MX2007015085A - Tratamiento de enfermedades del higado en donde el hierro juega un papel importante en patogenesis. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere al uso de acido 4-[3,5-Bis-(2- ) hidroxifenil-[1,2,4]-triazol-1-il]benzoico (de aqui en adelante denominado como "Compuesto I") para la fabricacion de composiciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades del higado en seres humanos, en donde el hierro juega un papel importante en patogenesis, incluyendo enfermedades virales, tales como hepatitis C cronica, opcionalmente junto con agentes antivirales y para el tratamiento de enfermedades no virales, tales como esteatohepatitis no alcoholica y enfermedad del higado graso no alcoholico.

Description

TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL HÍGADO EM DONDE EL HIERRO JUEGA UN PAPEL IMPORTANTE EN PATOGÉMESIS Campo de la Invención La invención se refiere al uso de un quelatador de hierro tal como deferiprona (L1), deferitrina y ácido 4-[3,5-Bis-(2-hidroxifenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -iljbenzoico (de aquí en adelante denominado como "Compuesto I") o sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la prevención y/o tratamiento de enfermedades del hígado, por ejemplo, en seres humanos, en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis, incluyendo enfermedades virales, tales como hepatitis B, C, D, G, E, infección por virus de hepatitis C crónica, infección por citomegalovirus, infección por VIH y enfermedades no virales, tales como esteatohepatitis no alcohólica y enfermedad de hígado graso no alcohólico, y cáncer de hígado, tal como adenocarcinoma de hígado, por ejemplo, carcinoma hepatocelular, también denominado hepatocarcinoma, y a la prevención de la progresión de dichas enfermedades. lEecedentes de la invemciói La enfermedad del hígado se encuentra entre las diez causas principales de muerte en los Estados Unidos, responsable de más de 30,000 muertes anualmente, ver, por ejemplo, Vong S, et al. Hepatology; 2004, 39:476-483. La infección crónica con Hepatitis C es una causa principal de enfermedad del hígado y es una causa principal de fibrosis y cirrosis hepática. También está asociada con el desarrollo de carcinoma hepatocelular en un porcentaje de individuos infectados. El estándar actual de cuidado, tratamiento con interferón y ribavirina, produce remisiones virológicas en sólo aproximadamente la mitad de los pacientes tratados. La esteatohepatitis no alcohólica es un síndrome metabólico asociado con fibrosis del hígado y progresión a cirrosis en aproximadamente 20% de los casos, ver, por ejemplo, Ong eí al. Am. J Gastroenterol 2003, 98:1915-1917. El estándar actual de cuidado, el control de parámetros metabólicos y la pérdida de peso, es efectivo en una minoría de pacientes. La esteatohepatitis no alcohólica o NASH es una enfermedad del hígado común, por lo general "silenciosaP Se parece a la enfermedad alcohólica de hígado, pero ocurre en personas quienes toman poco alcohol o nada de alcohol. La característica principal en NASH es grasa en el hígado, junto con inflamación y daño. La mayoría de las personas con NASH se sienten bien y no están conscientes de que tienen un problema hepático. Sin embargo, NASH puede ser severo y puede conducir a cirrosis, en donde el hígado queda permanentemente dañado y cicatrizado y ya no puede más volver a trabajar apropiadamente. NASH afecta de 2 a 5 por ciento de los americanos.

