DE4330959A1 - Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung - Google Patents
Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische VerwendungInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-Derivate, deren Salze mit physiolo
gisch verträglichen Basen, deren Additionsverbindungen mit physiologisch verträglichen
Säuren, α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate sowie die mit Liposomen verkapselten
Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
Aus Veröffentlichungen der letzten Jahre sind Derivate von di- und triarylsubstituierten
heterocyclischen Fünfringaromaten als biologisch potente wie auch chemisch und teils auch
metabolisch stabile Prostacyclin (PGI₂)-Mimetika bekannt. In DE 32 28 271 wird ein
Triphenylimidazolderivat, das Octimibat, beschrieben.
Analoge Strukturen mit vergleichbarem biologischen Wirkungsspektrum sind aus GB 19838,
GB 19839, GB 19840 und GB 19841 bekannt, in welchen als Fünfringheterocyclen
Imidazole, Imidazolone und Triazole beschrieben werden.
Arylsubstituierte Oxazole sind aus J. Med. Chem. 1992, 35, 3498 und arylsubstituierte
Pyrazole aus J. Med. Chem. 1992, 35, 389 bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß Benzimidazolderivate der nachstehenden Formel I
PGI₂-Mimetika sind, die mit hoher Affinität an den PGI₂-Rezeptor binden und eine
ADP-induzierte Aggregation von Humanplättchen in vitro inhibieren. Die Verbindungen sind
außerdem in der Lage, die pharmakologischen Eigenschaften des instabilen Thromboxan-A₂
(TXA₂) bzw. PGH₂ sowie seiner stabilen Analoga wie z. B. U46619 oder U44069 zu
antagonisieren.
Die Verbindungen stellen deshalb wertvolle Hilfsmittel zur Therapie von Erkrankungen, die
auf einen Mangel an körpereigenem PGI₂ und/oder Überschuß an TXA₂ bzw. PGH₂
zurückzuführen sind, dar.
Die neuen Benzimidazolderivate besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften. Sie
sind geeignet zur Behandlung von Thrombose, Arteriosklerose und Hyperlipidämie.
Die Erfindung betrifft somit Benzimidazolderivate der Formel I,
worin
R¹ und R² Heteroaryl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR⁶, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR⁶ oder den Rest NHSO₂R⁷ substituiert sein kann,
R³ und R⁴ Wasserstoff, Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR⁶, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR⁶ oder den Rest NHSO₂R⁷,
A eine Direktbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenylen mit 2-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinylen mit 2-8 C-Atomen, oder die Reste,
R¹ und R² Heteroaryl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR⁶, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR⁶ oder den Rest NHSO₂R⁷ substituiert sein kann,
R³ und R⁴ Wasserstoff, Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR⁶, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR⁶ oder den Rest NHSO₂R⁷,
A eine Direktbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenylen mit 2-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinylen mit 2-8 C-Atomen, oder die Reste,
in denen n = 1-4 sein kann, wobei eine der Methylengruppen in den Alkylen-,
Alkenylen- oder Alkinylen- oder den Alkylarylenresten durch Sauerstoff oder Schwefel
substituiert sein kann oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff oder/und Schwefel
substituiert sein können, wenn die Heteroatome durch mindestens zwei C-Atome
getrennt sind,
R⁵ Carboxyl, SO₃H, PO₃H₂ oder Tetrazolyl,
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl, die jeweils im Phenylrest durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Cyano oder Nitro einfach oder zweifach substituiert sein können,
R⁷ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl, die jeweils im Phenylrest durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen oder Nitro einfach oder zweifach substituiert sein können,
bedeuten, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Additionsverbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren sowie deren α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate.
R⁵ Carboxyl, SO₃H, PO₃H₂ oder Tetrazolyl,
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl, die jeweils im Phenylrest durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Cyano oder Nitro einfach oder zweifach substituiert sein können,
R⁷ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl, die jeweils im Phenylrest durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen oder Nitro einfach oder zweifach substituiert sein können,
bedeuten, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Additionsverbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren sowie deren α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate.
Mit Heteroaryl-Gruppen für R¹ und R² sind alle heteroaromatischen Gruppen wie z. B.
2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl gemeint. Bevorzugt ist
von diesen Gruppen der 3-Pyridyl-Rest. Halogen (R³ und R⁴) bedeutet Chlor oder Brom.
Eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen (R³, R⁴, R⁶, R⁷ und R⁸)
soll sein: Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl,
sek.-Pentyl, tert.-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, sek.-Hexyl.
Der Alkylteil im Perfluoralkyl (R³, R⁴, R⁶ und R⁷) und im Perfluoralkoxy ((R³ und R⁴)
kann geradkettig und verzweigtkettig sein.
Für den Alkylteil des Alkoxy (R³, R⁴), des Alkylcarbonyl (R³, R⁴) und des Alkoxycarbon
yl-Restes (R³, R⁴) kommen die bereits oben für die Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen
genannten Reste in Betracht.
