MXPA97000885A - Nuevas heteroariloxazolidinonas - Google Patents

Abstract

La invención hace referencia a nuevas heteroariloxazolidinonas de fórmula general (I) en la que los sustituyentes son lo que se ha citado en la descripción, a un procedimiento para su preparación y su uso como fármaco, antibacteriano.

Description

NUEVAS K?TERCARI10XAZ0LIDIN0NAS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas heteroariloxazo-lidinonas, a un procedimiento para su preparación y su uso como fármaco, especialmente como fármaco antibacteriano.

Se conocen N-ariloxazolidinonas con actividad antibacteriana a partir de los documentos US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, EP 312 000 y C.H. Park et al., J. Med. Chem. 35, 1156 (1992) . Además, a partir del documento EP 609 905 Al se conoce la 3- (nitrógeno sustituido) -fenil-5-beta-amidornetiloxazolidin-2-ona.

Además se han publicado en los documentos EP 609 441 y EP 657 440 derivados de oxazolidinona con una actividad inhibitoria de la monoaminoxidasa y en el documento EP 645 376 con actividad como antagonistas de los receptores de adhesión.

En nuestras solicitudes EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544 y EP 697412 también se describen derivados de oxazolidinona con actividad antibacteriana.

La presente invención se refiere a nuevas heteroariloxazo- rnÍ Tßas lidinonas de fórmula general (I) en la que R1 es un resto de fórmula D-R2, -CO-R3 o -CO-NR4R5, donde D es el grupo C02 o el grupo S02, R2 es fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de carbono, R3 es trifluorometilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que está sustituido con halógeno o trifluorometilo, R4 y R5 son iguales o diferentes y son hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono, es un heterociclo aromático de 6 elementos unido directamente por un átomo de carbono, con al menos un átomo de nitrógeno, o es un resto aromático bicíclico o tricíclico, cada uno de 6 elementos unido directa-mente por un átomo de carbono, con al menos un anillo que contiene nitrógeno, o es ß-carbonil-3-ilo o es indolizinilo unido directamente por el anillo de 6 elementos, o es un heterociclo aromático de 5 elementos unido directamente por un átomo de carbono, con hasta 3 heteroátomos de la serie del S, N y/u 0, que adicionalmente puede tener fusionado un anillo de benceno o de naftilo, en el que todos los ciclos están eventualmente sustituidos hasta 3 veces cada uno de ellos de forma igual o distinta con carboxi, halógeno, ciano, mercapto, formilo, trifluorometilo, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, tioalquilo o acilo de cadena lineal o ramificada, cada uno de ellos con hasta 6 átomos de carbono o están sustituidos con alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que a su vez puede estar sustituido con hidroxi, con alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono o con un grupo de fórmula -NR6R7, en la que R° y R" son iguales o distintos y son hidrógeno, cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono o fenilo, o junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 elementos eventualmente con otro heteroátomo de la serie del N, S y/u 0, que a su vez eventualmente puede estar sustituido en otro átomo de nitrógeno con un alquilo o acilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, y/o los ciclos están sustituidos eventualmente con un grupo de fórmula -NR6'R7', en la que R6' y R7' son iguales o distintos y tienen el siginifi- cado anteriormente citado de R6 y R7 y pueden ser iguales o distintos a éstos, y/o los ciclos están sustituidos eventualmente con un alquenil (C2-C8) fenilo, fenilo o con un heterociclo saturado o insaturado de 5 ó 6 elementos con hasta 3 heteroátomos de la serie del S, N y/u 0, que a su vez está sustituido eventualmente con un grupo de fórmula -C0-NR8R9, NR?aR11, -NR12-S (0) 2-R13 , RL,,R15N-S02- o R16-S(0)a, en la que a es el número 0, 1 ó 2, R8, R9, R12, Rl4 y R15 son iguales o distintos y son hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono o fenilo, R10 y R11 son iguales o distintos y son lo citado anteriormente para R6 y R7 y pueden ser iguales o distintos a éstos, R13 y Rld son iguales o distintos y son alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono o fenilo, que eventualmente está sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, y/o a su vez puede estar eventualmente sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con carboxi, halógeno, ciano, mercapto, formilo, trifluorometilo, nitro, fenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, tioalquilo o acilo de cadena lineal o ramificada, cada uno de ellos con hasta 6 átomos de carbono o están sustituidos con alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que a su vez puede estar sustituido con hidroxi, con alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono o con un grupo de fórmula -NR17Rlß, en la que R17 y R18 tienen el significado citado anteriormente para R6 y R7 y pueden ser iguales o distintos a éstos, y/o los ciclos eventualmente están sustituidos con un resto de fórmula donde n es el número 0, 1 ó 2 y sus sales.

Los compuestos de la invención pueden existir en formas estereoisómeras, que se comportan o como imagen y su imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como imagen y su imagen especular (diastereoisómeros) . La invención se refiere tanto a los enantiómeros o diastereómeros como a sus respectivas mezclas. Las formas racémicas al igual que los diastereómeros se pueden separar según la forma conocida en los elementos estereoisómeros homogéneos.

Las sales fisiológicamente inocuas de las nuevas heteroari- loxazolidinonas pueden ser sales de las sustancias de la invención con ácidos minerales, ácidos carboxílicos o ácidos sulf nicos. Especialmente preferidos son, por ejemplo, las sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfóni- co, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico o ácido benzoico .

Como sales se pueden citar sales con bases comunes, como por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo sales sódicas o potásicas) , sales alcalinotérreas (por ejemplo, sales de calcio o sales de magnesio) o sales de amonio, derivadas del amoníaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, dihidroabietila-mina, 1-efenamina o metilpiperidina.

El heterociclo del sustituyente A, en el caso de que esté unido directamente al armazón de oxazolidinona, puede ser en el ámbito de la invención un anillo aromático de 5 elementos, que contiene como heteroátomos hasta 3 átomos de oxígeno, de azufre y/o de nitrógeno y que adicionalmente puede tener fusionado un anillo de benceno o de naftilo. A modo de ejemplo se citan: pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, indolilo, benzo [b] tienilo, nafto [2, 3-b] tienilo, benzo [b] tiazolilo, benzo [b] furanilo o benzo [b] imidazolilo. Preferentemente son pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, isotiazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, furazanilo, oxazolilo, benzo [b] tienilo, benzo [b] imidazolilo y benzo [b] tiazolilo.

Asimismo, el heterociclo del sustituyente A, en el caso de una unión directa al armazón de oxazolidinona puede ser en el marco de la invención por lo general también un heterociclo aromático de 6 elementos unido directamente a un átomo de carbono, con al menos un átomo de nitrógeno, o un resto aromático, bicíclico o tricíclico cada uno de 6 elementos, unido directamente a un átomo de carbono, con al menos un anillo que contiene nitrógeno, o es ß-carbonil-3- * ilo o es indolizinilo unido directamente al anillo de 6 elementos. A modo de ejemplo se citan cinolinilo, pteridi-nilo, fenantridinilo, acridinilo, fenantrolinilo, quinazo- linilo, quinoxalinilO naftiridinilo, ftalazinilo, quinoli- lo, isoquinolilo, 4H-quinolizinilo, fenazinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, ß- carbonil-3-ilo e indolizinilo unido directamente a un anillo de 6 elementos.