La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) es una causa común de pruebas de función elevadas de hígado y está histológicamente marcada por deposición de grasa, principalmente macrovesicular, en hepatocitos. Aunque un trastorno benigno en la mayoría de los casos, hasta 20% de los pacientes con NAFLD tienen esteatohepatitis no alcohólica (NASH), y puede progresar a cirrosis, falla de hígado y carcinoma hepatocelular. Se han identificado varios factores de riesgo par NAFLD, incluyendo un índice masivo corporal elevado (BMI), diabetes mellitus de tipo 2, edad avanzada e hipertrigliceridemia. La base patofisiológica de NAFLD se cree que es resistencia a insulina. La mayoría de los expertos consideran que NAFLD es la manifestación hepática del síndrome metabólico, que incluye personas con alguna combinación de resistencia a insulina, obesidad, hipertensión y dislipidemia. Los pacientes con NAFLD desarrollan resistencia a insulina. El Compuesto I es ácido 4-[3,5-Bis-(2-hidroxifenil)-[1 ,2,4]-triazol-1 -iljbenzoico que tiene la siguiente fórmula: El Compuesto I en la forma de ácido libre, sus sales y sus formas cristalinas se describen en la Patente de EUA No. 6,465,504 B1. El Compuesto I corresponde a la porción activa. El Compuesto I es un quelatador de hierro que ha mostrado ser efectivo en la remoción selectiva de hierro en sistemas de modelo y en seres humanos, ver, por ejemplo, Hershko C, et al. Blood. 2001, 97:1115-1122; Nisbet Brown E ef al. Lancet. 2003, 361:1597-1602. Sin embargo, el Compuesto I no fue conocido como eficiente en el tratamiento de enfermedades del hígado mencionadas anteriormente. En particular, existe la necesidad de encontrar un tratamiento alternativo para enfermedades del hígado, por ejemplo, enfermedades del hígado en donde el hierro juega un papel importante, por ejemplo, enfermedades del hígado debido a infecciones virales, por ejemplo, Hepatitis C crónica. Además, existe la necesidad de encontrar un tratamiento para enfermedades del hígado, por ejemplo, Hepatitis C crónica, que son refractarias a, no responden a, o no son tratadas adecuadamente por o controladas en forma no sostenida por, terapias estándares, por ejemplo, tratamiento con interferón y ribavirina. De aquí en adelante por "Compuesto I" a menos que se especifique otra cosa, se quiere dar a entender la forma de ácido libre del Compuesto I, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus formas cristalinas. La Deferitrina de la siguiente fórmula es ácido (4S)-2-(2,4-dihidroxifen¡l)-4-metil-4,5-dihidro-1,3-thiazol-4-carboxílico. y su procesamiento de fabricación se describe en WO00/12493, publicada el 9 de marzo del 2000. La deferiprona de la siguiente fórmula 3-hid roxi-1 ,2-dimetil-4-(1 ,4)piridinopa y sus preparaciones farmacéuticamente aceptables se describen en EP093498 B1. Los inventores han demostrado que el Compuesto I puede ser utilizado para remover hierro del cuerpo y proponer que la remoción de hierro, por ejemplo, la remoción de hierro a estados de casi deficiencia o deficiencia, será benéfica en ciertas enfermedades del hígado, por ejemplo, enfermedad viral del hígado, tal como hepatitis B, C, D, G, E, infección por virus de hepatitis C crónica, infección por citomegalovirus, infección por VIH, esteatohepatitis no alcohólica y enfermedad del hígado graso no alcohólico, el beneficio demostrado, pero no limitado a, la prevención y reducción en fibrosis y/o cirrosis hepática. Los inventores han demostrado que el Compuesto I puede ser utilizado para remover hierro del cuerpo, por ejemplo, del hígado, y proponer que la remoción de hierro, por ejemplo, la remoción de hierro a estados de casi deficiencia o deficiencia, junto con la administración subsecuente o concomitante de agentes antivirales tales como, pero no limitándose a, un modificador de respuesta biológica, por ejemplo, citosma, por ejemplo interferón, por ejemplo alfa-interferon, y/o un antimetabolito de nucleósido, por ejemplo, pbavipna, serán benéficos en ciertas enfermedades del hígado, por ejemplo, enfermedad viral del hígado, tal como hepatitis B, C, D, G, E, infección por virus de hepatitis C crónica, infección por citomegalovirus, infección por VIH, esteatohepatitis no alcohólica y enfermedad del hígado graso no alcohólico, el beneficio demostrado, pero no limitado a, prevención y reducción en fibrosis y/o cirrosis hepática , El estado del hierro de casi deficiencia o deficiencia significa que el contenido de hierro en el hígado está por abajo del valor normal, especialmente por abajo de 0 5 mg de hierro por gramo de peso seco del hígado Por valor normal se quiere dar a entender un contenido de hierro de 0 5 a 1 5 mg de hierro por gramo del peso seco del hígado Por ejemplo, un contenido de hierro en el hígado de 04 mg/kg de peso seco de hígado corresponde a un estado de hierro de casi deficiencia o deficiencia de acuerdo con la presente invención El estado de hierro de casi deficiencia o deficiencia también puede ser verificado midiendo el nivel de ferptma Las concentraciones de ferptina en la sangre de aproximadamente 10 a 30 ng por mililitro de sangre corresponden a los niveles normales de ferptina Por ejemplo, una concentración de 5 ng por mililitro de sangre de ferptina en la sangre se considera que corresponde a un estado de hierro de casi deficiencia o deficiencia Los modificadores de respuesta biológicos, también denominados como citocinas, comprenden un grupo de productos que alteran defensas inmunes para mejorar, dirigir o restaurar la habilidad del cuerpo para pelear contra una enfermedad Los modificadores de respuesta biológicos incluyen, por ejemplo o Factores de estimulación de colonia (factores de estimulación de colonia de granulocitos) - G-CSFs, o Factores de estimulación de colonia de macrófago de granulocito - GM-CSFs, o Factores de crecimiento de célula del tallo (SCGF), ° Eptropoyetinas, interferones, interleucinas (lis), o Inhibidores de factor de necrosis tumoral (TNF), y o Alfa-1 de timosina de péptido, también denominada como ZADAXIN® De acuerdo con la presente invención, el modificador de respuesta biológico es preferiblemente interferón Por "anti-metabolito de nucleósido" se quiere dar a entender un fármaco de anti-metabolito de nucleósido que interfiere con la duplicación del material genético viral Los "anti-metabolitos de nucléosido" de acuerdo con la presente invención no están limitados a, por ejemplo, p ba vi p na de la siguiente fórmula 1-(ß-D-R?bofuranos?l)-1 H-1 ,2,4,tr?azol-3-carboxam?da o viramidina, es decir ICN3142 de la siguiente fórmula 1 -[(2R,3R,4S,5S)-3,4-d?h?dr?x?-5-(h?drox?met?l)oxolan-2-?l]1,2,4-tr?azol-3-carbox?m?dam?da (también comúnmente 1 -(ß-D-R?bof uranos 11)- 1 ,2,4,tr?azol-3-carbox?m?da) de Valeant Pharmaceuticals International, o valopicitabina, es decir NM283 (Inednix Pharmaceutical Inc.).

