MXPA97000388A - Ciclopentanopiridil-oxazolidinonas que contienenheteroatomos - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a ciclopentanopiridil-oxazolidinonas, procedimientos para su producción y su uso como medicamento, especialmente como medicamento antibacteriano.

Description

Ciclopentanopiridil-oxazolidinonas que contienen heteroátomos DESCRIPCIÓN DS LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a ciclopentano-piridil-oxazolidinonas que contienen heteroátomos, procedimientos para su producción y su uso como medicamento, especialmente como medicamento antibacteriano.

Por el documento EP 609 905, son conocidas 3-fenil (sustituido por nitrógeno) -5-beta-amidometil-oxazolidin-2-onas con actividad antibacteriana. Además, en los documentos WO 93 08 179 A y EP 657 440 se publican derivados de oxazolidinona con una actividad inhibidora de monoamino-oxidasa y en el EP 645 376 con actividad como antagonistas del receptor de adherencia. La presente invención se refiere a ciclopentano-piridil-oxazolidinonas que contienen heteroátomos, de fórmula general (I) en la cual A representa un resto de fórmula ,j REF: 23854 en donde E, G, L y M son iguales o distintos y uno, por lo menos, de estos sustituyentes significa un átomo de nitrógeno y los otros significan el resto de fórmula -CR4, en donde R4 significa hidrógeno, metilo o halógeno, R2 significa hidrógeno, cicloalquilo o cicloalquilcarbonilo con 3 a 8 átomos de carbono respectivamente, o significa alquilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, halógeno, por alcoxi, alcoxicarbonilo o alquiltío, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, o por un resto de fórmula -NR^7, en donde R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno, cicloalquilo, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R3 significa alquilo o tioalquilo, lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono respectivamente, D significa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo de fórmula -NR5, en donde Rs tiene el significado indicado más arriba para R2 y es igual o distinto a éste, T significa un átomo de oxígeno o de azufre, representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula en donde R8 significa acilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o un grupo protector de hidroxilo, R9 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo que, dado el caso, está sustituido por alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R10 y R" son iguales o distintos y significan cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, hidrógeno, fenilo o alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 8 átomos de carbono respectivamente o un grupo protector de amino, o R10 Ó R" significan un grupo de fórmula -CO-R12, -CS-R12', P(0) (OR13) (OR14) ó -S02-R15, en donde R12 y R12' son iguales o distintos y significan hidrógeno, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, triflúor etilo, alcoxi lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o hidrógeno, o significan alquilo lineal o ramificado con 5 hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano, halógeno o triflúormetilo, o significan tioalquilo o acilo, lineal o 10 ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, o significan un grupo de fórmula -NRl6R17, en donde 15 R16 y R17 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, o 20 significan un heterociclo aromático de 5 eslabones con hasta 3 heteroátomos del grupo S, N y/u O, R13 y R14 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con 25 hasta 4 átomos de carbono, R15 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo, y sus sales. Sales fisiológicamente inocuas de las ciclopentano-piridil-oxazolidinonas que contienen heteroátomos, pueden ser sales de las sustancias conforme a la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulfdnicos.

