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MX2014001319A - Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1e inhibidores de mek. - Google Patents

Metodos para tratar el cancer por el uso de antagonistas de union al eje pd-1e inhibidores de mek.

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MX2014001319A
MX2014001319A MX2014001319A MX2014001319A MX2014001319A MX 2014001319 A MX2014001319 A MX 2014001319A MX 2014001319 A MX2014001319 A MX 2014001319A MX 2014001319 A MX2014001319 A MX 2014001319A MX 2014001319 A MX2014001319 A MX 2014001319A
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MX
Mexico
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antibody
alkyl
binding antagonist
mek inhibitor
seq
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MX2014001319A
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Inventor
Bryan Irving
Heather Maecker
Original Assignee
Genentech Inc
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Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of MX2014001319A publication Critical patent/MX2014001319A/es
Publication of MX368257B publication Critical patent/MX368257B/es

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Abstract

La presente invención describe un tratamiento combinado que comprende un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK y métodos para el uso del mismo, que incluyen métodos para tratar afecciones donde se desea una inmunogenicidad potenciada tal como el aumento de la inmunogenicidad tumoral para el tratamiento del cáncer.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR EL CÁNCER POR EL USO DE ANTAGONISTAS DE UNIÓN AL EJE PD-1E INHIBIDORES DE MEK Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisoria de los Estados Unidos núm. de serie 61/574.406, presentada el 1ro de agosto de 2011, cuyos contenidos se incorporan como referencia en su totalidad en la presente.
Antecedentes de la invención La provisión de dos señales distintas a células T es un modelo ampliamente aceptado para la activación de linfocitos de linfocitos T en reposo por medio de células que presentan antígenos (APC) . Lafferty et al, Aust . J. Exp. Biol . Med. ScL 53: 27-42 (1975). Este modelo proporciona además la discriminación de células propias y ajenas y de la tolerancia inmunológica . Bretscher et al, Science 169: 1042-1049 (1970); Bretscher, P.A., P.N.A.S. USA 96: 185-190 (1999); Jenkins et al, J. Exp. Med. 165: 302-319 (1987). La principal señal, o señal antigeno especifica, se transduce a través del receptor de células T (TCR) luego del reconocimiento de péptidos antígenos foráneos presentados en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) . La señal segunda o coestimuladora se administra a células T por medio de moléculas coestimuladoras expresadas en células presentadoras de antigenos (APC) , e inducen a que células T promuevan la expansión clonal, la secreción de citoquinas y la función efectora. Lenschow et al., Ann. Rev. Immunol . 14:233 (1996). En la ausencia de coestimulación, las células T se pueden volver refractorias a la estimulación con antigenos, no generar una respuesta inmune efectiva, y además puede dar lugar a cansancio o a tolerancia a antígenos foráneos .
En el modelo de dos señales las células T reciben señales coestimuladoras secundarias tanto positivas como negativas. La regulación de tales señales positivas y negativas es crítica para maximizar las respuestas inmunes protectoras del huésped, mientras que mantiene la tolerancia inmune y previene la autoinmunidad . Las señales secundarias negativas aparentan ser necesarias para la inducción de tolerancia a células T, mientras que las señales positivas promueven la activación de células T. Si bien el modelo de dos señales simple aún proporciona una explicación válida para los linfocitos naif, la respuesta inmune de un huésped es un proceso dinámico, y también se pueden proporcionar señales coestimuladoras a células T expuestas a antígenos. El mecanismo de coestimulación es de interés terapéutico dado que la manipulación de señales coestimuladoras ha demostrado proporcionar un medio para ya sea potenciar o terminar una respuesta inmune basada en células. Recientemente, se ha descubierto que la disfunción o anergia de células T sucede en forma simultánea con una expresión inducida y sostenida del receptor inhibidor, el polipéptido de muerte programada 1 (PD-1) . Como un resultado, los objetivos terapéuticos de PD-1 y otras moléculas que señalizan a través de interacciones con PD-1, tales como el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y el ligando de muerte programada 2 (PD-L2) son un área de interés intenso.
El PD-L1 está sobreexpresado en muchos cánceres y a menudo se lo asocia con un mal pronóstico (Okazaki T et al., Intern. Immun. 2007 19(7) :813) (Thompson RH et al., Cáncer Res 2006, 66(7):3381). En forma interesante, la mayor parte de los linfocitos T que se infiltran en los tumores predominantemente expresan PD-1, 1 por el contrario a los linfocitos T en tejidos normales y linfocitos T sanguíneos periféricos que indican que la regulación por aumento de PD-1 en células T reactivas a tumores puede contribuir a respuestas inmunes anti-tumorales fallidas (Blood 2009 114 (8) : 1537) . Esto puede ser debido a la explotación de la señalización de PD-L1 mediada por PD-L1 que expresa células tumorales que interactúan con células T expresivas de PD-1 para dar lugar a una atenuación de la activación de células T y la evasión de la vigilancia inmune (Sharpe et al., Nat Rev 2002) (Keir ME et al., 2008 Annu. Rev. Immunol . 26:677). Por lo tanto, la inhibición de la interacción PD-L1/PD-1 puede potenciar la eliminación de tumores mediada por células T CD8+.
La inhibición de la señalización del eje PD-1 a través de sus ligandos directos (por ej . , PD-L1, PD-L2) se ha propuesto como un medio para potenciar la inmunidad de las células T para el tratamiento del cáncer (por ej . , inmunidad a tumores) . Además, se han observado mejoras similares a la inmunidad a células T por medio de la inhibición de la unión de PD-L1 a la pareja de unión B7-1. Además, la combinación de la inhibición de la señalización de PD-1 con otras vías de señalización (por ej . la vía MAPK, "MEK" ) que están desreguladas en células tumorales puede además mejorar la eficacia del tratamiento. Sin embargo, un tratamiento terapéutico óptimo combinaría el bloqueo de la interacción receptor/ligando de PD-1 con un agente que inhiba directamente el crecimiento tumoral, y que en forma opcional incluya además propiedades inmunopotenciadoras únicas no proporcionadas por el bloqueo de PD-1 por sí solo. Aún existe una necesidad de una terapia óptima tal para tratar, estabilizar, prevenir, y/o retrasar el desarrollo de varios cánceres .
Todas las referencias, publicaciones, y solicitudes de patente reveladas en la presente se incorporan como referencia en su totalidad en la presente.
Breve síntesis de la invención La presente invención describe un tratamiento combinado que comprende un inhibidor de MEK (que tiene efectos dirigidos a tumores en forma directa y propiedades inmuno potenciadoras) y un antagonista de unión al eje PD-1.
Se proporcionan en la presente métodos para tratar el cáncer o demorar la progresión del cáncer en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK.
También se proporciona en la presente el uso de un antagonista de unión al eje PD-1 en la fabricación de un medicamento para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo en combinación con un inhibidor de MEK. También se proporciona en la presente el uso de un inhibidor de MEK en la fabricación de un medicamento para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo en combinación con un antagonista de unión al eje PD-1. También se proporciona en la presente el uso de un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK en la fabricación de medicamentos para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo. También se proporciona en la presente un proceso de fabricación de medicamentos para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo, caracterizado por el uso de un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK. También se proporciona en la presente un antagonista de unión al eje PD-1 para su uso en combinación con un inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresión del cáncer en el individuo. También se proporciona en la presente un inhibidor de MEK para su uso en combinación con un antagonista de unión al eje PD-1 para tratar o retrasar la progresión del cáncer en el individuo.
El cáncer tratado puede contener una mutación BRAF V600E, un BRAF de tipo salvaje, un KRAS de tipo salvaje, o una activación de mutación de KRAS. El cáncer puede ser un melanoma, un cáncer colorrectal, un cáncer de pulmón de células no pequeñas, un cáncer de ovarios, un cáncer de mama, un cáncer de próstata, un cáncer pancreático, una malignidad hematológica o un carcinoma de células renales. El cáncer puede estar en una etapa temprana o en una etapa tardía. En algunas realizaciones, el individuo tratado es un humano.
En algunas realizaciones, el tratamiento da lugar una respuesta sostenida en el individuo después del cese del tratamiento. En algunas realizaciones, el tratamiento produce una respuesta completa, una respuesta parcial, o una enfermedad estable en el individuo.
También se proporcionan en la presente métodos para potenciar la función inmune en un individuo que tiene cáncer que comprende administrar una cantidad efectiva de un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK. En algunas realizaciones, el individuo es un humano.
También se proporciona en la presente el uso de un antagonista de unión al eje PD-1 en la fabricación de un medicamento para potenciar la función inmune en un individuo que tiene cáncer en combinación con un inhibidor de MEK. También se proporciona en la presente el uso de un inhibidor de MEK en la fabricación de un medicamento para potenciar la función inmune en un individuo que tiene cáncer en combinación con un antagonista de unión al eje PD-1. También se proporciona en la presente el uso de un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK en la fabricación de medicamentos para potenciar la función inmune en el individuo que tiene cáncer. También se proporciona en la presente un proceso de fabricación de medicamentos para potenciar la función inmune en un individuo, caracterizado por el uso de un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK. También se proporciona en la presente un antagonista de unión al eje PD-1 para su uso en combinación con un inhibidor de MEK para potenciar la función inmune en el individuo que tiene cáncer. También se proporciona en la presente un inhibidor de MEK para su uso en combinación con un antagonista de unión al eje PD-1 para potenciar la función inmune en el individuo que tiene cáncer. En algunas realizaciones, el individuo es un humano.
En algunas realizaciones, el antagonista de unión al eje PD-l es un antagonista de unión de PD-1, un antagonista de unión de PD-Ll o un antagonista de unión de PD-L2. En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-1 inhibe la unión de PD-1 a PD-Ll y/o la unión de PD-1 a PD-L2. En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-1 es un anticuerpo (por ej . , los anticuerpos MDX-1106, CT-011 y Merck 3745 descriptos en la presente) , un fragmento de unión a antígeno del mismo, una inmunoadhesina, una proteína de fusión, o un oligopéptido . En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-1 es una inmunoadhesina que comprende un dominio extracelular de PD-L2 fusionado a un dominio Fe (por ej . , AMP-224 descripto en la presente). En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-Ll inhibe la unión de PD-Ll a PD-1 y/o la unión de PD-Ll a B7-1. En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-Ll es un anticuerpo (por ej . , los anticuerpos YW243.55. S70 , PDL3280A y MDX-1105 descriptos en la presente) , un fragmento de unión a antígeno del mismo, una inmunoadhesina, una proteína de fusión, o un oligopéptido . En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-L2 inhibe la unión de PD-L2 a PD-1. En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-L2 es un anticuerpo, un fragmento de unión a antígeno del mismo, una inmunoadhesina, una proteína de fusión, o un oligopéptido.
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de la fórmula (I) , (II) , (III) , (IV) , (V) , o (VI) de acuerdo con lo descripto en la presente a continuación, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es un inhibidor competitivo de MEK. En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es más selectivo contra activación de mutación de KRAS . En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es un inhibidor alostérico de MEK. En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es más selectivo contra una activación de mutación de BRAF. En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK se selecciona del grupo que consiste en G02442104, G-38963, G02443714, G00039805 y GDC-0973, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK se administra en forma continua o intermitente. En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK se administra antes que la administración del antagonista de unión al eje PD-1, en forma simultánea con la administración del antagonista de unión al eje PD-1, o después de la administración del antagonista de unión al eje PD-1. En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK y el antagonista de unión al eje PD-1 se administran con diferente frecuencia de dosificación.
En otro aspecto, se proporciona un kit que comprende un antagonista de unión al eje PD-1 y/o un inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresión de un cáncer en un individuo o para potenciar la función inmune en un individuo que tiene cáncer. El kit puede comprender un antagonista de unión al eje PD-1 y un prospecto de empaque que comprende instrucciones para utilizar el antagonista de unión al eje PD-1 en combinación con un inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo, o para potenciar la función inmune en un individuo que tiene cáncer. El kit puede comprender un inhibidor de MEK y un prospecto de empaque que comprende instrucciones para utilizar el inhibidor de MEK en combinación con un antagonista de unión al eje PD-l para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo, o para potenciar la función inmune en un individuo que tiene cáncer. El kit puede comprender un antagonista de unión al eje PD-l y un inhibidor de MEK, y un prospecto de empaque que comprende instrucciones para utilizar el antagonista de unión al eje PD-l y el inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo, o para potenciar la función inmune en un individuo que tiene cáncer.
Breve descripción de las figuras La Figura 1A-B muestra una expresión superficial de MHC I potenciada sobre líneas celulares tumorales de melanoma y colorrectales tras el tratamiento con inhibidor de MEK. (A) Histograma que muestra una expresión de MHC I potenciada en la superficie de líneas celulares tumorales humanas tratadas con inhibidor de MEK. (B) Histograma que muestra una expresión de MHC I potenciada en la superficie de líneas celulares tumorales de ratón tratadas con inhibidor de MEK.
La Figura 2 es un histograma que muestra que el tratamiento de líneas celulares de melanoma humano (5/8 de las líneas celulares era imitantes BRAF; las células de tipo salvaje de BRAF están indicadas con un asterisco) con inhibidor de BRAF no regula por aumento la expresión superficial de MHC I.
La Figura 3A-D muestra que el tratamiento de células mononucleares de sangre periféricas humanas con inhibidor de MEK no regula por aumento la expresión superficial de MHC I. (A-D) Histograma que muestra una expresión superficial de MHC I inalterada en células T CD4+, células T CD8+, células B, o monocitos tras el tratamiento con un inhibidor de MEK.
La Figura 4A-B demuestra que las señales coestimuladoras hacen sensibles a las células T a pesar del tratamiento con un inhibidor de MEK. (A) Gráfico de niveles de células T CD8+ que muestra que el tratamiento con un inhibidor de MEK redujo la proliferación y activación de células T que normalmente se induce por estimulación deCD3. (B) Gráfico de células T CD8+ que muestra que la coestimulación de CD3 y CD28 fue suficiente para superar el efecto inhibidor del tratamiento con un inhibidor de MEK.
La Figura 5A-F muestra que el tratamiento con un inhibidor de MEK potenció la maduración y activación de células dendríticas estimuladas con anticuerpos anti-CD40. (A-C) Histograma que muestra las células dendríticas estimuladas con anticuerpos anti-CD40 y tratadas con inhibidor de MEK o BRAF. El inhibidor de MEK potenció la activación DC de acuerdo con lo evidenciado por la regulación por aumento de los marcadores de activación de superficie DC CD83, MHC II y CD86. (D-F) Gráficos de niveles de células dendríticas activadas que demuestra que el inhibidor de MEK potenció la activación DC en una manera dependiente de dosis.
La Figura 6A-D es un gráfico que muestra niveles de suero reducidos de citoquinas inmunosupresivas y pro-tumorales en modelos de cáncer in vivo. (A y C) La citoquina inmunosupresiva IL-10 disminuyó 7 días después del co-tratamiento con anticuerpos anti-PD-Ll e inhibidor de MEK en comparación con el tratamiento con anti-PD-Ll o el tratamiento con un inhibidor de MEK solos. (B y D) La quimioquina pro-tumoral KC disminuyó tras el co-tratamiento con anticuerpos anti-PD-Ll e inhibidor de MEK en comparación con el tratamiento con anti-PD-Ll o el tratamiento con un inhibidor de MEK solos .
La Figura 7A-B demuestra que el tratamiento con un inhibidor de MEK potenció la actividad anti-tumoral de anticuerpos anti-PD-Ll en modelos in vivo de cáncer colorrectal . (A) El gráfico que representa los cambios en el volumen tumoral con el co-tratamiento con anticuerpos anti-PD-Ll e inhibidor de MEK demuestra una reducción significativa del crecimiento tumoral en la etapa temprana y un efecto anti-tumor sostenido en comparación con el tratamiento con anticuerpos anti-PD-Ll o con un inhibidor de MEK solos. (B) El gráfico que representa los cambios en el volumen tumoral con el co-tratamiento con anticuerpos anti-PD-Ll e inhibidor de MEK demuestra una inhibición significativa del crecimiento tumoral en la etapa tardía en comparación con el tratamiento con anticuerpos anti-PD-Ll o con un inhibidor de MEK solos .
La Figura 8A-B es una serie de gráficos que demuestra que las dosis de inhibidor de MEK fueron más efectivas cuando se utilizaron en combinación con anticuerpo anti-PD-Ll para el tratamiento de modelos in vivo de cáncer colorrectal . (A) Gráfico que representa la reducción en el volumen tumoral con dosis aumentadas de tratamiento con inhibidor de MEK GDC-0973. (B) Gráfico que representa la reducción en el volumen tumoral tras la administración de anticuerpo anti-PD-Ll en combinación con diferentes dosis de inhibidor de MEK GDC-0973. Mpk indica miligramos por kilogramo (mg/kg).
La Figura 9 es un gráfico que demuestra que el tratamiento con inhibidor de MEK G02443714 potenció la actividad anti-tumoral de anticuerpos anti-PD-Ll en modelos in vivo de cáncer colorrectal. Se observó una reducción aumentada en el volumen tumoral con un tratamiento combinado de anticuerpo anti-PD-Ll e inhibidor de MEK en comparación con el tratamiento con anticuerpo anti-PD-Ll o inhibidor de MEK G02443714 solo.
La Figura 10 es un gráfico que demuestra que el tratamiento con inhibidor de MEK G02442104 potenció la actividad anti-tumoral de anticuerpos anti-PD-Ll en modelos in vivo de cáncer colorrectal. Se observó una reducción aumentada en el volumen tumoral con un tratamiento combinado de anticuerpo anti-PD-Ll e inhibidor de MEK en comparación con el tratamiento con anticuerpo anti-PD-Ll o inhibidor de MEK G02442104 solo.
La Figura 11 es un gráfico que demuestra que el tratamiento con inhibidor de MEK G00039805 potenció la actividad anti-tumoral de anticuerpos anti-PD-Ll en modelos in vivo de cáncer colorrectal. Se observó una reducción aumentada en el volumen tumoral con un tratamiento combinado de anticuerpo anti-PD-Ll e inhibidor de MEK en comparación con el tratamiento con anticuerpo anti-PD-Ll o inhibidor de MEK G00039805 solo.
La Figura 12 demuestra que el tratamiento con un inhibidor de MEK potenció la actividad anti-tumoral de anticuerpos anti-PD-Ll en modelos de melanoma in vivo. (A y B) El gráfico que representa los cambios en el volumen tumoral con el co- tratamiento con anticuerpos anti-PD-Ll e inhibidor de MEK demuestra redujo en forma significativa crecimiento tumoral en comparación con anticuerpos anti-PD-Ll o el tratamiento con un inhibidor de MEK solo.
La Figura 13 es un gráfico que demuestra que el co-tratamiento con anticuerpos anti-PD-Ll y un agente quimioterapéutico Temodar no redujo el crecimiento tumoral en un modelo de melanoma in vivo. Por lo tanto, el efecto anti-tumoral del inhibidor de MEK y los anticuerpos anti-PD-Ll es específico.
La Figura 14 es un gráfico que demuestra que el co-tratamiento con anticuerpos anti-OX40 y un inhibidor de MEK no redujo el crecimiento tumoral en un modelo colorrectal in vivo. Por lo tanto, el efecto anti- tumoral del inhibidor de MEK y los anticuerpos anti-PD-Ll es específico.
La Figura 15A-H contiene varios gráficos que muestran que el inhibidor de MEK aumentó la activación de células dendríticas independientemente del tratamiento con anticuerpo anti-PD-Ll. (A) Gráfico que demuestra que el tratamiento con anticuerpo anti-PD-Ll aumentó ligeramente la expresión superficial de MHC I. El tratamiento con un inhibidor de MEK potenció significativamente la expresión MHCI, sin embargo el co- tratamiento con anticuerpos anti-PD-Ll no potenció el efecto del tratamiento con un inhibidor de MEK. (B-D) Gráficos que demuestran que el tratamiento con anticuerpo anti-PD-Ll no aumentó la expresión de marcadores de activación de células dendríticas MHC II, CD80, y CD86. En contraste, el tratamiento con un inhibidor de MEK potenció significativamente la expresión de marcadores de activación de células dendríticas. El co-tratamiento con anticuerpos anti-PD-Ll no potenció el efecto del tratamiento con un inhibidor de MEK. (E-H) Gráficos que demuestran que la estimulación de células dendríticas con anticuerpos anti-CD40 no alteró el efecto del co-tratamiento con inhibidor de MEK y anti-PD-Ll sobre la activación de células dendríticas.
Descripción detallada de la invención I . Técnicas generales Las técnicas y procedimientos descriptos o referenciados en la presente por lo general son bien comprendidos y se emplean comúnmente por el uso de metodología convencional por aquellos con experiencia en la técnica, tales como, por ejemplo, las metodologías ampliamente utilizadas se describen en Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 3ra edición (2001) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; Current Protocole in Molecular Biology (F.M. Ausubel, et al. eds . , (2003)); las series Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.): PCR 2: A Practical Approach (M.J. MacPherson, B.D. Hames and G.R. Taylor eds . (1995)), Harlow and Lañe, eds. (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, y Animal Cell Culture (R.I. Freshney, ed. (1987)); Oligonucleotide Synthesis (M.J. Gait, ed. , 1984); Methods in Molecular Biology, Humana Press; Cell Biology: A Laboratory Notebook (J.E. Cellis, ed. , 1998) Academic Press; Animal Cell Culture (R.I. Freshney), ed. , 1987); Introduction to Cell and Tissue Culture (J.P. Mather and P.E. Roberts, 1998) Plenum Press; Cell and Tissue Culture: Laboratory Procedures (A. Doyle, J.B. Griffiths, and D.G. Newell, eds., 1993-8) J. iley and Sons; Handbook of Experimental Immunology (D.M. Weir and C.C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J.M. Miller and M.P. Calos, eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullís et al., eds., 1994); Current Protocole in Immunology (J.E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocole in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999) ; Immunobiology (C.A. Janeway and P. Travers, 1997) ; Antibodies (P. Finch, 1997) ; Antibodies: A Practical Approach (D. Catty. , ed. , IRL Press, 1988-1989) ; Monoclonal Antibodies : A Practical Approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Using Antibodies : A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lañe (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999) ; The Antibodies (M. Zanetti and J. D. Capra, eds . , Harwood Academic Publishers, 1995) ; y Cáncer: Principies and Practice of Oncology (V.T. DeVita et al., eds., J.B. Lippincott Company, 1993) .
II. Definiciones El término "antagonista de unión al eje PD-1" es una molécula que inhibe la interacción de una pareja de unión al eje PD-1 ya sea con una o más de sus parejas de unión, de manera tal que elimine la disfunción de células T que resulta de la señalización en el eje de señalización PD-1- siendo su resultado restaurar o potenciar la función de células T (por ej . , proliferación, producción de citoquinas, elimnación de células blanco) . De acuerdo con lo utilizado en la presente, un antagonista de unión al eje PD-1 incluye un antagonista de unión de PD-1, un antagonista de unión de PD-L1 y un antagonista de unión de PD-L2.
El término "antagonista de unión a PD-ls" es una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere con la transducción de señales que resulta de la interacción entre PD-1 y una o más de sus parejas de unión, tal como PD-Ll, PD-L2. En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-l es una molécula que inhibe la unión de PD-l a sus parejas de unión. En un aspecto específico, el antagonista de unión de PD-l inhibe la unión de PD-l a PD-Ll y/o PD-L2. Por ejemplo, los antagonistas de unión a PD-l incluyen anticuerpos anti-PD-1, fragmentos de unión a antígeno del mismo, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren con la transducción de señales que resulta de la interacción entre PD-l y PD-Ll y/o PD-L2. En una realización, un antagonista de unión de PD-l reduce la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de las proteínas de la superficie celular expresadas en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-l de manera tal que provoca que una célula T disfuncional sea no disfuncional (por ej . , potenciando las respuestas efectoras para el reconocimiento de antígenos) . En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-l es un anticuerpo anti-PD-1. En un aspecto específico, un antagonista de unión de PD-l es MDX-1106 descripto en la presente. En otro aspecto específico, un antagonista de unión de PD-l es Merck 3745 descripto en la presente. En otro aspecto específico, un antagonista de unión de PD-l es CT-011 descripto en la presente.
El término "antagonistas de unión a PD-Ll" es una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere con la transducción de señales que resulta de la interacción entre PD-Ll y ya sea una o más de sus parejas de unión, tales como PD-1, B7-1. En algunas realizaciones, un antagonista de unión de PD-Ll es una molécula que inhibe la unión de PD-Ll a sus parejas de unión. En un aspecto específico, el antagonista de unión de PD-Ll inhibe la unión de PD-Ll a PD-1 y/o B7-1. En algunas realizaciones, los antagonistas de unión de PD-Ll incluyen anticuerpos anti-PD-Ll, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas , proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren con la transducción de señales que resulta de la interacción entre PD-Ll y una o más de sus parejas de unión, tales como PD-1, B7-1. En una realización, un antagonista de unión de PD-Ll reduce la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de las proteínas de la superficie celular expresadas en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-Ll de manera tal que una célula T disfuncional sea menos disfuncional (por ej . , potenciando las respuestas efectoras para el reconocimiento de antígenos) . En algunas realizaciones, un antagonista de unión de PD-Ll es un anticuerpo anti-PD-Ll. En un aspecto específico, un anticuerpo anti-PD-Ll es YW243.55.S70 descripto en la presente. En otro aspecto específico, un anticuerpo anti-PD-Ll es MDX-1105 descripto en la presente. Incluso en otro aspecto específico, un anticuerpo anti-PD-Ll es MPDL3280A descripto en la presente.
El término "antagonistas de unión a PD-L2" es una molécula que disminuye, bloquea, inhibe, anula o interfiere con la transducción de señales que resulta de la interacción entre PD-L2 y ya sea una o más de sus parejas de unión, tales como PD-1. En algunas realizaciones, un antagonista de unión de PD-L2 es una molécula que inhibe la unión de PD-L2 a sus parejas de unión. En un aspecto específico, el antagonista de unión de PD-L2 inhibe la unión de PD-L2 a PD-1. En algunas realizaciones, los antagonistas de PD-L2 incluyen anticuerpos anti-PD-L2, fragmentos de unión a antígeno de los mismos, inmunoadhesinas, proteínas de fusión, oligopéptidos y otras moléculas que disminuyen, bloquean, inhiben, anulan o interfieren con la transducción de señales que resulta de la interacción entre PD-L2 y ya sea una o más de sus parejas de unión, tales como PD-1. En una realización, un antagonista de unión de PD-L2 reduce la señal coestimuladora negativa mediada por o a través de las proteínas de la superficie celular expresadas en la señalización mediada por linfocitos T a través de PD-L2 de manera tal que provoca que una célula T disfuncional sea menos disfuncional (por ej . , potenciando las respuestas efectoras para el reconocimiento de antígenos) En algunas realizaciones, un antagonista de unión de PD-L2 es una inmunoadhesina.
El término "disfunción" en el contexto de disfunción inmune, se refiere a un estado de sensibilidad inmune reducida a la estimulación antigénica. El término incluye los elementos comunes tanto de agotamiento y/o anergia en los que puede suceder el reconocimiento de antígenos, pero la respuesta inmune subsiguiente es inefectiva para controlar una infección o crecimiento tumoral .
El término "disfuncional" , de acuerdo con lo utilizado en la presente, también incluye refractorio o insensible al reconocimiento de antígenos, en forma específica, una capacidad disminuida para traducir el reconocimiento de antígenos en funciones efectoras de células T corriente abajo, tales como la proliferación, la producción de citoquinas (por ej . , IL-2) y/o la eliminación de células blanco .
El término "anergia" se refiere al estado de insensibilidad ante una estimulación con antígeno que resulta de señales incompletas o insuficientes administradas a través del receptor de células T (por ej . , aumento de Ca+2 intracelular en la ausencia de ras-activación) . La anergia de células T también puede resultar de la estimulación con antígeno en la ausencia de coestimulación, lo que da lugar a que la célula se vuelva refractoria a la activación posterior por el antígeno incluso en el contexto de coestimulación. El estado de insensibilidad a menudo se puede superar por la presencia de Interleuquina-2. Las células T anérgicas no se someten a una expansión clonal y/o no adquieren funciones efectoras .
El término, "agotamiento" se refiere al agotamiento de células T como un estado de disfunción de células que surge de una señalización de TCR sostenida que sucede durante varias infecciones crónicas y cáncer. Se distingue de la anergia en que no surge a través de una señalización incompleta o deficiente, sino de una señalización sostenida. Se define por una función efectora escasa, una expresión sostenida de receptores inhibidores y un estado transcripcional distinto del de las células T efectoras funcionales o de memoria. El agotamiento previene el control óptimo de infecciones y tumores. El agotamiento puede resultar tanto de vías regulatorias negativas extrínsecas (por ej . , citoquinas inmunoreguladoras) así como también vías regulatorias negativas intrínsecas celulares (coestimuladoras) (PD-1, B7-H3, B7-H4, etc.).
"Potenciar la función de células T" significa inducir, provocar o estimular que una célula T tenga una función biológica sostenida o amplificada, o renovar o reactivar células T agotadas o inactivas. Los ejemplos de potenciación de la función de células T incluyen: secreción aumentada de ?-interferón a partir de células T CD8+, proliferación aumentada, sensibilidad a antígenos aumentada (por ej., la supresión viral, patógena, o tumoral) con relación a los niveles antes de la intervención. En una realización, el niel de potenciación es de al menos 50%, en forma alternativa 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200%. La manera para medir esta potenciación es conocida para aquellos con experiencia ordinaria en la técnica.