Ireve Descripción de ¡a Invención La invención se refiere al uso del Compuesto I o deferitrina o diferiprona para el tratamiento de enfermedades del hígado en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades del hígado en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis conduciendo a fibrosis y/o cirrosis y/o el desarrollo de cáncer de hígado, tal como adenocarcinoma de hígado, por ejemplo, carcinoma hepatocelular. La presente invención además se refiere al uso del Compuesto I o deferitrina o deferiprona para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del hígado en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis, conduciendo a fibrosis y/o cirrosis y/o hepatitis, por ejemplo, enfermedad viral del hígado, tal como hepatitis B, C, D, G, E, infección por virus de hepatitis C crónica, por ejemplo, virus de hepatitis crónica del genotipo 1, 2, 3, 4 ó 5, infección por citomegalovirus, infección por VIH. La presente ¡nvención además se refiere al uso del Compuesto I o deferitrina o deferiprona para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del hígado, en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis, conduciendo a fibrosis y/o cirrosis y/o hepatitis, por ejemplo, enfermedades no virales del hígado, tales como esteatohepatitis no alcohólica y enfermedad del hígado graso no alcohólico La presente invención además se refiere al uso del Compuesto I o defeptpna o defepprona para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del hígado, en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis, conduciendo a fibrosis y/o cirrosis y/o hepatitis, por ejemplo, enfermedad viral del hígado, tal como hepatitis B, C, D, G, E, infección por virus de hepatitis C crónica, infección por citomegalovirus, infección por VIH, junto con la administración subsecuente y concomitante de agentes antivirales, por ejemplo, tal como un modificador de respuesta biológico tal como un interferón, por ejemplo, IFNa interferón pegilado y/o un anti-metabohto de nucléosido, por ejemplo, pbavipna Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden ser preparadas en una forma conocida per se y son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral, y parenteral a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un ingrediente farmacológicamente activo, solo o en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuado para aplicación enteral o parenteral La ruta preferida de administración de las formas de dosis de la presente invención es oralmente Las formulaciones orales del Compuesto I se describen en la siguiente publicación de Solicitud de Patente Internacional WO97/49395 y WO2004/035026 La invención se refiere a un método para tratar un animal de sangre caliente, por ejemplo, un ser humano, con enfermedad del hígado, en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis, que comprende administrar a dicho animal con la necesidad de dicho tratamiento, el Compuesto I o deferitrina o deferiprona, en una cantidad que es terapéuticamente efectiva para remover hierro, seguido por o concomitantemente con la administración de agentes antivirales en el caso de hepatitis C, por ejemplo, hepatitis C crónica, o con o sin otras terapias concomitantes en el caso de esteatohepatitis no alcohólica. La presente ¡nvención se refiere a un método para administrar a un ser humano que padece de enfermedad del hígado en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis, el Compuesto I o deferitrina o deferiprona. En una modalidad de la invención, el Compuesto I es formulado como una tableta dispersable. En una modalidad de la ¡nvención, el Compuesto I está en la forma polimórfica A. En una modalidad de la ¡nvención, el Compuesto I es la forma polimórfica A y se formula como una tableta dispersable. La ¡nvención se refiere al uso del Compuesto I o deferitrina o deferiprona para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del hígado, tal como una enfermedad del hígado, por ejemplo, hepatitis C crónica, que es refractario a o no sensible a o no adecuadamente controlada por, no independientemente sensible a, un tratamiento de modificador de respuesta biológico, por ejemplo, tratamiento con IFN, por ejemplo, tratamiento con INF-alfa o la combinación de un modificador de respuesta biológica, por ejemplo IFN y un antimetabohto de nucleósido, por ejemplo, pbavipna La presente invención se refiere a un paquete comercial que comprende el Compuesto I junto con instrucciones para administrar dicho compuesto a pacientes que tienen una enfermedad del hígado, por ejemplo, una enfermedad viral del hígado, por ejemplo, hepatitis C crónica La presente invención también se refiere a una combinación tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, que comprende (a) un quelatador de hierro, y (b) un modificador de respuesta biológico y/o un antimetabohto de nucleósido La presente invención también se refiere a una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica que comprende (a) un quelatador de hierro seleccionado del grupo que consiste del Compuesto I, defeptpna y defepprona y (b) un modificador de respuesta biológico y/o un antimetabohto de nucleósido La presente invención además se refiere a una combinación tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica que comprende (a) un quelatador de hierro que es el Compuesto I o defeptpna y (b) un modificador de respuesta biológico y/o un antimetabolito de nucleósido En una modalidad, la presente invención se refiere a una combinación que comprende (a) el Compuesto I y (b) un modificador de respuesta biológico y/o un antimetabolito de nucleósido. En una modalidad más, la presente invención se refiere a una combinación que comprende (a) el Compuesto I y (b) un interferón seleccionado del grupo que comprende interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1, peginterferón alfa-2b o peginterferón alfa-2a y/o un antimetabolito de nucleósido seleccionado del grupo que comprende ribavirina, viramidina o valopicitabina. El término "una preparación combinadaP como se utiliza aquí, define especialmente un "equipo de partes" en el sentido que los patrones de combinación (a) y (b) como se define anteriormente pueden ser dosificados en forma independiente o a través del uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los patrones de combinación (a) y (b), es decir, simultáneamente o a diferentes puntos del tiempo. Las partes del equipo de partes entonces, por ejemplo, pueden ser administradas simultánea o cronológicamente en etapas, que es a diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del equipo de partes. La relación de las cantidades totales del patrón de combinación (a) al patrón de combinación (b) que se administrarán en la preparación combinada puede ser variada, por ejemplo, con el fin de estar de acuerdo con las necesidades de una sub-población de pacientes que serán tratados o las necesidades de uno individual. La presente invención además se refiere al uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del hígado en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis, conduciendo a fibrosis y/o cirrosis y/o hepatitis, por ejemplo, enfermedad viral del hígado, tal como hepatitis B, C, D, G, E, infección por virus de hepatitis C crónica, infección por citomegalovirus, infección por VIH, preferiblemente hepatitis C crónica La presente invención también se refiere a un paquete comercial que comprende el Compuesto I junto con un agente anti viral seleccionado del grupo que consiste de un modificador de respuesta biológico, por ejemplo, interferón, por ejemplo interferón-alfa y un antimetabohto de nucléosido, por ejemplo, pbavipna La presente invención se refiere a un paquete comercial que comprende el Compuesto I junto con instrucciones para administrar el Compuesto I junto con al menos un agente a nti viral seleccionado del grupo que consiste de un modificador de respuesta biológico, por ejemplo, interferón, por ejemplo, interferón-alfa y un antimetabohto de nucleósido, por ejemplo, pbavipna La presente invención se refiere al uso de defeptpna para el tratamiento de enfermedades del hígado en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades del hígado en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis conduciendo a fibrosis y/o cirrosis y/o el desarrollo de cáncer de hígado, tal como adenocarcinoma de hígado, por ejemplo, carcinoma hepatocelular La presente invención se refiere al uso de deferitrina para el tratamiento de una enfermedad viral del hígado, por ejemplo, hepatitis C crónica.