Mit geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen ist gemeint: Methylen,
Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen usw., 1-Methylethylen, 1-Ethylethylen,
1-Methylpropylen, 2-Methylpropylen, 1-Methylbutylen, 2-Methylbutylen, 1-Ethylbutylen,
2-Ethylbutylen, 1-Methylpentylen, 2-Methylpentylen, 3-Methylpentylen usw.
Unter geradkettigem oder verzweigtem Alkenylen und Alkinylen mit 2-8 C-Atomen sind
Alkenylengruppen bzw. Alkinylengruppen mit Doppel- und Dreifachbindung in allen
möglichen Positionen sowie mit allen möglichen Methyl- oder Ethylsubstitutionen zu
verstehen. In diesen Resten können jeweils eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder
Schwefel oder wenn die Heteroatome durch mindestens zwei C-Atome getrennt sind, zwei
Methylengruppen durch Sauerstoff oder/und Schwefel substituiert sein.
Zur Salzbildung sind anorganische oder organische Basen geeignet, wie sie dem Fachmann
zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise genannt seien
Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxid wie
Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin,
N-Methylglucamin, Morpholin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen für die Bildung von Additionsverbindungen
mit Verbindungen der Formel I zum Beispiel folgende Säuren in Frage: Essigsäure,
Milchsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Salzsäure, Bromwasserstoff.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten der
Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Benzimidazolderivate der Formel II
worin R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben mit ω-Bromalkan
säurealkylestern der Formel III,
Br-(CH₂)m-COOR⁸ (III)
worin m = 1-8 und R⁸ gerad- oder verzweigtkettiges C₁-C₆-Alkyl bedeutet, umsetzt und
anschließend verseift.
1,2-Diarylbenzimidazole (E) sind auf unterschiedlichen Wegen nach an sich literaturbekann
ten Verfahren zugänglich.
Als mögliche Verfahren neben anderen seien die folgenden erwähnt:
1. Durch Reaktion von Arylaminen (B) mit ortho-abgangsgruppensubstituierten (bevorzugt
halogensubstituierten) Nitrobenzolderivaten (A) können N-Aryl-2-nitrobenzole (C) unter
diversen Reaktionsbedingungen erzeugt werden, wie zum Beispiel durch Erwärmen der
Reaktanden ohne oder mit einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie z. B. Alkyl- oder
Halogenbenzolen. Auch kann das als Reaktand verwendete Amin im Überschuß als Lösungs
mittel eingesetzt werden. Die Umsetzungen werden sowohl ohne als auch mit Basen (z. B.
Kaliumcarbonat, Natriumhydrid) durchgeführt. Auch finden weitere Hilfsstoffe wie z. B.
Kupfersalze Verwendung. Beispiele für die hier angegebene Vorgehensweise finden sich in
zahlreichen Arbeiten wie etwa in: D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem. 575, 162
(1952) CAS 53 (2138); R.A. Abramovitch, Can. J. Chem. 38, 2273 (1960).
X = Abgangsgruppe
R = Substituent(en) oder H
Die so erhaltenen N-Aryl-nitroanilinderivate (C) lassen sich auf verschiedenen Wegen in 1,2-Diarylbenzimidazole (E) überführen:
R = Substituent(en) oder H
Die so erhaltenen N-Aryl-nitroanilinderivate (C) lassen sich auf verschiedenen Wegen in 1,2-Diarylbenzimidazole (E) überführen:
Die Reduktion der Nitrogruppe (C→D bzw. F→G) erfolgt bevorzugt durch Hydrierung in
polaren Lösungsmitteln wie Essigsäure, niederen Alkoholen oder Essigestern unter Zugabe
von Katalysatoren wie Raney-Nickel oder Palladium auf Kohle, oder durch chemische
Reduktion z. B. mit Zinn in Salzsäure, SnCl₂ [F.D. Bellamy, Tet. Lett. (1984)] oder
Fe/Essigsäure [D.C. Owslly, J.J. Bloomfield, Synthesis 118 (1977)].
Aus den Diaminen vom Typ D sind durch Umsetzung mit Säurederivaten wie Orthoestern,
Iminoestern, Säureanhydriden oder auch freien Carbonsäuren mit oder ohne saure Katalyse
und/oder wasserentziehenden Mitteln 1,2-Diarylbenzimidazole vom Typ E erhältlich. Als
Beispiel sei hier die Darstellung von 1,2-Diphenylbenzimidazol aus Benzoesäure und
N-Phenyl-o-phenylendiamin unter Verwendung von Triphenylphosphinoxid und
Trifluormethansulfonsäureanhydrid angeführt [J. B. Hendrickson, M.S. Hussoin, J. Org.
Chem. 52, 4137 (1987)].