Un " trastorno disfuncional de células T" es un trastorno o afección de células T caracterizado por una sensibilidad disminuida a la estimulación antigénica. En una realización particular, un trastorno disfuncional de células T es un trastorno que está asociado en forma específica con una señalización aumentada inapropiada a través de PD-1. En otra realización, un trastorno disfuncional de células T es aquel en el que las células T son anérgicas o tienen una capacidad disminuida para secretar citoquinas, proliferar, o ejecutar actividad citolítica. En un aspecto específico, la sensibilidad disminuida da lugar a un control inefectivo de un patógeno o tumor que expresa un inmunógeno. Los ejemplos de trastornos disfuncionales de células T caracterizados por una disfunción de células T incluyen una infección aguda no resuelta, una infección crónica e inmunidad tumoral.
"Inmunidad tumoral" se refiere al proceso en el que los tumores evaden el reconocimiento y la supresión inmune. Por lo tanto, como un concepto terapéutico, la inmunidad tumoral se "trata" cuando se atenúa tal evasión, y los tumores son reconocidos y atacados por el sistema inmune. Los ejemplos de reconocimiento tumoral incluyen la unión tumoral, el encogimiento tumoral y supresión tumoral.
"Inmunogenicidad" se refiere a la capacidad de una sustancia particular de provocar una respuesta inmune. Los tumores son inmunogénicos y la potenciación de la inmunogenicidad tumoral ayuda en la supresión de las células tumorales por medio de la respuesta inmune. Los ejemplos de potenciación de la inmunogenicidad tumoral incluyen el tratamiento con anticuerpos anti-PDL y un inhibidor de MEK.
"Respuesta sostenida" se refiere al efecto sostenido sobre la reducción del crecimiento tumoral después del cese de un tratamiento. Por ejemplo, el tamaño del tumor puede permanecer igual o más pequeño en comparación con el tamaño al comienzo de la fase de administración. En algunas realizaciones, la respuesta sostenida tiene una duración al menos igual a la duración del tratamiento, al menos 1,5X, 2,0X, 2,5X, o 3,0X de longitud de la duración del tratamiento El término "anticuerpo" incluye anticuerpos monoclonales (que incluyen anticuerpos de longitud completa que tienen una región Fe de inmunoglobulinas) , composiciones de anticuerpo con especificidad poliepitópica, anticuerpos multiespecíficos (por ej . , anticuerpos biespecificos, diacuerpos, y moléculas de cadena simple/única, asi como también fragmentos de anticuerpos (por ej . , Fab, F(ab')2, y Fv) . El término " inmunoglobulina" (Ig) se utiliza en forma intercambiable con "anticuerpo" en la presente.
La unidad de anticuerpo básica de 4 cadenas es una glicoproteína heterotetramérica compuesta por dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos cadenas pesadas (H) idénticas. Un anticuerpo IgM consiste en 5 de las unidades heterotetraméricas básicas junto con un polipéptido adicional llamado cadena J, y contiene 10 sitios de unión a antígenos, mientras que los anticuerpos IgA comprenden de 2 a 5 de las unidades básicas de 4 cadenas que puede polimerizarse para formar ensamblajes polivalentes en combinación con la cadena J. En el caso de IgG, la unidad de 4 cadenas por lo general es de aproximadamente 150.000 daltons. Cada cadena L está unida a una cadena H por medio de un enlace de disulfuro covalente, mientras que las dos cadenas H están unidas entre sí por medio de uno o más enlaces de disulfuro dependiendo del isotipo de la cadena H. Cada cadena H y L también tiene puentes de disulfuro intracatenarios regularmente distanciados. Cada cadena H tiene un dominio variable (VH) en el extremo N seguido de tres dominios constantes (CH) para cada una de las cadenas a y y y cuatro dominios CH para los isotipo µ y e. Cada cadena L tiene un dominio variable (VL) en el extremo N seguido de un dominio constante en su otro extremo. El VL está alineado con el VH y el CL está alineado con el primer dominio constante de la cadena pesada (CH1) . Se cree que los residuos de aminoácido particulares forman una interfaz entre los dominios variables de cadena ligera y cadena pesada. El apareamiento de un VH y un VL forma un único sito de unión a antígeno. Para la estructura y propiedades de las diferentes clases de anticuerpos, véase por ej . , Basic and Clinical Immunology, 8va Edición, Daniel P. Sties, Abba I. Terr and Tristram G. Parsolw (eds) , Appleton & Lange, Norwalk, CT, 1994, página 71 y Capítulo 6. La cadena L de cualquier especie vertebrada se puede asignar a uno de dos tipos claramente distintos, llamados kappa y lambda, con base en las secuencias de aminoácidos de sus dominios constantes. Dependiendo de la secuencia de aminoácido del dominio constante de sus cadenas pesadas (CH) , las inmunoglobulinas se pueden asignar a diferentes clases o isotipos. Existen cinco clases de inmunoglobulinas: IgA, igD, IgE, IgG e Ig , que tienen cadenas pesadas designadas a, d, e, ? y µ, respectivamente. Las clases ? y a están divididas en forma adicional en subclases con base a diferencias relativamente menores en la secuencia y función CH, por ej . , las humanas expresan las siguientes subclases: IgGl, IgG2A, IgG2B, IgG3, IgG4, IgAl e IgA2.
La "región variable" o "dominio variable" de un anticuerpo se refiere a los dominios de extremo amino de la cadena pesada o ligera del anticuerpo. Los dominios variables de la cadena pesada y la cadena ligera se pueden denominar nVH" y "Vi", respectivamente. Estos dominios por lo general son las partes más variables del anticuerpo (con relación a otros anticuerpos de la misma clase) y contienen los sitios de unión a antígenos .
El término "variable" se refiere al hecho de que ciertos segmentos de los dominios variables difieren en forma extensiva en cuanto a la secuencia entre los anticuerpos. El dominio V media la unión a antigenos y define la especificidad de un anticuerpo particular para su antígeno particular. Sin embargo, la variabilidad no está distribuida en forma uniforme a lo largo del intervalo completo de los dominios variables. En cambio, está concentrada en tres segmentos llamados regiones hipervariables (HVR) tanto en los dominios variables de cadena ligera como en los de cadena pesada. Las porciones de dominios variables mejor conservadas se denominan regiones estructurales (FR) . Cada uno de los dominios variables de cadenas pesadas y ligeras comprende cuatro regiones FR, que en gran parte adoptan una configuración de hoja beta, conectadas por tres HVR, que forman bucles que conectan, y en algunos casos forman parte de la estructura de hoja beta. Las HVR en cada cadena se mantienen juntas en cercana proximidad por medio de las regiones FR y, con la HVR de la otra cadena, contribuyen a la formación del sitio de unión a antigenos de anticuerpos (véase Kabat et al., Sequences of Immunological Interest, Quinta Edición, National Institute of Health, Bethesda, MD (1991) ) . Los dominios constantes no están implicados directamente en la unión de un anticuerpo a un antigeno, pero exhiben varias funciones efectoras, tales como la participación del anticuerpo en la toxicidad celular dependiente de anticuerpos.
El término "anticuerpo monoclonal" de acuerdo con lo utilizado en la presente se refiere a un anticuerpo obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogéneos, es decir, los anticuerpos individuales que comprenden la población son idénticos excepto por las posibles mutaciones y/o modificaciones post-traslación que se presentan en forma natural (por ej . , isomerizaciones , amidaciones) que pueden estar presentes en cantidades menores . Los anticuerpos monoclonales son altamente específicos, dirigiéndose contra un sitio antigénico único. Por el contrario a las preparaciones de anticuerpos policlonales que en forma típica incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos) , cada anticuerpo monoclonal se dirige contra un determinante único en el antígeno. En adición a su especificidad, los anticuerpos monoclonales son ventajosos en que están sintetizados por el cultivo de hibridomas, sin contaminarse por otras inmunoglobulinas . El modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo como obtenido de una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, y no debe interpretarse que requiere la producción del anticuerpo por medio de ningún método particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales a utilizarse de acuerdo con la presente invención se pueden fabricar por medio de una variedad de técnicas, que incluyen, por ejemplo, el método hibridoma (por ej . , Kohler and Milstein., Nature, 256:495-97 (1975); Hongo et al., Hybridoma , 14 (3): 253-260 (1995), Harlow et al., Antibodies: A Laboratory Manual, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2da ed. 1988); Hammerling et al., en: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas 563-681 (Elsevier, N.Y., 1981)), métodos de ADN recombinante (véase, por ej . , la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.816.567), tecnologías de despliegue en fagos (véase, por ej., Clackson et al., Nature, 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338 (2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340 (5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); y Lee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132 (2004), y tecnologías para producir anticuerpos humanos o similares a humanos en animales que tienen partes o todos los loci o genes de inmunoglobulinas humanas que codifican secuencias de inmunoglobulinas humanas (véase, por ej., WO 1998/24893; WO 1996/34096; WO 1996/33735; WO 1991/10741; Jakobovits et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90: 2551 (1993); Jakobovits et al., Nature 362: 255-258 (1993); Bruggemann et al . , Year in Im unol. 7:33 (1993); las Patentes de los Estados Unidos Núms . 5.545.807; 5.545.806; 5.569.825; 5.625.126; 5.633.425; y 5.661.016; arks et al., Bio/Technology 10: 779-783 (1992); Lonberg et al., Nature 368: 856-859 (1994); Morrison, Nature 368: 812-813 (1994); Fishwild et al., Nature Biotechnol. 14: 845-851 (1996); Neuberger, Nature Biotechnol. 14: 826 (1996); y Lonberg and Huszar, Interin. Rev. Immunol. 13: 65-93 (1995).
El término "anticuerpo desnudo" se refiere a un anticuerpo que no está conjugado a un resto o radioetiqueta citotóxica.
Los términos "anticuerpo de longitud completa," "anticuerpo intacto" o "anticuerpo entero" se utilizan en forma intercambiable para referirse a un anticuerpo en su forma sustancialmente intacta, en oposición a un fragmento de anticuerpo. Los anticuerpos específicamente enteros incluyen aquellos con cadenas pesadas y ligeras que incluyen una región Fe. Los dominios constantes pueden ser dominios constantes de secuencia nativa (por ej . , dominios constantes de secuencia nativa humana) o variantes de secuencia de aminoácido de los mismos. En algunos casos, el anticuerpo intacto puede tener una o más funciones efectoras.
Un "fragmento de anticuerpo" comprende una porción de un anticuerpo intacto, con preferencia la región de unión a antígenos y/o variable del anticuerpo intacto. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen fragmentos Fab, Fab', F(ab')2 y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales (véase la Patente de los Estados Unidos 5.641.870, Ejemplo 2; Zapata et al., Protein Eng. 8 (10) : 1057-1062
[1995]); moléculas de anticuerpo de cadena única y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos. La digestión de papaína de anticuerpos produjo dos fragmentos de unión a antígeno idénticos, denominados fragmentos "Fab", y un fragmento residual "Fe", una designación que refleja la capacidad de cristalizarse con facilidad. El fragmento Fab consiste en una cadena L completa junto con el dominio de región variable de la cadena H (VH) , y el primer dominio constante de una cadena pesada (CH1) . Cada fragmento Fab es monovalente con respecto a la unión a antígenos, es decir, tiene un único sitio de unión a antígenos. El tratamiento de pepsinas de un anticuerpo produce un único fragmento F(ab' )2 extenso que aproximadamente corresponde a dos fragmentos Fab unidos por disulfuro que tienen diferente actividad unión a antígenos y aún son capaces de reticular antígenos . Los fragmentos Fab' difieren de los fragmentos Fab en que tienen algunos residuos adicionales en el extremo carboxi del dominio CH1 que incluyen uno o más cisteínas de la región de articulación del anticuerpo. Fab'-SH es la designación en la presente para Fab' en la que el/los residuo (s) de cisterna de los dominios constantes portan un grupo tiol libre. Los fragmentos de anticuerpos F(ab' )2 originalmente se producían como pares de fragmentos Fab' que tenían cisteínas de articulación entre ellos. También son conocidos otros acoplamientos químicos de fragmentos de anticuerpos.
El fragmento Fe comprende las porciones del extremo terminal de carboxi de ambas cadenas H que se mantienen juntas por medio de disulfuros. Las funciones efectoras de anticuerpos están determinadas por secuenciass en la región Fe, la región que también es reconocida por receptores Fe (FcR) hallados en ciertos tipos de células.
"Fv" es el fragmento de anticuerpo mínimo que contiene un sitio completo de reconocimiento y unión a antígeno. Este fragmento consiste en un dímero de un dominio de región variable de cadena pesada y uno de cadena ligera en asociación firme y no covalente . Al plegar estos dos dominios emanan seis bucles hipervariables (3 bucles de cada cadena H y L) que contribuyen con los residuos de aminoácido para la unión a antígenos y confieren una especificidad de unión a antígenos al anticuerpo. Sin embargo, incluso un único dominio variable (o la mitad de un Fv que comprende únicamente tres HVR específicas para un antígeno) tiene la capacidad de reconocer y unir antígenos, si bien con una menor afinidad que el sitio de unión completo.
Los "Fv de cadena única" también abreviado como "sFv" o "scFv" son fragmentos de anticuerpos que comprenden los dominios de anticuerpos de VH y VL conectados a una única cadena de polipéptidos . Con preferencia, el polipéptido sFv además comprende un vinculador de polipéptido entre los dominios de VH y VL que permite que sFv forme la estructura deseada para la unión a antígenos. Para una revisión sobre el sFv, véase Pluckthun en The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol . 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994).
Los "Fragmentos funcionales" de los anticuerpos de la invención comprenden una porción de un anticuerpo intacto, por lo general que incluye la unión a antígenos o región variable del anticuerpo intacto o la región Fe de un anticuerpo que retiene o tiene una capacidad de unión a FcR modificada. Los ejemplos de fragmentos de anticuerpos incluyen anticuerpos lineales, moléculas de anticuerpos de cadena única y anticuerpos multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos.
El término "diacuerpos" se refiere a fragmentos de anticuerpos pequeños preparados por medio de la construcción de fragmentos sFv (véase el párrafo anterior) con vinculadores cortos (aproximadamente de 5 a 10 residuos) entre los dominios VH y VL de manera tal que se logra el apareamiento intercatenario pero no intracatenario de los dominios V, lo que de ese modo da lugar a un fragmento bivalente, es decir, un fragmento que tiene dos sitios de unión a antigeno. Los diacuerpos biespecífieos son heterodímeros de dos fragmentos sFv "cruzados" en los que los dominios VH y VL de los dos anticuerpos están presentes en diferentes cadenas de polipéptido. Los diacuerpos se describen en mayor detalle en, por ejemplo, EP 404,097; WO 93/11161; Hollinger et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448 (1993) .
Los anticuerpos monoclonales en la presente en forma especifica incluyen anticuerpos "quiméricos" (inmunoglobulinas) en los que una porción de la cadena pesada y/o ligera es idéntica u homologa a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular o pertenecientes a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de las cadenas son idénticas u homologas a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otra especie particular o pertenecientes a otra clase o subclase de anticuerpo, así como también fragmentos de tales anticuerpos, siempre y cuando exhiban la actividad biológica deseada (la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.816.567; Morrison et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). Los anticuerpos quiméricos de interés en la presente incluyen anticuerpos PRIMATIZED* donde la región de unión a antigenos del anticuerpo está derivada de un anticuerpo producido por medio de, por ej . , la inmunización de monos macacos con un antigeno de interés. De acuerdo con lo utilizado en la presente, "anticuerpo humanizado" se utiliza como un subconjunto de "anticuerpos quiméricos . " Las formas "humanizadas" de anticuerpos no humanos (por ej., murinos) son anticuerpos quiméricos que contienen una secuencia mínima derivada de una inmunoglobulina no humana. En una realización, un anticuerpo humanizado es una inmunoglobulina humana (anticuerpo receptor) en la que los residuos de una HVR (definida a continuación) del receptor están reemplazados por residuos de una HVR de una especie no humana (anticuerpo donante) tal como ratón, rata, conejo o primate no humano que tiene la especificidad, afinidad y/o capacidad deseadas. En algunas instancias, los residuos estructurales ("FR") de la inmunoglobulina humana están reemplazados por los residuos no humanos correspondientes . Además, los anticuerpos humanizados pueden comprender residuos que no se encuentran ni en el anticuerpo receptor ni en el anticuerpo donador. Estas modificaciones se pueden aplicar para refinar en forma adicional el rendimiento del anticuerpo, tal como la afinidad de unión. En general, un anticuerpo humanizado comprenderá sustancialmente todos o al menos uno, y en forma típica dos dominios variables, en los que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a aquellos de una secuencia de inmunoglobulina no humana, y todas o sustancialmente todas las regiones FR son aquellas de una secuencia de inmunoglobulina humana, si bien las regiones de FR pueden incluir una o más sustituciones de residuos FR individuales que mejoran el rendimiento del anticuerpo, tal como la afinidad de unión, la isomerización, la inmunogenicidad, etc. El número de estas sustituciones de aminoácido en el FR en forma típica no es mayor que 6 en la cadena H, y en la cadena L, no es mayor que 3. El anticuerpo humanizado en forma opcional también comprenderá al menos na porción de una región constante de inmunoglobulina (Fe) , en forma típica la de una inmunoglobulina humana. Para detalles adicionales, véase, por ej . , Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988); y Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992). Véase también, por ejemplo, Vaswani and Hamilton, Ann. Allergy, Asthma & Immunol. 1:105-115 (1998); Harris, Biochem. Soc. Transactíons 23:1035-1038 (1995); Hurle and Gross, Curr. Op. Biotech. 5:428-433 (1994); y las Patentes de los Estados Unidos Núms . 6.982.321 y 7.087.409.
Un "anticuerpo humano" es un anticuerpo que posee una secuencia de aminoácido que corresponde a la de un anticuerpo producido por un humano y/o se ha producido por el uso de cualquiera de las técnicas para producir anticuerpos humanos de acuerdo con lo revelado en la presente . Esta definición de un anticuerpo humano excluye en forma específica un anticuerpo humanizado que comprende residuos de unión a antígeno no humanos. Los anticuerpos humanos se pueden producir por el uso de varias técnicas conocidas en la técnica, que incluyen las librarías de despliegue en fagos. Hoogenboom and Winter, J. Mol. Biol., 227:381 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991). También están disponibles para la preparación de anticuerpos monoclonales humanos los métodos que se describen en Colé et al., Monoclonal Antibodíes and Cáncer Therapy, Alan R. Liss, p. 77 (1985); Boerner et al., J. Immunol., 147(1) :86-95 (1991). Véase también van Dijk and van de inkel, Curr. Opin. Pharmacol., 5: 368-74 (2001). Los anticuerpos humanos se pueden preparar por medio de la administración del antígeno a un animal transgénico que ha sido modificado para producir tales anticuerpos en respuesta a un desafío antigénico, pero cuyos loci endógenos han sido deshabilitados, por ej., xenoratones inmunizados (véase, por ej., las Patentes de los Estados Unidos Núms . 6.075.181 y 6.150.584 con respecto a la tecnología XENOMOUSE™) . Véase también, por ejemplo, Li et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 103 : 3557-3562 (2006) con respecto a los anticuerpos humanos generados a través de una tecnología de hibridomas de células B humanas .
El término "región hipervariable," "HVR," o nHV," cuando se utiliza en la presente se refiere a las regiones de un dominio variable de anticuerpo que son hipervariables en secuencia y/o forman bucles estructuralmente definidos. Por lo general, los anticuerpos comprenden seis HVR; tres en la VH (Hl, H2, H3) , y tres en la VL (Ll, L2 , L3 ) . En anticuerpos nativos, las H3 y L3 exhiben la mayor diversidad de las seis HVR, y se cree que H3 en particular juega un role único al conferir una especificidad fina a los anticuerpos. Véase, por ej . , Xu et al., I munity 13:37-45 (2000); Johnson and u, in Methods in Molecular Biology 248 : 1-25 (Lo, ed. , Human Press, Totowa, NJ, 2003) . En efecto, los anticuerpos camélidos naturales que consisten en una cadena pesada únicameante son funcionales y estables en la ausencia de la cadena ligera. Véase, por ej . , Hamers-Casterman et al., Nature 363 : 446-448 (1993); Sheriff et al., Nature Struct. Biol. 3:733-736 (1996) .
Se utilizan y se abarcan en la presente un número de delineaciones de HVR. Las Regiones Determinantes de Complementariedad (CDR) de Kabat están basadas en la variabilidad de secuencia y son las más comúnmente utilizadas (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD . (1991)). Chothia se refiere en cambio a la localización de los bucles estructurales (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196 : 901-917 (1987)). Las HVR de AbM representan un compromiso entre las HVR de Kabat y los bucles estructurales de Chothia, y son utilizadas por el software de modelaje del anticuerpo AbM de Oxford Molecular. Las HVR "de contacto" están basadas en el análisis de estructuras de cristales complejos disponibles. Los residuos de cada una de estas HVR se indican a continuación.
Bucle Kabat AbM Chothia Contacto Ll L24-L34 L24-L34 L26-L32 L30-L36 L2 L50-L56 L50-L56 L50-L52 L46-L55 L3 L89-L97 L89-L97 L91-L96 L89-L96 Hl H31-H35B H26-H35B H26-H32 H30-H35B (numeración Kabat) Hl H31-H35 H26-H35 H26-H32 H30-H35 (numeración Chothia) H2 H50-H65 H50-H58 H53-H55 H47-H58 H3 H95-H102 H95-H102 H96-H101 H93-H101 Las HVR pueden comprender "HVR extendidas" de acuerdo con lo indicado a continuación: 24-36 o 24-34 (Ll) , 46-56 o 50-56 (L2) y 89-97 o 89-96 (L3) en la VL y 26-35 (Hl) , 50-65 o 49-65 (H2) y 93-102, 94-102, o 95-102 (H3) en la VH. Los residuos de dominio variable están enumerados de acuerdo con Kabat et al., supra, para cada una de estas definiciones.
La expresión " residuo de dominio variable enumerado de acuerdo con Kabat" o "posición de aminoácido enumerada de acuerdo con Kabat," y las variaciones de los mismos, se refiere al sistema de numeración utilizado para los dominios variables de cadena pesada o los dominios variables de cadena ligera de la compilación de anticuerpos en Kabat et al., supra. Por el uso de este sistema de numeración, la secuencia de aminoácidos lineal real puede contener menos aminoácidos o aminoácidos adicionales correspondiente a un acortamiento o una inserción en una FR o HVR del dominio variable . Por ejemplo, un dominio variable de cadena pesada puede incluir una inserción de un único aminoácido (residuo 52a de acuerdo con Kabat) después del residuo 52 de H2 y residuos insertados (por ej . residuos 82a, 82b, y 82c, etc. de acuerdo con Kabat) después del residuo 82 de FR de la cadena pesada. La numeración de residuos de Kabat se puede determinar para un anticuerpo determinado por medio de la alineación en regiones de homología de la secuencia del anticuerpo con una secuencia enumerada Kabat "estándar" .
Los residuos "estructurales" o "FR" son aquellos residuos de dominio variable distintos de los residuos HVR de acuerdo con lo definido en la presente.
Una " estructura de consenso humano" o "estructura aceptadora humana" es una estructura que representa los residuos de aminoácido que aparecen más comúnmente en una selección de secuencias estructurales de VL o VH de inmunoglobulinas humanas. Por lo general, la selección de secuencias de VL o VH de inmunoglobulinas humanas es a partir de un subgrupo de secuencias de dominio variable. En general, el subgrupo de secuencias es un subgrupo de acuerdo con Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunologícal Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991) . Los ejemplos incluyen para la VL, el subgrupo puede ser el subgrupo kappa I, kappa II, kappa III o kappa IV de acuerdo con Kabat et al., supra . En forma adicional, para la VH, el subgrupo puede ser el subgrupo I, subgrupo II, o subgrupo III de acuerdo con Kabat et al., supra. En forma alternativa, una estructura de consenso humano se puede derivar de los anteriores en los que algunos residuos particulares, tales como cuando un residuo estructural humano se selecciona con base en su homología con la estructura donante por medio de la alineación de la secuencia estructural donante con una recolección de varias secuencias estructurales humanas. Una estructura de aceptación humana "derivada de" una estructura de inmunoglobulina humana o una estructura de consenso humano puede comprender la misma la secuencia de aminoácido de la misma, o puede contener cambios en la secuencia de aminoácido de preexistente. En algunas realizaciones, el número de cambios de aminoácido preexistentes son 10 o menos, 9 o menos, 8 o menos, 7 o menos, 6 o menos, 5 o menos, 4 o menos, 3 o menos , o 2 o menos .
Una nestructura de consenso del subgrupo III de VH" comprende la secuencia de consenso obtenida de las secuencias de aminoácido en el subgrupo III pesado variable de Kabat et al., supra . En una realización, la secuencia de aminoácido estructural de consenso del subgrupo III de VH comprende al menos una porción o todas de cada una de las siguientes secuencias: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (HC-FR1) (SEQ ID NO: 4), WVRQAPGKGLE V (HC-FR2 ) , (SEQ ID NO: 5), RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (HC-FR3, SEQ ID NO: 6), WGQGTLVTVSA (HC-FR4), (SEQ ID NO: 7).
Una "estructura de consenso de kappa I de VL" comprende la secuencia de consenso obtenida de las secuencias de aminoácido en el subgrupo I de kappa ligera variable de Kabat et al., supra. En una realización, la secuencia de aminoácido estructural de consenso del subgrupo I de VH comprende al menos una porción o todas de cada una de las siguientes secuencias: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (LC-FR1) (SEQ ID NO: 11), WYQQKPGKAPKLLIY (LC-FR2) (SEQ ID NO:12), GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (LC-FR3) (SEQ ID NO: 13), FGQGTKVEIKR (LC-FR4) (SEQ ID NO: 14) .
Una "modificación de aminoácido" en una posición especificada, por ej . de la región Fe, se refiere a la sustitución o eliminación del residuo especificado, o a una inserción de al menos un residuo de aminoácido adyacente al residuo especificado. Una inserción "adyacente" a un residuo especificado significa una inserción dentro de uno a dos residuos del mismo. La inserción puede ser en el extremo N o el extremo C del residuo especificado. La modificación de aminoácido preferida en la presente es una sustitución.
Un anticuerpo "madurado por afinidad" es aquel con una o más alteraciones en una o más HVR del mismo que dan lugar a una mejora en la afinidad del anticuerpo por el antígeno, en comparación con un anticuerpo parental que no posee esa(s) alteración (es) . En una realización, un anticuerpo madurado por afinidad tiene afinidades nanomolares o incluso picomolares para el antígeno blanco. Los anticuerpos madurados por afinidad se producen por medio de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, Marks et al., Bio/'Technology 10:779-783 (1992) describe la maduración por afinidad por medio de barajado de dominios VH y VL. La mutagénesis aleatoria de residuos de HVR y/o residuos estructurales se describe en, por ejemplo: Barbas et al. Proc Nat. Acad. Sci. USA 91:3809-3813 (1994); Schier et al. Gene 169:147-155 (1995); Yelton et al. J. Immunol. 155:1994-2004 (1995); Jackson et al., J. Immunol. 154 (7) : 3310-9 (1995); y Hawkins et al, J. Mol. Biol. 226:889-896 (1992).
De acuerdo con lo utilizado en la presente, el término "se une en forma específica" o es "especifico para" se refiere a interacciones medibles y reproducibles tales como la unión entre un blanco y un anticuerpo, que es determinante de la presencia del blanco en la presencia de una población heterogénea de moléculas que incluyen moléculas biológicas. Por ejemplo, un anticuerpo que se une en forma específica a un blanco (que puede ser un epítopo) es un anticuerpo que se une a este blanco con mayor afinidad, avidez, facilidad, y/o con mayor duración que con la que se une a otros blancos . En una realización, la extensión de la unión de un anticuerpo a un blanco no relacionado en menor que aproximadamente 10% de la unión del anticuerpo al blanco de acuerdo con lo medido, por ej . , por medio de un radioinmunoensayo (RIA) . En ciertas realizaciones, un anticuerpo que se une en forma específica a un blanco tiene una constante de disociación (Kd) de = ?µ?, = 100 nM, < 10 nM, < 1 nM, o < 0,1 nM. En ciertas realizaciones, un anticuerpo se une en forma específica a un epítopo en una proteína que está conservada entre las proteínas de especies diferentes. En otra realización, la unión específica puede incluir, pero no requiere una unión exclusiva.