Descripción Detallada d® la ünvemiciói La persona experta en la técnica está totalmente habilitada para seleccionar modelos de prueba relevantes para probar los efectos benéficos mencionados aquí de la remoción de hierro en exceso en enfermedad de hígado. La actividad farmacológica de dicho compuesto, por ejemplo, puede ser demostrada a través de los ejemplos descritos más adelante. A través de pruebas in vitro, y pruebas in vivo o en estudios clínicos adecuados. Los estudios clínicos adecuados son, por ejemplo, estudios de dosis escalonada no aleatorizados, de etiqueta abierta, de remoción de hierro en pacientes con enfermedad de hígado, así como ensayos controlados con placebo, doblemente ciegos, aleatorizados de remoción de hierro en pacientes con enfermedad de hígado. La dosis efectiva del Compuesto I puede variar dependiendo de la composición farmacéutica empleada, del modo de administración, el grado de exceso de hierro presente en el individuo, el tipo de enfermedad del hígado que se va a tratar, o la severidad de la enfermedad del hígado, el régimen de dosis se selecciona de acuerdo con una variedad de otros factores, incluyendo la función renal y hepática del individuo. Un médico, clínico o veterinario con experiencia ordinaria puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva del compuesto requerida para producir una deficiencia de hierro o una casi deficiencia de hierro y de esta manera lograr el beneficio terapéutico. Dependiendo de la edad, condición del individuo, modo de administración y la imagen clínica en cuestión, se administra dosis efectivas, por ejemplo, dosis diarias del Compuesto I de 100 a 3000 mg de la porción activa a animales de sangre caliente, por ejemplo, seres humanos, con un peso del cuerpo de aproximadamente 70 kg, por ejemplo, de 5 a 40 mg/kg del peso del cuerpo/día. De preferencia, el animal de sangre caliente es un ser humano. El Compuesto I puede ser administrado a la siguiente dosis, de 5 a 40 mg/kg/día. En niños, la dosis de preferencia es de 5 a 40 mg/kg del peso del cuerpo/día. Las dosis diarias del Compuesto I son, por ejemplo, de 100 a 3000 mg de la porción activa administrados por día a un animal de sangre caliente, por ejemplo, un ser humano. Para pacientes con una respuesta inadecuada a dosis diarias, se puede considerar con seguridad la escala de dosis y los pacientes pueden ser tratados siempre que queden beneficiados a partir del tratamiento y en ausencia de toxicidades limitantes. Ribavirina, vendida, por ejemplo, bajo las Marcas Comerciales de Copegus®; Rebetol®; Ribasphere®; Vilona®, Virazole®, puede ser administrada de acuerdo con las instrucciones del fabricante, o, por ejemplo, una dosis de aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1200 mg por día. La ribavirina es un medicamento oral. La ribavirina puede ser dada dos veces al día en cápsulas de 200 mg para una dosis diaria total basándose en el peso del cuerpo. La dosis estándar de ribavirina puede ser, por ejemplo, 1,000 mg para pacientes que pesan menos de 75 kilogramos, y, por ejemplo, 1,200 mg para aquellos que pesan más de 75 kilogramos. En algunas situaciones, se puede recomendar una dosis de 800 mg (400 mg dos veces al día). El interferón, por ejemplo, puede ser Interferón alfa-2a (Roferon-A; Hoffmann-La Roche), interferón alfa-2b (Intron-A; Schering-Plough) e interferón alfacon-1 )lnfergen; Intermune), y peginterferón alfa algunas veces llamado interferón pegilado, tal como, por ejemplo, peginterferón alfa-2b (Peg-lntron; Schering-Plough) y peginterferón alfa-2a (Pegasys; Hoffmann-La Roche), Omega interferón (Intarcia), Multiferon (Viragen), Medusa Interferón (Flamel Technologies) y Albuferon (Human genome Sciences). El peginterferón alfa-2a puede se dado, por ejemplo, subcutáneamente, por ejemplo en una dosis fija, por ejemplo de 180 microgramos (mcg) por semana. El peginterferón alfa-2b puede ser administrado, por ejemplo, subcutáneamente en forma semanal en una dosis a base de peso, por ejemplo, de 1.5 mcg por kilogramo por semana, por ejemplo, en la escala de 75 a 150 mcg por semana. El interferón puede ser administrado a una dosis de 1 a 10 millones de unidades por día, por ejemplo, dependiendo del peso del cuerpo. El interferón puede ser administrado, por ejemplo, una vez al día durante 2 semanas seguido por 3 veces por semana, o, por ejemplo, 3 veces por semana El peginterferón alfa puede ser administrado, por ejemplo, una vez a la semana La invención se refiere a un método para administrar a un ser humano que padece de enfermedad del hígado relacionada con causas tales como infección por hepatitis C crónica o esteatohepatitis no alcohólica, una cantidad farmacéuticamente efectiva del Compuesto I una vez al día La invención se refiere a un método para administrar a un ser humano, que sufre de una enfermedad del hígado relacionado con causas tales como infección por hepatitis C crónica o esteatohepatitis no alcohólica, una cantidad farmacéuticamente efectiva del Compuesto I y un modificador de respuesta biológico, por ejemplo, un interferón, por ejemplo, seleccionado del grupo que comprende Interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1, peginterferon alfa2-b o peginterferón alfa-2a y/o un antimetabo to de nucleósido, por ejemplo, seleccionado del grupo que comprende pbavipna, viramidina o valopicitabina La invención se refiere en especial a dicho método, en donde una dosis diaria de 50 a 4000 mg