Die Überführung der Verbindungen vom Typ C in die Amide F erfolgt nach an sich
bekannten Methoden unter Verwendung geeigneter Säurederivate wie z. B. Säureanhydride
oder Säurechloride in geeigneten Lösungsmitteln wie aromatischen Kohlenwasserstoffen
oder halogenierten Kohlenwasserstoffen mit oder ohne Zusatz von Hilfsbasen wie etwa
Triethylamin oder Pyridin.
Der Ringschluß der Verbindungen vom Typ G zu E erfolgt nach an sich bekannten
Verfahren z. B. unter Verwendung von Salzsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines
Lösungsvermittlers wie einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol, oder mit
wasserentziehenden Mitteln wie z. B. Polyphosphorsäure, Phosporoxychlorid oder ähnlichen,
gegebenenfalls unter Zusatz inerter Lösungsmittel wie z. B. aromatische oder halogenierte
Kohlenwasserstoffe bei Temperaturen von 0-150°C, bevorzugt zwischen 10 und 120°C.
Für den Fachmann ist selbstverständlich, daß die Substituenten R mit den im Verlauf der
Synthesesequenz verwendeten Reagenzien und Reaktionsbedingungen verträglich sein
müssen. Gegebenenfalls können die Substituenten später modifiziert werden.
2. Einen weiteren Zugang zu Benzimidazolen des Typs E beschreiben T. Benincori und F.
Sannicolo in J. Heterocyclic Chem. 25, 1029 (1988), der eine breite Variation des
Substitutionsmusters sowohl der beiden Arylsubstituenten als auch am Benzolring des
Benzimidazoles ermöglicht. Für den Fachmann ist es selbstverständlich, daß diese
Substituenten mit den im Verlauf der Synthesesequenz verwendeten Reagenzien und
Reaktionsbedingungen verträglich sein müssen. Gelegentlich können die Substituenten später
modifiziert werden. Immer ist hier im Produkt eine Hydroxyfunktion in 6-Position des
Benzimidazoles enthalten (vgl. Struktur H).
3. Letztlich sei erwähnt, daß in einigen Fällen die Möglichkeit der direkten N-Phenylierung
von vorgefertigten Benzimidazolen besteht, z. B. nach M.J. Sansone, M.S. Kwiatek,
US Pat. 4 933 397.
Wird das Strukturelement -A-R⁵ (Formel I) in geschützter oder ungeschützter Form wegen
Unverträglichkeit mit den Reaktionsbedingungen während der jeweiligen
Benzimidazolsynthese oder aus sonstigen synthetischen Gründen erst nach abgeschlossener
Benzimidazolsynthese etabliert, so sind je nach mitgebrachten Substituenten R³, R⁴ am
Benzolring des Benzimidazoles verschiedene Vorgehensweisen zur Etablierung des
A-R⁵-Strukturelementes möglich, wobei, was dem Fachmann selbstverständlich ist, eine
Verträglichkeit der verwendeten Methoden mit den Arylsubstituenten und weiteren Resten
R³, R⁴ berücksichtigt werden muß.
Im folgenden sind einige Möglichkeiten zur Etablierung des A-R⁵-Strukturelementes
aufgezeigt:
Sauerstoff kann in freier Form (z. B. Formel H) oder auch in geschützter Form, z. B. als
Alkylether [vgl. z. B. B.D. Jerchel, H. Fischer, M. Graft, Ann. Chem. 575, 162 (1952)] von
vornherein als Substituent in eine Benzimidazolsynthese mitgebracht werden. Durch
Alkyletherspaltung mit z. B. konzentrierter Bromwasserstoffsäure unter eventueller
Zuhilfenahme von Lösungsvermittlern wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder auch mit
Bortribromid in inerten Lösungsmitteln wie etwa Dichlormethan läßt sich die
Hydroxylgruppe freisetzen.
Die Hydroxylfunktion läßt sich nach bekannten Methoden mit gegebenenfalls eine
endständige Gruppe R⁵, oder eine Vorstufe davon enthaltenden Alkyl-, Allyl- und
Benzylhalogeniden zu den Ethern umsetzen, wobei die Umsetzung mit den
Alkylierungsmitteln bevorzugt in polaren Lösungsmitteln wie etwa Dimethylformamid,
Dimethylsulfoxid, Ethern, wie etwa Tetrahydrofuran oder auch niederen Ketonen wie Aceton
oder Methylethylketon unter Zugabe von Basen wie Alkali- und Erdalkalihydriden,
bevorzugt jedoch Natriumhydrid, oder unter Zugabe von Alkalicarbonaten wie Kalium- oder
Cäsiumcarbonat durchgeführt wird in einem Temperaturbereich von 0-120°C. Des weiteren
kann eine Umsetzung in einem Zweiphasensystem unter Phasentransferkatalyse erfolgen,
wobei die Reaktanden in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel gelöst werden
wie z. B. Halogenalkanen, bevorzugt jedoch Dichlormethan. Die andere Phase ist ein festes
Alkalihydroxid, bevorzugt Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder auch eine konzentrierte
wäßrige Lösung des betreffenden Hydroxids. Als Phasentransferkatalysatoren werden z. B.
quartäre Ammoniumsalze verwendet. Reaktionen unter Phasentransferkatalyse werden
bevorzugt bei Raumtemperatur durchgeführt.