Son preferidas especialmente, por ejemplo, sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido etanosulfdnico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico. Pueden mencionarse como sales, además, sales con bases habituales como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales sódica o potásica) , sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o de magnesio) o sales amónicas, derivadas del amoníaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina , procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietilamina, 1- efenamina o metilpiperidina. Además, pueden actuar como sales productos de reacción con halogenuros de (C,-C4) alquilo, especialmente yoduros de (C,-C) alquilo. Heterociclo representa, en general, un anillo de 5 a 6 eslabones, saturado o insaturado que, como heteroátomos, puede contener hasta 3 átomos de oxigeno, azufre y/o nitrógeno. Se mencionan como preferidos, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, piri idilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo. Grupo protector de hidroxilo, en el marco de la definición efectuada más arriba representa, en general, un grupo protector de la relación: trimetilsililo, triisopropilsililo, t-butil-dimetilsililo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, t-butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, tetrahidropiranilo, formilo, acetilo, tricloroacetilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etoxietoximetilo, ( 2- (trimetilsilil) etoxi ) metilo, benzoílo, 4-metilbenzoílo, 4-nitrobenzoílo, 4- fluorbenzoílo, 4-clorobenzoílo o 4-metoxibenzoílo. Son preferidos acetilo, t-butildimet ilsililo o tetrahidropiranilo. Grupos protectores de amino en el marco de la presente invención son los grupos protectores de amino utilizados corrientemente en la química de péptidos. A éstos pertenecen, prefe iblemente: benciloxicarbonilo, 2, 4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4- metoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ftaloílo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, formilo, acetilo, 2-cloroacetilo, 2,2,2-triflúoracetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo o benciloxi etileno, 4-nitrobencilo, 2 , 4-dinitrobencilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo o trifenilmetilo. Los compuestos conforme a la invención pueden existir en formas estereoisómeras que, o bien se comportan como objeto y su imagen especular (enantiómeros) , o no se comportan como objeto y su imagen especular (diastereó-meros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como a sus respectivas mezclas. Las formas racémicas pueden separarse en forma conocida, lo mismo que los diastereómeros, en los componentes estereoisómeros individuales. Son preferidos compuestos de fórmula general (I) en la cual A representa un resto de fórmula en donde E, G, L y M son iguales o distintos y uno, por lo menos, de los sustituyentes significa un átomo de nitrógeno y los otros significan el resto de fórmula -CR4, en donde R4 significa hidrógeno, flúor, cloro o bromo, R2 significa hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o significa alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, flúor, cloro, bromo, por alcoxi, alcoxicarbonilo o alquiltío, lineal o ramificado, con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, o por un resto de fórmula -NR'R7, en donde R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R3 significa alquilo o tioalquilo, lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono respectivamente , D significa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo de fórmula -NR5, en donde R5 tiene el significado indicado más arriba para R2 y es igual o distinto a éste, T significa un átomo de oxígeno o de azufre, R1 representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR8, 0-S02R9 ó -NR10R", en donde 5 R8 significa acilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o bencilo, R9 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, fenilo o tolilo, R10 y Rp son iguales o distintos y 10 significan ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidrógeno, fenilo o alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, 15 o R10 ó R11 significan un grupo de fórmula -CO-R12, -CS-R'2', P(O) (OR13) (OR14) ó -S02-R15, en donde R12 y R12' son iguales o distintos y 20 significan hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, triflúormetilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o hidrógeno, o 25 significan alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano, flúor, cloro, bromo o triflüormetilo, o significan tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, o significan un grupo de fórmula -NR16R17, en donde Ri6 y Rp son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, o significan isoxazolilo, furilo, tienilo, pirrilo, oxazolilo o imidazolilo, R13 y R14 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R15 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono o fenilo, y sus sales. Son preferidos especialmente compuestos de fórmula general (I) en la cual A representa un resto de fórmula en donde E, G, L y M son iguales o distintos y uno, por lo menos, de los sustituyentes significa un átomo de nitrógeno y los otros significan el resto de 5 fórmula -CR4, en donde R4 significa hidrógeno o flúor, R2 significa hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o 10 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, flúor, cloro, bromo, por alcoxi, alcoxicarbonilo o alquiltío, lineal o ramificado, con hasta 3 átomos de carbono 15 respectivamente, o por un resto de fórmula -NRV, en donde R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno, ciclopropilo, 20 ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R3 significa alquilo o tioalquilo, lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono 25 respectivamente, D significa un átomo de oxígeno o de azufre, T significa un átomo de oxígeno, representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR8, 0-S02R9 ó -NR'°R", en donde R8 significa acilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o bencilo, R9 significa metilo, etilo, fenilo o tolilo, R10 y R11 son iguales o distintos y significan ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidrógeno, fenilo o alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, t-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o R10 ó R" significan un grupo de fórmula -CO-R12, -CS-R12', P(O) (OR13) (OR14) ó -SO,-R15, en donde R12 y R12' son iguales o distintos y significan hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, triflúormetilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o hidrógeno, significan alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano, flúor, cloro, bromo o triflúormetilo, o significan tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, o significan un grupo de fórmula -NR16R17, en donde R16 y R17 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, o significan isoxazolilo, furilo, oxazolilo o imidazolilo, R13 y R14 son iguales o distintos y significan hidrógeno, metilo o etilo, R15 significa metilo o fenilo, y sus sales. Son preferidos muy especialmente compuestos de fórmula general (I) , en la cual el resto oxazolidinona está unido al anillo que contiene nitrógeno, en las posiciones 5 ó 6. Se encontraron, además, procedimientos para la producción de los compuestos conforme a la invención, de fórmula general (I), caracterizados porque [A] Se transforman compuestos de fórmula general (II) o (III) A-N=C=0 (II) o A-CO-N3 (III) en las cuales A tiene el significado indicado más arriba, con bromuro de litio/ (C4H,)3P(0) y epóxidos de fórmula general (IV) O / \ * n (IV) en la cual Q representa (C,-C?) aciloxi, en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, y en el caso R' = OH, se libera la función hidroxilo mediante una saponificación típica o mediante una transesterificación típica, o [B] Se transforman compuestos de fórmula general (V) A-NH-C02-X (V) en la cual A tiene el significado indicado más arriba, y X representa un grupo protector típico, preferiblemente bencilo, en disolventes inertes y en presencia de una base, por ejemplo litio-alquilo o litio-N-alquil- o litio-N-silil- alquilamidas, preferiblemente n-butil-litio, con epóxidos de fórmula general (IV) , o [C] En el caso R1 = OH, se transforman en primer lugar compuestos de fórmula general (III) , mediante disociación de nitrógeno en alcoholes, en los compuestos de fórmula general (Va) A-NH-C02-Y (Va) en la cual A tiene el significado indicado más arriba, e Y representa (C,-C?) alquilo lineal o ramificado, preferiblemente n-butilo, y en una segunda etapa se transforman como se describe en [A], en disolventes inertes y en presencia de una base, preferiblemente litio-N-alquil- o N-sililalquilamidas o n- butil-litio, con epóxidos de fórmula general (IV) , o [D] Se transforman compuestos de fórmula general (V) , en primer lugar mediante reacción con bromuro de alilo, en disolventes inertes y en presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (VI) en la cual A y X tienen el significado indicado más arriba, a continuación se obtienen, con tetróxido de osmio/N-metilmorfolina-N-óxido, los compuestos de fórmula general (VII) en la cual A y X tienen el significado indicado más arriba, y en una última etapa se lleva a cabo una ciclación con bases en acetonitrilo, preferiblemente con carbonato potásico, o [E] Se transforman compuestos de fórmula general (VIII) en la cual A tiene el significado indicado más arriba, bien directamente con ácidos y carbonato de dietilo, o se obtienen en primer lugar, mediante transformación de los compuestos de fórmula general (VIII) con ácidos, los compuestos de fórmula general (IX) en la cual A tiene el significado indicado más arriba, y a continuación se cicla en presencia de un agente coadyuvante y/o de un ácido, en disolventes inertes, o [F] Se transforman, en primer lugar, las aminas heterocíclicas (A-NH2) con un compuesto de fórmula general (IV) , en un compuesto de fórmula general (IX) y, a continuación, se cicla con carbonildiimi- dazol/cloruro de metileno, (Et20)2CO o fosgeno, difosgeno o trifosgeno, como se describe en [E], o [G] Se transforman en primer lugar compuestos de fórmula general (la) en la cual A tiene el significado indicado más arriba, mediante reacción con cloruros de (C,-C4) alquil- o fenilsulfonilo, en disolventes inertes y en presencia de una base, en los correspondientes compuestos de fórmula general (Ib) en la cual A y R9 tienen el significado indicado más arriba, se obtienen a continuación, con azida sódica en disolventes inertes, las azidas de fórmula general (le) en la cual A tiene el significado indicado más arriba, se transforman en otra etapa mediante reacción con (C|-C4-0)3-P o PPh3, preferiblemente (CH30)3-P, en disolventes inertes y con ácidos, en las aminas de fórmula general (Id) en la cual A tiene el significado indicado más arriba, y mediante transformación con acetanhidrido u otros agentes acilantes se obtienen los compuestos de fórmula general (X) R'^-CO-R12 (X) en la cual R12 tiene el significado indicado más arriba, y R18 representa halógeno, preferiblemente cloro, o el resto -OC0-R12, en disolventes inertes, se obtienen los compuestos de fórmula general (le) en la cual A y R12 tienen el significado indicado más arriba , y en el caso R1 = NR1U-CSR12' se transforman los compuestos de fórmula general (Id) con etilditiocarboxilatos y trietilamina y en el caso R1 = NR12-CS-NR16R17 con tioisocianatos . Los procedimientos conforme a la invención pueden aclararse de forma ejemplificada mediante los siguientes esquemas de fórmulas: [Cl 1.n-BuU CH, OH [E] ldlimidazol/CH2Cl2 O, reflujo [G] Como disolvente, son adecuados dependiendo de las etapas individuales de procedimiento, los disolventes corrientes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen, preferiblemente, alcoholes como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres como dietiléter, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o t-butilmetiléter, o cetonas como acetona o butanona, o amidas como dimetilformamida o tria ida del ácido hexametilfosfórico, o hidrocarburos como hexano, benceno, diclorobenceno, xileno o tolueno, o dimetiisulfóxido, acetonitrilo, acetato de etilo, o hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, o piridina, picolina o N-metilpiperidina. Pueden