De acuerdo con lo utilizado en la presente, el término w inmunoadhesina" designa las moléculas similares a anticuerpos que combinan la especificidad de unión de una proteína heteróloga (una "adhesina") con las funciones efectoras de dominios constantes de inmunoglobulina . En cuanto a su estructura, las inmunoadhesinas comprenden una fusión de una secuencia de aminoácido con la especificidad de unión deseada que es distinta al reconocimiento de antígenos y el sitio de unión de un anticuerpo (es decir, es "heteróloga"), y una secuencia de dominio constante de inmunoglobulina. La parte de adhesina de una molécula de inmunoadhesina en forma típica es una secuencia de aminoácido contigua que comprende al menos el sitio de unión de un receptor o un ligando. La secuencia de dominio constante de inmunoglobulina en la inmunoadhesina se puede obtener a partir de cualquier inmunoglobulina, tal como los subtipos IgG-1, IgG-2 (que incluyen IgG2A e IgG2B) , IgG-3, o IgG-4, IgA (que incluyen IgA-1 e IgA-2) , IgE, IgD o IgM. Las fusiones de Ig con preferencia incluyen la sustitución de un dominio de un polipéptido o anticuerpo descripto en la presente en lugar de al menos una región variable dentro de una molécula de Ig. En una realización preferida en particular, la fusión de inmunoglobulina incluye las regiones de articulación, CH2 y CH3, o las regiones de articulación, CH1, CH2 y CH3 de una molécula de IgGl . Para la producción de fusiones de inmunoglobulina véase también la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.428.130 publicada el 27 de junio de 1995. Por ejemplo, las inmunoadhesinas útiles como segundos medicamentos útiles para una terapia de combinación en la presente incluyen polipéptidos que comprenden las porciones extracelulares o de unión a PD-1 de PD-L1 o PD-L2 o las porciones extracelulares o de unión a PD-L1 o PD-L2 de PD-1, fusionadas a un dominio constante de una secuencia de inmunoglobulina, tal como una PD-L1 ECD - Fe, una PD-L2 ECD -Fe, y un PD-1 ECD - Fe, respectivamente. Las combinaciones de inmunoadhesinas de Ig Fe y ECD de los receptores de la superficie celular algunas veces se denominan receptores solubles .
Una "proteína de fusión" y un "polipéptido de fusión" se refieren a un polipéptido que tiene dos porciones unidas entre sí en forma covalente, donde cada una de las porciones es un polipéptido que tiene una propiedad diferente. La propiedad puede ser una propiedad biológica, tal como la actividad in vitro o in vivo. La propiedad también puede ser una propiedad química o física simple, tal como la unión a una molécula blanco, la catálisis de una reacción, etc. Las dos porciones pueden estar unidas directamente por medio de un enlace peptídico simple o a través de un vinculador peptídico pero están en un marco de lectura entre sí.
Un "oligopéptído PD-1," "oligopéptido PD-L1," u "oligopéptido PD-L2" es un oligopéptido que se une, con preferencia en forma específica, a un polipéptido coestimulador negativo de PD-1, PD-L1 o PD-L2 , respectivamente, que incluye un receptor, un ligando o un componente de señalización, respectivamente, de acuerdo con lo descripto en la presente. Tales oligopéptidos se pueden sintetizar en forma química por el uso de metodologías de síntesis de oligopéptidos conocidas o se puede preparar y purificar por el uso de tecnología recombinante . Tales oligopéptidos normalmente tienen al menos aproximadamente 5 aminoácidos de longitud, en forma alternativa al menos aproximadamente 6, 7 , 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, o 100 aminoácidos de ! longitud o más. Tales oligopéptidos se pueden identificar por el uso de técnicas muy conocidas. En este aspecto, se destaca que las técnicas para observar librerías de oligopéptidos para oligopéptidos que son capaces de unirse en forma específica a un polipéptido blanco son muy conocidas en la técnica (véanse, por ej., las Patentes de los Estados Unidos Núms . 5.556.762, 5.750.373, 4.708.871, 4.833.092, 5.223.409, 5.403.484, 5.571.689, 5.663.143; Publicación PCT Núms. WO 84/03506 y WO84/03564; Geysen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A., 81:3998-4002 (1984); Geysen et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A., 82:178-182 (1985); Geysen et al., in Synthetic Peptides as Antigens, 130-149 (1986); Geysen et al., J. Immunol. Meth. , 102:259-274 (1987); Schoofs et al., J. Immunol., 140:611-616 (1988), Cwirla, S. E. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 87:6378 (1990); Lowman, H.B. et al. Bioche istry, 30:10832 (1991); Clackson, T. et al. Nature, 352: 624 (1991); Marks, J. D. et al., J. Mol. Biol., 222:581 (1991); Kang, A.S. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 88:8363 (1991), and Smith, G. P., Current Opin. Biotechnol. , 2:668 (1991).
Un anticuerpo "de bloqueo" o un anticuerpo "antagonista" es aquel que inhibe o reduce una actividad biológica del antígeno que une. En algunas realizaciones, los anticuerpos de bloqueo o los anticuerpos antagonistas inhiben sustancial o completamente la actividad biológica del antígeno. Los anticuerpos anti-PD-Ll de la invención bloquean la señalización a través de PD-1 de manera tal que restauran una respuesta funcional por medio de células T (por ej . , proliferación, producción de citoquinas, eliminación de células blanco) a partir de un estado disfuncional a la estimulación de antigenos.
Un anticuerpo "agonista" o de activación es aquel que potencia o inicia la señalización por medio del antígeno al cual se une. En algunas realizaciones, los anticuerpos agonistas provocan o activan la señalización sin la presencia del ligando natural .
El término "región Fe" en la presente se utiliza para definir una región del extremo C de una cadena pesada de inmunoglobulina, que incluyen las regiones Fe de secuencia nativa y regiones Fe variantes. Si bien los límites de la región Fe inmunoglobulinas pueden variar, la región Fe de la cadena pesada de IgG humana normalmente se define para estirarse desde un residuo de aminoácido en la posición Cys226, o desde la posición Pro230, hasta el extremo carboxilo del mismo. La lisina de del extremo C (residuo 447 de acuerdo con el sistema de numeración de EU) de la región Fe se puede eliminar, por ejemplo, durante la producción o purificación del anticuerpo, o por medio de manipulación recombinante que codifica una cadena pesada del anticuerpo. Por consiguiente, una composición de anticuerpos intactos puede comprender poblaciones de anticuerpos con todos los residuos K447 eliminados, poblaciones de anticuerpos sin residuos K447 eliminados, y poblaciones de anticuerpos que tiene una mezcla de anticuerpos con y sin el residuo K447. Las regiones Fe de secuencia nativa adecuadas para su uso en los anticuerpos de la invención incluyen IgGl, IgG2 (IgG2A, IgG2B) , IgG3 e IgG4 humanas.
".Receptor Fe" o "FcR" describe un receptor que se une a la región Fe de un anticuerpo. El FcR preferido es un FcR humano de secuencia nativa. Además, un FcR preferido es aquel que se une a un anticuerpo IgG (un receptor gamma) e incluye receptores de las subclases FcyRI, FcyRII, y FcyRIII, que incluyen variantes alélicas y alternativamente formas empalmadas de estos receptores, los receptores FcyRII incluyen FcyRIIA (un "receptor de activación") y FcyRIIB (un "receptor de inhibición"), que tienen secuencias de aminoácidos similares que difieren principalmente en los dominios citoplásmicos de los mismos. El receptor de activación FcyRIIA contiene un motivo de activación de inmunoreceptores basado en tirosina (ITAM) en su dominio citoplásmico . El receptor de inhibición FcyRIIB contiene un motivo de inhibición de inmunoreceptores basado en tirosina (ITIM) en su dominio citoplásmico. (véase M. Daéron, Annu.
Rev. Immunol. 15:203-234 (1997). Los FcR se revisan en Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol . 9: 457-92 (1991); Capel et al., Immunomethods 4: 25-34 (1994); y de Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126 : 330-41 (1995). Otros FcR, que incluyen aquellos que se identificarán en el futuro, están abarcados por el término "FcR" en la presente.
El término "receptor Fe" o "FcR" también incluye el receptor neonatal, FcRn, que es responsable de la transferencia de IgG maternas al feto. Guyer et al., J. Immunol. 117 : 587 (1976) and Kim et al., J. Immunol. 24: 249 (1994) . Los métodos para medir la unión a un FcRn son conocidos (véase, por ej . , Ghetie and Ward, Immunol. Today 18: (12): 592-8 (1997); Ghetie et al., Nature Biotechnology 15 (7): 637-40 (1997); Hinton et al., J. Biol. Chem. 279 (8): 6213-6 (2004); WO 2004/92219 (Hinton et al.). La unión a un FcRn in vivo y la vida media en suero de polipéptidos de unión de alta afinidad de FcRn humanos se puede ensayar, por ej . , en ratones transgénicos o líneas celulares humanas transíectadas que expresen FcRn humano, o en primates a los que se administran los polipéptidos que tienen una región Fe variante. WO 2004/42072 (Presta) describe variantes de anticuerpos que mejoraron o disminuyeron la unión a FcR. Véase también, por ej., Shields et al., J. Biol. Chem. 9_(2): 6591-6604 (2001) .
La frase " sustancialmente reducido/a," o "sustancialmente diferente, " de acuerdo con lo utilizado en la presente, denota un grado de diferencia suficiente entre dos valores numéricos (por lo general uno asociado con una molécula y el otro asociado con una molécula de referencia/comparación) de manera tal que aquellos con experiencia en la técnica considerarían que la diferencia entre los dos valores tiene importancia estadística dentro del contexto de la característica biológica medida por dichos valores (por ej . , valores de Kd) . La diferencia entre dichos dos valores es, por ejemplo, mayor que aproximadamente 10%, mayor que aproximadamente 20%, mayor que aproximadamente 30%, mayor que aproximadamente 40%, y/o mayor que aproximadamente 50% en función del valor para la molécula de referencia/comparación .
El término "sustancialmente similar" o n sustancialmente el mismo/la misma," de acuerdo con lo utilizado en la presente, denota un grado de similitud suficiente entre dos valores numéricos (por ejemplo, uno asociado con un anticuerpo y el otro asociado con un anticuerpo de referencia/comparación) , de manera tal que aquellos con experiencia en la técnica considerarían que la diferencia entre los dos valores tiene una importancia biológica y/o estadística escasa o nula dentro del contexto de la característica biológica medida por dichos valores (por ej . , valores de Kd) . La diferencia entre dichos dos valores es, por ejemplo, menor que aproximadamente 50%, menor que aproximadamente 40%, menor que aproximadamente 30%, menor que aproximadamente 20%, y/o menor que aproximadamente 10% en función del valor de referencia/comparación.
"Portadores" de acuerdo con lo utilizado en la presente incluyen portadores excipientes, o estabilizadores aceptables para uso farmacéutico, que son no tóxicos para la célula o mamífero que se expone al mismo en las dosificaciones y concentraciones empleadas. A menudo el portador aceptable para uso fisiológico es una solución acuosa de pH tamponado. Los ejemplos de portadores aceptables para uso fisiológico incluyen tampones tales como fosfato, citrato, y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico; polipéptidos de bajo peso molecular (menor que aproximadamente 10 residuos) ; proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas : polímeros hidrofílieos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos que incluyen glucosa, mañosa, o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; alcoholes de azúcar tales como manitol o sorbitol: contraiones formadores de sales tales como sodio: y/o tensioactivos no iónicos tales como T EEN™, polietilen glicol (PEG) , y PLURONICS™.
A "prospecto de empaque" se refiere a instrucciones incluidas en forma habitual en los empaques comerciales de medicamentos que contienen información sobre las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones, otros medicamentos a combinarse con el producto empaquetado, y/o advertencias referentes al uso de tales medicamentos, etc.
De acuerdo con lo utilizado en la presente, el término "tratamiento" se refiere a una intervención clínica diseñada para alterar el transcurso natural del individuo o célula que se trate durante el transcurso de una patología clínica. Los efectos deseables de tratamiento incluyen la disminución de la tasa de progresión de la enfermedad, el alivio o paliación del estado de la enfermedad, y la remisión o pronóstico mejorado. Por ejemplo, un individuo ha sido "tratado" con éxito si uno o más síntomas asociados con el cáncer han sido mitigados o eliminados, que incluyen, pero sin limitación, 1¾ reducción de la proliferación (o destrucción) de células cancerígenas, la disminución de los síntomas que resultan de la enfermedad, la mejora de la calidad de vida de aquellos que sufren de la enfermedad, la disminución de la dosis de otras medicaciones requeridas para tratar la enfermedad, el retraso de la progresión de la enfermedad, y/o la prolongación de la supervivencia de los individuos.
De acuerdo con lo utilizado en la presente, "retrasar la progresión de una enfermedad" significa diferir, dificultar, demorar, retardar, estabilizar, y/o posponer el desarrollo de la enfermedad (tal como cáncer) . Este retraso puede ser de longitudes de tiempo variables, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o el individuo que se trate. Como será evidente para aquellos con experiencia en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, abarcar la prevención de que el individuo no desarrolle la enfermedad. Por ejemplo, se puede retrasar un cáncer en etapa tardía, tal como el desarrollo de metástasis.
Una "cantidad efectiva" es al menos la concentración mínima requerida para efectuar una mejora o prevención medible de un trastorno particular. Una cantidad efectiva en la presente puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo, y el peso del paciente, y la capacidad del anticuerpo para obtener una respuesta deseada en el individuo. Una cantidad efectiva también es aquella en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del tratamiento es superado por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Para uso profiláctico, los resultados beneficiosos o deseados incluyen resultados tales como la eliminación o reducción del riesgo, la disminución de la severidad, o el retraso del inicio de la enfermedad, que incluyen síntomas bioquímicos, histológicos y/o de conducta de la enfermedad, sus complicaciones y fenotipos patológicos intermedios que se presentan durante desarrollo de la enfermedad. Para uso terapéutico, los resultados beneficiosos o deseados incluyen resultados clínicos tales como la disminución de uno o más síntomas que resultan de la enfermedad, la mejora de la calidad de vida de aquellos que sufren de la enfermedad, la disminución de la dosis de otras medicaciones requeridas para tratar la enfermedad, la potenciación del efecto de otra medicación tal como a través de localización, el retraso de la progresión de la enfermedad, y/o la prolongación de la supervivencia. En el caso de cáncer o tumor, una cantidad efectiva del fármaco puede tener un efecto en la reducción del número de células cancerígenas; la reducción en el tamaño del tumor; la inhibición (es decir, detener hasta cierto punto o en forma deseable) de la infiltración de células cancerígenas en los órganos periféricos; la inhibición (es decir, detener hasta cierto punto o en forma deseable) de la metástasis tumoral; la inhibición hasta cierto punto del crecimiento tumoral ; y/o el alivio hasta cierto punto de uno o más de los síntomas asociados con el trastorno. Una cantidad efectiva se puede administrar en una o más administraciones. Para los propósitos de esta invención, una cantidad efectiva de un fármaco, compuesto, o composición farmacéutica es una cantidad suficiente para conseguir un tratamiento profiláctico o terapéutico ya sea en forma directa o indirecta. De acuerdo con lo que se comprende en el contexto clínico, una cantidad efectiva de un fármaco, compuesto, o composición farmacéutica se puede lograr o no en conjunto con otro fármaco, compuesto, o composición farmacéutica. Por lo tanto, una "cantidad efectiva" se puede considerar en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un único agente se dé en una cantidad efectiva si, en conjunto con uno o más otros agentes, se puede lograr o se logra un resultado deseable.
De acuerdo con lo utilizado en la presente, "en conjunto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento en adición a otra modalidad de tratamiento. Como tal, "en conjunto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante, o después de la administración de otra modalidad de tratamiento al individuo.
De acuerdo con lo utilizado en la presente, "respuesta completa" o "CR" se refiere a la desaparición de todas las lesiones blanco; "respuesta parcial" o "PR" se refiere a una disminución de al menos 30% en la suma de los diámetros mayores (SLD) de las lesiones blanco, tomando como referencia la SLD del valor de referencia; y "enfermedad estable" o "SD" se refiere a ningún encogimiento suficiente de lesiones blanco para calificar para PR, ni tampoco un aumento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia la SLD más pequeña registrada desde que comenzó el tratamiento.
De acuerdo con lo utilizado en la presente, "enfermedad progresiva" o "PD" se refiere a un aumento de al menos 20% en la SLD de las lesiones blanco, tomando como referencia la SLD más pequeña registrada desde que comenzó el tratamiento o la presencia de una o más nuevas lesiones.
De acuerdo con lo utilizado en la presente, "supervivencia libre de progresión" (PFS) se refiere a la longitud de tiempo durante y después del tratamiento durante la cual la enfermedad que se está tratando (por ej . , cáncer) no empeora. La supervivencia libre de progresión puede incluir la cantidad de tiempo que los pacientes han experimentado una respuesta completa o una respuesta parcial, así como también la cantidad de tiempo que los pacientes han experimentado una enfermedad estable.
De acuerdo con lo utilizado en la presente, "tasa de respuesta global" (ORR) se refiere a la suma de la tasa de respuesta completa (CR) y la tasa de respuesta parcial (PR) .
De acuerdo con lo utilizado en la presente, "supervivencia global" se refiere al porcentaje de individuos en un grupo que es probable que estén vivos después de una duración de tiempo particular.
Un "agente quimioterapéutica" es un compuesto químico útil para el tratamiento del cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclofosfamida ( CYTOXAN®) ; alquilsulfonatos tales como busulfán, improsulfán, y piposulfán; aziridinas tales como benzodopa, carboquona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona) ; delta-9-tetrahidrocannabinol (dronabinol, MARINOL®) ; beta-lapacona; lapacol; colquicinas ; ácido betulínico; una camptotecina (que incluye el análogo sintético topotecan (HYCAMTIN®) , CPT-11 (irinotecan, CAMPTOSAR®) , acetilcamptotecina, escopoletina, y 9-aminocamptotecina) ; briostatina; pemetrexed; calistatina; CC-1065 (que incluye sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina) ; podofilotoxina; ácido podofílico; teniposida; criptoficinas (en particular criptoficina 1 y criptoficina 8) ; dolastatina; duocarmicina (que incluye los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1) ; eleuterobina; pancratistatina; TLK-286; CDP323, un inhibidor de alfa-4 integrina oral; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clornafacina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro del óxido de mecloretamina, melfalán, novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediina (por ej . , caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammall y caliqueamicina omegall (véase, por ej., Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl . , 33: 183-186 (1994)); dinemicina, que incluye dinemicina A; una esperamicina; así como también cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos de antibióticos de enediina cromoproteinas relacionadas), aclacinomisinas , actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas , dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina (que incluye ADRIAMICINA® , morfolino-doxorubicina, cianomorfolino-doxorubicina, 2-pirrolino-doxorubicina, inyección de doxorubicina HCl liposoma (DOXIL®) y deoxidoxorubicina) , epirubicina, esorubicina, idarubicina, mareelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas , peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tal como metotrexato, gemeitabina (GEMZAR®) , tegafur (UFTORAL®) , capecitabina (XELODA®) , una epotilona, y 5-fluorouracilo (5-FU) ; análogos de ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, e imatinib (un derivado de 2-fenilaminopirimidina) , así como también otros inhibidores de c-Kit; anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; rellenador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas ; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenameto; pirarubicina; losoxantrona; 2-etilhidrazida; procarbazina; el complejo de polisacáridos PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR) ; razoxana; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2, 21 , 2" -triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina) ; uretano; vindesina (ELDISINE®, FILDESIN®) ; dacarbazina; manomustina; mitobronitol ; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); tiotepa; taxoides, por ej . , paclitaxel (TAXOL®) , formulación en nanopartículas de paclitaxel diseñado en albúmina (ABRAXANE™) , y doxetaxel (TAXOTERE®) ; cloranbucilo; 6-tioguanina; mercaptopurina ; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina (VELBAN®) ; platino; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitoxantrona; vincristina (ONCOVIN®) ; oxaliplatina; leucovovina; vinorelbina (NAVELBINE®) ; novantrona; edatrexato; daunomicina; arainopterina; ibandronato; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) ; retinoides tales como ácido retinoico; sales, ácidos o derivados aceptables para uso farmacéutico de cualquiera de los anteriores; así como también combinaciones de dos o más de los anteriores tales como CHOP, una abreviatura para una terapia combinada de ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, y prednisolona, y FOLFOX, una abreviatura para un régimen de tratamiento con oxaliplatino (ELOXATIN™) combinado con 5-FU y leucovovina.
Los ejemplos adicionales de agentes quimioterapéuticos incluyen agentes anti-hormonales que actúan para regular, reducir, bloquear, o inhibir los efectos de hormonas que pueden promover el crecimiento del cáncer, y a menudo están en forma de tratamiento sistémico, o de todo el cuerpo. Pueden ser hormonas en sí mismas. Los ejemplos incluyen antiestrógenos y moduladores de receptores de estrógeno selectivos (SERMs) , que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno (que incluyen NOLVADEX® tamoxifeno) , raloxifeno (EVISTA®) , droloxifeno, 4 -hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, y toremifeno (FARESTON®) ; anti- 6 progesteronea; subreguladores del receptor de estrógeno (E D) ; antagonistas del receptor de estrógeno tales como fulvestrant (FASLODEX®) ; agentes que funcionan para suprimir o desactivar los ovarios, por ejemplo, agonistas de la hormona liberadora de hormona leutinizante (LHRH) tales como acetato de leuprolida (LUPRON® y ELIGARD®) , acetato de goserelina, acetato de buserelina y tripterelina; antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida y bicalutamida; e inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógeno en las glándulas adrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazolas, aminoglutetimida, acetato de megestrol (MEGASE®) , exemestano (AROMASIN®) , formestanie, fadrozol, vorozol (RIVISOR®) , letrozol (FEMARA®) , y anastrozol (ARIMIDEX®) . En adición, tal definición de agentes quimioterapéuticos incluye bisfosfonatos tales como clodronato (por ejemplo, BONEFOS® u OSTAC®) , etidronato (DIDROCAL®) , NE-58095, ácido zoledrónico/zoledronato (ZOMETA®) , alendronato (FOSAMAX®) , pamidronato (AREDIA®) , tiludronato (SKELID®) , o risedronato (ACTONEL®) ; así como también troxacitabina (un análogo del 1, 3-dioxolano nucleósido citosina) ; oligonucleótidos antisentido, en particular aquellos que inhiben la expresión de genes en vías de señalización implicados en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf, H-Ras, y receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF-R) ; vacunas tales como la vacuna THERATOPE® y vacunas con terapia génica, por ejemplo, vacuna ALLOVECTIN®, vacuna LEUVECTIN®, y vacuna VAXID®; inhibidor de topoisomerasa 1 (por ej . , LURTOTECA ®) ; un antiestrógeno tal como fulvestrant; un kit inhibidor tal como imatinib o EXEL-0862 (un inhibidor de la tirosina quinasa) ; inhibidor EGFR tal como erlotinib o cetuximab; un inhibidor anti-VEGF tal como bevacizumab; arinotecan; rmRH (por ej . , ABARELIX®) ; lapatinib y ditosilato de lapatinib (un inhibidor de molécula pequeña de tirosina quinasa dual de ErbB-2 y EGFR también conocido como G 572016) ; 17AAG (un derivado de geldanamicina que es una proteína de choque de calor (Hsp) veneno 90) , y sales, ácidos o derivados aceptables para uso farmacéutico de cualquiera de los anteriores .
De acuerdo con lo utilizado en la presente, el término " citoquina" se refiere en forma genérica a las proteínas liberadas por una población celular que actúan sobre otra célula como mediadores intercelulares o tienen un efecto autócrino sobre las células que producen proteínas. Los ejemplos de tales citoquinas incluyen linfoquinas, monoquinas; interleuquinas ("IL") tales como IL-1, IL-?a, IL- 2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17A-F, IL-18 a IL-29 (tal como IL-23), IL-31, que incluyen PROLEUKIN® rIL-2; un factor de necrosis tumoral tal como TNF-a o TNF-ß, TGF~pi-3; y otros factores de polipéptidos que incluyen factor inhibidor de leucemia ( "LIF" ) , factor neurotrófico ciliar ( "CNTF" ) , citoquina similar a CNTF ("CLC"), cardiotrofina (WCT"), y kit ligando ( "KL" ) .
De acuerdo con lo utilizado en la presente, el término "quimioquina" se refiere a factores solubles (por ej . , citoquinas) que tienen la capacidad de inducir en forma selectiva quimiotaxis y activación de leucocitos. También activan procesos de angiogénesis, inflamación, cicatrización de heridas, y tumorigénesis . Un ejemplo de quimioquinas incluyen IL-8, un homólogo humano del queratinocito quxmioatrayente murino (KC) .
De acuerdo con lo utilizado en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un/una," "o," y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en la presente incluye (y describe) variaciones que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que se refiere a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X" .
El término "alquilo" de acuerdo con lo utilizado en la presente se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada saturado de uno a doce átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metil (Me, -CH3) , etil (Et, -CH2CH3) , 1-propil (n-Pr, n-propil, -CH2CH2CH3) , 2-propil (i-Pr, i-propil, -CH(CH3)2), 1-butil (n-Bu, n-butil, -CH2CH2CH2CH3) , 2-metil-l-propil (i-Bu, i-butil, -CH2CH(CH3)2) , 2-butil (s-Bu, s-butil, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propil (t-Bu, t-butil, -C(CH3)3), 1-pentil (n-pentil, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentil ( -CH (CH3) CH2CH2CH3) , 3-pentil (-CH(CH2CH3) 2) , 2-metil-2-butil ( -C (CH3) 2CH2CH3) , 3 -metil-2-butil (-CH(CH3)CH(CH3)2) , 3-metil-l-butil ( -CH2CH2CH (CH3) 2) , 2-metil-1-butil (-CH2CH(CH3) CH2CH3) , 1-hexil ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexil (-CH(CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexil ( -CH (CH2CH3) (CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentil ( -C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentil (-CH (CH3) CH (CH3) CH2CH3) , 4-metil-2-pentil ( -CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentil ( -C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3 -pentil (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2) , 2 , 3 -dimetil-2-butil ( -C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimetil-2-butil ( -CH (CH3) C (CH3) 3 , 1-heptilo, 1-octilo, y similares .
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de no saturación, es decir, un enlace doble de sp2 carbono-carbono, donde el radical de alquenilo incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o en forma alternativa, orientaciones "E" y "Z" . Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etilenilo o vinilo (-CH=CH2) , alilo ( -CH2CH=CH2) , y similares.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de no saturación, es decir, un enlace triple de sp carbono-carbono . Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etinilo (-C=CH) , propinilo (propargilo, -CH2C=CH) , y similares.
Los términos "carbociclo" , "carbociclilo" , "anillo carbocíclico" y "cicloalquilo" se refieren a un anillo monovalente no aromático saturado o parcialmente no saturado que tiene de 3 a 12 átomos de carbono como un anillo monocíclico o de 7 a 12 átomos de carbono como un anillo bicíclico. Los carbociclos bicíclicos que tienen de 7 a 12 átomos se puede disponer, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], y los carbociclos bicíclicos que tienen 9 o 10 átomos en anillo se pueden disponer como un sistema biciclo [5,6] o [6,6], o como sistemas puente tales como biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano y biciclo [3.2.2] nonano . Los ejemplos de carbociclos monociclicos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1-ciclopent-l-enilo, l-ciclopent-2-enilo, l-ciclopent-3-enilo, ciclohexilo, 1-ciclohex-l-enilo, l-ciclohex-2-enilo, l-ciclohex-3-enilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo, ciclododecilo, y similares.
"Arilo" significa un radical hidrocarburo aromático monovalente de 6 a 18 átomos de carbono derivado por medio de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un único átomo de carbono de un sistema anular aromático parental . Algunos grupos arilo están representados en las estructuras ejemplares como "Ar" . Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo saturado, parcialmente no saturado, o un anillo heterocíclico o carbocíclico aromático. Los grupos arilo típicos incluyen, pero sin limitación, radicales derivados de benceno (fenilo) , bencenos sustituidos, naftaleno, antraceno, indenilo, indanilo, 1 , 2 -dihidronaftaleno, 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidronaftilo, y similares .
Los términos "heterociclo, " "heterociclilo" y "anillo heterocíclico" se utilizan en forma indistinta en la presente y se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente no saturado (es decir, que tiene uno o más enlaces dobles y/o triples en el anillo) de 3 a 18 átomos anulares, en los que al menos un átomo anular es un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el resto de los átomos anulares es C, donde uno o más átomos anulares está sustituido en forma opcional e independiente con uno o más sustituyentes descriptos a continuación. Un heterociclo puede ser un monociclo que tiene de 3 a 7 miembros anulares (de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O, P, y S) o un biciclo que tiene de 7 a 10 miembros anulares (de 4 a 9 átomos de carbono y de 1 a 6 heteroátomos seleccionados de N, 0, P, y S) , por ejemplo: un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6], o [6,6]. Los heterociclos se describen en Paquette, Leo A. ; "Principies of odern Heterocyclic Chemistry" ( .A. Benjamín, New York, 1968) , en particular Capítulos 1, 3, 4, 6, 7, y 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of onographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 hasta el presente) , en particular los Volúmenes 13, 14, 16, 19, y 28; y J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. "Heterociclilo" también incluye radicales donde los radicales heterociclos se fusionan con un anillo saturado, parcialmente no saturado, o un anillo heterocíclico o carbocílico aromático. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2-pirrolinilo, 3 -pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1 , 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3 -azabicico [3.1.0] hexanilo, 3 -azabiciclo [4.1.0] heptanilo, y azabiciclo [2.2.2] hexanilo . Los restos espiro también están incluidos dentro del alcance de esta definición. Los ejemplos de un grupo heterocíclico donde los átomos anulares sustituidos con restos oxo (=0) son pirimidinonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo .
El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático monovalente de anillos de 5 o 6 miembros, e incluye sistemas anulares fusionados (al menos uno de los cuales es aromático) de 5 a 18 átomos, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados en forma independiente de itrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo (que incluye, por ejemplo, 2-hidroxipiridinilo) , imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo (que incluye, por ejemplo, 4-hidroxipirimidinilo) , pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, y furopiridinilo .