En otro aspecto de la sustitución el heterociclo es también un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 elementos, que puede contener como heteroáto os hasta 3 átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno. Preferentemente se citan: tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo o piperazinilo.

Aquí también se incluyen heterociclos saturados de 5 a 6 elementos unidos al átomo de N, que además pueden contener como heteroátomos hasta 2 átomos de oxígeno, azufre y/o nitrógeno, como por ejemplo, piperidilo, morfolinilo o piperazinilo o pirrolidino. Especialmente preferidos son piperidilo y pirrolidinilo.

El grupo protector de hidroxi en el marco de la definición anteriormente citada, es por lo general un grupo protector de la serie: trimetilsililo, triisopropilsililo, tercbutildimetilsililo, bencilo, benciloxicarbonilo, 2-nitro-bencilo, 4-nitrobencilo, terc-butiloxicarbonilo, aliloxi-carbonilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, tetrahidropiranilo, formilo, acetilo, tricloroacetilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, metoxietoximetilo, [2- (trimetilsilil) etoxi] metilo, benzoílo, 4-metilbenzoílo, 4- nitrobenzoílo, 4-fluorobenzoílo, 4-clorobenzoílo o 4- metoxibenzoílo. Preferentemente son acetilo, terc-butildi- metilsililo o tetrahidropiranilo.

Los grupos protectores de amino en el marco de la invención son los grupos protectores de amino utilizados habitualmente en la química de péptidos.

Aquí se incluyen preferentemente: benciloxicarbonilo, 2,4- dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, rr.etoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, aliloxicarbonxlo, ftaloílo, 2 , 2 , 2 -tricloroetoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, formilo, acetilo, 2-cloroace-tilo, 2 , 2, 2-trifluoroacetilo, 2 , 2 , 2-tricloroacetilo, benzoílo, -clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoí-lo, ftali ido, isovaleroílo o benciloxi etileno, 4-nitro-bencilo, 2 , 4-dinitrobencilo, 4-nitrofenilo, 4-metoxifenilo o trifenilmetilo.

Se prefieren los compuestos de fórmula general (I), en la que R1 es un resto de fórmula D-R2, -CO-R3 o -C0-NR4R5, donde D es el grupo C02 o el grupo S02, R2 es fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono, R3 es trifluorometilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, que está sustituido con flúor, cloro, bromo o tri- fluorometilo, R4 y R5 son iguales o diferentes y son hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, es un cinolinilo, pteridinilo, acridinilo, quinazoli-nilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, ftalazinilo, quinolilo, isoquinolilo, piridilo, pirazinilo, piri i-dinilo o piridazinilo unido por un átomo de carbono o es un pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo o furazanilo directamente unido por un átomo de carbono o es asimismo un indolilo, benzo [b] tienilo, nafto[2,3-b] tienilo, benzo [b] tiazolilo, benzo [b] imidazolilo o benzo [b] furanilo directamente unido por un átomo de carbono del anillo de 5 elementos, que eventualmente están sustituidos hasta 3 veces de forma igual o distinta con flúor, cloro, bromo, alquilo, acilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, cada uno de ellos con hasta 5 átomos de carbono con o fenilo o pirimidilo, piridazinilo o piridilo, que a su vez vez pueden estar sustituidos con alquilo, alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada, cada uno de ellos con hasta 5 átomos de carbono o con un grupo de fórmula -NR'R\ en la que R6 y R7 son iguales o distintos y son hidrógeno, fenilo, ciclopropilo, ciclobuti- lo, ciclopentilo, ciciohexilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, y sus sales.

Especialmente preferidos son los compuestos de la invención de fórmula general (I), en la que R1 es un resto de fórmula D-R2, -CO-R3 o -C0-NR4R5, en la que D es el grupo C02 o el grupo S02, R2 es fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, R3 es trifluorometilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, que está sustituido con flúor, cloro, bromo o trifluorometilo, R4 y Rs son iguales o diferentes y son hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, es tienilo, piridilo o quinolilo, que eventualmente están sustituidos hasta 2 veces de forma igual o distinta con cloro, bromo, alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono o con fenilo, piridazinilo, pirimidilo o piridilo, que a su vez pueden estar sustituidos con un alquilo, alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada, cada uno de ellos con hasta 5 átomos de carbono, o con un grupo de fórmula -NR6R7, en la que R6 y R7 son iguales o distintos y son hidrógeno, fenilo, ciclopropilo, ciclobuti- lo, ciclopentilo, ciciohexilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, y sus sales.

Asimismo, son especialmente preferidos los compuestos de la invención de fórmula general (I) en la que R1 es un resto de fórmula D-R2 donde D es el grupo S02 y R2 es como se ha definido anteriormente.

Asimismo, son especialmente preferidos los compuestos de la invención de fórmula general (I) en la que R1 es un resto de fórmula D-R2 donde D es el grupo C02 y R2 es lo definido anteriormente.

Asimismo, son especialmente preferidos los compuestos de la invención de fórmula genreral (I) en la que R1 es un resto de fórmula CO-R3 en la que R3 es lo definido anteriormente.

Asimismo, son especialmente preferidos los compuestos de la invención de fórmula general (I) en la que Rl es un resto de fórmula C0-NR4Rs en la que R4 y R5 son como se ha definido anteriormente.

Asimismo, son especialmente preferidos los compuestos de fórmula general (I) en la que A es tienilo, que eventualmente puede estar sustituido como se ha citado anteriormente.

Asimismo, son especialmente preferidos los compuestos de fórmula general (I) en la que A es quinolilo, que eventualmente puede estar sustituido como se ha citado anteriormente.

Asimismo, son especialmente preferidos los compuestos de fórmula general (I) en la que A es piridilo, que eventualmente puede estar sustituido como se ha descrito anteriormente. De estos compuestos se prefieren más especialmente, por ejemplo, aquellos en los que el piridilo está sustituido por piri idils o piridilo, que a su vez pueden estar sustituidos por alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, cada uno de ellos con hasta 5 átomos de carbono.

Además se halló un procedimiento para la preparación de los compuestos de la invención de fórmula general (I) , caracterizado porque los compuestos de fórmula (II) en la que A es lo anteriormente citado, se hacen reaccionar con compuestos de fórmula general (III) Rl-E (III) en la que R1 es lo anteriormente citado y E es halógeno o tioalquilo, alcoxi u oxialcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada, cada uno de ellos con hasta 5 átomos de carbono, en disolventes inertes, eventualmente en presencia de una base .

El procedimiento de la invención se puede aclarar a modo de ejemplo mediante el siguiente esquema de fórmulas: Como disolventes son apropiados, dependiendo de los pasos individuales del procedimiento, los disolventes habituales que no sufren cambios en las condiciones de la reacción. Aquí se incluyen preferentemente alcoholes como el metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres como el éter dietílico, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o terc-butilmetiléter o cetonas, como la acetona o la butanona o amidas como la dimetilformamida o la triamida hexametilfosfórica o hidrocarburos como el hexano, benceno, diclorobenceno, xileno o tolueno, o dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetato de etilo o hidrocarburos halogenados como el cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, o la piridina como la picolina o N-metilpiperidina. Asimismo también se pueden utilizar mezclas de los citados disolventes.

