SK15897A3 - Substituted oxazolidinones, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances - Google Patents
Substituted oxazolidinones, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances Download PDFInfo
- Publication number
- SK15897A3 SK15897A3 SK158-97A SK15897A SK15897A3 SK 15897 A3 SK15897 A3 SK 15897A3 SK 15897 A SK15897 A SK 15897A SK 15897 A3 SK15897 A3 SK 15897A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- straight
- branched alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 82
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 48
- -1 beta -carbolin-3-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 100
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 38
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 9
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 2
- KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N ethyl ethanedithioate Chemical compound CCSC(C)=S KCOPWUJJPSTRIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract description 4
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 abstract 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 abstract 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical group Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)C=NC2=C1 BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N [(2r)-oxiran-2-yl]methyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CO1 YLNSNVGRSIOCEU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N [amino(diphenyl)silyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 GLQOALGKMKUSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWOCJYAVEPBMRN-UHFFFAOYSA-N lithium silylazanide Chemical class [Li+].[SiH3][NH-] YWOCJYAVEPBMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N lithium sodium Chemical compound [Li].[Na] VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N (1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CCCC2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CCC21 JVVXZOOGOGPDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- FFSUFTNKMGEGBC-SSDOTTSWSA-N (5r)-3-(5-bromopyridin-2-yl)-5-(hydroxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C1=CC=C(Br)C=N1 FFSUFTNKMGEGBC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GDUYGSDVTKXPAM-MRVPVSSYSA-N (5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(3-methyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C2SC(=O)N(C)C2=CC=C1N1C[C@H](CO)OC1=O GDUYGSDVTKXPAM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IAAADXNLOPPPOL-SECBINFHSA-N (5r)-5-(hydroxymethyl)-3-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CO)CN1C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)S1 IAAADXNLOPPPOL-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- SGCKEBLBAWXIJG-JTDNENJMSA-N (5r)-5-[amino(1,3-thiazol-2-yl)methyl]-3-(2-methyl-1,3-benzothiazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound NC([C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC=C2N=C(SC2=C1)C)C1=NC=CS1 SGCKEBLBAWXIJG-JTDNENJMSA-N 0.000 description 1
- QFMGSYZHXPSAIR-AWEZNQCLSA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-(4-nitro-3-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1O[C@@H](CN)CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 QFMGSYZHXPSAIR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- NDMMXMRGIVBCFD-FJXQXJEOSA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-(5-bromopyridin-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1O[C@@H](CN)CN1C1=CC=C(Br)C=N1 NDMMXMRGIVBCFD-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- GBPLZFKFFNKMLE-JNQXMBDASA-N (5s)-5-(aminomethyl)-3-(5-pyridin-3-ylpyridin-2-yl)-1,3-oxazolidin-2-one;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.O=C1O[C@@H](CN)CN1C1=CC=C(C=2C=NC=CC=2)C=N1 GBPLZFKFFNKMLE-JNQXMBDASA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQSOHAMZCUBZQH-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1NCCO1 UQSOHAMZCUBZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 1-dibutylphosphorylbutane Chemical compound CCCCP(=O)(CCCC)CCCC MNZAKDODWSQONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YNHGQAXYDLCNSS-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-3-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 YNHGQAXYDLCNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYNDHVOWRHLCR-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-3-phenylmethoxybenzoyl azide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(=O)N=[N+]=[N-])C=C1OCC1=CC=CC=C1 OWYNDHVOWRHLCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKGKWMVENZUBNL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-isocyanatopyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.BrC1=CC=C(N=C=O)N=C1 PKGKWMVENZUBNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPMYMMIXXARPHU-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-ylthiophene-2-carbonyl azide Chemical compound S1C(C(=O)N=[N+]=[N-])=CC=C1C1=CC=CC=N1 ZPMYMMIXXARPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQULGJDHOPDURG-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-ylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=N1 HQULGJDHOPDURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCZJVVGCSFDFIG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-3-methyl-1,3-benzothiazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(N)C=C2SC(=O)N(C)C2=C1 XCZJVVGCSFDFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CFFDTKUDYBCJNZ-UMJHXOGRSA-N CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1C(N(C(=O)O1)C2=NC=C(C=C2)Br)CN Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1C(N(C(=O)O1)C2=NC=C(C=C2)Br)CN CFFDTKUDYBCJNZ-UMJHXOGRSA-N 0.000 description 1
- REFQOJODOGRMCT-SECBINFHSA-N CCCC(=O)OC[C@H]1CN(C(=O)O1)C2=C(C=CC=N2)Br Chemical compound CCCC(=O)OC[C@H]1CN(C(=O)O1)C2=C(C=CC=N2)Br REFQOJODOGRMCT-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJZRIIYKSUKJOJ-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.Cl.Cl.CN1CCCCC1 Chemical compound Cl.Cl.Cl.Cl.CN1CCCCC1 RJZRIIYKSUKJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARELDJGVWGCGEO-MRVPVSSYSA-N [(5r)-3-(5-bromopyridin-2-yl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl methanesulfonate Chemical compound O=C1O[C@@H](COS(=O)(=O)C)CN1C1=CC=C(Br)C=N1 ARELDJGVWGCGEO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- ATVVHUOUPURNSX-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-methyl-2-oxo-1,3-benzothiazol-6-yl)carbamate Chemical compound C1=C2SC(=O)N(C)C2=CC=C1NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 ATVVHUOUPURNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N butyl carbamate Chemical compound CCCCOC(N)=O SKKTUOZKZKCGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQXAHDGKYSPGCS-UHFFFAOYSA-N butyl n-(4-nitro-3-phenylmethoxyphenyl)carbamate Chemical compound CCCCOC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 IQXAHDGKYSPGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHAUJOBTPAVHAR-UHFFFAOYSA-N butyl n-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-yl)carbamate Chemical compound S1C(NC(=O)OCCCC)=CC=C1C1=CC=CC=N1 WHAUJOBTPAVHAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 150000001731 carboxylic acid azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N diethyl(pyridin-3-yl)borane Chemical compound CCB(CC)C1=CC=CN=C1 OJKBCQOJVMAHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NXPREMJKFLVDLA-UHFFFAOYSA-N n-(2-nitroprop-1-enyl)pyridin-2-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)=CNC1=CC=CC=N1 NXPREMJKFLVDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDGUJRWPURNBJD-IWSPRGBSSA-N n-[(5r)-4-methyl-2-oxo-3-(5-pyridin-2-ylthiophen-2-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]ethanethioamide Chemical compound CC1[C@H](NC(C)=S)OC(=O)N1C1=CC=C(C=2N=CC=CC=2)S1 JDGUJRWPURNBJD-IWSPRGBSSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000035040 seed growth Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- QMKURFWQPMKUMY-WMCAAGNKSA-N tert-butyl (5S)-4-(aminomethyl)-2-oxo-3-(5-pyridin-3-ylpyridin-2-yl)-1,3-oxazolidine-5-carboxylate Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C=1C=CC(=NC=1)N1C(O[C@@H](C1CN)C(=O)OC(C)(C)C)=O QMKURFWQPMKUMY-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- BEVWQRVRYMQSIW-LBPRGKRZSA-N tert-butyl N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-4-propan-2-yl-3H-1,3-benzothiazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]carbamate Chemical compound C(C)(C)C1=CC(=CC2=C1NC(S2)=O)N1C(O[C@H](C1)CNC(=O)OC(C)(C)C)=O BEVWQRVRYMQSIW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LGZXBAHFIFJUPU-SFHVURJKSA-N tert-butyl n-[2-[(5s)-3-(4-nitro-2-phenylmethoxyphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]ethyl]carbamate Chemical compound O=C1O[C@@H](CCNC(=O)OC(C)(C)C)CN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 LGZXBAHFIFJUPU-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JGFRZIWQAROMQS-JTQLQIEISA-N tert-butyl n-[[(5s)-3-(4-amino-3-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]carbamate Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)OC(C)(C)C)CN1C1=CC=C(N)C(O)=C1 JGFRZIWQAROMQS-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CZZSJKLYQVOFDH-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[[(5s)-3-[3-hydroxy-4-(propan-2-ylamino)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]carbamate Chemical compound C1=C(O)C(NC(C)C)=CC=C1N1C(=O)O[C@@H](CNC(=O)OC(C)(C)C)C1 CZZSJKLYQVOFDH-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
- C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring
- C07F9/65844—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring the phosphorus atom being part of a five-membered ring which may be condensed with another ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
SUBSTITUOVANÉ OXAZOLIDINÓNY, SPÔSOB ICH VÝROBY, ICH POUŽITIE A FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK TIETO LÁTKY OBSAHUJÚCI
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných oxazolidinónov, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liekov, obzvlášť ako antibakteriálnych liekov.
Doterajší stav techniky
Z publikácií US 5 254 577, US 4 705 799, EP 311 090, EP 312 000 a C. H. Park a kol., J. Med. Chem. 35, 1156 (1962) sú známe N-aryloxazolidinóny s antibakteriálnymi účinkami. Okrem toho sú známe 3-(dusík-substituovaný)fenyl5-B-amidometyl- oxazolidín-2-óny z EP-A1-609 905.
Ďalej sú v EP 609 441 a EP 657 440 popísané deriváty oxazolidinónu s inhibičným účinkom na monoaminooxidázu a v EP 645 376 s účinkom ako antagonisti adhéznych receptorov.
Ύ '*> Antibakteriálne účinné deriváty oxazolidinónu sú tiež známe z
EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544, EP 697 412 a EP 738 726.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú nové substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I (I)
NH-R1 v ktorom
A znamená cez uhlíkový atóm priamo viazaný päťčlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže mať anelovaný benzénov/ oiebo naftylový kruh, cez uhlíkový atóm priamo viazaný šesťčlenný aromatický heterocyklus s aspoň jedným dusíkovým atómom, alebo cez uhlíkový atóm priamo viazaný, šesťčlenný bicyklický alebo tricyklický aromatický zvyšok s aspoň jedným dusík obsahujúcim kruhom, alebo B-karbolín-3-ylový zvyšok alebo cez šesťčlenný kruh priamo viazaný imidazolinylový zvyšok, pričom cyklóny sú prípadne substituované až trikrát rovnako alebo rôzne karboxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio- alebo acylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkenylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré samotné môžu byť substituované fenylovou skupinou a/alebo sú cyklény prípadne substituované pyridylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo znamená zvyšky vzorcov
R3, R4, R5, R3 a R? sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, karboxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -CO-NR13R14, pričom
Rl3aR14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,
R2, R8, R9 R10, R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylkarbonylovú alebo cykloalkylovú skupinu so vždy 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú alebo alkyltio-skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo skupinami vzorca -(CO)C-NR18R18, R17-N-SC>2-R18, r19r20_N-SO2- alebo R21-S(O)d, pričom c znamená číslo 0 alebo 1, r15 r16 a r17 majú význam uvedený vyššie pre R^8 a R^ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s prípadne ďalším heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/alebo kyslík, ktorý sám môže byť, prípadne tiež na ďalšom dusíkovom atóme, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, r19 a R^O majú význam uvedený vyššie pre R”^ a R^ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, d znamená číslo 0, 1 alebo 2 a
R18 a R21 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu,.
alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo skupinou vzorca -OR22, pričom
R22 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná arylovou skupinou s až 10 uhlíkovými atómami, alebo skupiny vzorca -(CO)e-NR23R24 -NR25-SO2R?r, n27R28.NSo2alebo R29s(O)f, pričom e má význam uvedený vyššie pre c a je s nim rovnaké alebo rôzne,
R23, r24 a r25 majú významy uvedené vyššie pre R^i r16 a R17 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, r27 a R28 majú významy uvedené vyššie pre R13 a R14 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, f má význam uvedený vyššie pre d a je s n!m rovnaké alebo rôzne a r26 a r29 majú významy uvedené vyššie pre R1® a r21 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,
D znamená kyslíkový atóm alebo zvyšok vzorca -S(O)g, pričom g znamená Číslo 0, 1 alebo 2,
E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú kyslíkový atóm alebo atóm síry,
G, M, T a Q sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu vzorca -NR30, pričom
R30 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2 a
R1 znamená zvyšky vzorcov — C —R31
-C-R — C —(CH2) — O——R34
NR' alebo
v ktorých
R31 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo skupinu vzore“ - NR38R39.
pričom
R38a R39 majú významy uvedené vyššie pre R^3 a R14 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne
R32 znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami,
R33 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -NR40R41, pričom
R48 a R4”! majú významy uvedené vyššie pre R^3 a R*14 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, h znamená číslo 1,2,3 alebo 4,
R34 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu a r35a r36 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo
R1 znamená kyanoskupinu alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený, parciálny nenasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne, tiež cez N-funkciu, až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný benzylovou skupinou, atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a ich soli.
