MXPA97000886A - Nuevas oxazolidinonas sustituidas - Google Patents
Nuevas oxazolidinonas sustituidasInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevas oxazolidinonas sustituidas, de fórmula general (I) en la cual los sustituyentes tienen el significado indicado en la descripción, procedimiento para su fabricación y su uso como medicamento, especialmente como medicamento antibacteriano.
Description
Nuevas oxazolidinonas sustituidas DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas oxazolidinonas sustituidas, procedimiento para su producción y su uso como medicamento, especialmente como medicamento antibacteriano. Por las publicaciones US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, EP 312 000 y C.H. Park et al., J. Med. Chem. ¿5., 1156 (1992), se conocen N-ariloxazolidinonas con actividad antibacteriana. Además, por el documento EP 609 905 Al se conocen 3- (nitrógeno sustituido) -feni1-5-beta-a idometil-oxazolidin-2-onas. Además, en los documentos EP 609 491 y EP 657 440, se hacen públicos derivados de oxazolidinona con una acción inhibidora de monoamino-oxidasas y en el EP 645 376 con acción como antagonista de los receptores de adhesión. También están descritos derivados de oxazolidinona con actividad antibacteriana en nuestras solicitudes de patente EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544, EP 697 412 y EP 738 726. La presente invención se refiere a nuevas oxazolidinonas sustituidas de fórmula general (I)
REF: 24088 en la cual A representa un heterociclo aromático de 5 eslabones unido directamente a través de un átomo de carbono, con hasta 3 heteroátomos del grupo S, N y/u O, el cual puede poseer, además, un anillo bencilo o •naftilo condensado, o representa un heterociclo aromático con un átomo de nitrógeno, por lo menos, de 6 eslabones, unido directamente a través de un átomo de carbono, o representa un resto aromático bi- o triciclico, cada • uno de 6 eslabones, unido directamente a través de un átomo de carbono, con un anillo, por lo menos, que contenga nitrógeno, o representa ß-carbolin-3-ilo o indolizinilo unido directamente a través del anillo de 6 eslabones, estando los ciclos, dado el caso, respectivamente hasta trisustituldos por sustituyentes iguales o distintos carboxi, halógeno, ciano, mercapto, formilo, fenilo, triflúormetilo, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquiltío o acilo, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, o por alquilo o alquenilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono respectivamente que, por su parte, pueden estar sustituidos por fenilo, y/o están sustituidos por piridilo que, por su parte, puede estar sustituido por alquilo o alcoxi lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, o representa un resto de fórmula
en donde R4, R5, R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno o carboxi, halógeno, ciano, formilo, triflúormetilo, nitro, alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o un grupo de fórmula -C0-NR13R , en donde R13 y R son iguales o distintos y significan hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo, R2, R8, R9, R10, RH y R12 son iguales o distintos y significan hidrógeno, cicloalquilcarbonilo o cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono respectivamente, o alcoxicarbonilo o alquiltío, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, o significan alquilo lineal o ramificado con hasta 10 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano, triflúormetilo, halógeno, fenilo, hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, arilo con 6 a 10 átomos de carbono, sicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono y/o por un grupo de fórmula -(C0)c-NR1SR16, R,7-N-S02-R18, Rl9R20-N-SO2- ó R21-S(0)d, en donde c significa un número o ó l, R15, R16 y R17 tienen el significado indicado más arriba para R13 y Rw y son iguales o distintos a éstos, o forman, junto con el átomo de nitrógeno, un heterociclo saturado de 5 a 6 eslabones, dado el caso con otro heteroátomo de la serie N, S y/u O que por su parte, dado el caso, puede estar sustituido también en otro átomo de nitrógeno por alquilo o acilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R18 y R21 son iguales o distintos y significan alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, bencilo, fenilo o tolilo, o significan acilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por triflúormetilo, .triclorometilo o por un grupo de fórmula -OR22, en donde R22 significa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por arilo con hasta 10 átomos de carbono, o significan un grupo de fórmula -(CO^-NR^R24, NR-^-SO^26, R27R28-NS02- Ó R»-S(0)f en donde e tiene el significado indicado más arriba para c y es igual o distinto a éste, R23 y R24 y R25 tienen, respectivamente, el significado indicado más arriba para R15, R16 y R17 y son iguales o distintos a éstos, R27 y R28 tienen el significado indicado más arriba para R13 y R14 y son iguales o distintos a éstos, f tiene el significado indicado más arriba para d y es igual o distinto a éste, R26 y R29 tienen respectivamente el significado indicado más arriba para R18 y R21 y son iguales o distintos a éstos, D significa un átomo de oxigeno o un resto de fórmula -S(0)f, en donde g significa un número 0, 1 ó 2, E y L son iguales o distintos y significan un átomo de oxígeno o uno de azufre, G, M, T y Q son iguales o distintos y significan un átomo de oxígeno o uno de azufre o un grupo de fórmula -NR30, en donde R30 significa hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, a y b son iguales o distintos y significan un número
1 ó 2, representa un resto de fórmula
en donde R31 significa alquilo lineal o ramificado con hasta
7 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o un grupo de fórmula -NR38R39, ' en donde R38 y R39 tienen el significado indicado más arriba para R13 y R14 y son iguales o distintos a éstos, R32 significa hidrógeno, ciano, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 7 átomos de carbono,
R33 significa hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 7 átomos de carbono, fenilo, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono o un grupo de fórmula -NR4^41, en donde R40 y R41 tienen el significado indicado más arriba para R13 y R14 y son iguales o distintos a éstos, h significa un número 1, 2, 3 6 4, R34 significa hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o bencilo, R35 y R36 gon iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, o R1 representa ciano o representa un heterociclo saturado, parcialmente insaturado o insaturado de 5 a 7 eslabones con hasta 3 heteroátomos del grupo S, N y/u 0 que, dado el caso, también está hasta bisustituído a través de una función N por sustituyentes iguales o distintos bencilo, halógeno o por alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, y sus sales. Sales fisiológicamente inocuas de las oxazolidinonas sustituidas pueden ser sales de las sustancias conforme a la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos. Son preferidas especialmente, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfdnico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico. Pueden mencionarse como sales, sales con bases habituales como, por ejemplo, sales con metales alcalinos (por ejemplo, sales sódica o potásica) , sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) o sales amónicas, derivadas del amoníaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina , procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1-efenamina o metilpiperidina. Pueden actuar también como sales, además, productos de reacción con halogenuros de (C,-C4) alquilo; actúan especialmente con yoduros de (C,-C4) alquilo. Heterociclo representa, en general, un anillo de 5 a 6 eslabones, saturado o insaturado que, como heteroátomos, puede contener hasta 3 átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno. Son de mencionar como preferidos, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.