Como bases son apropiadas, dependiendo de los pasos individuales del procedimiento, las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Aquí se incluyen preferentemente los hidróxidos alcalinos, como por ejemplo, el hidróxido sódico o el hidróxido potásico o carbonatos alcalinos como el carbonato sódico o el carbonato potásico, o alcoholatos alcalinos como por ejemplo el metanolato sódico o el etanolato potásico o el etanolato sódico o el etanolato potásico o aminas orgánicas como la etildiisopropilamina, la trietilamina, la picolina, la piridina o la N-metilpiperidina o amidas como la amida sódica o la diisopropilamida de litio o N-sililamidas de litio, como por ejemplo la N-(bis) trifenilsilila ida de litio o los alquilos de litio como el n-butil-litio.

La base se utiliza en una cantidad desde 1 mol hasta 10 mol, preferentemente desde 1 hasta' 3 mol, referido a l mol de los compuestos de fórmula general (III) .

La reacción se realiza por lo general a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo 0,5 a 5 bares). Por lo general se trabaja a presión normal.

Los compuestos de fórmula general (III) son conocidos o se pueden preparar por métodos conocidos.

Los compuestos de fórmula general (II) son en parte nuevos y se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de fórmula (IV) en la que A es lo anteriormente citado, con cloruros de alquil (C1-C4) sulfonilo o cloruros de fenilsulfonilo en disolventes inertes y en presencia de una base, transformándose en los correspondientes compuestos de fórmula (V) en la que A es lo citado anteriormente y R19 es alquilo C1-Ct , preparándose a continuación con azida sódica en disolventes inertes las azidas de fórmula general (VI) A— ^O (VI) N3 en ia que A es lo anteriormente citado, y transformándose en otro paso en la amina, por reacción con (Ci-0,-0) 3-P o PPh3, preferentemente (CH30)3P en disolventes inertes y con ácidos.

Como disolventes son apropiados, dependiendo de los pasos individuales del procedimiento, los disolventes habituales que no sufren cambios en las condiciones de la reacción. Aquí se incluyen preferentemente alcoholes como el metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres como el éter dietílico, dioxano, 1, 2 -dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o terc-butilmetiléter o cetonas, como la acetona o la butanona o amidas como la dimetilformamida o la tria ida hexametilfosfórica o hidrocarburos como el hexano, benceno, diclorobenceno, xileno o tolueno, o dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetato de etilo o hidro- carburos halogenados como el cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, o la piridina, picolina o N- metilpiperidina. Asimismo también se pueden utilizar mezclas de los citados disolventes.

Como bases son apropiadas, dependiendo de los pasos individuales del procedimiento, las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Aquí se incluyen preferentemente los hidróxidos alcalinos, como por ejemplo, el hidróxido sódico o el hidróxido potásico o carbonatos alcalinos como el carbonato sódico o el carbonato potásico, o alcoholatos alcalinos como por ejemplo el metanolato sódico o el metanolato potásico o el etanolato sódico o el etanolato potásico u aminas orgánicas como la etildiisopropilamina, la trietilamina, la picolina, la piridina o la N-metilpipe-ridina o amidas como la amida sódica o la diisopropilamida de litio o N-sililamidas de litio, como por ejemplo la N- (bis) trifenilsililamida de litio o los alquilos de litio como el n-butil-litio.

La base se utiliza en una cantidad desde 1 mol hasta 10 mol, preferentemente desde 1 hasta 3 mol, referido a 1 mol de los compuestos de fórmula general (IV) .

Todas las reacciones se realizan por lo c-neral a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo 0,5 a 5 bares) . Por lo general se trabaja a presión normal.

La reducción de la azida se realiza con (CH30)3P y ácido clorhídrico.

La reducción se realiza por lo general en un intervalo de temperaturas que van desde -50°C hasta el correspondiente punto de ebullición del disolvente, preferentemente desde -20°C hasta +90°C.

Como disolventes son apropiados todos los disolventes inertes orgánicos que no sufren cambios en las condiciones de reacción. Aquí se incluyen alcoholes como metanol, etanol, propanol o isopropanol o éteres como éter dietíli-co, dioxano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o dieti- lenglicoldimetiléter o amidas como la triamida hexametil- fosfórica o la dimetilformamida o él ácido acético. Asimiso también es posible utilizar mezclas de los citados disolventes .

Los compuestos de fórmula general (V) y (VI) son nuevos y se pueden preparar como se ha descrito anteriormente.

Los compuestos de fórmula general (IV) son en parte nuevos y se pueden preparar haciendo reaccionar [B] compuestos de fórmulas generales (VII) o (VIII) A-N=C=0 (VII) o A-CO-N, (VIII) en las que A es lo anteriormente citado, con bromuro de litio/ (C4H9) 3 P(0) y epóxidos de fórmula general (IX) en la que Q es aciloxi C^Cg, en disolventes inertes, eventualmente en presencia de una base, liberándose la función hidroxi mediante una saponificación de esteres típica o mediante una transesterificación típica [C] compuestos de fórmula general (X) A-NH-C0,-X (X) en ia que A es lo citado anteriormente y X es un grupo protactor típico, preferentemente bencilo, en disolventes inertes y en presencia de una base, por ejemplo alquilos de litio o N-alquilamidas de litio o N-sililalquilamidas de litio, preferentemente N-butil-litio con epóxidos de fórmula general (IX) , o transformando primeramente los compuestos de fórmula general (VIII) por desprendimiento de nitrógeno en alcoholes en los compuestos de fórmula general (Xa) A-NH-C02-Y (Xa) en la que es lo anteriormente citado Y es un alquilo C2-C6 de cadena lineal o ramificada, preferentemente n-butilo, y transformándolos en un segundo paso como se ha descrito para [B] en disolventes inertes y en presencia de una base, preferentemente N-alquilamidas de litio o N-sililalquilami-das de litio o n-butil-litio con epóxidos de fórmula general (IX) , [D] compuestos de fórmula general (XI) en la que A es lo anteriormente citado, bien directamente con ácidos y carbonato de dietilo o se preparan en primer lugar mediante reacción de los compuestos de fórmula general (XI) con ácidos, los compuestos de fórmula general (XII) en la que A es lo citado anteriormente y se ciclan a continuación en presencia de un co-adyuvante en disolventes inertes.

Como disolventes son apropiados, dependiendo de los pasos individuales del procedimiento, los disolventes habituales que no sufren cambios en las condiciones de la reacción. Aquí se incluyen preferentemente alcoholes como el metanol, etanol, propanol o isopropanol, o éteres como el éter dietílico, dioxano, 1, 2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, glicoldimetiléter o terc-butilmetiléter o cetonas, como la acetona o la butanona o amidas como la dimetilformamida o la triamida hexametilfosfórica o hidrocarburos como el hexano, benceno, diclorobenceno, xileno o tolueno, o dimetilsulfóxido, acetonitrilo, acetato de etilo o hidro-carburos halogenados como el cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, o la piridina, picolina o N-metilpiperidina . Asimismo también se pueden utilizar mezclas de los citados disolventes.

