[go: up one dir, main page]

DE102005047561A1 - Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung - Google Patents

Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung Download PDF

Info

Publication number
DE102005047561A1
DE102005047561A1 DE102005047561A DE102005047561A DE102005047561A1 DE 102005047561 A1 DE102005047561 A1 DE 102005047561A1 DE 102005047561 A DE102005047561 A DE 102005047561A DE 102005047561 A DE102005047561 A DE 102005047561A DE 102005047561 A1 DE102005047561 A1 DE 102005047561A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pharmaceutical dosage
dosage form
active ingredient
oxo
prophylaxis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102005047561A
Other languages
English (en)
Inventor
Klaus Dr. Benke
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37852804&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE102005047561(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority to DE102005047561A priority Critical patent/DE102005047561A1/de
Application filed by Bayer Healthcare AG filed Critical Bayer Healthcare AG
Priority to UAA200805665A priority patent/UA90545C2/ru
Priority to CN2006800455481A priority patent/CN101321517B/zh
Priority to BRPI0616874-4A priority patent/BRPI0616874A2/pt
Priority to US12/089,148 priority patent/US8586082B2/en
Priority to JP2008533890A priority patent/JP5147703B2/ja
Priority to KR1020087010702A priority patent/KR101445398B1/ko
Priority to MYPI20080998A priority patent/MY143351A/en
Priority to PCT/EP2006/009178 priority patent/WO2007039122A2/de
Priority to AU2006299192A priority patent/AU2006299192B2/en
Priority to CA2624306A priority patent/CA2624306C/en
Priority to NZ567094A priority patent/NZ567094A/en
Priority to EP06792199A priority patent/EP1957048A2/de
Priority to RU2008116831/15A priority patent/RU2440119C2/ru
Priority to HK09105035.7A priority patent/HK1127284B/xx
Priority to DO2006000209A priority patent/DOP2006000209A/es
Priority to PE2006001198A priority patent/PE20070588A1/es
Priority to TW095136623A priority patent/TWI389691B/zh
Priority to UY29835A priority patent/UY29835A1/es
Priority to GT200600445A priority patent/GT200600445A/es
Priority to ARP060104365A priority patent/AR056564A1/es
Publication of DE102005047561A1 publication Critical patent/DE102005047561A1/de
Priority to SV2008002857A priority patent/SV2009002857A/es
Priority to ZA200802873A priority patent/ZA200802873B/xx
Priority to EC2008008339A priority patent/ECSP088339A/es
Priority to IL190618A priority patent/IL190618A0/en
Priority to CR9864A priority patent/CR9864A/es
Priority to CU20080052A priority patent/CU23808B7/es
Priority to NO20081982A priority patent/NO20081982L/no
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft feste, oral applizierbare, 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid in amorpher Form enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft feste, oral applizierbare, 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid in amorpher Form enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirstofffreisetzung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel, ihre Verwendung zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen sowie ihre Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
  • 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) ist ein niedermolekularer, oral applizierbarer Inhibitor des Blutgerinnungsfaktors Xa, der zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung verschiedener thromboembolischer Erkrankungen eingesetzt werden kann (siehe hierzu WO-A 01/47919, deren Offenbarung hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist). Wenn im Folgenden vom Wirkstoff (I) die Rede ist, so sind dabei alle Kristallmodifikationen und die amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) sowie die jeweiligen Hydrate, Solvate und Co-Kristallisate mit umfasst.
  • Bei der Formulierungsentwicklung sind die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften des Wirkstoffes (I) zu berücksichtigen, beispielsweise die relativ geringe Wasserlöslichkeit (ca. 7 mg/L; 25°C) und der relativ hohe Schmelzpunkt von ca. 230°C des Wirkstoffes (I) in der Kristallmodifikation, in der der Wirkstoff (I) bei der Herstellung nach dem in WO 01/47919 (Chem. Abstr. 2001, 135, 92625) unter Beispiel 44 beschriebenen Weg erhalten wird und die im Folgenden als Modifikation I bezeichnet wird.
  • In WO 2005/060940 sind pharmazeutische Darreichungsformen beschrieben, die den Wirkstoff (I) in hydrophylisierter Form enthalten. Bevorzugt sind dabei schnell freisetzende Tabletten, die gemäß USP (United States Pharmacopeia)-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) einen Q-Wert (30 Minuten) von 75 % besitzen.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass Darreichungsformen, die Wirkstoff (I) in amorpher amorpher Form enthalten, eine verbesserte Bioverfügbarkeit aufweisen.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung, enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I), dadurch gekennzeichnet, dass sie Wirkstoff (I) in amorpher Form enthält und dass 80 % des Wirkstoffes (I) über einen Zeitraum von maximal 2 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle; 75 UpM) freigesetzt werden. Die weiteren Bedingungen dieser in vitro Freisetzungsuntersuchungen gemäß USP-Freisetzungsmethode sind im experimentellen Teil beschrieben. Die freizusetzende Menge von 80 % des Wirkstoffes (I) bezieht auf die in der Darreichungsform enthaltene Gesamtmenge an Wirkstoff (I).
  • Der Wirkstoff (I) kann in den erfindungsgemäßen Darreichungsformen teilweise oder vollständig in amopher Form enthalten sein. Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen Wirkstoff (I) in amorpher Form in einer Menge, bezogen auf die enthaltene Gesamtmenge an Wirkstoff (I), von mindestens 50 %, besonders bevorzugt mehr als 50 %, insbesondere mindestens 90 %.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden 80 % des Wirkstoffes (I) in einem Zeitraum von maximal 1 Stunde gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle; 75 UpM) freigesetzt.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch das teilweise oder vollständige Vorliegen des Wirksoffes (I) in amorpher Form neben einer schnellen Freisetzungsrate auch die Wirkstofflöslichkeit erhöht. Auch in dieser Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen Wirkstoff (I) in amorpher Form vorzugsweise in einer Menge, bezogen auf die enthaltene Gesamtmenge an Wirkstoff (I), von mindestens 50 %, besonders bevorzugt mehr als 50 %, insbesondere mindestens 90 %. Die Wirkstofflöslichkeitserhöhung oder „Übersättigung" wird in in vitro Freisetzungsversuchen demonstriert: Unter dem Begriff „Übersättigung" wird in diesem Zusammenhang verstanden, dass die erfindungsgemäßen Formulierungen im Vergleich zu kristallinem, mikronisierten Wirkstoff (I) in der Modifikation I unter den im experimentellen Teil definierten in vitro Freisetzungsbedingungen unter non-sink-Bedingungen bei einer Dosis von 20 mg Wirkstoff (I) nach einer Stunde mindestens eine um den Faktor 1.5 höhere Wirkstofffreisetzung aufweisen. In dieser bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Darreichungsformen Wirkstoff (I) in einer Gesamtmenge von 20 mg und setzen eine im Vergleich zu 20 mg mikronisiertem kristallinen Wirkstoff (I) in der Modifikation I mindestens um den Faktor 1.5 höhere Menge an Wirkstoff (I) in einem Zeitraum von einer Stunde gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) frei. Wenn beispielsweise der mikronisierte Wirkstoff (I) unter diesen Bedingungen nach einer Stunde eine Freisetzung von 40 % (8 mg) aufweist, so zeigen die erfindungsgemäßen Formulierungen Freisetzungswerte von mindestens 60 % (12 mg). Der mikronisierte Wirkstoff (I) weist dabei eine mittlere Partikelgröße X50-Wert (50%-Anteil) von 1 bis 8 μm sowie einen X90-Wert (90%-Anteil) von weniger als 20 μm auf.
  • Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Darreichungsformen können alle Kristallmodifikationen und die amorphe Form von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) sowie die jeweiligen Hydrate, Solvate und Co-Kristallisate eingesetzt werden.
  • Zur Amorphisierung von Wirkstoffen bzw. zur Stabilisierung amorpher Wirkstoffe in Formulierungen sind verschiedene pharmazeutisch geeignete Herstellmethoden möglich. Häufig werden die Lösemethode, das Schmelzverfahren oder eine Kombination dieser beiden Verfahren eingesetzt [Chiou, W.L.; Riegelman, S., „Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems", Journal of Pharmaceutical Sciences 60 (1971), 1281-1302; Ford, J. L., „The Current Status of Solid Dispersions", Pharm. Acta Helv. 61 (1986), 69-88; Rasenack, N., „Poorly Watersoluble Drugs for Oral Delivery – A Challenge for Pharmaceutical Development, Part III: Drug delivery systems containing the drug molecularly dispersed/Aspects on in vitro and in vivo characterization", Pharmazeutische Industrie 67, Nr. 5 (2005), 583-591].
  • Für den kristallinen Wirkstoff (I) in der Modifikation I ist die Lösemethode, bei der ein Wirkstoff und gegebenenfalls eingesetzte Hilfsstoff(e) gelöst und dann weiterverarbeitet werden, weniger gut geeignet, da dieser nur eine begrenzte Löslichkeit in pharmazeutisch geeigneten organischen Lösemitteln wie beispielsweise Aceton oder Ethanol aufweist und deshalb unverhältnismäßig große Lösemittelmengen verwendet werden müssen.
  • Die erfindungsgemäß bevorzugte Methode zur Amorphisierung des Wirkstoffes (I) bzw. zur Stabilisierung des amorphen Zustandes des Wirkstoffes (I) in den pharmazeutischen Zubereitungen ist das Schmelzverfahren, bei der ein Wirkstoff zusammen mit oder in einem oder mehreren geeigneten Hilfsstoffen geschmolzen wird.
  • Für das Schmelzverfahren geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise Harnstoff, Citronensäure, Stearinsäure, Zucker, Zuckeralkohole wie beispielsweise Mannitol oder Xylitol und hydrophile Polymere wie beispielsweise Polyethylenglykole (PEG), Polyethylenoxide, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere und Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisate, Hydroxypropylcellulose (HPC), gesättigte polyglykolisierte Glyceride (Gelucire, Gattefosse) oder Gemische dieser Hilfsstoffe. Bevorzugt Hilfstoffe sind Polyethylenglykole, Gemische von Polyethylenglykolen und Gemische von einem oder mehreren Polyethylenglykolen mit einem oder mehreren anderen geeigneten Hilfsstoffen, besonders bevorzugt Polyethylenglykole und Gemische von Polyethylenglykolen, insbesondere Polyethylenglykole. Der Wirkstoff (I) wird dem geschmolzenen Hilfsstoff bzw. Hilfsstoffgemisch zugegeben und die Temperatur so weit erhöht, bis eine klare Schmelze vorliegt oder der Wirkstoff (I) und der/die Hilfsstoff(e) werden zunächst gemischt und anschließend geschmolzen. Nach dem Aufschmelzen wird abgekühlt und anschließend zerkleinert, so dass vorzugsweise ein Pulver oder Granulat vorliegt, das man auch als „feste Lösung" bezeichnen kann. Alternativ kann die Schmelze nach Zerkleinerung beispielsweise auch in Kapseln oder als Sachet abgefüllt werden, gegebenenfalls nach Zumischung geeigneter pharmazeutischer Hilfsstoffe. Durch Wahl einer geeigneten Rezeptur und geeigneter Herstellparameter ist bei diesem Schmelzverfahren sicherzustellen, dass der Wirkstoffabbau während des Schmelzprozesses pharmazeutisch akzeptable Grenzen nicht überschreitet. Dies ist bei einem Schmelzpunkt von ca. 230°C des Wirkstoffes (I) in der Modifikation I eine schwierige Aufgabe, da in diesem hohen Temperaturbereich in der Regel signifikante Zersetzungsraten des Wirkstoffes und/oder der Hilfsstoffe zu erwarten sind.
  • Der Wirkstoff (I) liegt in der nach dem Schmelzvorgang vorliegenden Mischung erfindungsgemäß vorzugsweise in einer Konzentration von 0.1 bis 30 %, besonders bevorzugt von 0.1 bis 20 %, insbesondere von 5 bis 15 %, bezogen auf die Gesamtmasse der Schmelze, vor.
  • Besonders bevorzugt zur Herstellung von Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltenden pharmazeutischen Darreichungsformen ist das Schmelzextrusionsverfahren [Breitenbach, J., „Melt extrusion: From process to drug delivery technology", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002), 107-117; Breitenbach, J., „Feste Lösungen durch Schmelzextrusion – ein integriertes Herstellkonzept", Pharmazie in unserer Zeit 29 (2000), 46-49].
  • Auch bei diesem Herstellverfahren ist durch Wahl einer geeigneten Rezeptur und geeigneter Herstellparameter sicherzustellen, dass der Wirkstoffabbau pharmazeutisch akzeptable Grenzen nicht überschreitet.
  • Das Schmelzextrusionsverfahren zur Herstellung des Wirkstoffes (I) in amorpher Form wird bevorzugt in Gegenwart eines Polymers wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP), Polyethylenglykol, Polymethacrylat, Polymethylmethacrylat, Polyethylenoxid, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisate oder eines Celluloseethers wie beispielsweise Hydroxypropylcellulose (HPC) oder von Gemischen verschiedener Polymere durchgeführt. Bevorzugt ist das Polymer dabei Hydroxypropylcellulose (HPC), Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder ein Gemisch von HPC und PVP. Besonders bevorzugt ist das Polymer dabei Hydroxypropylcellulose (HPC) oder Polyvinylpyrrolidon (PVP).
  • Der Polymer-Anteil im Schmelzextrudat beträgt erfindungsgemäß vorzugsweise mindestens 40 % der Gesamtmasse des Schmelzextrudates.
  • Der Wirkstoff (I) liegt im Schmelzextrudat erfindungsgemäß vorzugsweise in einer Konzentration von 0.1 bis 20 %, insbesondere von 5 bis 15 %, bezogen auf die Gesamtmasse des Schmelzextrudates, vor.
  • Beim Schmelzextrusionsverfahren zur Herstellung und oder Stabilisierung des Wirkstoffes (I) in amorpher Form hat es sich als vorteilhaft erwiesen, einen oder mehrere pharmazeutisch geeignete Stoffe zur Reduzierung des Wirkstoffschmelzpunktes bzw. als Weichmacher des Polymers zuzusetzen, um die Verarbeitung zu erleichtern und den während des Extrusionsprozesses erfolgenden Wirkstoffabbau zu verringern.