del Compuesto I se administra a un adulto o niño En el caso de infección por hepatitis C, la administración del Compuesto I puede ser concomitante o seguida por la administración de agentes antivirales tales como un modificador de respuesta biológico, por ejemplo, un interferón, por ejemplo, alfa-interferón y/o un antimetabo to de nucleósido, por ejemplo, viramidina, valopicitabina o ribavipna La invención puede ser particularmente importante para la remoción de hierro de individuos quienes tiene enfermedad de hígado que se benefician por la remoción de hierro quienes no pueden ser tratados con flebotomía debido a la anemia acompañante u otras contraindicaciones. Además, la invención puede ser altamente importante para pacientes con hepatitis C que no responden a terapias antivirales estándares. La invención también se refiere a un método para administrar a un ser humano, que sufre de una enfermedad de hígado, una cantidad farmacéuticamente efectiva del Compuesto I una vez al día en una base intermitente, preferiblemente catorce días o dos semanas cada segundo o tercer mes o siete días de cada mes. La invención se refiere especialmente a dicho método, en donde una dosis diaria de 50 a 4000 mg, de preferencia 1000 mg del Compuesto I se administra a un adulto o niño. La invención se refiere a: - un uso del Compuesto I de la siguiente fórmula para la fabricación de medicamento para el tratamiento de la enfermedad del hígado en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis, - un uso del Compuesto I para la fabricación de medicamento para el tratamiento de enfermedad del hígado en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis, en donde la enfermedad del hígado es hepatitis C crónica o esteatohepatitis no alcohólica, - un uso del Compuesto I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad del hígado en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis, por ejemplo hepatitis C crónica o esteatohepatitis no alcohólica, en donde el estado del hierro logrado por el tratamiento es un estado de deficiencia o casi deficiencia, - un uso del Compuesto I de acuerdo con la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de hígado, en donde el exceso de hierro juega un papel importante en patogénesis, - un uso como se menciona anteriormente, en donde el Compuesto I se administra a una dosis diaria que corresponde a 50 mg a 4000 mg del Compuesto I, - un método para tratar un mamífero que sufre de una enfermedad del hígado, en donde el hierro juega un papel importante en la patogénesis, que comprende administrar a dicho mamífero con la necesidad de dicho tratamiento, una dosis efectiva para remover el exceso de hierro, el Compuesto I. - una combinación que comprende el Compuesto I y un modificador de respuesta biológico, por ejemplo, un interferón, por ejemplo, seleccionado del grupo que comprende Interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1, peginterferón alfa2-b o peginterferón alfa-2a y/o un antimetabolito de nucleósido, - una combinación que comprende el Compuesto I y un modificador de respuesta biológico, por ejemplo, un interferón, por ejemplo, seleccionado del grupo que comprende Interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1, peginterferón alfa2-b o peginterferón alfa-2a y/o un antimetabolito de nucleósido, por ejemplo, seleccionado del grupo que comprende ribavirina, viramidina o valopicitabina, - una combinación que comprende el Compuesto I y un modificador de respuesta biológico, por ejemplo, un interferón, por ejemplo seleccionado del grupo que comprende Interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1, peginterferón alfa2-b o peginterferón alfa-2a y/o un antimetabolito de nucleósido, por ejemplo, seleccionado del grupo que consiste de ribavirina, viramidina y valopicitabina, - una combinación que comprende el Compuesto I y un modificador de respuesta biológico, por ejemplo, un interferón, por ejemplo, seleccionado del grupo que comprende Interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1, peginterferón alfa2-b y peginterferón alfa-2a y/o un antimetabolito de nucleósido, por ejemplo, seleccionado del grupo que comprende ribavirina, - un uso de una combinación que comprende el Compuesto I y un modificador de respuesta biológico, por ejemplo, un interferón, por ejemplo seleccionado del grupo que comprende Interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1, peginterferón alfa2-b o peginterferón alfa-2a y/o un antimetabolito de nucleósido, por ejemplo, seleccionado del grupo que comprende ribavirina, viramidina o valopicitabina, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente con hepatitis C crónica que no responde a terapia estándar, - un uso de una combinación que comprende el Compuesto I y un modificador de respuesta biológico, por ejemplo, un interferón, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste de Interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1, peginterferón alfa2-b o peginterferón alfa-2a, y/o un antimetabolito de nucleósido, por ejemplo seleccionado del grupo que comprende ribavirina, viramidina y valopicitabina, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente con hepatitis C crónica que no responde a terapia estándar. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la presente invención. Se debe entender, sin embargo, que la invención está limitada a las condiciones o detalles específicos descritos en estos ejemplos.