A éstos pertenecen también heterociclos saturados de 5 a 6 eslabones unidos a través de nitrógeno que pueden contener como heteroátomos, además, hasta 2 átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno como, por ejemplo, piperidilo, morfolinilo o piperazinilo o pirrolidinilo. Son preferidos especialmente piperidilo, morfolinilo y pirrolidinilo. Grupo protector de hidroxilo, en el marco de la definición efectuada más arriba representa, en general, un grupo protector de la relación: tri etilsililo, triisopropilsililo, t-butil-dimetilsililo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, t-butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, tetrahidropiranilo, formilo, acetilo, tricloroacetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, me oxietoximetilo, (2- (trimetilsilil) etoxi) metilo, benzoílo, 4-metilbenzoílo, 4-nitrobenzoílo, 4- fluorbenzoílo, 4-clorobenzoílo o 4-metoxibenzoílo. Son preferidos acetilo, t-butildimetilsililo o tetrahidropiranilo. Grupos protectores de amino en el marco de la invención son los grupos protectores de amino utilizados corrientemente en la química de péptidos. A éstos pertenecen, preferiblemente: benciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxi- benciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t- butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ftaloílo, 2,2,2- tricloroetoxicarbonilo, fluorenil-9-meto>xicarbonilo, formilo, acetilo, 2-cloroacetilo, 2, 2, 2-triflúoracetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4- bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo o benciloximetileno, 4-nitrobencilo, 2,4-dinitrobencilo, 4- nitrofenilo, 4-metoxifenilo o trifenilmetilo. Los compuestos conforme a la invención pueden existir en formas estereoisómeras que o bien se comportan como objeto y su imagen especular (enantiómeros) o no se comportan como objeto y su imagen especular (diasterómeros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como también a sus respectivas mezclas. Las formas racémicas pueden separarse, lo mismo que los diastereómeros, en forma conocida, en los componentes estereoisómeros individuales. Son preferidos compuestos de fórmula general (I) , en la cual A representa quinolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piridilo, piridazilo o tienilo unidos respectivamente a través de un átomo de carbono que, dado el caso, están hasta trisustituídos por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, bromo, fenilo o por alquilo o alquiltío, lineal o ramificado, con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, o por alquenilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono que, por su parte, puede estar sustituido por fenilo, y/o están sustituidos por piridilo que, por su parte, puede estar sustituido por alquilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, o representa un resto de fórmula
en donde G significa un átomo de oxígeno o de azufre, L significa un átomo de oxígeno o de azufre, R8 significa alquilo o alquiltío lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, R3, R4 y R5 son iguales o distintos y significan hidrógeno-, flúor, cloro o bromo, representa un resto de fórmula
en donde R31 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo o un grupo de fórmula -NR3R39, en donde R38 y R39 son iguales o distintos y significan hidrógeno, metilo o etilo, R32 significa hidrógeno, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, R33 significa hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o un grupo de fórmula -NR4^41, en donde R40 y R41 tienen el significado indicado más arriba para R38 y R39 y son iguales o distintos a éstos, h significa un número 1, 2, 3 ó 4, R34 significa hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o bencilo, R35 y R36 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, o Rl representa ciano o representa tienilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo o pirazolilo que, dado el caso, también está hasta bisustituido a través de una función N por sustituyentes iguales o distintos bencilo, flúor, cloro, bromo o por alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, y sus sales. Son preferidos especialmente compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) , en la cual representa quinolilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, piridilo, piridazilo o tienilo unidos respectivamente a través de un átomo de carbono que, dado el caso, están hasta bisustituídos por sustituyentes iguales o distintos flúor, cloro, bromo, fenilo, por alquilo o alquiltío, lineal o ramificado, con hasta 3 átomos de carbono respectivamente, o por alquenilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono que, por su parte, puede estar sustituido por fenilo, y/o están sustituidos por piridilo que, por su parte, puede estar sustituido por alquilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, o representa un resto de fórmula
en donde G significa un átomo de oxígeno o de azufre, L significa un átomo de oxígeno o de azufre, R8 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R3, R4 y R5 son iguales o distintos y significan hidrógeno, flúor, cloro o bromo, representa un resto de fórmula
_C- 3" —<?-RM —«"—(CHA—O—R"
en donde R31 significa alquilo lineal o ramificado con hasta
4 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo o un grupo de fórmula -NR38R39, en donde R38 y R39 son iguales o distintos y significan hidrógeno o metilo, R32 significa hidrógeno, ciano, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R33 significa hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo o un grupo de fórmula -NR4*^41, en donde R4o y R4i tienen el significado indicado más arriba para R38 y R39 y son iguales o distintos a éstos, h significa un número 1, 2, 3 ó 4, R34 significa hidrógeno, alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono o bencilo, R35 y R36 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, o R1 representa ciano o representa tienilo, tiazolilo, isoxazolilo o pirazolilo que, dado el caso, puede estar también hasta bisustituído a través de una función N por sustituyentes iguales o distintos bencilo, flúor, cloro, bromo o por alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, y sus sales. Son preferidos especialmente, además, compuestos de fórmula general (I) en la cual A representa quinolilo, piridilo o piridazilo unido respectivamente a través de un átomo de carbono que, dado el caso, están sustituidos como se ha indicado anteriormente. Son preferidos especialmente, además, compuestos de fórmula general (I) en la cual A representa benzotiofenilo o tienilo unido respectivamente a través de un átomo de carbono que, dado el caso, están sustituidos como se ha indicado anteriormente. Son preferidos especialmente, además, compuestos de fórmula general (I) en la cual A representa benzotiazolilo o benzoxazolilo unido respectivamente a través de un átomo de carbono que, dado el caso, están sustituidos como se ha indicado anteriormente. Son preferidos especialmente, además, compuestos de fórmula general (I) en la cual A representa un resto de fórmula
en la que R3, R4, Rs y R8 pueden tener los significados indicados anteriormente. Son preferidos especialmente, además, compuestos de fórmula general (I) en la cual R1 representa un resto de fórmula en la que R31 se define como más arriba. Son preferidos especialmente, además, compuestos de fórmula general (I) en la cual R1 representa un resto de fórmula
en la que R32 y R33 se definen como más arriba. Son preferidos especialmente, además, compuestos de fórmula general (I) en la cual R1 representa un resto de fórmula
en la que h y R34 se definen como más arriba. Son preferidos especialmente, además, compuestos de fórmula general (I) en la cual R1 representa un resto de fórmula
en la que R3S y R36 se definen como más arriba. Son preferidos especialmente, además, compuestos de fórmula general (I) en la cual R1 representa ciano o representa tienilo, tiazolilo, isoxazolilo o pirazolilo que, dado el caso, puede estar también hasta bisustituído a través de una función N por sustituyentes iguales o distintos bencilo, flúor, cloro, bromo o por alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono. Se encontró, además, un procedimiento para la producción de los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) , caracterizado porque se transforman: [A] Compuestos de fórmula general (II)
en la cual A tiene el significado indicado más arriba, con compuestos de fórmula general (III) R'-Y (III) en la cual R1 tiene el significado indicado más arriba, e Y representa, dependiendo de R1, hidrógeno, halógeno o representa alcoxi u oxialcoxicarbonilo C,-C4 lineal o ramificado, o [B] Compuestos de fórmula general (IV)
en la cual A tiene el significado indicado más arriba, R37 representa (C,-c4) alquilo, con compuestos de fórmula general (V) NH2-Rr (V) en la cual R1' representa uno de los heterociclos indicados más arriba como R1, o con ditioacetato de etilo en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, y en el caso de los S-óxidos se lleva a cabo una oxidación siguiendo métodos habituales, y dado el caso se introducen o bien se derivan otros sustituyentes o grupos funcionales ya presentes siguiendo métodos habituales como, por ejemplo, alquilacidn, reacciones rédox, reacciones de sustitución y/o saponificaciones o de adición y disociación de grupos protectores.