emplearse asimismo, mezclas de los disolventes mencionados. Como bases, son adecuadas, dependiendo de las etapas individuales de procedimiento, las bases corrientes inorgánicas u orgánicas. A éstas pertenecen, preferiblemente, hidróxidos alcalinos como, por ejemplo, hidróxido sódico o potásico, o carbonatos alcalinos como carbonato sódico o potásico, o alcoholatos alcalinos co o, por ejemplo, metanolato sódico o potásico, o etanolato sódico o potásico, o aminas orgánicas como etildiisopropilamina, trietilamina, picolina, piridina o N-metilpiperidina, o amidas como amida sódica o litio- diisopropilamida, o litio-N-sililalquilamidas como, por ejemplo, litio-N- (bis) trifenilsililamida o alquil-litio, como n-butil-litio. La base se emplea en una proporción de 1 mol a 10 moles, preferida de 1 mol a 3 moles, referidos a i mol de los compuestos de fórmulas generales (II) , (III) , (IV) y (Va). Todas las transformaciones se llevan a cabo, en general, a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, 0,5 a 5 barias). En general se trabaja a presión normal. El procedimiento [A] se efectúa, preferiblemente, en xileno o diclorobenceno, dado el caso en presencia de trietilamina, a reflujo. La transesterificación catalizada por bases se lleva a cabo con uno de los alcoholes indicados más arriba, preferiblemente metanol, en un intervalo de temperatura de -10ßC a +408C, preferiblemente a temperatura ambiente. Como bases, son adecuadas en general, bicarbonato sódico, metanolato sódico, hidrato de hidrazina, carbonato potásico o carbonato de cesio. Es preferido carbonato de cesio. El procedimiento [B] se efectúa en uno de los éteres indicados más arriba con compuestos de alquil-litio o litio-N-sililamidas como, por ejemplo n-butil-litio, litio- diisopropilamida o litio-bis-trimetilsilila ida, preferi- blemente en tetrahidrofurano con litio-bis- trimetilsililamida o n-butil-litio, en un intervalo de temperatura de -lOOßc a +20ßc, preferiblemente de -75¡JC a -40fiC. Para el procedimiento [C] son adecuados, para la 1» etapa, preferiblemente, los alcoholes indicados más arriba, en el caso de la ciclación posterior, tetrahidrofurano. Como bases para la ciclación son adecuados, preferiblemente, los compuestos de litio-N-sililalquilo indicados más arriba o n-butil-litio. Es preferido especialmente n-butil-litio. La primera etapa de la reacción se lleva a cabo a la temperatura de ebullición del correspondiente alcohol, la ciclación en un intervalo de temperatura de -70fiC a temperatura ambiente. Como bases para la 1» etapa del procedimiento [D] son adecuados, en general, alquil-litio, N-alquil-litio o hidruros alcalinos como, por ejemplo, butil-litio o hidruro sódico. Es preferido hidruro sódico. La base se emplea, en general, en una proporción de 1 mol a 5 moles, preferida de 1 mol a 1,5 moles, referidos a l mol del compuesto de fórmula general (VI) . La ciclación se efectúa en uno de los disolventes y bases indicados más arriba, siendo preferidos carbonato potásico y acetonitrilo. La base se emplea en una proporción de 1 mol a 10 moles, preferida de 1 mol a 3 moles, referidos a 1 mol de los compuestos de fórmulas generales (II), (III), (IV) y (Va). Todas las transformaciones se llevan a cabo, en general, a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, 0,5 a 5 barias). En general se trabaja a presión normal. Las etapas de reacción se llevan a cabo, en general, en un intervalo de temperatura de -78ac a lOOßc, preferido de -202C a 50ac. La ciclación [E] se lleva a cabo en presencia de un agente coadyuvante y/o en presencia de un ácido. Como ácidos, son adecuados en general los ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o ácidos orgánicos carboxílicos con 1-6 átomos de C, dado el caso sustituidos por flúor, cloro y/o bromo como, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoracético, ácido tricloroacético o ácido propiónico, o ácidos sulfónicos con restos (C,-C4) alquilo o restos arilo como, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido toluenosulfónico. Es preferido especialmente el ácido clorhídrico. El ácido se emplea en una proporción de 1 mol a 10 moles, preferida de 1 mol a 2 moles, referidos a 1 mol de compuestos de fórmula general (VIII) . Como agente coadyuvante son adecuados los reactivos habituales como fosgeno, carbonildii idazol o carbonato de dietilo o cloroformiato de triclorometilo. Son preferidos carbonildiimidazol, carbonato de dietilo o cloroformiato de triclorometilo. Como disolvente, son adecuados los hidrocarburoy halogenados indicados más arriba. Es preferido cloruro ¿^ metileno. Las ciclaciones se efectúan, en general, en un intervalo de temperatura de -20ßc a lOOac, preferiblemente de -202C a temperatura ambiente. El procedimiento [F] se efectúa análogamente a las condiciones indicadas en [E] . La acilación [G] se efectúa en general en uno de los éteres o hidrocarburos halogenados indicados más arriba, preferiblemente tetrahidrofurano o cloruro de metileno, en un intervalo de temperatura de -30ac a 50ac, preferido de -lOflC a temperatura ambiente. Las reducciones se efectúan, en general, cen hidruros en disolventes inertes o con boranos, dibers.-os r =• • - compuestos complejos. Las reducciones pueden llevarse a cabo, en general, con hidrógeno en agua o en disolventes orgánicos inertes como alcoholes, éteres o hidrocarburos halogenados, o en sus mezclas, con catalizadores como níquel Raney, paladio, paladio sobre carbón animal o platino, o con hidruros o boranos en disolventes inertes, dado el caso en presencia de un catalizador. Las reducciones se efectúan, preferiblemente, con hidruros, como borohidruros complejos o h: drurop d aluminio, así como con boranos. En esto, se emplean con especial preferencia borohidruro sódico, borohidruro de litio, cianoborshidruro sódico, hidruro de litio y aluminio, hidrurs de sodio-bis-(2-metoxietoxi) aluminio o borano-tetrahidrofurano. La reducción o hidrogenación de las azidas [G] se efectúa con (CH30)3P y ácido clorhídrico. La reducción se efectúa en general, en un intervalo de temperatura de -502C hasta el punto de ebullición del disolvente respectivo, preferido de -20ac a +90ac. Como disolvente, son adecuados en esto, todos los disolventes orgánicos inertes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen, preferiblemente, alcoholes como metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, g 1 i c o 1 d i m e t i 1 é t e r , o dietilenglicoldimetiléter o amidas como triamida del ácido hexametilfosfórico o dimetilformamida, o ácido acético. Es posible asimismo, emplear mezclas de los disolventes mencionados. La separación de los grupos protectores de hidroxilo se efectúa, en general, siguiendo métodos habituales, por ejemplo mediante separación hidrogenolítica del benciléter con hidrógeno gaseoso en presencia de un catalizador, en los disolventes inertes mencionados más arriba. La separación de los grupos protectores de amino se efectúa asimismo, en general, siguiendo métodos habituales es decir, preferiblemente Boc con ácido clorhídrico en dioxano, Fmoc con piperidina y Z con BrH/AcOH o mediante hidrogenólisis. Como reacciones de derivación preferidas se indican reacciones redox, aminación reductora, transesterificación y la halogenación de grupos metilo con N-bromosuccinimida (NBS) o N-clorosuccinimida (NCS) , que se explican a continuación de forma ejemplificada. Como disolvente para la alquilación, son adecuados disolventes orgánicos corrientes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen, preferiblemente, éteres como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter, o hidrocarburos como .snceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, o trietilamina, piridina, dimetiisulfóxido, dimetilformamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. Es posible, asimismo, emplear mezclas de los disolventes mencionados. Son preferidos diclorometano, dimetiisulfóxido y dimetilformamida. La alquilación se lleva a cabo en los disolventes indicados más arriba a temperaturas de oac a +150ac, preferiblemente a temperaturas entre la ambiente y +100ac, a presión normal. La amidación y la sulfoamidación se efectúan, en general, en disolventes inertes, en presencia de una base y de un agente deshidratante. Como disolvente, son adecuados para esto disolventes orgánicos inertes que no se transforman en las condiciones de reacción. A éstos pertenecen hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano, tricloroetano, tetracloroetano, 1/2-dicloroetileno o tricloroetileno, hidrocarburos como benceno, xileno, tolueno, hexano, ciclohexano, o fracciones de petróleo, nitrometano, dimetilformamida, acetonitrilo, o tetrahidrofurano. Es posible, asimismo, emplear mezclas de los disolventes. Son preferidos especialmente diclorometano y tetrahidrofurano. Como bases para la amidación y la sulfoamidación son adecuados los compuestos básicos corrientes. A éstos pertenecen, preferiblemente, hidróxidos alcalinos y alcalinotérreos como hidróxido de litio, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de bario, hidruros alcalinos como hidruro sódico, carbonatos alcalinos o alcalinotérreos como carbonato sódico, carbonato potásico o alcoholatos alcalinos como, por ejemplo, metanolato o etanolato sódico, metanolato o etanolato potásico o t-butilato potásico, o aminas orgánicas como hidróxido de benciltrimetilamonio, hidróxido de tetrabutilamonio, piridina, trietilamina o N-metilpiperidina. La amidación y la sulfoamidación se llevan a cabo, en general, en un intervalo de temperatura de oac a 150BC, preferido de 25ßc a 40ac. La amidación y la sulfoamidación se llevan a cabo, en general, a presión normal. Pero es posible también llevar a cabo el procedimiento a presión reducida o a presión elevada (por ejemplo, en un intervalo de 0,5 a 5 barias). Para llevar a cabo la amidación y la sulfoamidación, se emplea la base, en general, en una proporción de 1 a 3 moles, preferida de 1 a 1,5 moles, referidos a 1 mol del ácido carboxílico correspondiente. Como reactivos deshidratantes son apropiadas carbodiimidas como, por ejemplo, diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida o N- (3-dimetilaminopropil) -N' - etilcarbodiimida-clorhidrato o compuestos carbonílicos como carbonildiimidazol o compuestos 1,2-oxazolio como 2-etil-5- fenil-1, 2-oxazolio-3-sulfonato o anhídrido del ácido propanofosfónico o cloroformiato de isobutilo o benzo- triazoliloxi-tris-(dimetilamino) fosfonio-hexafluorfosfato o amida del éster difenílico del ácido fosfórico o cloruro de metanosulfonilo en presencia, dado el caso, de bases como trietilamina o N-etilmorfolina o N-metilpiperidina o 4-dimetilaminopiridina. Como bases, son adecuadas para la saponificación las bases inorgánicas corrientes. A éstas pertenecen, preferiblemente, hidróxidos alcalinos o hidróxidos alcalinotérreos como, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico o hidróxido de bario, o carbonatos alcalinos como carbonato sódico o potásico o bicarbonato sódico. Son preferidos especialmente hidróxido sódico o hidróxido potásico. Como disolventes, son adecuados para la saponificación agua o los disolventes orgánicos corrientes para una saponificación. A éstos pertenecen, preferiblemente, alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol o butanol, o éteres como tetrahidrofurano o dioxano, o dimetilformamida o dimetilsulfdxido. Se emplean con especial preferencia alcoholes como metanol, etanol, propanol o isopropanol. Es posible, asimismo, emplear mezclas de los disolventes mencionados. La saponificación se lleva a cabo, en general, en un intervalo de temperatura de oac a +100SC, preferido de +20ßC a +80ac La saponificación se lleva a cabo, en general, a presión normal. Pero es posible también trabajar a presión reducida o a presión elevada (por ejemplo, de 0,5 a 5 barias) . En el desarrollo de la saponificación se emplea la base, en general, en una proporción de 1 a 3 moles, preferida de 1 a 1,5 mol, referidos a 1 mol del éster. Con especial preferencia se emplean proporciones molares de los reactantes. La esterificación se efectúa, en general, con los correspondientes alcoholes en presencia de ácidos, preferiblemente ácido sulfúrico, en un intervalo de temperatura de oac a 150SC, preferiblemente de 50ac a 1002C y a presión normal. Los compuestos de fórmulas generales (IV) y (X) son conocidos o pueden obtenerse siguiendo métodos habituales.