Los grupos heterociclo o heteroarilo pueden estar unidos a carbono (enlace a carbono) o nitrógeno (enlace a nitrógeno) cuando esto sea posible. A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos o heteroarilos unidos a carbono están unidos en la posición 2, 3, 4, 5, o 6 de una piridina, la posición 3, 4, 5, o 6 de una piridazina, la posición 2, 4, 5, o 6 de una pirimidina, la posición 2, 3, 5, o 6 de una pirazina, la posición 2, 3, 4, o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol , la posición 2, 4, o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, la posición 3, 4, o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, la posición 2 o 3 de una aziridina, la posición 2, 3, o 4 de una azetidina, la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una quinolina o la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, o 8 de una isoquinolina .
A modo de ejemplo y no de limitación, los heterociclos o heteroarilos unidos a nitrógeno se unen en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3 -pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, lH-indazol, la posición 2 de un isoindol, o isoindolina, la posición 4 de una morfolina, y la posición 9 de un carbazol, o ß-carbolina.
Los heteroátomos presentes en heteroarilo o heterociclcilo incluyen las formas oxididas tales como N+?0~ , S(0) y S(0)2.
El término "halo" se refiere a F, Cl, Br o I.
La frase "sal aceptable para uso farmacéutico" de acuerdo con lo utilizado en la presente, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas aceptables para uso farmacéutico de un compuesto de la invención. Las sales representativas incluyen, pero sin limitación, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, saliciloato, citrato ácido, tartrato, oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metansulfonato "mesiloato" , etansufonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, sales de pamoato (es decir, 1, 1 ' -metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) , sales de metales alcalinos (por ej . , sodio y potasio) , sales de metales alcalinotérreos (por ej . , magnesio) , y sales de amonio. Una sal aceptable para uso farmacéutico puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ión de acetato, un ión de succinato u otro contraión. El contraión puede ser un resto orgánico o inorgánico que estabiliza la carga en el compuesto original. Además, una sal aceptable para uso farmacéutico puede tener más de un átomo cargado en su estructura. En los casos en los que múltiples átomos cargados son parte de la sal aceptable para uso farmacéutico pueden tener múltiples contraiones. Por lo tanto, una sal aceptable para uso farmacéutico puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones .
Si el compuesto de la invención es una base, la sal aceptable para uso farmacéutico deseada se puede preparar por medio de cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanolsulfónico, ácido fosfórico, y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa hidroxiácido, tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico o ácido etansulfónico, o similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal aceptable para uso farmacéutico deseada se puede preparar por medio de cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria) , un hidróxido de metal alcalino o hidróxido de metal alcalinotérreo, o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, pero sin limitación, sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primaria, secundaria y terciaria, y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio .
La frase "aceptable para uso farmacéutico" indica que la sustancia o composición deber química y/o toxicológicamente compatible, con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o el mamífero tratado con los mismos.
Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y un compuesto de la invención. Los ejemplos de solventes que formar solvatos incluyen, pero sin limitación, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético, y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo donde la molécula de solvente es agua.
Se comprende que los aspectos y variaciones de la invención descriptas en la presente incluyen "consiste en" y/o "consiste esencialmente en" aspectos y variaciones.
III Métodos En un aspecto, se proporciona en la presente un método para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK. En algunas realizaciones, el tratamiento da lugar una respuesta sostenida en el individuo después del cese del tratamiento.
Los métodos para esta invención pueden hallar uso para tratar afecciones donde se desea una inmunogenicidad potenciada tal como el aumento de la inmunogenicidad tumoral para el tratamiento del cáncer. Se puede tratar una variedad de cánceres, o retrasar su progresión, que incluyen pero sin limitación un cáncer que puede contener una mutación BRAF V600E, un cáncer que puede contener un BRAF de tipo salvaje, un cáncer que puede contener un KRAS de tipo salvaje, o un cáncer que puede contener una activación de mutación de KRAS .
En algunas realizaciones, el individuo tiene un melanoma. El melanoma puede estar en una etapa temprana o en una etapa tardía. En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer colorrectal. El cáncer colorrectal puede estar en una etapa temprana o en una etapa tardía. En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas . El cáncer de pulmón de células no pequeñas puede estar en una etapa temprana o en una etapa tardía. En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer pancreático. El cáncer pancreático puede estar en una etapa temprana o en una etapa tardía. En algunas realizaciones, el individuo tiene una malignidad hematológica . La malignidad hematológica puede estar en una etapa temprana o en una etapa tardía. En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer de ovarios. El cáncer de ovarios puede estar en una etapa temprana o en una etapa tardía. En algunas realizaciones, el individuo tiene cáncer de mama. El cáncer de mama puede estar en una etapa temprana o en una etapa tardía. En algunas realizaciones, el individuo tiene un carcinoma de células renales. El carcinoma de células renales puede estar en una etapa temprana o en una etapa tardía.
En algunas realizaciones, el individuo es un mamífero, tal como animales domesticados (por ej . , vacas, cabras, gatos, perros, y caballos), primates (por ej . , primates humanos y no humanos tales como monos) , conejos, y roedores (por ej . , ratones y ratas). En algunas realizaciones, el individuo tratado es un humano.
En otro aspecto, se proporciona en la presente un método para potenciar la función inmune en un individuo que tiene cáncer que comprende administrar una cantidad efectiva de un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK.
En algunas realizaciones, las células T CD8 en el individuo que tiene cebado, activación, proliferación y/o actividad citolítica potenciada con relación a una etapa anterior a la administración del antagonista de la vía PD-l y el inhibidor de MEK. En algunas realizaciones, el cebado de la célula T CD8 está caracterizado por una expresión de CD44 elevada y/o una actividad citolítica potenciada en las células T CD8. En algunas realizaciones, la activación de células T CD8 está caracterizada por una frecuencia elevada de células T CD8 y-IFN+. En algunas realizaciones, la célula T CD8 es una célula T específica a antígeno. En algunas realizaciones, se inhibe la evasión inmune por medio de la señalización a través de la expresión de superficie de PD-Ll.
En algunas realizaciones, las células cancerígenas en el individuo tienen una expresión elevada de la expresión de antígeno MHC de clase I con relación a una etapa anterior a la administración del antagonista de la vía PD-l y el inhibidor de MEK.
En algunas realizaciones, las células que presentan antígeno en el individuo tienen una maduración y activación potenciadas con relación a una etapa anterior a la administración del antagonista de la vía PD-l y el inhibidor de MEK. En algunas realizaciones, las células que presentan antígeno son células dendríticas. En algunas realizaciones. la maduración de las células que presentan antígeno está caracterizada por una frecuencia aumentada de células dendríticas CD83+. En algunas realizaciones, la activación de las células que presentan antígeno está caracterizada por una expresión elevada de CD80 y CD86 sobre las células dendríticas .
En algunas realizaciones, los niveles de suero en el individuo de citoquina IL-10 y/o quimioquina IL-8, un homólogo humano de KC murino, están reducidos con relación a una etapa anterior a la administración del anticuerpo anti-PD-L1 y el inhibidor de MEK.
En algunas realizaciones, el cáncer tiene niveles elevados de infiltración de células T.
En algunas realizaciones, la terapia de combinación de la invención comprende la administración de un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK. El antagonista de unión al eje PD-1 y el inhibidor de MEK se pueden administrar de cualquier manera adecuada conocida en la técnica. Por ejemplo, el antagonista de unión al eje PD-1 y el inhibidor de MEK se pueden administrar en forma secuencial (en diferentes momentos) o en forma simultánea (al mismo tiempo) .
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK se administra en forma continua. En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK se administra en forma intermitente. En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK se administra antes que la administración del antagonista de unión al eje PD-1. En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK se administra en forma simultánea con la administración del antagonista de unión al eje PD-1. En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK se administra después que la administración del antagonista de unión al eje PD-1.
En algunas realizaciones, se proporciona un método para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK, que además comprende administrar una terapia adicional. La terapia adicional puede ser terapia de radiación, cirugía {por ej . , lumpectomía y mastectomía) , quimioterapia, terapia de genes, terapia de ADN, terapia viral, terapia de ARN, inmunoterapia, trasplante de médula ósea, nanoterapia, terapia de anticuerpos monoclonales , o una combinación de lo precedente. La terapia adicional puede estar en la forma de terapia adyuvante o neoadyuvante . En algunas realizaciones, la terapia adicional es la administración de un inhibidor enzimático de moléculas pequeñas o un agente anti-metastásico. En algunas realizaciones, la terapia adicional es la administración de agente limitantes de efectos secundarios (por ej . , agentes que se pretenden para disminuir la aparición y/o severidad de los efectos secundarios del tratamiento, tales como agentes anti-náuseas, etc.). En algunas realizaciones, la terapia adicional es terapia de radiación. En algunas realizaciones, la terapia adicional es cirugía. En algunas realizaciones, la terapia adicional es una combinación de terapia de radiación y cirugía. En algunas realizaciones, la terapia adicional es irradiación gamma. En algunas realizaciones, la terapia adicional es una terapia dirigida a la vía Pl3K/AKT/mTOR, inhibidor HSP90 , inhibidor de tubulina, inhibidor de apoptosis, y/o un agente quimiopreventivo . La terapia adicional puede ser uno o más de los agentes quimioterapéuticos descriptos en la presente con anterioridad.
El antagonista de unión al eje PD-1 y el inhibidor de MEK se puede administrar por la misma vía de administración o por vías de administración diferentes. En algunas realizaciones, el antagonista de unión al eje PD-1 se administra por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, tópica, oral, transdérmica, intraperitoneal , intraorbital, por implantación, por inhalación, por vía intratecal, intraventricular, o intranasal . En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK se administra por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, tópica, oral, transdérmica, intraperitoneal , intraorbital , por implantación, por inhalación, por vía intratecal, intraventricular, o intranasal . Una cantidad efectiva del antagonista de unión al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK puede administrarse para la prevención o tratamiento de enfermedades. La dosis adecuada del antagonista de unión al eje de PD-1 y/o al inhibidor de MEK puede determinarse con base en el tipo de enfermedad a tratar, el tipo del antagonista de unión al eje de PD-1 y el inhibidor de MEK, la severidad y el curso de la enfermedad, la condición clínica del individuo, el historial clínico del individuo y la respuesta al tratamiento, y la discreción del profesional a cargo del tratamiento.
En los métodos se puede utilizar cualquiera de los antagonistas de unión al eje PD-1 y los inhibidores de MEK conocidos en la técnica o descriptos a continuación.
Antagonistas de unión al eje PD-1 Se proporciona en la presente un método para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK. Por ejemplo, un antagonista de unión al eje PD-1 incluye un antagonista de unión de PD-1, un antagonista de unión de PD-Ll y un antagonista de unión de PD-L2. Los nombres alternativos para "PD-l" incluyen CD279 y SLEB2. Los nombres alternativos para "PD-Ll" incluyen B7-H1, B7-4, CD274, y B7-H. Los nombres alternativos para "PD-L2" incluyen B7-DC, Btdc, y CD273. En algunas realizaciones, PD-1, PD-Ll, y PD-L2 son PD-1, PD-Ll y PD-L2 humanos.
En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-1 es una molécula que inhibe la unión de PD-1 a sus parejas de unión a ligandos. En un aspecto específico las parejas de unión a ligandos de PD-1 son PD-Ll y/o PD-L2. En otra realización, un antagonista de unión de PD-Ll es una molécula que inhibe la unión de PD-Ll a sus parejas de unión. En un aspecto específico, las parejas de unión de PD-Ll son PD-1 y/o B7-1. En otra realización, el antagonista de unión de PD-L2 es una molécula que inhibe la unión de PD-L2 a sus parejas de unión. En un aspecto específico, una pareja de unión de PD-L2 es PD-1. El antagonista puede ser un anticuerpo, un fragmento de unión a antígeno del mismo, una inmunoadhesina, una proteína de fusión, o un oligopéptido.
En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 (por ej . , un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado, o un anticuerpo quimérico) . En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 se selecciona del grupo que consiste en MDX-1106, Merck 3475 y CT-011. En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-l es una inmunoadhesina (por ej . , una inmunoadhesina que comprende una porción de unión extracelular o de PD-l de PD-L1 o PD-L2 fusionada a una región constante (por ej . , una región Fe de una secuencia de inmunoglobulinas) . En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-l es AMP-224. En algunas realizaciones, el antagonista de unión de PD-L1 es un anticuerpo anti-PD-Ll. En algunas realizaciones, el antagonista de unión de anti-PD-Ll se selecciona del grupo que consiste en Y 243.55. S70 , MPDL3280A y MDX-1105. MDX-1105, también conocido como BMS- 936559, es un anticuerpo anti-PD-Ll que se describe en O2007/005874. El anticuerpo YW243.55.S70 (secuencias de región variable de cadena pesada y ligera que se muestran en las SEQ ID Núms. 20 y 21, respectivamente) es un anti-PD-Ll que se describe en WO 2010/077634 Al. MDX-1106, también conocido como MDX-1106-04, ONO-4538 o BMS-936558, es un anticuerpo anti-PD-1 que se describe en WO2006/121168. Merck 3745, también conocido como MK-3475 o SCH-900475, es un anticuerpo anti-PD-1 que se describe en WO2009/114335. CT-011, también conocido como hBAT o h.BAT-1, es un anticuerpo anti-PD-1 que se describe en WO2009/101611. AMP-224, también conocido como B7-DCIg, es un receptor soluble de fusión PD-L2-Fc que se describe en WO2010/027827 y WO2011/066342.
En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es MDX-1106. Los nombres alternativos para "MDX-1106" incluyen DX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 o Nivolumab. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-1 es Nivolumab (Número de Registro CAS: 946414-94-4). Incluso en una realización adicional, se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácido de SEQ ID NO: 22 y/o una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácido de SEQ ID NO: 23. Incluso en una realización adicional, se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una secuencia de cadena pesada y/o de cadena ligera, donde: (a) la secuencia de cadena pesada tiene al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99% o 100% de identidad de secuencia con la secuencia de cadena pesada: QVQLVESGGGWQPGRSLRLDCKASGITFSNSGMHWVRQAPGKGLEWVAVI YDGSK RYYADSVKGRFTISRDNSKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCATNDDYWGQGTLVTVSSA STKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQ SSGLYSLSSWTVPSSSLGTKTYTC VDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFL GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVWDVSQEDPEVQFN YVDGVEVHNAKTKPR EEQFNSTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKC VSN GLPSSIEKTISKAKGQPREPQVY TLPPSQEEMTK QVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFL YSRLTVDKSRWQEG VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (SEQ ID NO:22), o (b) la secuencia de cadena ligera tiene al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99% o 100% de identidad de secuencia con la secuencia de cadena ligera: EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPAR FSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQSSNWPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSD EQLKSGTASWCLL NFYPREAKVQ KVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSK ADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 23).
Los ejemplos de anticuerpos anti-PD-Ll útiles para los métodos de esta invención, y los métodos para la elaboración de los mismos se describen en la solicitud de patente PCT WO 2010/077634 Al, que se incorpora como referencia en la presente.
En algunas realizaciones, el antagonista de unión al eje PD-1 es un anticuerpo anti-PD-Ll. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-Ll es capaz de inhibir la unión entre PD-L1 y PD-1 y/o entre PD-L1 y B7-1. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-Ll es un anticuerpo monoclonal. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-Ll es un fragmento de anticuerpo que se selecciona del grupo que consiste en fragmentos Fab, Fab' -SH, Fv, scFv, y (Fab')2-En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-Ll es un anticuerpo humanizado. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-Ll es un anticuerpo humano.
Se pueden utilizar los anticuerpos anti-PD-Ll útiles en esta invención, que incluyen composiciones que contienen tales anticuerpos, tales como aquellos que se describen en WO 2010/077634 Al, en combinación con un inhibidor de MEK para tratar un cáncer. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-Ll comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácido de SEQ ID NO: 20 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácido de SEQ ID NO: 21.
En una realización, el anticuerpo anti-PD-Ll contiene una región variable de cadena pesada polipéptido que comprende una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3, donde: (a) la secuencia de HVR-Hl es GFTFSXiSWlH (SEQ ID NO:l) ; (b) la secuencia de HVR-H2 es AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (SEQ ID NO: 2) ; (c) la secuencia de HVR-H3 es RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3) ; además donde: ?? es D o G; X2 es S o L; X3 es T o S .
En un aspecto específico, ?? es D; X2 es S y X3 es T. En otro aspecto, el polipéptido además comprende secuencias estructurales de región variable de cadena pesada yuxtapuestas entre las HVR de acuerdo con la fórmula: (HC-FRl) - (HVR-H1) - (HC-FR2) - (HVR-H2) - (HC-FR3) - (HVR-H3) - (HC-FR4) . Aún en otro aspecto, las secuencias estructurales están derivadas de secuencias estructurales humanas de consenso. En un aspecto adicional, las secuencias estructurales son estructuras de consenso del subgrupo III VH. Incluso en un aspecto adicional, al menos una de las secuencias estructurales es la siguiente: HC-FRl es EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4) HC-FR2 es WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 es RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6) HC-FR4 es WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO : 7 ) .
Incluso en un aspecto adicional, el polipéptido de cadena pesada además se combina con una región variable de cadena ligera que comprende una HVR-Ll, HVR-L2 y HVR-L3, donde : (a) la secuencia de HVR-Ll es RASQX4X5 S X7X8A (SEQ ID NO: 8) ; (b) la secuencia de HVR-L2 es SASX9LXi0S, (SEQ ID NO: 9) ; (c) la secuencia de HVR-L3 es QQ 11 12 13 1 P 15T (SEQ ID NO: 10) ; además donde: X4 es D o V; X5 es V o I; X6 es S o N; X7 es A o F; X8 es V O L; X9 es F o T; Xi0 es Y o A; Xlx es Y, G, F, o S; X12 es L, Y, F o W; Xi3 es Y, N, A, T, G, F o I ; X14 es H, V, P, T O I; X15 es A, W, R, P O T.
Incluso en un aspecto adicional, X4 es D; X5 es V; X6 es S; X7 es A; X8 es V; X9 es F; ??0 es Y; XXi es Y; X12 es L; Xi3 es Y; X14 es H; Xi5 es A. Incluso en un aspecto adicional, la cadena ligera además comprende las secuencias estructurales de región variable de cadena ligera yuxtapuestas entre las HVR de acuerdo con la fórmula: (LC-FR1) - (HVR-Ll) - (LC-FR2) - (HVR-L2) - (LC-FR3) - (HVR-L3) - (LC-FR4) . Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales están derivadas de secuencias estructurales humanas de consenso. Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales son estructuras de consenso de kappa I de VL. Incluso en un aspecto adicional, al menos una de las secuencias estructurales es la siguiente: LC-FR1 es DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11) LC-FR2 es WYQQKPGKAP LLIY (SEQ ID NO: 12) LC-FR3 es GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 13) LC-FR4 es FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14) .
En otra realización, se proporciona un anticuerpo anti-PD-L1 aislado o un fragmento de unión a antígeno que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y cadena ligera, donde: (a) la cadena pesada comprende una HVR-Hl, HVR-H2 y HVR-H3, además donde: (i) la secuencia de HVR-Hl es GFTFSXiSWIH; (SEQ ID NO:l) (ii) la secuencia de HVR-H2 es AWIX2PYGGSX3YYADSVKG (SEQ ID NO: 2) (iii) la secuencia de HVR-H3 es RHWPGGFDY, y (SEQ ID NO: 3) (b) la cadena ligera comprende una HVR-L1, HVR-L2 y HVR-L3, además donde: (i) la secuencia de HVR-Li es RASQX4 5X6TX7x8A (SEQ ID NO: 8) (ii) la secuencia de HVR-L2 es SASX9LXi0S; y (SEQ ID NO: 9) (iii) la secuencia de HVR-L3 es QQX11X12X13X14PX15T ; (SEQ ID NO: 10) Además donde: Xi es D o G; X2 es S o L ; X3 es T o S; X4 es D O V; X5 es V O I; Xs es S O N; X7 es A O F; X8 es V O L; X9 es F O T; X10 es Y O A; Xn es Y, G, F, O S ; XX2 es L, Y, F o W; X13 es Y, N, A, T, G, F O I; X14 es H, V, P, T O I ; X15 es A, W, R, P O T.
En un aspecto específico, Xi es D; X2 es S y X3 es T. En otro aspecto, X4 es D; X5 es V; X6 es S; X7 es A; X8 es V; X9 es F; X10 es Y; Xn es Y; Xi2 es L; Xi3 es Y; Xi4 es H; ??5 es A. Aún en otro aspecto, Xi es D; X2 es S y X3 es T, X4 es D; X5 es V; X6 es S; X7 es A; X8 es V; Xg es F; X10 es Y; Xn es Y; X12 es L ; X13 es Y; X14 es H y Xi5 es A.
En un aspecto adicional, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1) - (HVR-H1) - (HC-FR2) -(HVR-H2) - (HC-FR3) - (HVR-H3) - (HC-FR4) , y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1) - (HVR-Ll) - (LC-FR2) - (HVR-L2) - (LC-FR3) - (HVR-L3) - (LC-FR4) . Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales están derivadas de secuencias estructurales humanas de consenso. Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena pesada están derivadas de una secuencia del subgrupo I, II, o III de Kabat . Incluso en un aspecto adicional, la secuencia estructural de cadena pesada es una estructura de consenso del subgrupo III de VH. Incluso en un aspecto adicional, una o más de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente: HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4) HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6) HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7) .
Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena ligera están derivadas de una secuencia del subgrupo kappa I, II, III o IV de Kabat . Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena ligera son estructuras de consenso de kappa I de VL. Incluso en un aspecto adicional, una o más de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente: LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO:ll) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 13) LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO : 14 ) .
Incluso en un aspecto específico adicional, el anticuerpo además comprende una región constante humana o murina. Incluso en un aspecto adicional, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgGl, IgG2 , IgG2, IgG3, IgG4. Incluso en un aspecto específico adicional, la región constante humana es IgGl . Incluso en un aspecto adicional, la región constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgGl, IgG2A, IgG2B, IgG3. Incluso en un aspecto adicional, la región constante murina es IgG2A. Incluso en un aspecto específico adicional, el anticuerpo tiene una función efectora reducida o mínima. Incluso en un aspecto específico adicional la función efectora mínima resulta de una "mutación Fe no efectora" o aglicosilación. Incluso en una realización adicional, la mutación Fe no efectora es una sustitución N297A o D265A/N297A en la región constante .
Aún en otra realización, se proporciona un anticuerpo anti-PD-Ll que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y cadena ligera, donde: (a) la cadena pesada además comprende una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3 que tiene al menos 85% de identidad de secuencia con GFTFSDSWIH (SEQ ID N0:15), A ISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 16) y RHWPGGFDY (SEQ ID NO: 3), respectivamente, o (b) la cadena ligera además comprende una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3 que tiene al menos 85% de identidad de secuencia con RASQDVSTAVA (SEQ ID N0:17), SASFLYS (SEQ ID N0:18) y QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 19), respectivamente.
En un aspecto específico, la identidad de secuencia es de 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100%. En otro aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1) - (HVR-H1) - (HC-FR2) -(HVR-H2) - (HC-FR3) - (HVR-H3) - (HC-FR4) , y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FRl) - (HVR-Ll) - (LC-FR2) - (HVR-L2) - (LC-FR3) - (HVR-L3) - (LC-FR4) . Aún en otro aspecto, las secuencias estructurales están derivadas de secuencias estructurales humanas de consenso. Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena pesada están derivadas de una secuencia del subgrupo I, II, o III de Kabat . Incluso en un aspecto adicional, la secuencia estructural de cadena pesada es una estructura de consenso del subgrupo III de VH. Incluso en un aspecto adicional, una o más de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente : HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ NO: 4) HC-FR2 WVRQAPGKGLE V (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO : 6 ) HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO : 7 ) .
Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena ligera están derivadas de una secuencia del subgrupo kappa I, II, III o IV de abat . Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena ligera son estructuras de consenso de kappa I de VL. Incluso en un aspecto adicional, una o más de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente: LC-•FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11) LC- FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12) LC-¦FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 13) LC-¦FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14) .
Incluso en un aspecto específico adicional, el anticuerpo además comprende una región constante humana o murina. Incluso en un aspecto adicional, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgGl, IgG2 , IgG2 , IgG3 , IgG4. Incluso en un aspecto específico adicional, la región constante humana es IgGl. Incluso en un aspecto adicional, la región constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgGl, IgG2A, IgG2B, IgG3. Incluso en un aspecto adicional, la región constante murina es IgG2A. Incluso en un aspecto específico adicional, el anticuerpo tiene una función efectora reducida o mínima. Incluso en un aspecto específico adicional la función efectora mínima resulta de una "mutación Fe no efectora" o aglicosilación. Incluso en una realización adicional, la mutación Fe no efectora es una sustitución N297A o D265A/N297A en la región constante .
Incluso en una realización adicional, se proporciona un anticuerpo anti-PD-Ll aislado que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y cadena ligera, donde: (a) la secuencia de cadena pesada tiene al menos 85% de identidad de secuencia con la secuencia de cadena pesada: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAWISPYGGS TYYADSVKGRFTISADTSK TAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRH PGGFDYWGQGTLV TVSA (SEQ ID NO:20), O (b) la secuencia de cadena ligera tiene al menos 85% de identidad de secuencia con la secuencia de cadena ligera: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSG VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGT VEIKR (SEQ ID NO:21) .
En un aspecto específico, la identidad de secuencia es 0 de 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100%. En otro aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1) - (HVR-H1) - (HC-FR2) -(HVR-H2) - (HC-FR3) - (HVR-H3) - (HC-FR4) , y las regiones variables de cadena ligera comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1) - (HVR-L1) - (LC-FR2) -(HVR-L2) - (LC-FR3) - (HVR-L3) - (LC-FR4) . Aún en otro aspecto, las secuencias estructurales están derivadas de secuencias estructurales humanas de consenso. En un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena pesada están derivadas de una secuencia del subgrupo I, II, o III de Kabat . Incluso en un aspecto adicional, la secuencia estructural de cadena pesada es una estructura de consenso del subgrupo III de VH. Incluso en un aspecto adicional, una o más de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente: HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4) HC-FR2 VRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6) HC-FR4 GQGTLVTVSA (SEQ ID NO: 7) .
Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena ligera están derivadas de una secuencia del subgrupo kappa I, II, III o IV de Kabat. Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena ligera son estructuras de consenso de kappa I de VL. Incluso en un aspecto adicional, una o más de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente: LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO:ll) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 13) LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14) .
Incluso en un aspecto específico adicional, el anticuerpo además comprende una región constante humana o murina. Incluso en un aspecto adicional, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgGl, IgG2 , IgG2, IgG3 , IgG4. Incluso en un aspecto específico adicional, la región constante humana es IgGl. Incluso en un aspecto adicional, la región constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgGl, IgG2A, IgG2B, IgG3. Incluso en un aspecto adicional, la región constante murina es lgG2A. Incluso en un aspecto específico adicional, el anticuerpo tiene una función efectora reducida o mínima. Incluso en un aspecto específico adicional, la función efectora mínima resulta de la producción en células procariotas . Incluso en un aspecto específico adicional la función efectora mínima resulta de una "mutación Fe no efectora" o aglicosilación. Incluso en una realización adicional, la mutación Fe no efectora es una sustitución N297A o D265A/N297A en la región constante .
En otra realización adicional, se proporciona un anticuerpo anti-PD-Ll aislado que comprende una secuencia de región variable de cadena pesada y cadena ligera, donde: (a) la secuencia de cadena pesada tiene al menos 85% de identidad de secuencia con la secuencia de cadena pesada : EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVAW ISPYGGSTYYADSVKGRFTISADTSK TAYLQMNSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDY GQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 24), o (b) la secuencia de cadena ligera tiene al menos 85% de identidad de secuencia con la secuencia de cadena ligera: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIY SASFLYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 21) .
En un aspecto específico, la identidad de secuencia es de 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100%. En otro aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1) - (HVR-H1) - (HC-FR2) -(HVR-H2) - (HC-FR3) - (HVR-H3) - (HC-FR4) , y las regiones variables de cadena ligera comprenden una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1) - (HVR-Ll) - (LC-FR2) - (HVR-L2) - (LC-FR3) - (HVR-L3) - (LC-FR4) . Aún en Otro aspecto, las secuencias estructurales están derivadas de secuencias estructurales humanas de consenso. En un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena pesada están derivadas de una secuencia del subgrupo I, II, o III de Kabat. En un aspecto adicional, la secuencia estructural de cadena pesada es una estructura de consenso del subgrupo III de VH. Incluso en un aspecto adicional, una o más de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente: HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4) HC-FR2 VRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6) HC-FR4 WGQGTLVTVSS (SEQ ID NO: 25) Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena ligera están derivadas de una secuencia del subgrupo kappa I, II, III o IV de Kabat . Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena ligera son estructuras de consenso de kappa I de VL. Incluso en un aspecto adicional, una o más de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente: LC-FR1 DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11) LC-FR2 WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12) LC-FR3 GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 13) LC-FR4 FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14) .