Beispielsweise wird eine Verbindung der Formel H in Dimethylformamid gelöst und unter
Zugabe von Cäsiumcarbonat mit 5-Bromvaleriansäuremethylester bei Temperaturen von
0-50°C umgesetzt. Die anschließende Spaltung des Esters durch saure oder alkalische
Hydrolyse ergibt eine Verbindung der Formel I.
Die Esterspaltung wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie
beispielsweise mit basischen Katalysatoren wie z. B. mit Alkali- oder Erdalkalicarbonaten
oder -hydroxiden in einem Alkohol oder der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohole
kommen aliphatische Alkohole wie z. B. Methanol, Ethanol, Butanol etc. in Betracht,
vorzugsweise jedoch Methanol. Auch wäßrige Lösungen von Ethern wie Tetrahydrofuran
finden Verwendung. Als Alkalicarbonate und -hydroxide seien Lithium-, Natrium- und
Kaliumsalze genannt. Bevorzugt sind die Lithium- und Kaliumsalze. Als Erdalkalicarbonate
und -hydroxide eignen sich beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und
Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt allgemein bei -10°C bis +70°C, vorzugsweise
jedoch bei +25°C. Die Esterspaltung kann jedoch auch unter sauren Bedingungen wie etwa
in wäßriger Salzsäure, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme eines Lösungsvermittlers wie etwa
einem niederen Alkohol, bevorzugt Methanol, erfolgen.
Statt Carbonsäuregruppen können die Alkylierungsreagenzien auch Phosphon- bzw.
Sulfonsäuregruppen in geschützter Form tragen, aus welchen sich dann die entsprechenden
Sulfon- bzw. Phosphonsäuren freisetzen lassen. Des weiteren können die Alkylierungs
reagenzien neben dem Halogenatom als weitere funktionelle Gruppe ein Tetrazol in
geschützter Form, z. B. trityliert, tragen, woraus dann nach der Alkylierung das Tetrazol
freigesetzt wird. Aus einem im Alkylierungsreagenz vorhandenen Nitril läßt sich später
ebenfalls ein Tetrazol herstellen. Hierzu wird das Alkylierungsprodukt mit einem Azid wie
etwa Tributylzinnazid oder Natriumazid in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B.
aromatischen Kohlenwasserstoffen durch Erwärmung zur Reaktion gebracht. Auch läßt sich
ein Nitril durch Hydrolyse in eine Carbonsäurefunktion überführen. Die Alkylierungs
reagenzien können auch funktionelle Gruppen wie etwa Hydroxylfunktionen in freier oder
geschützter Form enthalten, welche sich nach Überführung in Abgangsgruppen wie z. B.
Tosylat gegen z. B. Phosphonsäurebausteine oder Cyanide austauschen lassen.
Die Etablierung von -A-R⁵ Fragmenten, kann z. B. auch auf einem der im folgenden
genannten Wege durchgeführt werden. Mit Hilfe von Übergangsmetallkatalysatoren wie
etwa Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, Nickelanaloga oder anderen
Übergangsmetallkomplexen mit oder ohne Hilfsbasen wie etwa Alkalicarbonaten oder
Alkalihydrogencarbonaten in fester Form oder aber als wäßrige Lösung lassen sich in
geeigneten Lösungsmitteln wie etwa aromatischen Kohlenwasserstoffen, Ethern wie
Tetrahydrofuran oder auch anderen Lösungsmitteln wie etwa Dimethylformamid im
Temperaturbereich von 0-120°C Halogensubstituenten (Y = Br, J) oder die daraus
erhältlichen Zinnorganyle an Benzimidazolen der Struktur (J) und Hydroxylgruppen via
deren Perfluoralkansulfonsäureestern (Y = OSO₂CnF2n+1)
z. B. gegen Alken-, Alkin-, Allyl-, Benzyl- oder auch Cyanosubstituenten austauschen; vgl.
hierzu z. B. F.J. McQuillin et al., "Transition metal organometallics for organic synthesis",
Cambridge University Press 1991, und dort zitierte Literatur, Chem Rev. 1989 (89), 43 und
dort zitierte Literatur, Adv. Chem. ser. 1974 (132), 252 oder auch Tet. Lett. 1986 (27), 1171.