Fyzioiogicky neškodné soli nových substituovaných oxazolidinónov môžu byť soli týchto látok podľa predloženého vynálezu s minerálnymi kyselinami, karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami. Obzvlášť výhodné sú napríklad soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou etánsulfónovou, kyselinou toluénsulfónovou, kyselinou benzénsulfónovou, kyselinou naftaléndisulfónovou, kyselinou octovou, kyselinou propiónovou, kyselinou mliečnou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou alebo kyselinou benzoovou.
Ako soli je možné uviesť soli s bežnými bázami, ako sú napríklad soli s alkalickými kovmi, výhodne sodné alebo draselné soli, soli s kovmi alkalických zemín, výhodne vápenaté a horečnaté soli alebo amóniové soli, odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad dietylamín, trietylamín, etyldiizopropylamín, prokaín, dibenzylamín, N-metylmorfolín, dihydroabietylamín, 1-efenamín alebo metylpiperidín.
Ako soli môžu okrem toho fungovať tiež reakčné produkty s alkylhalogenidmi s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť s alkvliodidmi s 1 až 4 uhlíkovými atómami.
Heterocyklus znamená všeobecne päťčlenný až šesťčlenný nasýtený alebo nenasýtený kruh, ktorý ako heteroatómy môže obsahovať až 3 atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka. Výhodne je možné uviesť tienylovú skupinu, furylovú skupinu, pyrolylovú skupinu, pyrazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyrimidylovú skupinu, pyrazinylovú skupinu, pyridazinylovú skupinu, tiazolylovú skupinu, oxazolylovú skupinu, imidazolylovú skupinu, pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu.
K týmto patria tiež cez dusík viazané päťčlenné až šesťčlenné nasýtené heterocykly, ktoré okrem toho môžu obsahovať až dva atómy kyslíka, síry a/alebo dusíka, ako je napríklad piperidylová skupina, morfolinyiová skupina, piperazinylová skupina alebo pyrolidinylová skupina. Obzviášf výhodná je piperidylová skupina a pyrolidinylová skupina.
Ochranné skupiny hydroxyskupín znamenajú v rámci vyššie uvedenej definície všeobecne ochrannú skupinu zo skupiny zahrňujúcej trimetylsilylovú skupinu, ťriizopropylsilylovú skupinu, terc.-butyl-dimetylsilylovú skupinu, benzylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, 2-nitrobenzylovú skupinu, 4nitrobenzylovú skupinu, terc.-butyloxykarbonylovú skupinu, allyloxykarbonylovú skupinu, 4-metoxybenzylovú skupinu, 4-metoxybenzyloxykarbonylovú skupinu, tetrahydropyranylovú skupinu, formylovú skupinu, acetylovú skupinu, trichlóracetylovú skupinu, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylovú skupinu, metoxyetoxymetylovú skupinu, [2-(trimetylsilyl)etoxy]metylovú skupinu, benzoylovú skupinu, 4-metylbenzoylovú skupinu, 4-nitrobenzoylovú skupinu, 4fluórbenzoylovú skupinu, 4-chlórbenzoylovú skupinu alebo 4-metoxybenzoylovú skupinu. Výhodná je acetylová skupina, terc.-butyldimetylsilylová skupina alebo tetrahydropyranylová skupina.
Ochranné skupiny aminoskupín v rámci predloženého vynálezu sú bežné, v chémii peptidov používané ochranné skupiny aminoskupín.
K týmto patrí výhodne benzyloxykarbonylová skupina, 2,4dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-metoxybenzyloxy- karbonylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, *?J?y!ová skupina, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-metoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, 2-chlóracetylová skupina, 2,2,2trifluóracetylová skupina, 2,2,2-trichlóracetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-brómbenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, ftalimidoskupina, izovaleroylová skupina, benzyloxymetylénová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina, 4nitrofenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina alebo trifenylmetylová skupina.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry) alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako enantiomérov, tak tiež diastereomérov a ich zmesí. Racemické formy sa môžu rovnako ako diastereoméry pomocou známych spôsobov rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Výhodné sú substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená cez uhlíkový atóm viazanú chinolylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, benztiazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyridazylovú skupir.v. - úlebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkyltio-skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkenylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná fenylovou skupinou a/alebo sú substituované pyridylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo znamená zvyšok vzorca
G pričom
G znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,
L znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry, r8 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkyltio-skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami a
R3, R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo atóm fluóru, chlóru alebo brómu a
R1 znamená zvyšky vzorcov — C —R31 II s — C-R
NR' — C —(CHA—O —R34 II O alebo
v ktorých
R31 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR38r39, pričom r38 a r39 Sý rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo etylovú skupinu,
R32 znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,
R33 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR40r41, pričom r40 a R41 majú významy uvedené vyššie pre R3^ a R3^ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, h znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4,
R34 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo benzvlnvú skupinu a
R35 a R36 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R1 znamená kyanoskupinu alebo tienylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, izoxazolylovú alebo pyrazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne, tiež cez Nfunkciu, až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované benzylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a ich soli.
Obzvlášť výhodné sú substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená cez uhlíkový atóm viazanú chinolylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, benztiazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyridazylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkyltio-skupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkenylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná fenylovou skupinou a/alebo sú substituované pyridylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená zvyšok vzorca
R4
pričom
G znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,
L znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,
R8 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
R3, r4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo atóm fluóru, chlóru alebo brómu a
R1 znamená zvyšky vzorcov
-C —R
II s
C —R 11 32
NR32 •C —(CHA—O —R
II 2h O alebo
v ktorých
R31 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR38r39, pričom r38a r39 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,
R32 znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
R33 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR40r41( pričom
R^O a r41 majú významy uvedené vyššie pre r38 a r39 a sú s nimi rovnaké aiebo rôzne, znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4 r34 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu a r35 a r36 sq rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
R1 znamená kyanoskupinu alebo tienylovú, tiazolylovú, izoxazolylovú alebo pyrazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne, tiež cez N-funkciu, až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované benzylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a ich soli.
Ďalej sú obzvlášť výhodné substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená cez uhlíkový atóm viazanú chinolylovú, yy'Hylovú alebo pyridazylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované ako je uvedené vyššie.
Ďalej sú obzvlášť výhodné substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená cez uhlíkový atóm viazanú benzotiofenylovú alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované ako je uvedené vyššie.
Ďalej sú obzvlášť výhodné substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená cez uhlíkový atóm viazanú benzotiazolylovú alebo benzoxazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované ako je uvedené vyššie.
Ďalej sú obzvlášť výhodné substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
A znamená zvyšok vzorca
N G=<
v ktorom majú R3, R4, R$ a R^ vyššie uvedený význam.
Ďalej sú obzvlášť výhodné substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená zvyšok vzorca — C~R31 v ktorom má r31 vyššie uvedený význam.
Ďalej sú obzvlášť výhodné substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená zvyšok vzorca — C — R33
MR32 v ktorom majú R32 a R33 vyššie uvedený význam.
Ďalej sú obzvlášť výhodné substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená zvyšok vzorca o
v ktorom majú R34 a h vyššie uvedený význam.
Ďalej sú obzvlášť výhodné substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená zvyšok vzorca
v ktorom majú R33 a R33 vyššie uvedený význam.
Ďalej sú obzvlášť výhodné substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 znamená kyanoskupinu alebo tienylovú, tiazolylovú, izoxazolylovú alebo pyrazolylovú skupinu, ktoré môžu byť, tiež cez N-funkciu, až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované benzylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby substituovaných oxazolidinónov všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva v tom, že sa (A) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca II
A
O
(Π)
NH„ v ktorom má A vyššie uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca III
R1 - Y v ktorom má R-! vyššie uvedený význam, a
Y znamená vodíkový atóm, atóm halogénu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu alebo oxyalkoxykarbonylovú skupinu so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami, alebo sa (B) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV)
OSO2R v ktorom má A vyššie uvedený význam a
R37 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, so zlúčeninami všeobecného vzorca V nh2-r1 (V) v ktorom
Rľ znamená heterocyklus, uvedený vo význame substituentu R^, alebo s etylditioacetátom v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, a v prípade S-oxidov sa vykoná oxidácia pomocou známych metód, a prípadne sa ďalšie substituenty alebo už prítomné funkčné skupiny pomocou známych metód, ako je napríklad alkylácia, redox reakcia, substitučná reakcia a/alebo zmydelnenie alebo zavedenie alebo odštiepenie ochranných skupín, zavedú, prípadne derivatizujú.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy.
i
H
N. //
Ako rozpúšťadlá sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov spôsobu bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, 1,2dimetoxyetán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo terc.-butylmetyléter, ketóny, ako je napríklad acetón alebo butanón, amidy, ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, benzén, dichlórbenzén, xylén alebo toluén a ďalej dimetylsulfoxid, acetonitril, etylester kyseliny octovej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán alebo pyridín, pikolín alebo N-metylpiperidín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako bázy sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov postupu bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný alebo metanolát draselný, organické amíny, ako je napríklad etyldiizopropylamín, trietylamín, pikolín, pyridíny alebo Nmetylpiperidín, amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo amid sodný, alebo lítium-N- silylalkylamidy, ako je napríklad lítium-N-(bis)trifenyl- silylamid alebo lítiumalkyly, ako je napríklad n-butyllítium.
Bázy sa používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na 1 mól zlúčeniny všeobecných vzorcov II a IV.
Všetky reakcie sa vykonávajú všeobecne za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov III a V sú známe alebo sa môžu pomocou známych metód vyrobiť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II sú čiastočne nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom má A vyššie uvedený význam, prevedú reakciou s chloridom kyseliny fenylsulfónovej alebo alkylsulfónovej s 1 až 4 uhlíkovými atómami v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(IV) v ktorom má A a R^7 vyššie uvedený význam, potom sa vyrobia reakciou s azidom sodným v inertných rozpúšťadlách azidy všeobecného vzorca Vil
A —
(VII)
N, v ktorom má A vyššie uvedený význam a tieto sa potom v ďalšom kroku reakciou s (C-|-C4-alkyI-O)3-P alebo ΡΡήβ, výhodne (ΟΗβΟ^Ρ v inertných rozpúšťadlách a s kyselinami prevedú na amíny.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov spôsobu bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je dietyléter, dioxan, 1,2dimetoxyetán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo terc.- butylmetyléter, ketóny, ako je napríklad acetón alebo butanón, amidy ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, benzén, dichlórbenzén, xylén alebo toluén a ďalej dimetylsulfoxid, acetonitril, etylester kyseliny octovej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán alebo pyridín, pikolín alebo N-metylpiperidín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako bázy sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov postupu bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan soaný alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný alebo metanolát draselný, organické amíny, ako je napríklad etyldiizopropylamín, trietylamín, pikolín, pyridíny alebo Nmetylpiperidín, amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo amid sodný, alebo lítium-N- silylalkylamidy, ako je napríklad lítium-N-(bis)trifenyl- silylamid alebo lítiumalkyly, ako je napríklad n-butyllítium.
Bázy sa používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca VI.
Všetky reakcie sa vykonávajú všeobecne za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.
Redukcia azidov sa vykonáva pomocou (CH3O)3P a kyseliny chlorovodíkovej.
Redukcia sa vykonáva všeobecne pri teplote v rozmedzí -50 °C až teplota varu použitého rozpúšťadla, výhodne v rozmedzí -20 °C až 90 °C.