Ejeppipflos Ejemplo 1: Estudio clínico que demuestra la etfi cieñen a e queiatación de hierro del Compuesto I Un ensayo de escala de dosis, controlado por placebo, doblemente ciego, aleatorizado del Compuesto I en 24 pacientes adultos ß-talassemia en donde la seguridad, capacidad de tolerancia, PK y equilibrio de hierro acumulativo de 12 días del Compuesto I, se determinaron (10 mg/kg (n = 5), 20 mg/kg (n = 6), 40 mg/kg (n = 7), y placebo (n = 6). El Compuesto I rápidamente fue absorbido y persistió en la sangre durante todo el intervalo cuando se administró. La exposición (Cmax y AUC) al Compuesto I se incrementa en forma ligera sobre-proporcionalmente con la dosis del Compuesto I después de una sola administración de dosis, pero se ve que es aproximadamente proporcional durante un estado estable. A un estado estable farmacocinético, Cmax es aproximadamente de 25% a 40% superior y la exposición al Compuesto I es de 1.8 a 2.2 veces mayor que después de una sola dosis a todos los niveles de dosis. La vida media de eliminación media t1/2 tanto del Compuesto I como de su complejo de hierro tiende a ser mayor a un estado estable que después de una sola dosis. En resumen, a un estado estable la t1 2 del Compuesto I es de aproximadamente 12 a 13 horas y la t1 2 del complejo de hierro es generalmente mayor (de 12 a 21 horas). La excreción urinaria del Compuesto I y del complejo de hierro es muy baja a todos los intervalos de colección (de entre 0.04% y 0.15% de la dosis del Compuesto I). Los estudios de equilibrio de hierro en este ensayo demostraron un incremento dependiente de dosis en excreción de hierro, casi completamente en las heces fecales. La eficiencia de quelatación se basa en la excreción de hierro neta diaria promedio, y se calcula como la relación entre la cantidad de hierro que teóricamente puede ser quelatada, y la cantidad de hierro en realidad excretada, con relación al peso del cuerpo. La cantidad teórica del hierro se obtiene a partir de la consideración de que dos moléculas del Compuesto I son necesarias para quelatar un solo átomo de hierro. El peso molecular del Compuesto I es de 373.4, y aquel del hierro es de 55.85. La eficiencia, por lo tanto se calcula como: Eficiencia = (Feexcp2*373.4/DosisComPües/oX 55.85)x100%) DosisCompuesfo y Feexcr se dan en mg/kg del peso del cuerpo. El equilibrio del hierro negativo se logra a las 3 dosis de fármaco activo, y se promedio aproximadamente 0.127 mg/kg/dia a la dosis de 10 mg/kg, 0.343 mg/kg/día a la dosis de 10 mg/kg, y 0,564 mg/kg/día a la dosis de 40 mg/kg. La variabilidad importante se ve en el grupo de dosis de 40 mg/kg. Las eficiencias observadas de quelatación son 16% (grupo de dosis de 10 mg/kg), 22% (20 mg/kg), y 15% (40 mg/kg) ver, por ejemplo, Nisbet-Brown et al., Lancet. 361:1597-1602.