Eine so eingeführte Nitrilgruppe läßt sich z. B. durch Reduktion mit Diisobutylaluminium
hydrid oder durch Raney-Nickel-Legierung in wäßriger Ameisensäure zum Aldehyd
reduzieren, aus welchem durch Umsetzung mit geeigneten Wittigreagenzien Z- und
E-substituierte Olefine zugänglich sind. Die saure Gruppe R⁵ in Formel I kann entweder in
freier oder geschützter Form im Wittigreagenz enthalten sein oder später etabliert werden
(siehe oben).
Durch Reduktion der so erhaltenen alken- bzw. alkinsubstituierten Benzimidazolderivate,
bevorzugt mit Hydrierkatalysatoren wie Palladium auf Kohle in polaren Lösungsmitteln wie
niederen Alkoholen oder auch Essigester werden dann die gesättigten Derivate erhalten.
Je nach angestrebter Substitution sind die Substituenten R³ und R⁴ von vornherein in den
Synthesebausteinen enthalten oder werden nach Bedarf an geeigneter Stelle der betreffenden
Synthesesequenz etabliert beziehungsweise aus mitgebrachten geeigneten Vorläufern gene
riert. So lassen sich mitgebrachte Nitrogruppen zu den entsprechenden Aminen nach bereits
oben beschriebenen Verfahren reduzieren und in Carboxiaminogruppen überführen.
Sulfonylaminogruppen sind aus den Aminoverbindungen nach Standardverfahren
zugänglich. So wird z. B. ein Amin oder sein Hydrochlorid in einem geeigneten inerten
Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, oder einem
Halogenalkan, z. B. Dichlormethan unter Zuhilfenahme einer Base wie etwa Triethylamin
oder Pyridin mit einem Sulfonsäurehalogenid bei 0-120°C umgesetzt. Nitrile können z. B.
mit Grignardreagenzien oder Lithiumorganylen in Ketone überführt werden oder zu Säuren
beziehungsweise Amiden hydrolysiert werden. Es ist dem Fachmann selbstverständlich, daß
die hier verwendeten Reaktionsbedingungen mit den restlichen im Molekül befindlichen
Gruppierungen verträglich sein müssen.
Die freien Säurederivate der Formel I können mit geeigneten Mengen der entsprechenden
anorganischen Basen unter Neutralisierung in Salze überführt werden. Beispielsweise erhält
man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, welches stöchiometrische Mengen
der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugabe eines mit Wasser
mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste Salz.
Die Herstellung der Aminsalze erfolgt in üblicher Weise. Dazu löst man die entsprechende
Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Ethanol, Aceton, Diethylether oder
Benzol und setzt 1 bis 5 Äquivalente des jeweiligen Amins dieser Lösung zu. Dabei fällt das
Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in
üblicher Weise isoliert.
Die Clathrate mit α-, β- oder γ-Cyclodextrin werden analog der Vorschrift in WO 87/05294
erhalten. Bevorzugt wird β-Cyclodextrin verwendet.
Liposomen werden nach dem in Pharmazie in unserer Zeit 11, 98 (1982) beschriebenen
Verfahren hergestellt.
Die Verbindungen dieser Erfindung wirken blutdrucksenkend und bronchodilatorisch. Sie
sind weiterhin geeignet zur Hemmung der Thrombozyten-Aggregation.
Die neuen Verbindungen besitzen die für Prostacycline typischen Eigenschaften, wie z. B.
Senkung des peripheren arteriellen und koronaren vaskulären Widerstandes, Inhibierung der
Thrombozyten-Aggregation und Auflösung von Plättchenthromben, myocardiale
Zytoprotektion und damit Senkung des systemischen Blutdrucks ohne zugleich
Schlagvolumen und koronare Durchblutung zu senken; Behandlung von Schlaganfall,
Prophylaxe und Therapie koronarer Herzerkrankungen, koronarer Thrombose, des
Herzinfarkts, peripherer Arterienerkrankungen, Arteriosklerose und Thrombose, Prophylaxe
und Therapie ischaemischer Attacken des ZNS-Systems, Therapie des Schocks, Inhibierung
der Bronchokonstriktion, Inhibierung der Magensäuresekretion, Zytoprotektion der Magen- und
Darmschleimhaut, Zytoprotektion in der Leber und im Pankreas; antiallergische
Eigenschaften, Senkung des pulmonaren vaskulären Widerstandes und des pulmonaren
Blutdrucks, Förderung der Nierendurchblutung.
Die Dosis der Verbindungen ist 0,1-1000 mg/Tag, bevorzugt 0,1-500 mg/Tag, auch in
mehreren Teildosierungen, wenn sie am menschlichen Patienten verabreicht werden. Die
Einheitsdosis für den pharmazeutisch akzeptablen Träger beträgt 0,1-100 mg. Für die
parenterale Verabreichung werden sterile, injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.
Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen
Formel I und üblicher Hilfs- und Trägerstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten
und üblichen Hilfsstoffen z. B. zur Herstellung von Blutdrucksenkern dienen.