  • Vorzugsweise werden diese pharmazeutisch geeigneten Stoffe erfindungsgemäß in einer Konzentration von 0.2 bis 40 %, bezogen auf die Gesamtmasse des Schmelzextrudates zugesetzt.
  • Dafür geeignet sind beispielsweise Harnstoff, Polymere wie Polyethylenglykol, Polymethacrylate, Polymethylmethacrylate, Polyethylenoxid, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere, gesättigte polyglykolisierte Glyceride (Gelucire, Gattefosse) oder Zuckeralkohole wie beispielsweise Erythritol, Maltitol, Mannitol, Sorbitol und Xylitol. Bevorzugt werden Zuckeralkohole eingesetzt. Durch Wahl geeigneter Herstellparameter ist dabei sicherzustellen, dass der Wirkstoff (I) möglichst vollständig in den amorphen Zustand überführt wird, um die Wirkstofflöslichkeit zu erhöhen.
  • Das beispielsweise durch Schmelz- bzw. Schmelzextrusionsverfahren gewonnene, Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende Produkt kann unterschiedlich weiterverarbeitet werden: Es kann beispielsweise zerkleinert werden und als Pulver oder Granulat verabreicht werden, gegebenenfalls nach Abfüllung als Sachet oder in Kapseln. Dabei können übliche pharmazeutische Hilfsstoffe zugesetzt werden wie beipielsweise Füllstoffe, Fließregulierungsmittel, Adsorbentien, Netzmittel, Aromen und Farbstoffe.
  • Weiterhin kann das Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende Produkt zu Tablettenformulierungen weiterverabeitet werden. Dazu kann es geschnitten, gemahlen und mit üblichen Tablettierhilfsstoffen wie Füllstoffen und Trockenbindemitteln (beispielsweise Cellulosepulver, mikrokristalline Cellulose, verkieselte mikrokristalline Cellulose, Dicalciumphosphat, Tricalciumphosphat, Magnesiumtrisilikat, Mannitol, Maltitol, Sorbitol, Xylitol, Laktose, Dextrose, Maltose, Saccharose, Glucose, Fructose oder Maltodextrine), Zerfallsförderern/Sprengmittel (beispielsweise Carboxymethylcellulose, Croscarmellose (quervernetzte Carboxymethylcellulose), Crospovidone (quervernetztes Polyvinylpyrrolidon), L-HPC (niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose), Natriumcarboxymethylstärke, Natriumglykolat der Kartoffelstärke, partiell hydrolisierte Stärke, Weizenstärke, Maisstärke, Reisstärke oder Kartoffelstärke), Schmier-, Gleit-, und Fließregulierungsmitteln wie Fumarsäure, Staearinsäure, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat, höhermolekulare Fettalkohole, Polyethylenglykole, Stärke (Weizen-, Reis,- Mais- oder Kartoffelstärke), Talkum, hochdisperses (kolloidales) Siliciumdioxid, Magnesiumoxid, Magnesiumcarbonat oder Calciumsilikat, Adsorbentien, Aromen und Farbstoffen gemischt, zu Tabletten verpresst und diese gegebenenfalls anschließend noch lackiert werden. Geeignete Materialien für einen Lichtschutz- und/oder Farblack sind beispielsweise Polymere wie Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten Weichmachern wie beispielsweise Polyethylenglykol oder Polypropylenglykol und Pigmenten wie beispielsweise Titandioxid oder Eisenoxiden. Bei den Tabletten handelt es sich vorzugsweise um schnell zerfallende Tabletten mit einer Zerfallszeit von maximal 30 Minuten.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tablettenformulierung, wobei vorzugsweise mit Hilfe des Schmelzverfahrens, ganz besonders bevorzugt mit Hilfe der Schmelzextrusion ein Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende feste Lösung bzw. Extrudat hergestellt wird, welche(s) dann gemahlen, mit weiteren dem Fachmann bekannten pharmazeutischen Hilfsstoffen gemischt und in Kapseln oder als Sachet abgefüllt werden oder mit weiteren dem Fachmann bekannten Tablettierhilfsmitteln (s.o.) gemischt und anschließend vorzugsweise mittels Direkttablettierung zu Tabletten verpresst wird, die abschließend mit einem Lack überzogen werden können.
  • Weiterhin kann das durch Schmelzverfahren gewonnene, Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende Produkt in Form multipartikulärer Darreichungsformen hergestellt werden. Unter dem Begriff „multipartikuläre Darreichungsformen" werden erfindungsgemäß solche Formulierungen verstanden, die aus mehreren kleinen Partikeln wie beispielsweise sphärischen Granulaten (Pellets) oder Minitabletten bestehen. Der Durchmesser dieser Partikel beträgt in der Regel von 0.5 bis 3.0 mm. Die geschnittenen und ausgerundeten Extrudate oder kleinformatigen Tabletten (Mini-Tabletten mit max. 3 mm Durchmesser) können gegebenenfalls lackiert werden und in Kapseln abgefüllt oder als Sachet zubereitet werden. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Weiterverarbeitung zu größeren Tabletten, die nach Kontakt mit Wasser/Magensaft durch schnellen Zerfall die Primärgranulate/-pellets freigeben.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Darreichungsformen, vorzugsweise Kapseln, Sachets oder Tabletten, enthaltend die oben beschriebenen multipartikulären Darreichungsformen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen multipartikulären pharmazeutischen Darreichungsformen, wobei vorzugsweise durch Schmelzextrusion ein Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltendes Extrudat erhalten wird. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch Schneiden dieses Extrudatstranges und gegebenenfalls anschließendes Ausrunden direkt eine pelletförmige multipartikuläre Darreichungsform hergestellt. Die so erhaltenen Pellets können anschließend mit einem Lack überzogen werden und in Kapseln oder als Sachet abgefüllt werden.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße feste, oral applizierbare, Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende pharmazeutische Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung, enthaltend amorphen Wirkstoff (I) zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von arteriellen und/oder venösen thromboembolischen Erkrankungen wie Myocardinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen Venenthrombosen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren, den amorphen Wirkstoff (I) enthaltende pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von arteriellen und/oder venösen thromboembolischen Erkrankungen wie Myocardinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen Venenthrombosen.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) zur Herstellung einer erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung.
  • Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von arteriellen und/oder venösen thromboembolischen Erkrankungen durch Verabreichung einer erfindungsgemäßen festen, oral applizierbaren, Wirkstoff (I) in amorpher Form enthaltende pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung.
  • Die Erfindung wird nachstehend durch bevorzugte Ausführungsbeispiele näher erläutert, auf welche sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich nachstehend alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
    •
  • Experimenteller Teil
  • Die in vitro Freisetzungsuntersuchungen werden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) bei einer Temperatur von 37°C durchgeführt. Die Umdrehungsgeschwindigkeit des Rührers liegt bei 75 UpM (Umdrehungen pro Minute) in 900 mL einer Acetatpufferlösung von pH 4.5, die hergestellt wird aus 29.9 g Natriumacetattrihydrat und 16.6 mL Eisessig in 10 L Wasser.
  • Die Untersuchungen erfolgen dabei unter sink- oder non-sink-Bedingungen.