Incluso en un aspecto específico adicional, el anticuerpo además comprende una región constante humana o murina. Incluso en un aspecto adicional, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgGl, IgG2 , IgG2 , IgG3 , IgG4. Incluso en un aspecto específico adicional, la región constante humana es IgGl . Incluso en un aspecto adicional, la región constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgGl, IgG2A, IgG2B, IgG3. Incluso en un aspecto adicional, la región constante murina es IgG2A. Incluso en un aspecto específico adicional, el anticuerpo tiene una función efectora reducida o mínima. Incluso en un aspecto específico adicional, la función efectora mínima resulta de la producción en células procariotas. Incluso en un aspecto específico adicional la función efectora mínima resulta de una "mutación Fe no efectora" o aglicosilación. Incluso en una realización adicional, la mutación Fe no efectora es una sustitución N297A o D265A/N297A en la región constante .
Aún en otra realización, el anticuerpo anti-PD-1 es MPDL3280A. Incluso en una realización adicional, se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácido de SEQ ID NO: 24 y/o una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácido de de SEQ ID NO: 25. Incluso en una realización adicional, se proporciona un anticuerpo anti-PD-1 aislado que comprende una secuencia de cadena pesada y/o cadena ligera, donde: (a) la secuencia de cadena pesada tiene al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99% o 100% de identidad de secuencia con la secuencia de cadena pesada: EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDSWIHWVRQAPGKGLEWVA ISPYGGS TYYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQ NSLRAEDTAVYYCARRHWPGGFDYWGQGTLV TVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTF PAVLQSSGLYSLSS TVPSSSLGTQTYIC V HKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCP PCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTL ISRTPEVTCVWDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV HNAKTKPREEQYASTYRWSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKG QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVL DSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (SEQ ID NO: 26), O (b) la secuencia de cadena ligera tiene al menos 85%, al menos 90%, al menos 91%, al menos 92%, al menos 93%, al menos 94%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 97%, al menos 98%, al menos 99% o 100% de identidad de secuencia con la secuencia de cadena ligera: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVSTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSG VPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYLYHPATFGQGTKVEIKRTVAAPS VFIFPPSDEQLKSGTASWCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDS TYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (SEQ ID NO: 27) .
Incluso en una realización adicional, la invención proporciona composiciones que comprenden cualquiera de los anticuerpos anti-PD-Ll descriptos con anterioridad en combinación con al menos un portador aceptable para uso f rmacéutico .
Incluso en una realización adicional, se proporciona un ácido nucleico aislado que codifica una secuencia de región variable de cadena ligera o cadena pesada de un anticuerpo anti-PD-Ll, donde: (a) la cadena pesada además comprende una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3 que tiene al menos 85% de identidad de secuencia con GFTFSDSWIH (SEQ ID NO:15), AWISPYGGSTYYADSVKG (SEQ ID NO:16) y RHWPGGFDY (SEQ ID NO:3), respectivamente, y (b) la cadena ligera además comprende una secuencia de HVR-H1, HVR-H2 y HVR-H3 que tiene al menos 85% de identidad de secuencia con RASQDVSTAVA (SEQ ID NO:17), SASFLYS (SEQ ID NO:18) y QQYLYHPAT (SEQ ID NO: 19), respectivamente.
En un aspecto específico, la identidad de secuencia es de 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100%. En otro aspecto, la región variable de cadena pesada comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (HC-FR1) - (HVR-H1) - (HC-FR2) -(HVR-H2) - (HC-FR3) - (HVR-H3) - (HC-FR4) , y las regiones variables de cadena ligera comprende una o más secuencias estructurales yuxtapuestas entre las HVR como: (LC-FR1) - (HVR-L1) - (LC-FR2) -(HVR-L2) - (LC-FR3) - (HVR-L3) - (LC-FR4) . Aún en otro aspecto, las secuencias estructurales están derivadas de secuencias estructurales humanas de consenso. En un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena pesada están derivadas de una secuencia del subgrupo I, II, o III de Kabat. Incluso en un aspecto adicional, la secuencia estructural de cadena pesada es una estructura de consenso del subgrupo III de VH. Incluso en un aspecto adicional, una o más de las secuencias estructurales de cadena pesada es la siguiente: HC-FR1 EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS (SEQ ID NO: 4) HC-FR2 WVRQAPGKGLEWV (SEQ ID NO: 5) HC-FR3 RFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCAR (SEQ ID NO: 6) HC-FR4 WGQGTLVTVSA (SEQ ID NO : 7) .
Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena ligera están derivadas de una secuencia del subgrupo kappa I, II, III o IV de Kabat. Incluso en un aspecto adicional, las secuencias estructurales de cadena ligera son estructuras de consenso de kappa I de VL. Incluso en un aspecto adicional, una o más de las secuencias estructurales de cadena ligera es la siguiente: DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC (SEQ ID NO: 11) WYQQKPGKAPKLLIY (SEQ ID NO: 12) GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYC (SEQ ID NO: 13) FGQGTKVEIKR (SEQ ID NO: 14) Incluso en un aspecto específico adicional, el anticuerpo descripto en la presente (tal como un anticuerpo anti-PD-1, un anticuerpo anti-PD-Ll, o un anticuerpo anti-PD-L2) además comprende una región constante humana o murina. Incluso en un aspecto adicional, la región constante humana se selecciona del grupo que consiste en IgGl, IgG2, IgG2, IgG3 , IgG4. Incluso en un aspecto específico adicional, la región constante humana es IgGl. Incluso en un aspecto adicional, la región constante murina se selecciona del grupo que consiste en IgGl, IgG2A, IgG2B, IgG3. Incluso en un aspecto adicional, la región constante murina es IgG2A. Incluso en un aspecto específico adicional, el anticuerpo tiene una función efectora reducida o mínima. Incluso en un aspecto específico adicional, la función efectora mínima resulta de la producción en células procariotas. Incluso en un aspecto específico adicional la función efectora mínima resulta de una "mutación Fe no efectora" o aglicosilación . Incluso en un aspecto adicional, la mutación Fe no efectora es una sustitución N297A o D265A/N297A en la región constante .
Incluso en un aspecto adicional, se proporcionan en la presente ácidos nucleicos que codifican cualquiera de los anticuerpos descriptos en la presente. En algunas realizaciones, el ácido nucleico además comprende un vector adecuado para la expresión del ácido nucleico que codifica cualquiera de los anticuerpos anti-PD-Ll, anti-PD-1, o anti-PD-L2 descriptos previamente. Incluso en un aspecto específico adicional, el vector además comprende una célula huésped adecuada para la expresión del ácido nucleico. Incluso en un aspecto específico adicional, la célula huésped es una célula eucariota o una célula procariota. Incluso en un aspecto específico adicional, la célula eucariota es una célula de mamífero, tal como Ovario de Hámster Chino (CHO) .
El anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo se puede elaborar por el uso de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de un proceso que comprende el cultivo de una célula huésped que contiene ácido nucleico que codifica cualquiera de los anticuerpos anti-PD-Ll, anti- PD-1, o anti-PD-L2 descriptos previamente o fragmento de unión a antígeno en una forma adecuada para su expresión, bajo condiciones adecuadas para producir tal anticuerpo o fragmento, y la recuperación del anticuerpo o fragmento. incluso en una realización adicional, la invención proporciona una composición que comprende un anticuerpo anti-PD-Ll, anti-PD-l, o anti-PD-L2 o un fragmento de unión a antígeno del mismo de acuerdo con lo proporcionado en la presente y al menos un portador aceptable para uso farmacéutico. En algunas realizaciones, el anticuerpo anti-PD-L1, anti-PD-l, o anti-PD-L2 o el fragmento de unión a antígeno del mismo que se administra al individuo es una composición que comprende uno o más portadores aceptables para uso f rmacéutico. Se puede utilizar cualquiera de los portadores aceptables para uso farmacéutico descriptos en la presente o conocidos en la técnica.
Inhibidores de MEK La invención proporciona métodos para tratar el cáncer o demorar la progresión del cáncer en un individuo que comprende administrar una cantidad efectiva de un antagonista de la vía PD-1 y un inhibidor de MEK. Se pretende cualquier inhibidor de MEK conocido, tal como los compuestos inhibidores de MEK que se describen en las solicitudes de patente PCT WO 03/077914 Al, WO 2005/121142 Al, WO 2007/044515 Al, WO 2008/024725 Al y WO 2009/085983 Al, cuyos contenidos se incorporan como referencia en su totalidad en la presente. El inhibidor de MEK administrado puede ser una composición o formulación farmacéutica. En algunas realizaciones, la composición o formulación farmacéutica comprende uno o más inhibidores de MEK descriptos en la presente y un vehículo o excipiente aceptable para uso farmacéutico .
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es un inhibidor competitivo de MEK. En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es más selectivo contra una activación de mutación de KRAS. En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es un inhibidor alostérico de MEK. En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es más selectivo contra una activación de mutación de BRAF (por ej . , la mutación BRAF V600E) . En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK se une e inhibe la actividad de MEKl y/o MEK2 (tal como MEKl humano y/o MEK2 humano) .
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en GDC-0973, G-38963, G02443714 (también conocido como "AS703206"), G02442104 (también conocido como "GSK-1120212" ) , y G00039805 (también conocido como "AZD-6244"), o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de la fórmula (I) , una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde A, X, R1, R2, R3, R4, R5 , R6, y R7 son de acuerdo con lo definido en el Grupo A, Grupo B, Grupo C, o el Grupo D: Grupo A: A es arileno sustituido en forma opcional con uno, dos, tres o cuatro grupos seleccionados de R10, R12, R14, R16, y R19 donde R10, R12, R14 y R1S son en forma independiente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(0)2R8, -CN, -C(0)R8, - C(0)OR8, -C(0)NR8R8' y -NR8C(0)R8' y donde R19 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi ,-R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son en forma independiente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8', -0R8, -NHS(0)2R8, -CN, -S(0)mR8, -S(0)2NR8R8', -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R8', -NR8C (O) OR8' , -NR8C(0)NR8'R8", -NR8C(0)OR8' , NR8C(0)R8', -CH2N(R25) (NR25aR25b) , CH2NR25C(=NH) (NR25aR25b) , -CH2NR25C (=NH) (N(R25a) (N02) ) , CH2NR25C(=NH) (N(R25a) (CN) ) , -CH2NR25C (=NH) (R25) , CH2NR25C(NR5aR5b) =CH(N02) , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos en forma independiente y opcional con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados en forma independiente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, arilo sustituido en forma opcional, arilalquilo sustituido en forma opcional, heteroarilo sustituido en forma opcional, -OR8, -NR8R8', -NR8S(0)2R9, -CN, -S(0)mR9, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)NR8'R8", -NR8C(0)OR8' y -NR8C(0)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al cual están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al cual están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al cual están unidos forman C(0) o C(=NOH) ; m es O , 1 , o 2 ; R7 es hidrógeno, halo o alquilo,-cada R8, R8' y R8" se selecciona en forma independiente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi sustituido en forma opcional, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo sustituidos en forma independiente y opcional con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados en forma independiente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi sustituido en forma opcional, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, cicloalquilo sustituido en forma opcional, cicloalquiloxicarbonilo sustituido en forma opcional, arilo sustituido en forma opcional, ariloxi sustituido en forma opcional, ariloxicarbonilo sustituido en forma opcional, arilalquilo sustituido en forma opcional, arilalquiloxi sustituido en forma opcional, arilalquiloxicarbonilo sustituido en forma opcional, nitro, ciano, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, heteroarilo sustituido en forma opcional, -S(0)R31 (donde n es 0, 1, o 2 y R31 es alquilo sustituido en forma opcional, arilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, o heteroarilo sustituido en forma opcional) , -NR34S02R34 (donde R34 es hidrógeno o alquilo y R34a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo) , -S02NR35R35a (donde R35 es hidrógeno o alquilo y R35a es alquilo, alquenilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo), -NR32C (O) R32 (donde R32 es hidrógeno o alquilo y R32a es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo), -NR30R30' (donde R30 y R30' son en forma independiente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo) , y -C (0) NR33R33a (donde R33 es hidrógeno o alquilo y R33a es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo) ; y cada R9 se selecciona en forma independiente de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo sustituidos en forma independiente y opcional con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados de halo, hidroxi, alquilo, haloalquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, y dialquilamino; Grupo B : A es heteroarileno sustituido en forma opcional con uno, dos, tres, o cuatro grupos seleccionados de R10, R12, R14, R1S y R19 donde R10, R12, R14 y R16 son en forma independiente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, alquilsulfonilamino, alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, o alquilcarbonilamino; donde R19 es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; y donde cada alquilo y alquenilo, ya sea solo o como parte de otro grupo dentro de R10, R12, R14, R16, y R19, está sustituido en forma independiente y opcional con halo, hidroxi, o alcoxi; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R3 y R6 son en forma independiente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8' , -OR8, -NHS (O) 2R8 , -CN, -S(0)mR8, - S(0)2NR8R8', -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R8', -NR8C (O) OR8' , - NR8C(0)NR8'R8", -NR8C(0)OR8' , NR8C(0)R8', -CH2N(R25) (NR5aR25b) , CH2NR5C(=NH) (NR25aR5b) , -CH2NR25C (=NH) (N (R25a) (N02) ) , CH2 R25C(NH) (N(R25a) (CN) ) , -CH2NR25C (=NH) (R25) , CH2NR2SC(NR25aR25b) =CH(NQ2) , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos en forma independiente y opcional con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados en forma independiente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, arilo sustituido en forma opcional, arilalquilo sustituido en forma opcional, heteroarilo sustituido en forma opcional, -OR8, -NRV, -NR8S(0)2R9, -CN, -S(0)MR9, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)NR8'R8", -NR8C(0)OR8' y -NR8C (0) R8' ; O uno de R1 y R2 junto con el carbono al cual están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al cual están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al cual están unidos forman C(0) o C(=N0H) ; m es 1 o 2 ; R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y cada R8, R8' y R8" se selecciona en forma independiente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi sustituido en forma opcional, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo sustituidos en forma independiente y opcional con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados en forma independiente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi sustituido en forma opcional, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxiéster, nitro, ciano, -S(0)nR31 (donde n es 0, 1, o 2 y R31 es alquilo sustituido en forma opcional, arilo sustituido en forma opcional, cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, o heteroarilo sustituido en forma opcional), -NR36S (O) 2R36a (donde R36 es hidrógeno, alquilo, o alquenil y R36a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido en forma opcional, cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, o heteroarilo sustituido en forma opcional), -S (O) 2NR37R37a (donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenil y R37a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido en forma opcional, cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, o heteroarilo sustituido en forma opcional) , cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, arilo sustituido en forma opcional, arilalquilo sustituido en forma opcional, ariloxi sustituido en forma opcional, arilalquiloxi sustituido en forma opcional, heteroarilo sustituido en forma opcional, -NHC(0)R32 (donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR30R30' (donde R30 y R30' son en forma independiente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo) , y -C(0)NHR33 (donde R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo) ; Grupo C: A es (a) donde R10 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalcoxi, hidroxi, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, -NHS(0)2R8, -CN, -C(0)R8, - C(0)OR8, -C(0)NR8R8' y -NR8C(0)R8'; R10a es hidrógeno, alquilo, o alquenilo; Y1 es =CH- O =N-; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son en forma independiente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8' , -OR8, -NHS(0)2R8, -CN, -S(0)mR8, - S(0)2NR8R8', -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R8', -NR8C (0) OR8' , -NR8C(0)NR8'R8", -NR8C(0)OR8' , -NR8C(0)R8', -CH2N (R25) NR25aR25b) , -CH2NR25C(=NH) (NR25aR25b) , -CH2NR5C (=NH) (N(R25a) (N02) ) , CH2NR25C(=NH) (N(R25a) (CN) ) , -CH2NR25C (=NH) (R25) , CH2NR25C (NR25aR25b) =CH(N02) , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos en forma independiente y opcional con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados en forma independiente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, arilo sustituido en forma opcional, arilalquilo sustituido en forma opcional, heteroarilo sustituido en forma opcional, -OR8, -NR8R8', -NR8S(0)2R9, -CN, -S(0)raR9, -C(0)R8, -C(0)0R8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)NR8'R8", -NR8C(0)OR8' y -NR8C (0) R8' ; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al cual están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al cual están unidos, y R5 y R6 junto con el carbono al cual están unidos forman C(O) o C(NOH) ; 1 o 2 ; hidrógeno, halo o alquilo; y R8, R8' y R8" se selecciona en forma independiente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi sustituido en forma opcional, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo sustituidos en forma independiente y opcional con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados en forma independiente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi sustituido en forma opcional, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxiéster, nitro, ciano, -S(0)nR31 (donde n es 0, 1, o 2 y R31 es alquilo sustituido en forma opcional, arilo sustituido en forma opcional, cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, o heteroarilo sustituido en forma opcional), -NR36S (O) 2R36a (donde R36 es hidrógeno, alquilo, o alquenil y R36a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido en forma opcional, cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, o heteroarilo sustituido en forma opcional), -S (O) 2NR37R37a (donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenil y R37a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido en forma opcional, cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, o heteroarilo sustituido en forma opcional) , cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, arilo sustituido en forma opcional, arilalquilo sustituido en forma opcional, ariloxi sustituido en forma opcional, arilalquiloxi sustituido en forma opcional, heteroarilo sustituido en forma opcional, -NHC(0)R32 (donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR30R30' (donde R30 y R30' son en forma independiente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo) , y -C(0)NHR33 (donde R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo) ; o Grupo D: A es (c) R40 y R40A son en forma independiente hidrógeno o alquilo; X es alquilo, halo, haloalquilo, o haloalcoxi; R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son en forma independiente hidrógeno, halo, nitro, -NR8R8' , -0R8, -NHS(0)2R8, -CN, -S(0)RAR8, - S(0)2 R8R8', -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R8', -NR8C (0) OR8' , - NR8C(0)NR8'R8", -NR8C(0)OR8' , NR8C(0)R8', -CH2N(R25) (NR25AR25B) , -CH2NR25C (= H) (NR25AR25B) , - CH2NR25C(=NH) (N(R25A) (N02) ) , CH2NR25C(=NH) (N(R25A) (CN) ) , -CH2NR25C (=NH) (R25) , -CH2NR25C(NR 25AR25B)--CH(N02) , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo están sustituidos en forma independiente y opcional con uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o siete grupos seleccionados en forma independiente de halo, alquilo, haloalquilo, nitro, cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, arilo sustituido en forma opcional, arilalquilo sustituido en forma opcional, heteroarilo sustituido en forma opcional, -OR8, -NRV, -NR8S(0)2R9, -CN, -S(0)MR9, -C(0)R8, -C(0)OR8, -C(0)NR8R8', -NR8C(0)NR8'R8", -NR8C(0)OR8' y -NR8C(0)R8'; o uno de R1 y R2 junto con el carbono al cual están unidos, R3 y R4 junto con el carbono al cual están unidos, y R5 y Rs junto con el carbono al cual están unidos forman C(O) o C(NOH) ; m es 1 o 2 ; R7 es hidrógeno, halo o alquilo; y R8, R8' y R8" se seleccionan en forma independiente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi sustituido en forma opcional, alquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo, donde el alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo sustituidos en forma independiente y opcional con uno, dos, tres, cuatro, o cinco grupos seleccionados en forma independiente de alquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi sustituido en forma opcional, alcoxialquilo, haloalquilo, carboxi, carboxiéster, nitro, ciano, -S(0)nR31 (donde n es 0, 1, o 2 y R31 es alquilo sustituido en forma opcional, arilo sustituido en forma opcional, cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, o heteroarilo sustituido en forma opcional), -NR3SS (O) 2R3Sa (donde R36 es hidrógeno, alquilo, o alquenil y R36a es alquilo, alquenilo, arilo sustituido en forma opcional, cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, o heteroarilo sustituido en forma opcional), -S (O) 2NR37R37A (donde R37 es hidrógeno, alquilo, o alquenil y R37A es alquilo, alquenilo, arilo sustituido en forma opcional, cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, o heteroarilo sustituido en forma opcional) , cicloalquilo sustituido en forma opcional, heterocicloalquilo sustituido en forma opcional, arilo sustituido en forma opcional, arilalquilo sustituido en forma opcional, ariloxi sustituido en forma opcional, arilalquiloxi sustituido en forma opcional, heteroarilo sustituido en forma opcional, -NHC(0)R32 (donde R32 es alquilo, alquenilo, alcoxi, o cicloalquilo) y -NR30R30' (donde R30 y R30' son en forma independiente hidrógeno, alquilo, o hidroxialquilo) , y -C(0)NHR33 (donde R33 es alquilo, alquenilo, alquinilo, o cicloalquilo) .
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de la fórmula (I) es un compuesto del Grupo A, que tiene la fórmula 1(a) o 1(b) : 0 una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde las variables son de acuerdo con lo definido para la fórmula (I) , Grupo A, o de acuerdo con lo definido en WO 2007/044515 Al, que se incorpora como referencia en la presente .
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de la fórmula (I) es un compuesto del Grupo B, que tiene la fórmula 1(c), 1(d), 1(e), 1(f), 1(g), 1(h), I(i), I(j), I(k), I(m), I(n), I(o), I (p) , I(q), I(r), I(s), I (u) , I (v) , I (w) , 1 (x) , I (ce) o I (dd) : 20 o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde las variables son de acuerdo con lo definido para la fórmula (I) , Grupo B, o de acuerdo con lo definido en WO 2007/044515 Al, que se incorpora como referencia en la presente .
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de la fórmula (I) es un compuesto del Grupo C, que tiene la fórmula I (y) o I(z) : o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde las variables son de acuerdo con lo definido para la fórmula (I) , Grupo C, o de acuerdo con lo definido en WO 2007/044515 Al, que se incorpora como referencia en la presente .
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de la fórmula (I) es un compuesto del Grupo D, que tiene la fórmula I(aa) o I (bb) : o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo donde las variables son de acuerdo con lo definido para la fórmula (I) , Grupo D, o de acuerdo con lo definido en WO 2007/044515 Al, que se incorpora como referencia en la presente .
En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de MEK de la fórmula (I) es un compuesto que se selecciona del compuesto Núms . 1-362 de acuerdo con lo enumerado en WO 2007/044515 Al, Tabla 1 en las páginas 71 a 144 (denominado en forma colectiva en la presente la Especie de la fórmula I) , o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo .
También se abarca cualquier variación de la fórmula (I) de acuerdo con lo descripto en WO 2007/044515 Al, que se incorpora como referencia en la presente . Los compuestos de la fórmula (I) o cualquier variación de los mismos se pueden sintetizar por el uso de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, los métodos sintéticos que se describen en WO 2007/044515 Al, que se incorpora como referencia en la presente.
A menos que se defina lo contrario en la presente, se debe comprender que los términos que se utilizan para describir los compuestos de la fórmula (I) tienen el mismo significado que lo definido en WO 2007/044515 Al.
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de la fórmula (II) : (II) o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde : Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; donde uno o dos de Z1, Z2, Z3, y Z4 son N; R1, R2, R3 y R4 se seleccionan en forma independiente de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, — (CR1R15) nC (=Y) R11, - ( CR14R15 ) nC ( =Y) OR11 , - (CR1 R15 ) nC ( =Y) NR1XR12 , - (CR1 R15 ) nNR11R12 , -(CR^R^nOR11, -(CR^R15)^11, - (CR14R15) nNR12C (=Y) R11, - (CR14R15) nNR12C (=Y) OR11, - (CR1 R15) nNR13C (=Y) NR11R12 , -(CR^R^n R^SOzR11, — ( CR14R15 ) nOC ( =Y) R11 , - (CR14R15) nOC (=Y) OR11 , -(CR14R15)nOC(=Y)NR11R12, - (CR14R15) nOS (O) 2 (OR11) , -(CR14R15)nOP(=Y) (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nOP (OR11) (OR12) , -(CR1 R15)nS(0)Ru, -(CRliR15)nS{0)2R11l -(CR14R15)n S (O) 2NRX1R12 , -(CR14R15)nS(0) (OR11) , -(CR14R15)nS(0)2(OR11) , -(CR14R15)n SC(=Y)R , -(CR14R15)nSC(=Y)OR1:L, -(CR14R15)nSC(=Y)NR11R12, alquilo Ci-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R5 y Rs se seleccionan en forma independiente de H o alquilo C1-C12; X1 se selecciona de R11, -OR11, —NR11R12 , -S(0)R1:L, y-S(0)2 11; cuando X1 es R11 u -OR11, R11 u -OR11 de X1 y -R5 se toman en forma opcional junto con el átomo de nitrógeno al cual están adjuntos para formar un anillo saturado o no saturado de 4 a 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, donde dicho anillo está sustituido en forma opcional con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02/ oxo, -Si (alquilo Ci_C6) , -(CR19R20)nC(=Y' )R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, - (CR19R20) nOR16, - (CR19R20) n-SR16, - (CR19R20) n NR16C (=?' )R17, - (CR19R20) n NR16C(=Y' )OR17, -(CR19R20)n NR18C (=Y' ) NR16R17, - (CR19R20) nNR17S02R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )OR16, -(CR19R20)nOC(=Y' )NR1SR17, - (CR19R20) n0S (O) 2 (OR16) , -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nS (O) R16, - (CR19R20) nS (O) 2R16, - (CR19R20) nS (0) 2NR16R17, -(CR19R20)nS(O) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(OR16) , -(CR19R20)n SC(=Y' )R16, -(CR19R20)n SC(=Y' )0R1S, -(CR19R20)n SC ( =Y' ) NR1SR17 , y R21; X2 se selecciona de carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R11, R12 y R13 son en forma independiente H, alquilo Cx-C^, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, o R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están adjuntos forman un anillo saturado, no saturado o aromático de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, donde dicho anillo está sustituido en forma opcional con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3í -OCF3, -N02, alquilo Ci_C6, -OH, -SH, -0(alquilo Ci_Ce) , -S (alquilo Ci-Cs) , -NH2, -NH(alquilo Ci-C6) , -N(alquilo Ci-C6)2/ -S02(alquilo Cx-Ce) , -C02H, -C02(alquilo Cx-C6) , -C(0)NH2; -C (O) NH (alquilo Cx. C6) , -C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquil Ci_Ce) C (O) (alquilo Ci-C6) , -NHC(O) (alquilo Cx-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6> , -N (alquilo C .
C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo C -C6) , -S02N(alquilo C1.C6)2, -OC(0)NH2, -OC (O) NH (alquilo Ci_C6) , -OC(0)N (alquilo Ci.C6)2, -OC (0) O (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) NH (alquilo CX.C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquil Ci-C6) C (O) NH (alquilo Ci_C6) , -N (alquil CX-C6) C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (0)0 (alquilo Ci_C6) , y -N (alquil Ci-Ce) C (O) O (alquilo d-C6) ; R14 y R15 se seleccionan en forma independiente de H, alquilo Ci-Ci2, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo; m y n se seleccionan en forma independiente de 0, 1, 2, 3, 4, 5, O 6; Y es en forma independiente 0, NR11, o S; donde alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, R11, R12, R13 , R14, y R15 están sustituidos en forma independiente y opcional con uno o más grupos seleccionados en forma independiente de halo, CN, CF3, -0CF3, -NO2, oxo, -Si (alquilo Ci_C6) , — ( CR19R20 ) NC ( =Y' ) R16 , -(CR19R20)N C(=Y')0R16, - ( CR19R20 ) NC ( =Y ' ) NR16R17 , - ( CR19R20 ) NNR16R17 , - ( CR19R20 ) NOR16 , -(CR19R20)N-SR16, -(CR19R20)N NR16C(=Y' )R17, -(CR19R20)N NR16C(=Y' )OR , -(CR19R20)n NR C ( =Y ' ) NR R , - (CR19R20) nNR17S02R , -(CR19R20)nOC(=Y' )R16, -(CR19R20)nOC(=Y' ) OR16, -(CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (OR16) , -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , -(CR19R20)nS (O)R16, -(CR19R20)nS (0)2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, -(CR19R20)nS(O) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2 (OR16) , -(CR19R20)n SC(=Y' )R16, -(CR19R20)n SC(=Y' )OR16, -(CR19R20)n SC ( =Y ' ) NR16R17 , y R21 ; cada R16, R17 y R18 es en forma independiente H, alquilo Ci-Ci2 / alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8 carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está sustituido en forma opcional con uno o más grupos seleccionados de halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -N02/ alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -O(alquilo Cx-Cg) , -S(alquilo Ci-C6) , -NH2, -NH(alquilo Cx-Cg) , -N(alquilo Ci-C6)2 / -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02(alquilo Cx-Cg) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo d-C6) , -C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -N(alquil C1_C6) C(0) (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Cx-C6) , -N(alquilo Ci_ C6) S02 (alquilo Ci-C3) , -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-C6) , -S02N(alquilo C1-C6) 2, -OC(0)NH2, -OC (O) NH (alquilo Ci-C3) , -OC (O) N (alquilo Ci-Cg , -0C (0) 0 (alquilo Ci_C6) , -NHC (O) H (alquilo Ci_C6) , -NHC (O) N (alquilo C1.C6)2, -N (alquil Ci-C6) C (O) NH (alquilo d-C6) , -N (alquil C-¡_.Cs) C (O) N (alquilo d-C6)2, -NHC(0)NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci_C6)2/ -NHC (0)0 (alquilo d-Cg) , y -N (alquil Ci-C6) C (O) O (alquilo Ci_C6) ; o R16 y R17 junto con el nitrógeno al cual están adjuntos forman un anillo saturado, no saturado o aromático de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, donde dicho anillo está sustituido en forma opcional con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -0CF3, CF3, -N02, alquilo 0?-06, -OH, -SH, -0 (alquilo d-Ce) , -S (alquilo d-C6) , -NH2, -NH(alquilo Ci-C6) , - (alquilo d-C6)2, -S02(alquilo Ci.Ce) , -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo Ci. C6) , -C(0) (alquilo d-d)2, -N (alquil d-Cg) C (O) (alquilo d.Cg) , -NHC (O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci_C6) , -N (alquil Ci-C6) S02 (alquilo Ci_C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo C^C6) , -S02N(alquilo C1-C6)2, -0C(0)NH2, -0C(0) H(Ci alquilo _C6) , -OC (O) N (alquilo Ci-C6)2, -OC (O) O (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-CG)2, -N (alquil Cx.Ce) 0(0) NH (alquilo CX.C6) , -N (alquil Ci_C6) C (0) N (alquilo Cx- C6)2, -NHC (O) NH (alquilo Ci_C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) O (alquilo Ci_C6) , y -N (alquil C^Cg) C (O) O (alquilo Ci-C6) ; R19 y R20 se seleccionan en forma independiente de H, alquilo Ci-C12, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-carbociclilo, -(CH2)n-heterociclilo, y - (CH2) n-heteroarilo; R21 es alquilo Ci-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C3í carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, donde cada miembro de R21 está sustituido en forma opcional con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -N02, alquilo 0. C6í -OH, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , —NH2 , -NH(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo C1-C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2í -C (O) NH (alquilo Ci.Cs) , -C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquil Ci-C6) C (O) (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci_ Ce) S02 (alquilo Ci_C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-C6) , -S02N(alquÍlo 01,05)2, -OC(0)NH2, -OC (O) NH (alquilo Ci_C6) , -OC (O) (alquilo Ci-C6)2# -OC (O) O (alquilo C±.C6) , -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Cx-C3)2, -N (alquil Ci.C6) C (O) NH (alquilo Ci_C6) , -N (alquil Cx-C6) C (O) N (alquilo Ci-C6)a, -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) O (alquilo Ci.C6) , y -N (alquil Ci-C6) C (O) O (alquilo Ci_C6) ; cada Y' es en forma independiente O, NR22, o S; y R22 es H o alquilo C1-C12.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de la fórmula (II) es un compuesto de la fórmula (??-1-a) , (II-l- ??-3-c ??-3-d ??-3-e ??-3-f o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde las variables son de acuerdo con lo definido para la fórmula (II) o de acuerdo con lo definido en WO 2008/024725 Al, que se incorpora como referencia en la presente .
