MX2012005163A - Formulaciones orales de un inhibidor de la ruta de hedgehog. - Google Patents

Abstract

Se describen formulaciones orales del producto de fármaco IPI-926. Se divulgan formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formas de dosificación sólidas) que son útiles para la administración oral de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, IPI-926) a un sujeto humano o animal. Las formulaciones además pueden incluir, por ejemplo y sin limitación, uno o más de otros rellenador(es), aglutinante(s), surfactante(s) y desintegrante(s) farmacéuticamente aceptables, así como uno o más de otros agente(s) terapéutico(s). También se divulgan métodos para preparar y usar las formulaciones.

Description

FORMULACIONES ORALES DE UN INHIBIDOR DE LA RUTA DE HEDGEHOG ANTECEDENTES La activación maligna de la ruta de hedgehog (Hh) desempeña una función fundamental en el cáncer (Jiang y Hui, "Hedgehog Signaling in Development and Cáncer" Developmental Cell Review (2008) 15:801-812). Esta ruta involucra dos proteínas de célula-membrana, Patched (PTC) y Smoothened (SMO) y es regulada por la ausencia o presencia del ligando Hh. En la mayoría de las células adultas, la ruta de Hh no está activa. En la ausencia del ligando, Smo se mantiene en un estado inactivo por Ptc y los factores de transcripción Gli no entran al núcleo para promover la transcripción. Cuando el ligando Hh está presente, este enlaza a Ptc, permitiendo que Smo inicie una cascada de señalización que modifica los factores de transcripción Gli y que da por resultado la translocación de Gli en el núcleo. Esto conduce a la transcripción de genes que promueven la supervivencia y crecimiento tumoral. Debido a que Smo desempeña una función crítica en la activación maligna de la ruta de Hh, Smo es un objetivo para el manejo de una amplia gama de cánceres. IPI-926 es un inhibidor de la ruta de Hh semisintético, novedoso que directamente bloquea la actividad de Smo (Tremblay y colaboradores, "Discovery of a Potent and Orally Active Hedgehog Pathway Antagonist (IPI-926)" Journal of Medicinal Chemistry (2009) 52:14 4400-4418) .

HCl IIM-92Ó La administración oral está entre las rutas preferidas para la administración de sustancias farmacéuticas puesto que esta ruta es generalmente conveniente y aceptable por los pacientes. En este tipo de administración, la sustancia de fármaco típicamente necesita ser absorbida a través de por lo menos una membrana. En casos donde la sustancia de fármaco es parte de una forma de dosificación oral sólida, la absorción de la sustancia de fármaco típicamente ocurre una vez que la forma de dosificación oral sólida se disuelve. Lo anterior puede algunas veces tener efectos considerables en la farmacocinética del fármaco y pueden causar una reducción en la cantidad real de la sustancia de fármaco que es absorbida.

BREVE DESCRIPCIÓN Estas solicitud muestra formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formas de dosificación sólidas) que son útiles para la administración oral de un compuesto de la fórmula (I) (mostrado enseguida), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, IPI-926) , a un sujeto humano o animal .

Las formulaciones incluyen el compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, IPI-926), como el ingrediente activo. Las formulaciones pueden además incluir, por ejemplo y sin limitación, uno o más de otros rellenador (es ) , aglutinante (s), surfactante ( s) y desintegrante (s ) farmacéuticamente aceptables; asi como uno o más de otros agente (s) terapéutico ( s ) . Esta solicitud también muestra métodos para preparar y utilizar las formulaciones.

En general, para un fármaco oralmente administrado para proporcionar un efecto terapéutico, el fármaco necesita por lo menos ser solubilizado y luego difundirse a través de la pared intestinal en el cuerpo. Este proceso, sin embargo, se puede impedir cuando un fármaco tiene, por ejemplo, baja solubilidad y/o otras características que confieren pobres propiedades de disolución. Cuando el fármaco o formulación es un sólido, este problema típicamente se dirige al reducir el tamaño de partícula del fármaco. Reducir el tamaño de partícula de un sólido incrementa el área superficial del sólido por gramo. En otras palabras, reducir el tamaño de partícula de un sólido incrementa la cantidad del área superficial que es disponible para la disolución. Generalmente, cuando un área superficial del sólido por gramo incrementa, su velocidad de disolución también incrementará. Como tal, reduciendo el tamaño de partícula de un sólido se espera que se i8ncremente la velocidad de disolución para aquel sólido particular.