Ako rozpúšťadlá sú pri tom vhodné všetky inertné organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol alebo étery, ako je napríklad dietyléter, dioxan, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter, alebo dietylénglykoldimetyléter a ďalej amidy, ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej a ďalej kyselina octová. Rovnako je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov IV a VII sú nové a môžu sa vyrobiť ako je vyššie popísané.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sú čiastočne nové a môžu sa vyrobiť tak, že sa (D) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecných vzorcov VIII alebo IX
A-N=C=O (VIII) alebo A-CO-N3 (ÍX>, v ktorých má A vyššie uvedený význam, s kombináciou bromid lítny/(C4Hg)3P(O) a s epoxidmi všeobecného vzorca X
O
v ktorom
Q znamená acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, a typickým zmydelnením esteru alebo typickou reesterifikáciou sa uvoľní hydroxylová funkcia, alebo sa (E) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca XI
A-NH-CO2-X (XI).
v ktorom má A vyššie uvedený význam a
X znamená typickú ochrannú skupinu, výhodne benzylovú skupinu, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy, ako je napríklad lítium-alkylén, lítium-N-alkylamid alebo lítium-N- silylalkylamid, výhodne N-butyllítium, s epoxidmi všeobecného vzorca X, alebo sa najprv prevedú zlúčeniny všeobecného vzorca IX odštiepením dusíka v alkoholoch na zlúčeniny všeobecného vzorca Xla
A-NH-CO2-Y (Xla) v ktorom má A vyššie uvedený význam a
Y znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 2 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne n-butylovú skupinu, a v druhom kroku sa rovnako ako je popísané v odstave! (D) nechá reagovať v inertných rozpúšťadlách za prítomnosti bázy, výhodne lítium-N-alkylamidov alebo lítium-N-silylalkylamidov alebo n-butyllítia s epoxidmi všeobecného vzorca X, alebo sa (F) zlúčeniny všeobecného vzorca XII
v ktorom má A vyššie uvedený význam, nechajú reagovať buď priamo s kyselinami a dietylesterom kyseliny uhličitej, alebo sa najprv vyrobia reakciou zlúčenín všeobecného vzorca XII s kyselinami zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
A-NH-CH
OH
v ktorom má A vyššie uvedený význam, a potom sá cyklizujú za prítomnosti pomocného prostriedku v inertných rozpúšťadlách.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov spôsobu bežné rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne alkoholy, ako je napríklad metylalkoňoi, etylalkohol, propylalkohol alebo izopropylalkohol, étery, ako je dietyléter, dioxan, 1,2dimetoxyetán, tetrahydrofurán, glykoldimetyléter alebo terc.- butylmetyléter, ketóny, ako je napríklad acetón alebo butanón, amidy ako je napríklad dimetylformamid alebo triamid kyseliny hexametylfosforečnej, uhľovodíky, ako je napríklad hexán, benzén, dichlórbenzén, xylén alebo toluén a ďalej dimetylsulfoxid, acetonitril, etylester kyseliny octovej, halogénované uhľovodíky, ako je napríklad metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán alebo pyridín, pikolín alebo N-metylpiperidín. Rovnako tak je možné použiť zmesi uvedených rozpúšťadiel.
Ako bázy sú vhodné v závislosti od jednotlivých krokov postupu bežné anorganické alebo organické bázy. K týmto patria výhodne hydroxidy alkalických kovov, ako je napríklad hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovov, ako je napríklad uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovov, ako je napríklad etanolát sodný, etanolát draselný, metanolát sodný alebo metanolát draselný, organické amíny, ako je napríklad etyldiizopropylamín, trietylamín, pikolín, pyridíny alebo Nmetylpiperidín, amidy, ako je napríklad lítiumdiizopropylamid alebo amid sodný, alebo lítium-N- silylamidy, ako je napríklad iítium-N-(bis)trifenyl- amid alebo lítiumalkyly, ako je napríklad n-butyllítium.
Bázy sa používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 3 mól, vzťahujúc na 1 mól zlúčenín všeobecných vzorcov X a XI.
Všetky reakcie sa vykonávajú všeobecne za normálneho, zvýšeného alebo zníženého tlaku, napríklad 0,05 až 0,5 MPa. Zvyčajne sa pracuje za normálneho tlaku.
Spôsob (D) sa vykonáva výhodne v xyléne alebo dichlórbenzéne, prípadne za prítomnosti trietylamínu, za varu pod spätným chladičom.
Bázou katalyzovaná esterifikácia sa vykonáva s niektorým z vyššie uvedených alkoholov, výhodne s metylalkoholom, pri teplote v rozmedzí -10 °C až 40 °C, výhodne pri teplote miestnosti.
Ako bázy sú vhodné všeobecne hydrogénuhličitar, icdný metanolát sodný, hydrazínhydrát, uhličitan draselný alebo uhličitan cézny. Výhodný je uhličitan cézny.
Spôsob (E) sa vykonáva v niektorom z vyššie uvedených éterov s lítiumalkylovými zlúčeninami alebo s lítium-N-silylamidmi, ako je napríklad nbutyllítium,. lítiumdiizopropylamid alebo lítium-bis-trimetylsilylamid, výhodne v tetrahydrofuráne a s lítium-bis-trimetylsilylamidom alebo n-butyllítiom, pri teplote v rozmedzí -100 °C až 20 °C, výhodne -75 °C až -40 °C.
Pre spôsob (F) sa hodia pre 1. krok výhodne vyššie uvedené alkoholy, v prípade nasledujúcej cyklizácie tetrahydrofurán.
Ako bázy pre cyklizáciu sú vhodné predovšetkým vyššie uvedené lítiumN-silylalkylové zlúčeniny alebo n-butyllítium. Obzvlášť výhodn“.j° n-butyllítium.
Prvý reakčný krok sa vykonáva pri teplote varu zodpovedajúceho alkoholu, cyklizácia sa vykonáva v teplotnom rozmedzí -70 °C až teplota miestnosti.
Cyklizácia (F) sa vykonáva za prítomnosti pomocného činidla a/alebo za prítomnosti kyseliny.
Ako kyseliny sú vhodné všeobecne anorganické kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, alebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atómami, prípadne substituované fluórom, chiórom a/alebo brómom, ako je napríklad kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina trichlóroctová alebo kyselina propiónová, alebo tiež sulfónové kyseliny s alkylovými zvyškami s 1 až 4 uhlíkovými atómami alebo s arylovými zvyškami, ako je napríklad kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová alebo kyselina toluénsulfónová. Obzvlášť výhodná je kyselina chlorovodíková.
Kyseliny sa používajú v množstve 1 mól až 10 mól, výhodne 1 mól až 2 mól, vzťahujúc na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca XII.
Ako pomocné činidlá sú vhodné bežné reagencie ako je fosgén, karbonyldiimidazol, dietylester kyseliny uhličitej alebo trichlórmetylester kyseliny chlórmravčej. Výhodný je karbonyldiimidazol, dietylester kyseliny uhličitej a trichlórmetylester kyseliny chlórmravčej.
Ako rozpúšťadlá sú vhodné vyššie uvedené halogénované uhľovodíky, výhodný je metylénchlorid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú známe, alebo sa môžu pomocou bežných metód vyrobiť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca XIII sú z väčšej časti nové a môžu sa vyrobiť napríklad vyššie popísaným spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu napríklad vyrobiť tak, že sa zodpovedajúce amíny nechajú reagovať s trichlóretylesterom kyseliny chlórmravčej v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v xyléne, pri teplote varu pod spätným chladičom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IX sú čiastočne známe alebo nové a potom sa môžu vyrobiť napríklad tak, že sa v prípade, že sa vychádza zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín, tieto nechajú ^cgovať buď so systémom izobutylester kyseliny chlórmravčej/acetón, azid sodný/voda alebo difenylfosforyl- azid/tetrahydrofurán alebo so xylénom alebo metylénchloridom za prítomnosti niektorej z vyššie uvedených báz, výhodne trietylamínu, pri teplote v rozmedzí -10 °C až teplota miestnosti.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov XI a Xla sú čiastočne známe alebo nové a môžu sa vyrobiť buď odštiepením dusíka zo zodpovedajúcich azidov karboxylových kyselín a reakciou so zodpovedajúcimi alkoholmi alebo reakciou zodpovedajúcich amínov s estermi kyseliny chlórmravčej, výhodne s benzylesterom kyseliny chlórmravčej, v niektorom z vyššie uvedených rozpúšťadiel, výhodne v tetrahydrofuráne alebo dioxane, pri teplote v rozmedzí -10 °C až 200 °C, výhodne v rozmedzí 0 °C až 150 °C.
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIK) sa stanovuje postupom rádového zriedenia na Iso-Sensitest Agare (Oxoid). Pre každú testovanú látku sa pripraví rad agarových platní, ktoré obsahujú účinnú látku vo vždy dvojnásobne nariedenej koncentrácii. Agarové platne sa zaočkujú multibodovým inokulátorom (Denley). Pre zaočkovanie sa použijú cez noc inkubované kultúry pôvodcov, ktoré boli vopred nariedené tak, aby každý očkovaný bod obsahoval asi 1(H častíc, schopných tvorby kolónií. Zaočkované agarové dosky sa inkubujú pri teplote 37 °C a rast zárodkov sa odpočíta asi po 20 hodinách. Hodnota minimálnej inhibičnej koncentrácie (MIK) (pg/ml) udáva najnižšiu koncentráciu účinnej látky, pri ktorej nie je voľným okom pozorovateľný žiaden rast.
Výsledky skúšok sú uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
Hodnoty MIK (pg/ml)
| I Pr. | Staph. 133 | Staph. 4SN | Staph. 25701 | Staph. 9TV | E. coli Ncumann | Klcbs. 57 USA | Psdm. Bonn |
| 11 | 0.5 | 0.5 | 0.25 | 0.25 | >64 | >64 | >64 |
| 12 | 1 | 1 | 1 | 0.5 | >64 | >64 | >64 |
| 13 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | < 0.125 | >64 | >64 | >64 |
| 14 | 1 | 1 | 1 | 0.5 | >64 | >64 | >64 |
| 15 | 0.25 | 0.5 | 0.25 | < 0.125 | >64 | >64 | >64 |
| 20 | 0.25 | .0.25 | 0.25 | < 0.125 | 64 | >64 | >64 |
| 23 | 0.25 | 0.5 | 0.5 | 0.25 | >64 | >64 | >64 |
| 26 | < 0.125 | 0.25 | 0.25 | < 0.125 | >64 | >64 | >64 |
| 42 | < 0.125 | >0.125 | >0.125 | < 0.125 | 64 | 64 | >64 |
| 43 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | >64 | >64 | >64 |
Pre rýchlo rastúce mykobaktérie bolo stanovenie MIK vykonané pomocou Swensonom popísanej metódy Bouillon-Mikrodilution (pozri J. M. Swenson, C. Thornberry, U. A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria, Testing of susceptibiiity to 34 antimicrobial agents by broth microdilution, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 22, 186 - 192 (1982)). Odlišne od toho bolo s
0,1 % objemovými Tweenu zmiešané médium na báze mozgového - srdečného extraktu.
Použité kmene mykobaktérií boli odobrané zo zbierky DSM (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig). Inkubujú sa vo vlhkej komore pri teplote 37 °C.
Hodnoty MIK boli odpočítané po 2 až 4 dňoch, keď sa kontrola bez preparátu zakalí vplyvom rastu. Hodnota MIK sa definuje ako najnižšia koncentrácia preparátu, ktorá celkom inhibuje makroskopický viditeľný rast.
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené zistené hodnoty MIK.
Tabuľka
Hodnoty MIK pre Mycobacterium smegmatis
| Kmeň | DSM 43061 | DSM 43078 |
| Inokulum | 2.20E+04 | 4.20E+04 |
| [/ml] | ||
| Pr. č. | ||
| 12 | 8 | 4 |
| 13 | 2 | 1 |
| 14 | 8 | 4 |
| 15 | 1 | 0.5 |
| 20 | 0.25 | 0.25 |
| Izoniazid | 4 | 2 |
| Streptomycín | 4 | 4 |
Stanovenie MIK s Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae kmeň P11428 sa kultivuje za aeróbnych podmienok v PPLO-médiu, ku ktorému bolo pridané 1 % glukózy, 2,5 % kvasničného extraktu, 20 % konského séra (donor horse sérum) a 0,002 fenolovej červenej. Stanovenie MIK sa vykonáva s prihliadnutím k metóde radovej mikrodilúcie v kvapalnom médiu, popísanej Laakom a kolektívom (E. A. ter Laak, A. Pijpers, J. H. Noordergraaf, E. Schoevers, J. H. M. Verheiden: Comparison of Methods for in vitro Testing of Susceptibility of Porcine Mycoplasma Species to Antimicrobial Agents; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 35, 228 - 233 (1991)). V okamihu začínajúcej premeny sfarbenia média kontroly, neobsahujúceho preparát z červeného na žlté, sa pridá 10 % objemových Almarovej modrej. Inkubácia pokračuje pri teplote 37 °C po dobu asi 10 hodín a MIK sa definuje ako hodnota, pri ktorej zostane médium s najnižšou koncentráciou preparátu nezmenené modré.
Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Tabuľka
| Príklad č. | MIK (pg/ml) |
| 12 | 2 |
| 13 | 2 |
| 14 | 8 |
| 23 | 4 |
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I vykazujú pri nepatrnej toxicite široké antibakteriálne spektrum, špeciálne proti grampozitívnym . baktériám ako i mykobaktériám, Haemophilus influenzae, anaeróbnym zárodkom a proti rýchlo rastúcim mykobaktériám. Tieto vlastnosti umožňujú ich použitie ako chemoterapeutických účinných látok v humánnej a veterinárnej medicíne.
Obzvlášť účinné sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu voči baktériám a baktériám podobným mikroorganizmom, ako sú mykoplazmy. Sú preto obzvlášť vhodné pre profylaxiu a chemoterapiu lokálnych a systemických infekcií v humánnej a veterinárnej medicíne, ktoré sú týmito pôvodcami vyvolané.
Predmetom predloženého vynálezu sú tiež farmaceutické prípravky, ktoré okrem netoxických, inertných, farmaceutický vhodných nosných látok obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín podľa predloženého vynálezu alebo z jednej alebo niekoľkých týchto účinných látok podľa predloženého vynálezu pozostávajú. Predmetom predloženého vynálezu je tiež spôsob výroby takýchto farmaceutických prostriedkov.
Účinná látka alebo účinné látky sa môžu vyskytovať prípadne s jednou alebo viacerými nosnými látkami tiež v mikroenkapsulovanej forme.
Terapeuticky účinné zlúčeniny by mali byť obsiahnuté vo vyššie uvedených farmaceutických prípravkoch výhodne v koncentrácii asi 0,1 až 99,5 % hmotnostných, obzvlášť asi 0,5 až 95 % hmotnostných, vzťahujúc na celkovú zmes.
Vyššie uvedené farmaceutické prostriedky môžu okrem zlúčenín podľa predloženého vynálezu obsahovať tiež ďalšie farmaceutický účinné látky.
Všeobecne sa ukázalo ako v humánnej, tak tiež veterinárnej medicíne ako výhodné kvôli dosiahnutiu požadovaných výsledkov aplikovať účinné látky podľa predloženého vynálezu v celkovom množstve asi 0,5 až 500 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodne 5 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti za 24 hodín, prípadne vo forme viacerých jednotlivých dávok. Jednotlivá dávka obsahuje účinnú látku podľa predloženého vynálezu výhodne v množstve asi 1 až asi 80 mg/kg telesnej hmotnosti, obzvlášť 3 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu za účelom rozšírenia spektra účinku a kvôli zvýšeniu účinku kombinovať tiež s inými antibiotikami.
Príklady vyhotovenia vynálezu
Zmesi, používané ako pohyblivá fáza pre chromatografiu
I dichlórmetán : metylalkohol
II toluén: etylacetát
III acetonitril: voda
IV etylacetát
V petroléter: etylacetát
IV dichlórmetán : metylalkohol: NH3 (aq)
VII dichlórmetán : metylalkohol
Zoznam používaných skratiek:
Z benzyloxykarbonyl
Boe terc.-butyloxykarbonyl
DMF dimetylformamid
Ph fenyl
M e m etyl
THF tetrahydrofurán
CDI karbonyldiimidazol
DCE dichlóretán
Ak nie je uvedené inak, môžu byť nasledujúce príklady vykonané podľa alebo analogicky s údajmi v EP 694 543, EP 693 491, EP 694 544, EP 697 412 a EP 738 726.
Východiskové zlúčeniny
Príklad I
Hydrochlorid 5-bróm-2-izokyanáto-pyridínu
Br
N NCO x HCI
K miešanému roztoku 100 g (0,58 mól) 2-amino-5-brómpyridínu v 400 ml 1,2-dichlóretánu sa prikvapká za teploty varu 78,0 ml (0,64 mól) trichlóretylesteru kyseliny chlórmravčej. Po prídavku sa reakčná zmes varí po dobu 2 hodiny pod spätným chladičom a potom sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti. Vytvorená zrazenina sa oddelí filtráciou, dobre sa Dremyje 100 ml
1,2-dichlóretánu a za vysokého vákua sa usuší nad hydroxidom sodným. Získa sa takto 98,3 g (72 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme žltej pevnej látky.
T.t.: 248 - 254 °C (rozklad)
Rf = 0,23 (etylacetát)
MS(EI) m/z= 198 (M)+.
Príklad II (5R)-3-(3-bróm-pyridín-2-yl)-5-butyryloxy-metyl-oxazolidín-2-ón
Br
O
O
Suspenzia 2,17 g (25 mmól) bromidu lítneho a 5,46 g (25 mmól) tributylfosfínoxidu v 73 ml xylénu sa varí po dobu jednu hodinu na odlučovači vody, načo sa za teploty varu prikvapká zmes 58,5 ml (0,42 mól) trietylamínu a 66,6 g (0,42 mól) (R)-glycidylbutyrátu. Súčasne sa v priebehu 20 minút pridá po častiach 98,2 g (0,42 mól) zlúčeniny z príkladu I. Po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte po dobu jednu hodinu k varu pod spätným chladičom, načo sa nechá vychladnúť na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Po chromatografii zvyšku na 1 kg silikagelu (toluén/etylacetát = 95 : 5) sa získa 37,9 g (26 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme olejovitej kvapaliny.
Rf = 0,43 (toluén/etylacetát = 4:1)
Príklad III (5R)-3-(5-brómpyridín-2-yl)-5-hydroxymetyl-oxazolidín-2-ón
Br
Roztok 19,6 g (57,3 mmól) zlúčeniny z príkladu II v 125 ml bezvodého metylalkoholu sa zmieša so 185 mg (0,57 mmói) uhličitanu cézneho a reakčná zmes sa mieša po dobu 5 hodín pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa rozmieša s 30 ml dietyléteru. Získaná zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 25 ml vody a 5 ml dietyléteru a za vysokého vákua sa vysuší. Získa sa takto 10,73 g (69 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlej kryštalickej látky.
Rf = 0,09 (toluén/etylacetát = 4:1) MS (DCI, NH3) m/z = 273 (M+H)+
H-NMR (200 MHz, CDSOD) 5 = 3,68 (d, J = 5,9 Hz, 1 H, CH2O); 3,87 (dd, J =
4, 9 Hz, 1H, CH2O); 4,06 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,26 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,75 (m, 1H, H-5); 7,92 (dd, J = 1,5 Hz, 10 Hz, 1H, Pyridyl H-3); 8,12 (d, J = 10 Hz, 1H, Pyridyl H-4); 8,40 (d, J = 1,5 Hz, 1H, Pyridyl H-6).
Príklad IV
Azid kyseliny 5-(2-pyridyl)-tiofén-2-karboxylovej =N
CON g (97,45 mmól) kyseliny 5-(2-pyridyl)-tiofén-2- karboxylovej sa rozpustí v 200 ml acetónu, zmieša sa s 15,94 ml (115 mmól) trietylamínu a ochladí sa na teplotu 0 °C. K takto získanému reakčnému roztoku sa pomaly prikvapká za miešania roztok 14,85 ml (115 mmól) izobutylesteru kyseliny chlórmravčej v 88 ml acetónu, načo sa po jednej hodine pri teplote 0 °C prikvapká roztok 9,5 g (146 mmól) azidu sodného v 44 ml vody. Reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote 0 °C a nechá sa zahriať na teplotu miestnosti. Táto zmes sa potom vleje do ľadovej vody a odsaje sa a v tejto forme sa použije pre ďalšiu reakciu.
Výťažok: 21 g vodou zvlhčeného prášku.
Príklad V
5-(2-pyridyl)-butyloxykarbonylamino-tiofén
g zlúčeniny z príkladu IV sa po častiach vnesie do 400 ml vriaceho nbutylalkoholu. Po skončení vývoja plynu sa reakčná zmes mieša ešte po dobu 15 minút za varu pod spätným chladičom, načo sa ochladí na teplotu miestnosti a zahustí sa. Získaný zvyšok sa rozmieša v dietylétere, odsaje sa a pri teplote 50 °C sa usuší v teplovzdušnej sušiarni.
Výťažok: 18,8 g (75 % teória) ’H-NMR (200 MHz, D6-DMS0): δ = 10,8 (s, 1H); 8,45 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,68. 7,85 (m, 2H); 7,5 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,1 - 7,2 (m, 1H); 6,57 (d, J = 5 Hz, 1H);
4,14 (t, J = 7 Hz„ 2H); 1,62 (q, J = 7 Hz, 2H); 1,39 (h, J = 7 Hz, 2H); 0,92 (t, J =
Hz, 3H).
Príklad VI (5R)-3-[5-(2-pyridyl)-tién-2-yl]-5-hydroxymetyl- oxazolidín-2-ón
O
O
OH
18,8 g (68 mmól) zlúčeniny z príkladu V sa rozpustí v 190 ml absolútneho tetrahydrofuránu, zmieša sa s 10 mg 1,10- pentatrolín-hydrátu a zmes sa ochladí na teplotu -70 °C. Teraz sa pomaly prikvapká asi 27 ml 2,5 N roztoku n-butyllítia v hexáne až do zmeny sfarbenia na červené, načo sa prikvapká 9,6 ml (68 mmól) (R)-glycidylbutyrátu. Reakčná zmes sa potom nechá ohriať na teplotu miestnosti, zmieša sa s nasýteným roztokom chloridu amónneho, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa ovakrát extrahuje metylénchloridom. Spojené organické fázy sa vysušia pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustia sa. Získaný zvyšok sa rozmieša s dietyléterom a odsaje sa.
Výťažok: 15,3 g (81,5 % teória)
Rf = 0,06 (CH2CI2/CH3OH = 100:3)
T.t.: 191 °C ’H-NMR (200 MHz, D6-DMS0): δ = 8,45 (d, J = 5 Hž, 1H); 7,7 - 7,9 (m, 2H);
7,6 (d, J = 5 Hz, 1H); 7,15 - 7,25 (m, 1H); 6,58 (d, J = 5 Hz, 1H); 5,28 (t, J = 7 Hz, 1H); 4,77 - 4,9 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 10 Hz, 9 Hz, 1H); 3,86 (dd, J =. 10 Hz,
Hz, 1H); 3,55 - 3,78 (m, 2H).
Príklad VII
6-(benzyloxykarbonylamino)-3-metyl-2-benzotiazolinón
1,76 g (8,12 mmól) hydrochloridu 6-amino-3-metyl-2-(3H)benzotiazolónu v 17 ml vody, 14 ml tetrahydrofuránu a 17 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného sa pri teplote 0 °C po kvapkách zmieša s 1,3 ml (9,10 mmól) benzylesteru kyseliny chlórmravčej a po jednej hodine sa pridá 120 ml vody. Tetrahydrofurán sa potom vo vákuu odtiahne, vytvorená zrazenina sa odsaje, trikrát sa premyje vodou a dvakrát petroléterom a pri teplote 60 °C sa usuší.
Výťažok: 2,44 (96 % teória)
T.t.: 183 °C
Rf (II, 7:3) = 0,39 1H-NMR ([DgjDMSO): δ = 7,77 (d, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolinón 7-H), 7,23 7,45 (m, 6H, Ph), 7,22 (d, J = 6 Hz, 1H, benzotiazolinón 4-H), 5,15 (s, 2H), 3,38 (s, 3H-CH3).
Príklad VIII (5R)-3-(3-metyl-2-benzotiazolinón-6-yl)-5-(hydroxymetyl)- oxazolidín-2-ón
Metóda A
26,76 g (85,12 mmól) zlúčeniny z príkladu VII sa rozpustí v 400 ml tetrahydrofuránu, zmieša sa s 10 mg 1,10-fenatrolín- hydrátu a ochladí sa na teplotu -70 °C. Teraz sa pomaly prikvapkáva asi 34 mi 2,5 N roztoku n-butyllítia v hexáne až do premeny sfarbenia na červené, načo sa prikvapká 12 ml (85,12 mmól) (R)-glycidylbutyrátu. Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti, zmieša sa s nasýteným roztokom chloridu amónneho a vo vákuu sa odtiahne tetrahydrofurán. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a dietyléterom a za vysokého vákua sa usuší.