En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de MEK de la fórmula (II) es un compuesto seleccionado de los compuestos de los Ejemplos 5 a 18, 20 a 102, 105 a 109, 111 a 118, 120 a 133, 136 a 149 y 151 al60 en WO 2008/024725 Al (denominado en forma colectiva en la presente la Especie de la fórmula II) , o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo. Estos compuestos exhibieron un IC50 menor que 10 µ? en el ensayo que se describe ya sea en el Ejemplo 8a u 8b (ensayos de actividad de MEK) . La mayor parte de estos compuestos exhibieron un IC50 menor que 5 µ?. Véase la página 62 en WO 2008/024725 Al.
También se abarcan compuestos inhibidores de MEK (y/o solvatos y sales de los mismos) que se describe en WO 2008/024725 Al, que se incorpora como referencia en la presente, por ejemplo, compuestos de aza-benzofurano de la fórmula (II) (designados como la fórmula I en WO 2008/024725 Al, por ej . , en la página 3) y variaciones de los mismos de acuerdo con lo descripto en WO 2008/024725 Al. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden sintetizar por el uso de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, los métodos sintéticos que se describen en WO 2008/024725 Al, que se incorpora como referencia en la presente.
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de la fórmula (III) : (III) o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde : Z1 es CR1 O N; R1 es H, Ci-C3 alquilo, halo, CF3, CHF2, C , ORA o NRARA; R1' es H, C1-C3 alquilo, halo, CF3, CHF2, CN, ORA, o NRARA; donde cada RA es en forma independiente H o Ci-C^ alquilo; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; con la condición de que sólo uno de Z1, Z2 y Z3 puede ser N al mismo tiempo ; R2 y R3 se seleccionan en forma independiente de H, halo, CN, CF3, -OCF3, -NO2, -(CR1R15)nC(=Y' )RL1, - (CR1R15) nC (=?' ) OR11 , - (CR14R15) nC (=Y' ) NR1XR12 , - (CR14R15) nNR11R12 , - (CR14R15) nOR11, -(CR14R15)nNR12C(=Y' )R", — (CR14R15) nNR1C (=?' ) OR11, - (CR14R15) nNR13C (=?' )NR1:LR12, - (CR14R15) nNR1S02R11, -(CR14R15)nOC(=Y' )RU, -(CR14R15)nOC(=Y' JOR11, -(CR14R15)nOC(=Y' )NRX1R12, - (CR14R15) nOS (O) 2 (OR11) , -(CR14R15)nOP(=Y' ) (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nOP (OR11) (OR12) , -(CR1R15)nS(0)R11, -(CR14R15)nS(0)2R11, -(CR1R15)n S (O) 2NRl:LR12 , -(CR14R15)„S(0) (OR11) , -(CR1 R15)nS(O)2(0RU), -(CR14R15)n SC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y' JOR11, - (CR14R15) nSC (=Y' ) NR1XR12 , alquilo Ci-Ci2/ alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R4 es H, alquilo Ci-C6 o carbociclilo C3-C4; Y es W-C(O) - o W ; R5 es H o alquilo Cx-C12; X1 se selecciona de R11' y -OR11' ; cuando X1 es R11' , X1 se toma en forma opcional junto con R5 y el átomo de nitrógeno al cual están adjuntos para formar un anillo saturado o no saturado de 4 a 7 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S y N, donde dicho anillo está sustituido en forma opcional con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -(CR19R20)nC(=Y' )R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y' )NR16R17, -(CR19R20)nNR16R17, - (CR19R20) nOR16 , -(CR19R20)n-SR16, -(CR19R20)n NR16C(=Y' )R17, -(CR19R20)n NR16C(=Y' )OR17, -(CR19R20)n NR18C ( =Y' ) NR16R17 , - ( CR19R20) nNR17S02R16 , -(CR19R20)nOC(=Y' )R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )OR16, -(CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (0R1S) , -(CR19R 0)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , -(CR19R20)nS(O)Rls, -(CR19R20)nS (0)2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, - (CR19R20) nS (O) (OR16) , -(CR19R20)n S(0)2(OR16), -(CR19R0)n SC(=Y')R16, -(CR19R20)n SC(=Y')OR16, -(CR19R20)n SC ( =Y' ) NR16R17 , y R21; cada R11' es en forma independiente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2—C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; R11, R12 y R13 son en forma independiente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, o R11 y R12 junto con el nitrógeno al cual están adjuntos forman un anillo saturado, no saturado o aromático de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, donde dicho anillo está sustituido en forma opcional con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02/ alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -O(alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Cx. C6), —NH2 , -NH(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-Ce)2, -S02(alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02(alquilo d-C6) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo C1. C6) , -C (O) N (alquilo C1.C6)2, -N (alquil Ci_C6) C (O) (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci_C6) , -N (alquilo d-C6) S02 (alquilo Ci-C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo C .C6) , -S02N(alquilo Ci-Ce)2, -OC(0)NH2, -OC (O) NH (alquilo Ci_C6) , -OC (O) N (alquilo Ci-Ce)2, -OC (O) O (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) NH (alquilo C -C6) , -NHC (O) N (alquilo Ci-C3)2, -N (alquil Ci.C6) C (O) NH (alquilo Cx-C6) , -N (alquil Ci_C6) C (O) N (alquilo Ci.
Cg)2, -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , —NHC (O) N (alquilo Ci-C6)2 -NHC (O) O (alquilo Ci_C6) , y -N (alquil Cx-Cs) C (O) O (alquilo Ci_C6) ; R14 y R15 se seleccionan en forma independiente de H alquilo Ci-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo, heteroarilo; cada X2 es en forma independiente O, S, o NR9; cada R7 se selecciona en forma independiente de H, halo CN, CF3, -OCF3, -N02í ~(CR14R15)nC(=Y' )RX1, - (CR14R15) nC (=?' ) OR11 - ( CR14R15 ) nC ( = Y ' ) NR^R12 , - { CR14R15 ) nNRxlR12 , - ( CR14R15 ) nOR11 -(CR14R15)nNR12C(=Y' )R11, - ( CR1 R15 ) nNR12C ( = Y ' ) OR11 - ( CR1 R15 ) nNR13C ( =Y ' ) NR1XR12 , - ( CR14R15 ) JiR^SOsR11 - (CR14R15) n0C (=?' ) R , - (CR14R15) n0C (=Y' ) OR11, - (CR14R15) nOC (=Y' ) NR11R12 , - (CR14R15) nOS (O) 2 (OR11) , -(CR14R15)nOP(=Y' ) (OR11) (OR12) , - (CR14R15) nOP (OR11) (OR12) , -(CR^R^JnSCOsR11, -(CR14R15)n S (O) 2NR1XR1 , -(CR14R15)nS(0) (OR11) , -(CR14R15)nS(0)2(OR11) , -(CR14R15)n SC(=Y')R11, -(CR14R15)nSC(=Y' )OR11, - (CR14R15) nSC (=Y' ) NRX1R12 , alquilo Ci-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8/ carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; cada R8 se selecciona en forma independiente de alquilo C1-C12, arilo, carbociclilo, heterociclilo, y heteroarilo; R9 se selecciona de H, - (CR14R15) nC (=Y' ) R11, - (CR14R15) aC (=Y' ) OR11, - (CR14R15) nC (=Y' ) NRX1R12 , - (CR14R15) qNRxlR12 , -(CR^R^gOR11, -(CR14R15)qSR11, — (CR14R15) qNR12C (=?' ) R11, -(CR14R15)qNR12C(=Y' )OR11, - (CR14R15) qNR13C (=Y' ) NRX1R12 , -(CR^R^Jg R^SOaR11, - (CR14R15) qOC (=Y' ) R11, - (CR14R15) qOC (=Y' ) OR11, - (CR14R15) qOC (=Y' ) NR11R12 , - (CR1R15) qOS (O) 2 (OR11) , ~(CR14R15)qOP(=Y' ) (OR11) (OR12) , - (CR14R15) qOP (OR11) (OR12) , -(CR14R15)nS(0)Rn, -(CR^R^nSÍO^R11, -(CR14R15)n S (O) 2NR11R12, alquilo Cx-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, y heteroarilo; R10 es H, alquilo Ci-C3 o carbociclilo C3-C4; R6 es H, halo, alquilo Ci_.Ce, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heteroarilo, heterociclilo, -OCF3, -N02, -Si (alquilo Ci.C6) , - (CR19R20) nNRlsR17, - (CR19R20) n0R16, o -(CR19R20)n-SR16; R6' es H, halo, alquilo Ci-Ce, carbociclilo, CF3, -OCF3, -N02, -Si (alquilo CX.C6) , - (CR19R20) nNR16R17, - (CR19R20) n0R16 , - (CR19R20) n-SRls, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heterociclilo, arilo, o heteroarilo; p es 0, 1, 2 o 3; n es 0,1, 2 o 3 ; q es 2 o 3 ; donde cada dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6' , R7, R8, R9, R10, R11, R11' , R12, R13 , R14, R15 y RA está sustituido en forma independiente y opcional con uno o más grupos seleccionados en forma independiente de halo, CN, CF3, -OCF3, -N02, oxo, -Si(alquilo Cx-C6) , -(CR19R20)nC(=Y' )R16, -(CR19R20)n C(=Y')OR16, -(CR19R20)nC(=Y' )NR1SR17, — (CR19R20) nNR16R17 , - (CR19R20) nOR16 , -(CR19R 0)nSR16, -(CR19R20)nNR16C(=Y' )R17, - (CR19R20) nNR16C (=?' ) OR17, - ( CR19R20 ) nNR18C ( = Y ' ) NR16R17 , - ( CR19R20 ) nNR17S02R16 , -(CR19R20)nOC(=Y' )R16, -(CR19R20)nOC(=Y' )OR16, -(CR19R20)nOC(=Y' )NR16R17, - (CR19R20) nOS (O) 2 (ORls) , -(CR19R20)nOP(=Y' ) (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nOP (OR16) (OR17) , - (CR19R20) nS (O) R16 , - (CR19R20) nS (O) 2R16, - (CR19R20) nS (O) 2NR16R17, -(CR19R20)nS (O) (OR16) , -(CR19R20)n S (0) 2 (ORls) , -(CR19R20)nSC(=Y' )R16, -(CR19R20)nSC(=Y' )ORie, -(CR19R20)n SC(=Y' )NR16R17, y R21; cada R16, R17 y R18 es en forma independiente H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está sustituido en forma opcional con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -OCF3, CF3, -N02, alquilo Ci_ C6, -OH, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci-C6) , — H2 , -NH(alquilo ^Cs) , -N (alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquilo Ci-C6) , -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo CX.C6) , -C (O) N (alquilo Ci_C6)2, -N (alquil Ci-Ce) C (O) (alquilo Ci-C6) , -NHC (O) (alquilo (- Cs) , -NHS02 (alquilo Cx-Cg) , -N (alquil Ci_ C6) S02 (alquilo CX.C6) , -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci-C6) , -S02N(alquilo Ci-C6)2, -OC(0)NH2, -OC (0) NH (alquilo d-d) , -0C(0)N (alquilo C1-C6)2, -OC (O) O (alquilo Ci_C6) , -NHC(0)NH (alquilo Ci-d) , -NHC (O) N (alquilo Ci-d)2, -N (alquil Ci-C6) C (O) NH (alquilo Ci-C6) , -N (alquil Ci-C6) C (O) N (alquilo d-Ce)2, -NHC(0)NH (alquilo Ci_Ce) , -NHC (O) N (alquilo Ci_Ce)2, -NHC (0)0 (alquilo Ci-d) , y -N (alquil Ci-C6) C (O) O (alquilo d-d); o R16 y R17 junto con el nitrógeno al cual están adjuntos forman un anillo saturado, no saturado o aromático de 3 a 8 miembros que tiene de 0 a 2 heteroátomos seleccionados de O, S y N, donde dicho anillo está sustituido en forma opcional con uno o más grupos seleccionados de halo, CN, -0CF3, CF3, -N02, alquilo Ci-d, —OH, -SH, -O (alquilo d-C6) , -S (alquilo d-C6) , -NH2, -NH(alquilo Ci-C6) , -N (alquilo Ci-d)2, -S02(alquilo d-d), -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (0) NH (alquilo Cx. C6) , -C (O) N (alquilo d-d)2, -N (alquil d-d) C (O) (alquilo d-C6) , -NHC (0) (alquilo d-C6) , -NHS02 (alquilo d-d) , -N(alquilo Ci-d) S02 (alquilo Ci-d) , -S02NH2, -S02NH (alquilo d-d) , -S02N(alquilo d-d)2, -0C(0)NH2, -0C (0) NH (alquilo d-d) , -0C(0)N (alquilo C1-C3)2, -0C (0) 0 (alquilo Ci-Ce) , -NHC (0)NH (alquilo d-C6) , -NHC (0) N (alquilo Ci-C6)2, -N (alquil d-C6) C (O) NH (alquilo d-C6) , -N (alquil d-C6) C (O) N (alquilo Ci_ C6)2, —NHC (O) NH (alquilo Ci-Cg) , -NHC (O) N (alquilo C:._C6)2, -NHC (O) O (alquilo C:L-C6) , y -N (alquil Ci_C6) C (O) O (alquilo C"i-C6) ; R19 y R20 se seleccionan en forma independiente de H, alquilo Ci-C12, - (CH2) n-arilo, - (CH2) n-carbociclilo, -(CH2)n-heterociclilo, y - (CH2) n-heteroarilo; R21 es alquilo Ci-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo, donde cada miembro de R21 está sustituido en forma opcional con uno o más grupos seleccionados de halo, oxo, CN, -OCF3, CF3, -N02, alquilo Ci-C6, -OH, -SH, -O (alquilo Ci-C6) , -S (alquilo Ci_C6) , -NH2, -NH(alquilo Ci_C6) , -N(alquilo Ci-C6)2, -S02 (alquilo Ci. C6) , -C02H, -C02(alquilo Ci-C6) , -C(0)NH2, -C (O) NH (alquilo Ci_ Ce) , -C (O) N (alquilo Ci-C«)2, -N (alquil d-C C (O) (alquilo d-C6) , -NHC (O) (alquilo Ci-C6) , -NHS02 (alquilo Ci_C6) , -N (alquilo Ci. C6) S02 (alquilo Ci_Ce) , -S02NH2, -S02NH (alquilo Ci_C6) , -S02N(alquilo Ci_C6)2, -OC(0)NH2, -OC (O) NH (alquilo C^Ce ) , -OC (O) N (alquilo Ci-C3)2, -OC (0) O (alquilo Ci_C6) , -NHC (O) NH (alquilo Ci_C6) , -NHC (O) N (alquilo C1-C6)2, -N (alquil OL-CS) C (O) NH (alquilo Cx-C6 ) , -N (alquil Ci-C6) C (O) N (alquilo Ci-C6)2, -NHC (O) NH (alquilo Ci-C6) , -NHC (0) N (alquilo C1.C6)2, -NHC (O) O (alquilo Ci-C6) , y -N (alquil Ci_C6) C (0) O (alquilo Ci_C6) ; cada Y' es en forma independiente O, NR22, o S; y R22 es H o alquilo Ci-C12.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK de fórmula (III) has la fórmula (Ill-a) o (Ill-b) : Ill-a Ill-b o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde las variables son de acuerdo con lo definido para la fórmula (III) o de acuerdo con lo definido en WO 2009/085983 Al, que se incorpora como referencia en la presente.
En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de MEK de la fórmula (III) es un compuesto seleccionado de los compuestos enumerados en la Tabla 1, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
Tabla 1 Los compuestos en la Tabla 1 corresponden a los Ejemplos 5 a 25 en WO 2009/085983 Al. Los compuestos (III) -5 - (III)- 20 y (III) -22 - (III) -24 exhibieron un IC50 menor que 0,5 µ? en el ensayo que se describe en el Ejemplo 8b (ensayo de actividad de MEK) . Algunos de estos compuestos exhibieron un IC50 menor que 0,1 µ?. Los compuestos (III) -21 y (III) -25 exhibieron un IC50 menor que 10 µ?. Véase la página 49 en WO 2009/085983 Al.
También se abarcan compuestos inhibidores de EK (y/o solvatos y sales de los mismos) que se describen en WO 2009/085983 Al, que se incorpora como referencia en la presente, por ejemplo, compuestos de imidazopiridina de la fórmula (III) (designados como la fórmula I en WO 2009/085983 Al, por ej . , en la página 3) y variaciones de los mismos de acuerdo con lo descripto en WO 2009/085983 Al. Los compuestos de la fórmula (III) se pueden sintetizar por el uso de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, los métodos sintéticos que se describen en WO 2009/085983 Al, que se incorpora como referencia en la presente .
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de la fórmula (IV) , IV o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde las variables son de acuerdo con lo definido en el WO 03/077914 Al para la fórmula I en las páginas 4 a 9 o cualquier variación aplicable que se describe en WO 03/077914 Al, que se incorpora como referencia en la presente.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de EK de la fórmula (IV) es un compuesto de la fórmula (IV-a) , (IV-b) , (IV-c) , o (IV-d) : IV-c IV-d o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde las variables son de acuerdo con lo definido en el WO 03/077914 Al para las fórmulas II, III, Illa y Illb, respectivamente en las páginas 10 a 13 o cualquier variación aplicable que se describe en WO 03/077914 Al, que se incorpora como referencia en la presente.
En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de MEK de la fórmula (IV) es un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: ciclopropilmetoxi-amida del ácido 7-Fluoro-6- (4-bromo-2-metil-fenilamino) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico; Ciclopropilmetoxi-amida del ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico (2-hidroxi-etoxi) -amida del ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3 -metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2 , 3-dihidroxi-propoxi) -amida del ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi) -amida del ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-piran-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico; [6- (5-Amino- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -4-fIuoro-1H-benzoimidazol-5-il] - (4 -bromo-2-metil-fenil) -amina; 1- [6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-i1] -2 -hidroxi-etanona; 1- [6- (4-Bromo- 2 -cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-il] -2-metoxi etanona; (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etoxi) -amida del ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3-metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi) -amida del ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3- (tetrahidro-furan-2-ilmetil) -3H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi) -amida del ácido 6- (4-Bromo-2-cloro-fenilamino) -7-fluoro-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; (2-hidroxi-etoxi) -amida del ácido 6- ( -Bromo-2-fluoro-fenilamino) -7-fluoro-3 -metil-3H-benzoimidazol-5-carboxí1ico; y (2-hidroxi-etoxi) -amida del ácido 6- (2 , 4 -Dicloro-fenilamino) -7-fluoro-3 -metil-3H-benzoimidazol-5-carboxílico; o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo .
También se abarca cualquier variación de la fórmula (IV) de acuerdo con lo descripto en wo 03/077914 Al, que se incorpora como referencia en la presente. Los compuestos de la fórmula (IV) o cualquier variación de los mismos se pueden sintetizar por el uso de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, los métodos sintéticos que se describen en WO 03/077914 Al, que se incorpora como referencia presente .
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK compuesto de la fórmula (V) , V o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde las variables son de acuerdo con lo definido en el WO 2005/121142 Al para la fórmula [I] en las páginas 6 a 10 o cualquier variación aplicable que se describe en WO 2005/121142 Al, que se incorpora como referencia en la presente .
También se abarca cualquier variación de la fórmula (V) de acuerdo con lo descripto en WO 2005/121142 Al, tal como los compuestos inhibidores de MEK individuales que se describen en WO 2005/121142 Al, por ej . , los Ejemplos 1-1 a 1-343 en la Tabla 1, los Ejemplos 2-1 y 2-2 en la Tabla 2, los Ejemplos 3-1 a 3-9 en la Tabla 3, y los Ejemplos 4-1 a 4- 148 en la Tabla 4. Los compuestos de la fórmula (V) o cualquier variación de los mismos se pueden sintetizar por el uso de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, los métodos sintéticos que se describen en WO 2005/121142 Al, que se incorpora como referencia en la presente.
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de la fórmula (VI) , VI o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde : Rl se selecciona del grupo que consiste en bromo, iodo, etinilo, cicloalquilo, alcoxi, azetidinilo, acetilo, heterocicilo, ciano, alquilo de cadena recta y alquilo de cadena ramificada; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, flúor, y alquilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, y flúor; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, arilo sustituido en forma opcional, alquilo, y cicloalquilo; R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, alquilo sustituido en forma opcional, arilo sustituido en forma opcional, y heteroarilo sustituido en forma opcional; R7 y R8 son en forma independiente que se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y sustituido en forma opcional alquilo; o R6 y R7 pueden formar juntos un grupo cicloalquilo y R8 puede ser hidrógeno.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK es de la fórmula (VI) , o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde las variables son de acuerdo con lo definido en el WO 2007/096259 Al para la fórmula I o cualquier variación aplicable descripta en las páginas 4 a 10 en WO 2007/096259 Al, que se incorpora como referencia en la presente. Además se abarcan inhibidores de MEK que son compuestos que se describen en los Ejemplos 1 a 182 en WO 2007/096259 Al, que se incorpora como referencia en la presente .
En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de MEK de la fórmula (VI) es un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: (2S, 3S) -N- (4 -Bromo-fenil) -2- [ (R) -4- (4-metoxi-fenil) -2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il] -3-fenil-butiramida; (2S, 3S) -N- (4-lodo-fenil) -2- [ (R) -4- (4-metoxi-fenil) -2,5-dioxo-imidazolidin-1- i1] -3 -feni1-butiramida; (2S,3S) -N- (2-Fluoro-4-iodo-fenil) -2-{ (R) -4- [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il} -3-fenil-butiramida; (2S, 3S) -N- (4 -Etinil-2 -fluoro-fenil) -2- { (R) -4- [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il} -3-fenil-butiramida; (2R,3S) -N- (4-Etinil-2-fluoro-fenil) -2-{ (R) -4- [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il} -3-fenil-butiramida ; (2S, 3S) -N- (2-Chloro-4-iodo-fenil) -2- { (R) -4- [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il} -3-fenil-butiramida; (2S, 3S) -2-{ (R) -4- [4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil] -2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il} -N- (4-iodo-2-metil-fenil) -3-fenil-butiramida; (2S,3S) -N- (2-Chloro-4-iodo-fenil) -2-{ (R) -4- [4- ( (R) -2,3- dihidroxi-propoxi) -fenil] -2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il}-3-fenil- utiramida; (2S,3S) -N- (2-Chloro-4-iodo-fenil) -2-{ (R) -4- [4- ( (S) -2,3-di hidroxi-propoxi) -fenil] -2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il} -3-fenil-butiramida; (2S , 3S) -2 - { (R) -2, 5-DÍOXO-4- [4- (2-oxo-2-pyrrolidin-l-il-etoxi) -fenil] -imidazolidin-l-il} -N- (2-fluoro-4-iodo-fenil) -3-fenil-butiramida; (2S, 3S) -2- ( (R) -2, 5-Dioxo-4-tiofen-3-il-imidazolidin-l-il) -N- (4-iodo-fenil) -3-fenil-butiramida; (S) -2- [ (R) -4- (2, 3-Dihidro-benzo [1,4] dioxin-6-il) -2,5-dioxo-imidazolidin-l-il] -N- (2-fluoro-4-iodo-fenil) -3-fenil-propionamida; (S) -2- [ (R) -4- (4-Acetilamino-fenil) -2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il] -N- (2-fluoro-4-iodo-fenil) -3-fenil-propionamida; dimetil éster del ácido (4-{ (R) -1- [ (is, 2S) -1- (2-Fluoro-4-iodo-fenilcarbamoil) -2-fenil-propil] -2, 5-dioxo-imidazolidin-4-il} -fenoxiinetil) -fosfónico; (2S, 3S) -N- (2-Fluoro-4-iodo-fenil) -2- ( (R) -4-isopropil- 2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il) -3-fenil-butiramida; (S) -N- (2-Fluoro-4-iodo-fenil) -2-{ (R) -4- [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il} -3-metil- butiramida; (S) -N- (2-Fluoro-4-iodo-fenil) -2- [ (R) -4- (4-metoxi-fenil) -2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il] -3-o-tolil-propionamida; (S) -N- (2-Fluoro-4-iodo-fenil) -2- [ (R) -4- (4-metoxi-fenil) -2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il] -3-m-tolil-propionamida; (S) -N- (2-Fluoro-4-iodo-fenil) -2- [ (R) -4- (4-metoxi-fenil) -2 , 5-dioxo-imidazolidin-l-il] -3-p-tolil-propionamida; y (S) -N- (4-Ciclopropil-2-fluoro-fenil) -3- (4-fluoro-fenil) -2- { (R) -4- [4- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etoxi) -fenil] -2, 5-dioxo-imidazolidin-l-il} -propionamida ; o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo .
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto de la fórmula (VII) , VII o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde : Rl se selecciona del grupo que consiste en halógeno, etinilo, y cicloalquilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y CH(R3) (R4) ; R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo sustituido en forma opcional, y heteroarilo sustituido en forma opcional; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo inferior; R5 es hidrógeno o, tomado junto con R2 y el carbono al cual R2 y R5 están unidos, forma cicloalquilo inferior; y R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, arilo sustituido en forma opcional, y heteroarilo sustituido en forma opcional.
En algunas variaciones, el compuesto inhibidor de MEK es de la fórmula (VI) , o una sal o éster aceptable para uso farmacéutico del mismo, donde las variables son de acuerdo con lo definido en el WO 2009/021887 Al para la fórmula I o cualquier variación aplicable descripta en las páginas 4 y 5 en WO 2009/021887 Al, que se incorpora como referencia en la presente. Además se abarcan inhibidores de MEK que son compuestos que se describen en los Ejemplos 1 a 21 en 2009/021887 Al, que se incorpora como referencia en la presente.