  • Sink-Bedingungen: Die Löslichkeit des Mediums für Wirkstoff wird durch Zusatz von Tensid, vorzugsweies Natriumlaurylsulfat, so eingestellt, dass sie um den Faktor 3 bis 10 höher ist als die Sättigungslöslichkeit der zu prüfenden Wirkstoffdosis.
  • Non-sink-Bedingungen: Die Untersuchungen zur Überprüfung der Übersättigung (Löslichkeitserhöhung) erfolgen ohne Zusatz eines Tensids und mit einer Dosis von 20 mg Wirkstoff (I).
  • Die im folgenden beschriebenen in vitro Freisetzungsuntersuchungen wurden wie beschrieben unter non-sink-Bedingungen durchgeführt.
  • Vergleichsformulierungen:
  • Zur Verdeutlichung des Übersättigungsverhaltens der Beispielformulierungen 1 bis 6 (s. u.) wurden die in vitro Freisetzungen unter non-sink-Bedingungen des mikronisierten kristallinen Wirkstoffes in der Modifikation I sowie einer schnell freisetzenden, durch Wirbelschichtgranulation hergestellten Tablettenformulierung enthaltend mikronisierten kristallinen Wirkstoff in der Modifikation I bestimmt.
  • Vergleichformulierung 1.1
  • In vitro Freisetzung (non-sink-Bedingungen) des mikronisierten (X50 = 4 μm; X90 = 10 μm) kristallinen Wirkstoffes in der Modifikation I; Wirkstoffdosis 20 mg:
    Figure 00090001
    • (USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
  • Vergleichsformulierung 1.2
  • In vitro Freisetzung (non-sink-Bedingungen) einer Tablettenformulierung enthaltend 10 mg mikronisierten kristallinen Wirkstoff in der Modifikation I; Wirkstoffdosis 20 mg durch Applikation von 2 Tabletten je Vessel:
    Figure 00100001
    • (USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
  • Bei der Tablettenformulierung handelte es sich um die in WO 2005/060940 im experimentellen Teil unter Ziffer 5.1 hinsichtlich Zusammensetzung und Herstellung beschriebene Tablette B, die anschließend noch lackiert worden ist mit folgender Zusammensetzung des Lacks (in mg/Tablette):
    Hydroxypropylmethylcellulose 15 cp 1.5 mg
    Polyethylenglykol 3.350 0.5 mg
    Titandioxid 0.485 mg
    Eisenoxid rot 0.015 mg
  • Beispielformulierung 1:
  • Wirkstoffschmelze in PEG 6000 enthaltend amorphen Wirkstoff (I):
    Wirkstoff (I), mikronisiert (MOD 1) 200 g
    Polyethylenglykol 6000 1.800 g
    2.000 g
  • Herstellung:
  • Polyethylenglykol wird in einem heizbaren Reaktionsgefäß mit Rührer und Temperaturfühler geschmolzen. Nach Erreichen einer Temperatur von ca. 210°C wird der mikronisierte Wirkstoff (I) zugegeben und weiter geheizt. Nach Erreichen einer Temperatur von 220-230°C wird die klare Schmelze in Bleche abgelassen und diese mit Hilfe von Trockeneis gekühlt. Nach Raspeln erfolgt die Zerkleinerung in einer Prallmühle, so dass ein pulverförmiges Produkt entsteht. In vitro Freisetzung (non-sink-Bedingungen der Beispielformulierung 1 (Wirkstoffdosis 20 mg):
    Figure 00110001
    • (USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
  • Es wird deutlich, dass Beispielformulierung 1 im Vergleich zum mikronisierten Wirkstoff (I) (Vergleich 1.1) eine deutlich erhöhte Löslichkeit (Übersättigung) aufweist. Nach 1 Stunde ist eine um den Faktor 2 höhere Löslichkeit feststellbar.
  • Beispielformulierung 2:
  • Schmelzextrudat mit Hydroxypropylcellulose enthaltend amorphen Wirkstoff (I):
    kWirkstoff (I), mikronisiert (MOD 1) 450 g
    Hydroxypropylcellulose (Typ HPC-M, Nisso) 3900 g
    Xylitol 900 g
    5250 g
  • Herstellung:
  • Mikronisierter Wirkstoff (I), Hydroxypropylcellulose und Xylitol werden gemischt und in einem Doppelschneckenextruder (Leistritz Micro 18 PH) mit einer Austrittsdüse von 2 mm Durchmesser verarbeitet. Die Mischung wird mit einem Durchsatz von ca. 1 kg/h und folgenden Temperaturen der Heizzonen extrudiert: 20°C (Zone 1), 100°C (Zone 2), 174°C (Zone 3) und 194°C (Zonen 4-8 sowie Düsenaustritt). Der erhaltene Extrudatstrang wird in etwa 1 mm große Stücke geschnitten und anschließend in einer Prallmühle gemahlen. In vitro Freisetzung (non-sink-Bedingungen der Beispielformulierung 2 (Wirkstoffdosis 20 mg; Siebfraktion < 315 μm):
    Figure 00110002
    • (USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
  • Es wird deutlich, dass Beispielformulierung 2 im Vergleich zum mikronisierten Wirkstoff (I) (Vergleich 1.1) eine deutlich erhöhte Löslichkeit (Übersättigung) aufweist. Nach 1 Stunde ist eine um den Faktor 2.1 höhere Löslichkeit feststellbar.
  • Beispielformulierung 3:
  • Schmelzextrudat mit Polyvinylpyrrolidon enthaltend amorphen Wirkstoff (I):
    Wirkstoff (I), mikronisiert (MOD 1) 220 g
    Polyvinylpyrrolidon (Kollidon 25, BASF) 1985 g
    Xylitol 245 g
    2450 g
  • Herstellung:
  • Mikronisierter Wirkstoff (I), Polyvinylpyrrolidon und Xylitol werden gemischt und in einem Doppelschneckenextruder (Leistritz Micro 18 PH) mit einer Austrittsdüse von 2 mm Durchmesser verarbeitet. Die Mischung wird mit einem Durchsatz von ca. 1 kg/h und folgenden Temperaturen der Heizzonen extrudiert: 20°C (Zone 1), 100°C (Zone 2), 180°C (Zone 3) und 200°C (Zonen 4-8 sowie Düsenaustritt). Der erhaltene Extrudatstrang wird in etwa 1 mm große Stücke geschnitten und anschließend in einer Prallmühle gemahlen. In vitro Freisetzung der Beispielformulierung 3 (Wirkstoffdosis 20 mg; Siebfraktion < 315 μm):
    Figure 00120001
    • (USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
  • Es wird deutlich, dass Beispielformulierung 3 im Vergleich zum mikronisierten Wirkstoff (I) (Vergleich 1.1) eine deutlich erhöhte Löslichkeit (Übersättigung) aufweist. Nach 1 Stunde ist eine um den Faktor 2.4 höhere Löslichkeit feststellbar.