Como bases son apropiadas, dependiento de los pasos individuales del procedimiento, las bases inorgánicas u orgánicas habituales. Aquí se incluyen preferentemente los hidróxidos alcalinos, como por ejemplo, el hidróxido sódico o el hidróxido potásico o carbonatos alcalinos como el carbonato sódico o el carbonato potásico, o alcoholatos alcalinos como por ejemplo el metanolato sódico o el metanolato potásico o el etanolato sódico o el etanolato potásico u aminas orgánicas como la etildiisopropilamina, la trietilamina, la picolina, la piridina o la N-metilpipe- ridina o amidas como la amida sódica o la diisopropilamida de litio o N-sililamidas de litio, como por ejemplo la N- (bis) trifenilsilila ida de litio o los alguilos de litio como el n-butil-litio.

La base se utiliza en una cantidad desde 1 mol hasta 10 mol, preferentemente desde 1 hasta 3 mol, referido a 1 mol de los compuestos de fórmula general (IX) y (X) .

Todas las reacciones se realizan por lo general a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo 0,5 a 5 bares) . Por lo general se trabaja a presión normal.

El procedimiento [B] se realiza preferentemente en xileno o diclorobenceno, eventualmente en presencia de trietilamina, a reflujo.

La transesterificación catalizada por bases se realiza con uno de los alcoholes citados anteriormente, preferentemente metanol, en un intervalo de temperaturas desde -10°C hasta +40°C, preferentemente a temperatura ambiente.

Como bases son apropiadas por lo general el bicarbonato sódico, el metanolato sódico, el hidrato de hidrazina, el carbonato potásico o el carbonato de cesio. Se prefiere el carbonato de cesio.

El procedimiento [C] se realiza en uno de los éteres anteriormente mencionados con compuestos de alquil-litio o N-sililamidas de litio, como por ejemplo, el n-butil-litio, la diisopropilamida de litio o la bistrimetilsilílamida de litio, preferentemente en tetrahidrofurano con bistri e- tilsililamida de litio o n-butil-litio, en un intervalo de temperaturas desde -100°C hasta +20°C, preferentemente desde -75°C hasta -40°C.

Para el procedimiento [D] son apropiados para el primer paso preferentemente los alcoholes anteriormente citados, en el caso de ciclación porterior del tetrahidrofurano.

Como bases para la ciclación son apropiados preferentemente los compuestos anteriormente citados N-sililamidas de litio o n-butil-litio. Especialmente preferido es el n-butillitio.

El primer paso de la reacción se realiza a la temperatura de ebullición del correspondiente alcohol, la ciclación se realiza en un intervalo de temperatura de -70°C hasta temperatura ambiente.

La ciclación [D] se realiza en presencia de un co-adyuvante y/o en presencia de un ácido.

Como ácidos son apropiados por lo general los ácidos inorgánicos como por ejemplo, el ácido clorhídrico o el ácido sulfúrico, o ácidos carboxílicos orgánicos con 1-6 átomos de C, eventualmente sustituidos con flúor, cloro y/o bromo, como por ejemplo acetato de etilo, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético o ácido propiónico o ácidos sulfónicos con restos alquilo C^ , o restos arilo como por ejemplo, el ácido metanosulfónico, el ácido etanosulfónico, el ácido bencenosulfónico o el ácido toluenosulfónico. Se prefiere especialmente el ácido clorhídrico.

El ácido ;e utiliza en una cantidad desde 1 mol hasta 10 mol, preferentemente desde 1 mol hasta 2 mol, referido a 1 mol de los compuestos de fórmula general (XI) .

Como coadyuvantes son apropiados los reactivos habituales como fosgeno, carbonildiimidazol o carbonato de dietilo o cloroformiato de triclorometilo. Se prefieren el carbonildiimidazol, el carbonato de dietilo o el cloroformiato de triclorometilo .

Como disolventes son apropiados los hidrocarburos halogena- dos anteriormente citados. Se prefiere el cloruro de metileno.

Los compuestos de fórmula general (VIII) son conocidos o se pueden preparar según los métodos habituales.

Los compuestos de fórmula general (XII) son en su mayor parte nuevos y se pueden preparar por ejemplo como se ha descrito anteriormente.

Los compuestos de fórmula general (Vil) son en parte conocidos o nuevos y se pueden preparar por ejemplo, haciendo reaccionar las correspondientes aminas con cloroformiato de triclorometilo en uno de los disolventes anteriormente citados, preferentemente xileno a temperatura de reflujo.

Los compuestos de fórmula general (VIII) son en parte conocidos o nuevos y se pueden preparar por ejemplo, partiendo de los correspondientes ácidos carboxílicos por reacción o con cloroformiato de isobutilo / acetona, azida sódica/agua o difenilfosforilazida/tetrahidrofurano o con xileno o cloruro de metileno en presencia de una de las bases anteriormente citadas, preferentemente trietilamina, a -10°C hasta temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmulas generales (X) y (Xa) son en parte conocidos o nuevos y pueden prepararse o por escisión del nitrógeno de las correspondientes carboxiazidas y reacción con los correspondientes alcoholes o por reacción de las correspondientes aminas con esteres clorofórmicos, preferentemente cloroformiato de bencilo en uno de los disolventes anteriormente mencionados, preferentemente tetrahidrofurano o dioxano, en un intervalo de temperatura de -10°C hasta 200°C, preferentemente desde 0°C hasta 150°C.

Las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) se determinaron por el procedimiento de dilución en serie sobre Agar Iso-Sensitest (Oxoid) . Para cada sustancia de ensayo, se preparó una serie de placas de agar conteniendo cada una de ellas en doble dilución, concentraciones decrecientes del principio activo. Las placas de agar se inocularon con un inoculador Multipoint (Denley) . Para la inoculación se utilizaron cultivos de una noche del agente patógeno, que anteriormente habían sido diluidos de tal forma que cada punto de inoculación contenía aproximadamente 10* partículas formadoras de colonias. Las placas de agar inoculadas se incubaron a 37°C y se observó el crecimiento del agente patógeno después de 20 horas. El valor CIM (µg/ml) es la concentración mínima del principio activo en la que no se aprecia ningún crecimiento a simple vista.

Valores CIM (µg/ml) Para las micobacterias de crecimiento rápido se realizó la determinación de la CIM basándose en el método descrito por Swenson de la microdilución del caldo [véase J.M. Swenson, C. Thornberry, U.A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria. Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution. Antimicrobial Agents and Chemoterapy Vol.22, 186-192 (1982)]. Lo que difería era el medio de extracto de cerebro-corazón mezclado con 0,1 Vol% de Tween 80.

Las cepas de micobacterias utilizadas se obtuvieron de la DSM (Colección Alemana de Microorganismos, Braunschweig) . Se incubaron en una cámara húmeda a 37°C.

Los valores de las CIM se observaron después de 2-4 días, cuando los controles sin compuesto estaban turbios debidos al crecimiento. El valor CIM se define como la mínima concentración de la preparación que inhibe totalmente el crecimiento visible macroscópico.

Valores CIM: Mycobac?ßrium smegma is Determinación de la CIM con Afvcoplasma pneumoniae El Mycoplasma pneumoniae cepa Pl 1428 se cultivó en condiciones aerobias en medio PPLO, al que se había añadido glucosa 1%, extracto de levadura 2,5%, suero de caballo 20% (donante suero de caballo) y rojo de fenol 0,002% Las determinaciones de la CIM se realizaron basándose en el método de la microdilución en serie en medio líquido descrito por ter Laak y col. (E. A. ter Laak, A. Pijpers, J.H. Noordergraaf , E. Schoevers, J.H.M. Verheijden: Comparison of Methods for in vitro Testing of Susceptibi- lity of Porcine Mycoplasma Species to Antimicrobial Agents; "Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 35, 228-233 (1991)). En el momento en el que comienza el cambio de color del medio, de rojo a amarillo, de los controles sin el compuesto se añadió azul Alamar 10% vol. La incubación a 37°c se continuó durante aproximadamente 10 horas, definiéndose el valor CIM como el valor en el que el medio con la mínima concentración del compuesto permanece invariablemente azul .

Los compuestos de la invención de fórmula general (I) presentan con una baja toxicidad un amplio espectro antibacteriano, especialmente frente a bacterias gramposi-tivas, así como micobacterias, Hae ophilus influenzae, agentes . anaerobios para micobacterias de crecimiento rápido. Estas características posibilitan su uso como principios activos quimioterapéuticos en medicina y en veterinaria.

Son especialmente activos los compuestos de la invención frente a bacterias y a microorganismos similares a las bacterias, como los micoplasmas. Por ello, son especialmente buenos para la profilaxis y quimioterapia de infecciones locales y sistémicas causadas por dichos agentes en medicina y veterinaria.

A la presente invención pertenecen las composiciones farmacéuticas, que contienen además de vehículos apropiados farmacéuticos inertes, uno o varios compuestos de la invención o que están compuestos de uno o varios principios activos de la invención, así como un procedimiento para la preparación de estas composiciones.

El o los principios activos pueden presentarse eventualmente también en uno o varios de los vehículos anteriormente citados en forma de microcápsulas.

Los compuestos terapéuticamente activos deben estar presentes en las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas, preferentemente en una concentración de aproximadamente 0,1 a 99,5, preferentemente desde aproxima-damente 0,5 hasta 95% en peso de la mezcla total.

Las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas pueden contener además de los compuestos de la invención otros principios farmacéuticamente activos.

Por lo general, se ha demostrado como ventajoso, tanto en medicina como en veterinaria, administrar el o los principios activos de la invención en cantidades totales de aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 500, preferente- mente hasta 100 mg/kg de peso corporal cada 24 horas, eventualmente en forma de varias dosis únicas para obtener los resultados deseados. Una dosis única contiene el o los principios activos de la invención preferentemente en cantidades desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 80, especialmente 3 hasta 30 mg/kg de peso corporal.

Los compuestos de la invención también pueden combinarse con otros antibióticos con el objeto de ampliar el espectro de acción y para lograr un aumento de la misma.

Anexo a la parte experimental Lista de las mezclas de eluyentes utilizados para cromatografía: I Diclorometano : Metanol II Tolueno : Acetato de etilo III Acetonitrilo : Agua IV Acetato de etilo V Éter de petróleo : Acetato de etilo VI CH2Cl2:Me0H:NH3(ac) VII CH2C12 : MeOH Abreviaturas: Z Benciloxicarbonilo Boc terc-butoxicarbonilo DMF Dimetilformamida Ph Fenilo Me Metilo THF Tetrahidrofurano CDI Carbonildiimidazol DCE Dicloroetano Compuestos de partida Ejemplo I Clorhidrato de 5-bromo-2-isocianato-piridina A una disolución agitada de 100 g (0,58 mol) de 2-amino-5-bromopiridina en 400 ml de 1, 2-dicloroetano se añade gota a gota, a temperatura de ebullición, 78,0 ml (0,64 mol) de cloroformiato de triclorometilo. Después de la adición se hierve a reflujo durante 2 h, dejándose a continuación enfriar la mezcla a temperatura ambiente. El precipitado originado se separa por filtración, se lava bien con 100 ml de 1, 2-dicloroetano y se seca a alto vacío sobre hidróxido sódico. Se obtiene 98,3 g (72%) del compuesto del título como un sólido amarillo. P.f . : 248-254°C (Desc.) Rf = 0,23 (acetato de etilo) EM (El) m/z = 198 (M) * Ejemplo II (5R) -3- (5-Bromo-piridin-2-il) -5-butiriloxi-metil-oxazolidi-nin-2 -ona Una suspensión de 2,17 g (25 mmol) de bromuro de litio y 5,46 g (25 mmol) de óxido de tributilfosfina en 73 ml de xileno se hierve durante 1 h en un separador de agua. Se añade gota a gota, a temperatura de ebullición una mezcla de 58,5 ml (0,42 mol) de trietilamina y 66,6 g (0,42 mol) de (R) -glicidilbutirato. Simultáneamente se añaden por partes en el transcurso de 20 min, 98,2 g (0,42 mol) del compuesto del ejemplo I. Una vez finalizada la adición se agita a reflujo durante 1 h. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se evapora el disolvente a vacío. Después de la cromatografía del residuo en 1 kg de gel de sílice (Tolueno : Acetato de etilo 95:5) se obtienen 37,9 g (26%) del compuesto del título como un aceite. R£ = 0,43 (Tolueno : Acetato de etilo 4:1) EM (FAB) m/z = 343 (M+H) * :H-RMN (250 MHz, D6-DMS0) : d = 0,81 (t, J = 7 Hz , 3H, CH3CH2) ; 1,5 (m, 2H, CH3CH2CH2C0) ; 2,29 (t, J = 7 Hz , 2H, CH3CH2CH2C0) ; 3,91 (dd, J = 7 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 trans) ; 4,25 (dd, J = 9 Hz, 10 Hz, 1H, H-4 cis) ; 4,36 (m, 2H, CH20) ; 4,97 (m, 1H, H-5) ; 8,08 (d, J = 1Hz, 2H, piridilo H-3,4) ; 8,50 (d, J = 1 Hz, piridilo H-6) .

Ejemplo III (5R) -3- (5-Bromo-piridin-2-il) -5-hidroxi-metil-oxazolidinin-2 -ona Una disolución de 19,6 g (57,3 mmol) del compuesto del Ejemplo 1 en 125 ml de metanol anhidro se mezcla con 185 mg (0,57 mmol) de carbonato de cesio y se agita 5 h a temperatura ambiente. El disolvente se evapora a vacío y el residuo se agita con 30 ml de éter. El residuo se separa por filtración, se lava con 25 ml de agua y 5 ml de éter y se seca a alto vacío. Se obtienen 10,73 g (69%) del compuesto del título como cristales claros. P.f.: 0,09 (Tolueno : Acetato de etilo 4:1) EM (DCI, NH3) m/z = 273 (M+H)* XH-RMN (250 MHz, CD30D) : 6 = 3 , 68 (t , J = 5 , 9 Hz , 1H, CH20) ; 3,87 (dd, J = 4,9 Hz, 1H, CH20) ; 4,06 (dd, J = 7,10 Hz , 1H, H-4 trans); 4,26 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,92 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz , 1H, piridil H-3) ; 8,12 (d, J = 10 Hz, 1H, piridil H-4) ; 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H, piridil H-6) .

Ejemplo IV - (2-piridil) -tiofen-2-carboxiazida g (97,45 mmol) del ácido 5- (2-piridil) -tiofen-2-carboxí- lico se disuelven en 200 ml de acetona, se mezclan con 15,94 (115 mmol) de trietilamina y se enfrian a 0°C. A la disolución de reacción así obtenida se añade gota a gota lentamente, en agitación, una disolución de 14,85 ml (115 mmol) de cloroformiato de isobutilo en 88 ml de acetona.

Después de 1 h a 0°C se añade gota a gota una disolución de 9,5 g (146 mmol) de azida sódica en 44 ml de agua, se agita 1 ha 0°C y se deja que alcance la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vierte sobre agua helada y se filtra por succión y asi seguidamente se transforma. Rendimiento: 21 g de polvo húmedo.

Ejemplo V - (2-piridil) -butiloxicarbonilamino-tiofeno 21 g del compuesto del Ejemplo IV se llevan por partes a 400 ml de n-butanol en ebullición. Después de que ha concluido el desprendimiento de gas se agita durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente se concen- tra, se agita el residuo con éter, se filtra por succión y se seca a 50°C en un armario ventilador de aire circulante. Rendimiento 18,8 g (75% del teórico) :H-RMN (200 MHz, Ds-DMS0) : d = 10,8 (s, 1H) ; 8,45 (d, J = 5 Hz, 1H) ; 7,68 - 7,85 (m, 2H) ; 7,5 (d, J = 5 Hz , 1 H) ; 7,1 - 7,2 (m, 1H) ; 6,57 (d, J = 5 Hz, 1 H) ; 4,14 (t, J = 7 Hz , 2H) ; 1,62 (q, J = 7 Hz , 2H) ; 1,39 (h, J = 7 Hz, 2H) ; 0,92 (t, J = 7 HZ, 3H) .

Ejemplo VI (5R) -3- (5- (2-piridil) -tien-2-il) -5-hidroximetil-oxazolidin-2 -ona 18,8 g (68 mmol) del compuesto del Ejemplo V se disuelven en 190 ml de THF absoluto, se mezclan con 10 mg de 1,10- fenantrolina hidrato y se enfrían a -70°C. En este momento se añaden lentamente gota a gota aproximadamente 27 ml de una disolución de n-butil-litio 2,5 N en hexano hasta que el color cambia a rojo. A continuación se añaden gota a gota 9,6 ml (68 mmol) de (R) -Glicidilbutirato. Se deja que llegue a temperatura ambiente, se mezlca con una disolución de cloruro amónico saturada, se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con cloruro de metileno.

Las fases orgánicas combinadas se secan (Na2S0„) y se concentran. El residuo se agita con éter y se filtra por succión . Rendimiento: 15,3 g (81,5% del teórico) Rf = 0,06 (CH2C12 : CH30H = 100:3) P.f. = 191°C XH-RMN (200 MHz, D6-DMS0) : d = 8,45 (d, J = 5 Hz, 1H) ; 7,7 - 7,9 ( , 2H) ; 7,6 (d, J = 5 Hz, 1 H) ; 7,15 - 7,25 (m, 1H) ; 6,58 (d, J = 5 Hz, 1 H) ; 5,28 (t, J = 7 Hz , 1H) ; 4,77 - 4,9 ( , 1H) ; 4,13 (dd, J = 10 Hz , 9 Hz, 1H) ; 3,86 (dd, J = 10 Hz, 6 Hz, 1H) ; 3,55 - 3,78 (m, 2H) .

De forma análoga a como se procede en los ejemplos I a VI se obtienen los compuestos de la tabla I: Tabla I: Ejemplo XII (5R) -3- (5-Bromo-piridin-2-il) -5-metanosulfoniloxi-metil-oxazolidin-2-ona Una disolución agitada enfriada a 0°C de 10,5 g (38,44 mmol) del compuesto del Ejemplo III y 6,40 ml (46,14 mmol) de trietilamina en 36 ml de diclorometano anhidro se mezcla lentamente con 3,27 ml (42,28 mmol) de cloruro metanosulfó-nico. Se agita durante 10 min a 0-5°C y la mezcla se agita en 50 ml de agua helada. La fase orgánica se separa, se lava con 20 ml de una disolución de NaHC03 saturada y 20 ml de agua helada y se seca sobre (MgSO . El disolvente se evapora a vacío y el residuo se agita con 50 ml de éter, se aspira y se seca a vacío. Se obtienen 12,8 g (95%) del compuesto del título como cristales incoloros. P.f. = 138-138, 5°C Rf = 0,65 (Diclorometano : Metanol 95:5) EM (DCI, NH3) m/z = 351 (M+H)* :H-RMN (250 MHz, D6-DMSO) : d = 3,25 (s, 3H, OS02CH3) ; 3,91 (dd, J = 7,10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 10,10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,52 (m, 2H, CH20) ; 5,02 (m, 1H, H-5) ; 8,09 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,52 (s, 1H, piridil H-6).

Ejemplo XIII (5R) -3- (5-Bromo-piridin-2-il) -5-azidometil-oxazolidin-2-ona Una disolución agitada de 12,5 g (35,6 mmol) del compuesto del Ejemplo XII en 48 ml de DMF anhidra se mezcla con 3,01 g (46,28 mmol) de azida sódica y se agita 3 h a 70°C. Se deja enfriar a temperatura ambiente y se agita en 100 ml de agua helada. El precipitado originado se separa por filtración, se lava con 50 ml de agua y 20 ml de éter de petróleo y se seca al aire. Se obtienen 10,1 g (95%) del compuesto del título como cristales claros. P.f. : 64-67°C Rf = 0,63 (Tolueno : Acetato de etilo 2:3) EM (DCI, NH3) m/z = 298 (M+H) + 'H-RMN (250 MHz, Ds-DMSO) : d - 3,73 (m, 2H, CH2N3) ; 3,87 (dd, J = 6,8 Hz, 1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 8,8 Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, 1H, H-5) ; 8,08 (s, 2H, piridilo H-3 , 4) ; 8,51 (s, 1H, piridilo H-6) .

Ejemplo XIV Clorhidrato de (5S) -3- (5-Bromo-piridin-2-il) -5-aminometil-oxazolidin-2-ona Una disolución agitada de 10,1 g (33,9 mmol) del compuesto del Ejemplo XIII en 16,5 ml de 1, 2-dimetoxietano se calienta a 50°C. Se añaden lentamente 4,68 ml (4,70 mmol) de trimetilfosfito (desprendimiento de gas) y después de concluir la adición se agita 2 h a 90°C. En ese momento se añaden gota a gota 6,6 ml de HCl 6N y se agita de nuevo 2 h 90°C. Se deja enfriar a temperatura ambiente, se separa el precipitado por filtración, se lava con 2 x 10 ml de 1, 2-Dimetoxietano y se seca a alto vacío sobre NaOH. Se obtienen 8,9 g (85%) del compuesto del título como crista- les incoloros. P.f.: 260-262°C Rf = 0,53 (Acetonitrilo : Agua 4:1) EM (El) m/z = 271 (M*) lH-RMN (250 MHz, D6-DMSO) : d = 3,28 (m, 2H, CH2NH2) ; 3,93 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, H-4 trans) ; 4,28 (dd, J « 9,9 Hz, 1H, H-4 cis); 5,00 (m, 1H, H-5); 8,05 (s, 2H, piridil H-3,4); 8,5 (m, 3H, NH2, piridil H-6).

Ejemplo XV (5S) -3- (5-Bromo-piridin-2-il) -5- ( (tere-butiloxi) carbonil) a-minometil-oxazolidin-2-ona Se suspenden 4,7 g (15 mmol) del compuesto del Ejemplo XIV en 100 ml de CH2C12. A continuación se añaden 2,2 ml (16 mmol) de trietilamina, con lo cual se produce una disolución. Se enfría a 0°C. En este momento se añaden 3,5 g (16 mmol) de anhídrido de Boc, de forma que la temperatura no sobrepase los 5°C y se deja en agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se lava la fase orgánica con una disolución de NaCl saturada, se seca sobre (MgS04) y se concentra. Se obtienen 5,4 g (97% del teórico) del producto como un sólido blanco. P.f . : 184°C Valor Rf (Éter de petróleo : Acetato de etilo = 10:4) = 0, 30 Ejemplo XVI ( (5S) -3- (5- [3-piridil] -piridin-2-il) -5- ( (terc-butiloxi) carbonil) aminometil-oxazolidin-2-ona Se ponen 5,2 g (14,24 mmol) del compuesto del Ejemplo XV en atmósfera de argón y 2,81 g de dietil- (3 -piridil) -borano en 100 ml de THF absoluto. Se añade la disolución de 0,5 g (0,43 mmol) de [(PPh3)4Pd] a 90 ml de THF y 4,9 ml (9,83 mmol) de una disolución de carbonato sódico 2M. La prepara- ción se deja en agitación a reflujo durante 5 días. Después de enfriar se añaden 10 g de tierra de diatomeas y se concentra. El residuo se lleva a una columna rellena con gel de sílice y se eluye con acetato de etilo. Se obtienen 4 g (76% del teórico) del compuesto del título P.f . : 163°C Valor R£ = 0 , 36 (CH2C12 : MeOH = 100 : 5 ) Ej emplo XVII Triclorhidrato de (5S) -3 - ( 5- [3 -piridil] -piridin-2- il) - 5-aminometil-oxazolidin-2 -ona Se suspenden 3,8 g (10,3 mmol) del compuesto del Ejemplo XVI en 25 ml de dioxano. Se añaden 32,1 ml de una disolución de HCl 4M en dioxano y se deja en agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se concentra y se agita el residuo con éter. A continuación el sólido se filtra por succión a través de una frita y se lava con éter. Se seca en alto vacío y se obtienen 3,7 g (95% del teórico) del compuesto del título. P.f. :>250°C EM(EI) : 271 (M*) , 172 ?H-RMN (200 MHz, Ds-DMSO) : d = 9,35 (sa, 1H) ; 8,93 (m, 3H; 8,6 (ancho, 3H) ; 8,42 (dd, J = 9, J = 3, 1H) ; 8,24 (d, J = 9,1 H) ; 8,11 (dd, J = 7,5, J = 6,5, 1H); 6,7 - 5,3 (ancho, 2H) ; 5,06 (m, 1H) ; 4,38 (tr, J = 10, 1H) ; 4,03 (dd, J - 10, J = 7,5, 1H) ; 3,29 (m, 2H) .

De forma análoga a como se procede en los ejemplos XII a XVII se obtienen los compuestos de la tabla II: Tabla II De forma análoga a como se procede en los ejemplos I a VI se obtienen los compuestos de la tabla III: Tabla III De forma análoga a como se procede en el ejemplo XIV se obtienen los compuestos de la tabla IV, aislándolos después de su procesado acuoso como bases libres: Tabla IV O A-N^O NH, * + 0,1 % NH3 H20 Ejemplos de preparación Ejemplo 1 (5R) -3- (5- (2-piridil) tien-2-il) -5-etiloxicarbonil-aminome-til-oxazolidin-2-ona 348 mg (1 mmol) del compuesto del Ejemplo XXVIII se mezclan con 2 ml de cloruro de metileno y 0,33 ml (2,4 mmol) de trietilamina. La mezcla de reacción así obtenida se enfría a 0°C y se mezcla con 115 µl (1,2 mmol) de cloroformiato de etilo. Se deja que alcance la temperatura ambiente durante la noche, se concentra y se cromatografía sobre gel de sílice (Cloruro de metileno / Metanol 100/2) . Rendimiento: 170 mg (49% del teórico) P.f. : 187°C (desc.) Rf = 0,48 (I, 100:5) EM (El) : 348 (M+H)* (100%) De forma análoga a como se procede en el ejemplo I se obtienen los compuestos de la tabla 1: Tabla 1 O A— N O L NH abla 1 - continuación Tabla 1 - continuación Tabla 1 - continuación Tabla 1 - continuación Tabla 1 - continuación Tabla 1 • continuación De forma análoga a como se procede en el ejemplo XVI se obtuvieron los compuestos de la tabla 2. Tabla 2 * los compuestos 61 a 64 se obtuvieron de forma análoga al procedimiento XVI a partir de los correspondientes compuestos de trimetilestaño.

Ejemplo 65 Clorhidrato de (5S) -3- (5- (4-piridil) -piridin-2-il) -3- (metoxicarbonilaminometil) -2-oxazolidinona A una disolución de 500 mg (1,6 mmol) del compuesto del Ejemplo 61 en 60 ml de dioxano se añaden 2,04 ml (8,16 mmol) de HCl 4N en dioxano y a continuación 200 ml de éter. El precipitado obtenido se filtra por succión, se lava con éter y se seca a alto vacío. Rendimiento: 0,55 g (90%) ^H-RMN (200 MHz, DMSO-d6) : d = 8,9-9,2 (m, 3H) , 8,45-8,55 (m, 3H) , 8,30 (ta, 1H, NH) , 8,20 (d, 2H) , 4,70 (m, 1H) , 4,30 (dd, 1H) , 3,95 (dd, 1H) , 3,52 (s, 3H) , 3,45 (m, 2H) .

De forma análoga a como se procede en el ejemplo 65 se obtuvieron los compuestos de la tabla 3.

Tabla 3 O A-N ? HCl NHR , Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES eceroariloxazolidinonas de fórmula general (I¡ caracterizadas porque R1 es un resto de fórmula -D-R2, -CO-R3 o -CO-NR*Rs, donde D es el grupo C02 o el grupo S02, R2 es fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de carbono, R3 es trifluorometilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que está sustituido con halógeno o trifluorometilo, R4 y R5 son iguales o diferentes y son hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono, 5 A es un heterociclo aromático de 6 elementos unido directamente por un átomo de carbono, con al menos un átomo de nitrógeno, o es en su caso un resto aromático bicíclico o tricíclico de 6 elementos cada uno, unido directamente por un 10 átomo de carbono, con al menos un anillo que contiene nitrógeno, o es jS-carbonil-3-ilo o es indolizinilo unido directamente por el anillo de 6 elementos, o es un heterociclo aromático de 5 elementos unido directamente por un átomo de 15 carbono, con hasta 3 heteroátomos de la serie del S, N y/u O, que adicionalmente puede tener fusionado un anillo de benceno o de naftilo, en el que todos los ciclos están eventualmente sustituidos hasta 3 veces cada uno de ellos de 20 forma igual o distinta con carboxi, halógeno, ciano, mercapto, formilo, trifluorometilo, nitro, alcoxi, alcoxicarbonilo, tioalquilo o acilo de cadena lineal o ramificada, cada uno de ellos con hasta 6 átomos de carbono o están 25 sustituidos con alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que a su vez puede estar sustituido con hidroxi, con alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono o con un grupo de 5 fórmula -NR6R\ en la que R6 y R7 son iguales o distintos y son hidrógeno, 10 cicloalquilo con 3 hasta 6 átomos de carbono o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono o fenilo, o junto con el átomo de nitrógeno forman un heterociclo saturado de 5 a 6 elementos 15 eventualmente con otro heteroátomo de la serie del N, S y/u O, que a su vez eventualmente puede estar sustituido en otro átomo de nitrógeno con un alquilo o acilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 20 átomos de carbono, y/o los ciclos están sustituidos eventualmente con un grupo de fórmula -NR6'R7', 25 en la que R6' y R7' son iguales o distintos y tienen el siginificado anteriormente citado de R€ y R7 5 y pueden ser iguales o distintos a éstos, y/o los ciclos están sustituidos eventualmente con un alquenil (C2-C8) fenilo, fenilo o con un hételo rocíelo saturado o insaturado de 5 ó 6 elementos . con hasta 3 heteroátomos de la serie del S, N y/u 0, que a su vez está sustituido eventualmente con un grupo de fórmula -CO-NR8R9, NR10R?:-, - NR12-S(0)2-R13, R14R15N-S02- o Rlß-S(0)a, 15 en la que a es el número 0, 1 ó 2, R8, R9, R12, R14 y R1S son iguales o distintos y 20 son hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono o fenilo, R10 y R11 son iguales o distintos y son lo citado 25 anteriormente para R6 y R7 y pueden ser iguales o distintos a éstos, Ru y R16 son iguales o distintos y son alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 5 átomos de carbono o fenilo, que eventualmente está sustituido con alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, 10 y/o a su vez puede estar eventualmente sustituido hasta 2 veces de forma igual o distinta con carboxi, halógeno, ciano, mercapto, formilo, trifluorometilo, nitro, fenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, tioalquilo o acilo de cadena lineal o 15 ramificada, cada uno de ellos con hasta 6 átomos de carbono o están sustituidos con alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, que a su vez puede estar sustituido con hidroxi, con alcoxi o acilo de cadena lineal o 20 ramificada con hasta 5 átomos de carbono o con un grupo de fórmula -NR17Rlß, en la que 25 R17 y R18 tienen el significado citado anterior- mente para R" y R7 y pueden ser iguales o distintos a éstos, y/o los ciclos eventualmente están sustituidos con un resto de fórmula donde n es el número 0, 1 ó 2 y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sus sales. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindica-ción 1, caracterizados porque Rl es un resto de fórmula D-R2, -CO-R3 o -CO-NR4R5, donde D es el grupo C02 o el grupo S02, 5 R2 es fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono, R3 es trifluorometilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de 10 carbono, que está sustituido con flúor, cloro, bromo o trifluorometilo, R4 y R5 son iguales o diferentes y son hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena 15 lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, A es un cinolinilo, pteridinilo, acridinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, 20 ftalazinilo, quinolilo, isoquinolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo unido por un átomo de carbono o es un pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo o furazanilo 25 directamente unido por un átomo de carbono o es asimismo un indolilo, benzo [b] tienilo, naf- to [2, 3-b] tienilo, benzo [b] tiazolilo, benzo[b]i- midazolilo o benzo [b] furanilo directamente unido por un átomo de carbono del anillo de 5 elemen- tos, que eventualmente están sustituidos hasta 3 veces de forma igual o distinta con flúor, cloro, bromo, alquilo, acilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, cada uno de ellos con hasta 5 átomos de carbono o con fenilo, pirimidilo, piridazinilo o piridilo, que a su vez vez pueden estar sustituidos con alquilo, alcoxi o acilo cada uno de ellos con hasta 5 átomos de carbono o con un grupo de fórmula -NR6R7, en la que R6 y R7 son iguales o distintos y son hidrógeno, fenilo, ciclopropilo, ciclo- butilo, ciclopentilo, ciciohexilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales. 73 Compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es un resto de fórmula -D-R2, -CO-R3 o -CO-NR4R5, en la que D es el grupo C02 o el grupo S02, R2 es fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 4 átomos de carbono, R3 es trifluorometilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, que está sustituido con flúor, cloro, bromo o trifluorometilo, R4 y Rs son iguales o diferentes y son hidrógeno, fenilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, A es tienilo, piridilo o quinolilo, que eventual- mente están sustituidos hasta 2 veces de forma igual o distinta con cloro, bromo, alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada con hasta 5 átomos de carbono o con fenilo, piridazinilo, pirimidilo o piridilo, que a su vez pueden estar sustituidos con un alquilo, alcoxi o acilo de cadena lineal o ramificada cada uno- de ellos con hasta 5 átomos de carbono, o con un grupo de fórmula -NRSR7, en la que R6 y R7 son iguales o distintos y son hidrógeno, fenilo, ciclopropilo, ciclo- butilo, ciclopentilo, ciciohexilo o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 3 átomos de carbono, y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales. Compuestos de fórmula general (V) caracterizados porque A es lo citado en la reivindicación 1 (19 es alquilo Ci-C,, y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales. Compuestos de fórmula general (VI) caracterizados porque A es lo citado en la reivindicación 1, y sus estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros y sales. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (II) en la que es lo citado en la reivindicación 1, con compuestos de fórmula general (III) RL-E (III) en la que R1 es lo citado en la reivindicación 1 E es halógeno o tioalquilo, alcoxi o oxialcoxicar- bonilo de cadena lineal o ramificada, cada uno de ellos con hasta 5 átomos de carbono, en disolventes inertes, eventualmente en presencia de una base, transformándose los compuestos eventualmente según los métodos habituales en sus sales o liberándose a partir de sus sales y separando eventualmente los estereoisómeros según los métodos habituales. Compuestos de fórmula general (I) según la reivindícación I para su uso en la lucha de enfermedades. Uso de los compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1 para la preparación de fármacos. macos, caracterizados porque contienen compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1.