En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de MEK de la fórmula (VI) es un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en: (R) -5- [4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil] -3- [ (S) -1- (6-iodo-lff-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-etil] -imidazolidina-2 , 4-diona; (R) -5- [4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil] -3- (5-iodo-2fl-benzoimidazol-2-ilmetil) -imidazolidina-2 , -diona; (R) -5 - [4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil] -3- [ (S) -1- ( 5- iodo- 1H-benzoimidazol-2-il) -2-metil-propil] -imidazolidina-2 , 4 -diona; (R) -5- [4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil] -3- [ (IR, 2R) -1- (5-iodo-lH-benzoimidazol-2-il) -2-metoxi-propil] -imidazolidina-2, 4-diona ; 3- [ (S) -1- (5-lodo-lH-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-etil] -imidazolidina-2, 4 -diona; compuesto con ácido trifluoro-acético; (R) -3- [ (S) -2- (4-Fluoro- fenil) -1- (5-iodo-IH-benzoimidazol-2-il) -etil] -5- [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -imidazolidina-2 , 4-diona; (R) -5- [4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil] -3- [ (S) -1- (5-iodo-lff-benzoimidazol-2-il) -2- (4-metoxi-fenil) -etil] -imidazolidina-2, 4 -dion ; (R) -5- [4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil] -3- [ (S) -1- (5-iodo-2ií-benzoimidazol-2-il) -2-tiofen-2-il-etil] -imidazolidina-2 , 4-diona; (R) -3- [ (1S,2S) -1- (6-lodo-2H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil] -5-fenil-imidazolidina-2 , 4-diona; (R) -3- [ (1S, 2S) -1- (6-lodo-2H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil] -5- (4 -metoxi-fenil) -imidazolidina-2 , 4-diona; (R) -5- [4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil] -3- [ (1S,2S) -1- (6-iodo-lH-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil] -imidazolidina-2 , 4-diona; (R) -3- [ (1S,2S) -1- (6-lodo-2Ji-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil] -5- [4- (2 -metoxi-etoxi) -fenil] -imidazolidina-2 , 4 -diona; 2- (4-{ (R) -1- [ (1S,2S) -1- (6-lodo-lH-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil] -2 , 5-dioxo-imidazolidin-4-il} -fenoxi) -N,N-dimetil-acetamida; ?,?-Bis- (2-hidroxi-etil) -2- (4-{ (R) -1- [ (1S,2S) -1- (6-iodo- 1H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil] -2,5-dioxo-imidazolidin-4-il} -fenoxi) -acetamida; (R) -3- [ (1S, 2S) -1- (5-lodo-2H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil] -5-isopropil-imidazolidina-2 , 4-diona; (R) -5-Ciclohexil-3- [ (1S, 2S) -1- (5-iodo-lH-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil] -imidazolidina-2 , 4-diona; (R) -5- [4- (2-Hidroxi-etoxi) -fenil] -3- [1- (5-iodo-2fi-benzoiraidazol-2-il) -ciclopropil] -imidazolidina-2 , 4-diona; (R) -3- [ (1S, 2S) -1- (6-Bromo-2H-benzoimidazol-2-il) -2- fenil-propil] -5- [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -imidazolidina-2 , 4-diona; (R) -3- [ (S) -1- (5-Ciclopropil-2H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-etil] -5- [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -imidazolidina-2,4-diona; (R) -3- [ (S) -1- (5-Etinil-2H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-etil] -5- [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -imidazolidina-2 , 4-diona; y (R) -3- [ (1S, 2S) -1- (5-Etinil-2H-benzoimidazol-2-il) -2-fenil-propil] -5- [4- (2-hidroxi-etoxi) -fenil] -imidazolidina-2 , 4-diona; o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo .
En algunas realizaciones, el inhibidor de MEK es un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en GDC-0973 (Metanona, [3 , 4-difluoro-2- [ (2-fluoro-4-iodofenil) amino] fenil] [3 -hidroxi-3 - (2S) -2-piperidinil-l-azetidinilo] -) , G-38963, G02443714, G02442104 y G00039805, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
G02442104 G00039805 IV Kits En otro aspecto, se proporciona un kit que comprende un antagonista de unión al eje PD-L1 y/o un inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresión de un cáncer en un individuo o para potenciar la función inmune de un individuo que tiene cáncer. En algunas realizaciones, el kit comprende un antagonista de unión al eje PD-1 y un prospecto de empaque que comprende instrucciones para utilizar el antagonista de unión al eje PD-1 en combinación con un inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo o para potenciar la función inmune de un individuo que tiene cáncer. En algunas realizaciones, el kit comprende un inhibidor de MEK y un prospecto de empaque que comprende instrucciones para utilizar el inhibidor de MEK en combinación con un antagonista de unión al eje PD-1 para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo o para potenciar la función inmune de un individuo que tiene cáncer. En algunas realizaciones, el kit comprende un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK, y un prospecto de empaque que comprende instrucciones para utilizar el antagonista de unión al eje PD-1 y el inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo o para potenciar la función inmune de un individuo que tiene cáncer. Cualquiera de los antagonistas de unión al eje PD-1 y/o inhibidores de MEK descriptos en la presente pueden estar incluidos en los kits.
En algunas realizaciones, el kit comprende un recipiente que contiene uno o más de los antagonistas de unión al eje PD-1 e inhibidores de MEK descriptos en la presente. Los recipientes adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales (por ej . , viales de cámara doble), jeringas (tales como jeringas de de cámara simple o doble) y tubos de ensayo. El recipiente puede estar formado a partir de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. En algunas realizaciones, el kit puede comprender una etiqueta (por ej . , sobre o asociada con el recipiente) o un prospecto de empaque. La etiqueta o el prospecto de empaque pueden indicar que el compuesto contenido en el mismo puede ser útil o se puede pretender para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo o para potenciar la función inmune de un individuo que tiene cáncer. El kit puede además comprender otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, que incluyen otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.
Ejemplos La invención puede comprenderse en forma adicional por referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no se pretenden limitantes.
E emplo 1 : expresión de MHC potenciada por el inhibidor de MEK sobre lineas celulares tumorales Para determinar si el tratamiento con inmunogenicidad potenciada con el inhibidor de MEK (MEKi) de células tumorales, se ensayó la expresión superficial de MHC-I sobre líneas celulares tumorales tratadas con inhibidores de MEK GDC-0973 y G-38963. En resumen, líneas celulares de melanoma humano (Malme-3M, A2058, A375, HS294T, SK23, SKMEL-28, 537 Mel, RPMI-795) y líneas celulares colorrectales humanas (Coló 320 DM, Coló 205, WiDr, Coló 741, R O, DLD-1, HM7 , HCT-15) se trataron con MEKi GDC-0973 o G-38963 1 micromolar, inhibidor de BRAF (BRAFi) GDC-0879, o vehículo de DMSO durante 24 horas. Siguiendo el tratamiento, se tiñeron células para expresión de MHC de Clase I en superficie con un anticuerpo contra HLA-A, B, C durante el análisis de FACS subsiguiente. Los datos mostrados corresponden al tratamiento con MEKi GDC-0973. Se utilizaron anticuerpos emparejados con isotipos marcados para determinar el nivel de tinción no específica. El análisis de datos y la construcción de histogramas demostraron que la expresión sobre la superficie celular de MHC-I se reguló por aumento en células tratadas con MEKi en comparación con células tratadas con vehículo (Figura 1A) . En contraste, la expresión sobre la superficie celular de MHC-I en células tratadas con BRAFi no se reguló por aumento en comparación con células tratadas con vehículo (Figura 2) . Estos resultados demuestran que la expresión potenciada sobre la superficie celular de MHC-I tanto en células tumorales de melanoma como colorrectales es específica a la inhibición de MEK y no se debe a la inhibición general de la vía de señalización de RAS/RAF/MEK.
Para determinar si el tratamiento con inmunogenicidad potenciada con el inhibidor de MEK (MEKi) de células tumorales de ratón similarmente a células tumorales de humanos, se ensayó la expresión superficial de MHC-I sobre líneas celulares tumorales de ratón tratadas con MEKi GDC-0973. En resumen, líneas celulares del melanoma de ratón (MC38 y B16.F10) y una línea celular colorrectal de ratón (CT26) se trataron con MEKi GDC-0973, G-38963 o vehículo. En resumen, las células se estimularon durante 24 horas con inhibidor de MEK 1 micromolar o vehículo de control de DMSO. Siguiendo el tratamiento, las células se tiñeron en la superficie con un anticuerpo contra MHC-I (H-2D) y se ensayó la expresión por análisis de FACS subsiguiente. Se utilizaron anticuerpos emparejados con isotipos marcados para determinar el nivel de tinción no específica. El análisis de datos y la construcción de histogramas demostraron que la expresión sobre la superficie celular de MHC-I se reguló por aumento en células tratadas con MEKi (los datos mostrados son para MEKi GDC-0973) en comparación con células tratadas con vehículo (Figura IB) . Estos resultados demuestran que la expresión potenciada sobre la superficie celular de MHC-I ocurrió a través de varias líneas celulares tumorales de melanoma y colorrectales independientemente de su origen de ratón o humano .
Para determinar si la expresión potenciada sobre la superficie celular de MHC-I es específica a las células tumorales, se ensayó el efecto del tratamiento de MEKi sobre la expresión de MHC-I sobre células mononucleares de sangre periférica humana (PMBC) . En resumen, se aislaron PMBC de sangre completa por la dilución de la misma en primer lugar con un volumen igual de PBS a temperatura ambiente y la superposición subsiguiente sobre tubos Leucosep llenados con Ficoll (Greiner Bio-One) . Luego de la centrifugación, la interfaz de PBMC se lavó dos veces y se re-suspendió en medio de cultivo (RPMI-1640 con suero fetal bovino 10%, HEPES 20µ?, 2-mercaptoetanol 55µ?, gentamicina 50pg/ml, y diluciones 1:100 de los siguientes suplementos de Gibco: Gluta-MAX, piruvato de sodio, penicilina/estreptomicina, y aminoácidos no esenciales) . Se laminaron células en places de 6 pocilios a 4xl06 por pocilio con un total de 4 mi por pocilio. Se adicionó inhibidor de MEK GDC-0973 a Gµ? o 3µ?. Se cosecharon células 24 horas después y se distribuyeron a una placa con fondo en V de 96 pocilios para tinción con FACS . Se tiñeron células con los siguientes anticuerpos (todos de BD Biosciences, a 1:10 durante 30 minutos sobre hielo): CD3-FITC, HLA-ABC-PE, CD4-APC, CD19-FITC, y CD14-FITC. Se incluyó yoduro de propidio para excluir las células muertas. Las muestras se sometieron a un citómetro de flujo BD FACSCaliber y los datos se analizaron por el uso del software de FlowJo (Tree Star, Inc.). El análisis de datos y la construcción de histogramas demostraron que la expresión sobre la superficie celular de MHC-I no se reguló por aumento en células T CD4+ (Figura 3A) , células T CD8+ (Figura 3B) , Células B (Figura 3C) , o monocitos (Figura 3D) tratadas con EKi GDC-0973 ?µ? o MEKi GDC-0973 3µ? en comparación con células tratadas con vehículo. Estos resultados demuestran que la expresión potenciada sobre la superficie celular de MHC-I por el tratamiento con el inhibidor de MEK es específica a las células tumorales .
E emplo 2 : Señales coestimuladoras hacen a las células T resistentes a la inactivación de la señalización de TCR por el inhibidor de MEK Estudios recientes han demostrado que el tratamiento con el inhibidor de MEK afecta la función de los linfocitos T (Boni et al., Cáncer Res., 70(13), 2010). Para confirmar que el tratamiento con el inhibidor de MEK afectó las células T CD8+ , se trataron células T con MEKi en combinación con señales de estimulación de células T y se ensayaron por la proliferación de células T. En resumen, se purificaron células T CD8+ humanas a partir de sangre completa por el uso de RosetteSep de células CD8 humanas de StemCell Technologies de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se laminaron células purificadas a 200.000 por pocilio por triplicado en placas con fondo en U de 96 pocilios con 200.000 por pocilio de Dynabeads anti-CD3 o anti-CD3/anti-CD28 (Invitrogen) . Inhibidores de MEK GDC-0973 y G-38963 se titularon en cantidades de 10 veces de 10µ? a 0,001 µ? de manera tal que la concentración del cultivo final sea de DMSO 0,5% en un volumen total de 200µ1 por pocilio. El medio de cultivo fue RPMI-1640 con suero fetal bovino 10%, HEPES 20uM, 2-mercaptoetanol 55µ?, gentamicina 50pg/ml, y diluciones 1:100 de los siguientes suplementos de Gibco: Gluta-MAX, piruvato de sodio, penicilina/estreptomicina, y aminoácidos no esenciales. A las 48 horas, los pocilios se pulsaron con ?µ<-?/????1? de 3H-timidina y se cultivaron durante 16 horas adicionales antes del congelamiento y la cosecha. Los análisis de datos demostraron que el tratamiento de células T CD8+ con anti-CD3 estimula la activación de las células T (triángulo cerrado) en comparación con células T no estimuladas (círculo abierto) . El tratamiento de células T con dos inhibidores de MEK diferentes redujo el efecto estimulatorio de anti-CD3 (círculo cerrado, cuadrado cerrado) en todas las concentraciones de MEKi ensayadas , con la inhibición casi completa de la proliferación inducida por el receptor de las células T producida con el tratamiento de MEKi 0,01 DM (Figura 4A) . En contraste, la co-estimulación con anti-CD3 y anti-CD28 en células T tratadas con MEKi (círculo cerrado, cuadrado cerrado) fue suficiente para superar el efecto inhibidor de MEKi sobre la activación de células T (Figura 4B) . Estos resultados inesperados demuestran el hallazgo novedosos de que la inhibición de la señalización por el tratamiento con MEKi puede superarse por la proporción de suficiente co-estimulación de células T que se proporciona a las células T por células que presentan antígenos tales como células B, macrófagos, y células dendríticas .
Sin limitarse a la teoría, se cree que un componente clave de la coestimulación es la activación de la quinasa PI3 y está proporcionada por CD28 a través de la asociación de la subnidad PI3K p85 con su motivo YM M citoplasmático . PD-1, a través de su interacción con SHP2, impide la actividad de PI3K. Por lo tanto, el bloqueo del eje PD1 puede desinhibir la quinasa PI3, lo que da lugar a un coestimulación de células T portenciada y proporciona un medio para superar el efecto inhibidor para superar el efecto inhibidor de MEKi sobre la activación de células T. El bloqueo de PD-1/-L1 es para potenciar la coestimulación bajo condiciones en las que la expresión de ligandos coestimuladores tales como B7.1 y B7.2 a menudo es limitante tal como en la mayor parte de los tumores o el microambiente tumoral . La combinación de MEKi con el bloqueo del eje PDl debería potenciar la inmunidad de las células T específicas tumorales por medio de la potenciación del reconocimiento Ag por medio del TCR a través de la regulación por aumento del tumor MHC I (potenciación de la Señal I) por medio de MEKi y por medio del alivio de la inhibición de PI3K (potenciación de la Señal 2) a través del bloqueo de PD1/PDL1.
Ejemplo 3 : el inhibidor de MEK potenció específicamente la maduración y activación de células dendríticas Para determinar si el tratamiento con el inhibidor de MEK potenció específicamente la inmunogenicidad tumoral por la estimulación de células dendríticas (DC) , se trataron células dendríticas derivadas de monocitos con concentraciones crecientes de MEKi GDC-0973, MEKi GDC-38963 o BRAFi GDC-0879 en combinación con anticuerpos a la molécula CD40 co-estimulatoria de DC. En resumen, se purificaron monocitos humanos a partir de sangre completa por el uso de RosetteSep de monocitos humanos de StemCell Technologies de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Los monocitos se sembraron en matraces T175 a aproximadamente 0,5-1,0x10 por mi en GM-CSF humano 50ng/ml y IL-4 humano 100ng/ml durante 7 días en total, con intercambios de vida media cada 2 días. Luego, las células se cosecharon y laminaron en 100.000 células/pocilio en placas de fondo chato de 96 pocilios con o si anti-CD40 Pfizer a lpg/ml. Los inhibidores de MEK y el inhibidor de BRAF se titularon en cantidades de 10 veces de lOuM a ?,???µ? de manera tal que la concentración del cultivo final sea de DMSO 0,5% en un volumen total de 200µ1 por pocilio. 48 horas después, se cosecharon células y se transfirieron a una placa con fondo en V de 96 pocilios. En primer lugar, las células se bloquearon con el receptor Fe (Miltenyi) y luego se tiñeron por el uso de los siguientes anticuerpos (de BD Biosciences a 1:10, 30 minutos sobre hielo): HLA-DR, -DP, -DQ-FITC, HLA-ABC-PE, CD83-APC, CD14-FITC, CD80-PE, y CD86-APC. Se incluyó yoduro de propidio para excluir las células muertas . Las muestras se sometieron a un citómetro de flujo BD FACSCaliber y los datos se analizaron por el uso del software de FlowJo (Tree Star, Inc.) . El análisis de datos y la construcción de histogramas demostraron que la frecuencia de células que expresan el marcador de maduración CD83 (Figura 5A) , MHC-II (Figura 5B) , y la molécula co-estimulatoria CD86 (Figura 5C) se aumentó en células tratadas con MEKi GDC-0973 ?µ? en comparación con células tratadas con vehículo. En contraste, la expresión sobre la superficie celular de estos marcadores de activación superficial de DC en DC tratadas con BRAFi ?µ? no se reguló por aumento y fue similar a las células tratadas con vehículo. Además, las concentraciones crecientes de MEKi G-38963 (cuadrado cerrado) o MEKi GDC-0973 (círculo cerrado) potenciaron la frecuencia de DC que expresan estos marcadores superficiales de maduración y activación de DC en una manera dependiente de la concentración (Figura 5D-5F) . En contraste, el tratamiento con BRAFi (triángulo cerrado) no potenció el efecto co-estimulatorio anti-CD40. Estos resultados novedosos demuestran que la maduración y activación potenciadas de DC son específicas al tratamiento con el inhibidor de MEK y no se deben a la inhibición general de la vía de señalización de RAS/RAF/MEK. Además, la activación potenciada por MEKi de DC derivadas de monocitos humanos coestimulada con anti-CD40 en una manera dependiente de la concentración indica que MEKi puede tener un efecto inmunomodulador sobre DC.
E emplo 4 : el co-tratamiento con el inhibidor de MEK y anticuerpos anti-PD-Ll redujo los niveles de suero de las citoquinas que promueven el crecimiento tumoral Debido a la observación novedosa que el tratamiento con MEKi potencia la activación de células T y DC en presencia de un coestimulador, se utilizó MEKi G-38963 en combinación con anticuerpos anti-PD-Ll para determinar si MEKi podría potenciar los efectos anti-tumorales del tratamiento con el anticuerpo anti-PD-Ll y modular los niveles de citoquina en los animales que tienen tumores. El anticuerpo anti-PD-Ll empleado en estos experimentos fue PR0314483, N° de Lote 59554.96, creado contra PD-L1 humano, que reconoce PD-L1 humano y murino PD-L1. En resumen, 7 días después del tratamiento, los ratones se anestesiaron y sangraron en forma retro-orbital para extraer suero. Se llevaron a cabo análisis para los niveles de suero de citoquinas por el uso del ensayo BioRad Bio-Plex y se determinó que la citoquina inmunosupresora IL-10 estaba significativamente reducida en modelos in vivo para tumores de melanoma (Figura 6A) y colorrectales (Figura 6C) . Los niveles IL-10 se redujeron con anticuerpo anti-PD-Ll o tratamiento de MEKi solo pero se redujeron significativamente por el co-tratamiento con anticuerpos de MEKi y anti-PD-Ll. Además, los niveles de suero de la quimiocina KC murina, homologa de la quimiocina IL-8 humana que es conocida por cumplir un rol en la progresión tumoral, también se redujeron significativamente en los modelos in vivo para tumores de melanoma (Figura 6B) y colorrectales (Figura 6D) estando la reducción más significativa inducida por el co-tratamiento con anticuerpos de MEKi y anti-PD-LI. Estos resultados indican que el tratamiento combinado de anticuerpos anti-PD-Ll y MEKi inhibe la liberación de citoquinas que promueve el crecimiento tumoral .
E emplo 5 : La inhibición de MEK potenció la actividad anti-tumoral de anticuerpos anti-PD-Ll en tumores colorrectales in vivo Para determinar si MEKi potencia el efecto anti-tumoral de los anticuerpos anti-PD-Ll, se trataron modelos de ratón para tumores colorrectales con el tratamiento combinado. En resumen, se inocularon ratones en forma subcutánea con células tumorales y se dejaron crecer tumores. Cuando los ratones portadores tumorales lograron un volumen tumoral medio de 200 mm3 (Figura 7A) o 450 mm3 (Figura 7B) , los ratones se asignaron aleatoriamente a 1 de 4 grupos de tratamiento. Grupo 1: recibió 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipos (anti-gpl20, PR067181, PUR#20455) en forma intraperitoneal tres veces a la semana durante 3 semanas más Vehículo de control MCT, en forma oral, a diario durante 21 días; Grupo 2: recibió 10 mg/kg de un anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 59554.96 en forma intraperitoneal tres veces a la semana durante 3 semanas; Grupo 3 : recibió 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipos (anti-gpl20, PR067181, PUR#20455) en forma intraperitoneal tres veces a la semana durante 3 semanas más 75 mg/kg de MEKi G-38963, en forma oral, a diario durante 21 días; Grupo 4: recibió 10 mg/kg de un anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 59554.96 en forma intraperitoneal tres veces a la semana durante 3 semanas más 75 mg/kg de MEKi G-38963, en forma oral, a diario durante 21 días. Los ratones se monitorearon por la presencia de crecimientos en el tumor y de cambios en el peso. El bloqueo de PD-Ll con un anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 5944.96 ya sea en una intervención temprana (Figura 7A) o tardía (Figura 7B) fue altamente efectivo como una terapia de agente único para la prevención del crecimiento tumoral. El tratamiento con MEKi G-38963 también fue altamente efectivo como una terapia de agente único para la prevención del crecimiento tumoral ya sea en una intervención temprana o tardía y fue comparable con el tratamiento del anticuerpo anti-PD-Ll. El tratamiento combinado con anticuerpos anti-PD-Ll y MEKi inhibió significativamente el crecimiento tumoral en intervenciones tanto tempranas como tardías y fue significativamente más efectivo que el tratamiento individual con anticuerpos anti- PD-L1 o con MEKi . Además, el co-tratamiento en una etapa temprana del crecimiento tumoral dio lugar no sólo a una reducción significativa del volumen tumoral sino que también demostró una respuesta sostenida. La intervención temprana dio lugar a aproximadamente una respuesta completa en un 60% que se mantuvo durante al menos 92 días . Estos resultados indican que MEKi potencia la actividad anti-tumoral del bloqueo de PD-L1 y, por lo tanto, opera sinergísticamente con los anticuerpos anti-PD-LI para inhibir el crecimiento tumoral.
Para determinar en forma adicional si MEKi potencia el efecto anti-tumoral de los anticuerpos anti-PD-Ll, se trataron modelos de ratón para tumores colorrectales con el tratamiento combinado por el uso de un inhibidor de MEK diferente, MEKi GDC-0973, en dos estudios diferentes.
Para el primer estudio, se inocularon ratones BALB/c hembra en forma subcutánea en la región torácica unilateral con 100.000 Células colorrectales de murina CT26 en 100 L de HBSS rmatrigel . Cuando los ratones lograron un volumen tumoral medio de aproximadamente 200 mm3 , se asignaron aleatoriamente a uno de nueve grupos de tratamiento diferentes el día experimental 0 y el tratamiento se inició el día experimental 1. A grupos de 10 ratones se les administró oralmente lo 4 siguiente en un volumen de 200 µ? al día durante 21 días: el Grupo 1 recibió vehículo de MCT; el Grupo 2 recibió 0,5 mg/kg de GDC-0973; el Grupo 3 recibió 1,0 mg/kg de GDC-0973; el Grupo 4 recibió 2,0 mg/kg de GDC-0973; el Grupo 5 recibió 3,0 mg/kg de GDC-0973; el Grupo 6 recibió 4,0 mg/kg de GDC-0973; el Grupo 7 recibió 5,0 mg/kg de GDC-0973; el Grupo 8 recibió 6,0 mg/kg de GDC-0973; y el Grupo 9 recibió 7,5 mg/kg de GDC-0973.
Para el segundo estudio, se inocularon ratones BALB/c hembra en forma subcutánea en la región torácica unilateral con 100.000 células colorrectales de murina CT26 en 100 pL de HBSS :matrigel . Cuando los ratones lograron un volumen tumoral medio de aproximadamente 200 mm3 , se asignaron aleatoriamente a uno de seis grupos de tratamiento diferentes el día experimental 0 y el tratamiento se inició el día experimental 1. A grupos de 10 ratones se les administró lo siguiente: el Grupo 1 recibió vehículo de MCT en forma oral en un volumen diario de 200 µ? durante 21 días y 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipos (anti-gpl20, PR067181, PUR#20455) en forma intraperitoneal 3 veces a la semana; el Grupo 2 recibió 7,5 mg/kg de GDC-0973 en forma oral a diario durante 21 días; el Grupo 3 recibió 10 mg/kg de anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 5944.96 en forma intraperitoneal 3 veces a la semana; el Grupo 4 recibió 10 mg/kg de anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 5944.96 en forma intraperitoneal 3 veces a la semana y 1,0 mg/kg de GDC-0973 en forma oral a diario durante 21 días; el Grupo 5 recibió 10 mg/kg de anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 5944.96 en forma intraperitoneal 3 veces a la semana y 3,0 mg/kg de GDC-0973 en forma oral a diario durante 21 días; y el Grupo 6 recibió 10 mg/kg de anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 5944.96 en forma intraperitoneal 3 veces a la semana y 6,0 mg/kg de GDC-0973 en forma oral a diario durante 21 días. El anticuerpo anti-PD-Ll PR0314483, N° de Lote 5944.96 fue una quimera inversa, que contenía la región variable humana de MPDL3280A y la región constante de murina de IgG2A, con una sustitución de Fe D265A/N297A carente de efectores en la región constante.
Para ambos estudios, los ratones se monitorearon por la presencia de crecimientos en el tumor y de cambios en el peso dos a tres veces a la semana durante la duración del estudio. Para la medición del crecimiento tumoral, el volumen tumoral se midió por el uso de Calibradores UltraCal-IV (Modelo 54-10-111; Fred V. Fowler Company; Newton, MA) con mediciones de longitud y ancho perpendiculares entre sí, y el volumen tumoral se calculó por el uso de la ecuación: Volumen del Tumor (mm3) = (Longitud x Ancho2) x 0,5 Para la medición de pesos corporales, los ratones se pesaron por el uso de una balanza Adventura Pro AV812 (Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ) . El cambio porcentual del peso corporal se calculó por el uso de la ecuación: Cambio del peso corporal (%) = [(PesoDía nuevo - PesoDía o) /PesoDia 0] x 100 Los datos se analizaron por el uso de R, versión 2.9.2 (R Development Core Team 2008; R Foundation for Statistical Computing; Viena, Austria) , y los modelos mezclados se ajustaron dentro de R por el uso del paquete nlme, versión 3.1-96 (Pinheiro J et al., R package versión 3. 2009, 1-96). El trazado se llevó a cabo en Prism, versión 5.0b para Mac (GraphPad Software, Inc.; La Jolla, CA) . Un enfoque de modelación mezclada se utilizó para analizar la medición repetida de los volúmenes tumoral de los mismos animales con el tiempo (Pinheiro J et al., Statistics and Computing, Springer. 2010) . Este enfoque se dirigió a las mediciones repetidas y a las expulsiones modestas antes del final del estudio por razones estadísticamente clasificables como faltantes al azar (MAR) . Los cambios de efecto fijos en el log2 (volumen) por tiempo y dosis se modelan como la suma de los efectos principales y la interacción de una base longitudinal de regresión cúbica natural en tiempo con una base longitudinal natural auto-determinada en dosis. Se supuso que las intersecciones y tasas de crecimiento (pendientes) varían aleatoriamente por animal. La inhibición del crecimiento tumoral como un porcentaje del grupo tratado con control (TGI %) se calculó como el porcentaje del área bajo la curva ajustada (AUC) para el grupo de tratamiento respectivo por día en relación con el control mientras que los ratones tratados con control aún se encontraban bajo estudio, por el uso la ecuación: TGI % = 100 X (1 - AUCdosis/AUCvehículos) La Respuesta Completa (CR) se definió como un animal individual cuyo volumen tumoral cayó bajo el Límite de Detección (LOD) , en cualquier momento durante el estudio. La Respuesta Parcial (CR) se definió como un animal individual cuyo volumen tumoral se redujo en un 50% de su volumen tumoral inicial en cualquier momento durante el estudio. La Tasa de Respuesta Global (ORR) se definió como la suma de las respuestas completas y parciales .
El Tiempo a la Progresión 5X (TTP5X) se definió como el tiempo en días para un volumen tumoral ajustado del grupo (con base en el análisis de modelado mezclado descripto con anterioridad) que excede 5 veces el volumen inicial, redondeado al medio día más cercano e informado como el TTP5X para dicho grupo. También se empleó un análisis de los efectos mezclados lineales para analizar la medición repetida de los cambios del peso corporal de los mismos animales con el tiempo.
El tratamiento con concentraciones crecientes de MEKi GDC-0973 suprimió el crecimiento tumoral con la inhibición máxima demostrada por el grupo de tratamiento de 7,5 mg/kg de GDC-0973 a los 20 días después del tratamiento (Figura 8A, Tabla 2) .
Tabla 2. TGI aumentado debido a dosis aumentadas de MEKi GDC-0973 El tratamiento combinado con el anticuerpo anti-PD-Ll y EKi GDC-0973 demostró que la reducción potenciada del crecimiento tumoral durante un período de tiempo más extenso en comparación con únicamente el tratamiento con anticuerpos anti-PD-Ll o MEKi GDC-0973 (Figura 8B, Tabla 3) . Además, las menores concentraciones de dosis de MEKi GDC-0973 (1 mg/kg, 3 mg/kg, y 6 mg/kg) fueron más efectivas a la hora de suprimir el crecimiento tumoral cuando se utilizaron en combinación con el anticuerpo anti-PD-Ll en comparación con la oportunidad en que se utilizó únicamente una mayor concentración de dosis de MEKi GDC-0973 (7,5 mg/kg) (Figura 8A y B, Tabla 3) .