Los procedimientos conforme a la invención pueden aclararse de forma ejemplificada mediante el siguiente esquema de fórmulas:
Co o disolvente, son adecuados dependiendo de las etapas individuales de procedimiento, los disolventes corrientes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen, preferiblemente, alcoholes como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres como dietiléter, dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o t-butilmetiléter, o cetonas como acetona o butanona, o amidas como dimetilformamida o triamida del ácido hexametilfosfórico, o hidrocarburos como hexano, benceno, diclorobencenp, xileno o tolueno, o dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetato de etilo, o hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, o piridina, picolina o N-metilpiperidina. Pueden emplearse asimismo, mezclas de los disolventes mencionados. Como bases, son adecuadas, dependiendo de las etapas individuales de procedimiento, las bases corrientes inorgánicas u orgánicas. A éstas pertenecen, preferiblemente, hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido sódico o potásico, o carbonatos alcalinos como carbonato sódico o potásico, o alcoholatos alcalinos como, por ejemplo, metanolato sódico o potásico, o etanolato sódico o potásico, o aminas orgánicas como etildiisopropilamina, trietilamina, picolina, piridina o N-metilpiperidina, o amidas como amida sódica o litio- diisopropila ida, o litio-N-sililalquilamidas como, por ejemplo, litio-N- (bis) trifenilsililamida o alquil-litio, como n-butil-litio. La base se emplea en una proporción de 1 mol a 10 moles, preferida de 1 mol a 3 moles, referidos respectivamente a 1 mol de los compuestos de fórmulas generales (III) y (IV). Todas las transformaciones se llevan a cabo, en general, a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 0,5 barias a 5 barias). En general se trabaja a presión normal. Los compuestos de fórmulas generales (III) y (V) son conocidos u obtenibles por métodos habituales. Los compuestos de fórmula general (II) son, en parte, nuevos y pueden obtenerse al transformar Compuestos de fórmula general (VI)
en la cual A tiene el significado indicado más arriba, mediante reaccidn con cloruros de (C,-C4) -alquil- o -fenilsulfonilo, en disolventes inertes y en presencia de una base, en los correspondientes compuestos de fórmula general (IV)
en la cual A y R37 tienen el significado indicado más arriba, obteniéndose a continuación con azida sódica en disolventes inertes las azidas de fórmula general (VII)
en la cual A tiene el significado indicado más arriba, en otra etapa, mediante transformación con (C,-C4-0)3-P o PPh3, preferiblemente (CH30)3P, en disolventes inertes, se transforma en las aminas. Como disolvente, son adecuados dependiendo de las etapas individuales de procedimiento, los disolventes corrientes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen, preferiblemente, alcoholes como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres como dietiléter, dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldi etiléter o t-butilmetiléter, o cetonas como acetona o butanona, o amidas como dimetilformamida o triamida del ácido hexametilfosfórico, o hidrocarburos como hexano, benceno, diclorobenceno, xileno o tolueno, o dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetato de etilo, o hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, o piridina, picolina o N-metilpiperidina. Pueden emplearse asimismo, mezclas de los disolventes mencionados. Como bases, son adecuadas, dependiendo de las etapas individuales de procedimiento, las bases corrientes inorgánicas u orgánicas. A éstas pertenecen, preferiblemente, hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido sódico o potásico, o carbonatos alcalinos como carbonato sódico o potásico, o alcoholatos alcalinos como, por ejemplo, metanolato sódico o potásico, o etanolato sódico o potásico, o aminas orgánicas como etildiisopropilamina, trietilamina, picolina, piridina o N-metilpiperidina, o amidas como amida sódica o litio- diisopropilamida, o litio-N-sililalquilamidas como, por ejemplo, litio-N-(bis) trifenilsililamida o alquil-litio, como n-butil-litio. La base se emplea en una proporción de 1 mol a 10 moles, preferida de 1 mol a 3 moles, referidos a 1 mol de los compuestos de fórmula general (VI) . Todas las transformaciones se llevan a cabo, en general, a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 0,5 barias a 5 barias) . En general se trabaja a presión normal. La reducción de las azidas se efectúa con (CH30)3P y ácido clorhídrico. La reducción se efectúa, en general, en un intervalo de temperatura de -50QC hasta el respectivo punto de ebullición del disolvente, preferido de -20AC a +90ac. Como disolvente, son adecuados en esto, todos los disolventes orgánicos inertes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen, preferiblemente, alcoholes como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, g 1 i c o 1 d i me t i 1 é t e r , o dietilenglicoldimetiléter o amidas como triamida del ácido hexametilfosfórico o dimetilformamida, o ácido acético. Es posible asimismo, emplear mezclas de los disolventes mencionados. Los compuestos de fórmulas generales (IV) y (VII) son nuevos y pueden obtenerse como se describe más arriba. Los compuestos de fórmula general (VI) son, en parte, nuevos y pueden obtenerse [D] Al transformar compuestos de fórmulas generales (VIII) ó (IX) A-N=C=0 (VIII) ó A-CO-N3 (IX) en las cuales A tiene el significado indicado más arriba, con bromuro de litio/ (C4H9)3P(0) y epóxidos de fórmula general (X)
en la cual Q representa (Cj-C6) aciloxi, en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, quedando la función hidroxilo libre mediante una saponificación tipica o mediante una transesterificación típica, o [E] Al transformar compuestos de fórmula general (XI) A-NH-C02-X (XI) en la cual A tiene el significado indicado más arriba, y X representa un grupo protector típico, preferiblemente bencilo, en disolventes inertes y en presencia de una base, por ejemplo alquileno-litio o litio-N-alquil- o litio-N- sililalquil-amidas, preferiblemente N-butil-litio, con epóxidos de fórmula general (X) , o al transformar en primer lugar compuestos de fórmula general (IX) , mediante disociación de nitrógeno en alcoholes, en los compuestos de fórmula general (Xla) A-NH-C02-Y (Xla) en la cual A tiene el significado indicado más arriba e Y representa (C2-C6) -alquilo lineal o ramificado, preferiblemente n-butilo, y transformar en una segunda etapa como se describe en (D) , en disolventes inertes y en presencia de una base, preferiblemente litio-N-alquil o litio-N-sililalquil-amidas o n-butil-litio y epóxidos de fórmula general (X) o (F) Al transformar compuestos de fórmula general (XII)
en la cual A tiene el significado indicado más arriba, bien directamente con ácidos y carbonato de dietilo, u obteniendo en primer lugar, mediante transformación de los compuestos de fórmula general (XII) con ácidos, los compuestos de fórmula general (XIII)
en la cual A tiene el significado indicado más arriba, y ciclar a continuación en presencia de un agente coadyuvante, en disolventes inertes, Como disolvente, son adecuados dependiendo de las etapas individuales de procedimiento, los disolventes corrientes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen, preferiblemente, alcoholes como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres como dietiléter, dioxano, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o t-butilmetiléter, o cetonas como acetona o butanona, o amidas como dimetilformamida o triamida del ácido hexametilfosfdrico, o hidrocarburos como hexano, benceno, diclorobenceno, xileno o tolueno, o dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetato de etilo, o hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, o piridina, picolina o N-metilpiperidina. Pueden emplearse asimismo, mezclas de los disolventes mencionados. Como bases, son adecuadas, dependiendo de las etapas individuales de procedimiento, las bases corrientes inorgánicas u orgánicas. A éstas pertenecen, preferiblemente, hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido sódico o potásico, o carbonatos alcalinos como carbonato sódico o potásico, o alcoholatos alcalinos como, por