  • Beispielformulierung 4:
    • Tabletten enthaltend amorphen Wirkstoff (I) in Form einer PEG-Schmelze
  • Zusammensetzung für 10 mg Wirkstoff (I) enthaltende Tabletten (mg/Tablette):
    Wirkstoff (I)-PEG 6000-Schmelze (s. Beispiel 1) 100 mg
    Mikrokristalline Cellulose 270 mg
    Mannitol (Pearlitol SD 200, Roquette) 200 mg
    Croscarmellose (Ac-Di-Sol, FMC) 20 mg
    Hochdisperses Siliziumdioxid (Aerosil 200, Degussa) 4 mg
    Magnesiumstearat 6 mg
    600 mg
    • (* Menge wird entsprechend des aktuellen Wirkstoffgehaltes angepasst; Ausgleichsstoff ist mikrokristalline Cellulose)
  • Herstellung:
  • Eine Wirkstoff (I)-PEG-Schmelze wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Nach Siebung (0.63 mm) werden die weiteren Hilfsstoffe (siehe obige Tabelle) zugemischt und diese Mischung auf einer Tabletenpresse zu Tabletten im Oblongformat 17 × 7 mm mit einer Biegefestigeit von ca. 40 N verpresst. In vitro Freisetzung (non-sink-Bedingungen der Beispielformulierung 4 (Wirkstoffdosis 20 mg; 2 Tabletten/Vessel):
    Figure 00130001
    • (USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
  • Es wird deutlich, dass Beispielformulierung 4 im Vergleich zum mikronisierten Wirkstoff (I) (Vergleich 1.1) eine deutlich erhöhte Löslichkeit (Übersättigung) aufweist. Nach 1 Stunde ist eine um den Faktor 2.1 höhere Löslichkeit feststellbar.
  • Beispielformulierung 5:
    • Tabletten enthaltend amorphen Wirkstoff (I) in Form eines HPC-Schmelzextrudates
  • Zusammensetzung für 10 mg Wirkstoff (I) enthaltende Tabletten (mg/Tablette):
    Wirkstoff (I)-HPC-Extrudat (s. Beispiel 2) 117 mg*
    Mikrokristalline Cellulose 253 mg
  • Milchzucker (Tablettose, Meggle) 200 mg
    Croscarmellose (Ac-Di-Sol, FMC) 20 mg
    Hochdisperses Siliziumdioxid (Aerosil 200, Degussa) 4 mg
    Magnesiumstearat 6 mg
    600 mg
    • (* Menge wird entsprechend des aktuellen Wirkstoffgehaltes angepasst; Ausgleichsstoff ist mikrokristalline Cellulose)
  • Herstellung:
  • Ein Wirkstoff (I)-HPC-Schmelzextrudat wird wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt Nach Siebung (0.4 mm) werden die weiteren Hilfsstoffe (siehe obige Tabelle) zugemischt und diese Mischung auf einer Tabletenpresse zu Tabletten im Oblongformat 17 × 7 mm mit einer Biegefestigeit von ca. 40 N verpresst. In vitro Freisetzung (non-sink-Bedingungen der Beispielformulierung 5 {Wirkstoffdosis 20 mg; 2 Tabletten/Vessel):
    Figure 00140001
    • (USP-Paddle, 75 UpM, 900 ml Acetatpuffer pH 4.5)
  • Es wird deutlich, dass Beispielformulierung 5 im Vergleich zum mikronisierten Wirkstoff (I) (Vergleich 1.1) eine deutlich erhöhte Löslichkeit (Übersättigung) aufweist. Nach 1 Stunde ist eine um den Faktor 2.5 höhere Löslichkeit feststellbar.
  • Bioverfügbarkeit
  • Zur Untersuchung der Bioverfügbarkeit wurden 4 Beagle-Hunden jeweils 150 mg/kg Wirkstoff (I) cross-over appliziert:
    • a) in Form der Beispielformulierung 1 (suspendiert in Wasser)
    • b) in Form des mikronisierten kristallinen Wirkstoffes in der Modifikation I (suspendiert in wässriger Methylhydroxyethylcellulose (0.5 %) (Handelsname: Tylose MH 300) unter Zusatz von 2% Solutol HS 15)
  • In der folgenden Tabelle sind die entsprechenden pharmakokinetischen Parameter aufgelistet (geometrische Mittelwerte):
    Figure 00150001
  • Ergebnis:
  • Beispielformulierung 1 enthaltend amorphen Wirkstoff (I) weist im Vergleich zur Applikation des kristallinen mikronisierten Wirkstoffes in der Modifikation I eine deutlich verbesserte Bioverfügbarkeit auf (Faktor 3.6).

Claims (28)

  1. Feste, oral applizierbare, 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) enthaltende pharmazeutische Darreichungsform mit schneller Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, dass (a) sie Wirkstoff (I) in amorpher Form enthält und (b) 80 % des Wirkstoffes (I) in einem Zeitraum von weniger als 2 Stunden gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) freigesetzt werden.
  2. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 80 % des Wirkstoffes (I) in einem Zeitraum von maximal 1 Stunde gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) freigesetzt werden.
  3. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie Wirkstoff (I) in einer Gesamtmenge von 20 mg enthält und eine im Vergleich zu 20 mg mikronisiertem kristallinen Wirkstoff (I) in der Modifikation I mindestens um den Faktor 1.5 höhere Menge an Wirkstoff (I) in einem Zeitraum von einer Stunde gemäß USP-Freisetzungsmethode mit Apparatur 2 (Paddle) freisetzt.
  4. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (I) über ein Schmelzverfahren amorphisiert wurde.
  5. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere geeignete Hilfsstoffen, vorzugsweise ein Polyethylenglykol, bei dem Schmelzverfahren eingesetzt werden und der Wirkstoff (I) in der nach dem Schmelzvorgang vorliegenden Mischung in einer Konzentration von 0.1 bis 30 % vorliegt.
  6. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 5 in Form einer Kapsel, eines Sachets oder einer Tablette.
  7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform gemäß Anspruch 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass mit Hilfe des Schmelzverfahrens eine den Wirkstoff (I) enthaltende Mischung hergestellt wird, welche gemahlen, mit weiteren pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen gemischt wird und anschließend als Sachet oder Kapsel abgefüllt wird oder nach Mischung mit Tablettierhilfsstoffen, vorzugsweise mittels Direkttablettierung, zu Tabletten verpresst wird, die abschließend lackiert werden können.
  8. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff (I) über Schmelzextrusion amorphisiert wurde.
  9. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass als Polymer bei der Schmelzextrusion Hydroxypropylcellulose (HPC) oder Polyvinylpyrrolidon (PVP) eingesetzt wird, der Poylmer-Anteil im Schmelzextrudat mindestens 40 % beträgt und der Wirkstoff (I) im Schmelzextrudat in einer Konzentration von 0.1 bis 20 % vorliegt.
  10. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein pharmazeutisch geeigneter Stoff in einer Konzentration von 0.2 bis 40 % als Weichmacher für das Polymer und/oder zur Erniedrigung der Schmelztemperatur des Wirkstoffes (I) zugesetzt wird.
  11. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmazeutisch geeignete Zusatzstoff ein Zuckeralkohol ist.
  12. Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend ein den Wirkstoff (I) enthaltendes Schmelzextrudat gemäß Anspruch 8.
  13. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 12 in Form einer Kapsel, eines Sachets oder einer Tablette.