Výťažok: 17,93 g (75 % teória)
T.t.: 166 °C
Rf (II, 1 : 1) = 280 (M+) 1H-NMR ([DgJDMSO): δ = 7,80 (d, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolinón 7-H), 7,60 (dd, J = 6, J = 1 Hz, 1H, benzotiazolinón 5-H), 7,32 (d, J = 6 Hz, 1H, benzotiazolinón 4-H), 5,23 (t, J = 6 Hz, 1H, OH), 4,62 -4,80 (m, 1H, 5-H), 4,10 (t, J = 9 Hz, 1H, 4-H), 3,85 (dd, J = 9, J = 5 Hz, 1H, 4-H), 3,48 - 3,75 (m, 2H, CH2O), 3,40 (s, 3H, CH3).
Metóda B
9,03 (0,03 mól) zlúčeniny z príkladu VII sa rozpustí v 150 ml tetrahydrofuránu a ochladí sa na teplotu -70 °C, načo sa prikvapká 4 ml (0,01 mól) 2,5 M roztoku n-butyllítia v hexáne, potom sa súčasne pomaly prikvapká ešte 8 ml (0,02 mól) n-butyllitia a 4,23 ml (0,03 mól) (R)-glycidylbutyrátu, reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa po dobu 3 hodiny. Spracovanie sa vykonáva rovnako, ako je popísané v metóde A.
Výťažok: 6 g (72 % teória).
Analogicky ako je popísané v príkladoch I až VIII sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke I.
Tabuľkal
| Pŕ. | A | 1.1. (°C) | Rf / rozp. :(pomer) | výťažok (%) |
| IX | OCX | 162 | - | 63 |
| x | CKX | 209 rozkl. | - | 61 |
| XI | 185 | - | 71 | |
| XII | Ph— | 188 | 0,52,1(9:1) | 76 |
| XIII | h3c | 144 | 0,32, I (95:5) | 78 |
| XIV | O<v N = N | 158 | 0,29, II (1:1) | 28 |
| xv | 166 | 0,09, 11(1:1) | 82 | |
| XVI | h>c~^ XX\ | - | 0,05, 11(1:1) | 57 |
| XVI | 132 | 79 | ||
| XVII | 165 | 0,1, V (1:4) | 45 | |
| XVIII | ‘ΗΧΧ | 156 | 0,24, V (4:1) | 67 |
| XIX | 109 | - | 24 |
Tabuľka 1 (pokračovanie)
| Pr. | A | 1.1. (°C) | Rr / rozp. (pomer) | výťažok (%) |
| XX | - | 0.47, II (l:l) | 6S | |
| XXI | - | 0,05, II (l:l) | 57 | |
| XXII | 200 rozkl. | - | 98 |
Príklad XXIII (5R)-3-(5-brómpyridín-2-yl)-5-metánsulfonyloxy-metyl-oxazolidín-2-ón
N
O
oso2ch3
Miešaný roztok 10,5 g (38,44 mmól) zlúčeniny z príkladu III a 6,40 ml (46,14 mmól) trietylamínu v 36 ml bezvodého dichlórmetánu, ochladený na teplotu 0 °C, sa pomaly zmieša s 3,27 ml (42,28 mmól) chloridu kyseliny metánsulŕónovej. Reakčná zmes sa mieša po dobu 10 minút pri teplote v rozmedzí 0 až 5 °C, načo sa vmieša do 50 ml ľadovej vody. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 20 ml nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 20 ml ľadovej vody a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého, rozpúšťadlo' sa potom vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa rozmieša s 50 ml dietyléteru, odsaje sa a za vysokého vákua sa vysuší. Získa sa takto 12,8 g (95 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kryštalickej látky. T.t.: 138- 138,5 °C
Rf = 0,65 (dichlórmetán : metanol 95 : 5)
MS (DCI, NH3) m/z = 351 (M+H)+.
lH-NMR (250 MHz, D6-DMSO) 5 = 3,25 (s, 3H, OSO2CH3); 3,91 (dd, J = 7, 10 Hz, 1H, H-4 trans); 4,27 (dd, J = 10, 10 Hz, 1H, H-4 cis); 4,52 (m, 2H, CH 2O);
5,02 (m, 1H, H-5); 8,09 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,52 (s, 1H, Pyridyl H-6).
Príklad XXIV (5R)-3-(5-brómpyridín-2-yl)-5-azido-metyl-oxazolidín-2-ón
Br
N
Miešaný roztok 12,5 g (35,6 mmól) zlúčeniny z príkladu XXIII v 48 ml bezvodého dimetylformamidu sa zmieša s 3,01 g (46,28 mmól) azidu sodného a reakčná zmes sa mieša po dobu 3 hodiny pri teplote 70 °C. Potom sa nechá reakčná zmes ochladiť na teplotu miestnosti a vmieša sa do 100 ml ľadovej vody. Vytvorená zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa 50 ml vody a 20 ml petroléteru a na vzduchu sa usuší. Získa sa takto 10,1 g (95 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme svetlej kryštalickej látky.
T.t.: 64-67 °C
Rf = 0,63 (toluén/etylacetát = 2:3)
MS (DCI, NH3) m/z = 298 (M+H)+.
’H-NMR (250 MHz, D6-DMSO) δ = 3,73 (m, 2H, CH,N3); 3,87 (dd, J = 6, 8 Hz, 1H, H-4 trans); 4,22 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H, H-4 cis); 4,92 (m, IH, H-5); 8,08 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,51 (s, 1H, Pyridyl H-6).
Príklad XXV
Hydrochlorid (5S)-3-(5-brómpyridín-2-yl)-5-aminometyl- oxazolidín-2-ónu
NH2xHCI
Miešaný roztok 10,1 g (33,9 mmól) zlúčeniny z príkladu XXIV v 16,5 ml 1,2-dimetoxyetánu sa zahreje na teplotu 50 °C, prikvapká sa pomaly 4,68 ml (4,70 mmól) trimetylfosforitanu (vývoj plynu) a po skončení prídavku sa reakčná zmes mieša ešte po dobu 2 hodiny pri teplote 90 °C. Teraz sa prikvapká 6,6 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej a mieša sa ešte po dobu 2 hodiny pri teplote 90 °C. Reakčná zmes sa potom nechá schladnúť na teplotu miestnosti, vytvorená zrazenina sa oddelí filtráciou, premyje sa dvakrát 10 ml 1,2-dimetoxyetánu a usuší sa za vysokého vákua nad hydroxidom sodným. Získa sa takto 8,9 g (85 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bezfarebnej kryštalickej látky.
T.t: 260 - 262 °C
Rf = 0,53 (acetonitril/voda = 4:1)
MS (El) m/z = 271 (M)+.
’H-NMR (250 MHz, D6-DMS0) δ = 3,28 (m, 2H, CH2NH2); 3,93 (dd, J 7, 9 Hz, 1H, H-4 trans); 4,28 (dd, J = 9, 9 Hz, 1H, H-4 cis); 5,00 (m, 1H, H-5); 8,05 (s, 2H, Pyridyl H-3,4); 8,5 (m, 3H, NH2, Pyridyl H-6).
Príklad XXVI (5S)-3-(5-brómpyridín-2-yl)-5-[(terc.-butyloxy)karbonyl] aminometyl-oxazolidín2-ón
Suspenduje sa 4,7 g (15 mmól) zlúčeniny z príkladu XXV v 100 ml dichlórmetánu, načo sa pridá 2,2 mi (16 mmól) trietylamínu, pričom vznikne roztok. Tento sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa 3,5 g (16 mmól) Bocanhydridu tak, aby teplota neprestúpila 5 °C. Zmes sa mieša potom cez noc pri teplote miestnosti, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Získa sa takto 5,4 g (97 % teória) produktu vo forme bielej pevnej látky.
T .t.: 184 °C
Rf = 0,30 (petroléter/etylacetát =10:4).
Príklad XXVII (5S)-3-(5-[3-pyridyl]-pyridín-2-yl)-5-[(terc.-butoxy)karbonyl]-aminometyloxazolidín-2-ón
Pod argónovou atmosférou sa predloží 5,3 g (14,24 mmól) zlúčeniny z príkladu XXVI a 2,81 g dietyl-(3-pyridyl)-bóranu v 100 ml absolútneho tetrahydrofuránu. Potom sa pridá roztok 0,5 g (0,43 mmól) (PPh3)4Pd v 90 ml tetrahydrofuránu a 4,9 ml (9,83 mmól) 2 M roztoku uhličitanu sodného, načo sa vsádzka nechá miešať po dobu 5 dní za varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa pridá 10 g kremeliny a zahustí sa. Získaný zvyšok sa nanesie na stĺpec naplnený silikagelom a eluuje sa etylesterom kyseliny octovej. Získajú sa takto 4 g (76 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t.: 163 °C
Rf = 0,36 (dichlórmetán/metylalkohol = 100:5)
Príklad XXVIII
Trihydrochlorid (5S)-3-(5-[3-pyridyl]-pyridín-2-yl)-5-aminometyl-oxazolidín-2-ónu
x 3 HCI
3,8 g (10,3 mmól) zlúčeniny z príkladu XXVII sa suspenduje v 25 ml dioxanu, pridá sa 32,1 ml 4 M roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dioxane a reakčná zmes sa nechá miešať cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zahustí, získaný zvyšok sa rozmieša s dietyléterom, pevná látka sa odsaje cez fritu a premyje sa dietyléterom. Potom sa za vysokého vákua usuší, pričom sa získa 3,7 g (95 teória) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t.: > 250 °C
MS (El): 271 (M+), 172
Λ·'. · ’H-NMR (200 ΜΗζ, DMSO-d6): δ = 9,35 (sb, 1H); 8,93 (m, 3H); 8,6 (breit, 3H); 8,42 (dd, J = 9, J = 3, 1H); 8,24 (d, J = 9, 1H); 8,11 (dd, J = 7,5, J = 6,5, 1 H); 6,7 - 5,3 (breit, 2H); 5,06 (m, 1H); 4,38 (tr, J = 10, 1H); 4,03 (dd, J = 10, J = 7,5, 1H); 3,29 (m, 2H).
Analogicky ako je popísané v príkladoch XII až XVII sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke II:
Tabuľka II
O
NH2 x HCI
| Pr. | A | 1.1. TO | Rf Z rozp. (pomer) | výťažok (%) |
| XXIX | - | - | 95 | |
| XXX | OCX | - | - | 87 |
| XXXI | - | - | 94 | |
| XXXII | ίχκ | - | - | 94 |
| XXXIII | 303 | 0,19, III (9:1) | 94 | |
| XXXIV | •o h3c | 0,21, ΙΠ (9:1) | 75 | |
| XXXV | 0-OV | 273 | 0,24, III (4:1) | 75 |
| XXXVI | oa | 259 rozkl. | 0,09, III (9:1) | 75 |
| XXXVII | 264 rozkl. | 0,16, III (9:1) | 94 | |
| XXXVIII | b | 272 · rozkl. | 0,13, III (9:1) | 61 |
| XXXIX | 80 | 0,12, 11(4:1) | 87 |
Tabulka 2 (pokračovanie)
| Pr. | A | 1.1. (°C) | Rr / rozp. (pomer) | výťažok (%) |
| XL | “'•-CCl | - | 0,27, VI (100:10:4) | 26 |
| XLI | /r\ | 258 rozkl. | - | 58 |
| XLII | ‘-{XX | 188 | 0,13, 11(1:4) | 80 |
| XLIII | «<σ | - | 0,05, 11(1:1) | 57 |
| XLIV | - | 0,5, I (100:3) | 79 |
Príklad XLV
Hydrochlorid (5S)-3-(3-izopropyl-2-benzoxazolinón- 6-yl)-5-yl)-5-aminometyl-2a oxazolidinónu
nh2 x hci
Analogicky ako je popísané v príklade IV sa z kyseliny 3-benzyloxy^nitrobenzoovej pripraví zodpovedajúci azid (výťažok kvantitatívny) a analogicky ako je popísané v príklade V sa z azidu kyseliny 3-benzyloxy-4-nitrobenzoovej pripraví zodpovedajúci butylkarbamát (výťažok: 63 % teória, Rf = 0,51 (VII, 95 : 5))·
3-benzyloxy-1-butoxykarbonylamino-4-nitrobenzén sa analogicky ako je popísané v príklade VI nechá zreagovať na zodpovedajúci oxazolidinón (výťažok: 73 % teória, Rf = 0,24 (II, 1 : 4)).
Analogicky ako je popísané v príkladoch XXIII až XXVII sa z (5R)-3-(3benzyioxy-4-nitrofenyl)-5-hydroxymetyl-3- oxazolidinónu pripraví zodpovedajúci amín (výťažok: 92 %, 92 %, príp. 83 %, Rf = 0,08 (VIII, 85:10: 5).
Zmes (5S)-3-(3-benzyloxy-4-nitrofenyl)-5-aminometyl-2-oxa- zolidinónu (20,6 g, 0,06 mói) a di-terc.-butyldikarbonátu (14,4 g, 0,066 mól) v dichlórmetáne (300 ml) sa mieša po dobu 14 hodín pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa potom zahustí a produkt sa vyzráža petroléterom (výťažok: 25,4 g (95 % teória), Rf= 0,80(1, 10: 1)).
(5S)-3-(benzyloxy-4-nitrofenyl)-5-(terc.-butoxykarbonyl- aminoetyl)-2oxazolidinón (25,3 g, 0,057 mól) v zmesi metylalkoholu a tetrahydrofuránu (2 : 3, 500 ml) sa mieša s paládiom na uhlí (10 %, 0,5 g) po dobu 14 hodín pod vodíkovou atmosférou (0,1 MPa), načo sa od katalyzátora odfiltruje a rozpúšťadle sa odtiahne (výťažok: 18,9 g (kvantitatívne), Rf = 0,28 (I, 10 : 1)).
K zmesi (5S)-3-(4-amino-3-hydroxyfenyl)-5-(terc.-butoxykarbonyiaminometyl)-2-oxazolidinónu (18,9 g, 0,058 mól), acetónu (8,6 ml, 0,116 mól) a tetrahydrofuránu (500 ml) sa pri teplote 0 °C pridá 1 M komplex bóran-tetrahydrofuránu (64 ml, 64 mmól) a reakčná zmes od mieša po dobu ďalších 24 hodín pri teplote miestnosti. Roztok sa potom zmieša s 1 M hydroxidom sodným (58 ml, 58 mmól), vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odtiahne (výťažok: 16,1 g (kvantitatívny), Rf =0,53(1, 10: 1).
5Í
Roztok (5S)-3-(4-izopropylamino-3-hydroxyfenyl)-5-(terc.- butoxykarbonylaminometyl)-2-oxazolidinónu (8,8 g, 24 mmól) a karbonyldiimidazolu (CDI, 4,1 g, 25,2 g) v dimetylformamide (200 ml) sa mieša po oóou 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do ľadovej vody a vytvorená zrazenina sa odsaje (výťažok 9,0 g (96 % teória), Rf = 0,71 (1,10 : 1).
Suspenzia (5S)-3-(izopropyl-2-benzotiazolinón-6-yl)-5- (terc.butoxykarbonylaminometyl)-2-oxazolidinónu ((9,0 g, 23 mmól) a dioxanu (200 ml) sa zmieša so 4 M kyselinou chlorovodíkovou (v dioxane, 72 ml, 287 mmól) a mieša sa po dobu 14 hodín pri teplote miestnosti. Vypadnutá zrazenina sa odsaje, premyje sa dietyléterom (2x) a usuší sa.
Výťažok: 7,4 g (99 %teória)
MS (Cl, NH3): m/z = 309 (M-CI+NH4 +) 'H-NMR (200 MHz, [DJDMSO): δ = S,5 (bs, 3H, NH,CI), 7,62 (d, IH, Ar-H), 7,45 (d, lH, Ar-H), 7,25 (dd, IH, Ar-H), 5,00 (m, IH, 5-H), 4,45 (m, IH, HCMe2), 4,3i (t, IH, 4-H), 3,90 (dd, IH, 4-H), 3,20 (d, 2H, CH.N), l,45 (d 6H CH3).
Príklad XLVI (5S)-3-(3-izopropyl-2-benzyloxazolinón-6-yl)- -5-(benzyloxyacetylaminometyl)-2oxazolidinón
H •N
Λ
Analogicky ako je popísané v príklade 3 sa zo zodpovedajúceho hydrochloridu (príklad XLV) a benzyloxy- acetylchloridu pripraví v názve uvedená zlúčenina.
Výťažok: 93 % teória
Rf=0,69 (I, 10:1).
Výrobné príklady
Príklad 1 (5S)-3-(5-[3-pyridyl]-pyridín-2-yl]-5-(2-nitro-prop-1-én-1-yl-aminometyl)-
Pod argónovou atmosférou sa rozpustí 100 mg (0,37 mmól) zlúčeniny z príkladu XXVIII (voľná báza, vyrobená rozpustením vo vode, prídavok NH3(aq) až pH 11, extrakcia dichlórmetánom, vysušenie síranom horečnatým a zahustenie) v 1 ml dimetylformamidu, pridá sa 200 mg (1,11 mmól) 2-(2- nitroprop-1-én-1-yl-amino)-pyridínu a reakčná zmes sa nechá miešať cez noc. Potom sa zmieša s vodou, extrahuje sa trikrát etylesterom kyseliny octovej, organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého. Potom sa zahustí a získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikageli (pohyblivá fáza dichlórmetán/metylalkohol = 100 : 5). Získa sa takto 126 mg (96 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t.: 207 °C
Rf = 0,57 (dichlórmetán/metylalkohol = 10:1)
MS (DCI): 356 (M+H)+
H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5 = 8,95 (d, J = 2, 1H); 8,79 (d, J = 2, 1H); 8,60 (dd, J - 5, J = 2, 1H); 8,4 - 7,9 und 7,6 - 7,4 (m, insgesamt 6H); 4,9 (m, 1H); 4,3 (m, 1 H), 4,05 (m, 1H), 3,7 (m, 2H); 1,95 und 1,93 (s, insgesamt 3H).
Príklad 2 (5R)-3-(2-metyl-benzo[4,5-d]tiazol-6-yl)-5-(2-tiazolyl-aminometyl)-oxazolidín-2ón
H
O
Pod argónovou atmosférou sa predloží 292 mg (2,92 mmól) 2aminotiazolu v 5 ml absolútneho tetrahydrofuránu a pri teplote -78 °C sa zmieša s 1,33 ml (2,92 mmól) 2,2 M roztoku n-butyllítia, načo sa mieša po dobu 30 minút pri teplote -78 °C. Potom sa pridá 0,5 g (1,46 mmól) (5R)-3-(2-metylbenzo[4,5-b] tiazol-6-yl)-5-metoxysulfonylmetyl-oxazolidín-2-ónu, rozpustených v 5 ml absolútneho tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša po dobu jednu hodinu pri teplote -78 °C, načo sa chladiaci kúpeľ odstráni a zmes sa mieša cez noc. Ďalej sa pridá roztok chloridu amónneho a roztok kyseliny chlorovodíkovej (na pH 3), extrahuje sa chloroformom, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a zahustí sa. Získaný zvyšok sa čistí pomocou stĺpcovej chromatografie na silikageli (pohyblivá fáza dichlórmetán/ metylalkohol = 100 :
až 100 : 3), pričom sa získa 193 mg (38 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t: 207 °C
Rf = 0,47 (dichlórmetán/metylalkohol = 10:1)
Príklad 3 (5R)-3-(5-(2-pyridyl)-tién-2-yl)-5-tioacetylamino-metyl-oxazolidín-2-ón
O
S
3,48 mg (1 mmól) zlúčeniny z príkladu XXIX sa zmieša so 4 ml tetrahydrofuránu a 0,24 ml (1,7 mmól) trietylamínu a k tejto reakčnej zmesi sa za miešania pridá 152 pl (1,1 mmól) etylesteru kyseliny ditiooctovej a nechá sa po dobu 24 hodín pri teplote miestnosti. Po zahustení sa získaný zvyšok chromatografuje na silikageli za použitia zmesi metylénchloridu a metylalkoholu (100 :2).
Výťažok: 100 mg (36 % teória)
T.t.: 181 C (rozklad)
= 10 Hz, 6 HZ, 1H); 2,45 (s, 3H).
Analogicky ako je popísané v príkladoch 1 až 3 sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1:
v
Tabuľka 1
O
NH
R’
| Pr. | A | ., - --- R1 | t.t.(OC) | Rr, rozp. pomer) | zýťažok (%) | |
| 4 | -4Ύ | V'“· s | 160 rozkl. | 0,23, I (100:5) | 50 | |
| 5 . | Y=N | xs | YHs NH | 214 rozkl. | 0,02, I (100:5) | 40 |
| 6 | ΛΛ- \=N | s | χγ^χοςΗ) o | 127 | 0,29, I (100:5) | 80 |
| 7 | <ry | _4~Ά s | YHr NH | 212 ‘ rozkl. | 13 | |
| S | v N | —O, xs | rno | 152 | 0,32, I (100:5) | 79 |
| 9 | x~v k=N | __/Y\ s | YH’ s | 137 rozkl. | 25 | |
| 10 | Y s-' | YY | H y1“· s | 143· ' rozkl. | 99 |
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Tabuľka 1 (pokračovanie)
| Pr. | A | R1 t | .t.(°O ( | Rf. v rozp. pomer) | ýťažok [%) |
| 19 | yCHi s | 189 | 0.53. i (9:1) | 48 | |
| 20 | T’· | Y'“· s | 190 | 0,44, I (9:1) | 63 |
| 21 | CH;-{ | H Y'“· s | 160 | 0.48,1 (9:1) | 72 |
| 22 | Y'=H, S | 182 | 0,12, 1 (95:5) | 75 | |
| 23 | CH — S— | Y'“· s | 152 | 0,31,1 (9:1) | 52 |
| 24 | Y | Y'“· s | 77 | 0,55, I (9:1) | 70 |
| 25 | V Y | H Y'CH, S | Π5 | 0.51,1 (9:1) | 71 |
| 26 | ΎΧΧ | YCHl s | 163 rozkl | . 0,32, 11 (100:3) | 38 |
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Tabuľka 1 (pokračovanie)
| Pr. | A | R' t | .t. (’C) | Rr. v rozp. (pomer) | ýťažok (%) |
| 36 | cn—{ | N o | 218 | 0,39. I (100:5) | 39 |
| 37 | Y Nx CN | 229 | 0,28, I (100:5) | 37 | |
| 38 | ,,-ζΚ | YHí s | 133 rozkl. | 0,58, I (100:3) | 58 |
| 39 | ch,— | YHi s | 224 | 5 | |
| 40 | CH,— | γΗ, S | 183 | 33 | |
| 41 | ch,—jQr | \^CH3 T s | 180 rozkl. | 0,31, I (100:3) | 45 |
| 42 | XX | Y s | 203 rozkl. | 0,31,1 (100:3) | 53 |
| 43 | Y s | 176 rozkl. | 0,45. I (100:3) | 22 |
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Ί
Tabuľka 1 (pokračovanie)
| Pr. | A | R1 | t .t .CO | Rf. x rozp. (pomer) | rýťažok (%) |
| 53 | CH, H,C-ý | VH’ NH | 208 | 0.4, [. (7:5) | 51 |
| 54 | CH, H,C | - \XCH3 h | >250 | 0.53, 1, (10: 1) | 16 |
| 55 | Η'Μ:α | h ch, % ^n | 185 | 0,51.1, (10: 1) | 51 |
| 56 | CH, H,C^ | \χΝ I CH, N_ c% | 233 | 0,43,1, (10: 1) | 78 |
| 57 | C-N—CH, II H s | 180 rozkl. | 0,32, 1, (10: 1) | 11 | |
| 58 | \ C-N—CH, II H S | 148 rozkl. | 0,69,1, (10: O | 64 | |
| 59 | C-N—CH II H s | 149 rozkl. | 0.54.1, (10 : 1) | 44 | |
| 60 | \ C-N—CH. 11 H S | 186 rozkl. | 0,52, 1, (10 : 1) | 40 |
Tabuľka 1 (pokračovanie)
| Pr. | A | R1 | t.t. («q | Rf. · rozp. (pomer) | výťažok (%) |
| 6l | \ C “N—-CH. II H s | 135 rozkl. | 0.67,1, (100 : 5) | 16 | |
| 62 | H,C HO. | Λ h3c^s | 0,46, I, (100 : 5) | 32 |
Príklad 63 (5S)-3-(3-izopropyl-2-benzoxazolinón-6-yl)-5-hydroxy- acetylamino-metyl-2oxazolidinón
390 mg (0,89 mmól) zlúčeniny z príkladu XLVI v 10 ml tetrahydrofuránu a 10 ml etylesteru kyseliny octovej sa s 30 mg Pd(OH)2 (5 %) mieša pod vodíkovou atmosférou za tlaku vodíka 0,3 MPa. Potom sa katalyzátor odfiltruje, získaný zvyšok sa premyje tetrahydrofuránom, filtrát sa zahusti a rozmieša sa s dichlórmetánom. Získa sa takto 36 mg (11 % teória) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
Výťažok: 11 % teória
Rf= 0,23(1, 10: 1)
MS (Cl): 367 (M+NH4 +) 'H-NMR (200 MHz. [DJDMSO): δ = 8,05 (bt, ÍH). 7,62 (dd. ÍH), 7.43 (d. ÍH), 7,23 (dd, ÍH), 5,60 (t, IH, OH), 4,75 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (t, 1 H), 3,SO (m, 3H). 3,50 (m, 2H), 1,50 (d, 6H),
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca IOA (I) nh-r’ v ktoromA znamená cez uhlíkový atóm priamo viazaný päťčlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý môže mať anelovaný benzénový alebo naftylový kruh, cez uhlíkový atóm priamo viazaný šesťčlenný aromatický heterocyklus s aspoň jedným dusíkovým atómom, alebo cez uhlíkový atóm priamo viazaný, šesťčlenný bicyklický alebo tricyklický aromatický zvyšok s aspoň jedným dusík obsahujúcim kruhom, alebo B-karbolín-3-ylový zvyšok alebo cez šesťčlenný kruh priamo viazaný imidazolinylový zvyšok, pričom cyklóny sú prípadne substituované až trikrát rovnako alebo rôzne karboxyskupinou, atómom halogénu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, formylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou, alkyltio- alebo acylovou skupina so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkenylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, ktoré samotné môžu byť substituované fenylovou skupinou a/alebo sú cyklóny ' ι · prípadne substituované pyridylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 6 uhlíkovými atómami, alebo znamená zvyšky vzorcov v ktorýchR3, R4 r5( r6 a r7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, karboxyskupinu, atóm halogénu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -CO-NR13r14 pričom r133r14 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu,R2, r8, r9 r10> r1 1 a r12 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, cykloalkylkarbonylovú alebo cykloalkylovú skupinu so vždy 3 až 6 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, priamu alebo rozvetvenú alkoxykarbonylovú alebo alkyltio-skup’n so vždy až 6 uhlíkovými atómami alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 10 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná kyanoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkoxykarbonylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami, arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 uhlíkovými atómami a/alebo skupinami vzorca -(COjQ-NR^R^, R^-N-SC^-R^, r19r20_n-SO2-alebo R21-S(O)d, pričom c znamená číslo 0 alebo 1, r15( r16 a r17 majú význam uvedený vyššie pre R13 a r14 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, alebo spoločne s dusíkovým atómom tvoria päťčlenný až šesťčlenný nasýtený heterocyklus s prípadne ďalším heteroatómom zo skupiny zahrňujúcej dusík, síru a/alebo kyslík, ktorý sám môže byť, pripadne tiež na ďalšom dusíkovom atóme, substituovaný priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo acylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami,R19 a R^O majú význam uvedený vyššie pre r13 a r14 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, d znamená číslo 0, 1 alebo 2 aR18aR21 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, benzylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo tolylovú skupinu, alebo priamu alebo rozvetvenú acylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná trifluórmetylovou skupinou, trichlórmetylovou skupinou alebo šupinou vzorca pričomR22 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná arylovou skupinou s až 10 uhlíkovými atómami, alebo skupiny vzorca -(CO)e-NR23R24) -NR25-SO2R26, R27r28.NSO2- alebo R29s(O)f, pričom e má význam uvedený vyššie pre c a je s ním rovnaké alebo rôzne, r23( r24 a r25 majú významy uvedené vyššie pre Rl5 r16 a R17 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, r27 a r28 majú významy uvedené vyššie pre R**3 a R^asús nimi rovnaké alebo rôzne, f má význam uvedený vyššie pre d a je s ním rovnaké alebo rôzne aR26 a R2® majú významy uvedené vyššie pre R!8 a R2”1 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,D znamená kyslíkový atóm alebo zvyšok vzorca -S(O)g, pričom g znamená číslo 0, 1 alebo 2,E a L sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú kyslíkový atóm alebo atóm síry,G, M, T a Q sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú kyslíkový atóm, atóm síry alebo skupinu vzorca -NR8®, pričom R30 znamená vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkyíovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami a a a b sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú číslo 1 alebo 2 aR1 znamená zvyšky vzorcov-C —R31-C—R33NR32 — C-TO— O —R34 O v ktorých r31 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR38r39_ pričom r38 a r39 majú významy uvedené vyššie pre R13 a R^ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,R32 znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, R33 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 uhlíkovými atómami alebo skupinu vzorca -NR40R41, pričomR40 a R4”! majú významy uvedené vyššie pre R13 a r14 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, h znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4, r34 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu a r35 a r36 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, aleboR1 znamená kyanoskupinu alebo päťčlenný až sedemčlenný, nasýtený, parciálny nenasýtený alebo nenasýtený heterocyklus s až 3 heteroatómami zo skupiny zahrňujúcej síru, dusík a/alebo kyslík, ktorý je prípadne, tiež cez N-funkciu, až dvakrát rovnako alebo rôzne substituovaný benzylovou skupinou, atómom halogénu alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 5 uhlíkovými atómami, a ich stereoizoméry, zmesi stereoizomérov a soli.
- 2. Substituované oxazolidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I v ktoromA znamená cez uhlíkový atóm viazanú chinolylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, benztiazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu; pyridylovú skupinu, pyridazylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne až trikrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkyltio-skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkenylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná fenylovou skupinou a/alebo sú substituované pyridylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou so vždy až 5 uhlíkovými atómami, alebo znamená zvyšok vzorca pričomG znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,L znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,R8 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo alkyltio-skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami aR3, R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo atóm fluóru, chlóru alebo brómu aR1 znamená zvyšky vzorcov-r*3' t*” v ktorých r31 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR38R38, pričom r38a r39 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, metylovú skupinu alebo e'tyiuvu skupinu,R32 znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami,R33 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR48R4\ pričomR40 a R41 majú významy uvedené vyššie pre R38 a r39 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, h znamená číslo 1, 2, 3 alebo 4,R34 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu aR35 a R36 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, aleboR1 znamená kyanoskupinu alebo tienylovú, oxazolylovú, tiazolylovú, izoxazolylovú alebo pyrazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne, tiež cez Nfunkciu, až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované benzylovou skupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a ich stereoizoméry, zmesi stereoizomérov a soli.
- 3. Substituované oxazolidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktoromA znamená cez uhlíkový atóm viazanú chinolylovú skupinu, benzotiofenylovú skupinu, benztiazolylovú skupinu, benzoxazolylovú skupinu, pyridylovú skupinu, pyridazylovú skupinu alebo tienylovú skupinu, ktoré sú prípadne až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované atómom fluóru, chlóru alebo brómu, fenylovou skupinou, priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkyltio-skupinou s až 3 uhlíkovými atómami alebo priamou alebo rozvetvenou alkenylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá samotná môže byť substituovaná fenylovou skupinou a/alebo sú substituované pyridylovou skupinou, ktorá samotná môže byť substituovaná priamou alebo rozvetvenou alkylovou aičuo alkoxylovou skupinou so vždy až 4 uhlíkovými atómami, alebo znamená zvyšok vzorca pričomG znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry,L znamená kyslíkový atóm alebo atóm síry, r8 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aR3, R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo atóm fluóru, chlóru alebo brómu aR1 znamená zvyšky vzorcov-C —R31II sNR' □3 .NO, •R v ktorýchR31 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo skupinu vzorca -NR33r39] pričom r38 a r39 Slj rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo metylovú skupinu,R32 znamená vodíkový atóm, kyanoskupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,R33 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, fenylovú skupinu, cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu alebo skupinu vzorca NR40R41, pričom r40 a r41 majú významy uvedené vyššie pre R33 a R3^ a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, h znamená číslo 1,2,3 alebo 4,R34 znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami alebo benzylovú skupinu aR33a R36 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, aleboR1 znamená kyanoskupinu alebo tienylovú, tiazolylovú, izoxazolylovú alebo pyrazolylovú skupinu, ktoré sú prípadne, tiež cez N-funkciu, až dvakrát rovnako alebo rôzne substituované benzylovou SKúpinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu, alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, a ich stereoizoméry, zmesi stereoizomérov a soli.
- 4. Substituované oxazolidinóny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, zvolené zo skupiny zahrňujúcej «* s
- 5. Spôsob výroby substituovaných oxazolidinónov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že (A) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IIA (Π)NH, v ktorom má A vyššie uvedený význam so zlúčeninami všeobecného vzorca IIIR1-Y (III), v ktorom má R^ vyššie uvedený význam, aY znamená v závislosti od R1 vodíkový atóm, atóm halogénu alebo priamu alebo rozvetvenú alkoxyskupinu alebo oxyalkoxykarbonylovú skupinu so vždy 1 až 4 uhlíkovými atómami, ? alebo sa «1 (B) nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca IV (IV) oso2r v ktorom má A vyššie uvedený význam a r37 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, so zlúčeninami všeobecného vzorca VNH2-R1' (V), v ktoromR1’ znamená heterocyklus, uvedený vo význame substituentu R1, alebo s etylditioacetátom v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy, a v prípade S-oxidov sa vykoná oxidácia pomocou známych metód, a pripadne sa ďalšie substituenty alebo už prítomné funkčné skupiny pomocou známych metód, ako je napríklad alkylácia, redox reakcia, substitučná reakcia a/alebo zmydelnenie alebo zavedenie alebo'odštiepenie ochranných skupín, zavedú, prípadne derivatizujú, prípadne sa získané zlúčeniny prevedú pomocou známych metód na soli alebo sa tieto zlúčeniny zo svojich solí uvoľnia «? a prípadne sa oddeľujú stereoizoméry pomocou bežných metód.
- 6. Substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 pre použitie na potláčanie chorôb.
- 7. Použitie substituovaných oxazolidinónov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu liekov.
- 8. Lieky obsahujúce substituované oxazolidinóny všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19604223A DE19604223A1 (de) | 1996-02-06 | 1996-02-06 | Neue substituierte Oxazolidinone |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK15897A3 true SK15897A3 (en) | 1997-10-08 |
Family
ID=7784633
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK158-97A SK15897A3 (en) | 1996-02-06 | 1997-02-05 | Substituted oxazolidinones, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5792765A (sk) |
| EP (1) | EP0789025B1 (sk) |
| JP (1) | JPH09316073A (sk) |
| KR (1) | KR970061888A (sk) |
| CN (1) | CN1160051A (sk) |
| AR (1) | AR005703A1 (sk) |
| AT (1) | ATE200285T1 (sk) |
| AU (1) | AU1251697A (sk) |
| BG (1) | BG101193A (sk) |
| BR (1) | BR9700885A (sk) |
| CA (1) | CA2196862A1 (sk) |
| CO (1) | CO4560411A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ34097A3 (sk) |
| DE (2) | DE19604223A1 (sk) |
| DK (1) | DK0789025T3 (sk) |
| EE (1) | EE9700043A (sk) |
| ES (1) | ES2157027T3 (sk) |
| GR (1) | GR3036015T3 (sk) |
| HR (1) | HRP970048A2 (sk) |
| HU (1) | HUP9700358A3 (sk) |
| ID (1) | ID15881A (sk) |
| IL (1) | IL120125A0 (sk) |
| MX (1) | MX9700886A (sk) |
| NO (1) | NO970511L (sk) |
| NZ (1) | NZ314179A (sk) |
| PL (1) | PL318277A1 (sk) |
| PT (1) | PT789025E (sk) |
| SG (1) | SG50791A1 (sk) |
| SI (1) | SI0789025T1 (sk) |
| SK (1) | SK15897A3 (sk) |
| SV (1) | SV1997000009A (sk) |
| TN (1) | TNSN97032A1 (sk) |
| TR (1) | TR199700092A2 (sk) |
| TW (1) | TW350845B (sk) |
| YU (1) | YU4397A (sk) |
| ZA (1) | ZA97927B (sk) |
Families Citing this family (67)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9601666D0 (en) * | 1996-01-27 | 1996-03-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6255304B1 (en) | 1997-05-30 | 2001-07-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
| DE69829846T2 (de) * | 1997-05-30 | 2006-02-23 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | Antibakteriell wirksam oxazolidinone mit einer thiocarbonylfunktionalität |
| AU9001598A (en) * | 1997-09-11 | 1999-03-29 | Hokuriku Seiyaku Co. Ltd | Thiourea derivatives |
| ATE359994T1 (de) * | 1997-11-07 | 2007-05-15 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Verfahren zur herstellung von oxazolidinonen |
| DE19802239A1 (de) * | 1998-01-22 | 1999-07-29 | Bayer Ag | Neue mit Bicyclen substituierte Oxazolidinone |
| CN1288462A (zh) * | 1998-01-23 | 2001-03-21 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 噁唑烷酮组合库、组合物和制备方法 |
| KR20010052615A (ko) * | 1998-06-05 | 2001-06-25 | 다비드 에 질레스 | 옥사졸리디논 유도체, 이것의 제조 방법 및 이것을함유하는 약학 조성물 |
| GB9821938D0 (en) * | 1998-10-09 | 1998-12-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| JP2000204084A (ja) * | 1998-11-11 | 2000-07-25 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | チオカルバミド酸誘導体 |
| WO2000029396A1 (de) * | 1998-11-17 | 2000-05-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Neue substituierte phenyloxazolidon-derivate |
| AU1045300A (en) * | 1998-11-17 | 2000-06-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Novel heterocyclyl-substituted oxazolidone derivatives |
| US6403804B1 (en) | 1998-12-07 | 2002-06-11 | Takasago International Corporation | Process for preparing optically active oxazolidinone derivative |
| BR0010982A (pt) * | 1999-05-27 | 2002-03-05 | Upjohn Co | Novas oxazolidinonas bicìclicas como agentes antibacterianos |
| US6441005B1 (en) * | 1999-07-28 | 2002-08-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone compounds and compositions, and methods of using the same |
| US6413981B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| US6297242B1 (en) | 1999-08-12 | 2001-10-02 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | N-substituted amidine and guanidine oxazolidinone antibacterials and methods of use thereof |
| US6608081B2 (en) | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| GB9928568D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6518285B2 (en) | 1999-12-21 | 2003-02-11 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Piperidinyloxy and pyrrolidinyloxy oxazolidinone antibacterials |
| ATE243357T1 (de) | 1999-12-23 | 2003-07-15 | Hans-Peter Wilfer | Musikinstrumentbehältnis, insbesondere für gitarren |
| DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
| KR100355345B1 (ko) * | 2000-01-21 | 2002-10-12 | 한국과학기술연구원 | 티오펜환을 함유한 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 조성물 |
| US6514529B2 (en) | 2000-03-22 | 2003-02-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone tablet formulation |
| MY127336A (en) | 2000-03-22 | 2006-11-30 | Upjohn Co | Container for linezolid iv solution |
| PE20011124A1 (es) | 2000-03-31 | 2001-10-28 | Upjohn Co | Nuevos agentes antibacterianos de benzosultam oxazolidinona |
| GB0009803D0 (en) * | 2000-04-25 | 2000-06-07 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| US6544991B2 (en) | 2000-06-30 | 2003-04-08 | Pharmacia & Upjohn Company | Compositions and methods for treating bacterial infections |
| PE20030044A1 (es) * | 2000-11-17 | 2003-02-09 | Upjohn Co | Isoxazolinonas biciclicas de formula i |
| EP1358185A2 (en) * | 2001-02-07 | 2003-11-05 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| TW200302095A (en) * | 2002-01-25 | 2003-08-01 | Upjohn Co | Oxazolidinone cotherapy |
| AR038536A1 (es) * | 2002-02-25 | 2005-01-19 | Upjohn Co | N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados |
| US7141588B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-11-28 | Pfizer, Inc. | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| IL164195A0 (en) * | 2002-03-29 | 2005-12-18 | Upjohn Co | Parenteral, intravenous, and oral administration of oxazolidinones for treating diabetic foot infections |
| DE60304360T2 (de) * | 2002-08-12 | 2006-11-16 | Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo | N-aryl-2-oxazolidinone und deren derivate |
| WO2004026848A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Lupin Limited | Oxazolidinone derivatives, process for their preperation and their use as antimycobacterial agents |
| US7091196B2 (en) * | 2002-09-26 | 2006-08-15 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same |
| AR042086A1 (es) * | 2002-11-21 | 2005-06-08 | Upjohn Co | N-aril-2- oxazolidinon -5- carboxamidas y sus derivados, usados como agentes antibacterianos |
| DE10300111A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| BRPI0407252A (pt) * | 2003-02-07 | 2006-01-31 | Warner Lambert Co | Agentes antibacterianos. |
| JP2006516989A (ja) * | 2003-02-07 | 2006-07-13 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 抗菌剤として使用するための二環式環によりｎ−置換されたオキサゾリジノン誘導体 |
| US7012088B2 (en) * | 2003-02-24 | 2006-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Indolone oxazolidinones and derivatives thereof |
| US20040204463A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Harris Christina Renee | N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives |
| EP1660488A1 (en) * | 2003-08-25 | 2006-05-31 | Warner-Lambert Company LLC | Novel antimicrobial aryloxazolidinone compounds |
| US7304050B2 (en) * | 2003-09-16 | 2007-12-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial agents |
| DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
| WO2005082897A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Oxazolidinone antibacterial agents |
| WO2005082900A2 (en) * | 2004-01-28 | 2005-09-09 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents |
| WO2005085266A2 (en) | 2004-02-27 | 2005-09-15 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds and methods of making and using the same |
| DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
| EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
| AU2006231919A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 7-fluoro-1,3-dihydro-indol-2-one oxazolidinones as antibacterial agents |
| WO2007025089A2 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Rib-X Pharmaceutical, Inc. | Triazole compounds and methods of making and using the same |
| WO2007025098A2 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Rib-X Pharmaceuticals, Inc. | Triazole compounds and methods of making and using the same |
| DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
| DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
| AU2006299126B2 (en) | 2005-10-04 | 2012-06-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide |
| DE102005047558A1 (de) * | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
| WO2008021337A1 (en) | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Oxazinan-2-one derivatives useful as pr modulators |
| TW200815428A (en) | 2006-08-15 | 2008-04-01 | Wyeth Corp | Oxazolidone derivatives as PR modulators |
| WO2008021309A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Wyeth | Imidazolidin-2-one derivatives useful as pr modulators |
| US7649007B2 (en) * | 2006-08-15 | 2010-01-19 | Wyeth Llc | Oxazolidine derivatives as PR modulators |
| DE102006051625A1 (de) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Bayer Materialscience Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
| WO2008143649A2 (en) * | 2006-12-04 | 2008-11-27 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel oxazolidinone compounds as antiinfective agents |
| RU2501799C2 (ru) * | 2008-02-22 | 2013-12-20 | Актелион Фармасьютикалз Лтд | Поизводные оксазолидинона |
| WO2018170664A1 (en) * | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolidinone compounds and methods of use thereof as antibacterial agents |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4705799A (en) | 1983-06-07 | 1987-11-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5032605A (en) * | 1987-10-09 | 1991-07-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl oxa or thia cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| CA1320730C (en) | 1987-10-16 | 1993-07-27 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4942183A (en) * | 1987-10-16 | 1990-07-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5254577A (en) | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4948801A (en) * | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| EP0609905B1 (en) | 1988-09-15 | 2001-06-06 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | 3-(Nitrogen substituted)phenyl-5beta-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| JP2669579B2 (ja) * | 1991-10-23 | 1997-10-29 | エーザイ株式会社 | オキサゾリドン誘導体 |
| DE4303303C1 (de) | 1993-02-05 | 1994-02-17 | Freudenberg Carl Fa | Antriebsstrang eines Kraftfahrzeugs |
| DE4332384A1 (de) | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
| TW286317B (sk) * | 1993-12-13 | 1996-09-21 | Hoffmann La Roche | |
| DE4425609A1 (de) * | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | Benzofuranyl- und Benzothienyloxazolidinone |
| DE4425612A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-04-04 | Bayer Ag | 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone |
| DE4425613A1 (de) | 1994-07-20 | 1996-01-25 | Bayer Ag | 5-gliedrige Heteroaryl-oxazolidinone |
| DE19514313A1 (de) * | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone |
| HRP960159A2 (en) | 1995-04-21 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
-
1996
- 1996-02-06 DE DE19604223A patent/DE19604223A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-01-27 HR HR19604223.2A patent/HRP970048A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-01-31 SI SI9730110T patent/SI0789025T1/xx unknown
- 1997-01-31 ES ES97101509T patent/ES2157027T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-31 EP EP97101509A patent/EP0789025B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-01-31 DE DE59703261T patent/DE59703261D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-31 DK DK97101509T patent/DK0789025T3/da active
- 1997-01-31 PT PT97101509T patent/PT789025E/pt unknown
- 1997-01-31 AT AT97101509T patent/ATE200285T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-02-03 IL IL12012597A patent/IL120125A0/xx unknown
- 1997-02-03 NZ NZ314179A patent/NZ314179A/xx unknown
- 1997-02-03 US US08/794,034 patent/US5792765A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-02-04 TW TW086101259A patent/TW350845B/zh active
- 1997-02-04 MX MX9700886A patent/MX9700886A/es unknown
- 1997-02-04 ID IDP970341A patent/ID15881A/id unknown
- 1997-02-04 AR ARP970100439A patent/AR005703A1/es unknown
- 1997-02-04 AU AU12516/97A patent/AU1251697A/en not_active Abandoned
- 1997-02-04 BG BG101193A patent/BG101193A/xx unknown
- 1997-02-04 PL PL97318277A patent/PL318277A1/xx unknown
- 1997-02-04 TN TNTNSN97032A patent/TNSN97032A1/fr unknown
- 1997-02-05 ZA ZA9700927A patent/ZA97927B/xx unknown
- 1997-02-05 CA CA002196862A patent/CA2196862A1/en not_active Abandoned
- 1997-02-05 EE EE9700043A patent/EE9700043A/xx unknown
- 1997-02-05 SG SG1997000259A patent/SG50791A1/en unknown
- 1997-02-05 SK SK158-97A patent/SK15897A3/sk unknown
- 1997-02-05 KR KR1019970003610A patent/KR970061888A/ko not_active Withdrawn
- 1997-02-05 BR BR9700885A patent/BR9700885A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-02-05 CZ CZ97340A patent/CZ34097A3/cs unknown
- 1997-02-05 HU HU9700358A patent/HUP9700358A3/hu unknown
- 1997-02-05 TR TR97/00092A patent/TR199700092A2/xx unknown
- 1997-02-05 YU YU4397A patent/YU4397A/sh unknown
- 1997-02-05 NO NO970511A patent/NO970511L/no unknown
- 1997-02-06 SV SV1997000009A patent/SV1997000009A/es unknown
- 1997-02-06 CN CN97101879A patent/CN1160051A/zh active Pending
- 1997-02-06 CO CO97006151A patent/CO4560411A1/es unknown
- 1997-02-06 JP JP9036908A patent/JPH09316073A/ja active Pending
-
2001
- 2001-06-08 GR GR20010400867T patent/GR3036015T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK15897A3 (en) | Substituted oxazolidinones, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances | |
| CZ34197A3 (en) | Heteroaryl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof | |
| MXPA97000886A (en) | New oxazolidinones sustitui | |
| MXPA97000885A (es) | Nuevas heteroariloxazolidinonas | |
| US5869659A (en) | Heteroatom-containing cyclopentanopyridyl-oxazolidinones | |
| KR100854211B1 (ko) | 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물 | |
| BG99791A (en) | 5-member heteroaryloxazolidinons | |
| BG99833A (bg) | Бензоксазолилови и бензотиазолилови оксазолидинони,метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства | |
| SK5997A3 (en) | Pyrido-anellated thienyl- and furanyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same | |
| SK50096A3 (en) | Benzocyclopentanoxyzolidinones which contains hetero-atom, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances | |
| JPH0841057A (ja) | ベンゾフラニル−およびベンゾチエニルオキサゾリジノン類 | |
| SK5897A3 (en) | 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same | |
| SK91795A3 (en) | Six-member nitrogen-containing heteroaryl oxazolidinones their use and medicaments containing these matters | |
| DE19649095A1 (de) | Neue Heteroaryl-Oxazolidinone | |
| US6828317B2 (en) | Antimicrobial thiadiazinone derivatives and their application for treatment of bacterial infections | |
| HK1001397A (en) | Substituted oxazolidinone and its use as antibacterial agent | |
| MXPA97000388A (en) | Ciclopentanopiridil-oxazolidinones that containheteroate | |
| HK1002071A (en) | Heteroaryloxazolidinone and its use as antibacterial agent |