Der Einheitsdosisbereich für die Ampulle ist 0,1-100 mg, für die Tablette 0,1-100 mg.
a) 80 mg 1,2-Diphenyl-1H-benzimidazol-6-ol (Darstellung siehe T. Benincori, F.
Sannicolo, J. Heterocyclic Chem., 25,1029-1933 (1988)), 45 mg Methylbromacetat und 40 mg
Kaliumcarbonat werden in 3 ml Aceton 3 Stunden gekocht. Nach Entfernung des
Lösungsmittels und Verteilen des Rückstandes zwischen Dichlormethan und 2 n Natronlauge
wird die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mittels präparativer
Dünnschichtchromatographie (PDC) an Hexan/Essigester (1 : 1) getrennt. Es werden 39 mg
[(1,2-Diphenyl-1H-benzimidazol-6-yl)oxy]essigsäuremethylester erhalten.
b) 35 mg des obigen Esters werden in einem Gemisch aus je 1,5 ml 2 n Natronlauge,
Methanol und Tetrahydrofuran 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weitgehender
Entfernung der Lösungsmittel und dem Aufnehmen des Rückstandes in wenig Wasser wird
mit Ether gewaschen und die Wasserphase mit 2 n Salzsäure auf pH 5 eingestellt. Nach
Extraktion mit Essigester, Trocknen der organischen Phase mit Natriumsulfat und
Entfernung des Lösungsmittels werden 25 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt
236-238°C erhalten.
a) 120 mg 1,2-Diphenyl-1H-benzimidazol-6-ol, 90 mg 5-Bromvaleriansäuremethylester
und 59 mg Kaliumcarbonat werden in 60 ml Aceton 3 Tage gekocht. Nach Entfernung des
Lösungsmittels und Verteilen des Rückstandes zwischen Dichlormethan und 2 n Natronlauge
wird die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand mittels PDC an
Hexan/Essigester (1 : 1) getrennt. Es werden 23 mg 5-[(1,2-Diphenyl-1H-benzimidazol-6-yl)
oxy]pentansäuremethylester erhalten.
b) 20 mg des obigen Esters werden in einem Gemisch aus je 1,5 ml 2 n Natronlauge,
Methanol und Tetrahydrofuran 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weitgehender
Entfernung der Lösungsmittel und dem Aufnehmen des Rückstandes in wenig Wasser wird
mit Ether gewaschen, die Wasserphase mit 2 n Salzsäure auf pH 5 eingestellt und 10
Minuten nachgerührt. Nach Abnutschen, Waschen des Filterkuchens mit wenig Wasser und
Trocknung über Phosphor-pentoxid werden 14 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt
203-205°C erhalten.
a) 80 mg 1,2-Diphenyl-1H-benzimidazol-6-ol und 10 mg Natriumhydrid werden 30
Minuten in 3 ml Dimethylformamid gerührt. Anschließend werden 110 mg Ethyl-4-
brombutyrat zugesetzt. Nach 20 Stunden wird mit Wasser versetzt und mit Essigester
extrahiert. Nach Trocknung der organischen Phase und Entfernung des Lösungsmittels wird
der Rückstand mittels PDC an Hexan/Essigester (1 : 1) getrennt. Es werden 44 mg 4-[(1,2-
Diphenyl-1H-benzimidazol-6-yl)oxy]butansäureethylester erhalten.
b) Aus 40 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) 32 mg der Titelverbindung
vom Schmelzpunkt 241-243°C erhalten.
a) 150 mg 1-(4-Nitrophenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-ol (Darstellung siehe T.
Benincori, F. Sannicolo, J. Heterocyclic Chem., 25, 1029-1033 (1988)), 150 g
Cäsiumcarbonat und 72 µl 5-Bromvaleriansäuremethylester werden in 2 ml
Dimethylformamid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von 20 ml
Dichlormethan wird abgenutscht und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt
wird mittels PDC an Hexan/Essigester (1 : 1) getrennt. Es werden 125 mg 5-[[1-(4-
Nitrophenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäuremethyleste-r vom
Schmelzpunkt 122°C erhalten.
b) Aus 50 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 6,2) 45 mg
der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 254°C erhalten.
a) 100 mg 1-(4-Nitrophenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-ol, 70 mg
6-Bromhexansäuremethylester und 100 mg Cäsiumcarbonat werden analog Beispiel 4a)
umgesetzt. Es werden 47 mg 6-[[1-(4-Nitrophenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-
yl]oxy]hexansäuremethylester vom Schmelzpunkt 136-137°C erhalten.
b) Aus 30 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 5,8) 21 mg
der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 212-213°C erhalten.