ejemplo, metanolato sódico o potásico, o etanolato sódico o potásico, o aminas orgánicas como etildiisopropilamina, trietilamina, picolina, piridina o N-metilpiperidina, o amidas como amida sódica o litio-diisopropilamida, o litio-N-sililalquilamidas como, por ejemplo, litio-N-(bis) trifenilsililamida o alquil-litio, como n-butil-litio. La base se emplea en una proporción de 1 mol a 10 ' moles, preferida de 1 mol a 3 moles, referidos a 1 mol de los compuestos de fórmulas generales (X) y (XI) . Todas las transformaciones se llevan a cabo, en general, a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, de 0,5 barias a 5 barias). En general se trabaja a presión normal. El procedimiento [D] se efectúa preferiblemente en xileno o diclorobenceno, dado el caso en presencia de trietilamina, a reflujo. La transesterificación catalizada por bases se lleva a cabo con uno de los alcoholes indicados más arriba, preferiblemente metanol, en un intervalo de temperatura de -íoac a +402C, preferiblemente a temperatura ambiente. Como bases, son adecuadas en general bicarbonato sódico, metanolato sódico, hidrato de hidrazina, carbonato potásico o carbonato de cesio. Es preferido carbonato de cesio. El procedimiento (E) se efectúa en uno de los éteres indicados más arriba con compuestos de alquil-litio o litio-N-sililamidas como, por ejemplo n-butil-litio, litio-diisopropilamida o litio-bis-trimetilsililamida, preferiblemente en tetrahidrofurano y litio-bis-trimetilsilil-amida o n-butil-litio, en un intervalo de temperatura de -1002C a +20AC, preferiblemente de -750C a -400C. Para el procedimiento (F) son adecuados, para la 1* etapa, preferiblemente, los alcoholes indicados más arriba, en el caso de la ciclacidn posterior, tetrahidrofurano. Como bases para la ciclación son adecuados, preferiblemente, los compuestos de litio-N-sililalquilo indicados más arriba o n-butil-litio. Es preferido especialmente n-butil-litio. La primera etapa de la reacción se lleva a cabo a la temperatura de ebullición del correspondiente alcohol, la ciclación en un intervalo de temperatura de -70flC a temperatura ambiente. La ciclación (F) se lleva a cabo en presencia de un agente coadyuvante y/o en presencia de un ácido. Como ácidos, son adecuados en general los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o ácidos orgánicos carboxílicos con 1-6 átomos de C, dado el caso sustituidos por flúor, cloro y/o bromo como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido tricloroacético o ácido propiónico, o ácidos sulfónicos con restos (C,-C4) alquilo o restos arilo como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfdnico o ácido toluenosulfónico. Es preferido especialmente el ácido clorhídrico. El ácido se emplea en una proporción de 1 mol a 10 moles, preferida de 1 mol a 2 moles, referidos a 1 mol de compuesto de fórmula general (XII) . Como agente coadyuvante son adecuados los reactivos habituales como fosgeno, carbonildiimidazol o carbonato de ' dietilo o cloroformiato de triclorometilo. Son preferidos carbonildiimidazol, carbonato de dietilo o cloroformiato de triclorometilo. Como disolvente, son adecuados los hidrocarburos halogenados indicados más arriba. Es preferido cloruro de metileno. Los compuestos de fórmula general (IX) son conocidos o pueden obtenerse siguiendo métodos habituales. Los compuestos de fórmula general (XIII) son nuevos en su mayoría y pueden obtenerse, por ejemplo, como se describe más arriba. Los compuestos de fórmula general (VIII) son conocidos en parte o nuevos y entonces pueden obtenerse, por ejemplo, transformando las aminas correspondientes con cloroformiato de tricloroetilo en uno de los disolventes indicados más arriba, preferiblemente xileno, a la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (IX) son conocidos en parte o nuevos y entonces pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos, transformando bien con cloroformiato de isobutilo/acetona, azida sódica/agua o con difenilfosforilazida/tetrahidro-furano o con xileno o cloruro de metileno en presencia de una de las bases indicadas más arriba, preferiblemente trietilamina, de -lose hasta temperatura ambiente. Los compuestos de fórmulas generales (XI) y (Xla) son - parcialmente conocidos o nuevos y pueden obtenerse o bien mediante disociación de nitrógeno de las correspondientes azidas de ácidos carboxílicos y transformación con los correspondientes alcoholes o mediante transformación de las aminas correspondientes con esteres del ácido clorofórmico, preferiblemente cloroformiato de bencilo en uno de los disolventes indicados más arriba, preferiblemente tetrahidrofurano o dioxano, en un intervalo de temperatura de -íoac a 200ßc, preferiblemente de oac a 150AC. Las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) se determinaron por el procedimiento de diluciones seriadas sobre agar Iso-Sensitest (Oxoid) . Para cada sustancia ensayada se preparó una serie de placas de agar que contenían, respectivamente, concentraciones decrecientes por doble dilución de la sustancia activa. Se inocularon las placas de agar con un inoculador Multipoint (Denley) .
Para la inoculación se emplearon cultivos de una noche de los gérmenes patógenos que se diluyeron previamente de tal manera, que cada punto de inoculación contenía unas l?4 partículas formadoras de colonias. Las placas de agar inoculadas se incubaron a 37ac y se leyó el crecimiento de gérmenes después de unas 20 horas. El valor de la CMI (µg/ml) proporciona la concentración de sustancia activa más baja a la que nó era reconocible crecimiento alguno a simple vista. Valores CMI (µg/ml) : S ph. SUph. T SUph. SUph. E. coll I Klcbt. Ptdm. Bonn
Ej. n° 133 48N 25701 9TV Neumann I 57 USA 11 0.5 0.5 0.25 0.25 >64 >64 >64 12 0.5 >64 >64 >64 13 0.25 0.25 0.25 < >64 >64 >64 0.125 14 0.5 >64 >64 64 15 0.25 0.5 0.25 < >64 >64 >64 0.125 20 0.25 0.25 0.25 < 64 >64 >64 0.125 23 0.25 0.5 0.5 0.25 >64 >64 >64 26 < 0.125 0.25 0.25 < >64 >64 >64 0.125 42 < 0.125 >0.125 >0.125 < 64 64 >64 0.125 43 0.5 0.5 0.5 0.5 >64 >64 >64 Para micobacterias de crecimiento rápido se llevó a cabo la determinación de CMI apoyándose en el método descrito por Swenson de la microdilución Bouillon (véase J.M. Swenson, C. Thornberry, U.A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria. Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution ("Micobacterias de crecimiento rápido. Ensayo de susceptibilidad a 34 agentes antimicrobianos por microdilución del caldo de cultivo") . Antimicrobial Agents and Chemotherapy, volumen 22, 186-192 (1982)). Era diferente el medio de extracto cerebro- corazón, con la adición de 0,1% en volumen de Tween 80. Las cepas de micobacterias empleadas fueron adquiridas en el DSM (Dt. Sammlung von Mikroorganismen ("Colección alemana de Microorganismos") , Braunschweig) . Se incubaron en una cámara húmeda a 37ac. Los valores de CMI se leyeron después de 2-4 días, cuando los controles exentos de preparado se habían enturbiado a causa del crecimiento. El valor CMI se define como la concentración de preparado más baja que inhibe completamente el crecimiento observable macroscópicamente.
Valores CMI: Mycobacterium smegmatis
Determinación de CMI con Mycoplasma pneumoniae Se incubó la cepa Pl 1428 de Mycoplasma pneumoniae, en condiciones aerobias, en medio PPLO al que se había añadido 1% de glucosa, 2,5% de extracto de levadura, 20% de suero de caballo (donante horse serum) y 0,002% de rojo fenol. Las determinaciones de CMI se llevaron a cabo apoyándose en el método de la microdilución seriada en medio líquido, descrito por ter Laak y colaboradores (E.A. ter Laak, A. Pijpers, J.H. Noordergraaf, E. Schoevers, J.H.M. Verheijden: Comparison of Methods for in vitro Testing of Susceptibility of Porcine Mycoplasma Species to Antimicrobial Agents ("Comparación de métodos para el ensayo in vitro de susceptibilidad de especies de micoplasma porcino a agentes antimicrobianos") ; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 35, 228-233 (1991)). En el momento de iniciarse el viraje, de rojo a amarillo, del color del medio del control exento de preparado se añadió 10% en volumen de azul Alamar. La incubación a 37ßc se prolongó durante unas 10 horas y la CMI se definió como el valor de la concentración de preparado más pequeña a la que el medio permanecía azul.