Ejemplo 2: Estudio clínico aue demuestra la seguridad y eficacia de terapia de reducción de n?erro con el Compuesto I Este estudio clínico es un ensayo de dos partes que examinan la habilidad de dosis diarias del Compuesto I administrado de 5 a 40 mg/kg para reducir los niveles de ferritina en suero, un marcador de almacenamientos de hierro en cuerpo, a menos de 100 mcg/L. En la primera parte del ensayo, una dosis segura y efectiva óptima es seleccionada, y en la segunda parte del ensayo esta dosis del Compuesto I en mg/kg dada diariamente y una dosis aproximadamente similar diaria en mg diariamente, se comparó con la seguridad y eficacia de flebotomía para terapia de reducción de hierro.

Ejemplo 3. Compuesto I mitiga hepatitis espontánea en ratas LEC La rata canela Long-Evans (LEC) es una cepa mutante que exhibe hepatitis hereditaria y cáncer de hígado espontáneo. El Compuesto I se probó para eficacia en Hepatitis aguda en el modelo de rata LEC. Métodos: Se administró oralmente el Compuesto I a ratas LEC macho a través de cebadura a las dosis de 0,14 y 28 mg/kg/día empezando a las 6 semanas de edad y continuando hasta las 18 semanas de edad. Cada cuatro ratas fueron sacrificadas a las 9, 12, 14, 16 y 18 semanas de edad en grupos tratados con Compuesto I y grupo de control. Después del sacrificio, se tomó sangre periférica para verificar los marcadores bioquímicos, incluyendo la alanina-transaminasa en suero (ALT). El tejido del hígado fue histológicamente examinado. Resultados: En ratas del grupo no tratado (grupo de control), ALT en suero comenzó a incrementar a partir de la semana 16 de edad y alcanzó 250 Ul/L a las 18 semanas de edad. El nivel de ALT en suero media ± SD (desviación estándar) a las 18 semanas de edad en los grupos tratados con el Compuesto I fue significativamente menor que aquel en el grupo de control. La acumulación de hierro hepático determinada por la tinción con azul de Prussian fue marcadamente reducida en los grupos tratados con el Compuesto I según comparado con el grupo de control. El Compuesto I es efectivo para aliviar hepatitis aguda inducida por hierro en ratas LEC.

Ejemplo 4: Prueba en un modelo de hepatitis en rata La rata canela Long-Evans (LEC) es una cepa mutante que exhibe hepatitis hereditaria y cáncer de hígado espontáneo. Se probó si el Compuesto I tiene un efecto favorable en el desarrollo de hepatitis en el modelo de rata LEC. Métodos y Material: 1) Especie y Número de Animales: Ratas canela Long-Evans (LEC) (n = 45/grupo). Cada seis animales fueron sacrificados en la 12, 13, 14, 16, 20, 24ava semana. 2) Método de Administración: Oral 3) Dosis y Duración de Administración: 14 y 28 mg/kg durante un máximo de 24 semanas.