  14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform gemäß Anspruch 8 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass mit Hilfe der Schmelzextrusion ein den Wirkstoff (I) enthaltendes Extrudat hergestellt wird, welches gemahlen, mit weiteren pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen gemischt wird und anschließend als Sachet oder Kapsel abgefüllt wird oder nach Mischung mit Tablettierhilfsstoffen, vorzugsweise mittels Direkttablettierung, zu Tabletten verpresst wird, die abschließend lackiert werden können.
  15. Multipartikuläre pharmazeutische Darreichungsform gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 8 bis 11.
  16. Multipartikuläre pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass der Durchmesser der Partikel von 0.5 bis 3.0 mm beträgt.
  17. Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend multipartikuläre pharmazeutische Darreichungsformen gemäß einem der Ansprüche 15 oder 16.
  18. Pharmazeutische Darreichungsform gemäß Anspruch 17 in Form einer Kapsel, eines Sachets oder einer Tablette.
  19. Verfahren zur Herstellung einer multipartikulären pharmazeutischen Darreichungsform, wie in einem der Ansprüche 15 bis 18 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass durch Schmelzextrusion ein den Wirkstoff (I) enthaltender Extrudatstrang hergestellt wird, der geschnitten wird.
  20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die nach Schneiden des Extrudatstranges erhaltenen Formkörper ausgerundet werden.
  21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Formkörper lackiert werden.
  22. Arzneimittel, enthaltend eine feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsform mit einer schnellen, wie in Anspruch 1 definierten Freisetzung des Wirkstoffes (I).
  23. Verwendung einer festen, oral applizierbaren, den Wirkstoff (I) enthaltenden pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung, wie in Anspruch 1 definiert, zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
  24. Verwendung einer festen, oral applizierbaren, den Wirkstoff (I) enthaltenden pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Freisetzung, wie in Anspruch 1 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen.
  25. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen.
  26. Verwendung nach Anspruch 25 zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von Myocardinfarkt, Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefen Venenthrombosen.
  27. Verwendung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform, wie in Anspruch 1 definiert.
  28. Verfahren zur Prophylaxe, Sekundärprophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen durch Verabreichung einer festen, oral applizierbaren, den Wirkstoff (I) enthaltende pharmazeutischen Darreichungsform mit schneller Wirkstofffreisetzung, wie in Anspruch 1 definiert.
DE102005047561A 2005-10-04 2005-10-04 Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung Withdrawn DE102005047561A1 (de)

Priority Applications (28)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005047561A DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2005-10-04 Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
HK09105035.7A HK1127284B (en) 2005-10-04 2006-09-21 Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
KR1020087010702A KR101445398B1 (ko) 2005-10-04 2006-09-21 활성 성분을 신속 방출하는 고형 경구 투여용 제약 투여형태
PCT/EP2006/009178 WO2007039122A2 (de) 2005-10-04 2006-09-21 Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen mit schneller wirkstofffreisetzung
BRPI0616874-4A BRPI0616874A2 (pt) 2005-10-04 2006-09-21 formas sólidas de apresentação farmacêutica de administração oral com liberação rápida de substáncia ativa
US12/089,148 US8586082B2 (en) 2005-10-04 2006-09-21 Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
JP2008533890A JP5147703B2 (ja) 2005-10-04 2006-09-21 経口投与でき、かつ活性成分の迅速な放出を有する固形医薬投与形態
UAA200805665A UA90545C2 (ru) 2005-10-04 2006-09-21 Твердая фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения с быстрым высвобождением ингибитора фактора ха свертывания крови
MYPI20080998A MY143351A (en) 2005-10-04 2006-09-21 Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
CN2006800455481A CN101321517B (zh) 2005-10-04 2006-09-21 能够口服和活性成分快速释放的固体药物剂型
AU2006299192A AU2006299192B2 (en) 2005-10-04 2006-09-21 Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
CA2624306A CA2624306C (en) 2005-10-04 2006-09-21 Solid pharmaceutical dosage forms which can be adminstered orally and have rapid release of active ingredient
NZ567094A NZ567094A (en) 2005-10-04 2006-09-21 Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
EP06792199A EP1957048A2 (de) 2005-10-04 2006-09-21 Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen mit schneller wirkstofffreisetzung
RU2008116831/15A RU2440119C2 (ru) 2005-10-04 2006-09-21 Твердые применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества
DO2006000209A DOP2006000209A (es) 2005-10-04 2006-10-02 Forma de presentacion farmaceutica solidas de administracion oral con liberacion rapida del principio activo
UY29835A UY29835A1 (es) 2005-10-04 2006-10-03 Formas de dosificación farmacéutica sólidas que comprenden 5-cloro-n-(((5s)-2-oxo-3-(4-(3-oxo-4-morfolinil)fenil)-1,3-oxazolidin-5-il)metil)-2-tiofenocarboxamida
PE2006001198A PE20070588A1 (es) 2005-10-04 2006-10-03 Formas de presentacion farmaceuticas solidas de administracion oral con liberacion rapida del principio activo
TW095136623A TWI389691B (zh) 2005-10-04 2006-10-03 可口服且具有活性成分快速釋出之固態醫藥劑型
GT200600445A GT200600445A (es) 2005-10-04 2006-10-04 Formas de presentación farmaceuticas solidas de administración oral con liberacion rapida del principio activo.