a) 300 mg 5-[[1-(4-Nitrophenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäurem-ethyl
ester (Beispiel 4a) werden in 60 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 60 mg Palladium auf
Kohle (10%) wird bei Normaldruck hydriert, bis laut DC-Kontrolle alles Edukt umgesetzt
ist. Es wird vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Nach Aufnahme des Rohproduktes in
Dichlormethan wird durch Zusatz von etherischer 1 n Salzsäure 5-[[1-(4-Aminophenyl)-2-
phenyl-1H-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäuremethylester als Hydrochlorid gefällt. Das so
erhaltene rohe Hydrochlorid wird ohne Reinigung weiterverwendet.
b) 100 mg des in Beispiel 6a) beschriebenen rohen Hydrochlorides werden in 5 ml Toluol
suspendiert. Nach Zutropfen von 150 µl Triethylamin wird mit 90 mg
4-Chlorphenylsulfonsäurechlorid versetzt und 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Zusatz von
20 ml Dichlormethan wird mit Wasser, zweimal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene
Rohprodukt wird mittels PDC an Hexan/Essigester (1 : 1, zweifache Entwicklung) getrennt.
Es werden 49 mg 5-[[1-[4-[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]phenyl]-2-phenyl-1H-
benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäuremethylester erhalten.
c) Aus 31 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 6) 23 mg der
Titelverbindung erhalten, Zersetzungstemperatur 109°C.
a) 80 mg des in Beispiel 6a beschriebenen rohen Hydrochlorides werden in 5 ml
Dichlormethan suspendiert. Nach Zusatz von 75 µl Triethylamin wird auf 0°C gekühlt und
mit 20 µl Acetylchlorid versetzt. Nach einer Stunde bei 0°C wird über Nacht bei
Raumtemperatur nachgerührt. Es wird mit Wasser und zweimal mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erhaltene
Rohprodukt wird mittels PDC an Dichlormethan/Methanol (98 : 2, zweifache Entwicklung)
getrennt. Es werden 41 mg 5-[[1-[4-[(Acetyl)amino]phenyl]-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-
yl]oxy]pentansäuremethylester erhalten.
b) Aus 25 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 5,8) 19 mg
der Titelverbindung erhalten, Zersetzungstemperatur 173°C (Verfärbung, Schmelze ab
230°C).
a) 1-(3-Nitrophenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-ol vom Schmelzpunkt 243-245°C (aus
Dichlormethan) wird ausgehend von Benzoesäure[3-nitroanilid] (Beilstein 12, III, 1552i) in
vier Stufen ohne Reinigung der Zwischenprodukte hergestellt. Die Überführung des Anilides
in das entsprechende N-Arylbenzimidoylchlorid und dessen Umsetzung mit 4-Aminophenol
zu N-(3-Nitrophenyl)-N′-(4-hydroxyphenyl)benzamidin werden analog G.L. Webster und
J.S. Rodia, J. Am. Chem. Soc. 75, 1761-1762 (1953) durchgeführt. Die anschließende
Oxidation zum Chinonimin und Ringschluß zu 6-Hydroxy-1-(3-nitrophenyl)-2-
phenylbenzimidazol werden analog T. Benincori und F. Sannicolo, J. Heterocyclic Chem.
25, 1029-1033 (1988) durchgeführt.
b) 1,0 g 1-(3-Nitrophenyl-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-ol werden mit 0,48 ml
5-Bromvaleriansäuremethylester und 0,98 g Cäsiumcarbonat analog Beispiel 4a) umgesetzt.
Nach Säulenchromatographie an Hexan/Essigester (7 : 3) werden 1,16 g 5-[[1-(3-
Nitrophenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäuremethyleste-r vom
Schmelzpunkt 98-100°C erhalten.
c) Aus 70 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 6,6) 62 mg
der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 231°C erhalten.
a) 100 mg 1-(3-Nitrophenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-ol (Beispiel 8a) werden mit 69 mg
6-Bromhexansäuremethylester und 99 mg Cäsiumcarbonat analog Beispiel 4a)
umgesetzt. Es werden 121 mg 6-[[1-(3-Nitrophenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-
yl]oxy]hexansäuremethylester vom Schmelzpunkt 94-95°C erhalten.
b) Aus 75 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 5,8) 55 mg
der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 142°C erhalten.
a) 1,0 g 5-[[1-(3-Nitrophenyl)-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäurem-ethylester
(Beispiel 8b) werden mit 220 mg Palladium auf Kohle (10%) in 220 ml Methanol analog
Beispiel 6a) umgesetzt. Das so erhaltene rohe Hydrochlorid von 5-[[1-(3-Aminophenyl)-2-
phenyl-1H-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansäuremethylester wird ohne Reinigung
weiterverwendet.
b) 120 mg des in Beispiel 10a) beschriebenen rohen Hydrochlorides, 75 mg 4-Chlor
sulfonsäurechlorid und 100 µl Triethylamin werden analog Beispiel 6b) umgesetzt. Es
werden 43 mg 5-[[1-[3-[[(4-Chlorphenyl)sulfonyl]amino]phenyl]-2-phenyl-1H-benzimi-d
azol-6-yl]oxy]pentansäuremethylester vom Schmelzpunkt 163-165°C erhalten.