El IPI-926 se ha observado que gelifica, antes que disolverse, cuando la disolución es intentada en varios medios acuosos. La formación de gel es problemática desde un punto de vista de la formulación debido a que puede resultar, por ejemplo, en liberación irregular del IPI-926 in vivo. Las bajas velocidades de disolución y formación de gel subsecuente, persisten aun cuando los tamaños de partícula pequeños (por ejemplo, menos de 150 micrómetros) de IPI-926 se emplean.

Sin embargo, se ha encontrado sorprendentemente que tanto el grado como la velocidad de disolución del IPI-926 se puede aumentar (por ejemplo, 75% de disolución después de 90 minutos a 37°C en unos medios de disolución seleccionados de HCL acuoso 0.1 N y HC1 acuoso 0.1 N/Tween al 0.5%) al incrementar el tamaño de partícula del IPI-926 formulado. Este resultado fue sorprendente e inesperado debido a que fue esperado que las velocidades de disolución para las partículas más grandes tiendan a ser más bajas que aquellas para las partículas más pequeñas. Nuevamente, esto es debido a que las partículas más grandes tienden a tener un área superficial más baja por gramo y por lo tanto menos área superficial disponible para la disolución. En una implementación de la materia objeto descrita en la presente, el IPI-926 formulado que tiene un tamaño de partícula de mayor que o igual a 500 micrometros se encontró que se somete a disolución a una velocidad práctica (por ejemplo, 75% de disolución después de 90 minutos a 37°C en unos medios de disolución seleccionados de HC1 acuoso 0.1 N y HC1 acuoso 0.1 N/Tween al 0.5%) y así sin cualquier formación de gel sustancial .

Además, se ha encontrado que al balancear la distribución de los tamaños de partícula grandes y pequeños dentro de las formulaciones, un experto puede aun emplear cantidades no triviales (por ejemplo, 20-50%) de partículas de tamaño más pequeñas, por ejemplo, tamaños de partícula del IPI-926 formulado conocido que gelifica en la disolución intentada (por ejemplo, menos de 250 micrometros, menos de 150 micrometros, menos de 125 micrometros) . De esta manera, un experto no necesita usar solamente partículas dimensionadas más grandes para lograr los resultados deseables discutidos en lo anterior, que puede ser ventajoso para propósitos de escalación. Por consiguiente, en algunas implementaciones de la materia objeto descrita en la presente, el tamaño de partícula puede variar por todas las formulaciones y puede incluir, por ejemplo, tanto partículas de tamaño relativamente grandes (por ejemplo, mayor que o igual a 500 micrómetros) como relativamente pequeñas (por ejemplo, menos de 250 micrómetros, menos de 150 micrómetros, menos de 125 micrómetros) . Se ha encontrado además que un experto también usar el compuesto de cristalinidad variante (por ejemplo, más de 80% cristalino o menos de 80% cristalino) y lograr las propiedades de disolución descritas en lo anterior. Por ejemplo, se ha encontrado que el compuesto es decir, por ejemplo, más de 80% cristalino, se puede utilizar al incrementar el tamaño de partícula del IPI-926 formulado (por ejemplo, por lo menos 50% de las partículas de la formulación que tiene un tamaño de partícula de mayor que 500 micrómetros) .