ARP060104365A AR056564A1 (es) 2005-10-04 2006-10-04 Formas de presentacion farmaceuticas solidas de administracion oral con liberacion rapida del principio activo
EC2008008339A ECSP088339A (es) 2005-10-04 2008-04-02 Formas de presentación farmacéutica sólidas de administración oral con liberación rápida de principio activo
ZA200802873A ZA200802873B (en) 2005-10-04 2008-04-02 Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
SV2008002857A SV2009002857A (es) 2005-10-04 2008-04-02 Formas de presentacion farmaceutica solidas de administracion oral con liberacion rapida de principio activo
IL190618A IL190618A0 (en) 2005-10-04 2008-04-03 Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
CR9864A CR9864A (es) 2005-10-04 2008-04-03 Formas de presentacion farmaceutica solidas de administracion oral con liberacion rapida de principio activo
CU20080052A CU23808B7 (es) 2005-10-04 2008-04-04 Formas de presentación farmacéutica sólidas de administración oral con liberación rápida de principio activo
NO20081982A NO20081982L (no) 2005-10-04 2008-04-25 Faste, oralt administrerbare farmasoytiske doseringsformer med rask frigivelse av aktiv forbindelse

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005047561A DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2005-10-04 Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102005047561A1 true DE102005047561A1 (de) 2007-04-05

Family

ID=37852804

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102005047561A Withdrawn DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2005-10-04 Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8586082B2 (de)
EP (1) EP1957048A2 (de)
JP (1) JP5147703B2 (de)
KR (1) KR101445398B1 (de)
CN (1) CN101321517B (de)
AR (1) AR056564A1 (de)
AU (1) AU2006299192B2 (de)
BR (1) BRPI0616874A2 (de)
CA (1) CA2624306C (de)
CR (1) CR9864A (de)
CU (1) CU23808B7 (de)
DE (1) DE102005047561A1 (de)
DO (1) DOP2006000209A (de)
EC (1) ECSP088339A (de)
GT (1) GT200600445A (de)
IL (1) IL190618A0 (de)
MY (1) MY143351A (de)
NZ (1) NZ567094A (de)
PE (1) PE20070588A1 (de)
RU (1) RU2440119C2 (de)
SV (1) SV2009002857A (de)
TW (1) TWI389691B (de)
UA (1) UA90545C2 (de)
UY (1) UY29835A1 (de)
WO (1) WO2007039122A2 (de)
ZA (1) ZA200802873B (de)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) * 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
DE10355461A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (de) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prophylaxe und Behandlung von thrombolischen Erkrankungen
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
AU2006299126B2 (en) 2005-10-04 2012-06-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
WO2010003641A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
CA2733611A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-18 Ratiopharm Gmbh Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US7816355B1 (en) 2009-04-28 2010-10-19 Apotex Pharmachem Inc Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof
GB0909680D0 (en) 2009-06-05 2009-07-22 Euro Celtique Sa Dosage form
EP2266541A1 (de) 2009-06-18 2010-12-29 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Feste pharmazeutische Zusammensetzung mit Rivaroxaban
EP2442799B2 (de) 2009-06-18 2019-05-22 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Feste pharmazeutische Zusammensetzung mit Rivaroxaban
EP2485715A1 (de) 2009-10-06 2012-08-15 Ratiopharm GmbH Pharmazeutische zusammensetzungen mit rivaroxaban
EP2308472A1 (de) 2009-10-06 2011-04-13 ratiopharm GmbH Pharmazeutische Zusammensetzungen, die Rivaroxaban umfassen
JP5840201B2 (ja) 2010-05-10 2016-01-06 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ
KR20130030260A (ko) 2010-05-10 2013-03-26 유로-셀티큐 에스.에이. 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
NZ603173A (en) 2010-05-10 2014-10-31 Euro Celtique Sa Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
US8906949B2 (en) * 2010-05-21 2014-12-09 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same
EP2404920A1 (de) 2010-07-06 2012-01-11 Sandoz AG Kristalline Form von Rivaroxaban-Dihydrat
DE102010063127A1 (de) 2010-12-15 2012-06-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US20130064888A1 (en) 2011-08-08 2013-03-14 Roey Solomonovich Pharmaceutical formulations
EP2808011A1 (de) * 2013-05-29 2014-12-03 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit Rivaroxaban
CN103550166A (zh) * 2013-10-31 2014-02-05 江苏阿尔法药业有限公司 一种利伐沙班口服微球制剂
DE112014005175T5 (de) 2013-11-13 2016-07-21 Euro-Celtique S.A. Hydromorphon und Naloxon für die Behandlung von Schmerzen und Opioid-Darm-Dysfunktions-Syndrom
WO2015124995A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aurobindo Pharma Ltd Solid dosage forms of rivaroxaban
KR101499867B1 (ko) * 2014-04-22 2015-03-06 에스케이케미칼주식회사 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법
KR102333463B1 (ko) * 2014-07-02 2021-12-03 한미약품 주식회사 리바록사반을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법
CN104666262B (zh) * 2015-02-03 2017-09-15 山东新时代药业有限公司 一种利伐沙班片
US20190217531A1 (en) 2016-04-06 2019-07-18 Astellas Pharma Inc. Fast-eluting three-dimensionally molded object, filament for fast-eluting three-dimensionally molded object, and material for fast-eluting three-dimensionally molded object
WO2018127938A1 (en) * 2017-01-04 2018-07-12 Jubeln Lifesciences Pvt. Ltd. Oral dispersible film composition
EP3796915A4 (de) 2018-11-16 2022-01-26 Santa Farma Ilaç Sanayi A.S. Orale formulierungen enthaltend rivaroxaban
JP7305527B2 (ja) * 2018-11-30 2023-07-10 大原薬品工業株式会社 リバーロキサバンと嬌味剤を含有する固形製剤
US11073030B1 (en) * 2020-05-21 2021-07-27 Raytheon Technologies Corporation Airfoil attachment for gas turbine engines
JP7511596B2 (ja) * 2021-03-10 2024-07-05 日本ジェネリック株式会社 リバーロキサバン含有錠剤
GR1010231B (el) 2021-03-24 2022-05-10 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US629201A (en) * 1898-07-13 1899-07-18 Adolph Mueller Means for preventing sparking when and breaking electric circuits.
US2811555A (en) 1955-05-02 1957-10-29 Eastman Kodak Co Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene
US3279880A (en) 1965-07-12 1966-10-18 Eastman Kodak Co Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones
LU80081A1 (fr) 1977-08-26 1979-05-15 Delalande Sa Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4128654A (en) 1978-02-10 1978-12-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones
US4500519A (en) 1978-11-06 1985-02-19 Choay S.A. Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use
US4344934A (en) 1978-11-20 1982-08-17 American Home Products Corporation Therapeutic compositions with enhanced bioavailability
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
HU190072B (en) 1983-03-11 1986-08-28 Biogal Gyogyszergyar,Hu Process for production of medical preparatives with sinergetic influence
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
ES8506659A1 (es) 1983-06-07 1985-08-01 Du Pont Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno.
CA1317594C (en) 1987-10-21 1993-05-11 Chung-Ho Park Aminomethyloxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4977173A (en) 1987-10-21 1990-12-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
DE3822650A1 (de) 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5254577A (en) 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
KR100257418B1 (ko) 1991-11-01 2000-05-15 로렌스 티. 마이젠헬더 치환된 아릴-및 헤테로아릴-페닐옥사졸리디논
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
US5349045A (en) 1993-01-26 1994-09-20 United States Surgical Corporation Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom
DK0623615T3 (da) 1993-05-01 1999-12-13 Merck Patent Gmbh Adhæsionsreceptor-antagonister
US5564571A (en) 1993-07-19 1996-10-15 Cembre S.P.A. Strip for electrical connectors
US5688792A (en) 1994-08-16 1997-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
CN1075073C (zh) 1995-02-03 2001-11-21 法玛西雅厄普约翰美国公司 杂芳环取代的苯基噁唑烷酮抗菌剂
HRP960159A2 (en) 1995-04-21 1997-08-31 Bayer Ag Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms
DE19524765A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HUP9901979A3 (en) 1995-09-01 2000-03-28 Upjohn Co Phenyloxazolidinones having a c-c bond to 4-8 membered heterocyclic rings and pharmaceutical compositions containing the same
DE69631347T2 (de) 1995-09-15 2004-10-07 Upjohn Co Aminoaryl oxazolidinone n-oxide
DE19601264A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Bayer Ag Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone
HRP970049A2 (en) 1996-02-06 1998-04-30 Bayer Ag New heteroaryl oxazolidinones
DE19604223A1 (de) 1996-02-06 1997-08-07 Bayer Ag Neue substituierte Oxazolidinone
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE283704T1 (de) 1996-07-15 2004-12-15 Sankyo Co Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend cs- 866 und insulinresistenz verbesserndem mitteln und deren verwendung zur behandlung von arteriosklerose und xanthom
JPH10175816A (ja) * 1996-12-18 1998-06-30 Toray Dow Corning Silicone Co Ltd 化粧品原料、化粧品、および化粧品の製造方法
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US5935724A (en) 1997-04-04 1999-08-10 Wilson Greatbatch Ltd. Electrochemical cell having multiplate electrodes with differing discharge rate regions
US6273913B1 (en) 1997-04-18 2001-08-14 Cordis Corporation Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
DE69829846T2 (de) 1997-05-30 2006-02-23 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo Antibakteriell wirksam oxazolidinone mit einer thiocarbonylfunktionalität
KR20010021645A (ko) 1997-07-11 2001-03-15 로렌스 티. 마이젠헬더 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴 페닐 옥사졸리디논 항균제
DE19730847A1 (de) 1997-07-18 1999-01-28 Bayer Ag Tricyclisch substituierte Oxazolidinone
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
KR20010031953A (ko) 1997-11-12 2001-04-16 로렌스 티. 마이젠헬더 옥사졸리디논 유도체 및 제약 조성물
US6083967A (en) 1997-12-05 2000-07-04 Pharmacia & Upjohn Company S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
CN1288462A (zh) 1998-01-23 2001-03-21 法玛西雅厄普约翰美国公司 噁唑烷酮组合库、组合物和制备方法
AP2000001889A0 (en) 1998-01-27 2000-09-30 Aventis Pharm Prod Inc Substituted ozoazaheterocyclyl factor Xa inhibitors.