Los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) muestran, con baja toxicidad, un amplio espectro antibacteriano, especialmente contra bacterias gram-positivas, así como contra micobacterias, Haemophilus Influenzae, gérmenes anaerobios, contra micobacterias de crecimiento rápido. Estas propiedades hacen posible su uso como sustancia activa quimioterapéutica en medicina y veterinaria. Los compuestos conforme a la invención son especialmente activos contra bacterias y microorganismos análogos a bacterias, como micoplasmas. Por eso se adecúan especialmente bien en medicina y veterinaria para la profilaxis y quimioterapia de infecciones locales y sistémicas, que son originadas por tales gérmenes patógenos. Pertenecen a la presente invención preparados farmacéuticos que, junto a excipientes no tóxicos, inertes, adecuados farmacéuticamente, contienen uno o varios compuestos conforme a la invencidn o que están compuestos por una o varias sustancias activas conforme a la invención, así como el procedimiento para la obtención de estos preparados. La o las sustancias activas pueden presentarse también en forma microencapsulada, dado el caso en uno o varios de los excipientes mencionados más arriba. Los compuestos activos terapéuticamente deben estar presentes en los preparados farmacéuticos indicados más arriba en una concentración entre, aproximadamente, el 0,1 y el 99,5% en peso de la mezcla total, preferiblemente entre el 0,5 y el 95% en peso, aproximadamente. Los preparados farmacéuticos indicados más arriba pueden contener también, además de los compuestos conforme a la invencidn, otras sustancias activas farmacéuticamente. Se ha encontrado ventajoso, en general, tanto en medicina como, también, en veterinaria administrar la o las sustancias activas conforme a la invención en cantidades globales de unos 0,5 hasta unos 500 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, preferiblemente de 5 hasta 100 mg/kg, dado el caso en forma de varias tomas individuales, para alcanzar los resultados deseados. Una toma individual contiene la o las sustancias activas conforme a la invención, preferiblemente en cantidades de, aproximadamente, 1 hasta unos 80 mg/kg de peso corporal especialmente de 3 a 30 mg/kg. Los compuestos conforme a la invención pueden combinarse también con otros antibióticos, con la finalidad de conseguir la ampliación del espectro de actividad y un aumento de actividad. Anexo a la parte experimental Lista de las mezclas eluyentes empleadas para cromatografía
I Diclorometano : metanol II Tolueno : acetato de etilo III Acetonitrilo : agua IV Acetato de etilo V Éter de petróleo : acetato de etilo VI CH2Cl2: MeOH: NH3(?.) VII CH2Cl2: MeOH Abreviaturas: z Benciloxicarbonilo Boc t-butoxicarbonilo DMF Dimetilformamida Ph Fenilo Me Metilo THF Tetrahidrofurano CDI Carbonildiimidazol DCE Dicloroetano En tanto no se indique lo contrario, los ejemplos indicados a continuación pueden obtenerse según o análogamente a las indicaciones de los documentos EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544, EP 697 412 y EP 738 726. Compuestos de partida Ejemplo I 5-bromo-2-isocianato-piridina clorhidrato
HCI
A una solución agitada de 100 g (0,58 mol) de 2-amino- 5-bromopiridina en 400 ml de 1,2-dicloroetano se le añaden gota a gota, a la temperatura de ebullición, 78,0 ml (0,64 mol) de cloroformiato de tricloroetilo. Después de la adición se hierve a reflujo durante 2 horas, luego se deja enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente. El precipitado que se origina se separa mediante filtración, se lava bien con 100 ml de 1,2-dicloroetano y se seca en alto vacío sobre hidróxido sódico. Se obtienen 98,3 g (72%) del compuesto del enunciado en forma de sólido amarillo. P. de f.: 248-254ac (desco p.). Rf = 0,23 (acetato de etilo). EM (El) m/z = 198 (M)+. Ejemplo II (5R)-3-(5-bromo-piridin-2-il) -5-butiriloxi-metil- oxazolidin-2-ona Una suspensión de 2,17 g (25 mmol) de bromuro de litio y 5,46 g (25 mmol) de óxido de tributilfosfina en 73 ml de xileno, se hierve 'durante 1 hora en separador de agua. A ésta se le añade gota a gota, a la temperatura de ebullición, una mezcla de 58,5 ml (0,42 mol) de trietilamina y 66,6 g (0,42 mol) de butirato de (R)-glicidilo. Simultáneamente se añaden en porciones, a lo largo de 20 minutos, 98,2 g (0,42 mol) del compuesto del ejemplo I. Después de acabada la adición se agita a reflujo durante 1 hora más. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se evapora el disolvente en vacio. Después de la cromatografia del residuo sobre 1 kg de gel de sílice (tolueno:acetato de etilo 95:5), se obtienen 37,9 g (26%) del compuesto del enunciado en forma de aceite. Rf » 0,43 (tolueno:acetato de etilo 4:1). EM (FAB) m/z - 343 (M+H)+. ?-RMN (250 MHz, D6-DMSO) : d = 0,81 (t, J = 7 Hz, 3H, CÜ3CH2) ; 1,5 (m, 2H, CHjCJHjCHjCO) ; 2,29 (t, J » 7 Hz, 2H, CH3CH2CÜ2CO) ; 3,91 (dd, J - 7 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,25 (dd, J • 9 Hz, 10 Hz , 1H, H-4 cis); 4,36 (m, 2H, CH20) ; 4,97 (m, 1H, H-5) ; 8,08 (d, J • 1 Hz, 2H, H-3,4 piridilo); 8,50 (d, J = 1 Hz, H-6 piridilo). Ejemplo III (5R) -3-(5-bromo-piridin-2-il)-5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona
Una solución de 19,6 g (57,3 mmol) del compuesto del ejemplo II en 125 ml de metanol exento de agua se mezcla con 185 mg (0,57 mmol) de carbonato de cesio y se agita a temperatura ambiente durante 5 horas. Se evapora el disolvente en vacío y el residuo se agita con 30 ml de éter. El precipitado se separa mediante filtración, se lava con 25 ml de agua y 5 ml de éter y se seca en alto vacio. Se obtienen 10,73 g (69%) del compuesto del enunciado en forma cristales amarillos. Rf - 0,09 (tolueno: acetato de etilo 4:1). EM (DCI, NH3) m/z - 273 (M+H) + . 'H-RMN (200 MHz, CD30D) : S = 3,68 (d, J - 5,9 Hz, 1H, CH20) ; 3,87 (dd, J = 4,9 HZ, 1H, CH20) ; 4,06 (dd, J - 7,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,26 (dd, J - 9,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5) ; 7,92 (dd, J - 1,5 Hz , 10 Hz, 1H, H-3 piridilo); 8,12 (d, J - 10 Hz, 1H, H-4 piridilo) ; 8,40 (d, J - 1,5 Hz , 1H, H-6 piridilo) .