c) Aus 31 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 5,9) 24 mg
der Titelverbindung erhalten, Zersetzungstemperatur 92°C.
a) 80 mg des in Beispiel 10a) beschriebenen rohen Hydrochlorides werden mit 15 µl
Acetylchlorid und 60 µl Triethylamin analog Beispiel 7a) umgesetzt. Es werden 26 mg 5-[[1-
[3-[(Acetyl)amino]phenyl]-2-phenyl-1H-benzimidazol-6-yl]oxy]pentansä-uremethylester
erhalten.
b) Aus 18 mg des obigen Esters werden analog Beispiel 2b) (ansäuern bis pH 5,8) 14 mg
der Titelverbindung erhalten, Zersetzungstemperatur 272°C.
Claims (3)
1. Benzimidazolderivate der Formel I,
worin
R¹ und R² Heteroaryl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR⁶, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR⁶ oder den Rest NHSO₂R⁷ substituiert sein kann,
R³ und R⁴ Wasserstoff, Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR⁶, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR⁶ oder den Rest NHSO₂R⁷
A eine Direktbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenylen mit 2-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinylen mit 2-8 C-Atomen, oder die Reste, in denen n = 1-4 sein kann, wobei eine der Methylengruppen in den Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- oder den Alkylarylenresten durch Sauerstoff oder Schwefel
substituiert sein kann, oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff oder/und Schwefel substituiert sein können, wenn die Heteroatome durch mindestens zwei C-Atome getrennt sind,
R⁵ Carboxyl, SO₃H, PO₃H₂ oder Tetrazolyl,
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl, die jeweils im Phenylrest durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Cyano oder Nitro einfach oder zweifach substituiert sein können,
R⁷ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl, die jeweils im Phenylrest durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen oder Nitro einfach oder zweifach substituiert sein können,
bedeuten, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Additionsverbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren sowie deren α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate.
R¹ und R² Heteroaryl oder Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR⁶, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR⁶ oder den Rest NHSO₂R⁷ substituiert sein kann,
R³ und R⁴ Wasserstoff, Halogen, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxy mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkoxy mit 1-4 C-Atomen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit 1-6 C-Atomen im geradkettigen oder verzweigten Alkylteil, den Rest CONHR⁶, geradkettiges oder verzweigtes Alkylcarbonyl mit 1-6 C-Atomen, Nitro, Amino, den Rest NHCOR⁶ oder den Rest NHSO₂R⁷
A eine Direktbindung, geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit 1-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenylen mit 2-8 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinylen mit 2-8 C-Atomen, oder die Reste, in denen n = 1-4 sein kann, wobei eine der Methylengruppen in den Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylen- oder den Alkylarylenresten durch Sauerstoff oder Schwefel
substituiert sein kann, oder zwei Methylengruppen durch Sauerstoff oder/und Schwefel substituiert sein können, wenn die Heteroatome durch mindestens zwei C-Atome getrennt sind,
R⁵ Carboxyl, SO₃H, PO₃H₂ oder Tetrazolyl,
R⁶ Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl, die jeweils im Phenylrest durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen, Cyano oder Nitro einfach oder zweifach substituiert sein können,
R⁷ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl, die jeweils im Phenylrest durch Halogen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1-4 C-Atomen oder Nitro einfach oder zweifach substituiert sein können,
bedeuten, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, deren Additionsverbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren sowie deren α-, β- oder γ-Cyclodextrinclathrate.
2. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen aus Anspruch 1 und üblichen
Hilfs- und Trägerstoffen.
3. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten der Formel I, dadurch
gekennzeichnet, daß man Benzimidazolderivate der Formel II
worin R¹, R², R³ und R⁴ die oben angegebenen Bedeutungen haben mit ω-Bromalkan
säurealkylestern der Formel III,Br-(CH₂)m-COOR⁸ (III)worin m = 1-8 und R⁸ gerad- oder verzweigtkettiges C₁-C₆-Alkyl bedeutet, umsetzt und
anschließend verseift.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934330959 DE4330959A1 (de) | 1993-09-09 | 1993-09-09 | Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
| PCT/EP1994/002948 WO1995007263A1 (de) | 1993-09-09 | 1994-09-06 | 1,2-di(het)aryl-benzimidazol derivate, deren herstellung und deren verwendung als prostazyklin-(pgi2)-mimetika |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19934330959 DE4330959A1 (de) | 1993-09-09 | 1993-09-09 | Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| DE19934330959 Withdrawn DE4330959A1 (de) | 1993-09-09 | 1993-09-09 | Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung |
Country Status (2)
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|---|---|
| DE (1) | DE4330959A1 (de) |
| WO (1) | WO1995007263A1 (de) |
Cited By (5)
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