Los compuestos de fórmula general (IX) son en su mayoría nuevos y pueden obtenerse, por ejemplo, como se describe más arriba. Los compuestos de fórmula general (II) son conocidos en parte o nuevos, y pueden obtenerse entonces, por ejemplo, al transformar las aminas correspondientes con cloroformiato de tricloroetilo en uno de los disolventes indicados más arriba, preferiblemente xileno, a temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula general (III) son conocidos en parte o nuevos, y pueden obtenerse entonces, por ejemplo, a partir de los correspondientes ácidos carboxílicos al transformar, bien con cloroformiato de isobu- tilo/acetona, azida sódica/agua, o con difenilfosforil- azida/tetrahidrofurano, o con xileno o cloruro de metileno en presencia de una de las bases indicadas más arriba, pre- feriblemente trietilamina, de -íoac a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmulas generales (V) y (Va) son conocidos en parte o nuevos, y pueden obtenerse, o bien mediante disociación de nitrógeno de las correspondientes azidas de ácido carboxílico y transformación con los correspondientes alcoholes, o mediante transformación de las correspondientes aminas con esteres del ácido cloro-fórmico, preferiblemente cloroformiato de bencilo, en uno de los disolventes indicados más arriba, preferiblemente tetrahidrofurano o dioxano, en un intervalo de temperatura de -íoac a 2002C, preferiblemente de o c a I50ac. Los compuestos de fórmulas generales (VI) y (VII) pueden obtenerse siguiendo los métodos indicados más arriba. Los compuestos de fórmula general (la) son nuevos y pueden obtenerse, por ejemplo, como se describe en [A], [B], [C], [D], [E] o [F]. Los compuestos de fórmulas generales (Ib) , (le) , (Id) y (le) son nuevos y pueden obtenerse como se describe más arriba. Los compuestos de fórmula general (VIII) son conocidos en su mayor parte o nuevos y pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de las aminas libres (la) , bien con el acetónido del gliceraldehído en metanol y en presencia de acetato sódico/cianoborohidruro sódico o de boranato sódico y metanol, en un intervalo de temperatura de -20ac a +40ßc, preferido de -íoac a 2?ac y a presión normal. Las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) se determinaron por el procedimiento de diluciones seriadas sobre agar Iso-Sensitest (Oxoid) . Para cada sustancia ensayada se preparó una serie de placas da agar que contenían concentraciones decrecientes de la sustancia activa. Se inocularon las placas de agar con un inoculador Multipoint (Denley) . Para la inoculación se emplearon cultivos de una noche de los gérmenes patógenos que se diluyeron previamente de tal manera, que cada punto de inoculación contenía unas 104 partículas formadoras de colonias. Las placas de agar inoculadas se incubaron a 37ac y se leyó el crecimiento de gérmenes después de unas 20 horas. El valor de la CMI (/-.g/ml) proporciona la concentración de sustancia activa más baja a la que no era reconocible crecimiento alguno a simple vista. Valores CMI (µg/ml) : Para micobacterias de crecimiento rápido se llevó a cabo la determinación de CMI apoyándose en el método descrito por Swenson de la microdilución fluida (véase J.M. Swenson, C. Thornberry, U.A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria. Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution ("Micobacterias de crecimiento rápido. Ensayo de susceptibilidad a 34 agentes antimicrobianos por microdilución del caldo de cultivo") . Antimicrobial Agents and Chemotherapy, volumen 22, 186-192 (1982)). Era diferente el medio de extracto cerebro-corazón, con la adición de 0,1% en volumen de Tween 80. Las cepas de micobacterias empleadas fueron adquiridas en el DSM (Dt. Sammlung von Mikroorganismen ("Colección alemana de Microorganismos") , Braunschweig) . Se incubaron en una cámara húmeda a 37ac. Los valores de CMI se leyeron después de 2-4 días, cuando los controles exentos de preparado se habían enturbiado a causa del crecimiento. El valor CMI se define como la concentración de preparado más baja que inhibe completamente el crecimiento observable macroscópicamente.