Como se utiliza en la presente, el término "partícula" se refiere a un compuesto sólido que incluye el compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y si está presente, uno o más sólidos farmacéuticamente aceptables adicionales (por ejemplo, uno o más rellenador (es ) , aglutinante ( s ) , surfactante ( s ) y desintegrante (s) farmacéuticamente aceptables; así como uno o más de otros agente (s) terapéutico ( s )) . De igual manera, el término "tamaño de partícula", se refiere al tamaño de un compuesto sólido que incluye el compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y si está presente, uno o más sólidos farmacéuticamente aceptables adicionales (por ejemplo, uno o más rellenador (es ) , aglutinante (s) , surfactante (s) y desintegrante ( s ) farmacéuticamente aceptables; asi como uno o más de otros agente (s) terapéutico ( s ) ) .

Para la facilidad de exposición, cualquier sustancia sólida descrita en la presente que tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrómetros, que incluye (pero no limitada a) tamaños de partícula de menos de 150 micrómetros o menos de 125 micrómetros, serán algunas veces referidas en la presente como "finos" o "en la forma de finos" .

Las formulaciones descritas en la presente se utilizan de preferencia para lograr solubilización de postsuministro aumentada del compuesto oralmente administrado de la fórmula (I), por ejemplo, IPI-926. En algunas modalidades, las formulaciones se pueden utilizar para lograr un mejoramiento en el grado y/o velocidad de disolución del compuesto de la fórmula (I) , por ejemplo, IPI-926, en el estómago y tracto gastrointestinal, para de esta manera incrementar la probabilidad que el compuesto será absorbido por estos tejidos antes de la excreción y/o degradación de los compuestos. Tal como, la biodisponibilidad oral de los compuestos se puede aumentar cuando son formulados como son descritos en la presente. Además de los mejoramientos en la solubilidad y/o velocidad de disolución también se puede lograr cuando el compuesto de la fórmula (I) , por ejemplo, IPI-926, se formula como una formulación granulada húmeda. Se ha encontrado que la mayoría del compuesto obtenido por la vía de la granulación húmeda tiende a exhibir, por ejemplo, tamaños de partícula más grandes y/o por ciento de cristalinidad más bajo y se observa además para disolver a velocidades prácticas y sin formación de gel detectable sustancial .

En un aspecto, se muestran formulaciones farmacéuticas, que incluyen un compuesto de la fórmula (I) : (i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual la cantidad de finos que se presentan en la formulación no causa formación de gel; y en el cual la formulación está en una forma que es adecuada para la administración oral. Como se utiliza en la presente, la frase "la cantidad de finos que se presentan en la formulación no causa formación de gel" se propone incluir formulaciones que no contienen finos.

En otro aspecto, se muestran formulaciones farmacéuticas, que incluyen un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual no más de 80% de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros; y en el cual la formulación está en una forma que es adecuada para la administración oral. Como se utiliza en la presente, la frase "no más de 80% de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros" se propone incluir formulaciones que no contienen partículas que son menos de 250 micrometros en tamaño (es decir, 0% de la formulación que tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros).

En un aspecto adicional, se muestran formulaciones farmacéuticas, que incluyen un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual no más de 80% de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 150 micrometros; y en el cual la formulación está en una forma que es adecuada para la administración oral. Como se utiliza en la presente, una frase "no más de 80% de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 150 micrometros" se propone incluir formulaciones que no contienen partículas que son menos de 150 micrometros en tamaño (es decir, 0% de la formulación que tiene un tamaño de partícula de menos de 150 micrometros) .

En otro aspecto, se muestran formulaciones farmacéuticas, que incluyen un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual no más de 60% de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 125 micrometros; y en el cual la formulación está en una forma que es adecuada para la administración oral. Como se utiliza en la presente, la frase "no más de 60% de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 125 micrometros" se propone incluir formulaciones que no contienen partículas que son menos de 125 micrometros en tamaño (es decir, 0% de la formulación que tiene un tamaño de partícula de menos de 125 micrometros).