US20010029351A1 (en) 1998-04-16 2001-10-11 Robert Falotico Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease
NZ508256A (en) 1998-05-18 2003-08-29 Upjohn Co Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2000281561A (ja) * 1999-03-26 2000-10-10 Ajinomoto Co Inc 新規溶媒法固体分散体製剤
US6413981B1 (en) 1999-08-12 2002-07-02 Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
PE20010851A1 (es) 1999-12-14 2001-08-17 Upjohn Co Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina
PL356478A1 (en) 1999-12-21 2004-06-28 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents
DE19962924A1 (de) * 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
AU2225901A (en) 1999-12-28 2001-07-09 Ajinomoto Co., Inc. Aspartame derivative crystals
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
CN100352432C (zh) * 2000-10-24 2007-12-05 味之素株式会社 含有那格列奈的制剂
DE10105989A1 (de) 2001-02-09 2002-08-14 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
DE10110438A1 (de) 2001-03-05 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110754A1 (de) 2001-03-07 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10110747A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung
DE10115922A1 (de) 2001-03-30 2002-10-10 Bayer Ag Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10115945A1 (de) 2001-03-30 2002-10-02 Bayer Ag Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10129725A1 (de) 2001-06-20 2003-01-02 Bayer Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone
DE10152460A1 (de) 2001-10-24 2003-05-08 Bayer Ag Stents
DE10238113A1 (de) 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
DE10248619A1 (de) * 2002-10-18 2004-04-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung pulverförmiger Wirkstoff-Formulierungen mit kompressiblen Fluiden
DE10300111A1 (de) 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
US20040185097A1 (en) 2003-01-31 2004-09-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof
DE10325989A1 (de) * 2003-06-07 2005-01-05 Glatt Gmbh Verfahren zur Herstellung von und daraus resultierende Mikropellets sowie deren Verwendung
EP1641437A4 (de) * 2003-07-09 2009-06-03 Chong Kun Dang Pharm Corp Feste dispersion von tacrolimus
DE10355461A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Bayer Healthcare Ag Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung
US8974823B2 (en) * 2003-12-31 2015-03-10 Bend Research, Inc. Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers
DE102004002044A1 (de) 2004-01-15 2005-08-04 Bayer Healthcare Ag Herstellverfahren
KR100629771B1 (ko) * 2004-01-27 2006-09-28 씨제이 주식회사 결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈의 제조방법
DE102004062475A1 (de) * 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
EP1685841A1 (de) 2005-01-31 2006-08-02 Bayer Health Care Aktiengesellschaft Prophylaxe und Behandlung von thrombolischen Erkrankungen
DE102005045518A1 (de) 2005-09-23 2007-03-29 Bayer Healthcare Ag 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102005047561A1 (de) 2005-10-04 2007-04-05 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
AU2006299126B2 (en) 2005-10-04 2012-06-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Novel polymorphous form and the amorphous form of 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidine-5-yl}-methyl)-2-thiophene carboxamide
DE102005047558A1 (de) 2005-10-04 2008-02-07 Bayer Healthcare Ag Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen
DE102005048824A1 (de) 2005-10-10 2007-04-12 Bayer Healthcare Ag Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007039122A3 (de) 2007-10-11
ZA200802873B (en) 2009-09-30
US8586082B2 (en) 2013-11-19
KR101445398B1 (ko) 2014-09-26
BRPI0616874A2 (pt) 2011-07-05
ECSP088339A (es) 2008-06-30
CA2624306A1 (en) 2007-04-12
GT200600445A (es) 2007-05-08
CR9864A (es) 2008-10-31
HK1127284A1 (en) 2009-09-25
UY29835A1 (es) 2007-05-31
EP1957048A2 (de) 2008-08-20
US20100151011A1 (en) 2010-06-17
SV2009002857A (es) 2009-01-14
MY143351A (en) 2011-04-29
AU2006299192B2 (en) 2012-04-19
AR056564A1 (es) 2007-10-10
DOP2006000209A (es) 2007-04-30
CN101321517A (zh) 2008-12-10
JP5147703B2 (ja) 2013-02-20
RU2008116831A (ru) 2009-11-10
AU2006299192A1 (en) 2007-04-12
TW200803866A (en) 2008-01-16
RU2440119C2 (ru) 2012-01-20
IL190618A0 (en) 2008-11-03
CU23808B7 (es) 2012-04-15
KR20080067638A (ko) 2008-07-21
NZ567094A (en) 2011-05-27
WO2007039122A2 (de) 2007-04-12
TWI389691B (zh) 2013-03-21
CN101321517B (zh) 2012-11-28
CA2624306C (en) 2014-12-09
CU20080052A7 (es) 2011-04-26
PE20070588A1 (es) 2007-08-17
UA90545C2 (ru) 2010-05-11
JP2009510138A (ja) 2009-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE102005047561A1 (de) Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung
US12403140B2 (en) Pharmaceutical compositions of nilotinib
EP1830855B1 (de) Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen enthaltend rivaroxaban mit modifizierter freisetzung
EP1689370B2 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG EINER FESTEN, ORAL APPLIZIERBAREN PHARMAZEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNG Mit 5-Chlor-N ( { (5-2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1, 3- oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid
KR101156916B1 (ko) 이마티닙 및 방출 지연제를 포함하는 제약 조성물
WO2021107967A1 (en) Pharmaceutical compositions of lurasidone
KR102363727B1 (ko) 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법
WO2005013953A1 (en) Extended release venlafaxine besylate tablets
US7776358B2 (en) Extended release venlafaxine besylate tablets
KR20240172682A (ko) 도네페질 난용성 염을 포함하는 고체분산체 및 이의 제조방법
HK1127284B (en) Solid orally administerable pharmaceutical dosage forms with rapid active principle release
WO2016087322A1 (de) Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen mit schneller wirkstofffreisetzung
NZ623628A (en) Solid oral pharmaceutical formulations comprising amorphous (s)-methyl (1- ((4-(3-(5-chloro-2-fluoro-3-(methylsulfonamido)phenyl)-1-isopropy1-1h-pyrazo1-4-yl)pyrimidin-2-yl)amino)propan-2-yl)carbamate (compound a)

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee