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MX2014004729A - Tratamiento en combinacion (por ejemplo, con abt-072 o abt-333) de agentes antivirales de accion directa para utilizarse en el tratamiento del virus de la hepatitis c. - Google Patents

Tratamiento en combinacion (por ejemplo, con abt-072 o abt-333) de agentes antivirales de accion directa para utilizarse en el tratamiento del virus de la hepatitis c.

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MX2014004729A
MX2014004729A MX2014004729A MX2014004729A MX2014004729A MX 2014004729 A MX2014004729 A MX 2014004729A MX 2014004729 A MX2014004729 A MX 2014004729A MX 2014004729 A MX2014004729 A MX 2014004729A MX 2014004729 A MX2014004729 A MX 2014004729A
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MX
Mexico
Prior art keywords
combination
weeks
treatment
hcv
compound
Prior art date
Application number
MX2014004729A
Other languages
English (en)
Inventor
Barry M Bernstein
Rajeev M Menon
Amit Khatri
Sven Mensing
Sandeep Dutta
Daniel E Cohen
Thomas J Podsadecki
Scott C Brun
Walid M Awni
Emily O Dumas
Cheri E Klein
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47143548&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2014004729(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of MX2014004729A publication Critical patent/MX2014004729A/es

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Abstract

La presente invención tiene como característica terapias libres de interferón y de ribavirina para el tratamiento del HCV; de manera preferida, el tratamiento es de una duración corta, tal como no más de 12 semanas; en un aspecto, las terapias comprenden administrar al menos dos agentes antivirales que actúan de manera directa sin interferón y ribavirina a un sujeto con infección con el HCV; por ejemplo, las terapias comprenden administrar al sujeto cantidades efectivas del agente terapéutico 1 (ABT) o el agente terapéutico 2 (=ABT-333) o el -agente terapéutico 3 (=ABT-072) o el agente terapéutico 4 (ABT) y un inhibidor del citocromo P450 (por ejemplo, ritonavir).

Description

TRATAMIENTO EN COMBINACIÓN (POR EJEMPLO. CON ABT-072 O ABT-333) DE AGENTES ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA PARA UTILIZARSE EN EL TRATAMIENTO DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/550,360, presentada el 21 de Octubre del 2011 , la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/562,176, presentada el 21 de Noviembre del 2011 , la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/587,197, presentada el 17 de Enero del 2012, la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/600,468, presentada el 17 de Febrero del 2012, la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/619,883, presentada el 3 de Abril del 2012, la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/656,253, presentada el 6 de Junio del 2012, y la Solicitud Provisional de E.U.A. No. 61/71 1 ,793, presentada el 10 de Octubre del 2012.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con el tratamiento libre de ¡nterferón y libre de ribavirina para el virus de la hepatitis C (HCV).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El HCV es un ARN virus que pertenece al género Hepacivirus de la familia Flavivirídae. Los viriones de HCV con envoltura contienen un genoma del ARN de hebra positiva que codifica todas las proteínas conocidas específicas del virus, en un solo marco de lectura abierto, no interrumpido. El marco de lectura abierto comprende aproximadamente 9500 nucleótidos, y codifica una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. La poliproteína comprende una proteína del núcleo, proteínas de envoltura E1 y E2, una proteína unida a la membrana p7, y las proteínas no estructurales NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.
La infección con HCV crónica está asociada con patología hepática progresiva, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular. La hepatitis C crónica puede tratarse con peginterferón-alfa en combinación con ribavirina. Sigue habiendo limitaciones sustanciales para la eficacia y tolerabilidad, puesto que muchos usuarios sufren de efectos secundarios, y la eliminación viral del cuerpo con frecuencia es incompleta. Por lo tanto, existe la necesidad de nuevas terapias para tratar la infección con HCV.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Como un aspecto de la presente invención, se proporcionan métodos para tratar la infección con HCV en un sujeto. Los métodos comprenden administrar al menos dos agentes antivirales que actúan de manera directa (DAA) por una duración de no más de doce semanas, o por otra duración expuesta en el presente documento. De manera preferida, la duración del tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser no más de ocho semanas. De manera preferida, los dos o más agentes antivirales que actúan de manera directa (DAA) se administran en cantidades efectivas para proporcionar una respuesta virológica sostenida (SVR) o alcanzar otra medida deseada de la efectividad en un sujeto. Al sujeto no se le administra ribavirina durante la administración de al menos dos DAA. Dicho de otra forma, los métodos excluyen la administración de ribavirina al sujeto durante el régimen de tratamiento. Al sujeto tampoco se le administra interferón durante el régimen de tratamiento. Dicho de otra forma, los métodos excluyen la administración de interferón al sujeto, evitando por lo tanto los efectos secundarios asociados con el interferón. En algunas modalidades, los métodos comprenden además, administrar un inhibidor del citocromo P-450 (tal como ritonavir) al sujeto, para mejorar la farmacocinética o biodisponibilidad de uno o más de los DAA.
Como otro aspecto, se proporcionan métodos para tratar la infección con HCV en un sujeto. Los métodos comprenden administrar (a) el agente terapéutico 1 , (b) al menos un inhibidor de la polimerasa seleccionado del grupo que consiste del agente terapéutico 2, el agente terapéutico 3, y combinaciones de los mismos, (c) ribavirina y (d) un inhibidor del citocromo P-450 al sujeto, por una duración de no más de doce semanas, o por otra duración expuesta en el presente documento (por ejemplo, el régimen de tratamiento puede durar no más de 8 semanas). De manera preferida, el agente terapéutico 1 , los inhibidores de la polimerasa, la ribavirina y el inhibidor del citocromo P-450, se administran en cantidades efectivas para proporcionar altas proporciones de SVR u otra medida de la efectividad en el sujeto. Como ejemplos no limitantes, el agente terapéutico 1 y el inhibidor del citocromo P-450, pueden coformularse y administrarse una vez al día, y los inhibidores de la polimerasa pueden administrarse una vez al día o dos veces al día, y el régimen de tratamiento de manera preferida, dura doce semanas (el régimen de tratamiento también puede durar, por ejemplo, ocho semanas).
En aún otro aspecto, se proporcionan "métodos para tratar una población de sujetos que tienen infección con HCV. Los métodos comprenden administrar al menos dos DAA a los sujetos, por una duración de no más de 12 semanas. De manera preferida, al menos dos DAA se administran a los sujetos, en cantidades efectivas para resultar en una SVR u otra medida de la efectividad, en al menos aproximadamente 50% de la población, de manera preferida, al menos aproximadamente 70% de la población.
En los métodos anteriores, así como en los métodos descritos aquí posteriormente, los DAA pueden seleccionarse del grupo que consiste de inhibidores de la proteasa, inhibidores de la polimerasa de nucleósidos o nucleótidos, inhibidores de la polimerasa que no son de nucleósidos, inhibidores de NS3B, inhibidores de NS4A, inhibidores de NS5A, inhibidores de NS5B, inhibidores de la ciclofilina y combinaciones de cualquiera de lo anterior. Por ejemplo, en algunas modalidades, los DAA utilizados en los presentes métodos, comprenden o consisten de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV. El inhibidor de la polimerasa del HCV puede ser un inhibidor de la polimerasa de nucleótido o nucleósido, o un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido. El inhibidor de la polimerasa del HCV también puede ser un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleótido.
En algunas modalidades, el inhibidor de la proteasa del HCV es el agente terapéutico 1 (descrito a continuación) y el inhibidor de la polimerasa del HCV es el agente terapéutico 2 y/o el agente terapéutico 3 (también descritos a continuación). A manera de ejemplo, el agente terapéutico 1 puede administrarse a una dosis diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg, o administrarse al menos una vez al día a una dosis de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg, y el agente terapéutico 2 se administra en una dosis diaria total de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1800 mg, o se administra al menos dos veces al día, a dosis de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg. Para algunas modalidades, el inhibidor de la proteasa del HCV es el agente terapéutico 1 , y el inhibidor de la polimerasa del HCV que no es de nucleósido es el agente terapéutico 3. A manera de ejemplo, el agente terapéutico 1 puede administrarse a una dosis diaria total de aproximadamente 100 mg, de manera alterna aproximadamente 200 mg, o de manera alterna aproximadamente 250 mg; y agente terapéutico 3 se administra a una dosis diaria total de aproximadamente 400 mg. El ritonavir (u otro inhibidor del citocromo P-450 3A4), puede coadministrarse con el agente terapéutico 1 para mejorar la farmacocinética y la biodisponibilidad del agente terapéutico 1.
En algunas modalidades, al menos dos DAA comprenden al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A. De manera preferida, el inhibidor de la proteasa del HCV es el agente terapéutico 1 , y el inhibidor de NS5A es el agente terapéutico 4 A manera de ejemplo, el agente terapéutico 1 puede administrarse a una dosificación diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg, y el agente terapéutico 4 puede administrarse en una dosis diaria total de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg. El ritonavir (u otro inhibidor del citocromo P-450 3A4), puede coadministrarse con el agente terapéutico 1 , para mejorar la farmacocinética y la biodisponibilidad del agente terapéutico 1.
En los métodos anteriores, así como en los métodos descritos en la presente, los DAA pueden administrarse en cualesquier esquemas y/o frecuencias de dosificación efectivos, por ejemplo, cada uno puede administrarse diariamente. Cada DAA puede administrarse ya sea de manera separada o en combinación, y cada DAA puede administrarse al menos una vez al día, al menos dos veces al día, o al menos tres veces al día. En algunas modalidades preferidas, el agente terapéutico 3 se administra una vez al día (QD) o dos veces al día (BID), y el agente terapéutico 1 se administra una vez al día.
En algunos aspectos, la presente tecnología proporciona un método para tratar la infección con HCV, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, al menos dos DAA por una duración de no más de doce semanas, en donde al sujeto no se le administra interferón o ribavirina durante la duración. En algunos aspectos, al menos dos DAA se administran en una cantidad efectiva para resultar en una SVR. Algunos métodos comprenden además, administrar un inhibidor del citocromo P-450 al sujeto. En algunos aspectos, la duración es de no más de ocho semanas.
En algunos aspectos de la presente tecnología, al menos dos agentes antivirales que actúan de manera directa comprenden (i) el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se coadministra o coformula con ritonavir, y (ii) el Compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otros aspectos, al menos dos agentes antivirales que actúan de manera directa comprenden (i) el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se coadministra o coformula con ritonavir, y (ii) el Compuesto 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otro aspecto, al menos dos agentes antivirales que actúan de manera directa comprenden (i) el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se coadministra o coformula con ritonavir, y (¡i) el Compuesto 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otro aspecto, al menos dos agentes antivirales que actúan de manera directa comprenden (i) el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se coadministra o coformula con ritonavir, (ii) el Compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (iii) el Compuesto 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún otro aspecto, al menos dos agentes antivirales que actúan de manera directa comprenden una combinación de fármacos seleccionada del grupo que consiste de: una combinación de PSI-7977 y PSI-938, una combinación de BMS-790052 y BMS-650032, una combinación de GS-5885 y GS-9451 , una combinación de GS-5885, GS-9190 y GS-9451 , una combinación de BI-201335 y BI-27127, una combinación de telaprevir y VX-222, una combinación de PSI-7977 y TMC-435, y una combinación de danoprevir y R7128. En aún otro aspecto, al menos dos agentes antivirales que actúan de manera directa comprenden una combinación de PSI-7977 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro aspecto, al menos dos agentes antivirales que actúan de manera directa comprenden una combinación de PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro aspecto, al menos dos agentes antivirales que actúan de manera directa comprenden una combinación de PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro aspecto, al menos dos agentes antivirales que actúan de manera directa comprenden una combinación de TMC-435 y daclatasvir.
En otros aspectos, la presente tecnología proporciona un método para tratar la infección con HCV en un sujeto, que comprende administrar (a) el agente terapéutico 1 , (b) al menos un inhibidor de la polimerasa seleccionado del grupo que consiste del agente terapéutico 2, agente terapéutico 3 y combinaciones de los mismos, y (c) un inhibidor del citocromo P450 al sujeto, y por una duración de no más de doce semanas, en donde el agente terapéutico 1 , al menos un inhibidor de la polimerasa y el inhibidor del citocromo P450, se administran en cantidades efectivas para resultar en una SVR en el sujeto.
En aún otro aspecto, la presente tecnología proporciona un método para tratar una población de sujetos que tienen infección con HCV, el método comprende administrar al menos dos DAA a los sujetos, por una duración de no más de 12 semanas, en donde al menos dos DAA se administran a los sujetos en cantidades efectivas, y por una duración efectiva para proporcionar una SVR, en al menos aproximadamente 70% de la población.
En otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación de al menos dos DAA para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV, en donde la duración del régimen de tratamiento es de no más de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 1 1 , 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento comprende administrar al menos dos DAA a un sujeto infectado con HCV. De manera preferida, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser, por ejemplo, de no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento comprende administrar al menos dos DAA a un sujeto infectado con el HCV. El tratamiento no incluye administrar interferon o ribavirina. El tratamiento también puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat), si uno de los DAA requiere la mejora farmacocinética. Al menos dos DAA pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, un DAA puede administrarse una vez al día, y otro DAA puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos DAA se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, los dos DAA se coformulan en una sola composición, y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferon (por ejemplo, una persona con respuesta nula, una persona con respuesta parcial o con recaída), o no ser un candidato para el tratamiento con interferon.
En otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV. El tratamiento comprende administrar los DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es de no más de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 11 , 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). De manera preferida, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser, por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat), se administra con el Compuesto 1 (o la sal del mismo), para mejorar la farmacocinética del último. El Compuesto 1 (o la sal del mismo) y el Compuesto 2 (o la sal del mismo), puede administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo), puede administrarse una vez al día, junto con ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat), y el Compuesto 2 (o la sal del mismo), puede administrarse dos veces al día. Para aún otro ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo) y ritonavir (u otro inhibidor de CYP3A4, por ejemplo, cobicistat), se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Para aún otro ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo), coformulado con ritonavir (u otro inhibidor de CYP3A4, por ejemplo, cobicistat), se administra una vez al día, y el Compuesto 2 (o la sal del mismo), se administra dos veces al día. Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón. En un ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con él genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectado con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde infectada (por ejemplo, una persona con respuesta nula), con el genotipo 1 del HCV.
En otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV. El tratamiento comprende administrar los DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es de no más de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 11 , 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). De manera preferida, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser, por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat), se administra con el Compuesto 1 (o la sal del mismo), para mejorar la farmacocinética del último. El Compuesto 1 (o la sal del mismo) y el Compuesto 3 (o la sal del mismo), puede administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo), puede administrarse una vez al día, junto con ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat), y el Compuesto 3 (o la sal del mismo), puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo) y el Compuesto 3 (o la sal del mismo), se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo) y ritonavir (u otro inhibidor de CYP3A4, por ejemplo, cobicistat), se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Para aún otro ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo), ritonavir (u otro inhibidor de CYP3A4, por ejemplo, cobicistat), y el Compuesto 3 (o la sal del mismo), se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón. En un ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV.
En otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV. El tratamiento comprende administrar los DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es de no más de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). De manera preferida, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser, por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat), se administra con el Compuesto 1 (o la sal del mismo), para mejorar la farmacocinética del último. El Compuesto 1 (o la sal del mismo) y el Compuesto 4 (o la sal del mismo), pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo), puede administrarse una vez al día, junto con ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat), y el Compuesto 4 (o la sal del mismo), puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo) y el Compuesto 4 (o la sal del mismo), se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo) y el ritonavir (u otro inhibidor de CYP3A4, por ejemplo, cobicistat), se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Para aún otro ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo), ritonavir (u otro inhibidor de CYP3A4, por ejemplo, cobicistat), y el Compuesto 4 (o la sal del mismo), se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón. En un ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 1 1 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV.
En otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), el Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y el Compuesto 4 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV. El tratamiento comprende administrar los DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es de no más de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 1 1 , 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). De manera preferida, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser, por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat), se administra con el Compuesto 1 (o la sal del mismo), para mejorar la farmacocinética del último. El Compuesto 1 (o la sal del mismo), el Compuesto 2 (o la sal del mismo), y el Compuesto 4 (o la sal del mismo), pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo), puede administrarse una vez al día, junto con ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat), y el Compuesto 4 (o la sal del mismo), puede administrarse una vez al día, y el Compuesto 2 (o la sal del mismo), puede administrarse dos veces al día. Para aún otro ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo), el Compuesto 4 (o la sal del mismo), y el ritonavir (u otro inhibidor de CYP3A4, por ejemplo, cobicistat), se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Para aún otro ejemplo, el Compuesto 1 (o la sal del mismo), ritonavir (u otro inhibidor de CYP3A4, por ejemplo, cobicistat), y el Compuesto 4 (o la sal del mismo), se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día), y el Compuesto 2 (o la sal del mismo), se administran dos veces al día. Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1 b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente sin exposición al para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón. En un ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 1 1 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 1 1 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV.
En otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación de al menos dos DAA para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV, en donde la combinación comprende una combinación seleccionada de: una combinación de PSI-7977 y PSI-938, una combinación de BMS-790052 y BMS-650032, una combinación de GS-5885 y GS-9451 , una combinación de GS-5885, GS-9190 y GS-9451 , una combinación de BI-201335 y BI-27127, una combinación de telaprevir y VX-222, una combinación de PSI-7977 y TMC-435, y una combinación de danoprevir y R7128.
El tratamiento comprende administrar la combinación de DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es de no más de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 11 , 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). De manera preferida, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser, por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) si uno de los DAA requiere mejora de la farmacocinética. Al menos dos DAA pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, un DAA puede administrarse una vez al día, y otro DAA puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos DAA se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, los dos DAA se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación de al menos dos DAA para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV, en donde la combinación comprende una combinación seleccionada de: una combinación de PSI-7977 y BMS-790052 una combinación de PSI-7977 y BMS-650032, una combinación de PSI-7977, BMS-790052 y BMS-650032, una combinación de INX-189 y BMS-790052 una combinación de INX-189 y BMS-650032, o una combinación de INX-189 , BMS-790052 y BMS-650032. El tratamiento comprende administrar la combinación de DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es de no más de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 11 , 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). De manera preferida, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser, por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) si uno de los DAA requiere mejora de la farmacocinética. Al menos dos DAA pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, un DAA puede administrarse una vez al día, y otro DAA puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos DAA se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, los dos DAA se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al ¡nterferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica PSI-7977, o una combinación de al menos dos DAA, para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV, en donde la combinación comprende una combinación seleccionada de: una combinación de mericitabina y danoprevir, una combinación de INX-189, daclatasvir y BMS-791325, y una combinación de PSI-7977 y GS-5885.
El tratamiento comprende administrar PSI-7977 o la combinación de DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es de no más de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 1 1 , 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). Por ejemplo, la duración del régimen de tratamiento es no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) si uno de los DAA requiere mejora de la farmacocinética. Al menos dos DAA pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, un DAA puede administrarse una vez al día, y otro DAA puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos DAA se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, los dos DAA se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica PSI-7977, o una combinación de al menos dos DAA, para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV, en donde la combinación comprende una combinación seleccionada de: una combinación de mericitabina y danoprevir, una combinación de INX-189, daclatasvir y BMS-791325, y una combinación de PSI-7977 y GS-5885.
El tratamiento comprende administrar PSI-7977 o la combinación de DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es de no más de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 11 , 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). De manera preferida, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser, por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) si uno de los DAA requiere mejora de la farmacocinética. Al menos dos DAA pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, un DAA puede administrarse una vez al día, y otro DAA puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos DAA se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, los dos DAA se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no'ser un candidato para el tratamiento con interferón.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación de al menos dos DAA, para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV, en donde la combinación comprende una combinación seleccionada de: una combinación de tegobuvir y GS-9256, una combinación de BMS-791325, asunaprevir y daclatasvir, y una combinación de TMC-435 y daclatasvir.
El tratamiento comprende administrar la combinación de DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es de no más de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 11 , 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). De manera preferida, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser, por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) si uno de los DAA requiere mejora de la farmacocinética. Al menos dos DAA pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, un DAA puede administrarse una vez al día, y otro DAA puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos DAA se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, los dos DAA se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación de PSI-7977 y BMS-790052 para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV. El tratamiento comprende administrar la combinación de DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es de no más de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 11 , 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). De manera preferida, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser, por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) si uno de los DAA requiere mejora de la farmacocinética. Los dos DAA pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, un DAA puede administrarse una vez al día, y el otro DAA puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos DAA se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, los dos DAA se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón. En un ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el HCV genotipo 3. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación de PSI-7977 y TMC-435 para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV. El tratamiento comprende administrar la combinación de DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es de no más de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 11 , 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). De manera preferida, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser, por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobiclstat) si uno de los DAA requiere mejora de la farmacocinética. Los dos DAA pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, un DAA puede administrarse una vez al día, y el otro DAA puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos DAA se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, los dos DAA se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón. En un ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 1 1 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta r ula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación de danoprevir y mercitabina para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV. El tratamiento comprende administrar la combinación de DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es no más de dieciséis semanas (por ejemplo, la duración es de 16 semanas; o la duración es de 14, 12 ó 10 semanas). La duración del régimen de tratamiento también puede ser menos de 10 semanas. El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El tratamiento también incluye coadministrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) con danoprevir para mejorar la farmacocinética del danoprevir. Los dos DAA pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, un DAA puede administrarse una vez al día, y el otro DAA puede administrarse dos veces al dia. Para otro ejemplo, los dos DAA se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, los dos DAA se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al dia). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, el paciente puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón. En un ejemplo, el tratamiento dura 16 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 15 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 14 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 13 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 1 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 16 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 15 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 14 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 13 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 16 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 15 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 14 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 13 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación de INX-189, daclatasvir y BMS-791325 para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV. El tratamiento comprende administrar la combinación de DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es no más de dieciséis semanas (por ejemplo, la duración es de 16 semanas; o la duración es de 14, 12 ó 10 semanas). La duración del régimen de tratamiento también puede ser menos de 10 semanas. El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina.
El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) si uno de los DAA requiere mejora de la farmacocinética. Los dos DAA pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, un DAA puede administrarse una vez al día, y el otro DAA puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos DAA se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, los dos DAA se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al ¡nterferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón. En un ejemplo, el tratamiento dura 16 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 15 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 14 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 13 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 16 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 15 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 14 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 13 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 16 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 15 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 14 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 13 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación de PSI-7977 y GS-5885 para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV. El tratamiento comprende administrar la combinación de DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es no más de dieciséis semanas (por ejemplo, la duración es de 16 semanas; o la duración es de 14, 12 ó 10 semanas). La duración del régimen de tratamiento también puede ser menos de 10 semanas. El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) si uno de los DAA requiere mejora de la farmacocinética. Los dos DAA pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, un DAA puede administrarse una vez al día, y el otro DAA puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos DAA se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, los dos DAA se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón. En un ejemplo, el tratamiento dura 16 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 15 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 14 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 13 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 1 1 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 16 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 15 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 14 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 13 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 16 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 15 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 14 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 13 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica una combinación de TMC-435 y daclatasvir para utilizarse en el tratamiento de la infección con HCV. El tratamiento comprende administrar la combinación de DAA a un sujeto infectado con el HCV. La duración del régimen de tratamiento es de no más de doce semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas; o la duración es de 11 , 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). De manera preferida, la duración del régimen de tratamiento es de doce semanas. La duración del tratamiento también puede ser, por ejemplo, no más de ocho semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas; o la duración es de 7, 6, 5, 4 ó 3 semanas). El tratamiento no incluye administrar interferón o ribavirina. El tratamiento puede incluir administrar ritonavir u otro inhibidor de CYP3A4 (por ejemplo, cobicistat) sí uno de los DAA requiere mejora de la farmacocinética. Los dos DAA pueden administrarse de manera concurrente o secuencial. Por ejemplo, un DAA puede administrarse una vez al día, y el otro DAA puede administrarse dos veces al día. Para otro ejemplo, los dos DAA se administran una vez al día. Para aún otro ejemplo, los dos DAA se coformulan en una sola composición y se administran de manera concurrente (por ejemplo, una vez al día). Como un ejemplo no limitante, el paciente siendo tratado puede estar infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1 b. Como otro ejemplo no limitante, el paciente puede estar infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV. Como aún otro ejemplo no limitante, puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV, un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o no ser un candidato para el tratamiento con interferón. En un ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 1 1 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 2 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 1 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 3 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En otro ejemplo, el tratamiento dura 1 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es una persona que no responde (por ejemplo, una persona con respuesta nula), infectada con el genotipo 1 del HCV.
En otro aspecto, la presente invención tiene como característica métodos para el tratamiento de la infección con HCV, en donde los métodos comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo, al menos dos agentes antivirales que actúan de manera directa (DAA), y el tratamiento no incluye la administración de interferón o ribavirina al sujeto. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En una modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden (i) el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) el Compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el método comprende además, administrar ritonavir al sujeto. El ritonavir mejora la farmacocinética o exposición al fármaco del Compuesto 1. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden (i) el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ii) el Compuesto 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el método comprende además, administrar ritonavir al sujeto para mejorar la farmacocinética o exposición al fármaco del Compuesto 1. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 1 1 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden (i) el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (¡i) el Compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (iii) el Compuesto 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el método comprende además, administrar ritonavir al sujeto para mejorar la farmacocinética o exposición al fármaco del Compuesto 1. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden un inhibidor de la proteasa del HCV y un inhibidor de la polimerasa del HCV. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 1 1 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al ¡nterferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden un inhibidor de la proteasa del HCV y un inhibidor de la polimerasa del HCV que no es de nucleósido o que no es de nucleótido. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 1 1 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al ¡nterferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden un inhibidor de la proteasa del HCV y un inhibidor de la polimerasa del HCV de nucleósido o nucleótido. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 1 1 0 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden un inhibidor de la proteasa del HCV y un inhibidor de NS5A del HCV. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden un inhibidor de la polimerasa del HCV y un inhibidor de NS5A del HCV. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido o no es de nucleótido del HCV y un inhibidor de NS5A del HCV. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido del HCV y un inhibidor de NS5A del HCV. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 1 1 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden PSI-7977 y TMC-435. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 1 1 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden TMC-435 y daclatasvir. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden PSI-7977 y daclatasvir. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 1 1 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden PSI-7977 y GS-5885. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden mericitabina y danoprevir. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula).
De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden BMS-790052 y BMS-650032. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1b del HCV. Como un ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otra modalidad de este aspecto de la invención, al menos dos DAA comprenden INX-189, daclatasvir y BMS-79 325. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. El sujeto siendo tratado puede ser, por ejemplo, un paciente sin exposición al tratamiento. El sujeto también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula). De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1 del HCV, por ejemplo, el genotipo 1a del HCV. Como otro ejemplo no limitante, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 3 del HCV.
En aún otro aspecto, la presente invención tiene como característica, métodos para el tratamiento de un sujeto sin exposición al tratamiento con infección con el genotipo 1 del HCV, en donde el método comprende administrar una cantidad efectiva de PSI-7977 al paciente, y ei tratamiento no incluye la administración de interferón o ribavirina al sujeto. El tratamiento puede durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, tal como 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. De manera preferida, el tratamiento dura 12 semanas. El tratamiento también puede durar 8 semanas. De manera preferida, el sujeto siendo tratado está infectado con el genotipo 1a. De manera más preferida, el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1. El sujeto siendo tratado también puede ser un paciente que experimentó el tratamiento o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), y/o estar infectado con el genotipo 3 del HCV. En un ejemplo, el tratamiento dura 12 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1. En otro ejemplo, el tratamiento dura 11 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 10 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 9 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1. En aún otro ejemplo, el tratamiento dura 8 semanas, y el sujeto siendo tratado es un paciente sin exposición infectado con el genotipo 1. La presente invención también tiene como característica PSI-7977 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en cualquier tratamiento descrito en este aspecto de la invención.
En aún otro aspecto, la presente invención tiene como característica métodos para el tratamiento de la infección con HCV, en donde los métodos comprenden administrar a un sujeto en necesidad del mismo, al menos dos DAA por una duración suficiente para lograr una respuesta virológica sostenida. El tratamiento no incluye la administración de interferón o ribavirina. Puede utilizarse cualquier combinación de DAA descrita en el presente documento. La duración puede ser, por ejemplo no más de 8 semanas o de manera preferida, no más de 12 semanas.
Un régimen de tratamiento de la presente tecnología constituye generalmente un régimen de tratamiento completo, es decir, no se pretende un régimen con interferón subsiguiente. Así, un tratamiento o uso descrito en el presente documento, generalmente no incluye ningún tratamiento subsiguiente que contenga interferón. De manera preferida, un tratamiento o uso descrito en el presente documento no incluye ningún tratamiento subsiguiente que contenga ribavirina Otras características, objetos y ventajas de la presente invención son evidentes en la descripción detallada que siguen. Deberá entenderse, sin embargo, que la descripción detallada, aunque indica las modalidades preferidas de la invención, se proporciona a manera de ilustración únicamente, no de limitación. Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención se volverán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica, a partir de la descripción detallada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica de la superficie en 3-D que ilustra las desviaciones de los efectos inhibidores esperados de concentraciones variables del Compuesto 1 y el Compuesto 2 en un ensayo del replicón del HCV del genotipo 1b.
La Figura 2 es una gráfica del contorno que muestras la concentraciones a las cuales el Compuesto 1 y el Compuesto 2 exhiben interacciones sinergísticas, aditivas o antagónicas en el ensayo del replicón del HCV del genotipo 1b.
La Figura 3 es una gráfica de la superficie en 3-D que ilustra las desviaciones de los efectos inhibidores esperados de las concentraciones variables del Compuesto 1 y el Compuesto 4 en un ensayo del replicón del HCV del genotipo 1b.
La Figura 4 es una gráfica del contorno que muestra las concentraciones a las cuales el Compuesto 1 y el Compuesto 4 exhiben interacciones sinergísticas, aditivas o antagónicas en el ensayo del replicón del HCV del genotipo 1 b.
La Figura 5A es una gráfica de barras que muestra el porcentaje de células que contienen los constructos del replicón del genotipo 1a del HCV que sobreviven después de tres semanas de exposición al agente terapéutico 1 , el agente terapéutico 2, el agente terapéutico 4, o una combinación de algunos o todos aquellos agentes terapéuticos en la presencia de G418.
La Figura 5B es otra gráfica de barras que muestra el porcentaje de células del replicón 1 a-H77 sobrevivientes que crecen en la presencia de G418, y dos o tres combinaciones de DAA, durante aproximadamente tres semanas.
La Figura 5C describe el efecto del Compuesto 1 , el Compuesto 4 y una combinación de los mismos en los ensayos de reducción del ARN del HCV a largo plazo en las líneas celulares del replicón 1a-H77.
La Figura 5D demuestra el efecto del Compuesto 1 , el Compuesto 4 y una combinación de los mismos en ensayos de reducción del ARN del HCV a largo plazo en las líneas celulares del replicón 1b-Con1.
La Figura 6A muestra la mediana predicha y un intervalo de confianza del 90% del porcentaje de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de un régimen con 2 DAA sin ribavirina; los 2 DAA incluyen el Compuesto 1 (en combinación con ritonavir, es decir, el Compuesto 1/r) y el Compuesto 2.
La Figura 6B ilustra la mediana predicha y el intervalo de confianza del 90% del porcentaje de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de un régimen con 2 DAA sin ribavirina; los 2 DAA incluyen el Compuesto 1 (en combinación con ritonavir, es decir, el Compuesto 1/r) y el Compuesto 4.
La Figura 6C describe la mediana predicha y el intervalo de confianza del 90% del porcentaje de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de un régimen con 3 DAA sin ribavirina; los 3 DAA incluyen (i) el Compuesto 1 (en combinación con ritonavir, es decir, el Compuesto 1/r), (ii) el Compuesto 2 y (iii) el Compuesto 4.
La Figura 7 muestra el modelo predicho de la exposición-respuesta versus el porcentaje observado de sujetos con ARN del HCV menor que LOD con el tiempo en un estudio clínico.
La Figura 8 demuestra el modelo predicho de la exposición-respuesta versus el porcentaje observado de sujetos con SVR 12 en otro estudio clínico.
La Figura 9 muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza del 90% de las proporciones de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de un régimen con 2 DAA que contiene BMS-790052 y BMS-650032.
La Figura 10 muestra la mediana predicha de las proporciones de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de un régimen con 3 DAA que contiene el Compuesto 1/r, el Compuesto 4 y PSI-7977.
La Figura 1 1 muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza del 90% del porcentaje de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de un régimen con 1 DAA que contiene PSI-7977 y ribavirina.
La Figura 12 describe la mediana predicha y el intervalo de confianza del 90% del porcentaje de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de un régimen con 2 DAA que contiene daclatasvir (BMS-790052) 60 mg QD y PSI-7977 400 mg QD.
La Figura 13 muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza del 90% del porcentaje de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de un régimen con 2 DAA que contiene TMC-435 150 mg QD y PSI-7977 400 mg QD.
La Figura 14 ilustra la mediana predicha y el intervalo de confianza del 90% del porcentaje de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de un régimen con 2 DAA que contiene danoprevir 100 mg BID y mercitabina 750 mg BID.
La Figura 15 describe la mediana predicha y el intervalo de confianza del 90% del porcentaje de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de un régimen con 2 DAA que contiene GS-9190 (tegobuvir) 30 mg BID + GS-9451 200 mg QD + GS-5885 90 mg QD.
La Figura 16 muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza del 90% del porcentaje de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de los siguientes regímenes combinados de DAA: (1) GS-9451 200 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD; (2) GS-5885 90 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD; y (3) GS-9451 200 mg QD + GS-5885 90 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD.
La Figura 17 muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza del 90% del porcentaje de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de un régimen con 2 DAA que contiene TMC-435 150 mg QD y daclatasvir (BMS-790052) 60 mg QD.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los presentes métodos pueden incluir administrar el agente terapéutico 1 a un sujeto. El agente terapéutico 1 es el Compuesto 1 ( o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El Compuesto 1 también es conocido como la (2R.6S, 13aS, 14aR, 16aS,Z)-N-(ciclopropilsulfonil)-6-(5-metilpiracin-2- carboxamido)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-1 ,2,3,5,6,7,8,9,10, 11, 13a, 14,14a,15,16,16a-hexadecah¡drociclopropa[e]pirrolo[1 ,2-a][1 ,4]diazaciclopentadec¡n-14a-carboxamida. El Compuesto 1 es un potente inhibidor de la proteasa del HCV. La síntesis y formulación del Compuesto 1 se describen en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2010/0144608, la Solicitud Provisional de E.U.A. No. de Serie 61/339,964, presentada el 10 de Marzo del 2010, y la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2011/0312973, presentada el 8 de Marzo del 2011. Todas estas solicitudes se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad. El agente terapéutico 1 incluye varias sales del Compuesto 1. El agente terapéutico 1 puede administrarse en cualquier cantidad adecuada, tal como, por ejemplo, en dosis de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, de manera alterna de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal. Como ejemplos no limitantes, el agente terapéutico 1 puede administrarse en una cantidad de la dosis diaria total de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, de manera preferida de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg, e incluye, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg y cantidades adecuadas entre las mismas.
El ritonavir u otro inhibidor del citocromo P-450, de manera preferida se coadministra con el agente terapéutico 1 para mejorar la farmacocinética del Compuesto 1.
Los presentes métodos pueden incluir administrar el agente terapéutico 2 a un sujeto. El agente terapéutico 2 es el Compuesto 2 o una sal del mismo.
Compuesto 2 El Compuesto 2 también es conocido como la N-(6-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxifenil)naftalen-2-il)metansulfonamida. Como se describe en, por ejemplo, la Publicación Internacional No. WO2009/039127, el agente terapéutico 2 incluye varias sales del Compuesto 2, tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de colina. El agente terapéutico 2 también incluye formas cristalinas del Compuesto 2 y sus sales tales como formas de solvato, hidrato y cristalinas libres de solvente del Compuesto 2 y sus sales. Las composiciones que comprenden el agente terapéutico 2 pueden prepararse como se describe en, por ejemplo, la Publicación Internacional No. WO2009/039127, que se incorpora como referencia en el presente documento.
El agente terapéutico 2 puede administrarse como un ácido libre, sal o una forma cristalina particular del Compuesto 2. En algunas modalidades, el agente terapéutico 2 se administra como la sal de sodio. El agente terapéutico 2 puede administrarse en cualquier cantidad adecuada tal como, por ejemplo, en dosis de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. Como ejemplos no limitantes, el agente terapéutico 2 puede administrarse en una cantidad de la dosis diaria total de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1800 mg, o de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1600 mg, o de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1800 mg, o de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1600 mg, o cualesquier cantidades entre las mismas. En algunas modalidades, la cantidad de la dosificación diaria total para el agente terapéutico 2 es de aproximadamente 600 mg. En algunas modalidades, la cantidad de la dosificación diaria total para el agente terapéutico 2 es de aproximadamente 800 mg. En algunas modalidades, la cantidad de la dosificación diaria total para el agente terapéutico 2 es de aproximadamente 1200 mg. En algunas modalidades, la cantidad de la dosificación diaria total para el agente terapéutico 2 es de aproximadamente 1600 mg.
Los presentes métodos pueden incluir administrar el agente terapéutico 3 o una sal del mismo a un sujeto. El agente terapéutico 3 es el Compuesto 3 o una sal del mismo.
Compuesto 3 El Compuesto 3 también es conocido como la (E)-N-(4-(3-ter-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidFopirimidin-1 (2H)-il)-2-metoxiestiril)fenil)-metansulfonamida. Como se describe en, por ejemplo, la Publicación Internacional No. WO2009/039127, el agente terapéutico 3 incluye varias sales del Compuesto 3, tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de colina. El agente terapéutico 3 también incluye las formas cristalinas del Compuesto 3 y sus sales tales como las formas de solvato, hidrato y cristalinas libres de solventes del Compuesto 3 y sus sales. Las composiciones que comprenden el agente terapéutico 3, pueden prepararse como se describe en, por ejemplo, la Publicación Internacional No. WO2009/039127, que se incorpora como referencia en el presente documento.
El agente terapéutico 3 puede administrarse como un ácido libre, sal o forma cristalina particular del Compuesto 3. En algunas modalidades, el Compuesto 3 se administra como una sal de potasio. El agente terapéutico 3 puede administrarse en cualquier cantidad adecuada tal como, por ejemplo, en dosis de aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Como ejemplos no limitantes, el agente terapéutico 3 puede administrarse en una cantidad de la dosis diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 600 mg. En algunas modalidades, la cantidad de la dosificación diaria total para el agente terapéutico 3 es de aproximadamente 300 mg. En algunas modalidades, la cantidad de la dosificación diaria total para el agente terapéutico 3 es de aproximadamente 320 mg. En algunas modalidades, la cantidad de la dosificación diaria total para el agente terapéutico 3 es de aproximadamente 400 mg. En algunas modalidades, la cantidad de la dosificación diaria total para el agente terapéutico 3 es de aproximadamente 600 mg.
Los presentes métodos pueden incluir administrar el agente terapéutico 4 o una sal del mismo a un sujeto. El agente terapéutico 4 es el compuesto 4 o una sal del mismo.
Compuesto 4 El Compuesto 4 también es conocido como el (2S,2'S)-1 ,1 '-((2S,2'S)-2,2'-(4,4'-((2S,5S)-1 -(4-ter-butilfenil)pirrolidin-2,5-diil)bis(4, 1 - fen¡len))bis(azandiil)bis(oxomet¡len)bis(pirrol¡din-2 -diil)bis(3-met¡l-1-oxobutan-2,1-diil)dicarbamato de dimetilo. El Compuesto 4 puede prepararse como se describe en, por ejemplo, la Publicación de E.U.A. No. 2010/0317568, que se incorpora en la presente como referencia.
El agente terapéutico 4 puede administrarse como un ácido libre, o una forma de sal. El agente terapéutico 4 puede administrarse en cualquier cantidad adecuada tal como, por ejemplo, en dosis de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal, o de aproximadamente 0.25 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 0.3 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg. Como ejemplos no limitantes, el agente terapéutico 4 puede administrarse en una cantidad de la dosis diaria total de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, o cualesquier cantidades entre las mismas. En algunas modalidades, la cantidad de la dosificación diaria total para el agente terapéutico 4 es de aproximadamente 25 mg.
El estándar de cuidado (SOC) actual para el tratamiento del HCV, incluye un curso de tratamiento de interferón, por ejemplo, interferón pegilado (por ejemplo, interferón-alfa-2a pegilado o ¡nterferón-alfa-2b pegilado, tal como PEGASYS de Roche, o PEG-INTRON de Schering-Plough), y el fármaco antiviral ribavirina (por ejemplo, COPEGUS de Roche, REBETOL de Schering-Plough, o RIBASPHERE de Three Rivers Pharmaceuticals). El tratamiento dura con frecuencia 24-48 semanas, dependiendo del genotipo del virus de la hepatitis C. Otros interferones incluyen, de manera no exclusiva, interferón-alfa-2a (por ejemplo, Roferon-A de Roche), interferón-alfa-2b (por ejemplo, Intron-A de Schering-Plough), e interferón alfacon- (interferón de consenso) (por ejemplo, Infergen de Valeant). Menos de 50% de los pacientes con la infección crónica con el HCV con el virus del genotipo 1 responden a esta terapia. Además, la terapia con interferón tiene muchos efectos secundarios que impiden el cumplimiento por parte del paciente, y resulta en la suspensión prematura del tratamiento.
El tratamiento basado en interferón-ribavirina puede ser físicamente demandante, y puede conducir a una incapacidad temporal en algunos casos. Una proporción sustancial de pacientes experimentará una panoplia de efectos secundarios que varían del síndrome "similar a la gripe" (el más común, experimentado durante algunos cuantos días después de la inyección semanal del interferón) con eventos adversos severos incluyendo anemia, eventos cardiovasculares y problemas siquiátricos tales como suicidio o ideas suicidas. Lo último es exacerbado por la tensión fisiológica general experimentada por los pacientes. La ribavirina también tiene varios efectos secundarios, incluyendo anemia, una alta carga de pildoras (por ejemplo, 5-6 pildoras al día, divididas BID) y teratogenicidad que restringe el uso en las mujeres en edad de concebir.
Los presentes métodos proporcionan un tratamiento efectivo para la infección con el HCV sin el uso de interferón o ribavirina y durante un periodo de tiempo más corto, tal como una duración del tratamiento de no más de doce semanas, de manera alterna, no más de once semanas, de manera alterna, no más de diez semanas, de manera alterna, no más de nueve semanas, de manera alterna, no más de ocho semanas, de manera alterna, no más de siete semanas, de manera alterna, no más de seis semanas, de manera alterna, no más de cinco semanas, de manera alterna, no más de cuatro semanas, o de manera alterna, no más de tres semanas.
En algunas modalidades, la presente tecnología proporciona métodos para tratar la infección con HCV en un sujeto, que comprende administrar al menos dos DAA, en la ausencia de interferón y ribavirina, por una duración de no más de doce semanas, de manera alterna no más de ocho semanas.. Dicho de otra forma, los presentes métodos excluyen el interferón y la ribavirina, o el sujeto no recibe interferón o ribavirina para la duración del tratamiento. Al menos dos DAA pueden coadministrarse o pueden administrarse de manera independiente (con las mismas o diferentes frecuencias de dosificación), y pueden administrarse una vez al día, de manera alterna dos veces al día, de manera alterna tres veces al día.
En algunas modalidades, los métodos del tratamiento comprenden la administración diaria de dos o más DAA, en donde un primer DAA puede administrarse una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día, y un segundo DAA puede administrarse una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día. En algunas modalidades, un tercer DAA puede administrarse una vez al día, dos veces al día, o tres veces al día. Los DAA pueden coadministrarse o administrarse en diferentes tiempos o frecuencias.
De manera preferida, en los métodos, al menos dos DAA se administran en cantidades efectivas para proporcionar una medida deseada de la efectividad en el sujeto. De manera preferida, el tratamiento tiene efectos secundarios reducidos en comparación con los tratamientos que contienen interferón.
Pueden utilizarse varias medidas para expresar la efectividad de los presentes métodos para el tratamiento del HCV. Una de tales medidas es la rápida respuesta virológica (RVR), que significa que el HCV es indetectable en el sujeto después de 4 semanas de tratamiento, por ejemplo, después de 4 semanas de administración de dos o más de DAA. Otra medida es la respuesta virológica temprana (EVR), que significa que el sujeto tiene >2logi0 de reducción en la carga viral después de 12 semanas de tratamiento. Otra medida es la EVR completa (cEVR), que significa que el HCV es indetectable en el suero del sujeto después de 12 semanas de tratamiento. Otra medida es la RVR extendida (eRVR), que significa el alcance de la RVR y la cEVR, esto es, el HCV es indetectable en las semanas 4 y 12. Otra medida es la presencia o ausencia del virus detectable al final de la terapia (EOT). Otra medida es la (SVR), que, como se utiliza en la presente, significa que el virus es indetectable al final de la terapia y durante al menos 8 semanas después del final de la terapia (SVR8); de manera preferida, el virus es indetectable al final de la terapia y durante al menos 12 semanas después del final de la terapia (SVR 12); de manera más preferida, el virus es indetectable al final de la terapia y durante al menos 16 semanas después del final de la terapia (SVR16); y de manera altamente preferida, el virus es indetectable al final de la terapia y durante al menos 24 semanas después del final de la terapia (SVR24). La SVR24 se considera con frecuencia como una definición funcional de cura; y una alta proporción de SVR a menos de 24 semanas postratamiento (por ejemplo, SVR8 o SVR12), puede ser predictiva de una alta proporción de SVR24. De igual manera, una alta proporción de SVR a menos de 12 semanas postratamiento (por ejemplo, SVR4 o SVR8), puede ser predictiva de una alta proporción de SVR 12. Una alta proporción de EOT (por ejemplo, en la semana 8 o la semana 12), también puede ser indicativo de una proporción significativa de SVR12 o SVR24.
En algunas modalidades, las cantidades de los dos o más DAA y/o la duración del régimen de tratamiento de los dos o más DAA, son efectivas para proporcionar una RVR en un sujeto, o una EVR en un sujeto, o una cEVR en un sujeto, o una eRVR en un sujeto, o una ausencia del virus detectable al EOT en un sujeto. En algunas modalidades, los presentes métodos comprenden tratar una población de sujetos que tienen infección con HCV (por ejemplo, el tratamiento de sujetos sin exposición), y los métodos comprenden administrar al menos dos DAA a los sujetos, por una duración de no más de 12 semanas, o por otra duración descrita en el presente documento, en donde al menos dos DAA se administran a los sujetos en cantidades efectivas para proporcionar una SVR (por ejemplo, SVR después de 8 semanas postratamiento, o SVR después de 24 semanas postratamiento), en al menos aproximadamente 70% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 75% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 80% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 85% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 90% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 95% de la población, de manera alterna, aproximadamente 100% de la población. En algunas modalidades, los presentes métodos comprenden tratar una población de sujetos que experimentaron con IFN (por ejemplo, personas que no responden al interferón), que tienen infección con HCV, y los métodos comprenden administrar al menos dos DAA a los sujetos, por una duración de no más de 12 semanas, o por otra duración descrita en el presente documento, en donde al menos dos DAA se administran a los sujetos en cantidades efectivas para proporcionar una SVR (por ejemplo, SVR después de 8 semanas postratamiento, o SVR después de 24 semanas postratamiento), en al menos aproximadamente 50% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 55% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 60% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 65% de la población. En otras modalidades, la cantidad de DAA y la duración del tratamiento son efectivos para proporcionar una o más de una SVR (por ejemplo, SVR después de 8 semanas postratamiento, o SVR después de 24 semanas postratamiento), una RVR, una EVR, una cEVR, una eRVR, o una ausencia del virus detectable al EOT, en al menos aproximadamente 50% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 55%, en al menos aproximadamente 60% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 65% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 70% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 75% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 80% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 85% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 90% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 95% de la población, de manera alterna, de aproximadamente 100% de la población. Por ejemplo, los presentes métodos comprenden administrar al menos dos DAA en cantidades y duraciones efectivas para proporcionar una SVR (por ejemplo, SVR después de 8 semanas postratamiento, o SVR después de 24 semanas postratamiento) en un sujeto. En algunas modalidades, la presente tecnología proporciona una SVR (por ejemplo, SVR después de 8 semanas postratamiento, o SVR después de 24 semanas postratamiento), en al menos aproximadamente 50% de la población, de manera alterna, al menos aproximadamente 55% de la población, en al menos aproximadamente 60% de la población, de manera preferida en al menos aproximadamente 65% de la población, de manera preferida en al menos aproximadamente 70% de la población, de manera preferida al menos aproximadamente 75% de los pacientes tratados mediante tales métodos descritos en el presente documento, de manera más preferida, en al menos 80% de la población, y de manera altamente preferida en al menos aproximadamente 90% de los pacientes siendo tratados. En algunas modalidades, un tratamiento de la presente tecnología proporciona una RVR o un nivel indetectable del ARN del HCV en la corriente sanguínea a las cuatro (4) semanas de tratamiento (de manera preferida, además de una SVR).
Un DAA de la presente tecnología incluye, de manera no exclusiva, un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de la polimerasa del HCV, un inhibidor de NS5A del HCV, un inhibidor de NS3B del HCV, un inhibidor de NS4A del HCV, un inhibidor de NS5B del HCV, un inhibidor de la entrada del HCV, un inhibidor de ciclofilina, un inhibidor de CD81, o un inhibidor del sitio de entrada del ribosoma interno. El inhibidor de la polimerasa del HCV puede ser un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido. El inhibidor de la polimerasa del HCV puede ser un inhibidor de la polimerasa de nucleótido o un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleótido.
En aún otro ejemplo de este aspecto de la tecnología, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y PSI-938. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y TMC-435. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BMS-790052 y BMS-650032. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885, GS-9190, y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BI-201335 y BI-207127. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir (con ritonavir) y R7128. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende TMC-435 y daclatasvir.
Se descubrió de manera inesperada que un tratamiento libre de interferón y libre de ribavirina, utilizando una combinación de dos o más DAA, y por una duración de no más de 12 semanas, podría lograr una SVR significativa. En muchos casos, tal tratamiento puede lograr una SVR en al menos aproximadamente 75% de los pacientes, y en algunos casos, tal tratamiento puede lograr un SVR en al menos aproximadamente 85% de los pacientes, y en ciertos casos, tal tratamiento puede lograr una SVR en al menos aproximadamente 90% de los pacientes. También fue inesperado que un tratamiento libre de interferón y libre de ribavirina, utilizando una combinación de dos o más DAA, y por una duración de no más de 12 semanas, pudiera lograr una SVR significativa en las personas que no responden al interferón (por ejemplo, personas con respuesta nula), por ejemplo, el tratamiento puede lograr una SVR en al menos aproximadamente 50% de los pacientes en la población de personas que no responden al interferón, de manera preferida, al menos aproximadamente 60% de los pacientes en la población de personas que no responden al interferón, de manera más preferida, al menos aproximadamente 65% de los pacientes en la población de personas que no responden al interferón.
En consecuencia, en un aspecto, la presente tecnología tiene como característica un método de tratamiento de la infección con HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de dos o más DAA. El tratamiento dura 8 semanas y no incluye la administración de interferón o ribavirina. Los DAA pueden administrarse a las mismas o diferentes frecuencias de dosificación. El paciente siendo tratado puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento, incluyendo, de manera no exclusiva, una persona con recaída, una persona con respuesta parcial al interferón, una persona que no responde al interferón o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado con, por ejemplo, y de manera no exclusiva, el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a del HCV o el genotipo 1 b del HCV; o el genotipo 2 ó 3 del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. Los DAA pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a diferentes tiempos, y pueden coformularse en una sola formulación o formularse en diferentes composiciones. Cada DAA puede seleccionarse de los inhibidores de la proteasa del HCV, los inhibidores de la polimerasa del HCV, o los inhibidores de NS5A del HCV. Por ejemplo, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor que no es de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido o de nucleótido, o una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa que no son nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la proteasa del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido o de nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y PSI-938. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y TMC-435. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BMS-790052 y BMS-650032. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885, GS-9190, y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende Bl-201335 y BI-207127. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir (con ritonavir) y R7128. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye mericitabina y danoprevir.
En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y GS-5885. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende TMC-435 y daclatasvir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, el Compuesto 1 (con ritonavir), y el Compuesto 4. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar a un- paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de PSI-7977 como el único DAA, en lugar de una combinación de dos o más DAA, junto con una cantidad efectiva de ribavirina. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del compuesto 4 una vez al día. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. Otros DAA también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología. En cualquier aspecto, modalidad y ejemplo de esta solicitud, pueden utilizarse 250 mg BID para el Compuesto 2, en lugar de 400 mg BID; se descubrió de manera inesperada que incrementando la cantidad del aglutinante (por ejemplo, copovidona) en una formulación sólida del Compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), la biodisponibilidad del Compuesto 2 (o la sal), puede mejorarse de manera significativa, de manera que 250 mg del Compuesto 2 (o la sal) en la formulación mejorada, fueron bioequivalentes a 400 mg del Compuesto 2 (o la sal) en la formulación original.
En otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica un método para tratar el HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de dos o más DAA. El tratamiento dura 7 semanas y no incluye la administración de ningún interferón o ninguna ribavirina. El DAA puede administrarse a la misma o diferente frecuencia de dosificación. El paciente siendo tratado puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento, incluyendo, de manera no exclusiva, una persona con recaída, una persona con respuesta parcial al interferón, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado con, por ejemplo, y de manera no exclusiva, el genotipo 1 del HCV, tal como HCV genotipo I a o el genotipo 1b del HCV; o el genotipo 2 ó 3 del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. Los DAA pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a tiempos diferentes, y pueden coformularse en una sola formulación o formularse en diferentes composiciones. Cada DAA puede seleccionarse de los inhibidores de la proteasa del HCV, los inhibidores de la polimerasa del HCV, o los inhibidores de NS5A del HCV. Por ejemplo, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa de nucleósidos o nucleótidos, o una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa que no son de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la proteasa del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse o coadministrarse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y PSI-938. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y TMC-435. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende TMC-435 y daclatasvir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BMS-790052 y BMS-650032. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885, GS-9190, y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BI-201335 y BI-207127. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir (con ritonavir) y R7128. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye mericitabina y danoprevir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. En aún otro ejemplo, Ja combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y GS-5885. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, Compuesto 1 (con ritonavir), y el Compuesto 4. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de PSI-7977 como el único DAA, en lugar de una combinación de dos o más DAA. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. Otros DAA también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica un método para tratar el HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de dos o más DAA. El tratamiento dura 6 semanas y no incluye la administración de ningún interferón o ninguna ribavirina. El paciente siendo tratado puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento, incluyendo, de manera no exclusiva, una persona con recaída, una persona con respuesta parcial al interferón, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado con, por ejemplo, y de manera no exclusiva, el genotipo 1 del HCV, tal como HCV genotipo I a o el genotipo 1b del HCV; o el genotipo 2 ó 3 del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. Los DAA pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a tiempos diferentes, y pueden coformularse en una sola formulación o formularse en diferentes composiciones. Cada DAA puede seleccionarse de los inhibidores de la proteasa del HCV, los inhibidores de la polimerasa del HCV, o los inhibidores de NS5A del HCV. Por ejemplo, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al - menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos unJnhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa de nucleósidos o nucleótidos, o una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa que no son de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la proteasa del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y PSI-938. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y TMC-435. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende TMC-435 y daclatasvir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BMS-790052 y BMS-650032. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885, GS-9190, y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende Bl-201335 y BI-207127. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir (con ritonavir) y R7128. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-790052. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS- 790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más OAA incluye mericitabina y danoprevir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y GS-5885. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, Compuesto 1 (con ritonavir), y el Compuesto 4. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de PSI-7977 como el único DAA, en lugar de una combinación de dos o más DAA. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. Otros DAA también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica un método para tratar el HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de dos o más DAA. El tratamiento dura 5 semanas y no incluye la administración de ningún interferón o ninguna ribavirina. El DAA puede administrarse a la misma o diferente frecuencia de dosificación. El paciente siendo tratado puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento, incluyendo, de manera no exclusiva, una persona con recaída, una persona con respuesta parcial al interferón, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado con, por ejemplo, y de manera no exclusiva, el genotipo 1 del HCV, tal como HCV genotipo I a o el genotipo 1 b del HCV; o el genotipo 2 ó 3 del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. Los DAA pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a tiempos diferentes, y pueden coformularse en una sola formulación o formularse en diferentes composiciones. Cada DAA puede seleccionarse de los inhibidores de la proteasa del HCV, los inhibidores de la polimerasa del HCV, o los inhibidores de NS5A del HCV. Por ejemplo, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa de nucleósidos o nucleótidos, o una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa que no son de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la proteasa del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y PSI-938. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y TMC-435. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende TMC-435 y daclatasvir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BMS-790052 y BMS-650032. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885, GS-9190, y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende Bl-201335 y BI-207127. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir (con ritonavir) y R7128. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-790052. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS- 790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye mericitabina y danoprevir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y GS-5885. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, Compuesto 1 (con ritonavir), y el Compuesto 4. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de PSI-7977 como el único DAA, en lugar de una combinación de dos o más DAA. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. Otros DAA también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica un método para tratar el HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de dos o más DAA. El tratamiento dura 4 semanas y no incluye la administración de ningún interferón o ribavirina. El DAA puede administrarse a la misma o diferente frecuencia de dosificación. El paciente siendo tratado puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento, incluyendo, de manera no exclusiva, una persona con recaída, una persona con respuesta parcial al interferón, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado con, por ejemplo, y de manera no exclusiva, el genotipo 1 del HCV, tal como HCV genotipo I a o el genotipo 1 b del HCV; o el genotipo 2 ó 3 del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. El DAA puede administrarse alrededor del mismo tiempo o a tiempos diferentes, y pueden coformularse en una sola formulación o formularse en diferentes composiciones. Cada DAA puede seleccionarse de los inhibidores de la proteasa del HCV, los inhibidores de la polimerasa del HCV, o los inhibidores de NS5A del HCV. Por ejemplo, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa de nucleósidos o nucleótidos, o una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa que no son de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la proteasa del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y PSI-938. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y TMC-435. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende TMC-435 y daclatasvir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BMS-790052 y BMS-650032. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885, GS-9190, y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BI-201335 y BI-207127. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir (con ritonavir) y R7128. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-790052. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye mericitabina y danoprevir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y GS-5885. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, Compuesto 1 (con ritonavir), y el Compuesto 4. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de PSI-7977 como el único DAA, en lugar de una combinación de dos o más DAA. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. Otros DAA también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica un método para tratar el HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de dos o más DAA. El tratamiento dura 3 semanas (o incluso menos, dependiendo de la condición del paciente) y no incluye la administración de ningún interferón o ribavirina. El DAA puede administrarse a la misma o diferente frecuencia de dosificación. El paciente siendo tratado puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento, incluyendo, de manera no exclusiva, una persona con recaída, una persona con respuesta parcial al interferón, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado con, por ejemplo, y de manera no exclusiva, el genotipo 1 del HCV, tal como HCV genotipo I a o el genotipo 1b del HCV; o el genotipo 2 ó 3 del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. Los DAA pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a tiempos diferentes, y pueden coformularse en una sola formulación o formularse en diferentes composiciones. Cada DAA puede seleccionarse de los inhibidores de la proteasa del HCV, los inhibidores de la polimerasa del HCV, o los inhibidores de NS5A del HCV. Por ejemplo, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa de nucleósidos o nucleótidos, o una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa que no son de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la proteasa del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y PSI-938. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y TMC-435. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende TMC-435 y daclatasvir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BMS-790052 y BMS-650032. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885, GS-9190, y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende Bl-201335 y BI-207127. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir con ritonavir y R7128. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye mericitabina y danoprevir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y GS-5885: En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, Compuesto 1 (con ritonavir), y el Compuesto 4. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de PSI-7977 como el único DAA, en lugar de una combinación de dos o más DAA. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. Otros DAA también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica un método para tratar el HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de dos o más DAA. El tratamiento dura 24 semanas y no incluye la administración de ningún interferón o ribavirina. El DAA puede administrarse a la misma o diferente frecuencia de dosificación. El paciente siendo tratado puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento, incluyendo, de manera no exclusiva, una persona con recaída, una persona con respuesta parcial al interferón, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado con, por ejemplo, y de manera no exclusiva, el genotipo 1 del HCV, tal como HCV genotipo I a o el genotipo 1 b del HCV; o el genotipo 2 ó 3 del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. Los DAA pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a tiempos diferentes, y pueden coformularse en una sola formulación o formularse en diferentes composiciones. Cada DAA puede seleccionarse de los inhibidores de la proteasa del HCV, los inhibidores de la polimerasa del HCV, o los inhibidores de NS5A del HCV. Por ejemplo, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor que no es de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa de nucleosidos, o una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa que no son de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la proteasa del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido o de nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y PSI-938. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y TMC-435. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende TMC-435 y daclatasvir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BMS-790052 y BMS-650032. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885, GS-9190, y GS-9451 . En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BI-201335 y BI-207127. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir (con ritonavir) y R7128. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-790052. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX- 89, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye mericitabina y danoprevir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y GS-5885. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de PSI-7977 como el único DAA, en lugar de una combinación de dos o más DAA. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del compuesto 4 una vez al día. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. Otros DAA también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica un método para tratar el HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de dos o más DAA. El tratamiento dura de 13 a 23 semanas (por ejemplo, la duración del tratamiento se selecciona de 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22 ó 23 semanas) y no incluye la administración de ningún interferón o ribavirina. El DAA puede administrarse a la misma o diferente frecuencia de dosificación. El paciente siendo tratado puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento, incluyendo, de manera no exclusiva, una persona con recaída, una persona con respuesta parcial al interferón, una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado con, por ejemplo, y de manera no exclusiva, el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a del HCV o el genotipo 1b del HCV; o el genotipo 2 ó 3 del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. Los DAA pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a tiempos diferentes, y pueden coformularse en una sola formulación o formularse en diferentes composiciones. Cada DAA puede seleccionarse de los inhibidores de la proteasa del HCV, los inhibidores de la polimerasa del HCV, o los inhibidores de NS5A del HCV. Por ejemplo, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor que no es de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa de nucleósidos, o una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa que no son de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la proteasa del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido o de nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y PSI-938. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y TMC-435. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende TMC-435 y daclatasvir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BMS-790052 y BMS=650032. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885, GS-9190, y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BI-201335 y BI-207127. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir (con ritonavir) y R7 28. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-790052. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye mericitabina y danoprevir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y GS-5885. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de PSI-7977 como el único DAA, en lugar de una combinación de dos o más DAA. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del compuesto 4 una vez al dia. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al dia. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al dia. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al dia. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del compuesto 4 una vez al dia, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. Otros DAA también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica un método para tratar el HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de dos o más DAA. El tratamiento dura 12 semanas y no incluye la administración de ningún interferón o ribavirina. El DAA puede administrarse a la misma o diferente frecuencia de dosificación. El paciente siendo tratado puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento, incluyendo, de manera no exclusiva, una persona con recaída, una persona con respuesta parcial al interferón, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado con, por ejemplo, y de manera no exclusiva, el genotipo 1 del HCV, tal como HCV genotipo I a o el genotipo 1b del HCV; o el genotipo 2 ó 3 del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. Los DAA pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a tiempos diferentes, y pueden coformularse en una sola formulación o formularse en diferentes composiciones. Cada DAA puede seleccionarse de los inhibidores de la proteasa del HCV, los inhibidores de la polimerasa del HCV, o los inhibidores de NS5A del HCV. Por ejemplo, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa de nucleósidos o nucleótidos, o una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa que no son de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la proteasa del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y PSI-938. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y TMC-435. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende TMC-435 y daclatasvir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BMS-790052 y BMS-650032. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885, GS-9190, y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende Bl-201335 y BI-207127. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir con ritonavir y R7128. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye mericitabina y danoprevir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y GS-5885. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, Compuesto 1 (con ritonavir), y el Compuesto 4. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de PSI-7977 como el único DAA, en lugar de una combinación de dos o más DAA. En -aún otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del Compuesto 4 una vez aJ día. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. Otros DAA también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica un método para tratar el HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de dos o más DAA. El tratamiento dura 1 1 semanas y no incluye la administración de ningún interferón o ninguna ribavirina. El DAA puede administrarse a la misma o diferente frecuencia de dosificación. El paciente siendo tratado puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento, incluyendo, de manera no exclusiva, una persona con recaída, una persona con respuesta parcial al interferón, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula , o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado con, por ejemplo, y de manera no exclusiva, el genotipo 1 del HCV, tal como HCV genotipo I a o el genotipo 1b del HCV; o el genotipo 2 ó 3 del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. Los DAA pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a tiempos diferentes, y pueden coformularse en una sola formulación o formularse en diferentes composiciones. Cada DAA puede seleccionarse de los inhibidores de la proteasa del HCV, los inhibidores de la polimerasa del HCV, o los inhibidores de NS5A del HCV. Por ejemplo, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa de nucleósidos o nucleótidos, o una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa que no son de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la proteasa del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucieósido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucieósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucieósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucieósido). En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o _ más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y PSI-938. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y TMC-435. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende TMC-435 y daclatasvir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BMS-790052 y BMS-650032. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885, GS-9190, y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende Bl-201335 y BI-207127. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir con ritonavir y R7128. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-790052. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye mericitabina y danoprevir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y GS-5885. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, Compuesto 1 (con ritonavir), y el Compuesto 4. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de PSI-7977 como el único DAA, en lugar de una combinación de dos o más DAA. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. Otros DAA también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica un método para tratar el HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de dos o más DAA. El tratamiento dura 10 semanas y no incluye la administración de ningún interferón o ribavirina. El DAA puede administrarse a la misma o diferente frecuencia de dosificación. El paciente siendo tratado puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento, incluyendo, de manera no exclusiva, una persona con recaída, una persona con respuesta parcial al interferón, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado con, por ejemplo, y de manera no exclusiva, el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a del HCV o el genotipo 1 b del HCV; o el genotipo 2 ó 3 del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. Los DAA pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a tiempos diferentes, y pueden coformularse en una sola formulación o formularse en diferentes composiciones. Cada DAA puede seleccionarse de los inhibidores de la proteasa del HCV, los inhibidores de la polimerasa del HCV, o los inhibidores de NS5A del HCV. Por ejemplo, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa de nucleósidos o nucleótidos, o una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa que no son de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la proteasa del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y PSI-938. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y TMC-435. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende TMC-435 y daclatasvir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BMS-790052 y BMS-650032. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885, GS-9190, y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende Bl-201335 y BI-207127. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir con ritonavir y R7128. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-790052. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX- 89 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevír) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye mericitabina y danoprevir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y GS-5885. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, Compuesto 1 (con ritonavir), y el Compuesto 4. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de PSI-7977 como el único DAA, en lugar de una combinación de dos o más DAA. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. Otros DAA también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología.
En aún otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica un método para tratar el HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de dos o más DAA. El tratamiento dura 9 semanas y no incluye la administración de ningún interferón o ribavirina. El DAA puede administrarse a la misma o diferente frecuencia de dosificación. El paciente siendo tratado puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento, incluyendo, de manera no exclusiva, una persona con recaída, o una persona con respuesta parcial al interferón, o una persona que no responde al interferón (por ejemplo, una persona con respuesta nula), o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado con, por ejemplo, y de manera no exclusiva, el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a del HCV o el genotipo 1b del HCV; o el genotipo 2 ó 3 del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. Los DAA pueden administrarse aproximadamente al mismo tiempo o a tiempos diferentes, y pueden coformularse en una sola formulación o formularse en diferentes composiciones. Cada DAA puede seleccionarse de los inhibidores de la proteasa del HCV, los inhibidores de la polimerasa del HCV, o los inhibidores de NS5A del HCV. Por ejemplo, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa de nucleósidos o nucleótidos, o una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos dos inhibidores de la polimerasa que no son de nucleósido). Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de la proteasa del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos dos inhibidores de NS5A del HCV. Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de NS5A del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 2 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o .una sal del mismo) y el Compuesto 3 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En un ejemplo adicional, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 2 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA es una combinación del Compuesto 1 (o una sal del mismo), el Compuesto 3 (o una sal del mismo) y el Compuesto 4 (o una sal del mismo). El Compuesto 1 (o una sal del mismo) puede coformularse con ritonavir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y PSI-938. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende PSI-7977 y TMC-435. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende TMC-435 y daclatasvir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende BMS-790052 y BMS-650032. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885, GS-9190, y GS-945 . En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende Bl-201335 y BI-207127. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir y VX-222. En otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 y GS-9451. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir con ritonavir y R7 28. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-790052. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189 y BMS-650032 (asunaprevir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, BMS-650032 (asunaprevir) y BMS-790052 (daclatasvir). En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye mericitabina y danoprevir. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye INX-189, daclatasvir y BMS-791325. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977 y GS-5885. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye PSI-7977, Compuesto 1 (con ritonavir), y el Compuesto 4. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de PSI-7977 como el único DAA, en lugar de una combinación de dos o más DAA. En aún- otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 200 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 25 mg del Compuesto 4 una vez al día. En aún otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg o 250 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al. día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 una vez al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 2 dos veces al día. En otro ejemplo, el método comprende administrar 100 ó 150 mg del Compuesto 1 junto con 100 mg de ritonavir una vez al día, 25 mg del Compuesto 4 una vez al día, y 400 mg del Compuesto 3 dos veces al día. Otros DAA también pueden incluirse en un régimen de tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología.
En otra modalidad, la presente tecnología proporciona un tratamiento libre de interferón y de ribavirina, que comprende administrar diario dos DAA, en donde los dos DAA incluyen un inhibidor de la polimerasa del HCV, por ejemplo PSI-7977 y un inhibidor de NS5A, por ejemplo BMS-790052 por una duración de no más de doce semanas (por ejemplo, no más de eleven semanas), de manera preferida no más de ocho semanas.
En algunas modalidades, la presente tecnología proporciona un método para tratar la infección con el virus de la Hepatitis C en un sujeto, que comprende administrar diariamente un inhibidor de la proteasa del HCV y un inhibidor de la polimerasa del HCV al sujeto, en la ausencia de interferón y ribavirina, por una duración de no más de doce semanas, de manera preferida no más de ocho semanas. En algunas modalidades, el ritonavir (o un equivalente del mismo) se coadministra con uno o más inhibidores de la proteasa para mejorar la farmacocinética del inhibidor de la proteasa. El tratamiento excluye administrar ribavirina al paciente. En algunas modalidades, el inhibidor de la polimerasa del HCV es al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido o al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido. En algunas modalidades, tanto un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o de nucleótido como un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido puede administrarse.
Los métodos de la presente tecnología descritos en el presente documento, pueden utilizarse para tratar a un paciente sin exposición o un paciente que experimentó el tratamiento. Los pacientes que experimentaron el tratamiento, incluyen personas que no responden al interferón, personas con respuesta parcial (pacientes cuyos niveles de ARN del HCV declinaron, pero nunca se volvieron indetectables), y personas con recaída (pacientes que alcanzaron niveles indetectables del ARN del HCV durante la terapia, pero que rebotaron). Los métodos de la presente tecnología pueden utilizarse para tratar a pacientes que no son candidatos para el tratamiento con interferón. Los pacientes que no son candidatos para el tratamiento con interferón incluyen, de manera no exclusiva, uno o más de los siguientes grupos: pacientes intolerantes al interferón, pacientes que rechazan tomar el tratamiento con interferón, pacientes con condiciones médicas que los excluyen de tomar el interferón, y pacientes que tienen un riesgo incrementado de efectos secundarios o infección por tomar interferón.
En algunas modalidades, un inhibidor del citocromo P-450, por ejemplo, ritonavir, se administra ya sea en una misma o separada composición farmacéutica con el inhibidor de la proteasa (por ejemplo, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo)), para mejorar la farmacocinética. Un inhibidor del citocromo P450 reduce el metabolismo de algunos inhibidores de la proteasa, tal como el Compuesto 1 , mejorando por lo tanto la farmacocinética y la biodisponibilidad del inhibidor de la proteasa, por ejemplo, el Compuesto 1. De manera más preferida, el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), se coformula con ritonavir en la misma forma de dosificación. Otros inhibidores del citocromo P450, tal como cobicistat, también puede administrarse en lugar del ritonavir, para mejorar la farmacocinética del Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
Los inhibidores del citocromo P450, tales como ritonavir, pueden coadministrarse con los DAA, ya sea de manera secuencial o simultánea, en las mismas o diferentes composiciones. En algunas modalidades, los inhibidores del citocromo P450 se administran con el fin de mejorar la farmacocinética del al menos uno de los DAA. Sin estar apegados a una teoría, el inhibidor del citocromo P450 también puede reducir el desarrollo de las cepas resistentes del HCV cuando se coadministra con un DAA, proporcionando así la efectividad en un tratamiento más corto. En algunas modalidades, el ritonavir se coadministra con el agente terapéutico 1. En algunas modalidades, el ritonavir se coadministra con el agente terapéutico 1 en las mismas composiciones.
En algunas modalidades, la presente tecnología proporciona un método de tratamiento de la infección con HCV, que comprende administrar al menos un inhibidor de la proteasa y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV en un curso de tratamiento de no más de, o menos de, ocho semanas en la ausencia de interferón y ribavirina. En algunas modalidades, el inhibidor de la polimerasa del HCV es el Compuesto 1 (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo).
En algunas modalidades, la presente tecnología proporciona un método de tratamiento de la infección con HCV sin utilizar interferón y ribavirina, el método comprende administrar al menos dos DAA y ribavirina a un paciente en necesidad del tal tratamiento, en donde al menos dos DAA incluyen al menos un inhibidor de la proteasa y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV. En algunas modalidades, al menos dos DAA incluyen el agente terapéutico 1 con al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV. En algunas modalidades, el inhibidor de la polimerasa del HCV es al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido. - En algunas modalidades, el inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido es el agente terapéutico 2 o el agente terapéutico 3 o una combinación de los mismos.
En algunas modalidades, la presente tecnología proporciona un método de tratamiento de la infección con HCV sin utilizar interferón y ribavirina, el método comprende administrar un inhibidor de la proteasa del HCV, de manera preferida el agente terapéutico 1 , con al menos un inhibidor de NS5A del HCV a un paciente en necesidad del tal tratamiento. En algunas modalidades, el inhibidor de NS5A es el agente terapéutico 4.
En algunas modalidades de la presente tecnología, se proporciona un método de tratamiento de la infección con HCV sin utilizar interferón y ribavirina, el método comprende administrar al menos tres DAA a un sujeto, durante no más de 8 semanas sin administrar interferón o ribavirina. Al menos tres DAA pueden ser al menos un inhibidor de la proteasa, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A. En una modalidad preferida, al menos un inhibidor de la proteasa es el agente terapéutico 1 , al menos un inhibidor de la polimerasa es el agente terapéutico 2 o el agente terapéutico 3, y al menos un inhibidor de NS5A es el agente terapéutico 4.
Los inhibidores de la proteasa del HCV preferidos incluyen, de manera no exclusiva, el agente terapéutico 1 , telaprevir (Vértex), boceprevir (Merck), BI-20 335 (Boehringer Ingelheim), GS-9451 (Gilead) y BMS-650032 (BMS). Otros inhibidores de la proteasa adecuados incluyen, de manera no exclusiva, ACH-1095 (Achillion), ACH-1625 (Achillion), ACH-2684 (Achillion), AVL-181 (Avila), AVL-192 (Avila), BMS-650032 (BMS), danoprevir (G7227/ITMN-191 , Roche), GS-9132 (Gilead), GS-9256 (Gilead), IDX-136 (Idenix), IDX-316 (Idenix), IDX-320 (Idenix), M-5172 (Merck), narlaprevir (Schering-Plough Corp), PHX-1766 (Phenomix), TMC-435 (Tibotec), vaniprevir (MK-7009, Merck), VBY708 (Virobay), VX-500 (Vértex), VX-813 (Vértex), VX-985 (Vértex), o una combinación de los mismos.
Los inhibidores de la polimerasa del HCV que no son de nucleósido para utilizarse en la presente tecnología preferidos incluyen, de manera no exclusiva, el agente terapéutico 2, el agente terapéutico 3, GS-9190 (Gilead), BI-207127 (Boehringer Ingelheim) y VX-222 (VCH-222) (Vértex & ViraChem). Los inhibidores de la polimerasa del HCV de nucleótido preferidos incluyen, de manera no exclusiva, PSI-7977 (Pharmasset), y PSI-938 (Pharmasset). Otros ejemplos adecuados y no limitantes de los inhibidores de la polimerasa del HCV adecuados incluyen, ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vértex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-759 (Vértex), GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), G7128 (Roche), TMC649 2 (Medivir), GSK625433 (GlaxoSmithKIine), BCX-4678 (BioCryst), ALS-2200 (Alios BioPharmaA ertex), ALS-2158 (Alios BioPharmaA/ertex), o una combinación de los mismos. Un inhibidor de la polimerasa puede ser un inhibidor de la polimerasa de nucleósido, tal como GS-6620 (Gilead), IDX-102 (Idenix), IDX-184 (Idenix), INX-189 (Inhibitex), MK-0608 (Merck), PSI-7977 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), RG7128 (Roche), TMC64912 (Medivir), ALS-2200 (Alios BioPharmaA/ertex), ALS-2158 (Alios BioPharmaA/ertex), o una combinación de los mismos. Un inhibidor de la polimerasa puede también ser un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, tal como PF-00868554 (Pfizer), ANA-598 (Anadys), BI-207127 (Boehringer Ingelheim), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), BMS-791325 (BMS), filibuvir, GL59728 (Glaxo), GL60667 (Glaxo), GS-9669 (Gilead), IDX-375 (Idenix), MK-3281 (Merck), tegobuvir, TMC-647055 (Tibotec), VCH-759 (Vértex & ViraChem), VCH-916 (ViraChem), VX-222 (VCH-222) (Vértex & ViraChem), VX-759 (Vértex), o una combinación de los mismos.
Los inhibidores de NS5A preferidos incluyen, de manera no exclusiva, el agente terapéutico 4, BMS-790052 (BMS) y GS-5885 (Gilead).
Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de NS5A adecuados incluyen GSK62336805 (GlaxoSmithKIine), ACH-2928 (Achillion), AZD2836 (Astra-Zeneca), AZD7295 (Astra-Zeneca), BMS-790052 (BMS), BMS-824393 (BMS), GS-5885 (Gilead), PPI-1301 (Presidio), PPI-461 (Presidio) A-831 (Arrow Therapeutics), A-689 (Arrow Therapeutics), o una combinación de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de la ciclofilina adecuados incluyen alisporovir (Novartis & Debiopharm), NM-811 (Novartis), SCY-635 (Scynexis), o una combinación de los mismos.
-Los ejemplos no limitantes de los inhibidores de la entrada del HCV adecuados incluyen ITX-4520 (iTherx), ITX-5061 (iTherx), o una combinación de los mismos.
Los ejemplos específicos de otros agentes de DAA que son adecuados para los presentes métodos incluyen, de manera no exclusiva, AP-H005, A-831 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), A-689 (Arrow Therapeutics) (inhibidor de NS5A), INX08189 (Inhibitex) (inhibidor de la polimerasa), ITMN-191 (Interm une/Roche) (Inhibidor de la Proteasa de NS3/4A), VBY-376 (Inhibidor de la Proteasa) (Virobay), ACH-1625 (Achillion, Inhibidor de la Proteasa), IDX136 (Idenix, Inhibidor de la Proteasa), IDX316 (Idenix, Inhibidor de la Proteasa), VX-813 (Vértex), SCH 900518 (Schering-Plough), TMC-435 (Tibotec), ITMN-191 (Intermune, Roche), MK-7009 (Merck), IDX-PI (Novartis), R7128 (Roche), PF-868554 (Pfizer) (un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido), PF-4878691 (Pfizer), IDX-184 (Idenix), IDX-375 (Idenix, inhibidor de la polimerasa de NS5B), PPI-461 (Presidio), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), GS-9190 (Gilead), BMS-790052 (BMS), CTS-1027 (Conatus), GS-9620 (Gilead), PF-4878691 (Pfizer), RO5303253 (Roche), ALS-2200 (Alios BioPharma Vertex), ALS-2158 (Alios BioPharmaA ertex), GSK62336805 (GlaxoSmithKline), o cualesquier combinaciones de los mismos.
En algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar a los pacientes con infección con el HCV con el genotipo 1 , tal como infección con el HCV 1a o 1b. Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. Los pacientes con la infección con el genotipo 1 , tal como 1a o 1b, pueden tratarse con una combinación de al menos 2 DAA sin interferón y sin ribavirina, en donde al menos dos DAA incluyen el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 2. El agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 2 pueden administrarse en cantidades terapéuticamente efectivas para proporcionar una SVR (por ejemplo, a SVR8, SVR12, SVR16 o SVR24) después de una duración del tratamiento de no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas). Los pacientes pueden ser pacientes sin exposición al tratamiento o pacientes con HCV que experimentaron el tratamiento. La duración del tratamiento puede ser de no más de 12 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 1 1 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas, por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas. La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, o aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 2 puede administrarse con el agente terapéutico 1 en cualquiera de las dosificaciones del agente terapéutico 1 descritas anteriormente. La dosificación diaria total del agente terapéutico 2 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1500 mg o 1800 mg. En algunas modalidades, el ritonavir puede coadministrarse o administrarse de manera separada con el agente terapéutico 1. Las dosificaciones adecuadas de ritonavir incluyen, de manera no exclusiva, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. En algunas modalidades, si el régimen de tratamiento de la presente tecnología no proporciona la SVR deseada después de tratamientos de no más de 12 semanas, el paciente puede tratarse con un régimen que contenga ribavirina.
En algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar a los pacientes con la infección con el HCV con el genotipo 2 ó 3. Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de -12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. Los pacientes con la infección con HCV del genotipo 2 ó 3 pueden tratarse con una combinación de al menos 2 DAA sin interferón y sin ribavirina, en donde al menos dos DAA incluye el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 2. El agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 2 pueden administrarse en cantidades terapéuticamente efectivas para proporcionar una SVR (por ejemplo, a SVR8, SVR12, SVR16, o SVR24) con una duración del tratamiento de no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas). Los pacientes pueden ser pacientes con HCV sin exposición al tratamiento o pacientes con HCV que experimentaron el tratamiento. La duración del tratamiento puede ser de no más de 12 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 11 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas). La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 2 puede administrarse en conexión con el agente terapéutico 1 en cualquiera de las dosificaciones del agente terapéutico 1 descritas anteriormente. La dosificación diaria total del agente terapéutico 2 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1500 mg, o 1800 mg. En algunas modalidades, el ritonavir puede coadministrarse o administrarse de manera separada con el agente terapéutico 1. Las dosificaciones adecuadas de ritonavir incluyen, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. En algunas modalidades, si el régimen de tratamiento de la presente tecnología no proporciona la SVR deseada después de tratamientos de no más de 12 semanas, el paciente puede tratarse con un régimen que contenga ribavirina.
En algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar pacientes con infección con HCV. Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. La combinación comprende el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 2. De manera adecuada, el paciente puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento o una persona que no responde al interferón. En algunas modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1 a. En algunas modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 1b del HCV. En algunas modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV, tal como 2a o 2b. En algunas otras modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 3a del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. La duración del tratamiento puede ser de no más de 12 semanas, de manera preferida no más de 8 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 11 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas). El agente terapéutico 1 y él agente terapéutico 2 pueden administrarse en cantidades terapéuticamente efectivas para proporcionar una SVR (por ejemplo, a SVR8, SVR 12, SVR16, o SVR24) después de la duración del tratamiento de no más de 12 semanas, de manera preferida no más de 8 semanas. La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, o aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 2 puede administrarse con el agente terapéutico 1 en cualquiera de las dosificaciones descritas anteriormente. La dosificación diaria total del agente terapéutico 2 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, el ritonavir puede coadministrarse o administrarse de manera separada con el agente terapéutico 1. Las dosificaciones adecuadas de ritonavir incluyen, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. En algunas modalidades, si el régimen de tratamiento de la presente tecnología no proporciona la SVR deseada después de una duración del tratamiento de no más de 12 semanas, el paciente puede tratarse con un régimen que contiene ribavirina.
En algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar pacientes con infección con HCV que no son candidatos para el tratamiento con interferón. Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. Los pacientes que no son candidatos para el tratamiento con interferón incluyen, de manera no exclusiva, uno o más de los siguientes grupos: pacientes intolerantes al interferón, pacientes que rechazan tomar el tratamiento con interferón, pacientes con condiciones médicas que los excluyen de tomar el interferón, y pacientes que tienen un riesgo incrementado de efectos secundarios o infección por tomar interferón. Un no candidato para el tratamiento con interferón puede estar infectado con el genotipo 1 ó 2 del HCV, por ejemplo, genotipo 1a o 1b. Un no candidato para el tratamiento con interferón puede estar infectado con el genotipo 2 del HCV, por ejemplo, genotipo 2a o 2b. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. En algunas modalidades, los pacientes no candidatos para el tratamiento con interferón pueden tratarse con una combinación de al menos 2 DAA sin interferón y sin ribavirina por una duración del tratamiento de no más de 12 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 11 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas). Al menos dos DAA. incluyen al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV. De manera adecuada, al menos un inhibidor de la proteasa del HCV puede ser el agente terapéutico 1 y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV puede ser el agente terapéutico 2. El agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 2 pueden administrarse en cantidades terapéuticamente efectivas para proporcionar una SVR (por ejemplo, a SVR8, SVR12, SVR 16 o SVR24) después de una duración del tratamiento de no más de 12 semanas, de manera preferida no más de 8 semanas. La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, o aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 2 puede administrarse con el agente terapéutico 1 , con el agente terapéutico 1 administrado en cualquiera de las dosificaciones descritas anteriormente. La dosificación diaria total del agente terapéutico 2 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1000 mg, En algunas modalidades, si el régimen de tratamiento de la presente tecnología no proporciona la SVR deseada después de tratamientos de no más de 12 semanas, el paciente puede tratarse con un régimen que contenga ribavirina.
En otro aspecto, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar pacientes con infección con HCV. Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. La combinación comprende el agente terapéutico 1 , el agente terapéutico 2 y el agente terapéutico 4. En algunas modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. La duración del tratamiento puede ser de no más de 12 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 11 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas). El agente terapéutico 1 , el agente terapéutico 2, y el agente terapéutico 3 pueden proporcionarse en cantidades efectivas para proporciona una SVR (por ejemplo, a SVR8, SVR12, SVR16, o SVR24) después de una duración del tratamiento de no más de 12 semanas, de manera preferida no más de 8 semanas. La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 10 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 2 puede administrarse con el agente terapéutico 1 , con el agente terapéutico 1 siendo administrado en cualquiera de las dosificaciones descritas anteriormente. La dosificación diaria total del agente terapéutico 2 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1000 mg. El agente terapéutico 4 puede proporcionarse en combinación con el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 2, en donde el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 2 se administran en cualquier combinación de las dosificaciones para el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 2 descritas anteriormente. El agente terapéutico 4 puede proporcionarse en combinación con el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 2 en una dosis diaria total del agente terapéutico 4 de una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 350 mg, de manera preferida aproximadamente 5 mg a aproximadamente 300 mg, de manera más preferida aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg. La dosificación diaria total del agente terapéutico 4 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, o aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, el ritonavir puede coadministrarse o administrarse de manera separada con el agente terapéutico 1. Las dosificaciones adecuadas de ritonavir incluyen, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. De manera adecuada, en algunas modalidades, el paciente puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento, o una persona que no responde al interferón. En algunas modalidades, si el régimen de tratamiento de la presente tecnología no proporciona la SVR deseada después de tratamientos de 12 semanas, el paciente puede tratarse con un régimen que contenga ribavirina.
En algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar a los pacientes con infección con el HCV con el genotipo 1 , tal como el genotipo 1 a o 1 b. Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. La combinación comprende el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 3. . La duración del tratamiento puede ser no más de 12 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 11 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas). La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 10 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, p aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 3 puede administrarse en conexión con el agente terapéutico 1 , con el agente terapéutico 1 siendo administrado a cualquiera de las dosificaciones descritas anteriormente. El agente terapéutico 3 puede proporcionarse en combinación con el agente terapéutico 1. La dosificación diaria total del agente terapéutico 3 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 400 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 490 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 510 mg, aproximadamente 520 mg, aproximadamente 530 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 610 mg, aproximadamente 620 mg, aproximadamente 630 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, o aproximadamente 1000 mg. El agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 3 pueden administrarse en cualquiera de las dosificaciones adecuadas del agente terapéutico 1 o el agente terapéutico 3 expuestas anteriormente. En algunas modalidades, el ritonavir puede coadministrarse o administrarse de manera separada con el agente terapéutico 1. Las dosificaciones adecuadas de ritonavir incluyen, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. En algunas modalidades, si el régimen de tratamiento de la presente tecnología no proporciona la SVR deseada después de tratamientos de no más de 12 semanas, el paciente puede tratarse con un régimen que contenga ribavirina.
En algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar a los pacientes con infección con el HCV con el genotipo 2 ó 3, tal como infección con el HCV del genotipo 2a, 2b o 3a. Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. La combinación comprende el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 3. La duración del tratamiento puede ser de no más de 12 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 11 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas). El agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 3 pueden administrarse en cantidades terapéuticamente efectivas para proporcionar una SVR (por ejemplo, a SVR8, SVR12, SVR 6, o SVR24) en una duración del tratamiento de no más de 12 semanas, de manera preferida no más de 8 semanas. La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, o aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 3 puede administrarse con el agente terapéutico 1 , con el agente terapéutico 1 siendo administrado en cualquiera de las dosificaciones descritas anteriormente. El agente terapéutico 3 puede proporcionarse en combinación con el agente terapéutico 1. La dosificación diaria total del agente terapéutico 3 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 490 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 510 mg, aproximadamente 520 mg, aproximadamente 530 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 610 mg, aproximadamente 620 mg, aproximadamente 630 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, o aproximadamente 1000 mg. El agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 3 pueden administrarse en cualquier combinación de dosificación del agente terapéutico 1 o el agente terapéutico 3 expuestas anteriormente. En algunas modalidades, el ritonavir puede coadministrarse o administrarse de manera separada con el agente terapéutico 1. Las dosificaciones adecuadas de ritonavir incluyen, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. En algunas modalidades, si el régimen de tratamiento de la presente tecnología no proporciona la SVR deseada después de tratamientos de 12 semanas, el paciente puede tratarse con un régimen que contenga ribavirina.
En algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar pacientes con infección con HCV. Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. La combinación comprende el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 3. De manera adecuada, el paciente puede ser un paciente sin exposición al tratamiento, un paciente que experimentó el tratamiento o una persona que no responde al interferón. En algunas modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1 a. En algunas modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 1 b del HCV. En algunas otras modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV, tal como 2a o 2b. En algunas otras modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 3a del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. La duración del tratamiento puede ser de no más de 12 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 1 1 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas). La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, o aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 3 puede administrarse en conexión con el agente terapéutico 1 , con el agente terapéutico 1 siendo administrado en cualquiera de las dosificaciones descritas anteriormente. El agente terapéutico 3 puede proporcionarse en combinación con el agente terapéutico 1. La dosificación diaria total del agente terapéutico 3 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 490 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 510 mg, aproximadamente 520 mg, aproximadamente 530 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 610 mg, aproximadamente 620 mg, aproximadamente 630 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, o aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, el ritonavir puede coadministrarse o administrarse de manera separada con el agente terapéutico 1. Las dosificaciones adecuadas de ritonavir incluyen, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. En algunas modalidades, si el régimen de tratamiento de la presente tecnología no proporciona la SVR deseada después de tratamientos de no- más de 12 semanas, el paciente puede tratarse con un régimen que contenga ribavirina.
En algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar pacientes con infección con HCV que no son candidatos para el tratamiento con ¡nterferón. Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. La combinación comprende el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 3. Los pacientes que no son candidatos para el tratamiento con interferón incluyen, de manera no exclusiva, uno o más de los siguientes grupos: pacientes intolerantes al interferón, pacientes que rechazan tomar el tratamiento con interferón, pacientes con condiciones médicas que los excluyen de tomar el interferón, y pacientes que tienen un riesgo incrementado de efectos secundarios o infección por tomar interferón. En algunas modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1 a. En algunas modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 1b del HCV. En algunas otras modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV, tal como 2a o 2b. En algunas otras modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 3a del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. La duración del tratamiento puede ser de no más de 12 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 11 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas). La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 10 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, o aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 3 puede administrarse con el agente terapéutico 1 , con el agente terapéutico 1 siendo administrado en cualquiera de las dosificaciones descritas anteriormente. El agente terapéutico 3 puede proporcionarse en combinación con el agente terapéutico 1. La dosificación diaria total del agente terapéutico 3 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 490 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 510 mg, aproximadamente 520 mg, aproximadamente 530 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 610 mg, aproximadamente 620 mg, aproximadamente 630 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 950 mg, o aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, el ritonavir puede, ya sea coadministrarse o administrarse de manera separada con el agente terapéutico 1. Las dosificaciones adecuadas de ritonavir incluyen, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día.
En algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar pacientes con infección con el genotipo 1 del HCV, tal como 1a o 1b. Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. La combinación comprende el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4. Los pacientes con infección con el genotipo 1a o 1b pueden tratarse con una combinación de al menos 2 DAA sin interferón y sin ribavirina, en la cual al menos dos DAA incluyen el agente terapéutico 1 y él agente terapéutico 4. El agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4 pueden administrarse en cantidades terapéuticamente efectivas para proporcionar una SVR (por ejemplo, a SVR8, SVR12, SVR16, o SVR24) en una duración del tratamiento de no más de 12 semanas, de manera preferida no más de 8 semanas. Los pacientes pueden ser pacientes sin exposición al tratamiento o pacientes que experimentaron el tratamiento. La duración del tratamiento puede ser de no más de 12 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 11 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas). La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 10 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, o aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 4 puede administrarse en conexión con el agente terapéutico 1 , en donde el agente terapéutico 1 se administra en cualquiera de las dosificaciones descritas anteriormente. El agente terapéutico 4 puede proporcionarse en combinación con el agente terapéutico 1 en una dosis diaria total del agente terapéutico 4 de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg. La dosificación diaria total del agente terapéutico 4 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mgT aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, o aproximadamente 350 mg. En algunas modalidades, el ritonavir puede coadministrarse o administrarse de manera separada con el agente terapéutico 1. Las dosificaciones adecuadas de ritonavrr incluyen, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. En las modalidades adecuadas, el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4 se administran una vez al día.
En algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar pacientes con infección con HCV. Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. La combinación comprende el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4. Los pacientes pueden ser pacientes sin exposición al tratamiento o pacientes que experimentaron el tratamiento. El tratamiento puede administrarse por una duración de no más de 12 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 11 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas). El paciente puede tener el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1a o 1 b del HCV. En otras modalidades, el paciente puede tener el genotipo 1b del HCV. En algunas modalidades, se contempla tratar otros genotipos del HCV. La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, o aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 4 puede administrarse en conexión con el agente terapéutico 1 en cualquiera de las dosificaciones descritas anteriormente. El agente terapéutico 4 puede proporcionarse solo o en combinación con el agente terapéutico 1. La dosificación diaria total del agente terapéutico 4 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, o aproximadamente 350 mg. En algunas modalidades, el ritonavir puede coadministrarse o administrarse de manera separada con el agente terapéutico 1. Las dosificaciones adecuadas de ritonavir incluyen, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. En las modalidades adecuadas, el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4 se administran una vez al día.
En algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar pacientes con infección con HCV. Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. La combinación comprende el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4. Los pacientes pueden ser pacientes sin exposición al tratamiento o pacientes que experimentaron el tratamiento. El tratamiento puede administrarse por una duración de no más de 12 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 1 1 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas). El paciente puede tener el genotipo 2 ó 3 del HCV, tal como el genotipo 2a del HCV. En algunas modalidades, el paciente puede tener el genotipo 2b del HCV. En otras modalidades el paciente puede tener el genotipo 3a del HCV. La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, o aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 4 puede administrarse en conexión con el agente terapéutico 1 , en donde el agente terapéutico 1 se administra en cualquiera de las dosificaciones descritas anteriormente. El agente terapéutico 4 puede proporcionarse en combinación con el agente terapéutico 1. La dosificación diaria total del agente terapéutico 4 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, o aproximadamente 350 mg. En algunas modalidades, el ritonavir puede, ya sea coadministrarse o administrarse de manera separada con el agente terapéutico 1. Las dosificaciones adecuadas de ritonavir incluyen, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 00 mg por día. En las modalidades adecuadas, el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4 se administran una vez al día. En algunas modalidades, si el régimen de tratamiento de la presente tecnología no proporciona la SVR deseada después de tratamientos de no más de 12 semanas, el paciente puede tratarse con un régimen que contenga ribavirina.
En algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar pacientes con infección con HCV que no son candidatos para el tratamiento con interferón. Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. La combinación comprende el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4. Los pacientes que no son candidatos para el tratamiento con interferón incluyen, de manera no exclusiva, uno o más de los siguientes grupos: pacientes intolerantes al interferón, pacientes que rechazan tomar el tratamiento con interferón, pacientes con condiciones médicas que los excluyen de tomar el interferón, y pacientes que tienen un riesgo incrementado de efectos secundarios o infección por tomar interferón. En algunas modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1 a. En algunas modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 1b del HCV. En algunas otras modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 2 ó 3 del HCV, tal como 2a o 2b. En algunas otras modalidades, el paciente está infectado con el genotipo 3a del HCV. El tratamiento de acuerdo con este aspecto de la tecnología puede también ser efectivo contra otros genotipos del HCV. El agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4 pueden administrarse en cantidades terapéuticamente efectivas para proporcionar una SVR (por ejemplo, a SVR8, SVR12, SVR 16, o SVR24) después del tratamiento de no más de 12 semanas, de manera preferida no más de 8 semanas. Los pacientes que no responden al interferón incluyen personas con respuesta parcial al interferón y pacientes con rebote al interferón. Véase GUIDANCE FOR INDUSTRY - CHRONIC HEPATITIS C VIRUS INFECTION: DEVELOPING DIRECT- ACTING ANTIVIRAL AGENTS FOR TREATMENT (FDA, Septiembre del 2010, guía preliminar) para las definiciones de pacientes sin exposición, personas con respuesta parcial, personas con respuesta con recaída (es decir, rebote) y personas con respuesta nula. Los pacientes que no responden al interferón también incluyen los pacientes con respuesta nula. El tratamiento puede administrarse por una duración de no más de 12 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 11 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas). La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 10 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, o aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 4 puede administrarse con el agente terapéutico 1 , en donde el agente terapéutico 1 se administra en cualquiera de las dosificaciones descritas anteriormente. El agente terapéutico 4 puede proporcionarse en combinación con el agente terapéutico 1. La dosificación diaria total del agente terapéutico 4 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, o aproximadamente 350 mg. En algunas modalidades, el ritonavir puede coadministrarse o administrarse de manera separada con el agente terapéutico 1. Las dosificaciones adecuadas de ritonavir incluyen, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. En las modalidades adecuadas, el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4 se administran una vez al día. En algunas modalidades, si el régimen de tratamiento de la presente tecnología no proporciona la SVR deseada después de tratamientos de no más de 12 semanas, el paciente puede tratarse con un régimen que contenga ribavirina.
En algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica métodos para tratar pacientes con infección con HCV que son personas que no responden al interferón (por ejemplo, personas con respuesta nula). Los métodos comprenden administrar a tal paciente, una combinación de al menos 2 DAA durante no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), en donde el tratamiento no incluye la administración del interferón o ribavirina. Los pacientes que no responden al interferón pueden tratarse con una combinación de al menos 2 DAA sin interferón y sin ribavirina, en donde los dos DAA incluyen el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4. El agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4 pueden administrarse en cantidades terapéuticamente efectivas para proporcionar una SVR (por ejemplo, a SVR8, SVR12, SVR16, o SVR24) después de la duración del tratamiento de no más de 12 semanas, de manera preferida no más de 8 semanas. Los pacientes que no responden al interferón incluyen personas con respuesta parcial al interferón y pacientes con rebote al interferón. El paciente que no responde al interferón puede tener el genotipo del HCV, tal como 1a. El paciente que no responde al interferón puede tener el genotipo 1b del HCV. El paciente que no responde al interferón puede tener el genotipo 2 ó 3 del HCV, tal como el genotipo 2a del HCV. En algunas modalidades, el paciente puede tener el genotipo 2b del HCV. En otras modalidades el paciente puede tener el genotipo 3a del HCV. En algunas modalidades, se contempla tratar otros genotipos del HCV. El tratamiento puede administrarse por una duración de no más de 12 semanas, incluyendo, de manera no exclusiva, no más de 1 1 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, pero de manera preferida no más de 8 semanas, no más de 7 semanas, no más de 6 semanas, no más de 5 semanas, no más de 4 semanas, o no más de 3 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas, o la duración es de 8 semanas). La dosificación diaria total del agente terapéutico 1 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, o aproximadamente 300 mg. El agente terapéutico 4 puede administrarse con el agente terapéutico 1 , en donde el agente terapéutico 1 se administra en cualquiera de las dosificaciones descritas anteriormente. El agente terapéutico 4 puede proporcionarse en combinación con el agente terapéutico 1. La dosificación diaria total del agente terapéutico 4 puede ser, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, o aproximadamente 350 mg. En algunas modalidades, el ritonavir puede coadministrarse o administrarse de manera separada con el agente terapéutico 1. Las dosificaciones adecuadas de ritonavir incluyen, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. En las modalidades adecuadas, el agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4 se administran una vez al día. El agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4 pueden administrarse in en cualquier combinación de las dosificaciones adecuadas como se describió anteriormente. En algunas modalidades, si el régimen de tratamiento de la presente tecnología no proporciona la SVR deseada después de tratamientos de no más de aproximadamente 12 semanas, el paciente puede tratarse con un régimen que contenga ribavirina.
En consecuencia, en algunas modalidades, la presente tecnología tiene como característica un método de tratamiento de la infección con HCV, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de una combinación de dos o más DAA sin ribavirina. El tratamiento dura no más de 12 semanas (por ejemplo, la duración es de 12 semanas), de manera alterna no más de 1 semanas, de manera alterna no más de 10 semanas, de manera alterna no más de 9 semanas, de manera preferida no más de 8 semanas (por ejemplo, la duración es de 8 semanas), de manera alterna no más de 7 semanas, de manera alterna no más de 6 semanas, de manera alterna no más de 5 semanas, de manera alterna no más de 4 semanas, de manera alterna no más de 3 semanas y no incluye la administración de ningún interferón o ribavirina. El DAA puede administrarse a las mismas o diferentes frecuencias de dosificación. El paciente siendo tratado puede ser un paciente sin exposición al tratamiento para el HCV o un paciente que experimentó el tratamiento para el HCV, incluyendo personas que no responden al interferón (por ejemplo, personas con respuesta nula), personas con respuesta parcial al interferón (pacientes cuyos niveles del ARN del HCV declinaron, pero nunca se volvieron indetectables cuando se trataron _ con interferón), o personas con recaída (pacientes que lograron niveles indetectables del ARN del HCV durante la terapia pero rebotaron), o un paciente incapaz de tomar interferón. El paciente puede estar infectado con, por ejemplo, y de manera no exclusiva, HCV genotipos 1 ó 2. En algunas modalidades are de manera preferida genotipos 1a o 1b. En otras modalidades, el genotipo del HCV es 2 ó 3. Cada DAA puede seleccionarse de los inhibidores de la proteasa del HCV, los inhibidores de la polimerasa del HCV, o los inhibidores de NS5A del HCV.
Por ejemplo, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV (por ejemplo, una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, o una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido y al menos un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido).
Para otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de NS5A del HCV. En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 (un inhibidor de NS5A), y GS-9451 (un inhibidor de la proteasa o un inhibidor de la proteasa de NS3). En algunos ejemplos, GS-5885 se proporciona en una dosis diaria de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 200 mg, de manera alterna de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 100 mg, de manera alterna de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 90 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1 10 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, o aproximadamente 200 mg. GS-9451 puede administrarse en combinación con cualquiera de las dosificaciones diarias de GS-5885 descritas anteriormente. GS-9451 puede administrarse en una dosis diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de manera alterna de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 500 mg. Los ejemplos adecuados incluyen dosificaciones diarias totales de aproximadamente 30 mg de GS-5885 y aproximadamente 200 mg de GS-9451; de manera alterna, de aproximadamente 60 mg de GS-5885 y aproximadamente 200 mg de GS-9451 ; de manera alterna, de aproximadamente 90 mg de GS-5885 y aproximadamente 200 mg de GS-9451.
En otro caso, la presente tecnología proporciona al menos dos DAA que comprenden al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV. En algunas modalidades, al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV comprenden al menos un inhibidor de la polimerasa análogo de nucleósido o nucleótido. En algunas modalidades, al menos dos inhibidores de la polimerasa del HCV comprenden al menos dos inhibidores de la polimerasa análogos de nucleósido o nucleótido. Los inhibidores de la polimerasa análogos de nucleótido adecuados incluyen PSI-7977 (Pharmasset) y PSI-938 (Pharmasset). Las dosificaciones diarias adecuadas de al menos un inhibidor de la polimerasa análogo de nucleósido o nucleótido incluyen de de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de manera alterna de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, o aproximadamente 500 mg. Por ejemplo, una combinación adecuada incluye una dosis diaria total de PSI-7977 de aproximadamente 400 mg y una dosis diaria total de PSI-938 de aproximadamente 300 mg, de manera alterna una dosis diaria total de aproximadamente 200 mg de PSI-7977 y una dosis diaria total de aproximadamente 300 mg de PSI-938. En aún otro caso, la combinación de dos o más DAA comprende al menos un inhibidor de la proteasa del HCV y al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV. En algunas modalidades, al menos un inhibidor de la proteasa es TMC-435 y al menos un inhibidor de la polimerasa es un inhibidor de la polimerasa análogo de nucleótido/nucleósido, por ejemplo PSI-7977, o por ejemplo TMC-647055. De manera adecuada, al menos un inhibidor de la proteasa, por ejemplo, TMC-435, se proporciona en una dosificación diaria total de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg, de manera alterna de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg, de manera alterna de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de manera alterna de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg, por ejemplo, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, o aproximadamente 200 mg; y al menos un inhibidor de la polimerasa (por ejemplo, PSI-7977) se proporciona en una dosis diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de manera alterna de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, o aproximadamente 500 mg. Por ejemplo, una combinación puede ser una dosificación diaria total de aproximadamente 75 mg de TMC-435 y aproximadamente 400 mg de PSI-7977, de manera alterna, de aproximadamente 100 mg de TMC-435 y aproximadamente 400 mg de PSI-7977, de manera alterna, de aproximadamente 150 mg de TMC-435 y aproximadamente 400 mg de PSI-7977, de manera alterna, de aproximadamente 100 mg de TMC-435 y aproximadamente 400 mg de PSI-7977, de manera alterna, de aproximadamente 75 mg de TMC-435 y aproximadamente 200 mg de PSI-7977, de manera alterna, de aproximadamente 150 mg de TMC-435 y aproximadamente 200 mg de PSI-7977, de manera alterna, de aproximadamente 100 mg de TMC-435 y aproximadamente 200 mg de PSI-7977, de manera alterna, de aproximadamente 75 mg de TMC-435 y aproximadamente 100 mg de PSI-7977, de manera alterna, de aproximadamente 100 mg de TMC-435 y aproximadamente 100 mg de PSI-7977, de manera alterna, de aproximadamente 150 mg de TMC-435 y aproximadamente 100 mg de PSI-7977, y puede incluir otras combinaciones adecuadas. De manera adecuada, en algunas modalidades, el ritonavir o un equivalente adecuado puede agregarse a al menos dos DAA que comprenden al menos un inhibidor de la proteasa, de manera adecuada en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. En las modalidades alternas, al menos una proteasa es BI-201335 (inhibidor de la proteasa de NS3/4A) y al menos, un inhibidor de la polimerasa del HCV es un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido, por ejemplo, BI-207127. En algunos ejemplos, el Bl-201335 se proporciona en una dosis diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, de manera alterna de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 240 mg, incluyendo aproximadamente 100 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 380 mg, o aproximadamente 400 mg; y BI-207127 puede administrarse en una dosis diaria total de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 3600 mg, de manera preferida de aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 2100 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 100, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 2600 mg, aproximadamente 2700 mg, aproximadamente 2800 mg, aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 3200 mg, aproximadamente 3400 mg, o aproximadamente 3600 mg. Los ejemplos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, una combinación de una dosis diaria total de aproximadamente 120 mg de BI-201335 y aproximadamente 1200 mg de BI-207127, de manera alterna, de aproximadamente 120 mg de BI-201335 y aproximadamente 1500 mg de BI-207127, de manera alterna, de aproximadamente 120 mg de BI-201335 y aproximadamente 1800 mg de BI-207127, de manera alterna, de aproximadamente 120 mg de BI-201335 y aproximadamente 2100 mg de BI-207127, de manera alterna, de aproximadamente 240 mg de BI-201335 y aproximadamente 1200 mg de BI-207127, de manera alterna, de aproximadamente 240 mg de BI-201335 y aproximadamente 1500 mg de Bl- 207127, de manera alterna, de aproximadamente 240 mg de BI-201335 y aproximadamente 1800 mg de BI-207127, de manera alterna, de aproximadamente 240 mg de BI-201335 y aproximadamente 2100 mg de BI-207127. De manera adecuada, en algunas modalidades, el ritonavir o un equivalente adecuado puede agregarse a al menos dos DAA que comprenden al menos un inhibidor de la proteasa, de manera adecuada en una cantidad de aproximadamente 100 mg por día. De manera adecuada, en algunas modalidades, el ritonavir o un equivalente adecuado puede agregarse a al menos dos DAA que comprenden al menos un inhibidor de la proteasa, de manera adecuada en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende telaprevir (VX-950, inhibidor de la proteasa) y VX-222 (inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido). En algunos ejemplos, el telaprevir se proporciona en dosis diarias totales de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 2500 mg, de manera alterna de aproximadamente 2000 mg a aproximadamente 2500 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2500 mg. VX-222 puede administrarse con telaprevir en cualquier combinación con las cantidades de dosificación del telaprevir proporcionadas anteriormente. VX-222 puede proporcionarse en una dosificación diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de manera alterna de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 800 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, o aproximadamente 1000 mg. En algunos ejemplos, el telaprevir puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 2250 mg y el VX-222 puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 100 mg, de manera alterna, el telaprevir puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 2250 mg y el VX-222 puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 200 mg, de manera alterna, el telaprevir puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 2250 mg y el VX-222 puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 400 mg, de manera alterna, el telaprevir puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 2250 mg y el VX-222 puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 600 mg, de manera alterna, el telaprevir puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 2250 mg y el VX-222 puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 800 mg, de manera alterna, el telaprevir puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 1500 mg y el VX-222 puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 200 mg, de manera alterna, el telaprevir puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 1500 mg y el VX-222 puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 400 mg, de manera alterna, el telaprevir puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 1500 mg y el VX-222 puede ser una dosis diaria total de aproximadamente 800 mg. De manera adecuada, el telaprevir puede administrarse tres veces al día (TID), por ejemplo 3 veces al día con 750 mg por dosis. Otra dosificación diaria adecuada de telaprevir es 1125 mg dos veces al día (BID). De manera adecuada, en algunas modalidades, el ritonavir o un equivalente adecuado puede agregarse a al menos dos DAA que comprenden al menos un inhibidor de la proteasa, de manera adecuada en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día.
En aún otro ejemplo, la combinación de dos o más DAA incluye danoprevir (inhibidor de la proteasa) y R7128 (inhibidor de la polimerasa de nucleósido). En algunas modalidades, el danoprevir puede administrarse en una dosificación diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, de manera alterna de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1800 mg, de manera alterna de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1800 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, y otras cantidades entre las mismas. R7128 puede administrarse en una dosis diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 2000 mg, de manera alterna de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 2000 mg, de manera alterna de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 2000 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1900 mg, o aproximadamente 2000 mg. En algunos ejemplos, la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 200 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 200 mg, de manera alterna la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 400 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 200 mg, de manera alterna, la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 1000 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 200 mg, de manera alterna la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 1800 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 200 mg, de manera alterna la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 2000 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 200 mg, de manera alterna la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 400 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 400 mg, de manera alterna, la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 1000 mg y la dosis diaria total del R7 28 es de aproximadamente 400 mg, de manera alterna la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 2000 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 400 mg, de manera alterna la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 1800 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 400 mg, de manera alterna la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 400 " mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 1000 mg, de manera alterna la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 1000 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 1000 mg, de manera alterna la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 2000 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 1000 mg, de manera alterna la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 1800 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 1000 mg, de manera alterna la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 400 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 2000 mg, de manera alterna, la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 1000 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 2000 mg, de manera alterna la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 2000 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 2000 mg, de manera alterna la dosis diaria total del danoprevir es de aproximadamente 1800 mg y la dosis diaria total del R7128 es de aproximadamente 2000 mg. En las modalidades adecuadas, danoprevir y R7128 puede administrarse con ritonavir, de manera adecuada en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día.
En algunos otros casos de la presente tecnología, las combinaciones de dos o más DAA pueden ser al menos un inhibidor de la proteasa y al menos un inhibidor de NS5A. En alguno ejemplos, al menos un inhibidor de la proteasa es un inhibidor de la proteasa de NS3. En algunas modalidades, al menos un inhibidor de la proteasa y al menos un inhibidor de NS5A comprende B S-650032 (BMS) y BMS-790052 (BMS) respectivamente. En las modalidades adecuadas, BMS-650032 puede administrarse en una dosis diaria total de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1500 mg, de manera alterna de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1500 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 100 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, y aproximadamente 1500 mg, y BMS-790052 (BMS) puede tener una dosis diaria total de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg, de manera alterna de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 200 mg. En los ejemplos adecuados, la dosis diaria total del BMS-650032 (BMS) es de aproximadamente 1200 mg y la dosis diaria total del BMS-790052 (BMS) es de aproximadamente 60 mg, de manera alterna la dosis diaria total del BMS-650032 (BMS) es de aproximadamente 300 mg y la dosis diaria total del BMS-790052 (BMS) es de aproximadamente 60 mg.
En algunos otros casos de la presente tecnología, las combinaciones de dos o más DAA pueden ser al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido, al menos un inhibidor de la proteasa, y al menos un inhibidor de NS5A. En algunos ejemplos, al menos un inhibidor de la proteasa es un inhibidor de la proteasa de NS3. En algunas modalidades, al menos un inhibidor de la polimerasa de nucleósido o nucleótido es INX-189, al menos un inhibidor de la proteasa es BMS-650032 (asunaprevir), y al menos un inhibidor de NS5A comprende BMS-790052 (daclatasvir). Tales modalidades están contempladas especialmente para tratar un paciente infectado con el genotipo 1 del HCV, tal como el genotipo 1 a o 1b (particularmente el genotipo 1 a), así como pacientes infectados con otros genotipos del HCV, tales como los genotipos 2 ó 3. En las modalidades adecuadas, INX-189 puede administrarse en una dosis diaria total de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 400 mg, de manera alterna de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, o aproximadamente 300 mg. En las modalidades adecuadas, BMS-650032 puede administrarse en una dosis diaria total de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 1500 mg, de manera alterna de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1500 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 00 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1400 mg, y aproximadamente 1500 mg, y BMS-790052 (BMS) puede tener una dosis diaria total de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg, de manera alterna de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 200 mg. En los ejemplos adecuados, la dosis diaria total del BMS-650032 (BMS) es de aproximadamente 1200 mg y la dosis diaria total del BMS-790052 (BMS) es de aproximadamente 60 mg, de manera alterna la dosis diaria total del BMS-650032 (BMS) es de aproximadamente 300 mg y la dosis diaria total del BMS-790052 (BMS) es de aproximadamente 60 mg.
Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor, de NS5A del HCV. En un ejemplo, la combinación de dos o más DAA comprende GS-5885 (un inhibidor de NS5A), GS-9190 (tegobuvir, un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido), y GS-9451 (un inhibidor de la proteasa o un inhibidor de la proteasa de NS3). En algunos ejemplos, GS-5885 se proporciona en una dosis diaria de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 200 mg, de manera alterna de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 100 mg, de manera alterna de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 90 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, o aproximadamente 200 mg, y GS-9190 se proporciona en una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de manera alterna de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 90 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, o aproximadamente 100 mg; y GS-9451 puede administrarse en una dosis diaria de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de manera alterna de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 400 mg, o aproximadamente 500 mg. Los ejemplos adecuados incluyen cantidades diarias de aproximadamente 30 mg de GS-5885, aproximadamente 60 mg de GS-9190 y aproximadamente 200 mg de GS-9451 ; de manera alterna, de aproximadamente 60 mg de GS-5885, aproximadamente 60 mg de GS-9190, y aproximadamente 200 mg de GS-9451 ; de manera alterna, de aproximadamente 90 mg de GS-5885, aproximadamente 60 mg de GS-9190, y aproximadamente 200 mg de GS-9451. En algunas modalidades, GS-9190, GS-9451 , y GS-5885 se administran con ritonavir o un equivalente adecuado, de manera adecuada en una cantidad de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg por día, de manera preferida aproximadamente 100 mg por día. Para todavía otro caso, la combinación de dos o más DAA puede ser una combinación de al menos un inhibidor de la proteasa del HCV, al menos un inhibidor de la polimerasa del HCV, y al menos un inhibidor de NS5A del HCV.
En otra modalidad, la presente tecnología proporciona un tratamiento libre de interferón, que comprende administrar diario dos DAA sin ribavirina, en donde los dos DAA incluyen un inhibidor de la polimerasa del HCV, por ejemplo PSI-7977 y un inhibidor de NS5A, por ejemplo BMS-790052 por una duración de no más de once semanas, de manera preferida no más de ocho semanas. PSI-7977 y BMS-790052 se administran en una cantidad efectiva para proporcionar una SVR con una duración del tratamiento de no más de once semanas, no más de diez semanas, no más de nueve semanas, no más de ocho semanas, no más de siete semanas, no más de seis semanas, no más de cinco semanas, no más de cuatro semanas o no más de tres semanas. Los pacientes pueden ser pacientes sin exposición al tratamiento o pacientes que experimentaron el tratamiento. En algunas modalidades, los pacientes pueden tener el genotipo 1 del HCV, tal como 1a o 1b. En algunas modalidades, los pacientes pueden tener el genotipo 2 ó 3, tal como 2a, 2b o 3a. PSI-7977 puede proporcionarse en una dosis diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, de manera alterna de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, por ejemplo, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 500 mg. BMS-790052 puede administrarse en combinación con PSI-7977 a cualquier dosis diaria de PSI-7977 proporcionada anteriormente. BMS-790052 (BMS) puede tener una dosis diaria total de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg, de manera alterna de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, incluyendo, de manera no exclusiva, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, o aproximadamente 200 mg. En un ejemplo adecuado, PSI-7977 se administra en una dosis diaria total de 400 mg y BMS-790052 se administra en una dosis diaria total de 60 mg.
Las estructuras químicas de algunos de estos inhibidores del HCV reportadas por numerosas fuentes, se proporcionan a continuación: TMC-435 (TMC-435350) danoprevir Tegobuvir GS-333126 (GS-9190 o tegobuvir) 203 BMS-790052 (daclatasvir) Diclorhidrato de daclatasvir BIT-225 GS-9256 Alisporivir (Debió 025) TMC-647055 El BMS-791325 de manera preferida Como se utiliza en la presente, el BMS-791325 puede ser también Véanse también las publicaciones en http://www1.easl.eu/easl201 1/program/Posters/Abstract680. htm; y http://clinicaltrials.gov/show/NCT00664625. Para el GS-5885, véanse las publicaciones en http://www.natap.org/201 1/EASL/EASL_68.htm; http://www1.easl.eu/easl201 1/program/Posters/Abstract1097.htm; y http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01353248.
Cualquier inhibidor del HCV o DAA descrito en el presente documento, abarca sus formas de sales adecuadas, cuando se utiliza en los tratamientos terapéuticos o las formulaciones farmacéuticas.
El siguiente cuadro lista los ejemplos no limitantes de los regímenes de tratamiento de la presente tecnología. En cada régimen de tratamiento, al menos dos DAA con o sin ritonavir, se administran diariamente a un paciente con HCV bajo tal tratamiento. Cada tratamiento está libre de interferón y libre de ribavirina. Cada régimen de tratamiento también puede comprender opcionalmente, administrar uno o más DAA adicionales al paciente. La duración de cada régimen de tratamiento pueden durar, por ejemplo, y de manera no exclusiva, no más de 12 semanas, no más de 11 semanas, no más de 10 semanas, no más de 9 semanas, no más de 8 semanas, de manera alterna no más de 7 semanas, de manera alterna no más de 6 semanas, de manera alterna no más de 5 semanas, de manera alterna no más de 4 semanas, y puede depender de la respuesta del paciente. En cualquier régimen dado descrito a continuación, los fármacos pueden, por ejemplo, y de manera no exclusiva, coformularse en una sola forma de dosificación sólida cuando cada uno tiene la misma frecuencia de dosificación.
Por ejemplo, dos o más fármacos en un régimen pueden coformularse en formas amorfas o molecularmente dispersas en una matriz que comprende un polímero soluble en agua y opcionalmente un agente tensoactivo; para otro caso, el agente terapéutico 1 y el ritonavir (RTV) se formulan en una forma amorfa o se dispersan molecularmente en una matriz que comprende un polímero soluble en agua y opcionalmente un agente tensoactivo, y el agente terapéutico 3 se combina con el Compuesto 1 amorfo y RTV en una sola forma de dosificación sólida. En aún otro caso el Compuesto 1 y la RTV se formulan en una forma de dosificación diferente que aquélla del agente terapéutico 3.
CUADRO 1 Ejemplos no limitantes de tos regímenes de tratamiento libres de interferón con dos o más DAA (sin ribavirina y con o sin ritonavir) * el ritonavir o un equivalente adecuado puede agregarse a cualquiera de estos tratamientos como se describió, y puede agregarse a cualquiera de estos tratamientos a una dosificación total diaria como se describe en la presente tecnología; de manera preferida, el ritonavir se cofonmula con el agente terapéutico 1 o danoprevir; la dosis de ritonavir de manera preferida es de 100 mg. Pref. = preferido Los ejemplos no limitantes adicionales de los regímenes de tratamiento libres de interferón con dos o más DAA, sin ribavirina y con o sin ritonavir o un equivalente adecuado, incluyen lo siguiente: (a) el Agente Terapéutico 1 a una dosis diaria total de 5 mg a 150 mg (preferido 5 mg, 25 mg, 50 mg o 100 mg) con ritonavir o un equivalente adecuado, y el Agente Terapéutico 4 a una dosis diaria total de 5 mg a 150 mg (preferido 5 mg, 25 mg, 50 mg o 100 mg); (b) el Agente Terapéutico 1 a una dosis diaria total de 5 mg a 200 mg (preferido 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg) con ritonavir o un equivalente adecuado, el Agente Terapéutico 4 a una dosis diaria total de 5 mg a 200 mg (preferido 25 mg o 100 mg), y el Agente Terapéutico 2 a una dosis diaria total de 200 mg a 800 mg (preferido 400 mg u 800 mg); (c) el Agente Terapéutico 1 a una dosis diaria total de 5 mg a 150 mg (preferido 5 mg, 25 mg, 50 mg o 100 mg) con ritonavir o un equivalente adecuado, el Agente Terapéutico 3 a una dosis diaria total de 100 mg a 600 mg (preferido 400 mg), y el Agente Terapéutico 4 a una dosis diaria total de 5 mg a 300 mg (preferido 25 mg a 200 mg, más preferido 25 mg); (d) el Agente Terapéutico 1 a una dosis diaria total de 5 mg a 150 mg (preferido 5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg) con ritonavir o un equivalente adecuado, y el Agente Terapéutico 2 a una dosis diaria total de 200-800 mg; (e) GS-5885 a una dosis diaria total de 3-200 mg (preferido 30-90 mg). GS-9190 a una dosis diaria total de 30-90 mg (preferido 60 mg), y GS-9451 a una dosis diaria total de 100-500 mg (preferido 200 mg); (f) GS-5885 a una dosis diaria total de 3 mg a 200 mg (preferido 30 mg, 60 mg o 90 mg), y GS-9451 a una dosis diaria total de 100 mg a 500 mg (preferido 200 mg); (g) BI-201335 a una dosis diaria total de 100 mg a 400 mg (preferido 120 mg, 240 mg), y BI-207127 a una dosis diaria total de 300 mg a 3600 mg (preferido 1200 ó 1500 mg, 1800 mg o 2100 mg); (h) PSI-7977 a una dosis diaria total de 100 mg a 500 mg (preferido 00, 200 mg), y TMC-435 a una dosis diaria total de 25 mg a 200 mg (preferido 75 mg, 100 mg o 150 mg); (i) telaprevir a una dosis diaria total de 1000 mg a 2500 mg (preferido 1500 mg o 2250 mg), y VX-222 a una dosis diaria total de 100 mg a 800 mg (preferido 100 mg, 200 mg, 400 mg, 600 mg u 800 mg); (j) INX-189 a una dosis diaria total de 5 mg a 400 mg (preferido 50 mg, 100 mg o 200 mg), y daclatasvir (BMS-790052) a una dosis diaria total de 10 mg a 200 mg (preferido 60 mg); (k) INX-189 a una dosis diaria total de 5 mg a 400 mg (preferido 50 mg, 100 mg o 200 mg), y asunaprevir (BMS-650032) a una dosis diaria total de 300 mg a 1500 mg (preferido 1200 mg); y (I) INX-189 a una dosis diaria total de 5 mg a 400 mg (preferido 50 mg, 100 mg o 200 mg), daclatasvir (BMS-790052) a una dosis diaria total de 10 mg a 200 mg (preferido 60 mg), y asunaprevir (BMS-650032) a una dosis diaria total de 300 mg a 1500 mg (preferido 1200 mg). En cualquiera de estos ejemplos, el ritonavir o un equivalente adecuado puede agregarse a cualquiera de estos tratamientos como se describió, y puede agregarse a cualquiera de estos tratamientos a una dosificación total diaria como se describe en la presente tecnología; de manera preferida, el ritonavir se coformula con el agente terapéutico 1 o danoprevir; la dosis de ritonavir es de manera preferida de 100 mg.
Los tratamientos de la presente tecnología pueden ser efectivos para tratar la infección con HCV contra los genotipos 1 , 2, 3, 4, 5, 6 del HCV, incluyendo los subgenotipos, tales como 1 a, 1b, 2a y 3a.
En general, y dependiendo de las condiciones de los pacientes, la dosis diaria total de los DAA de la presente tecnología, pueden administrarse (ya sea como una dosis única o dividida) en cantidades de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg, o de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, o de aproximadamente 0.001 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, o de aproximadamente 0.01 mg/kg, a aproximadamente 10 mg/kg (es decir, mg del compuesto o sal por kg de peso corporal), e incluyen cualesquier cantidades o intervalos entre ellos, incluyendo, de manera no exclusiva, incrementos de 0.001 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0 05 mg/kg, y factores múltiples de los mismos (por ejemplo, 0.25x, 0.5x, 1x, 2x, 3x, 5x, 10x, 100x, etc.). Las dosificaciones adecuadas de los DAA de la presente tecnología incluyen, de manera no exclusiva, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1600 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 800 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, e incluyen, de manera no exclusiva, por ejemplo, de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 35 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 45 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 55 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 65 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 95 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 165 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 250 mg, e incluyen cualesquier incrementos entre ellos, incluyendo incrementos de aproximadamente 1 mg, aproximadamente 2 mg, aproximadamente 3 mg, aproximadamente 4 mg, aproximadamente 5 mg, aproximadamente 6 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 15 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 25 y múltiplos de los mismos (por ejemplo, 0.25x, 0.5x, 1x, 2x, 3x, 5x, 10x, 100x, etc.). Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular, dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, ruta de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y la severidad de la enfermedad que se somete a terapia.
El inhibidor del citocromo P-450 puede administrarse en cualquier cantidad adecuada tal como, por ejemplo, en dosis de aproximadamente 0.3 mg/kg a aproximadamente 2 mg/kg, o de aproximadamente 0.6 mg/kg a aproximadamente 1.5 mg/kg. Como ejemplos no limitantes, el inhibidor del citocromo P-450 puede administrarse en una cantidad de la dosis diaria total de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 300 mg, o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg. En algunas modalidades, el inhibidor del citocromo P-450 se administra en una dosis diaria total de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 400 mg, de manera preferida aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, el inhibidor del citocromo P-450 se administra en una cantidad de la dosis diaria total de aproximadamente 25 mg. En algunas modalidades, el inhibidor del citocromo P-450 se administra en una cantidad de la dosis diaria total de aproximadamente 50 mg. En algunas modalidades, el inhibidor del citocromo P-450 se administra en una cantidad de la dosis diaria total de aproximadamente 75 mg. En algunas modalidades, el inhibidor del citocromo P-450 se administra en una cantidad de la dosis diaria total de aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, el inhibidor del citocromo P-450 se administra en una cantidad de la dosis diaria total de aproximadamente 125 mg.
Uno o más DAA pueden administrarse, por ejemplo, y de manera no exclusiva, de manera concurrente o secuencial, y a las mismas o diferentes frecuencias. Para un caso, un DAA puede administrarse inmediatamente antes o después de la administración de otro DAA. Puede existir un corto retraso o espacio de tiempo entre la administración de un DAA y el otro DAA. La frecuencia de la administración también puede ser diferente. Por ejemplo, un primer DAA puede administrarse una vez al día y un segundo DAA puede administrarse dos o tres veces al día. Por ejemplo, un primer DAA con o sin ritonavir puede administrarse una vez al día, y un segundo DAA puede administrarse dos veces al día.
Los DAA de la presente tecnología pueden coformularse en una sola forma de dosificación. Los ejemplos no limitantes de formas de dosificación adecuadas incluyen formas de dosificación líquidas o sólidas. Por ejemplo, una forma de dosificación del Compuesto 1 como una forma de dosificación sólida, se describe en la Publicación de la Solicitud de Patente de E.U.A. No. 2011/0312973, presentada el 8 de Marzo de 201 1 , y titulada "Composiciones Sólidas", el contenido completo de la cual se incorpora en el presente documento como referencia. De manera más preferida, la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida en la cual al menos uno de los DAA está en una forma amorfa, o de manera altamente preferida, dispersa molecularmente, en una matriz que comprende un polímero soluble en agua farmacéuticamente aceptable, y un agente tensoactivo farmacéuticamente aceptable. Los otros DAA también pueden estar en forma amorfa o dispersos molecularmente en la matriz, o formularse en formas diferentes (por ejemplo, en una forma cristalina).
Los DAA de la presente tecnología pueden formularse en diferentes formas de dosificación. Se entenderá que la dosificación diaria total de los compuestos y composiciones a ser administrados, se decidirá por el médico que atiende, dentro del alcance del juicio médico sólido.
En una modalidad, un método para tratar a un sujeto sin exposición, comprende administrar el Agente Terapéutico 1 a una dosis de 150 mg una vez al día, y ritonavir a una dosis de 100 mg, una vez al día, y el agente terapéutico 2 a una dosis de 400 mg u 800 mg dos veces al día. El tratamiento dura 12 semanas y al final del tratamiento, el sujeto no tiene un virus detectable.
En una modalidad, un método para tratar a un sujeto sin exposición, comprende administrar el Agente Terapéutico 1 a una dosis de 50 mg y ritonavir a una dosis de 100 mg una vez al día, y el Agente Terapéutico 2 a una dosis de 400 mg u 800 mg dos veces al día. El tratamiento dura 12 semanas y al final del tratamiento, el sujeto no tiene un virus detectable.
En una modalidad, un método para tratar a un sujeto sin exposición, comprende administrar el Agente Terapéutico 1 a una dosis de 250 mg y ritonavir a una dosis de 100 mg, una vez al día, y el Agente Terapéutico 2 a una dosis de 400 mg BID. El tratamiento dura 123 semanas, y al final del tratamiento, el sujeto no tiene un virus detectable.
En otra modalidad, un método para tratar a un sujeto sin exposición, comprende administrar el Agente Terapéutico 1 a una dosis de 150 mg y ritonavir a una dosis de 100 mg, una vez al día y el Agente Terapéutico 2 a una dosis de 400 mg BID. El tratamiento dura 12 semanas y al final del tratamiento, el sujeto no tiene un virus detectable.
En aún otra modalidad, un método para tratar a una persona que no responde al peginterferón + ribavirina (P/RBV), comprende administrar el Agente Terapéutico 1 a una dosis de 150 mg, y ritonavir a una dosis de 100 mg una vez al día, y el Agente Terapéutico 2 a una dosis de 400 mg BID. El tratamiento dura 12 semanas, y al final del tratamiento, el sujeto no tiene un virus detectable.
En aún otra modalidad, un método para tratar a una persona que no responde al peginterferón + ribavirina (P/RBV), comprende administrar el Agente Terapéutico 1 a una dosis de 50 mg QD, el Agente Terapéutico 2 a una dosis de 400 mg BID y ritonavir a una dosis de 100 mg QD durante 12 semanas. Al final del tratamiento, el sujeto no tiene un virus detectable.
En una modalidad, un método para tratar un sujeto sin exposición, comprende administrar el Agente Terapéutico 1 a una dosis diaria total de 150 mg, el Agente Terapéutico 3 a una dosis diaria total de 400 mg QD y ritonavir a una dosis de 100 mg una vez al día durante 12 semanas. Al final del tratamiento, el sujeto no tiene un virus detectable.
En otra modalidad, un método para tratar a un sujeto sin exposición, comprende administrar el Agente Terapéutico 1 a una dosis diaria total de 100 mg o 200 mg QD, el Agente Terapéutico 4 a una dosis diaria total de 25 mg, ritonavir a una dosis de 100 mg QD durante 12 semanas. Al final del tratamiento, el sujeto no tiene un virus detectable.
En aún otra modalidad, un método para tratar un sujeto sin exposición, comprende administrar el Agente Terapéutico 1 a una dosis diaria total de 100 mg o 150 mg QD, el Agente Terapéutico 2 a una dosis de 400 mg BID, el Agente Terapéutico 4 a una dosis diaria total de 25 mg QD, ritonavir a una dosis de 100 mg QD durante 12 semanas. Al final del tratamiento, el sujeto no tiene un virus detectable.
Deberá entenderse que las modalidades descritas anteriormente y los siguientes ejemplos se proporcionan a manera de ilustración, no de limitación. Varios cambios y modificaciones dentro del alcance de la presente invención se volverán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica a partir de la presente descripción.
EJEMPLO 1 Concentraciones sinergísticas del Compuesto 1 y el Compuesto 2 en el ensayo del replicón del HCV del genotipo 1b Los Ejemplos 1-3 son para ilustración y no limitan el alcance de esta descripción de ninguna manera. Sin estar apegados a alguna teoría, los efectos sinergísticos inesperados de combinar diferentes clases de inhibidores del HCV (por ejemplo, una combinación de un inhibidor de la proteasa (tal como el Compuesto 1) y un inhibidor de la polimerasa (tal como el Compuesto 2), o una combinación de un inhibidor de la proteasa (tal como el Compuesto 1 ) y un inhibidor de NS5A (tal como el Compuesto 4)), puede contribuir a la efectividad de las terapias de corta duración, libres de interferón y libres de ribavirina, de la presente tecnología.
Materiales: Una línea de células del replicón se derivó de la línea celular del hepatoma humano Huh7. Se derivó del genotipo 1b del HCV (Con1), y es un replicón subgenómico bicistrónico, esencialmente similar a aquéllos descritos en Science 285(5424): 10-3 (1999). El primer cistrón del constructo contiene un reportero de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionable de neomicina fosfotransferasa. Las células del replicón se mantuvieron en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 100 lU/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), 200 mg/ml de G418, un antibiótico de aminoglucósido (Invitrogen) y suero bovino fetal al 0% (FBS) a 37°C y COz al 5%.
Cultivo de las Células del Replicón: Las células del replicón se sembraron a una densidad de 5000 células por pozo en una placa de 96 pozos en 100 µ? de DMEM que contiene FBS al 5%. Al siguiente día, los Compuestos 1 y 2 se diluyeron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución madre 200X en una serie de 6 diluciones de dos veces. La serie de dilución se diluyó a continuación adicionalmente, 100 veces en el medio que contiene FBS al 5%.
Estudios de la Combinación: Los estudios de la combinación se realizaron para evaluar los efectos de la interacción del agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 2 en el ensayo del replicón descrito anteriormente. El propósito de estos estudios fue determinar si hay dosis o concentraciones de cada compuesto, en donde la sinergia o antagonismo se demuestre con el otro compuesto. Se realizaron tres experimentos con tres placas en cada experimento, en tres días separados. Seis concentraciones del Compuesto 1 solo y seis concentraciones del Compuesto 2 solo se probaron en cada placa. Además, se probaron 36 combinaciones de las concentraciones de los dos compuestos para cada placa. La variable analizada fue la fracción de inhibición de la señal de luciferasa.
Las diluciones de cada compuesto se combinaron con las diluciones de cada compuesto en forma de damero. Las concentraciones probadas se eligieron para asegurar que la EC50 para cada compuesto sólo está a la mitad del intervalo de la dilución en serie. El medio con los inhibidores se agregó a las placas de cultivo celular que ya contenían 100 µ? de DMEM con FBS al 5%. Las células se incubaron en un incubador del cultivo del tejido a 37°C y C02 al 5% durante tres días. Los efectos inhibidores de los compuestos en la replicación del HCV se determinaron midiendo la actividad de un gen reportero de luciferasa utilizando un kit del Sistema de Ensayo de la Luciferasa (Promega), siguiendo las instrucciones del fabricante. Se agregó amortiguador de lisis pasiva (30 µ?, Promega) a cada pozo, y las placas se incubaron durante 15 minutos con oscilación para lisar las células. Se agregó una solución de luciferina (100 µ?, Promega) a cada pozo, y la actividad de la luciferasa se midió utilizando un luminometro Víctor II (Perkin-Elmer). Para determinar la EC50, los datos de inhibición de la luciferasa se analizaron utilizando el programa GraphPad Prism 4. Tres experimentos se realizaron con tres reproducciones por experimento. Los resultados del por ciento de inhibición se analizaron para la sinergia, aditividad y antagonismo de acuerdo con el modelo de Pritchard y Shipman (Antiviral Research 14: 181-206 (1990)).
Análisis de la Combinación: Pritchard y Shipman propusieron un enfoque directo para solucionar este problema de interacción fármaco-fármaco. El método fue capaz de calcular los efectos aditivos teóricos directamente de las curvas de dosis-respuesta individuales determinadas en el ensayo. La aditividad teórica calculada se comparó entonces con la superficie de dosis-respuesta experimental, y posteriormente se sustrajo para revelar cualesquier áreas de interacción aberrante. La ecuación siguiente se utilizó para calcular los efectos aditivos teóricos: Z = X + Y (1 - X) = X + Y - XY, en donde Z es la inhibición total producida por la combinación de los fármacos X y Y, con X y Y que representa la inhibición producida por los fármacos X y Y solos, respectivamente.
Una diferencia entre la fracción de inhibición observada real y el valor predicho se calculó para cada combinación de concentración para cada placa en cada experimento, para determinar si el efecto combinado observado era mayor que el efecto aditivo teórico Z calculado de la ecuación anterior. Para cada combinación de la concentración, las reproducciones (a través de todas las placas y experimentos) se utilizaron para calcular una diferencia media entre la fracción de inhibición observada y predicha, su error estándar y su intervalo de confianza del 95% con dos lados.
La sinergia o antagonismo para la combinación de la concentración se determinó basándose en las siguientes 2 reglas: Primero, se calculó el Cl del 95% de la diferencia media entre la fracción de inhibición observada y predicha en cada combinación de concentración. Si el límite inferior del Cl del 95% es mayor que cero, entonces la combinación del fármaco se consideraría como que tiene un efecto sinergistico; si el límite superior del Cl del 95% es menor que cero, entonces la combinación del fármaco se consideraría como que tiene un efecto antagónico; de otra manera, no hay antagonismo o sinergia significativa a esta combinación de la concentración.
Segundo, el efecto sinergistico o antagónico debe tener su diferencia media relativa, la diferencia media absoluta dividida entre su inhibición media observada correspondiente, mayor que 1 %. Al hacer esto, las pequeñas diferencias de la significancia estadística causadas por la varianza muy pequeña, pudieron excluirse.
Combinación del Agente Terapéutico 1 y el Agente Terapéutico 2: Los efectos inhibidores en los replicones producidos por cada fármaco solo o en combinación con el otro, a concentraciones de hasta diez veces por encima de la EC50, se examinaron en el replicón del genotipo 1b (Con1 ), utilizando un patrón de titulación de damero (diluciones en serie de dos veces), en un ensayo antiviral de tres días, estándar. Las concentraciones probadas se eligieron para asegurar que los valores del EC50 de los compuestos estaban a la mitad del intervalo de dilución en serie. Para el Compuesto 1 , las concentraciones variaron de 0.031 nM a 1.0 nM. Para el Compuesto 2, las concentraciones variaron de 0.125 nM a 4.0 nM. La sinergia, aditividad y antagonismo se evaluaron utilizando el modelo de Pritchard y Shipman.
Resultados: Los resultados del análisis del ensayo se ilustran en las Figuras 1 y 2 y el Cuadro 2. En la gráfica de la superficie en 3-D de la Figura 1 , las desviaciones de las interacciones esperadas entre el Compuesto 1 y el Compuesto 2, son meramente aditivas a las concentraciones asociadas con un plano horizontal al 0%. Las interacciones sinergísticas entre el Compuesto 1 y el Compuesto 2, parecen tener un pico por encima del plano horizontal, con una altura que corresponde al por ciento por encima de la aditividad calculada. Las interacciones antagonistas entre el Compuesto 1 y el Compuesto 2, parecen como una depresión o canal debajo del plano horizontal con un valor negativo que significa el por ciento por debajo de la aditividad calculada. Las interacciones sinergísticas aparecen como gris oscuro, las interacciones aditivas aparecen como blanco, y las interacciones antagonistas aparecen punteadas.
Como se ilustra en la gráfica de la superficie en 3-D de la Figura 1 y la gráfica del contorno de la Figura 2, existe un efecto aditivo sinergístico en casi todas las concentraciones para el Compuesto 1 y el Compuesto 2. En particular, hay una región de la concentración que muestra sinergia en la mayoría de las concentraciones del Compuesto 1 y en las concentraciones de la dosis de intervalo bajo a medio del Compuesto 2.
El Cuadro 2 siguiente lista las combinaciones de las concentraciones del Compuesto 1 y el Compuesto 2 con efectos sinergísticos o antagónicos estadísticamente significativos, basándose en el análisis del modelo de Pritchard y Shipman. Para cada combinación de concentraciones, el Cuadro 2 incluye la diferencia media en la fracción de inhibición observada y predicha, la desviación estándar o el error de la diferencia media, y los límites superior e inferior del intervalo de confianza del 95%.
De acuerdo con el Cuadro 2, todas las combinaciones del Compuesto 1 y el Compuesto 2 listadas en el Cuadro, tienen efectos sinergísticos estadísticamente significativos.
Los resultados presentados en las Figuras 1 y 2 y el Cuadro 2 demuestran que la combinación del agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 2, logra aditividad o sinergia en la mayoría de las combinaciones de concentración de los dos agentes. Tomados juntos, estos resultados del replicón in vitro sugieren que el agente terapéutico 2 debería producir un efecto antiviral significativo en los pacientes cuando se administra combinación con el agente terapéutico 1 en pacientes infectados con HCV CUADRO 2 Compuesto Compuesto Diferencia Error Límite Limite 2, nM 1, nM media en la estándar de inferior del superior fracción de la intervalo de del inhibición: diferencia confianza intervalo de Observada media del 95% confianza - Predicha del 95% 0.125 0.12500 0.06176 0.023352 0.007912 00.11561 0.125 0.25000 0.05321 0.022199 0.002024 00.10440 0.125 0.50000 0.01 176 0.002680 0.005583 0.01794 0.250 0.25000c 0.06626 0.020630 0.018692 00.11384 0.250 0.50000 0.01061 0.002677 0.004438 0.01679 0.500 0.06250 0.04373 0.014897 0.009375 0.07808 0.500 0.12500 00.10416 0.026757 0.042454 00.16586 0.500 0.25000 0.09327 0.019859 0.047471 00.13906 0.500 0.50000 0.01422 0.003333 0.006535 0.02191 1.00 0.06250 0.06696 0.020488 0.019715 00.11421 1.00 0.12500 00.14103 0.021289 0.091939 00.19013 1.00 0.25000 0.11027 0.016762 0.071617 0.14892 1.00 0.50000 0.01365 0.002312 0.008315 0.01898 2.00 0.06250 0.05974 0.007690 0.042004 0.07747 2.00 0.12500 0.10032 0.01 1820 0.073066 0.12758 2.00 0.25000 0.07117 0.009428 0.049428 0.09291 4.00 0.03125 0.03235 0.003950 0.023236 0.04145 4.00 0.06250 0.05141 0.004313 0.041470 0.06136 4.00 0.12500 0.06572 0.004692 0.054901 0.07654 4.00 0.25000 0.03452 0.004775 0.023509 0.04553 EJEMPLO 2 Concentraciones sinergisticas del Compuesto 1 y el Compuesto 4 en el ensayo del replicón del HCV del genotipo 1 b Materiales: La línea de células del replicón se derivó de la linea celular del hepatoma humano Huh7. Se derivó del genotipo 1b del HCV (Con ), y es un replicón subgenómico bicistrónico, esencialmente similar a aquéllos descritos en Science 285(5424): 110-3 (1999). El primer cistrón del constructo contiene un reportero de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionable de neomicina fosfotransferasa. Las células del replicón se mantuvieron en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco (DMEM) que contiene 100 lU/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina (Invitrogen), 200 mg/ml de G418 (Invitrogen) y suero bovino fetal al 10% (FBS) a 37°C y C02 al 5%.
Cultivo de las Células del Replicón: Las células del replicón se sembraron a una densidad de 5000 células por pozo en una placa de 96 pozos en 100 µ? de DMEM que contiene FBS al 5%. Al siguiente día, los compuestos se diluyeron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para generar una solución madre 200X en una serie de 6 diluciones de dos veces. La serie de dilución se diluyó a continuación adicionalmente, 100 veces en el medio que contiene FBS al 5%.
Estudios de la Combinación: Los estudios de la combinación se realizaron para evaluar los efectos de la interacción del agente terapéutico 1 y el agente terapéutico 4 en el ensayo del replicón descrito anteriormente. El propósito de estos estudios fue determinar si hay dosis o concentraciones de cada compuesto, en donde la sinergia o antagonismo se demuestre con el otro compuesto. Se realizaron tres experimentos con tres placas en cada experimento, en tres días separados. Seis concentraciones del Compuesto 1 solo y seis concentraciones del Compuesto 2 solo se probaron en cada placa. Además, se ensayaron 36 combinaciones de las concentraciones de los dos compuestos para cada placa. La variable analizada fue la fracción de inhibición de la señal de luciferasa.
Las diluciones de cada compuesto se combinaron con las diluciones de cada compuesto en forma de damero. Las concentraciones probadas se eligieron para asegurar que la EC50 para cada compuesto solo está a la mitad del intervalo de la dilución en serie. El medio con los inhibidores se agregó a las placas de cultivo celular que ya contenían 100 µ? de DMEM con FBS al 5%. Las células se incubaron en un incubador del cultivo del tejido a 37°C y CO2 al 5% durante tres días. Los efectos inhibidores de los compuestos en la replicación del HCV se determinaron midiendo la actividad de un gen reportero de luciferasa utilizando un kit del Sistema de Ensayo de la Luciferasa (Promega), siguiendo las instrucciones del fabricante. Se agregó amortiguador de lisis pasiva (30 pl, Promega) a cada pozo, y las placas se incubaron durante 15 minutos con oscilación para lisar las células. Se agregó una solución de luciferina (100 pl, Promega) a cada pozo, y la actividad de la luciferasa se midió utilizando un luminómetro Víctor II (Perkin-Elmer). Para determinar la EC50, los datos de inhibición de la luciferasa se analizaron utilizando el programa GraphPad Prism 4. Tres experimentos se realizaron con tres reproducciones por experimento. Los resultados del por ciento de inhibición se analizaron para la sinergia, aditividad y antagonismo de acuerdo con el modelo de Pritchard y Shipman (Antiviral Research 14: 181-206 (1990)).
Análisis de la Combinación: Se utilizó en enfoque de Pritchard y Shipman para calcular los efectos aditivos teóricos (descrito en el Ejemplo 1), para el presente ejemplo.
La diferencia entre la fracción de inhibición observada real y el valor predicho se calculó para cada combinación de concentración para cada placa en cada experimento, para determinar si el efecto combinado observado era mayor que el efecto aditivo teórico Z calculado de la ecuación de Pritchard y Shipman. Para cada combinación de la concentración, las reproducciones (a través de todas las placas y experimentos), se utilizaron para calcular una diferencia media entre la fracción de inhibición observada y predicha, su error estándar y su intervalo de confianza del 95% con dos lados.
La sinergia o antagonismo para una combinación de la concentración se determinó basándose en las mismas reglas expuestas en el Ejemplo 1.
Combinación del Agente Terapéutico 1 y el Agente Terapéutico 4: Los efectos inhibidores en el replicón producido por cada fármaco solo o en combinación con el otro a las concentraciones de hasta diez veces por encima de la EC50, se examinaron en el replicón del genotipo 1 b (Con1 ), utilizando un patrón de titulación de damero (diluciones en serie de dos veces), en el ensayo antiviral de tres días, estándar. Las concentraciones probadas se eligieron para asegurar que los valores del EC50 de los compuestos estuvieran a la mitad del intervalo de dilución en serie. Para el Compuesto 4, las concentraciones variaron de 0.0002 nM a 0.0063 nM, y para el Compuesto 1 , las concentraciones variaron de 0.023 nM a 0.75 nM. La sinergia, aditividad y antagonismo se evaluaron utilizando el modelo de Pritchard y Shipman.
Resultados: Los resultados del análisis del ensayo se ilustran en las Figuras 3 y 4 y el Cuadro 3. En la gráfica de la superficie en 3-D de la Figura 3, las desviaciones de las interacciones esperadas entre el Compuesto 1 y el Compuesto 4, son meramente aditivas a las concentraciones asociadas con un plano horizontal al 0%. Las interacciones sinergísticas entre el Compuesto 1 y el Compuesto 4, parecen tener un pico por encima del plano horizontal, con una altura que corresponde al por ciento por encima de la aditividad calculada. Las interacciones antagonistas entre el Compuesto 1 y el Compuesto 4, parecen como una depresión o canal debajo del plano horizontal con un valor negativo que significa el por ciento por debajo de la aditividad calculada. Las interacciones sinergísticas aparecen como gris oscuro, las interacciones aditivas aparecen como blanco, y las interacciones antagonistas aparecen punteadas.
Como se ¡lustra en la gráfica de la superficie en 3-D de la Figura 3 y la gráfica del contorno de la Figura 4, existe un efecto aditivo sinergístico en casi todas las concentraciones para el Compuesto 1 y el Compuesto 4. En particular, hay una región de la concentración que muestra sinergia en la mayoría de las concentraciones del Compuesto 4 y en las concentraciones de la dosis de intervalo bajo a medio del Compuesto 1.
El Cuadro 3 siguiente lista las combinaciones de las concentraciones del Compuesto 1 y el Compuesto 4 con efectos sinergísticos o antagónicos estadísticamente significativos, basándose en el análisis del Modelo de Pritehard y Shipman. Para cada combinación de concentraciones, el Cuadro 3 incluye la diferencia media en la fracción de inhibición observada y predicha, la desviación estándar o el error de la diferencia media, y Jos límites superior e inferior del intervalo de confianza del 95%.
De acuerdo con el Cuadro 3, la mayoría de las combinaciones del Compuesto 1 y el Compuesto 4 listadas en el Cuadro, tienen efectos sinergísticos estadísticamente significativos. Una pequeña cantidad de antagonismo se observó en las concentraciones más bajas del Compuesto 1.
Los resultados presentados en las Figuras 3 y 4 y el Cuadro 3 demuestran que la combinación del agente terapéutico 4 y el agente terapéutico 1 , logra aditividad en la mayoría de las combinaciones de concentración, en particular, a concentraciones bajas del agente terapéutico 4 y concentraciones en el intervalo medio del agente terapéutico 1. Tomados juntos, estos resultados del replicón in vitro sugieren que el agente terapéutico 4 debería producir un efecto antiviral significativo en los pacientes cuando se administra en combinación con el agente terapéutico 1 en pacientes infectados con HCV.
CUADRO 3 Compuesto Compuesto Diferencia Error Límite Límite 4, nM 1 , nM media en la estándar de inferior del superior fracción de la intervalo de del inhibición: diferencia confianza intervalo de Observada media del 95% confianza - Predicha del 95% 0.000197 0.375000 0.09895 0.033975 0.02060 0.17729 0.000394 0.187500 0.Í6900 0.038934 0.07922 0.25878 0.000394 0.375000 0.11401 0.027710 0.05011 0.17791 0.000788 0.187500 0.15349 0.038860 0.06388 0.24310 0.000788 0.375000 0.09992 0.027266 0.03704 0.16279 0.001575 0.023438 -0.O8326 0.027126 -0.14582 -0.02071 0.001575 0.046875 -0.11894 0.026099 -0.17913 -0.05876 0.001575 0.187500 0.07958 0.020080 0.03328 0.12588 0.003150 0.023438 -0.10156 0.018406 -0.14401 -0.05912 0.003150 0.046875 -0.08091 0.014615 -0.11462 -0.04721 De demostraron también resultados similares para la determinación del agente terapéutico 2 y el agente terapéutico 4, en donde la aditividad se observó en la mayoría de las combinaciones de concentración de los dos agentes y se observó sinergia a bajas concentraciones del agente terapéutico 2 y el agente terapéutico 4.
EJEMPLO 3 Reducción de las células infectadas con HCV con combinaciones de los agentes terapéuticos 1 , 2 y 4 Con el fin de cuantificar la frecuencia de las colonias resistentes al replicón seleccionadas por el agente terapéutico 1 , el agente terapéutico 2, el agente terapéutico 4, o varias combinaciones de estos agentes, se utilizó la línea de células del replicón subgenómico estable derivado del genotipo 1 a del HCV (H77; número de acceso del Genbank AF011751). El constructo del replicón fue bicistrónico y la línea de células se generó introduciendo los constructos en las líneas de células derivadas de la línea de células del hepatoma humano Huh-7. El replicón también tenia un reportero de luciferasa de luciérnaga y un marcador seleccionado de neomicina fosfotransferasa (Neo). Las dos regiones codificantes, separadas por la proteasa FMDV 2a, comprenden el primer cistrón del constructo del replicón bicistrónico, con el segundo cistrón que contiene la región codificante NS3-NS5B del HCV con la adición de mutaciones adaptivas E1202G, K1691 R, K2040R y S2204I. Esta linea de células de replicón del HCV se mantuvo en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM; Invitrogen) que contiene suero bovino fetal al 10% (volumen/volumen), 100 lU/ml de penicilina, 100 ig/m\ de estreptomicina, y 200 pg/ml de G418 (todos de Invitrogen). Las células de replicón la-H77 (105-106), se emplacaron en placas de cultivo de células de 150 mm y se cultivaron en la presencia de G418 (400 pg mi) y el Compuesto 1 , el Compuesto 2 y/o el Compuesto 4 a concentraciones que eran 10 veces (10X) o 100 veces (100X) por encima del valor de EC5o para la línea de células del replicón del genotipo 1a del HCV. Los valores de EC50 para el Compuesto 1 , el Compuesto 2 y el Compuesto 4 utilizados en este experimento fueron 0.9, 7.7 y 0.01 nM, respectivamente. Después de tres semanas de tratamiento, la mayoría de las células de replicón estaban libres del ARN del replicón, y por lo tanto, fueron incapaces de sobrevivir en el medio que contiene G418, puesto que el ARN del replicón incluía el marcador neo que confiere resistencia a G418. Las células que contienen las variantes del replicón resistentes, sobrevivieron y formaron colonias, y estas colonias se tiñeron con violeta de metilo al 1% en el reactivo SafeFix II del Protocol al 10% (Fisher Scientific), y se contaron. Como se muestra en la Figura 5A, la combinación del compuesto 4 más el Compuesto 1 o el Compuesto 2 a 10 veces o 100 veces por encima de su valor de EC50 respectivo, resultó en significativamente menos colonias que cualquiera del Compuesto 1 , el Compuesto 2 o el Compuesto 4 solo, a 10 veces o 100 veces por encima de su valor de EC50 respectivo.
La Figura 5B ilustra el porcentaje de colonias que sobreviven a las combinaciones de dos vs. tres DAA. En los ensayos de supervivencia de la colonia, las células del replicón la-H77 se cultivaron en la presencia de una combinación de DAA y G418 durante aproximadamente tres semanas, tiempo después del cual, las células que contenían las variantes del replicón resistentes, habían formado colonias. Las células se tiñeron con violeta de metilo y se contaron. "Triple Combinación", es una combinación de los Compuestos 1 , 2 y 4 a concentraciones de 5 veces (5X) con respecto a sus valores de EC50 respectivos, o una combinación de los Compuestos 1 , 2 y 4 a concentraciones de 10 veces (10X) con respecto a sus valores de EC50 respectivos.
Las Figuras 5C y 5D muestran el efecto de una combinación de los Compuestos 1 y 4 en los ensayos de reducción del ARN del HCV a largo plazo en las líneas de células del replicón del genotipo 1. En los ensayos de reducción del ARN del replicón a largo plazo, 106 células de replicón se emplacaron en la ausencia de G418. Los inhibidores de las concentraciones de 10 veces (10X) o 100 veces (100X) con respecto a sus valores de EC5o respectivos se agregaron, y las célula se cultivaron a aproximadamente 95% de confluencia (4 días). En cada pasaje, 106 células se eliminaron y congelaron, y 106 células adicionales se pasaron a otro matraz con medio fresco y los inhibidores. El ARN se extrajo de 106 células y el ARN del HCV se midió en un ensayo de RT-PCR en Tiempo Real. Las Figuras 5C y 5D demuestran que en ambas células de replicón 1a y 1b, la combinación de los Compuestos 1 y 4, cada uno a 10 veces con respecto al EC50, es más efectiva para eliminar las células de replicón que 100 veces con respecto a la EC5o de cualquier inhibidor solo.
Las variantes predominantes resistentes seleccionadas por el Compuesto 1 , 2 ó 4 en los replicones del genotipo 1 , también se determinaron. Para el Compuesto 1, las variantes resistentes predominantes en el replicón la-H77 incluyen R155K, D168A y D168V con una resistencia de 26, 48 y 128 veces, respectivamente; y las variantes resistentes predominantes en los replicones 1 b-Con1 incluyen R155K, A156T y D168V con una resistencia de 48, 9 y 190 veces, respectivamente. Para el Compuesto 2, las variantes resistentes predominantes en el los replicones la-H77 incluyen C316Y, M414T, Y448C y S556G, con una resistencia de 1600, 36, 980 y 15 veces, respectivamente; y las variantes con resistencia predominantes en los replicones 1 b-Con1 incluyen C316Y, M414T y D559G con una resistencia de 1400, 26 y 100 veces, respectivamente. Para el Compuesto 4, las variantes con resistencia predominante en los replicones 1a-H77 incluyen M28T, M28V, Q30R, Y93C y Y93H, con una resistencia de 9000, 60, 800, 1700 y 41000, respectivamente; y las variantes con resistencia predominante en los replicones 1b-Con1 incluyen Y93H con una resistencia de 55 veces. Estos experimentos también mostraron que en el genotipo 1 a, un número de variantes seleccionadas por los Compuestos 2 ó 4 confirieron niveles mayores de resistencia que aquéllas seleccionados por el Compuesto 1 , y que en el genotipo 1b, una variante (C316Y) seleccionada por el Compuesto 2, confirió un nivel mayor de resistencia que aquéllas seleccionadas por el Compuesto 1 o el Compuesto 4.
Los ejemplos anteriores muestran que la combinación de dos diferentes clases de DAA (por ejemplo, una combinación de un inhibidor de la proteasa del HCV y un inhibidor de la polimerasa del HCV, o una combinación de un inhibidor de la proteasa del HCV y un inhibidor de NS5A del HCV, o una combinación de a inhibidor de la polimerasa del HCV y un inhibidor de NS5A del HCV), puede conducir a una barrera de resistencia mejorada en los pacientes, con relación a un solo DAA, mientras que la combinación de tres diferentes clases de DAA (por ejemplo, una combinación de un inhibidor de la proteasa del HCV, un inhibidor de la polimerasa del HCV y un inhibidor de NS5A del HCV), puede conducir a incluso una barrera de resistencia más significativa. La mejora en la barrera a la resistencia alcanzada a través de la coadministración de múltiples DAA de diferentes clases o con diferentes mecanismos de acción, se espera que se correlaciones con una eficacia mejorada en los pacientes.
EJEMPLO 4 Uso de una combinación de 2 DAA sin interferón y ribavirina para tratar sujetos sin exposición al tratamiento infectados con el genotipo 1, 2 0 3 Genotipo 1 Diez sujetos no tratados previamente infectados con el genotipo 1 del HCV, se trataron con una combinación de 2 DAA durante 12 semanas. El tratamiento fue libre de interferón y de ribavirina, y se diseñó para durar 12 semanas. La combinación de 2 DAA incluyó el Compuesto 1/r (200/100 mg QD) y el Compuesto 4 (25 mg QD). En la semana 3 del tratamiento, siete de los diez sujetos mostraron ARN del HCV no detectable; y los tres- sujetos restantes tenían niveles del ARN del HCV de menos de 25 lU/mL. En la semana 4 del tratamiento, ocho sujetos mostraron ARN del HCV no detectable y los restantes dos mostraron (o se creía que tenían) un nivel de ARN del HCV de menos de 25 lU/mL En la semana 5, nueve sujetos tenían un nivel de ARN del HCV no detectable y el restante tenía un nivel de ARN del HCV de menos que 25 lU/mL En las semanas 6 y 7 del tratamiento, todos los diez sujetos se probaron y se encontró ARN del HCV no detectable. En las semanas 9, 10, 1 1 y 12 de tratamiento, un sujeto mostró rebote viral (brote) y los restantes nueve sujetos mostraron un ARN del HCV no detectable.
En la semana 2 postratamiento, en al menos siete sujetos se encontró ARN del HCV no detectable. En la semana 4 postratamiento, en siete sujetos se encontró ARN del HCV no detectable. En la semana 8 postratamiento, en siete sujetos se encontró ARN del HCV no detectable. En la semana 12 postratamiento, en seis sujetos se encontró ARN del HCV no detectable. En la semana 24 postratamiento, en al menos dos sujetos se encontró ARN del HCV no detectable.
Genotipo 2 Diez sujetos no tratados previamente infectados con el genotipo 2 del HCV, se trataron con el mismo régimen de este Ejemplo. En la semana 3 del tratamiento, ocho de los diez sujetos mostraron ARN del HCV no detectable, uno tuvo rebote viral y uno tenía niveles del ARN del HCV de menos que 25 lU/rnL En la semanas 5 del tratamiento, nueve de los diez sujetos mostraron ARN del HCV no detectable y uno tuvo un brote. En las semanas 10, 1 1 y 12 del tratamiento, al menos siete sujetos se probaron y se encontró ARN del HCV no detectable.
En la semana 2 postratamiento, en seis sujetos se encontró ARN del HCV no detectable, y dos sujetos más tenían brote. En la semana 4 postratamiento, en cinco sujetos se encontró ARN del HCV no detectable. En la semana 8 postratamiento, en seis sujetos se encontró ARN del HCV no detectable. En la semana 4 postratamiento, en al menos cinco sujetos se encontró ARN del HCV no detectable.
Genotipo 3 De manera similar, diez sujetos no tratados previamente infectados con el genotipo 3 del HCV se trataron con el mismo régimen de este Ejemplo. En las semanas 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12 del tratamiento, dos sujetos mostraron ARN del HCV no detectable. En las semanas 2 y 4 postratamiento, los mismos dos sujetos se confirmaron con ARN del HCV no detectable. Varios sujetos parecieron tener un brote durante el tratamiento.
En la semana 24 postratamiento, al menos tres sujetos mostraron ARN del HCV no detectable.
EJEMPLO 5 Uso de una combinación de 3 DAA sin interferón y ribavirina para tratar sujetos sin exposición al tratamiento infectados con el genotipo 1 Doce sujetos no tratados previamente con infección con el genotipo 1 del HCV se trataron con una combinación de 3 DAA durante 12 semanas. El tratamiento era libre de interferón y de ribavirina. La combinación de 3 DAA incluyó el Compuesto 1/r (150/100 mg QD), el Compuesto 2 (400 mg BID) y el Compuesto 4 (25 mg QD). La dosificación basada en el peso de ribavirina varió de 1000 a 1200 mg divididos dos veces al día.
En la semana 3 de tratamiento, siete de los doce sujetos tenían ARN del HCV no detectable, y los cinco sujetos restantes tenían niveles del ARN del HCV de menos que 25 lU/mL. En la semana 4 del tratamiento, nueve de los doce sujetos tenían ARN del HCV no detectable, y los tres sujetos restantes tenían niveles de ARN del HCV de menos de 25 lU/mL. En las semanas 6 y 8, todos los doce sujetos tenían ARN del HCV no detectable. En las semanas 10 y 12, once de los doce sujetos mostraron ARN del HCV no detectable, y un sujeto tenía ARN del HCV detectable.
En las semanas 2 y 4 postratamiento, al menos diez de los doce sujetos se probaron y se encontró ARN del HCV no detectable. En la semana 8 postratamiento, al menos siete de los doce sujetos se probaron y se encontró ARN del HCV no detectable. Dos sujetos parecieron tener un brote durante o después del tratamiento. Las pruebas adicionales mostraron que en la semana 12 postratamiento, en al menos nueve de los doce sujetos iniciales, se encontró ARN del HCV no detectable.
Un estudio clínico más grande que utiliza la misma combinación de fármacos, mostró aproximadamente 91 % (o aproximadamente 97% sin las fallas virológicas se eliminan) de la proporción de SVR4 y aproximadamente 82% (o aproximadamente 90% si las fallas virológicas se eliminan) de la proporción de SVR12, después del régimen de tratamiento de 12 semanas en los pacientes sin exposición al tratamiento. Entre estos pacientes, las proporciones de SVR4 y SVR12 (fallas no virológicas eliminadas) en los pacientes con el genotipo 1a fueron de aproximadamente 96% y 86%, respectivamente. Todas estas proporciones de SVR4 y SVR12 se basaron en los datos observados.
EJEMPLO 6 Modelado clínico de las terapias en combinación de DAA libres de interferón Este ejemplo describe un modelo clínico novedoso para evaluar las dosis y las duraciones óptimas de las terapias para el HCV libres de interferón, utilizando combinaciones de diferentes DAA. Este modelo predice de manera razonable la efectividad de numerosas combinaciones de DAA en las terapias libres de interferón, de corta duración.
Se utilizó un modelo mecanistico para modelar la relación entre las exposiciones a los DAA y la eficacia antiviral en los sujetos infectados con HCV. Este modelo se utilizó para realizar simulaciones de un ensayo clínico de desenlaces clínicos después de la administración de varios regímenes de combinaciones de DAA (por ejemplo, combinaciones específicas de DAA y diferentes dosis de DAA) y duraciones de la terapia.
Numerosos DAA se han documentado de manera extensa para seleccionar los mutantes después de una corta duración de monoterapia (por ejemplo, menos de 1 semana). El modelo dinámico viral de este Ejemplo incluyó mutantes sencillos y dobles. De manera específica, el modelo incluyó 2 mutantes sencillos y un mutante doble para cada uno de los regímenes de combinación de 2 DAA. Así, un régimen de combinación de 2 DAA (por ejemplo, una combinación de un inhibidor de la proteasa y un inhibidor de NS5A), incluyó 2 mutantes sencillos y un mutante doble. Una combinación de 3 DAA (por ejemplo, una combinación de un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de la polimerasa y un inhibidor de NS5A, tal como una combinación de un inhibidor de la proteasa, un inhibidor de la polimerasa que no es de nucleósido (NNPI) y un inhibidor de NS5A), incluyó 3 mutantes sencillos y 2 dobles.
El modelo tiene 3 componentes: dinámica de los hepatocitos (célula no infectada u objetivo), de la célula infectada y viral. Las ecuaciones diferenciales que describen la dinámica de los 3 componentes son como sigue: Dinámica de los hepatocitos (Célula No Infectada Objetivo) dT/dt = s - de*T- (1 - ?)*ß*?*(????" + VLPoly + VLProt + VLNS5A + VLNS5AProt + VLPolyProt) (2) Dinámica de la Célula Infectada (a) Infectada con el Virus del Tipo Silvestre d IWT/dt = (1-?)*ß*?*??_??? - 5*IWT (b) Infectada con el Virus Mutante de la Polimerasa d IPoly/dt = (1-?)*ß*?*??_???? - d ???? Infectada con el Virus Mutante de la Proteasa d IProt/dt = (1-?)*ß*?*??_???? - 5*IProt Infectada con el Virus Mutante de NS5A d INS5A/dt = (1-?)*ß*?*??_?55? - 6*INS5A (e) Infectada con el Virus Muíante Doble de la Profeasa-NS5A d INS5AProt/dt = (1- )*p*T*VLNS5AProt - 5*INS5AProt (f) Infectada con el Virus Muíante Doble de la Proteasa- Polimerasa d IPolyProt/dt = (1^)* *T*VLPolyProt - 6*IPolyProt (3) Dinámica viral (a) Virus del Tipo Silvestre d VLWT/dt = (1-3*M)*p*(1-[Eff1)*IWT + µ *(P*(1-Eff2)*Fit1*IPoly + p*(1- Eff3)*Fit2*IProt + P*(1-Eff4)*Fit3*INS5A) - c'VLWT (b) Virus Mutante de la Polimerasa d VLPoly/dt = (1- µ - f)* P*(1-Eff2)*Fit1 *IPoly + µ * p*(1-Eff1)*IWT + f * p*(1 - Eff5)*Fit4*IPoly - Prot - c*VLPoly (c) Virus Mutante de la Proteasa d VLProt/dt = (1 - µ - 2*f)* p*(1-Eff3)*Fit2*IProt + µ * p*(1-Eff3)*IWT + f *(p*(1- Eff5)*F¡t4*IPolyProt + P*(1-Eff6)*Fit5*INS5AProt) - c*VLProt (d) Virus Mutante de NS5A d VLNS5A/dt = (1- µ - <|>)*p*(1-Eff4)*F¡t3*INS5A + µ *p * (1-Eff1)*IWT + ? * p* (1-Eff6)*F¡t5*INS5AProt - c*VLNS5A (e) Virus Mutante Doble dé NS5A y la Proteasa d VLNS5AProt/dt = (1-2* <fr)*p*(1-Eff6)*Fit5*INS5AProt + f * (p*(1- Eff4)*F¡t3*INS5A + p*(1-Eff3)*Fit2*IProt) - c*VLNS5AProt (f) Virus Mutante Doble de Poly y Proteasa d VLPolyProt/dt = (1-2* f)*?*(1-???5)*???4*??????G?1 + f * (P*(1-Eff2)*Fit1*IPoly + P*(1-Eff3)*(Fit2*IProt) - c*VLPolyProt Los parámetros utilizados en las ecuaciones anteriores se describen en el Cuadro 5.
CUADRO 5 Parámetros de la Dinámica Viral Como se muestra en las ecuaciones diferenciales para la dinámica viral, el efecto del DAA es incluye como una inhibición de la producción de la carga viral. Por ejemplo, el efecto de los DAA en la producción del virus del tipo silvestre se proporciona como (1-Eff1)* p, en donde Effl es la fracción de la producción viral que es inhibida. En la ausencia del fármaco, Eff 1 =0 y en la presencia del fármaco Eff1 toma un valor de entre 0 y 1. Eff 1 se describe a continuación utilizando un modelo de Emax: Eff1 = Emax*Conc/(EC5o + Conc) en donde Emax representa la inhibición máxima, Conc es la concentración del DAA en plasma y EC50 es la concentración que inhibe la producción de la carga viral por 50%. Puesto que las veces de cambio en la EC50 para los mutantes, en comparación con el virus del tipo silvestre se basó en los valores obtenidos de los estudios del replicón in vitro, la EC50 se estimó sólo para los virus del tipo silvestre.
Para la combinación de DAA, se supuso que el efecto es multiplicativo y se incorpora como sigue: (1-Eff1) = (1-EffDAA1)*(1-EffDAA2r(1-EffDAA3) El efecto de la ribavirina (RBV) también puede agregarse en la proporción de infección ß como un modelo Emax. En la presencia de ribavirina, la proporción de infección disminuye por un factor de (1-?), en donde ? = ConcRBv (EC5o-RBv + ConcRev) El modelo no incluye un mutante doble para los inhibidores de polimerasa + NS5A. En un régimen con 3 DAA, un mutante doble de polimerasa + NS5A es con frecuencia del tipo silvestre para el inhibidor de la proteasa. Por lo tanto, no se espera que este mutante doble afecte de manera significativa los desenlaces clínicos para una simulación de un régimen con 3 DAA. Por otra parte, el modelo puede adaptarse fácilmente para simular un régimen con 2 DAA que contiene un inhibidor de la polimerasa y un inhibidor de NS5A, tratando el inhibidor de la polimerasa (por ejemplo, PSI-7977) como un inhibidor dé la proteasa en el modelo.
El timite de detección (LOD) más bajo disponible de los ensayos de la carga viral es de 10 lU/mL. Suponiendo 3 partículas de viriones por IU, esto constituye aproximadamente 0.5 millones de virus en el cuerpo al LOD. Por lo tanto, los sujetos tienen que ser tratados por un periodo de tiempo significativo, después de que su carga viral cae por debajo del LOD para lograr la cura. Esta duración depende de la potencia de los compuestos y de la respuesta individual a la terapia.
Con el fin de predecir la duración requerida para la cura, se utilizó el concepto de "umbral". Para la simulaciones, se supuso que un sujeto infectado con el HCV alcanza una SVR cuando la carga viral alcanza menos que 1 virión en el plasma total y el volumen del fluido extracelular (aproximadamente 15000 ml_), es decir, una medición de la carga viral de <1 copia/15000 mL o <0.33 IU/15000 mL Esto se traduce en aproximadamente 5 log lU/mL Cf. Snoeck E et al., CLIN PHARMACOL THER. 87(6):706-13 (2010), en donde basándose en los datos de los pacientes tratados con peg-IFN y ribavirina, se estimó que los sujetos alcanzan la SVR cuando el número predicho de células infectadas cae por debajo de 1. Aunque tales cargas virales bajas no pueden medirse experimentalmente, pueden simularse utilizando el modelo de la dinámica viral.
El modelo puede utilizarse para predecir la SVR para cualquier combinación de DAA, con o sin interferón, y con o sin ribavirina.
Como ejemplos no limitantes, varios regímenes de tratamiento libres de interferón que utilizan diferentes combinaciones del Compuesto 1 , Compuesto 2 y/o Compuesto 4, con o sin ribavirina, se evaluaron utilizando el modelo de este Ejemplo. El siguiente enfoque se utilizó para incluir los mutantes en este modelo: a. Un mutante sencillo por DAA b. Un mutante doble por combinación de DAA Para una combinación de dos DAA, por ejemplo, una combinación del Compuesto 1 y el Compuesto 2, el modelo incluyó un mutante resistente al Compuesto 1 , un mutante resistente al Compuesto 2, y un mutante doble resistente al Compuesto 1 y al Compuesto 2. El Compuesto 1 es coadministrado o coformulado con ritonavir (u otro mejorador de la farmacocinética) para mejorar su exposición al fármaco.
Un mutante doble para el Compuesto 2 y el Compuesto 4 no se incluyó en el modelado. En los regímenes con 3 DAA, un mutante doble del Compuesto 2/Compuesto 4 es probablemente del tipo silvestre para el Compuesto 1 , debido a la alta potencia y perfil resistente del Compuesto 1. Por lo tanto, no se espera- que el mutante doble del Compuesto 2/Compuesto 4 afecte los desenlaces clínicos para los tratamientos que contienen el Compuesto 1.
Los mutantes sencillos incluidos en el modelo se basaron en los mutantes observados para el DAA individual en los estudios de Fase 1b y 2a (por ejemplo, estudios clínicos M10-351 , M12-1 16 y M1 1-602). Para los mutantes dobles con resistencia a 2 clases de DAA, la sensibilidad (EC5o) de los mutantes dobles al fármaco, se supuso como una combinación de los 2 mutantes sencillos. Así, para el Compuesto 1 y el Compuesto 2, los mutantes sencillos fueron D168V y M414T, respectivamente, y el mutante doble fue D168V-M414T. En este escenario, el mutante D168V sería menos sensible al Compuesto 1 , pero sería tan sensible al Compuesto 2 como el virus del tipo silvestre. De manera similar, el mutante M414T sería menos sensible al Compuesto 2, pero sería tan sensible al Compuesto 1 como el virus del tipo silvestre. El mutante doble D168V-M414T sería menos sensible al Compuesto 1 y al Compuesto 2.
Las veces de cambio en la EC50 para los mutantes, en comparación con el virus del tipo silvestre, se basa en los valores obtenidos de los estudios del replicón in vitro. Puesto que los datos de la monoterapia para el Compuesto 4 indicaron una variedad de mutantes con diferentes EC50, se utilizó un valor de un cambio de 1000x en la EC50 para el Compuesto 4 para el modelado y las simulaciones.
El predominio en la linea basal de los mutantes se estimó durante el ajuste del modelo, mientras que la proporción de mutación se basó en los valores de la literatura. Tanto el predominio en la línea basal como la proporción de mutación, determinaron adaptabilidad del muíante.
Los datos farmacocinéticos y los datos de la carga viral de 140 sujetos infectados con el HCV sin exposición al tratamiento, se utilizaron para construir el modelo. Para el modeladOi e\ número de células objetivo en la línea basal, el número de células infectadas en la línea basal, la proporción de muerte de las células objetivo y las proporciones de mutación se basaron en los valores de la literatura. Véase, por ejemplo, Snoeck et al. supra; Rong et al. SCI TRANSL MED. 2(30):30ra32 (2000); Neal y Pravin, ACOP 2009 (http://2009.go-acop.org/sites/all/assets/webform/Lauren-Neal_ACoP_2009.pdf); Neumann et al. SCIENCE 282(5386): 103-7 (1998); Shudo et al. ANTIVIR THER. 13(7):919-26 (2008) y Dahari et al. J THEOR BIOL. 247(2):371-81 (2007). La velocidad de producción del virus y la proporción de infección del virus se derivaron de otros parámetros en el modelo. Todos los otros parámetros se estimaron. El modelado de la exposición-respuesta antiviral se realizó utilizando NONMEM 7.2.
Las simulaciones del ensayo clínico se realizaron utilizando Trial Simulator versión 2.2.1. Cincuenta sujetos y 50 reproducciones se simularon para cada tratamiento. La proporción de sujetos que abandonaron el estudio por cualquier razón se supuso como del 8%, durante 24 semanas, basándose en la literatura disponible sobre los ensayos en los sujetos con HCV. Todas las simulaciones se realizaron suponiendo un cumplimiento del 100%. Las covariables incluidas en las simulaciones fueron el estado del genotipo 1 a/1 b. Los desenlaces clínicos incluyeron: (1) porcentaje de sujetos por debajo del límite de detección (LOD) de 10 lU/mL y- (2) porcentaje de sujetos que logran una SVR.
Las simulaciones del ensayo clínico se realizaron para determinar la dosis y la duración óptimas para lar SVR. Más de 80 escenarios se simularon para predecir el porcentaje de sujetos con SVR después de la administración de varias combinaciones de 2 y 3 DAA (por ejemplo, el Compuesto 1 + Compuesto 2, o el Compuesto 1 + Compuesto 4, o el Compuesto 1 + Compuesto 2 + Compuesto 4), sin RBV, a un intervalo de dosis para cada DAA (por ejemplo, el Compuesto 1/ritonavir a 250/100, 150/100 ó 100/100 mg QD, el Compuesto 4 a 5, 25 ó 100 mg QD, y el Compuesto 2 a 400 ó 800 mg BID) y a través de un intervalo de duraciones del tratamiento (por ejemplo, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16 y 24 semanas).
La dosis y la duración óptimas se predijeron basándose en el porcentaje de sujetos con una carga viral de menos que el umbral de -5 log lU/mL para la SVR. Los resultados seleccionados y relevantes de la simulación para las combinaciones de 2 y 3 DAA de los Compuestos 1 , 2 y/o 4 se muestran en las Figuras 6A, 6B y 6C para dos dosis diferentes del Compuesto 1. La Figura 6A muestra la mediana predicha del porcentaje de SVR ("% SVR") y el intervalo de confianza del 90% (la barra vertical en la parte superior de cada columna del porcentaje de SVR) para diferentes duraciones del tratamiento, utilizando una combinación del Compuesto 1 y el Compuesto 2; ta Figura 6B muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza del 90% para diferentes duraciones del tratamiento, utilizando una combinación del Compuesto 1 y el Compuesto 4 y la Figura 6C muestra la mediana predicha y el intervalo de confianza del 90% para diferentes duraciones del tratamiento, utilizando una combinación del Compuesto 1 , el Compuesto 2 y el Compuesto 4. En cada simulación, se incluyó la RBV, y el Compuesto 1 se utilizó con 100 mg de ritonavir, y los sujetos son pacientes sin exposición al tratamiento con el genotipo 1 del HCV. La SVR24 es menor que la SVR12 en algunos casos debido al abandono; las duraciones más largas no necesariamente predicen mejorar la SVR, pero podrían resultar en más abandonos, resultando en una SVR menor.
El modelo predijo que con 8-12 semanas de dosificación, al menos 80 a 90% sujetos pueden lograr una SVR con una combinación de 2 y 3 DAA. El modelo también predijo que las duraciones más cortas de 8 semanas, pueden curar a un número significativo de sujetos. Se predijo que un régimen con 2 DAA curaría a más de 40% de los sujetos y se predijo que un régimen con 3 DAA curaría a aproximadamente 60% de los sujetos con sólo 6 semanas de dosificación. No se espera que la dosificación por duraciones de más de 12 semanas incremente el porcentaje de sujetos con SVR, de manera significativa. Se predijo que la adición del 3er DAA acortaría la duración del tratamiento por 2 a 4 semanas, puesto que las duraciones óptimas para la combinación de 3 DAA del Compuesto 1 , el Compuesto 2 y el Compuesto 4 se predijeron como de 8-10 semanas.
Las Figuras 6A, 6B y 6C ilustran las predicciones para las combinaciones de DAA sin ribavirina. El modelo también predice un porcentaje de SVR similar o comparable para estas combinaciones de DAA cuando se utilizan con ribavirina. Además, el efecto del interferón (por ejemplo, interferón pegilado) también puede agregarse incorporando un interferón similar a un DAA, pero sin ningún mutante resistente.
Una de las ventajas que proporciona el modelo es que permite el examen de varios parámetros virales y sus efectos en la dosis, duración y SVR. Por ejemplo, aunque la determinación experimental de los efectos de los parámetros de los mutantes es muy difícil, sino es que imposible, pueden examinarse utilizando el modelo. Así, la SVR en la población de pacientes que tienen diferentes mutantes puede predecirse con el modelo.
El modelo se utilizó para simular un régimen de tratamiento que incluyó 150/100 mg del Compuesto 1/ritonavir QD + 400 mg del Compuesto 3 QD + cantidades basadas en el peso de RBV BID durante 12 semanas. Los sujetos bajo tratamiento incluyeron 1 1 sujetos sin exposición al tratamiento entre las edades de 18 y 65. Todos los sujetos terminaron 12 semanas de terapia con el Compuesto 1 y ritonavir (Compuesto 1/r) dosificado en combinación con el Compuesto 3 y ribavirina. El Compuesto 1 (150 mg una vez al día (QD) se dosificó con 100 mg de ritonavir QD, 400 mg del Compuesto 3 y cantidades basadas en el peso de RBV en sujetos sin exposición al tratamiento infectados con el HCV del genotipo (GT) 1. El porcentaje de sujetos con ARN del HCV menor que el LOD a las 2, 4, 8, 10 y 12 semanas se resumen en la Figura 7. La media predicha versus el porcentaje observado de sujetos por debajo, del LOD ("% LOD") en las semanas respectivas se muestran en la Figura 7. Los intervalos de confianza del 95% para los datos predichos (la barra vertical en la parte superior de cada columna del porcentaje del LOD predicho respectivo) también se indican. Como se muestra en la Figura 7, el modelo predijo de manera razonable el desenlace clínico del %LOD.
El modelo también se utilizó para simular otro régimen de tratamiento. El régimen incluyó tres grupos de pacientes. En el Grupo 1, los sujetos no tratados previamente que tienen infección con HCV se trataron con un inhibidor de la proteasa (en combinación con ritonavir), un inhibidor de la polimerasa y ribavirina. El tratamiento fue sin interferón. Los sujetos incluyeron 19 sujetos sin exposición al tratamiento entre las edades de 18 y 65. Un sujeto suspendió el estudio en la semana 3. Todos los 18 sujetos restantes terminaron 12 semanas de terapia con el Compuesto 1/r dosificado en combinación con el Compuesto 2 y RBV. El Compuesto 1 (250 mg QD) se dosificó con 100 mg QD de ritonavir, 400 mg BID del Compuesto 2, y RBV en los sujetos sin exposición al tratamiento, infectados con el HCV GT1.
En el Grupo 2, los sujetos no tratados previamente que tienen infección con HCV, se trataron con un inhibidor de la proteasa (en combinación con ritonavir), un inhibidor de la polimerasa y ribavirina. El tratamiento fue sin interferón. Los sujetos incluyeron 14 sujetos sin exposición al tratamiento entre las edades de 18 y 65. Un sujeto suspendió el estudio en la semana 1. Por lo tanto, un total de 13 sujetos estuvieron bajo el estudio. Todos los trace sujetos terminaron 12 semanas de terapia con el Compuesto 1/r dosificado en combinación con el Compuesto 2 y RBV. El Compuesto 1 (150 mg QD) se dosificó con 100 mg QD de ritonavir, 400 mg BID del Compuesto 2, y RBV en los sujetos sin exposición al tratamiento, infectados con el HCV GTI .
En el Grupo 3, las personas que no responden al peginterferón + ribavirina (P/RBV), se trataron con un inhibidor de la proteasa (en combinación con ritonavir), un inhibidor de la polimerasa y ribavirina. El tratamiento fue sin interferón. Los sujetos incluyeron 17 personas que no responden al P/RBV entre las edades de 18 y 65. Los sujetos se trataron con el Compuesto 1/r dosificado en combinación con el Compuesto 2 y RBV durante 12 semanas. El Compuesto 1 (150 mg QD) se dosificó con 100 mg QD de ritonavir, 400 mg BID del Compuesto 2, y RBV en las personas que no responden a P/RBV infectados con el HCV GT1. Durante el tratamiento, cuatro pacientes tuvieron brotes y suspendieron el estudio antes de la semana 7.
La media predicha versus el porcentaje observado de la SVR ("% SVR") después de un tratamiento de 12 semanas, se muestran en la Figura 8. Los intervalos de confianza del 95% para los datos predichos (la barra vertical en la parte superior de cada columna del porcentaje de la SVR predicha respectiva) también se indican. Como se muestra en la Figura 8, los porcentajes predichos de la SVR se alinean bien con los porcentajes observados de la SVR. Las simulaciones también predijeron que el mismo régimen de tratamiento, pero sin ribavirina, tiene porcentajes de LOD similares o comparables para diferentes duraciones del tratamiento.
El modelo de la dinámica viral de la exposición-respuesta de este Ejemplo proporcionó un método cuantitativo para predecir de manera razonable la SVR para varias combinaciones de compuestos antivirales. Basándose en el modelado de la exposición-respuesta antiviral y las simulaciones de los ensayos clínicos, se demostró que (1) la adición de un 3er DAA a una combinación de 2 DAA puede reducir la duración óptima del tratamiento y/o incrementar la SVR; (2) 8-12 semanas de dosificación es la duración óptima de la terapia para las combinaciones de 2 y 3 DAA del Compuesto 1/r, el Compuesto 2 y el Compuesto 4; y (3) se ha predicho que duraciones más cortas que 8 semanas de tratamiento libre de ¡nterferón, curan a un porcentaje significativo de sujetos.
EJEMPLO 7 Modelado clínico para las terapias con la combinación de DAA libres de interferón, que contienen BMS-790052 y BMS-650032 El modelo descrito anteriormente también se utilizó para predecir el porcentaje de SVR de los regimenes de tratamiento libres de interferón que contienen BMS-790052 y BMS-650032 sin ribavirina, basándose en los datos clínicos publicados que incluyes dos estudios de Fase 1 y un estudio de Fase 2 del BMS-790052 y un estudio de Fase 1 y un estudio de Fase 2a de BMS-650032. La Figura 9 muestra la mediana predicha del porcentaje de SVR y el intervalo de confianza del 90% de la SVR para diferentes duraciones del tratamiento de un régimen con 2 DAA que contiene BMS-790052 (60 mg QD) y BMS-650032 (600 BID) en sujetos sin exposición con el genotipo 1. Se predijo que la combinación de BMS-790052 (60 mg QD) más BMS-650032 (600 mg BID) en los sujetos con el genotipo 1 , lograría una SVR mejorada para las duraciones de 12 semanas o más, con proporciones de SVR predichas de aproximadamente 70% para 10 semanas de dosificación. Se espera que los regimenes similares pero que contienen ribavirina, o los regimenes con dosificaciones similares de BMS-790052 y BMS-650032 con o sin ribavirina, alcancen proporciones similares de SVR.
EJEMPLO 8 Modelado clínico para las terapias libres de interferón que contienen PSI- 7977 De igual manera, un régimen con 3 DAA sin interferón y ribavirina, se modeló para pacientes con el genotipo 1 , basándose en los datos clínicos existentes. El régimen con 3 DAA contiene 200/100 mg QD del Compuesto 1/r, 50 mg QD del Compuesto 4 y 400 mg QD de PSI-7977. La Figura 10 describe la mediana predicha de las proporciones de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de esta combinación de 3 DAA. Se predijo que esta combinación de 3 DAA tendría más de 60% de SVR en 6 semanas y más de 80% de SVR a las duraciones de 8 semanas, 10 semanas, 12 semanas o más de tratamiento. Se espera que los regimenes similares, pero que contienen ribavirina, o los regimenes con dosificaciones similares del Compuesto 1/r, el Compuesto 4 y PSI-7977 con o sin ribavirina, logren proporciones similares de SVR.
El modelo también puede utilizarse para predecir la SVR para los regimenes que contienen un DAA sencillo o un DAA sencillo con ribavirina. Por ejemplo, se obtuvieron las predicciones del modelo para PSI-7977 + ribavirina para varias duraciones para tratar a los pacientes sin exposición al tratamiento con el genotipo 1 del HCV. La Figura 11 describe la mediana predicha y el intervalo de confianza del 90% del porcentaje de SVR para diferentes duraciones del tratamiento de tal régimen que contiene PSI-7977 (como el único DAA; 400 mg QD) y ribavirina (600 mg BID). El intervalo de confianza del 90% para la SVR predicha (la barra vertical en la parte superior de cada columna de porcentaje de SVR predicho, respectivo) también se indica en la Figura 1 1. La predicción se basó en los datos clínicos ya publicados para el PSI-7977. Se predijo que la proporción de SVR para PSI-7977 + ribavirina es de alrededor de 75-90% después de 12 semanas de dosificación y de aproximadamente 55-75% después de 8 semanas de dosificación, en los sujetos con el genotipo 1. Se esperan porcentajes similares de la SVR para los pacientes sin exposición al tratamiento con el genotipo 1 , para los regímenes similares que contienen una dosificación similar de PSI-7977 QD (por ejemplo, 200-600 mg QD), pero sin ribavirina.
Los datos de dos estudios de Fase 1 y uno de Fase 2 del Daclatasvir (BMS-790052) y un estudio de Fase 1 y uno de Fase 2 de PSI-7977 se utilizaron para estimar los parámetros del modelo de la farmacocinética y de la dinámica viral. Las predicciones para una combinación de 2 DAA con Daclatasvir (BMS-790052) y PSI-7977 en pacientes sin exposición con el genotipo 1 se muestran en la Figura 12. El modelo predijo que después de 10-12 semanas de dosificación con la combinación de Daclatasvir y PSI-7977 sin ribavirina, al menos 90% de los pacientes sin exposición con el genotipo 1 del HCV pueden lograr una SVR.
De manera similar, los datos de un estudio de Fase la de TMC-435 y un estudio de Fase 1 y uno de Fase 2 de PSI-7977 se utilizaron para estimar los parámetros de modelo de la farmacocinética y de la dinámica viral.
Las predicciones para una combinación de 2 DAA con el TMC-435 y PSI-7977 en los pacientes sin exposición con el genotipo 1 se muestran en la Figura 13. El modelo predice que después de 10-12 semanas de dosificación con la combinación de TMC-435 y PSI-7977 sin ribavirina, al menos 90% de los pacientes con HCV pueden lograr una SVR.
EJEMPLO 9 Modelado clínico para tas terapias con la combinación de DAA, libres de interferón que contienen danoprevir y mercitabina Además, los datos de un estudio de Fase 1 y un estudio de Fase 2 de Danoprevir y Mercitabina se utilizaron para estimar los parámetros del modelo de la farmacocinética y de la dinámica viral. El ritonavir se coadministró con danoprevir para mejorar la farmacocinética del Danoprevir. Las predicciones para una combinación de 2 DAA con Danoprevir y Mercitabina en los pacientes sin exposición con el genotipo 1 se muestran en la Figura 14. El modelo predice que después de 16 semanas de dosificación con la combinación de Danoprevir y Mercitabina sin ribavirina, al menos 90% de los pacientes con HCV pueden lograr una SVR.
EJEMPLO 10 Modelado clínico para las terapias con la combinación de DAA, libres de interferón que contienen Tegobuvir (GS-9190), GS-9451 y GS-5885 Los datos de los estudios de Fase 1 y de Fase 2 de GS-9190 (tegobuvir), GS-9451 y GS-5885 se utilizaron para estimar los parámetros del modelo para la farmacocinética y la dinámica viral. Las predicciones para la combinación con GS-9190 (tegobuvir), GS-9451 y GS-5885 en los pacientes sin exposición con el genotipo 1 se muestran en la Figura 15. El modelo predice que después de 12 semanas de dosificación con la combinación de GS-9190 (tegobuvir) + GS-9451 + GS-5885 + RBV, aproximadamente 70% de los pacientes sin exposición con el genotipo 1 pueden lograr una SVR y después de 24 semanas de tratamiento, >80% de los pacientes sin exposición con el genotipo 1 puede lograr una SVR.
EJEMPLO 11 Modelado clínico para las terapias con la combinación de DAA, libres de interferón que contienen PSI-7977 (GS-7977) Los datos de los estudios de Fase 1 y de Fase 2 de GS-9451 y GS-7977 (PSI-7977) se utilizaron para estimar los parámetros del modelo para la farmacocinética y de la dinámica viral. Las predicciones para la combinación con GS-9451 y GS-7977 (PSl-7977) y sin ribavirina en los pacientes sin exposición con el genotipo 1 se muestran en la Figura 16.
Los datos de los estudios de Fase 1 y de Fase 2 de GS-5885 y GS-7977 (PSl-7977) se utilizaron para estimar los parámetros del modelo para la farmacocinética y de la dinámica viral. Las predicciones para la combinación con GS-5885 y GS-7977 (PSl-7977) y sin ribavirina en los pacientes sin exposición con el genotipo 1 se muestran en la Figura 16.
Los datos de los estudios de Fase 1 y de Fase 2 de GS-9451 , GS-5885 y GS-7977 (PSl-7977) se utilizaron para estimar los parámetros del modelo para la farmacocinética y de la dinámica viral. Las predicciones para la combinación con GS-9451 , GS-5885 y GS-7977 (PSl-7977) y sin ribavirina en los pacientes sin exposición con el genotipo 1 se muestran en la Figura 16.
El modelo predice que después de 12 semanas de dosificación con la combinación de GS-9451 y GS-7977 (PSl-7977), o la combinación de GS-5885 y GS-7977 (PSl-7977), o la combinación de GS-9451 , GS-5885 y GS-7977 (PSl-7977), al menos 90% de los pacientes sin exposición con el genotipo 1 pueden lograr una SVR.
EJEMPLO 12 Modelado clínico para las terapias con la combinación de DAA, libres de interferón que contienen TMC-43 y Daclatasvir (BMS-790052) Los datos de un estudio de Fase la del TMC-435 y de dos estudios de Fase 1 y uno de Fase 2 de daclatasvir (BMS-790052) se utilizaron para estimar los parámetros del modelo para la farmacocinética y de la dinámica viral. Las predicciones para la combinación con TMC-435 y daclatasvir en los pacientes sin exposición con el genotipo 1 se muestran en la Figura 17.
El modelo predice qué después de 12 semanas de dosificación con la combinación de TMC-435 y daclatasvir (BMS-790052), aproximadamente 80% de los pacientes sin exposición con el genotipo 1 pueden lograr una SVR.
La descripción anterior de la presente invención proporciona una ilustración y descripción, pero no pretende ser exhaustiva o limitar la invención a lo descrito de manera precisa. Son posibles modificaciones y variaciones a la luz de las enseñazas anteriores o pueden adquirirse de la práctica de la invención. Así, debe notarse que el alcance de la invención está definido por las reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (30)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un método para el tratamiento de HCV, que comprende administrar ai menos dos agentes antivirales que actúan de manera directa (DAA) a un paciente con HCV, en donde el tratamiento no incluye la administración de interferón o ribavirina al paciente, y el tratamiento dura 8, 9, 10, 11 ó 12 semanas. ~ -
2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos dos DAA comprenden: el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el Compuesto 4 o una saLfarmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Compuesto 1 o la sal del mismo se coadministra con ritonavir.
3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el tratamiento dura 12 semanas.
4.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque el paciente es un paciente sin exposición al tratamiento infectado con el genotipo 1 del HCV.
5.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el paciente es un paciente sin exposición al tratamiento infectado con el genotipo 1 del HCV.
6. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos dos DAA comprenden: el Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, el Compuesto 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y el Compuesto 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el Compuesto 1 o la sal del mismo se coadministra con ritonavir.
7. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el tratamiento dura 12 semanas.
8. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque el paciente es un paciente sin exposición al tratamiento infectado con el genotipo 1 del HCV.
9. - El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el paciente es un paciente sin exposición al tratamiento infectado con el genotipo 1 del HCV.
10. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos dos DAA comprenden PSI-7977 y TMC-435.
11. - El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el tratamiento dura 12 semanas.
12. - El método de conformidad con l reivindicación 10, caracterizado además porque el paciente es un paciente sin exposición al tratamiento infectado con el genotipo 1 del HCV.
13. - El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque el paciente es un paciente sin exposición al tratamiento infectado con el genotipo 1 del HCV.
14. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos dos DAA comprenden PSI-7977 y daclatasvir.
15. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el tratamiento dura 12 semanas.
16. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque el paciente es un paciente sin exposición al tratamiento infectado con el genotipo 1 del HCV.
17. - El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el paciente es un paciente sin exposición al tratamiento infectado con el genotipo 1 del HCV.
18. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos dos DAA comprenden PSI-7977 y GS-5885.
19. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el tratamiento dura 12 semanas.
20. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque el paciente es un paciente sin exposición al tratamiento infectado con el genotipo 1 del HCV.
21. - El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el paciente es un paciente sin exposición al tratamiento infectado con el genotipo 1 del HCV.
22. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos dos DAA comprenden BMS-790052 y BMS-650032, y el tratamiento dura 10, 1 ó 12 semanas.
23 - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el tratamiento dura 12 semanas.
24. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque el paciente es un paciente sin exposición al tratamiento infectado con el genotipo 1 del HCV.
25. - El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el paciente es un paciente sin exposición al tratamiento infectado con el genotipo 1 del HCV.
26.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos dos DAA comprenden mericitabina y danoprevir, y el tratamiento dura 12 semanas.
27. - El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque el paciente es un paciente sin exposición al tratamiento infectado con el genotipo 1 del HCV.
28. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque al menos dos DAA comprenden INX-189 y daclatasvir.
29.- Un método para el tratamiento para el HCV, que comprende administrar PSI-7977 y nbavirina a un paciente sin exposición al tratamiento que está infectado con el genotipo 1 del HCV, en donde el tratamiento no incluye la administración de interferón o de ribavirina al paciente, y el tratamiento dura 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23 ó 24 semanas.
30 - El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado además porque el tratamiento dura 12 semanas.
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