Valores CMI: Mycobacterium smegmatis Los compuestos conforme a la invención de fórmulas generales (I), (la), (Ib), (le) , (Id) y (le) muestran, con baja toxicidad, un amplio espectro antibacteriano, especialmente contra bacterias gram-positivas, Haemophilus Influenzae, gérmenes anaerobios y micobacterias de crecimiento rápido. Estas propiedades hacen posible su uso como sustancia activa quimioterapéutica en medicina y veterinaria. Los compuestos conforme a la invención son especialmente activos contra bacterias y microorganismos análogos a bacterias, como micoplasmas. Por eso se adecúan especialmente bien en medicina y veterinaria para la profilaxis y quimioterapia de infecciones locales y sistémicas, que son originadas por tales gérmenes patógenos.

Pertenecen a la presente invención preparados farmacéuticos que, junto a excipientes no tóxicos, inertes, adecuados farmacéuticamente, contienen uno o varios compuestos conforme a la invención o que están compuestos por una o varias sustancias activas conforme a la invención, así como el procedimiento para la obtención de estos preparados. La o las sustancias activas pueden presentarse también en forma microencapsulada, dado el caso en uno o varios de los excipientes mencionados más arriba. Los compuestos activos terapéuticamente deben estar presentes en los preparados farmacéuticos indicados más arriba en una concentración entre, aproximadamente, el 0,1 y el 99,5% en peso de la mezcla total, preferiblemente entre el 0,5 y el 95% en peso, aproximadamente. Los preparados farmacéuticos indicados más arriba pueden contener también, además de los compuestos conforme a la invención, otras sustancias activas farmacéuticamente.

Se ha encontrado ventajoso, en general, tanto en medicina como, también, en veterinaria administrar la o las sustancias activas conforme a la invención en cantidades globales de unos 0,5 hasta unos 500 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, preferiblemente de 5 hasta 100 mg/kg, dado el caso en forma de varias tomas individuales, para alcanzar los resultados deseados. Una toma individual contiene la o las sustancias activas conforme a la invención, preferiblemente, en cantidades de, aproximadamente, 1 hasta unos 80 mg/kg de peso corporal especialmente de 3 a 30 mg/kg. Los compuestos conforme a la invención pueden combinarse también con otros antibióticos, con la finalidad de conseguir la ampliación del espectro de actividad y un aumento de actividad. Mezcla eluyente empleada I Diclorometanormetanol. compuestos de partida Ejemplo I 2-metil-6-nitrooxazolo[4 , 5-b]piridin-2 (3H) -ona Se agitan durante 1 hora a 50SC, 25 g (138 mmol) de 6-nitrooxazolo[4, 5-b]piridin-2 (3H) -ona (Helv. Chim. Acta 1976, 59. 1593) y 31 mi (207 mmol) de diazabicicloundeceno (DBU) en 800 mi DMF. A continuación se añaden gota a gota 86,7 mi (1,38 mmol) de yodometano y se agita la mezcla de reacción a 100ac durante 16 horas. Para el procesamiento se evapora la DMF en vacío, se mezcla el residuo con diclorometano, se filtra en vacío el producto insoluble y se seca. Rendimiento: 21,4 g (79% del teór.).

?-RMN (200 MHz, [D DMSO): d = 9,0 (d, 1H) ; 8,54 (d, 1H) ; 3,40 (s, 3H) . Ejemplo II 6-amino-3-metiloxazolo[4, 5-b]piridin-2 (3H) -ona Se agitan durante 6 horas en atmósfera de hidrógeno (1 atm) , 1,56 g (8 mmol) del compuesto del ejemplo I y 450 mg de Pd-C (10%) en 100 mi de metanol. Se filtra el catalizador, se evapora el disolvente y se seca. Rendimiento: 1,2 g (91% del teór.). ?-RMN (200 MHz, [D DMSO): S = 7,50 (d, 1H) / 6,98 (d, 1H) ; 5,20 (bs, 1H) ; 3,30 (s, 3H) . Ejemplo III 6-benciloxicarbonilamino-3-metiloxazolo [4,5-b]piridin- 2 (3H) -ona Se añaden gota a gota, a oac, 7,1 g (42,9 mmol) del compuesto del ejemplo II en 300 mi de THF y 40 mi de solución saturada de CO^HNa a 6,7 mi (47,19 mmol) de cloroformiato de bencilo. Después de 1 hora se añade 1 1 de agua, se filtra el precipitado en vacío, se lava con agua y éter de petróleo y se seca. Rendimiento: 12 , g (96% del teór.). Rf (I, 10:1) = 0,66. ?-RMN (200 MHz, [D DMSO): 5 = 9,95 (bs, 1H) ; 8,10 (d, 1H) ; 7,80 (d, 1H) ; 7,30-7,5.0 (m, 5H) ; 5,18 (s, 2H) / 3,28 (s,3H). Ejemplo IV ß-(N-alil-N-benciloxicarbonilamino) -3-metiloxazolo[4,5-b]-piridin-2 (3H) -ona A una solución de 8 g (26,7 mmol) del compuesto del ejemplo III en 300 mi de DMF se le añaden 0,7 g (29 mmol) de hidruro sódico (al 80% en parafina) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se mezcla con 2,5 mi (29 mmol) de bromuro de alilo y se agita durante otras 2 horas a temperatura ambiente. Se vierte sobre 800 mi de agua, se extrae la fase acuosa con dietiléter, se seca (S04Na2) y se evapora el disolvente en vacío. El producto bruto se cristaliza en t- butiletil-éter. Rendimiento: 7,42 g (82% del teór.). Rf (I, 10:1) = 0,30.

?-RMN (200 MHz, [Dft]DMS0): d = 8,10 (d, 1H) / 7,80 (d, 1H) ; 7,20-7,45 (m, 5H) ; 5,70-5,95 (m, 1H) ; 5,00-5,20 (m, 4H) ; 4,28 (d, 2H) ; 3,30 (s,3H) . Ejemplo V 6- (N-benciloxicarbonil-N- (2 , 3-dihidroxiprop-l-il) amino) -3-metiloxazolo[4 , 5-b]piridin-2 (3H) -ona Una solución de 7,27 g (21,4 mmol) del compuesto del ejemplo IV y 14,9 g (128,2 mmol) de N-metilmorfolina-N- óxido en 400 mi de acetona y 100 mi de agua se mezcla con 23,6 mi de una solución de tetróxido de osmio (al 2,5% en agua) , y se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. La solución se enfría a oac, se mezcla con 240 mi de solución de S03HNa (al 39%) y se agita durante otras 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mezcla con agua y solución saturada de CINa (1:1), se extrae la fase acuosa con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan (SOjNa?) . Después de la evaporación del disolvente en vacío se obtiene el compuesto del enunciado en forma de sólido amarillo. Rendimiento: 8,1 g (cuantitativo).