Ejemplo 5: Compuesto I mejora los valores de ALT en hígado humano ALT- (alanina-aminotransferasa también denominada SGPT, es decir, Transaminasa Glutámica-Pirúvica en suero), es un marcador específico para daño del hígado. La ALT es una enzima que es producida en las células del hígado, es decir, hepatocitos; ALT es más específica para enfermedades del hígado que algunas de las otras enzimas. Generalmente se incrementa en situaciones en donde existe un daño al hígado, por ejemplo, hepatitis, por ejemplo, daño de las membranas celulares. En pacientes normales sin daño al hígado, el valor de ALT es alrededor de cero. Los pacientes sobrecargados de hierro desarrollan daños en hígado que conducen a valores elevados de ALT. Los resultados encerrados muestran que el Compuesto I es útil para llevar el nivel de ALT de regreso al valor de nivel de base de línea en pacientes que tienen niveles elevados de ALT. Los pacientes fueron pacientes con sobrecarga de hierro y fueron tratados con diferentes dosis del Compuesto I durante un año. El nivel de ALT se midió de acuerdo con técnicas biomédicas estándares, por ejemplo, utilizando el método de referencia de International Federation of Clinical Chemistry como se describe por Brinkman T, Dreier J, Diekmann J, Gotting C, Klauke R, Schumann G, Kleesiek K. Alanine aminotransferase cut off valúes for blood donor screening using the new International Federation of Clinical Chemistry reference method at 37 degrees C. Vox Sang. 2003 85(3):159-64. Los resultados encerrados muestran que una dosis apropiada del Compuesto I da como resultado pacientes que tienen parámetros de ALT mantenidos en el valor de línea de base de ALT, es decir, a un valor de ALT no mayor que el valor de ALT de línea de base El valor de ALT de línea de base es definido como el valor de ALT de paciente determinado para el paciente en la etapa de enrolamiento en el ensayo clínico, es decir, el valor de línea de base de ALT es el valor de ALT del paciente antes de empezar el tratamiento con el Compuesto I Los pacientes recibieron dosis del Compuesto I, su contenido de hierro en el cuerpo se redujo, a una dosis apropiada del Compuesto I (ver más adelante, valores de ALT para las siguientes dosis 20 y 30 mg/kg del peso del cuerpo/día) Los valores de ALT se mantuvieron bajos a alrededor del valor de línea de base o se mejoraron por abajo del valor de línea de base Cuadro 1 Valores de ALT de pacientes con talasemia después de un año de tratamiento con el Compuesto I a diferentes dosis (ensayo separado según comparado con los resultados en el Cuadro 1) Cuadro 2: Valores de ALT de pacientes con anemia rara después de un año de tratamiento con el Compuesto l a diferentes dosis.

Ejemplo 8: El Compuesto I se administró a pacientes con hepatitis C viral crónica, por ejemplo, genotipo 1, quienes no respondieron o no responden en forma sostenida a terapia, incluyen interferón, por ejemplo, interferón pegílado y ribavirina. Se probaron de 2 a 3 diferentes dosis del Compuesto I. Número de pacientes por grupo: 8-12 Eñemplo 7: A los pacientes se les administró: - una combinación del Compuesto I con un modificador de respuesta biológico, por ejemplo, interferón-alfa, - una combinación del Compuesto I con un modificador de respuesta biológico, por ejemplo, interferón-alfa y un antimetabolito de nucleósido, por ejemplo ribavirina, - una combinación del Compuesto I con ribavirina.

Claims (17)

REIVINDICACIONES

1. El uso de un Compuesto I de la siguiente forma para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad del hígado en donde el hierro juega un papel importante en patogénesis.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la enfermedad del hígado es hepatitis C crónica, esteatohepatitis no alcohólica o enfermedad de hígado graso no alcohólico.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la enfermedad del hígado es hepatitis C crónica.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el estado del hierro logrado por el tratamiento es un estado de deficiencia o casi deficiencia.

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el Compuesto I está en la forma de una tableta dispersable.

6. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el Compuesto I está en la forma A polimórfica.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el Compuesto I se administra a una dosis diaria que corresponde de 50 mg a 4000 mg del Compuesto I.

8. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el Compuesto I se administra una vez al día durante al menos dos semanas cada 2 ó 3 meses.

9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el Compuesto I se administra una vez diariamente durante por lo menos 7 días por mes.

10. El uso del Compuesto I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el tratamiento de una enfermedad del hígado en donde el exceso de hierro juega un papel importante en patogénesis.

11. Un método para tratar a un mamífero que sufre de enfermedad del hígado en donde el hierro juega un papel importante en la patogénesis, que comprende administrar a dicho mamífero con la necesidad de dicho tratamiento, una dosis, efectiva para remover el exceso de hierro, del Compuesto I.

12. Una combinación que comprende (a) el Compuesto I y (b) un modificador de respuesta biológico y/o un antimetabolito de nucleósido.

13. La combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde (b) el modificador de respuesta biológico es un interferón.

14. La combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el interferón se selecciona del grupo que consiste de Interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, ¡nterferón alfacon-1, peginterferón alfa-2b o peginterferón alfa-2a.

15. La combinación de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el antimetabolito de nucleósido se selecciona del grupo que comprende ribavirina, viramidina o valopicitabina.

16. La combinación de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el antimetabolito de nucleósido es ribavirina.

17. El uso de un combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un paciente con hepatitis C crónica que no responde a terapia estándar.