Ejemplo IV 5-(2-piridil) -tiofeno-2-carbonilazida
Se disuelven 20 g (97,45 mmol) de ácido 5-(2-piridil)-tiofeno-2-carboxílico en 200 ml de acetona, se mezclan con 15,94 ml (115 mmol) de Et3N y se enfría a oac. A la solución de reacción así obtenida se le añade despacio, gota a gota, agitando, una solución de 14,85 ml (115 mmol) de cloroformiato de isobutilo en 88 ml de acetona. Después de 1 hora a oac se añade gota a gota una solución de 9,5 g (146 mmol) de azida sódica en 44 ml de agua, se agita después durante 1 hora a oac y se deja alcanzar la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre agua con hielo y se filtra en vacío y se sigue transformando. Rendimiento: 21 g de polvo húmedo. Ejemplo V 5-(2-piridil)-butiloxicarbonilamino-tiofeno
Sobre 400 ml de n-butanol en ebullición, se añaden en porciones 21 g del compuesto del ejemplo IV. Después de cesar el desprendimiento de gases se agita a reflujo durante 15 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente se concentra, se agita el residuo con éter, se filtra en vacío y se seca a 50ac en armario secador con circulación de aire. Rendimiento: 18,8 g (75% del teórico). 'H-RMN (200 MHZ, D6-DMS0) : í - 10,8 (s, 1H) ; 8,45 (d, J - 5 Hz, 1H) ; 7,68-7,85 (m, 2H) ; 7,5 (d, J - 5 Hz, 1H) ; 7,1- 7,2 (m, 1H) ; 6,57 (d, J - 5 Hz, 1H) ; 4,14 (t, J = 7 Hz, 2H) ; 1,62 (q, J - 7 Hz, 2H) ; 1,39 (h, J - 7 Hz, 2H) ; 0,92 (t, J « 7 Hz, 3H) . Ejemplo VI (5R)-3-(5-(2-piridil)-tien-2-il)-5-hidroximetil-oxazolidin- 2-ona
Se disuelven 18,8 g (68 mmol) del compuesto del ejemplo V en 190 ml de THF absoluto, se mezclan con 10 mg de 1,10- fenantrolina hidrato y se enfria a -70ac. Entonces se añaden despacio, gota a gota, unos 27 ml de solución 2,5N de n-butil-litio en hexano, hasta viraje de color al rojo. A continuación se añaden gota a gota 9,6 ml (68 mmol) de butirato de (R) -glicidilo. Se deja alcanzar la temperatura ambiente, se mezcla con solucidn saturada de cloruro amónico, se separa la fase orgánica y se extrae dos veces la fase acuosa con cloruro de metileno. Las fases orgánicas reunidas se secan (S04Na2) y se concentra. El residuo se agita con éter y se filtra en vacío. Rendimiento: 15,3 g (81,5% del teórico). Rf - 0,06 (CH2C12:CH30H = 100:3). P. de f. : 19iac. ?-RMN (200 MHZ, D6-DMSO) : S - 8,45 (d, J - 5 Hz, 1H) ; 7,7- 7,9 (m, 2H) ; 7,6 (d, J - 5 Hz, 1H) ; 7,15-7,25 (m, 1H) ; 6,58 (d, J - 5 Hz, 1H) ; 5,28 (t, J = 7 Hz, 1H) ; 4,77-4,9 (m, 1H) ; 4,13 (dd, J - 10 Hz, 9 Hz, 1H) ; 3,86 (dd, J - 10 Hz, 6 HZ, 1H) ; 3,55-3,78 (m, 2H) . Ejemplo VII 6- (benciloxicarbonilamino) -3-metil-2-benzotiazolinona
Se mezclan gota a gota, a oac, 1,76 g (8,12 mmol) de 6-amino-3-metil-2(3íi)-benzotiazolona clorhidrato en 17 ml de agua, 14 ml de THF y 17 ml de solución saturada de C03HNa con 1,3 ml (9,10 mmol) de cloroformiato de bencilo. Después de 1 hora se añaden 120 ml de agua, evapora en vacío el THF, se filtra en vacío el precipitado, se lava tres veces con agua, dos veces con éter de petróleo y se seca a 60ac. Rendimiento: 2,44 g (96%). P. de f. : 183SC. Rf (II, 7:3) « 0,39. ?-RMN ([D6]DMSO): S - 7,77 (d, J = 1 Hz, 1H, 7-H benzotiazolinona) ; 7,23-7,45 (m, 6H, Ph) ; 7,22 (d, J = 6 Hz, 1H, 4-H benzotiazolinona); 5,15 (s, 2H) ; 3,38 (s, 3H-CH3) . Ejemplo VIII (5R) -3-[3-metil-2-benzotiazolinon-6-il]-5-hidroximetil- oxazolidin-2-ona
t-tétpdo j\ Se disuelven 26,76 g (85,12 mmol) del compuesto del ejemplo VII en 400 ml de THF, se mezclan con 10 mg de 1,10- fenantrolina hidrato y se enfría a -70ßC. Entonces se añaden despacio, gota a gota, unos 34 ml de solución 2,5N de n-butil-litio en hexano, hasta viraje de color al rojo.
A continuación se añaden gota a gota 12 ml (85,12 mmol) de butirato de (R) -glicidilo. Se deja alcanzar la TA, se mezcla con solución saturada de cloruro amónico y se evapora el THF en vacío. El precipitado que se origina se filtra en vacío, se lava con agua y con éter y se seca en alto vacío. Rendimiento: 17,93 g (75%). P. de f.: 166ac. Rf (II, 1:1) = 0,09. 'H-RMN ([D6]DMSO): S - 7,80 (d, J - 1 HZ, 1H, 7-H benzotiazolinona); 7,60 (dd, J = 6, J « 1 Hz, 1H, 5-H benzotiazolinona); 7,32 (d, J = 6 Hz, 1H, 4-H benzotiazolinona); 5,23 (t, J = 6 Hz, 1H, OH); 4,62-4,80 (m, 1H, 5-H) ; ) ; 4,10 (t, J - 9 Hz, 1H, 4-H) ; 3,85 (dd, J = 9, J = 5 HZ, 1H, 4-H) ; 3,48-3,75 (m, 2H, CH20) ; 3,40 (S, 3H, CH3) . Método B Se disuelven 9,3 g (0,03 mol) del compuesto del ejemplo VII en 150 ml de THF y se enfria a -70ac. A continuación se añaden gota a gota 4 ml (0,01 mol) de solución 2,5M de n-butil-litio en hexano. Después de esto se añaden despacio simultáneamente, gota a gota, otros 8 ml (0,02 mol) de n-butil-litio y 4,23 ml (0,03 mol) de butirato de (R) -glicidilo. Se deja alcanzar la temperatura ambiente y se agita después durante tres horas. El procesamiento se efectúa como se describe para el método A. Rendimiento: 6 g (72%) . Análogamente a las recetas de los ejemplos I a VIII se sintetizan los compuestos indicados en la tabla I:
Tabla I Tabla I (continuación)
Ejemplo XXIII (5R) -3- (5-bromo-piridin-2-il) -5-metanosulfoniloxi-metil- oxazolidin-2-ona
Una solución de 10,5 g (38,44 mmol) del compuesto del ejemplo III y 6,40 ml (46,14 mmol) de trietilamina en 36 ml de diclorometano exento de agua, enfriada a oac, se mezcla despacio con 3,27 ml (42,28 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. Se agita después durante 10 minutos a 0- 5&C y se agita la mezcla con 50 ml de agua con hielo. Se separa la fase orgánica, se lava con 20 ml de solución saturada de C03HNa y 20 ml de agua con hielo y se seca sobre S04Mg. El disolvente se evapora en vacio y el residuo se agita con 50 ml de éter, se filtra en vacío y se seca en alto vacío. Se obtienen 12,8 g (95%) del compuesto del enunciado en forma cristales incoloros. P. de f . : 138-138, 5ac. Rf = 0,65 (diclorometano:metanol 95:5). EM (DCI, NH3) m/z = 351 (M+H)+. !H-RMN (250 MHZ, D6-DMS0) : í - 3,25 (S, 3H, OS02CH3) ; 3,91 (dd, J = 7,10 Hz, 1H, H-4 trans) ; 4,27 (dd, J - 10,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,52 (m, 2H, CH20) ; 5,02 (m, 1H, H-5) ; 8,09 (s, 2H, H-3,4 piridilo); 8,52 (s, 1H, H-6 piridilo). Ejemplo XXIV (5R)-3-(5-bromo-piridin-2-il)-5-azidometil-oxazolidin-2-ona
Una solución agitada de 12,5 g (35,6 mmol) del compuesto del ejemplo XXIII en 48 ml de DMF exenta de agua, se mezcla con 3,01 g (46,28 mmol) de azida sódica y se agita a 7oac durante 3 horas. Se deja enfriar a.temperatura ambiente y se agita con 100 ml de agua con hielo. El precipitado que se origina se separa mediante filtración, se lava con 50 ml de agua y 20 ml de éter de petróleo y se seca al aire. Se obtienen 10,1 g (95%) del compuesto del enunciado en forma cristales claros. P. de f . : 64-67BC.
Rf = 0,63 (tolueno: acetato de etilo 2:3). EM (DCI, NH3) m/Z = 298 (M+H) + . 'H-RMN (250 MHZ, D6-DMSO) : <5 « 3,73 (m, 2H, CH2N3) ; 3,87 (dd, J = 6,8 Hz, 1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 8,8 Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, 1H, H-5); 8,08 (S, 2H, H-3 , 4 piridilo); 8,51
(s, 1H, H-6 piridilo) . Ejemplo XXV (5S) -3-(5-bromo-piridin-2-il) -5-aminometil-oxazolidin-2-ona clorhidrato
Una solucidn agitada de 10,1 g (33,9 mmol) del compuesto del ejemplo XXIV en 16,5 ml de 1,2-dimetoxietano se calienta a 50ac. Se añaden despacio, gota a gota 4,68 ml (4,70 mmol) de fosfito de trimetilo (desprendimiento de gases) y después de acabada la adición se agita a 90ac durante 2 horas. Se añaden entonces gota a gota 6,6 ml de C1H 6N y después se vuelve a agitar a 90ac durante 2 horas más. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se separa el precipitado mediante filtración, se lava con 2 x 10 ml de 1,2-dimetoxietano y se seca en alto vacío sobre NaOH. Se obtienen 8,9 g (85%) del compuesto del enunciado en forma cristales incoloros. P. de f. : 260-262BC.
Rf = 0,53 (acetonitrilo: agua 4:1). EM (El) m/z = 271 (M)+. ?-RMN (250 MHZ, D6-DMSO) : í = 3,28 (m, 2H, C_H?NH7) ; 3,93 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J - 9,9 Hz , 1H, H-4 cis); 5,00 (m, 1H, H-5) ; 8,05 (s, 2H, H-3 , 4 piridilo); 8,5 (m, 3H, NH2, H-6 piridilo). Ejemplo XXVI (5S) -3-(5-bromo-piridin-2-il)-5-( (t-butiloxi) carbonil) - aminometil-oxazolidin-2-ona
B
Se suspenden 4,7 g (15 mmol) del compuesto del ejemplo XXV en 100 ml de CH2C12. A continuación se añaden 2,2 ml (16 mmol) de trietilamina, originándose una solución. Se enfría a oac. Se añaden entonces 3,5 g (16 mmol) de anhídrido Boc de manera que la temperatura no sobrepase +5ßc y se deja durante la noche, agitando, a temperatura ambiente. Se lava la fase orgánica con solución saturada de ClNa, se seca sobre S04Mg y se concentra. Se obtienen 5,4 g (97% del teórico) del producto, en forma de sólido blanco. P. de f. : 184ac. Valor Rf (éter de petróleo: acetato de etilo 10:4) = 0,30.
Ejemplo XXVII ( (5S) -3-(5-[3-piridil]-piridin-2-il)-5-( (t-butiloxi) -carbonil) aminometil-oxazolidin-2-ona
Se ponen 5,3 g (14,24 mmol) del compuesto del ejemplo XXVI y 2,81 g de dietil- (3-piridil) -borano en 100 ml de THF absoluto, en atmósfera de argón. Se añade una solución de 0,5 g (0,43 mmol) de ((PPh3)4Pd) en 90 ml de THF y 4,9 ml (9,83 mmol) de solución 2M de carbonato sódico. Se agita la mezcla a reflujo durante 5 días. Después de enfriar a TA se añaden 10 g de tierra de diatomeas y se concentra. El residuo de aplica sobre una columna rellena con gel de sílice y se eluye con acetato de etilo. Se obtienen 4 g (76% del teórico) del compuesto del enunciado. P. de f.: 163ßc. Valor f - 0,36 (CH2Cl2:Me0H 100:5).
Ejemplo XXVIII (5S)-3-(5-[3-piridil]-piridin-2-il) -5-aminometil- oxazolidin-2-ona triclorhidrato
Se suspenden 3,8 g (10,3 mmol) del compuesto del ejemplo XXVII en 25 ml de dioxano. Se añaden 32,1 ml de una solución 4M de C1H en dioxano y se deja durante la noche, agitando, a temperatura ambiente. Se concentra y se agita el residuo con éter. A continuación se filtra en vacío la sustancia sólida a través de un filtro de vidrio fritado y se lava después con éter. Se seca en alto vacio y se obtienen 3,7 g (95% del teórico) del compuesto del enunciado. P. de f. : >250ßc. EM (El) m/z - 271 (M+) , 172. ?-RMN (200 MHz, DMSO-dß): d - 9,35 (sb, 1H) ; 8,93 (m, 3H) ; 8,6 (ancho, 3H) ; 8,42 (dd, J - 9, J - 3, 1H) ; 8,24 (d, J - 9, 1H); 8,11 (dd, J - 7,5, J « 6,5, 1H) ; 6,7-5,3 (ancho, 2H) ; 5,06 (m, 1H); 4,38 (tr, J - 10, 1H); 4,03 (dd, J - 10, J - 7,5, 1H) ; 3,29 (m, 2H) . Análogamente a las recetas de los ejemplos XXIII a XXVIII se sintetizaron los compuestos indicados en la tabla II:
Tabla II
Tabla II (continuación) :
E-temolo XLV (5S) -3- (3-isopropil-2-benzoxazolinon-6-il) -5-aminometil-2- oxazolidinona clorhidrato
Análogamente a la receta del ejemplo IV, a partir de ácido 3-benciloxi-4-nitro-benzoico, se sintetiza la correspondiente azida (rendimiento cuantitativo) . Análogamente a la receta del ejemplo V, a partir de la 3- benciloxi-4-nitro-benzoílazida se sintetiza el correspondiente butilcarbamato (rendimiento: 63%, R, (VII, 95:5) = 0,51) . El 3-benciloxi-l-butoxicarbonilamino-4-nitrobenceno se transforma, análogamente a la receta del ejemplo VI, en la correspondiente oxazolidinona (rendimiento: 73%, Rf (II, 1:4) = 0,24) . Análogamente a las recetas de los ejemplos XXIII a
XXVIII, a partir de (5R)-3-(3-benciloxi-4-nitrofenil)-5-hidroximetil-3-oxazolidinona, se sintetiza la amina correspondiente (rendimientos: 92%, 92% ó bien 83%, Rf (VIII, 85:10:5) = 0,08). Una mezcla de (5S) -3-(3-benciloxi-4-nitrofenil)-5- aminometil-2-oxazolidinona (20,6 g, 0,06 mol) y dicarbonato de di-t-butilo (14,4 g, 0,066 mol) en diclorometano (300 ml) , se agita a oac durante 14 horas. Se concentra la mezcla de reaccidn y se precipita el producto con éter de petróleo (rendimiento: 25,4 g (95%), Rf (I, 10:1) = 0,80). Se agita en atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 14 horas(5S)-3-(benciloxi-4-nitrofenil)-5-(t-butoxicarbonil- aminoetil)-2-oxazolidinona (25,3 g, 0,057 mol) en etanol/THF (2:3, 500 ml) , con Pd/C (10%, 0,5 g) . A continuación se filtra el catalizador y se evapora el disolvente (rendimiento: 18,9 g (cuantitativo), Rf (I, 10:1) - 0,28) . A una mezcla de (5S)-3-(4-amino-3-hidroxifenil)-5-(t- butoxicarbonilaminometil) -2-oxazolidinona (18,9 g, 0,058 mol), acetona (8,6 ml, 0,116 mol) y THF (500 ml) se le añade, a oac, complejo borano-tetrahidrofurano ÍM (64 ml, 64 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante otras 24 horas. La solución se mezcla con hidróxido sódico ÍM (58 ml, 58 mmol) , se seca (S04Na2) y se evapora el disolvente en vacío (rendimiento: 16,1 g (cuantitativo), Rf (I, 10:1) - 0,53) . Una solucidn de (5S) -3-(4-isopropilamino-3-hidroxi-fenil) -5- (t-butoxicarbonilaminometil) -2-oxazolidinona(8 , 8 g, 24 mmol) y carbonildiimidazol (CDI, 4,1 g, 25,2 g) en DMF (200 ml) se agita a temperatura ambiente durante 4 " horas. La mezcla se vierte sobre agua con hielo y el precipitado que se deposita se filtra en vacío (rendimiento: 9,0 g (96%), R, (I, 10:1) = 0,71). Una suspensión de (5S)-3-(isopropil-2-benzotiazolinon- 6-il) -5-(t-butoxicarbonilaminometil)-2-oxazolidinona (9,0 g, 23 mmol) y dioxano (200 ml) se mezcla con C1H 4M (en dioxano, 72 rol, 287 mmol) y se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. El precipitado que se deposita se filtra en vacío, se lava con éter (2 veces) y se seca. Rendimiento: 7,4 g (99%). EM (Cl, NH3) m/z = 309 (M-C1+NH4+) . 'H-RMN (200 MHZ, [D6]DMSO) : í * 8,5 (bs, 3H, NH3C1) ; 7,62
(d, 1H, Ar-H); 7,45 (d, 1H, Ar-H); 7,25 (dd, 1H, Ar-H);
,00 (m, 1H, 5-H) ; 4,45 (m, 1H, HCMe2) ; 4,31 (t, 1H, 4-H) ; 3,90 (dd, 1H, 4-H) ; 3,20 (d, 2H, CH2N) ; 1,45 (d, 6H, CH3) .
E emplo XLVI ( 5S) -3- ( 3-isopropil2-benciloxazolinon-6-il) -5-(benciloxacetilaminometil) -2-oxazolidinona
Análogamente a la receta del ejemplo 3, se sintetiza el compuesto del enunciado a partir del clorhidrato correspondiente (ejemplo XLV) y cloruro de benciloxiacetilo. Rendimiento: 93%. Rf (I, 10:1) - 0,69. Ejemplos de obtención Ejemplo 1 (5S)-3-(5-[3-piridil]-piridin-2-il)-5-(2-nitro-prop-l-en-l- il-aminometil) -oxazolidin-2-ona
En atmósfera de argón, se disuelven 100 mg (0,37 mmol) del compuesto del ejemplo XXVIII (base libre; obtenida mediante disolución en agua, adición de NH} acuoso hasta pH ll, extracción con CH2C12, secado sobre S04Mg y concentración) en 1 ml de DMF y se añaden 200 mg (1,11 mmol) de 2- (2-nitro-prop-l-en-l-il-amino) -piridina y se agita durante la noche. Se mezcla con agua, se extrae 3 veces con acetato de etilo, se lava la fase orgánica con solución saturada de CINa y se seca sobre S0Mg. Se concentra y se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH2Cl2:MeOH 100:5) . Se obtienen 126 mg (96% del teórico) del compuesto del enunciado. P. de f . : 207ac. Valor Rf (CH2Cl2:MeOH 10:1) - 0,57. EM (DCI) : 356 (M+H)+. 'H-RMN (200 MHZ, DMS0-d6) : d - 8,95 (d, J - 2, 1H) ; 8,79 (d, J - 2, 1H) ; 8,60 (dd, J = 5, J - 2, 1H) ; 8,4-7,9 y 7,6-7,4 (m, 6H total); 4,9 (m, 1H) ; 4,3 (m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 3,7 (m, 2H) ; 1,95 y 1,93 (s, 3H total). Ejemplo 2 (5R)-3-(2-metil-benzo[4,5-d]tiazol-6-il)-5-(2-tiazolil- aminometil) -oxazolidin-2-ona
En atm sfera de argón, se ponen 292 mg (2,92 mrool) de 2-aminotiazol en 5 ml de THF absoluto y, a -78ßc, se mezcla con 1,33 ml (2,92 mmol) de solución 2,2M de n-butil-litio. Se agita a -78ac durante 30 minutos. Se añaden 0,5 g (1,46 mmol) de (5R) -3-(2-metil-benzo[4,5-d]tiazol-6-il) -5-metoxisulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona disueltos en 5 ml de THF absoluto y se agita a -78ac durante l hora. Se separa el baño refrigerante y se agita durante la noche. Se añade solución de C1NH4 y solución de C1H (a pH 3), se extrae con cloroformo, se seca sobre S04Mg y se concentra. La sustancia se purifica mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente CH2Cl2:MeOH 100:1 a 100:3). Se obtienen 193 mg (38% del teórico) del compuesto del enunciado. P. de f.: 207ßc. Rf » 0,47 (CH2Cl2:MeOH 10:1). Ejemplo 3 (5R) -3-(5-(2-piridil)-tien-2-il)-5-tioacetilaminometil- oxazolidin-2-ona
Se mezclan 3,48 mg (1 mmol) del compuesto del ejemplo
XXIX con 4 ml de THF y 0,24 ml (1,7 mmol) de trietilamina.
A la mezcla de reacción así obtenida se le añaden, agitando, 152 µl (1,1 mmol) de ditioacetato de etilo y se mantiene a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de concentrar, se cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno/metanol (100:2). Rendimiento: 100 mg (36% del teórico) . P. de f.: 18iac (descomp.). Rf - 0,36 (I, 100:5) . 'H-RMN (D6-DMSO, 300 MHZ): ó* « 10, 37 (br, 1H) ; 8,47 (d, J = 5 Hz, 1H) ; 7,75-7,88 (m, 2H) ; 7,62 (d, J - 5 Hz, 1H) ; 7,2 (m, 1H) ; 6,58 (d, J -***• 5 Hz, 1H) ; 5,03-5,13 (m, 1H) ; 4,21 (dd, J - 10 HZ, 9 Hz, 1H) ; 3,95 (t, J = 6 Hz, 2H) ; 3,85 (dd, J - 10 HZ, 6 Hz, 1H) ; 2,45 (s, 3H) . Análogamente a las recetas de los ejemplos 1 a 3, se sintetizan los compuestos indicados en la tabla 1:
Tabla 1 Tabla 1 (continuación)
Tabla 1 (continuación)
Tabla 1 (continuación)
Tabla 1 (continuación)
Tabla 1 (continuación)
Tabla 1 (continuación)
Tabla 1 (continuación)
Ejemplo 63 (5S) -3-(3-isopropil-2-benzoxazolinon-6-il) -5 hidroxiacetilamino-metil-2-oxazolidinona
El compuesto del ejemplo XLVI (390 mg, 0,89 mmol) en THF (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) , se agita con Pd(OH)2/C (5%, 30 mg) en atmósfera de hidrógeno a 3 barias. Se filtra el catalizador, el residuo se lava con THF, se concentra el filtrado y se agita con diclorometano. Se obtienen 36 mg (11%) del compuesto del enunciado en forma de sólido blanco. Rendimiento: 11%. Valor fi (I, 10:1) = 0,23. EM (Cl) = 367 (M+NH4+) . ?-RMN (200 MHz, [D6]DMSO): d = 10, 37 (bt, 1H) ; 7,62 (dd, 1H) / 7,43 (d, 1H) ; 7,23 (dd, 1H) ; 5,60 (t, 1H, OH); 4,75 (m, 1H) ; 4,50 (m, 1H) ; 4,20 (t, 1H) ; 3,80 ( , 3H) ; 3,50 (m, 2H) ; 1,50 (d, 6H) . Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (1)
1. REflüMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas oxazolidinonas sustituidas, de fórmula general (I) en la cual los sustituyentes tienen el significado indicado en la descripción, procedimiento para su fabricacidn y su uso como medicamento, especialmente como medicamento antibacteriano.
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