Rf (I, 10:1) = 0,32. ?-RMN (200 MHz, [D6]DMSO): d = 8,14 (d, 1H) ; 7,80 (d, 1H) ; 7,10-7,45 (m, 5H) ; 5,10 (bs, 2H) ; 4,90 (d, 1H) ; 4,54 (t, 1H) ; 3,40-3,80 ( , 3H) ; 3,28 (s,3H). Ejemplo VI 6-acetilamino-2-metiltiazolo [ 5, 4-b] piridina Se calientan a reflujo durante 2 horas, 2,85 g (20,2 mmol) de 2 , 6-diaminotiazolo[5, 4-b]piridina (véase J. Org. Chem. 1973. 38. 4383) en 4,3 mi de anhídrido acético. Se concentra la mezcla de reacción y el residuo se alcaliniza con solución de NaOH 1M. Se extrae con acetato de etilo, se seca (S04Mg) y el disolvente se evapora en vacío. Rendimiento: 2,71 g (65% del teór.). Rf (I, 10:1) = 0,53. Ejemplo VII 6-amino-2-metiltiazolo[5, 4-b]piridina Se calientan a reflujo durante 1 hora, 1,33 g (5,96 mmol) del compuesto del ejemplo VI en 17,3 mi de ácido clorhídrico concentrado. Para el procesamiento se concentra la mezcla de reacción en vacío y se lleva a pH = 9 con solución de NaOH 1M y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (S04Mg) y el disolvente se evapora en vacío. Rendimiento: 0,8 g (81% del teór.). Rf (I, 10:1) = 0,58. Ejemplo VIII 6-isocianato-2-metiltiazolo[5, 4-b]piridina clorhidrato Se calientan a reflujo durante 16 horas, 1,01 g (6,1 mmol) del compuesto del ejemplo VII y 810 µl (6,71 mmol) de cloroformiato de triclorometilo en 10 mi de dicloroetano. Se deja enfriar hasta temperatura ambiente, el precipitado que se origina se filtra en vacío, se lava con diclorometano y se seca en alto vacío. Rendimiento; 1,07 g (77% del teór.). Ejemplos de obtención Ejemplo 1 5-hidroximetil-3-(3-metiloxazolo[4,5-b]piridin-2 (3H) -ona-6- il) oxazolidin-2-ona Se calientan a reflujo durante 15 horas, 7,75 g (20,8 mmol) del compuesto del ejemplo V y 5,8 g (42 mmol) de carbonato potásico en 500 mi de acetonitrilo. Para el procesamiento se vierte la mezcla de reacción sobre agua, se satura la fase acuosa con cloruro sódico y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (S04Na,) , se evapora el disolvente en vacío y el residuo se cristaliza con dietiléter. Rendimiento: 3 , 14 g (57% del teór.). Rf (I, 10:1) = 0,83. EM (Cl) : m/z = 283 (M+NH4+) . ?-RMN (200 MHz, [D6]DMSO): d = 8,20 (d, 1H) ; 8,02 (d, 1H) ; 5,22 (t, 1H, OH); 4,75 (m, 1H) ; 4,10 (t, 1H) ; 3,85 (dd, 1H) ; 3,49-3,76 (m, 2H) ; 3,30 (S,3H). Ejemplo 2 (5R) -5-butiloximetil-3-(2-metiltiazolo[5, 4-b] piridin-2- il) oxazolidin-2-ona Se calienta a reflujo durante 1 hora, en separador de agua, una suspensión de 29,0 mg (0,33 mmol) de bromuro de litio y 72,0 mg (0,33 mmol) de óxido de tributilfosfina en 10 mi de xileno. A continuación se añaden, a la temperatura de ebullición, 776 µl (5,6 mmol) de trietilamina y 782 µl (5,6 mmol) de butirato de glicidilo, seguido de 1,27 g (5,6 mmol) del compuesto del ejemplo VII, y se agita a reflujo durante otras 3 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, se evapora el disolvente en vacío y se purifica el residuo mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente diclorometano/metanol 30:1). Rendimiento: 464 mg (25% del teór.). Rf (I, 10:1) = 0,9. EM (Cl) : m/z = 336 (M+H)+. ?-RMN (200 MHz, [DA]DMS0): d = 8,33 (d, 1H) ; 8,22 (d, 1H) ; 4,98 (m, 1H) ; 4,35 (m, 3H) ; 4,12 (dd, 1H) ; 2,80 (s,3H) ; 2,28 (t, 2H) ; 1,50 (sexteto, 2H) ; 0,80 (t, 3H) .

Ejemplo 3 ( 5R) -5 -hidroximetil- 3 - ( 2-metiltiazolo [ 5 , 4-b] piridin-6-il) oxazolidin-2-ona Se mezclan 424 mg (1,26 mmol) del compuesto del ejemplo 2 en 30 mi de metanol con 35 mg (0,1 mmol) de carbonato de cesio y se agita a temperatura ambiente durante 3 horas. Se une la mezcla de reacción con éter, se lava con solución saturada de C1NH4 y agua, se seca (S04Mg) y se evapora el disolvente en vacío. Rendimiento: 245 mg (73% del teór.). Rf (I, 30:1) = 0,43. EM (Cl) : m/z = 266 (M+H)+. ?-RMN (200 MHz, [D?]DMSO): d = 8,33 (d, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 5,23 (t, 1H) ; 4,75 (m, 1H) ; 4,25 (t, 1H) ; 4,05 (dd, 1H) ; 3,65 (m, 2H) ; 2,80 (s, 3H) . Ejemplo 4 5-metanosulfonilsxi-3-(3-metiloxazolo[4,5-b]piridin-2 (3H) - ona-6-il) oxazolidin-2-ona Una mezcla de 3,0 g (113 mmol) del compuesto del ejemplo 1, 2,7 mi (19,2 mmol) de trietilamina en 120 mi de THF se une, a 0°-C, con 1,4 mi (18,1 mmol) de cloruro de metanosulfonilo y se agita a ose durante 1 hora. Se vierte la mezcla de reacción sobre 1,2 1 de agua con hielo, se filtra en vacío el precipitado que se origina, se lava con agua y éter de petróleo y se seca en alto vacío sobre P205. Rendimiento: 3,1 g (80% del teór.). Rf (I, 10:1) = 0,58. ?-RMN (200 MHz, [DA]DMSO): d = 8,22 (d, 1H) ; 8,02 (d, 1H) ; ,05 (m, 1H) ; 4,45-4,60 (m, 2H) ; 4,23 (t, 1H) ; 3,70 (dd, 1H) ; 3,30 (s, 3H) ; 3,32 (s, 3H) . Análogamente a la receta del ejemplo 4 se obtiene el compuesto indicado en la tabla 1: Tabla 1 Ejemplo ß 5-azidometil-3-(3-metiloxazolo[4, 5-b]piridin-2 (3H)-ona-6- il) oxazolidin-2-ona Una solución de 2,95 g (8,6 mmol) del compuesto del ejemplo 4 y 0,62 g (9,5 mmol) de azida sódica en 150 mi de DMF se agita a 90SC durante 3 horas. Se deja enfriar a temperatura ambiente, se evapora en vacío la DMF, se mezcla el residuo con agua y acetato de etilo y se extrae la fase orgánica con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (S04Na2) y se evapora el disolvente en vacío. Rendimiento: 2,2 g (88% del teór.). Rf (I, 20:1) = 0,55. 'H-RMN (200 MHz, [D?]DMSO): d = 8,25 (d, 1H) ; 8,05 (d, 1H) ; 4,92 ( , 1H) ; 4,15 (t, 1H) ; 3,32 (dd, 1H) ; 3,15-3,30 (m, 2H) ; 3,30 (s, 3H) . Análogamente a la receta del ejemplo 6 se obtiene el compuesto indicado en la tabla 2 : Tabla 2 Ejemplo 8 5-aminometil-3-(3-metiloxazolo[4 ,5-b]piridin-2 (3H) -ona-6- il) oxazolidin-2-ona Se agitan durante i hora en atmósfera de hidrógeno (1 atm), 2,15 g (7,4 mmol) del compuesto del ejemplo 6 y 200 mi de Pd-C (10%) en 50 mi de THF y 50 ral de metanol.

Después de acabada la reacción se filtra el catalizador, se evapora el disolvente y el residuo se seca en alto vacío. Rendimiento: 1,96 g (cuantitativo). Rf (I, 5:1) = 0,17.

EM (Cl) : m/z = 282 (M+NH4+) . ?-RMN (200 MHz, [D6]DMSO): d = 8,21 (d, 1H) ; 8,06 (d, 1H) ; 4,63 (m, 1H) ; 4,09 (t, 1H) ; 3,90 (dd, 1H) ; 3,32 (s, 3H) ; 3,30-3,45 (bs, 2H) . Ejemplo 9 (5S) -5-aminometil-3- ( 2-metiltiazolo [ 5 , 4-b]piridin-2-il) oxazolidin-2-ona clorhidrato Una solución de 210 mg (0,72 mmol) del compuesto del ejemplo 7 en 5 mi de dimetoxietano (DME) se mezcla gota a gota, a 50ac, con 0,1 mi (0,84 mmol) de fosfito de trimetilo y se agita durante otras 3 horas a 50SC. Se añade nuevamente 0,1 mi (0,84 mmol) de fosfito de trimetilo, se agita durante 0,5 horas más, se une la mezcla de reacción con 0,4 mi (2,5 mmol) de C1H 6N y se agita durante otras 2 horas a 60ac. Se deja enfriar a temperatura ambiente, se mezcla con acetato de etilo y solución saturada de C03HNa, se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas reunidas (S04Mg) y se evapora el disolvente en vacío. El residuo se recoge en dietiléter y se mezcla con un exceso de C1H 1M en éter. El precipitado se filtra en vacío, se lava con dietiléter y se seca.

Rendimiento: 105 mg (49% del teór.). ?-RMN (200 MHz, [D6]DMSO): d = 8,32 (d, 1H) ; 8,23 (d, 1H) ; 4,97 (m, 1H) ; 4,36 (t, 1H) ; 4,03 (dd, 1H) ; 3,25 (m, 2H) ; 2,80 (s, 3H) . Ejemplo 10 5-acetilaminometil-3- (3-metiloxazolo[4 , 5-b]piridin-2 (3H) -ona-6-il) oxazolidin-2-ona A una solución de 150 mg (0,57 mmol) del compuesto del ejemplo 9 y 126 mi (0,91 mmol) de trietilamina en 10 mi de diclorometano se le añaden, a oac, 61 µl (0,86 mmol) de cloruro de acetilo y se agita a oac durante 1 hora más. Se vierte la mezcla de reacción sobre 110 mi de agua con hielo, se extrae la fase acuosa con diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavan con solución saturada de CINa, se seca (S04Na,) y se evapora el disolvente en vacío. El residuo se cristaliza con un poco de diclorometano. Rendimiento: 46 mg (27% del teór.). Rf (I, 20:1) = 0,16. EM (Cl) : m/z = 324 (M+NH ) .

'H-RMN (200 MHz, [D6]DMS0): d = 8,21 (bt, 1H, NH) ; 8,15 (d, 1H) ; 8,02 (d, 1H) ; 4,74 (m, 1H) ; 4,15 (t, 1H) ; 3,73 (dd, 1H) ; 3,33 (s, 3H) ; 1,82 (s, 3H) . Análogamente a la receta del ejemplo 10, se obtienen los compuestos indicados en la tabla 3 : Tabla 3 Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (8)