Tabla 3. Efectividad del tratamiento combinado de anticuerpo anti-PD-Ll y MEKi GDC-0973 Se llevaron a cabo estudios adicionales para determinar si los inhibidores adicionales de MEK (G02443714, G02442104, y G00039805) también potencian el efecto anti-tumoral de los anticuerpos anti-PD-Ll cuando se utilizan en un tratamiento combinado en un modelo de ratones para tumores colorrectales .
Para el tratamiento combinado con el inhibidor de MEK G02443714, se inocularon ratones BALB/c hembra en forma subcutánea en la región torácica unilateral con 100.000 células colorrectales de murina CT26 en 100 L de HBSS rmatrigel . Cuando los ratones lograron un volumen tumoral medio de aproximadamente 200 mm3, se asignaron aleatoriamente a uno de cuatro grupos de tratamiento diferentes el día experimental 0 y el tratamiento se inició el día experimental 1. A grupos de 10 ratones se les administró lo siguiente: el Grupo 1 recibió vehículo de MCT en forma oral en un volumen diario de 200 µ? durante 21 días y 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipos (anti-gpl20, PR067181, PUR#20455) en forma intraperitoneal 3 veces a la semana; el Grupo 2 recibió 25 mg/kg de G02443714 en forma oral a diario durante 21 días; el Grupo 3 recibió 10 mg/kg de anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 5944.96 en forma intraperitoneal 3 veces a la semana; y el Grupo 4 recibió 10 mg/kg de anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 5944.96 en forma intraperitoneal 3 veces a la semana y 25 mg/kg de G02443714 en forma oral a diario durante 21 días. G02443714 como así también vehículo oral ( CT) se dosificaron en forma oral por gavaje cuatro horas antes de la administración de anti-PD-Ll y/o anticuerpo de control de isotipos.
Para el tratamiento combinado con el inhibidor de E G02442104, se inocularon ratones BALB/c hembra en forma subcutánea en la región torácica unilateral con 100.000 células colorrectales de murina CT26 en 100 pL de HBSS :matrigel . Cuando los ratones lograron un volumen tumoral medio de aproximadamente 200 mm3, se asignaron aleatoriamente a uno de cuatro grupos de tratamiento diferentes el día experimental 0 y el tratamiento se inició el día experimental 1. A grupos de 10 ratones se les administró lo siguiente: el Grupo 1 recibió vehículo de MCT en forma oral en un volumen diario de 200 µ? durante 21 días y 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipos (anti-gpl20, PR067181, PUR#20455) en forma intraperitoneal 3 veces a la semana; el Grupo 2 recibió 25 mg/kg de G02442104 en forma oral a diario durante 21 días; el Grupo 3 recibió 10 mg/kg de anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 5944.96 en forma intraperitoneal 3 veces a la semana; y el Grupo 4 recibió 10 mg/kg de anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 5944.96 en forma intraperitoneal 3 veces a la semana y 25 mg/kg de G02442104 en forma oral a diario durante 21 días. G02442104 como así también vehículo oral (MCT) se dosificaron en forma oral por gavaje cuatro horas antes de la administración de anti-PD-Ll y/o anticuerpo de control de isotipos.
Para el tratamiento combinado con el inhibidor de MEK G00039805, se inocularon ratones BALB/c hembra en forma subcutánea en la región torácica unilateral con 100.000 células colorrectales de murina CT26 en 100 L de HBSS :matrigel . Cuando los ratones lograron un volumen tumoral medio de aproximadamente 200 mm3 , se asignaron aleatoriamente a uno de cuatro grupos de tratamiento diferentes el día experimental 0 y el tratamiento se inició el día experimental 1. A grupos de 10 ratones se les administró lo siguiente: El Grupo 1 recibió vehículo de MCT en forma oral en un volumen diario de 200 µ? durante 21 días y 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipos (anti-gpl20, PR067181, PUR#20455) en forma intraperitoneal 3 veces a la semana; el Grupo 2 recibió 100 mg/kg de G00039805 en forma oral a diario durante 21 días; el Grupo 3 recibió 10 mg/kg de anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 5944.96 en forma intraperitoneal 3 veces a la semana; y el Grupo 4 recibió 10 mg/kg de anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 5944.96 en forma intraperitoneal 3 veces a la semana y 100 mg/kg de G00039805 en forma oral a diario durante 21 días. G00039805 como así también vehículo oral (MCT) se dosificaron en forma oral por gavaje cuatro horas antes de la administración de anti-PD-Ll y/o anticuerpo de control de isotipos .
Para los tres estudios combinados con G02443714, G02442104, o G00039805, los ratones se monitorearon por la presencia de crecimientos en el tumor y de cambios en el peso dos a tres veces a la semana durante la duración del estudio. Para la medición del crecimiento tumoral, el volumen tumoral se midió por el uso de Calibradores UltraCal-IV (Modelo 54-10-111; Fred V. Fowler Company; Newton, MA) con mediciones de longitud y ancho perpendiculares entre sí, y el volumen tumoral se calculó por el uso de la ecuación: Volumen del Tumor (mm3) = (Longitud x Ancho2) x 0,5 Para la medición de pesos corporales, los ratones se pesaron por el uso de una balanza Adventura Pro AV812 (Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ) . El cambio porcentual del peso corporal se calculó por el uso de la ecuación: Cambio del peso corporal (%) = [ (PesoDía nuevo - PesoDía o) /PesoDía 0] x 100 Los datos se analizaron por el uso de R, versión 2.9.2 (R Development Core Team 2008; R Foundation for Statistical Computing; Viena, Austria) , y los modelos mezclados se ajustaron dentro de R por el uso del paquete nlme, versión 3.1-96 (Pinheiro J et al., R package versión 3. 2009, 1-96). El trazado se llevó a cabo en Prism, versión 5.0b para Mac (GraphPad Software, Inc.; La Jolla, CA) . Un enfoque de modelación mezclada se utilizó para analizar la medición repetida de los volúmenes tumoral de los mismos animales con el tiempo (Pinheiro J et al., Statistics and Computing, Springer. 2010) . Este enfoque se dirigió a las mediciones repetidas y a las expulsiones modestas antes del final del estudio por razones estadísticamente clasificables como faltantes al azar (MAR) . Los cambios de efecto fijos en el log2 (volumen) por tiempo y dosis se modelan como la suma de los efectos principales y la interacción de una base longitudinal de regresión cúbica natural en tiempo con una base longitudinal natural auto-determinada en dosis. Se supuso que las intersecciones y tasas de crecimiento (pendientes) varían aleatoriamente por animal. La inhibición del crecimiento tumoral como un porcentaje del grupo tratado con control (TGI %) se calculó como el porcentaje del área bajo la curva ajustada (AUC) para el grupo de tratamiento respectivo por día en relación con el control mientras que los ratones tratados con control aún se encontraban bajo estudio, por el uso la ecuación: TGI % = 100 x (1 - AUCdosis/ UCvehícuios) La Respuesta Completa (CR) se definió como un animal individual cuyo volumen tumoral cayó bajo el Límite de Detección (LOD) , en cualquier momento durante el estudio. La Respuesta Parcial (CR) se definió como un animal individual cuyo volumen tumoral se redujo en un 50% de su volumen tumoral inicial en cualquier momento durante el estudio. La Tasa de Respuesta Global (ORR) se definió como la suma de las respuestas completas y parciales.
El Tiempo a la Progresión 5X (TTP5X) se definió como el tiempo en días para un volumen tumoral ajustado del grupo (con base en el análisis de modelado mezclado descripto con anterioridad) que excede 5 veces el volumen inicial, redondeado al medio día más cercano e informado como el TTP5X para dicho grupo. También se empleó un análisis de los efectos mezclados lineales para analizar la medición repetida de los cambios del peso corporal de los mismos animales con el tiempo.
El tratamiento combinado con el anticuerpo anti-PD-Ll y G02443714 dio lugar a la reducción potenciada del crecimiento tumoral durante un periodo de tiempo más extenso en comparación con el tratamiento únicamente con anticuerpos anti-PD-Ll o G02443714 con una respuesta parcial del 20% observada a los 18 días (Figura 9) . El tratamiento combinado con el anticuerpo anti-PD-Ll y G02442104 también dio lugar a la reducción potenciada del crecimiento tumoral durante un período de tiempo más extenso en comparación con el tratamiento únicamente con anticuerpos anti-PD-Ll o MEKi G02442104 con una respuesta parcial de 40% y una respuesta completa del 10% observada a los 37,5 días (Figura 10) . Además, el tratamiento combinado con el anticuerpo anti-PD-Ll y G00039805 dio lugar a la reducción potenciada del crecimiento tumoral durante un período de tiempo más extenso en comparación con únicamente el tratamiento con anticuerpos anti-PD-Ll o MEKi G00039805 con una respuesta parcial del 30% observada a los 22 días (Figura 11) . En conjunto, estos resultados demuestran que una variedad de inhibidores de MEK puede potenciar la actividad anti-tumoral de anticuerpos anti-PD-LI para inhibir el crecimiento tumoral.
Ejemplo 6: la inhibición de MEK potenció la actividad anti- tumoral de anticuerpos anti-PD-Ll en tumores de melanoma in vivo Para determinar si MEKi potencia el efecto anti-tumoral de los anticuerpos anti-PD-Ll, modelos de ratones para tumores de melanoma se trataron con el tratamiento combinado. En resumen, se inocularon ratones en forma subcutánea con células tumorales y se dejaron crecer tumores. Cuando los ratones portadores tumorales lograron un volumen tumoral medio de 100-200 mm3 , los ratones se asignaron aleatoriamente a 1 de 4 grupos de tratamiento. Grupo 1: recibió 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipos (anti-gpl20, PR067181, PUR#20455) en forma intraperitoneal tres veces a la semana durante 3 semanas más vehículo de control MCT, en forma oral, a diario durante 21 días; Grupo 2: recibió 10 mg/kg de anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 59554.96 en forma intraperitoneal tres veces a la semana durante 3 semanas ; Grupo 3: recibió 10 mg/kg de un anticuerpo de control de isotipos (anti-gpl20, PR067181, PUR#20455) en forma intraperitoneal tres veces a la semana durante 3 semanas más 75 mg/kg de G-38963 MEKi, en forma oral, a diario durante 21 días Grupo 4: recibió 10 mg/kg de un anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 59554.96 por vía intraperitoneal tres veces por semana durante tres semanas más 75 mg/kg de MEKi G- 38963, en forma oral, a diario durante 21 días. Los ratones se monitorearon por la presencia de crecimientos en el tumor y de cambios en el peso. El bloqueo de PD-Ll con un anticuerpo PR0314483 anti-PD-Ll, N° de Lote 59554.96 en tumores de melanoma Cloudman S91 (Figura 12) fue efectivo como una terapia de agente único para la prevención del crecimiento tumoral. El tratamiento con MEKi G-38963 también fue altamente efectivo como una terapia de agente único para la prevención del crecimiento tumoral (Figura 12) y fue comparable con el tratamiento del anticuerpo anti-PD-Ll. El tratamiento combinado con anticuerpos anti-PD-Ll y MEKi inhibió significativamente el crecimiento tumoral en ambas líneas celulares de melanoma. En contraste, Temodar, un agente quimioterápeutico, cuando se utilizó en combinación con anticuerpos anti-PD-Ll inhibió la actividad anti-tumoral de anticuerpos anti-PD-Ll (Figura 13) . Se obtuvieron resultados similares cuando se utilizó un anticuerpo que bloquea la molécula coestimuladora OX40 de las células T en combinación con el inhibidor de MEK G-38963 (Figura 14) . Estos resultados indican que MEKi potenció específicamente la actividad anti-tumoral del bloqueo de PD-Ll y, por lo tanto, que operó sinergísticamente con los anticuerpos anti-PD-LI para inhibir el crecimiento tumoral de melanoma.
Ejemplo 7: el inhibidor de MEK aumentó la activación de células dendriticas independientemente de la actividad del anticuerpo PDL1 Estudios anteriores han indicado que la inhibición de MEK puede aumentar la función inmune por la regulación por disminución de PD-Ll superficial, lo que sugiere que los efectos de MEKi se mediaron vía alteraciones en la expresión de PD-Ll. Para determinar si la inmunogenicidad tumoral potenciada se debe a la dependencia de la expresión de PD-Ll tras la activación de MEK, se comparó la activación de células dendriticas cuando se trataron únicamente con MEKi GDC-0973, anticuerpos anti-PD-Ll (un anticuerpo quimérico compuesto por regiones variables de MPDL3280A fundidas a secuencias constantes IgG2a de ratón que contienen una mutación de Fe para evitar la unión efectiva a los receptores Fcgamma) o MEKi en combinación con anticuerpos anti-PD-Ll. En resumen, se aislaron células de médula ósea de ratón y se sembraron a 2xl06 por 10 mi de volumen total por 10 cm de placas tratadas con cultivo no tisular con 40ng/ml de GM-CSF de ratón durante 7 días. Se intercambió medio fresco cada 2-3 días. El medio de cultivo fue RPMI-1640 con suero fetal bovino 10%, HEPES 20µ?, 2-mercaptoetanol 55µ?, gentamicina 50pg/ml, y diluciones 1:100 de los siguientes suplementos de Gibco: Gluta-MAX, piruvato de sodio, penicilina/estreptomicina, y aminoácidos no esenciales. El día 7 todas las células se cosecharon células y lavaron, luego se sembraron a 100.000 células/pocilio en una placa de fondo chato de 96 pocilios. Se adicionó inhibidor de MEK GDC-0973 a una concentración final de ?µ?, se adicionaron quimera reversa de humano/ratón anti-PDLl o control de isotipos IgG2a de ratón anti-Artemisa (Genentech PUR 22251) a 10 g/ml. Antes de la adición de células para una concentración final de lpg/ml cada una, FGK-45 clon anti-CD40 (Genentech lote 68020-62) se retículo con receptor Fc-gamma IgG anti-Rata de cabra (Jackson ImmunoResearch) a temperatura ambiente durante una hora. Luego de 48 horas de estimulación, se cosecharon células y se transfirieron a una placa con fondo en V de 96 pocilios. En primer lugar, las células se bloquearon con el receptor Fe (anti-CD16/CD32 purificado de BD Biosciences, 5pg/ml) y luego se tiñeron con I-A/I-E-FITC, H-2Db/H-2Kb-biotina (seguido por estreptavidina-PE) , CDllc-APC, CD86-FITC, y CD80-PE (todos de BD Biosciences) . Se incluyó yoduro de propidio para excluir las células muertas. Las muestras se sometieron a un citómetro de flujo BD FACSCaliber y los datos se analizaron por el uso del software de FlowJo (Tree Star, Inc.). El tratamiento con únicamente anticuerpos anti-PD-Ll funcionalmente bloqueadores aumentó modestamente la expresión superficial DC de MHC-I (Figura 15A) , sin embargo no indujo la expresión de marcadores de activación superficial DC MHC-II (Figura 15B) , CD80 (Figura 15C) , o CD86 (Figura 15D) . En contraste, el tratamiento con MEKi potenció la expresión de MHC-II, CD80, y CD86 como así también de MHC-I. Curiosamente, el tratamiento combinado de MEKi y anticuerpos anti-PD-LI no alteró los marcadores de activación superficial DC en comparación con únicamente MEKi . Se obtuvieron resultados similares con la adición de los anticuerpos anti-CD40 co-estimulatorios (Figura 15E-H) . Estos hallazgos novedosos indican que MEKi indujo la activación de DC independientemente de su efecto sobre la expresión de PD-L1. En conjunto, estos resultados demuestran que MEKi aumentó la inmunogenicidad tumoral por mecanismos únicos de anti-PDL y proporcionar apoyo para la combinación de MEKi y el bloqueo de PD-L1 para la potenciación óptima de la inmunidad anti-tumoral .
Ejemplo 8a: ensayo de MEK (ensayo de la actividad de MEK) Se utiliza MEKI mutante humana constitutivamente activada expresada en células de insectos como una fuente de actividad enzimática en una concentración final en el ensayo de quinasa de 62,5nM.
El ensayo se lleva a cabo durante 30 minutos en presencia de ATP 50uM por el uso de GST-ERK1 recombinante producido en E.Coli como sustrato. La fosforilación del sustrato se detecta y cuantifica por el uso de reactivos de HTRF suministrados por Cisbio. Estos consisten en un anticuerpo anti-GST conjugado con aloficocianina (XL665) y un anticuerpo de ERK anti-fosfo (Thr202/Tyr204 ) conjugado con criptato de europio. El anticuerpo anti-fosfo reconoce ERK1 doblemente fosforilado sobre Thr202 y Tyr204. Cuando ambos anticuerpos se unen a ERK1 (es decir, cuando el sustrato está fosforilado) , la transferencia de energía del criptato a la aloficocianina se produce luego de la excitación a 340nm, lo que da lugar a una fluorescencia siendo emitida que es proporcional a la cantidad de sustrato fosforilado producido. La fluorescencia se detecta por el uso de un fluorímetro multipocillos .
Los compuestos se diluyen en DMSO antes de la adición de tampón de ensayo y la concentración final de DMSO en el ensayo es de 1%.
La IC50 se define como la concentración a la que un compuesto dado logra una inhibición de control del 50%. Los valores de IC50 se calculan por el uso del paquete de software XLfit (versión 2.0.5).
Ejemplo 8b: ensayo de MEK (ensayo de la actividad de MEK) Se utiliza MEK1 mutante humana constitutivamente activada expresada en células de insectos como una fuente de actividad enzimática en una concentración final en el ensayo de quinasa de 15nM.
El ensayo se lleva a cabo durante 30 minutos en presencia de ATP 50µ? por el uso de GST-ERK1 recombinante producido en E.Coli como sustrato. La fosforilación del sustrato se detecta y cuantifica por el uso de reactivos de HTRF suministrados por Cisbio. Estos consisten en un anticuerpo anti-GST conjugado con aloficocianina (XL665) y un anticuerpo de ERK anti-fosfo (Thr202/Tyr204 ) conjugado con criptato de europio. Estos se utilizan en una concentración final de 4µg/ml y 0,8 µ9/t?1, respectivamente. El anticuerpo anti-fosfo reconoce ERK1 doblemente fosforilado sobre Thr202 y Tyr204. Cuando ambos anticuerpos se unen a ER 1 (es decir, cuando el sustrato está fosforilado) , la transferencia de energía del criptato a la aloficocianina se produce luego de la excitación a 340nm, lo que da lugar a una fluorescencia siendo emitida que es proporcional a la cantidad de sustrato fosforilado producido. La fluorescencia se detecta por el uso de un fluorímetro multipocillos .
Los compuestos se diluyen en DMSO antes de la adición de tampón de ensayo y la concentración final de DMSO en el ensayo es de 1%.
La IC50 se define como la concentración a la que un compuesto dado logra una inhibición de control del 50%. Los valores de IC50 se calculan por el uso del paquete de software XLfit (versión 2.0.5).
Todas las patentes, solicitudes de patente, documentos, y artículos citados en la presente se incorporan como referencia en su totalxldad en la presente.

Claims (79)

REIVINDICACIONES
1. Un método para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de EK.
2. El método de la reivindicación 1, caracterizado porque el antagonista de unión al eje PD-1 se selecciona del grupo que consiste en un antagonista de unión de PD-1, un antagonista de unión de PD-L1 y un antagonista de unión de PD-L2.
3. El método de la Reivindicación 2, caracterizado porque el antagonista de unión al eje PD-1 es un antagonista de unión de PD-1.
4. El método de la Reivindicación 3, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-1 inhibe la unión de PD-l a sus parejas de unión a ligandos.
5. El método de la Reivindicación 4, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-l inhibe la unión de PD-1 a PD-Ll .
6. El método de la Reivindicación 4, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-1 inhibe la unión de PD-1 a PD-L2.
7. El método de la Reivindicación 4, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-1 inhibe la unión de PD-1 tanto a PD-L1 como a PD-L2.
8. El método de la Reivindicación 4, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-1 es un anticuerpo.
9. El método de la Reivindicación 8, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-1 es MDX-1106.
10. El método de la Reivindicación 8, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-1 es Merck 3745.
11. El método de la Reivindicación 8 , caracterizado porque el antagonista de unión de PD-1 es CT-011.
12. El método de la Reivindicación 4 , caracterizado porque el antagonista de unión de PD-1 es AMP-224.
13. El método de la Reivindicación 2, caracterizado porque el antagonista de unión al eje PD-1 es un antagonista de unión de PD-L1.
14. El método de la Reivindicación 13, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-L1 inhibe la unión de PD-L1 a PD-1.
15. El método de la Reivindicación 13, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-L1 inhibe la unión de PD-L1 a B7-1.
16. El método de la Reivindicación 13, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-L1 inhibe la unión de PD-L1 tanto a PD-L1 como a B7-1.
17. El método de la Reivindicación 13, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-L1 es un anticuerpo.
18. El método de la Reivindicación 17, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-L1 se selecciona del grupo que consiste en: YW243.55. S70 , MPDL328OA, y MDX-1105.
19. El método de la Reivindicación 17, caracterizado porque el anticuerpo comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de HVR-H1 de SEQ ID NO: 15, la secuencia de HVR-H2 de SEQ ID NO: 16 y la secuencia de HVR-H3 de SEQ ID NO: 3; y una cadena ligera que comprende la secuencia de HVR-Ll de SEQ ID NO: 17, la secuencia de HVR-L2de SEQ ID NO: 18, y la secuencia de HVR-L3de SEQ ID NO: 19.
20. El método de la Reivindicación 17, caracterizado porque el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácido de SEQ ID NO: 24 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácido de SEQ ID NO: 21.
21. El método de la Reivindicación 2, caracterizado porque el antagonista de unión al eje PD-1 es un antagonista de unión de PD-L2.
22. El método de la Reivindicación 21, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-L2 es un anticuerpo.
23. El método de la Reivindicación 21, caracterizado porque el antagonista de unión de PD-L2 es una inmunoadhesina .
24. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque el inhibidor de MEK es un inhibidor competitivo de MEK.
25. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque el inhibidor de MEK es más selectivo contra una activación de mutación de KRAS.
26. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque el inhibidor de MEK es un inhibidor alostérico de MEK.
27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque el inhibidor de MEK es más selectivo contra una activación de mutación de BRAF.
28. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque el inhibidor de MEK es un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI) o (VII), o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
29. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque el inhibidor de MEK se selecciona del grupo que consiste en G02442104, G-38963, G02443714, G00039805 y GDC-0973, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
30. El método de la reivindicación 29, caracterizado porque el inhibidor de MEK es G02443714, G02442104 o G00039805.
31. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque el cáncer contiene una mutación BRAF V600E.
32. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque el cáncer contiene un BRAF de tipo salvaje .
33. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque el cáncer contiene un KRAS de tipo salva e .
34. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque el cáncer contiene una activación de mutación de KRAS.
35. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, caracterizado porque el tratamiento da lugar a una respuesta sostenida en el individuo después del cese del tratamiento.
36. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque el inhibidor de MEK se administra en forma continua.
37. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque el inhibidor de MEK se administra en forma intermitente.
38. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque el inhibidor de EK se administra antes que el antagonista de unión al eje PD-1.
39. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque el inhibidor de MEK se administra en forma simultánea con el antagonista de unión al eje PD-1.
40. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, caracterizado porque el inhibidor de MEK se administra después que el antagonista de unión al eje PD-1.
41. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado porque el individuo tiene cáncer colorrectal.
42. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado porque el individuo tiene melanoma.
43. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado porque el individuo tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas .
44. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado porque el individuo tiene cáncer de ovarios .
45. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado porque el individuo tiene cáncer de mama.
46. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado porque el individuo tiene cáncer pancreático.
47. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado porque el individuo tiene una malignidad hematológica .
48. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, caracterizado porque el individuo tiene carcinoma de células renales .
49. Un método para potenciar la función inmune en un individuo que tiene cáncer caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de una combinación de un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK.
50. El método de la reivindicación 49, caracterizado porque las células T CD8 en el individuo que tiene cebado, activación, proliferación y/o actividad citolítica potenciada con relación a una etapa anterior a la administración de la combinación.
51. El método de la reivindicación 50, caracterizado porque la activación de células T CD8 está caracterizada por una frecuencia elevada de las células T CD8 Y-IFN+ y/o actividad citolítica potenciada con relación a una etapa anterior a la administración de la combinación.
52. El método de la reivindicación 50, caracterizado porque el número de células T CD8 es elevado con relación a una etapa anterior a la administración de la combinación.
53. El método de cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52, caracterizado porque la célula T CD8 es una célula T CD8 antígeno específica.
54. El método de la reivindicación 50, caracterizado porque las células cancerígenas en el individuo tienen en forma selectiva una expresión elevada de la expresión de antígeno MHC de clase I con relación a una etapa anterior a la administración del antagonista de unión al eje PD-1 y el inhibidor de ME .
55. El método de la reivindicación 54, caracterizado porque las células PBMC del individuo no tienen una expresión elevada de antígeno MHC de clase I .
56. El método de la reivindicación 49, caracterizado porque las células que presentan antígeno en el individuo tienen una maduración y activación potenciadas con relación a una etapa anterior a la administración del antagonista de unión al eje PD-1 y el inhibidor de MEK.
57. El método de la reivindicación 56, caracterizado porque las células que presentan antígeno son células dendríticas.
58. El método de la reivindicación 56, caracterizado porque la maduración de las células que presentan antígeno está caracterizada por una frecuencia aumentada de células dendríticas CD83+.
59. El método de la reivindicación 56, caracterizado porque la activación de las células que presentan antígeno está caracterizada por una expresión elevada de CD80 y CD86 en células dendríticas .
60. El método de la reivindicación 50, caracterizado porque los niveles de suero de IL-10 y/o IL-8 en el individuo están reducidos con relación a una etapa anterior a la administración de la combinación.
61. El método de la reivindicación 50, caracterizado porque el cáncer tiene niveles elevados de infiltración de células T.
62. El método de cualquiera de las reivindicaciones 49 a 61, caracterizado porque el inhibidor de EK es un compuesto de la fórmula (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), o (VII), o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
63. El método de cualquiera de las reivindicaciones 49 a 61, caracterizado porque el inhibidor de MEK se selecciona del grupo que consiste en G02442104, G-38963, G02443714, G00039805 y GDC-0973, o una sal o solvato aceptable para uso farmacéutico del mismo.
64. El método de cualquiera de las reivindicaciones 49 a 61, caracterizado porque el antagonista de unión al eje PD-1 es un anticuerpo anti-PD-Ll.
65. El método de la reivindicación 64, caracterizado porque el PD-L1 sobre la superficie celular cancerígena se inhibe a partir de la transducción de una señal a la vía intracelular .
66. El método de la reivindicación 64, caracterizado porque el anticuerpo anti-PD-Ll es capaz de inhibir la unión entre PD-L1 y PD-1 y/o entre PD-L1 y B7-1.
67. El método de la reivindicación 64, caracterizado porque el anticuerpo anti-PD-Ll es un anticuerpo monoclonal.
68. El método de la reivindicación 64, caracterizado porque el anticuerpo anti-PD-Ll es un fragmento de anticuerpo que se selecciona del grupo que consiste en fragmentos de Fab, Fab' -SH, Fv, scFv, y (Fab') 2-
69. El método de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 68, caracterizado porque el anticuerpo anti-PD-Ll es un anticuerpo humanizado.
70. El método de cualquiera de las reivindicaciones 64 a 68, caracterizado porque el anticuerpo anti-PD-Ll es un anticuerpo humano.
71. El método de la Reivindicación 64, caracterizado porque el anticuerpo comprende una cadena pesada que comprende la secuencia de HVR-H1 de SEQ ID NO: 15, la secuencia de HVR-H2 de SEQ ID NO: 16 y la secuencia de HVR-H3 de SEQ ID NO: 3; y una cadena ligera que comprende la secuencia de HVR-Ll de SEQ ID NO: 17, la secuencia de HVR-L2 de SEQ ID NO: 18, y la secuencia de HVR-L3 de SEQ ID NO: 19.
72. El método de la Reivindicación 64, caracterizado porque el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácido de SEQ ID NO: 24 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácido de SEQ ID NO: 21.
73. El método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72, caracterizado porque el antagonista de unión al eje PD-1 se administra por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea, tópica, oral, transdérmica, intraperitoneal, intraorbital, por implantación, por inhalación, por vía intratecal, intraventricular, o intranasal .
74. Un kit que comprende un antagonista de unión al eje PD-1 y un prospecto de empaque caracterizado porque comprende instrucciones para utilizar el antagonista de unión al eje PD-1 en combinación con un inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo.
75. Un kit que comprende un antagonista de unión al eje PD-1 y un inhibidor de MEK, y un prospecto de empaque caracterizado porque comprende instrucciones para utilizar el antagonista de unión al eje PD-1 y el inhibidor de MEK para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo.
76. Un kit que comprende un inhibidor de MEK y un prospecto de empaque caracterizado porque comprende las instrucciones para utilizar el inhibidor de MEK en combinación con un antagonista de unión al eje PD-1 para tratar o retrasar la progresión del cáncer en un individuo.
77. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 74 a 76, caracterizado porque el antagonista de unión al eje PD-1 es un anticuerpo anti-PD-Ll.
78. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 74 a 76, caracterizado porque el antagonista de unión al eje PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1.
79. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 74 a 76, caracterizado porque el antagonista de unión al eje PD-1 es una inmunoadhesina anti-PD-1.
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