1. REIVINDICACIONES 1. Compuestos de fórmula general (I)
2. O A-N^O (O caracterizados porque A representa un resto de fórmula en donde E, G, L y M son iguales o distintos y por lo menos uno de los sustituyentes significa un átomo de nitrógeno y los otros significan el resto de fórmula -CR4, en donde R4 significa hidrógeno, metilo o halógeno, R2 significa hidrógeno, cicloalquilo o cicloalquilcarbonilo con 3 a 8 átomos de carbono respectivamente, o significa alquilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, halógeno, por alcoxi, alcoxicarbonilo o alquiltío, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, o por un resto de fórmula -NR6R7, en donde R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno, cicloalquilo, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, 10 significa alquilo o tioalquilo, lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono respectivamente, D significa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo de fórmula -NR5, 15 en donde
3. R3 tiene el significado indicado más arriba para R2 y es igual o distinto a éste, T significa un átomo de oxígeno o de azufre, 20 representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR8, 0-S0,R9 ó -NR10R", en donde
4. R8 significa acilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono o un grupo 25 protector de hidroxilo, R9 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono o fenilo que, dado el caso, está sustituido por alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, 5 R10 y Ru son iguales o distintos y significan cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, hidrógeno, fenilo o alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 8 átomos de carbono respectivament o un 10 grupo protector de amino, o R10 ó R" significan un grupo de fórmula -CO-R12, -CS-R'2', P(0) (OR13) (OR14) ó -S02-R15, en donde 15 R12 y R12' son iguales o distintos y significan hidrógeno, cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono, triflúormetilo, alcoxi lineal o ramificado con hasta 8 átomos de 20 carbono, fenilo, benciloxi o hidrógeno, o significan alquilo lineal o ramificado con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido, por 25 ciano, halógeno o triflüormetilo, o significan tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente, o 5 significan un grupo de fórmula -NR16R17, en donde R16 y R17 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con 10 hasta 6 átomos de carbono, o significan un heterociclo aromático de 5 eslabones con hasta 3 heteroátomos del grupo S, N y/u O, 15 R13 y R14 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, R13 significa alquilo lineal o ramificado 20 con hasta 4 átomos de carbono o fenilo, en forma de estereoisómeros puros o como mezclas de estereoisómeros, y sus sales. 2. Compuestos de fórmula general (I), conforme a la 25 reivindicación 1, caracterizados porque A representa un resto de fórmula en donde 5 E, G, L y M son iguales o distintos y por lo menos uno de los sustituyentes significa un átomo de nitrógeno y los otros significan el resto de fórmula -CR4, en donde 10 R4 significa hidrógeno, flúor, cloro o bromo, R2 significa hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o 15 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, flúor, cloro, bromo, por alcoxi, alcoxicarbonilo o alquiltío, lineal o ramificado, con hasta 20 4 átomos de carbono respectivamente, o por un resto de fórmula -NR*R7, en donde R6 y R7 son iguales o distintos y significan hidrógeno, ciclopropilo, 25 ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R3 significa alquilo o tioalquilo, lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono 5 respectivamente, D significa un átomo de oxígeno o de azufre o un grupo de fórmula -NR5, en donde R5 tiene el significado indicado más 10 arriba para R2 y es igual o distinto a éste, T significa un átomo de oxígeno o de azufre, R1 representa azido, hidroxilo o un grupo de fórmula -OR8, 0-S02R9 ó -NRI0R", 15 en donde R8 significa acilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono o bencilo, R9 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, fenilo o tolilo, 20 R10 y R" son iguales o distintos y significan ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidrógeno, fenilo o alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 6 átomos de carbono respectivamente,. t- 25 butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o R10 ó R11 significan un grupo de fórmula -CO-R12, -CS-R12', P(O) (OR13) (OR14) ó -S02-R15, en donde R12 y R12' son iguales o distintos y 5 significan hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, triflúormetilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o 10 hidrógeno, o significan alquilo lineal o ramificado con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano, flúor, cloro, bromo o 15 triflúormetilo, o significan tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, o significan un grupo de fórmula -NR16R17, 20 en donde R16 y R17 son iguales o distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 4 átomos de carbono, o 25 significan isoxazolilo, furilo, tienilo, pirrilo, oxazolilo o imidazolilo, R13 y R14 son iguales o distintos y significan hidrógeno o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de
5. 5 carbono, R15 significa alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono o fenilo, en forma de estereoisómeros puros o como mezclas de 10 estereoisómeros, y sus sales. 3. Compuestos de fórmula general (I), conforme a la reivindicación 1, caracterizados porque representa un resto de fórmula en donde E, G, L y M son iguales o distintos y por lo 20 menos uno de los sustituyentes significa un átomo de nitrógeno y los otros significan el resto de fórmula -CR4, en donde R4 significa hidrógeno o flúor, 25 R2 significa hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, o significa alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por hidroxilo, flúor, cloro, bromo, por alcoxi, alcoxicarbonilo 5 o alquiltío, lineal o ramificado, con hasta 3 átomos de carbono respectivamente, o por un resto de fórmula -NR'R7, en donde R6 y R7 son iguales o distintos y 10 significan hidrógeno, ciclopropilo, ciclopentilo, siclohexilo, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, R3 significa alquilo o tioalquilo, lineal o 15 ramificado con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, D significa un átomo de oxígeno o de azufre, T significa un átomo de oxígeno, R1 representa azids, hidroxilo o un grupo de 20 fórmula -OR8, 0-S02R9 ó -NR10R" , en donde R8 significa acilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono o bencilo, R9 significa metilo, etilo, fenilo o tolilo, 25 R10 y R11 son iguales o distintos y significan ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, hidrógeno, fenilo o alquilo o alcoxi, lineal o ramificado, con hasta 5 átomos de carbono respectivamente, t- butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo, 5 o R10 ó R11 significan un grupo de fórmula -CO-R12, -CS-R12', P(0) (OR13) (OR14) ó -S02-R15, en donde R12 y R12' son iguales o distintos y 10 significan hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, triflüormetilo o alcoxi lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono, fenilo, benciloxi o 15 hidrógeno, significan alquilo lineal o ramificado con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por ciano, flúor, cloro, bromo o 20 triflúormetilo, o significan tioalquilo o acilo, lineal o ramificado, con hasta 4 átomos de carbono respectivamente, o significan un grupo de fórmula -NRI6R17, 25 en donde RI? y R son igUa]_es 0 distintos y significan hidrógeno, fenilo o alquilo lineal o ramificado con hasta 3 átomos de carbono, o significan isoxazolilo, furilo, oxazolilo o imidazolilo, R13 y -R14 son iguales o distintos y significan hidrógeno, metilo o etilo, R15 significa metilo o fenilo, en forma de estereoisómeros puros o como mezclas de estereoisómeros, y sus sales. Compuestos de fórmula general (I), conforme a la reivindicación 1, caracterizados porque el resto oxazolidinona está unido al anillo que contiene nitrógeno, en las posiciones 5 ó 6. Procedimientos para la producción de los compuestos de fórmula general (I) , conforme a la reivindicación 1, caracterizados porque [A] se transforman compuestos de fórmula general (II) o (III) A-N=C=0 (II) o A-CO-Nj (III) en las cuales A tiene el significado indicado en la reivindicación 1, con bromuro de litio/ (C4H9) 3P(0) y epóxidos de fórmula general (IV) (IV) .Q en la cual Q representa (C,-C6) aciloxi, 5 en disolventes inertes, dado el caso en presencia de una base, y en el caso R1 = OH, se libera la función hidroxilo mediante una saponificación típica o mediante una transesterificación típica, 10 o [B] se transforman compuestos de fórmula general (V) A-NH-C02-X (V) en la cual A tiene el significado indicado más arriba, 15 y X representa un grupo protector típico, en disolventes inertes y en presencia de una base, con epóxidos de fórmula general (IV) , o 20 [C] en el caso R1 = OH, se transforman en primer lugar compuestos de fórmula general (III) , mediante disociación de nitrógeno en alcoholes, en los compuestos de fórmula general (Va) A-NH-C02-Y (Va) 25 en la cual A tiene el significado indicado más arriba, e Y representa (C,-Cß) alquilo lineal o ramificado, preferiblemente n-butilo, y en una segunda etapa se transforman como se 5 describe en [A] , en disolventes inertes y en presencia de una base, con epóxidos de fórmula general (IV) , o [D] se transforman compuestos de fórmula general 10 (V) , en primer lugar mediante reacción con bromuro de alilo, en disolventes inertes y en presencia de una base, en los compuestos de fórmula general (VI) en la cual A y X tienen el significado indicado más arriba, 20 a continuación se obtienen, con tetróxido de osmio/N-metilmorfolina-N-óxido, los compuestos de fórmula general (VII) 25 en la cual A y X tienen el significado indicado más arriba, y en una última etapa se lleva a cabo una ciclación con bases en acetonitrilo, preferiblemente con carbonato potásico, o [E] se transforman compuestos de fórmula general (VIII) en la cual A tiene el significado indicado más arriba, bien directamente con ácidos y carbonato de dietilo, o se obtienen en primer lugar, mediante transformación de los compuestos de fórmula general (VIII) con ácidos, los compuestos de fórmula general (IX) en la cual A tiene el significado indicado más arriba, y a continuación se cicla en presencia de un agente coadyuvante y/o de un ácido, en disolventes inertes, o 5 [F] se transforman, en primer lugar, las aminas heterocíclicas (A-NH2) con un compuesto de fórmula general (IV) , a un compuesto de fórmula general (IX) y, a continuación, se cicla con carbonildiimidazol/cloruro de metileno, (Et20)2CO 10 o fosgeno, difosgeno o trifosgeno, como se describe en [E] , o [G] se transforman en primer lugar compuestos de fórmula general (la) en la cual 20 A tiene el significado indicado más arriba, mediante reacción con cloruros de (C,-C4) alquil- o fenilsulfonilo, en disolventes inertes y en presencia de una base, en los correspondientes compuestos de fórmula general (Ib) en la cual A y R9 tienen el significado indicado más arriba o bien en la reivindicación 1, se obtienen a continuación, con azida sódica en disolventes inertes, las azidas de fórmula general (le) en la cual A tiene el significado indicado más arriba, se transforman en otra etapa mediante reacción con (C,-C4-0)3-P o PPh3, en disolventes inertes y 15 con ácidos, en las aminas de fórmula general 20 en la cual A tiene el significado indicado más arriba, y mediante transformación con acetanhidrido u otros agentes acilantes de fórmula general (X) Rl8-CO-R12 (X) 25 en la cual R12 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 , y R18 representa halógeno o el resto -OCO-R12, en disolventes inertes, se obtienen los compuestos de fórmula general (le) 10 en la cual A y R12 tienen el significado indicado más arriba, en el caso R1 = NR10-CSR12' se transforman los compuestos de fórmula general (Id) con 15 etilditiocarboxilatos y trietilamina y en el caso R1 = NRI2-CS-NR16R17 con tioisocianatos, se transforman, dado el caso, los compuestos en sus sales, y porque, dado el caso, se separan los esteroisómeros en forma conocida. 20
6. 6. Compuestos de fórmula general (I), conforme a la reivindicación 1, para uso en la lucha contra enfermedades .
7. 7. Uso de compuestos de fórmula general (I), conforme a la reivindicación 1, para la producción de 25 medicamentos.
8. 8. Medicamentos que contienen compuestos de fórmula general (I), conforme a la reivindicación 1,