El dimensionamiento de partícula y determinación de tamaño de partícula se pueden llevar a cabo como sigue. Aproximadamente 50-100 g de la granulación seca se remueve después del mezclado. Los siguientes tamices estándares de los Estados Unidos (descritos enseguida en términos de malla de criba y tamaño de poro) se apilaron desde el más grande al más pequeño: 20 (850µp?), 40 (425µp\), 60 (250µp?) , 80 (180µp?), 120 (125 m), 200 (75ym) y charola. La granulación pesada luego se transfirió a los tamices de malla #20, que se localiza en la parte superior de la pila. Los tamices luego se agitaron mecánicamente en forma alternada utilizando fuerza vibratoria y contundente para agitar los tamices. Los tamices se agitaron hasta que no más de las partículas pasan a través de cualquiera de los tamices. El peso de la granulación retenida en cada criba luego se determina. El % p/p retenido en cada criba luego se determina utilizando la siguiente formulación: (peso de granulaci-ón en la criba/peso total de granulación) *100.

Los tamaños de partícula también se pueden determinar utilizando otros métodos convencionales conocidos en la técnica, tal como difracción láser y dispersión de luz se pueden utilizar para determinar el tamaño de partícula.

En un aspecto, se muestran formulaciones farmacéuticas, que incluyen un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual el compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo es menos de 20% cristalino (o menos de 10% cristalino o menos de 5% cristalino, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4% cristalino).

El % de cristalinidad se determinó como sigue. La sustancia de fármaco del IPI-926 ("DS") es tanto un solvato de isopropanol ("IPA") como un sólido cristalino. Puesto que el IPA en el solvato está presente en una relación uno a uno con el ingrediente activo, el % de cristalinidad de las formulaciones descritas en la presente se determinó basado en la cantidad del IPA residual en las formulaciones como es determinado mediante la cromatografía de gas ("GC") . Mientras que no se desea que sea relacionado con alguna teoría, se cree que el IPA se (i) libera cuando la red de cristal de la sustancia de fármaco del IPI-926 de pre-granulación se rompe durante la granulación y (ii) subsecuentemente se remueve del secado de la formulación. Como tal, cualquier IPA que permanece en la formulación por lo tanto se cree que se atribuye a la presencia de la sustancia de fármaco cristalina. Una muestra de 50 miligramos ("mg") de pre-granulación, sustancia de fármaco del IPI-926 cristalina y una muestra de 50 mg de la formulación fueron cada uno colocados en frasquitos separados, se disolvieron en 5.0 mL de DMSO y se analizaron por GC. El IPA residual en la formulación se determinó y se expresó en partes por millón ("ppm") . La cantidad de IPA en la sustancia de fármaco de pre-granulación también se determinó y se ajustó para el porcentaje de IPI-926 en la formulación completa. Por ejemplo, si la cantidad de IPA en la sustancia de fármaco se determinó que es 100,000 ppm y la formulación contuvo 10% de la sustancia de fármaco, luego la concentración de IPA teórica de la formulación sería (100, 000) (0.1) = 10,000 ppm. El % de cristalinidad se determinó utilizando la siguiente ecuación : (ppm de IPA en formulación/ ( (% de 926 en la formulación/100) *ppm de IPA en DS))* 100 =% de cristalinidad.

El grado de cristalinidad también se puede determinar utilizando métodos convencionales conocidos en la técnica, por ejemplo, calorimetría de exploración diferencial, FTNIR o microscopía.

En un aspecto, se muestran formulaciones farmacéuticas, que incluyen un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual cuando la formulación se agita a 37 °C en unos medios de disolución seleccionados de HC1 acuoso 0.1 N y HC1 acuoso 0.1 N/Tween al 0.5% y a una concentración máxima teórica seleccionada de 0.011 mg del compuesto de la fórmula (I)/mL de medios de disolución, 0.033 mg del compuesto de la fórmula (I)/mL de medios de disolución y 0.133 mg del compuesto de la fórmula (I) /mL de medios de disolución, disolución del compuesto de la fórmula (I) es por lo menos 60% (por ejemplo, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, por lo menos 98%; por ejemplo, por lo menos 75% completo) después de 90 minutos como es determinado mediante HPLC.

El grado de disolución se determinó utilizando la siguiente disolución/condiciones de muestreo para las formulaciones que contienen 10 mg o 30 mg del ingrediente activo : Medio de disolución i HC1 0.1 N Volumen del medio • 900 mililitros í"mL") Temperatura 37 ± 0.5 "C Aparato j USP No. 2 (Paletas) Velocidad 1 75 rpm Tiempo de Muestreo 10, 30, 60, 90 y 120 minutos Punto Infinito i 200 rpm durante 30 minutos (150 minutos) Volumen de Muestreo ¡ 5 mi . (con 4 mL de volumen descartado) El grado de disolución se siguió y se determinó mediante HPLC: El programa de gradiente fue como sigue: 0 minutos (70% A/30% B); 6 minutos (35% A/65% B ) ; 6.5 minutos (5% A/95% B ) ; 7.0 minutos (70% A/30% B ) ; 10.0 minutos (70% A/30% B) .

El grado de disolución para las formulaciones que contienen 120 mg de ingrediente activo se determinó utilizando esencialmente las mismas condiciones descritas en lo anterior excepto que los medios de disolución contuvo HC1 acuoso 0.1 N/Tween al 0.5% y el volumen de HPLC fue 20 ]i .

En un aspecto, se muestran formulaciones farmacéuticas, que incluyen un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual las formulaciones exhiben estabilidad a largo plazo.

Por ejemplo, las formulaciones son estables en almacenamiento actual o simulado a 5°C durante por lo menos 6 meses (por ejemplo, por lo menos 9 meses, por lo menos 12 meses, por lo menos 18 meses, por lo menos 24 meses) .

Como otro ejemplo, las formulaciones son estables en almacenamiento actual o simulado a 25°C/60% de humedad relativa durante por lo menos 3 meses (por ejemplo, por lo menos 6 meses, por lo menos 9 meses, por lo menos 12 meses, por lo menos 18 meses, por lo menos 24 meses) .

Como un ejemplo adicional, las formulaciones son estables en almacenamiento actual o simulado a 40°C/75% de humedad relativa durante por lo menos 1 mes (por ejemplo, por lo menos 2 meses, por lo menos 3 meses, por lo menos 6 meses) .

Los estudios de estabilidad se llevaron a cabo como siguen. Siete formulaciones encapsuladas se colocaron en una botella de 30 mL, de boca ancha, vidrio ámbar tipo III, limpiada (WO 15122) con serpentín de rayón (28846) y equipado con un cierre de polipropileno blanco que tiene un polietileno espumado F217 de 0.040 de espesor con Teflon enfrentado de 0.005 de espesor (W015122) . Las muestras se almacenaron en un ambiente controlado a la temperatura/ humedad relativa indicada y se probaron para la siguiente Apariencia, Tiempo de Retención Relativa de HPLC, Pureza, Impurezas/Degradantes, Ensayo, Contenido de Humedad, Disolución y Prueba de Limites Microbianos. Las formulaciones se determinaron que son estables si la Pureza es > 95%, la Apariencia se fija a los criterios: Cápsula de tamaño intacto "x" que contiene un sólido blanco a blanquecino, Tiempo de Retención Relativa de HPLC es 0.98-1.02, Ensayo es 90.0-110.0% de indicación en la etiqueta, la disolución fija los criterios USP <711> Q > 75% a 90 minutos y levadura y moho total < 102 cfu/g y Conteo Microbiano Aeróbico Total < 103 cfu/g durante la prueba microbiana. Todas las impurezas > 0.1% p/p se reportan. El contenido de humedad es para propósitos de información.

En un aspecto, se muestran formulaciones farmacéuticas, que incluyen un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual la administración de una sola dosis de la formulación a un perro pachón produce una concentración de plasma pico media (Cmax) del compuesto de la fórmula (I) de entre 180 y 225 ng/mL para una formulación que contiene 30 mg de ingrediente activo (el compuesto de la fórmula (I) ) ; y/o 30 mg/dia de administración diaria de la formulación a un perro pachón produce un área de estado permanente media bajo la curva de tiempo de concentración (AUC(0-24 rs>) del compuesto de la fórmula (I) de entre 7000 y 10,000 nghr/mL, o entre 8000 y 9500 nghr/mL. En otro aspecto, se muestran formulaciones farmacéuticas, que incluyen un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual la administración de una sola dosis de la formulación a un perro pachón produce una concentración de plasma pico media (Cmax) del compuesto de la fórmula (I) de entre 60 y 80 ng/mL para una formulación que contiene 10 mg de ingrediente activo; y/o 10 mg/dia de administración diaria de la formulación a un perro pachón produce un área de estado permanente media bajo la curva de tiempo de concentración ( AUC(o-24 hrs i ) del compuesto de la fórmula (I) de entre 2000 y 3000 nghr/mL.

En algunas modalidades, una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se dosifica a una dosis de 1 mg/kg del compuesto activo, son capaces de suministrar una cantidad del compuesto suficiente para lograr una AUC de por lo menos 1000 ng-ml/hr, por lo menos 5000 ng-ml/hr, o por lo menos 10,000 ng-ml/hr del compuesto activo. En algunas modalidades, una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuando se dosifica a una dosis de 2 mg/kg del compuesto activo, son capaces de suministrar una cantidad del compuesto suficiente para lograr una AUC de por lo menos 5000 ng-ml/hr, por lo menos 10,000 ng-ml/hr, o por lo menos 1 5,000 ng-ml/hr, del compuesto activo. Los valores AUC se pueden determinar utilizando métodos convencionales conocidos en la técnica, ver, por ejemplo, Goodman and Gilman's The Phar acological Basis ¦ of Therapeutics, 10s edición; Hardman, J . G . , Limbird, L . E., Eds . ; McGraw-Hill: Nueva York, 2001.

En un aspecto, se muestran formulaciones farmacéuticas, que incluyen un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el cual la formulación está en una forma que es adecuada para la administración oral; y en el cual cualquiera de dos o más de las siguientes características se aplican o en el cual cualquiera de tres o más de las siguientes características se aplican : • la cantidad del compuesto de la fórmula ( I ) o sal del mismo que se presenta en la forma de finos no causa formación de gel; · no más de 80% del compuesto de la fórmula ( I ) o sal del mismo tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrómetros; • no más de 80% del compuesto de la fórmula ( I ) o sal del mismo tiene un tamaño de partícula de menos de 150 micrómetros; no más de 60% del compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo tiene un tamaño de partícula de menos de 125 micrómetros; el compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo es menos de 20% cristalino (o menos de 10% cristalino o menos de 5% cristalino) ; cuando la formulación se agita a 37°C en unos medios de disolución seleccionados de HC1 acuoso 0.1 N y HC1 acuoso 0.1 N/Tween al 0.5% y a una concentración máxima seleccionada de 0.011 mg del compuesto de la fórmula (I)/mL de los medios de disolución, 0.033 mg del compuesto de la fórmula (I)/mL de los medios de disolución y 0.133 mg del compuesto de la fórmula (I) /mL de medios de disolución, disolución del compuesto de la fórmula (I) es por lo menos 75% completo después de 90 minutos como es determinado mediante HPLC; las formulaciones son estable en almacenamiento actual o simulado a 5°C durante por lo menos 6 meses (por ejemplo, por lo menos 9 meses, por lo menos 12 meses, por lo menos 18 meses, por lo menos 24 meses); las formulaciones son estables en almacenamiento actual o simulado a 25°C/60% de humedad relativa durante por lo menos 3 meses (por ejemplo, por lo menos 6 meses, por lo menos 9 meses, por lo menos 12 meses, por lo menos 18 meses, por lo menos 24 meses ) ; las formulaciones son estables en almacenamiento actual o simulado a 40°C/75% de humedad relativa durante por lo menos 1 mes (por ejemplo, por lo menos 2 meses, por lo menos 3 meses, por lo menos 6 meses); administración de una sola dosis de la formulación a un perro pachón produce una concentración de plasma pico media (Cmax) del compuesto de la fórmula (I) de entre 180 y 225 ng/mL para una formulación que contiene 30 mg de ingrediente activo y/o entre 60 y 80 ng/mL para una formulación que contiene 10 mg de ingrediente activo; y/o 30 mg de administración diaria de la formulación a un perro pachón produce un área de estado permanente media bajo la curva de tiempo de concentración (AUC(o-24 hrs) ) del compuesto de la fórmula (I) de 7000 y 10,000 nghr/mL. administración de la formulación que contiene 1 mg/kg de compuesto activo de la fórmula (I) a un humano es capaz de suministrar una cantidad compuesto suficiente para lograr una AUC de por lo menos 1000 ng-ml/hr del compuesto activo .

En un aspecto, se muestran formulaciones de dosificación farmacéutica oral, que incluyen un compuesto la fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es mayor que 80% cristalino (por ejemplo, mayor que 85% cristalino, mayor que 90% cristalino, mayor que 95% cristalino, mayor que 98% cristalino) y por lo menos 50% (por ejemplo, por lo menos 60 por ciento, por lo menos 70%, por lo menos 80 por ciento, por lo menos 90% de las partículas de la formulación tiene un tamaño de partícula de mayor que 500 micrometros y en donde la formulación está en la forma que es adecuada para la administración oral. En ciertas modalidades, por lo menos 60% de las partículas de la formulación tiene un tamaño de partícula de mayor que 500 micrometros; por lo menos 80% de las partículas de la formulación tiene un tamaño de partícula de mayor que 500 micrometros.

En un aspecto, se muestran formulaciones dosificación farmacéutica oral, que incluyen un compuesto la fórmula (I) : (» o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es menos de 80% cristalino (por ejemplo, menos de 70% cristalino, menos de 60% cristalino, menos de 50% cristalino, menos de 40% cristalino, menos de 30% cristalino, menos de 20% cristalino) y por lo menos 20% (por ejemplo, por lo menos 30 por ciento, por lo menos 40 por ciento, por lo menos 50 por ciento, por lo menos 60 por ciento, por lo menos 70% por lo menos 80 por ciento, por lo menos 90%) de las partículas de la formulación tiene un tamaño de partícula de mayor que 250 micrómetros y en donde la formulación está en una forma que es adecuada para la administración oral. En ciertas modalidades, por lo menos 40% de las partículas de la formulación tiene un tamaño de partícula de mayor que 250 micrómetros; por lo menos 50% de las partículas de la formulación tiene un tamaño de partícula de mayor que 250 micrómetros. En ciertas modalidades, por lo menos 20% de las partículas de la formulación tiene un tamaño de partícula de mayor que 500 micrometros; por lo menos 50% de las partículas de la formulación tiene un tamaño de partícula de mayor que 500 micrometros.

Las modalidades pueden incluir una o más de las siguientes características.

De 10 por ciento a 60 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros. De 10 por ciento a 30 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros.

De 20 por ciento a 90 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrometros. De 30 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrometros.

De 40 por ciento a 90 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrometros. De 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrometros.

De 10 por ciento a 60 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros; y de 40 por ciento a 90 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrometros. De 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrometros.

La formulación puede tener un tamaño de partícula de a lo más aproximadamente 1000 micrometros.

De 20 por ciento a 90 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de 250 micrometros a 1000 micrometros. De 30 por ciento a 70 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de 500 micrometros a 1000 micrometros.

De 40 por ciento a 90 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de 250 micrometros a 1000 micrometros. De 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de 500 micrometros a 1000 micrometros. De 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de 500 micrometros a 850 micrometros.

De 10 por ciento a 60 por ciento de la formulación puede tener un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros; y de 40 por ciento a 90 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de 250 micrometros a 1000 micrometros. De 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de 500 micrometros a 1000 micrometros. De 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de 500 micrometros a 850 micrometros.

El compuesto de la fórmula (I) (o sal del mismo) es menos de 20% cristalino. El compuesto de la fórmula (I) (o sal del mismo) es menos de 10% cristalino. El compuesto de la fórmula (I) (o sal del mismo) es menos de 5% cristalino.

Cuando la formulación se agita a 37°C en unos medios de disolución seleccionados de HC1 acuoso 0.1 N y HC1 acuoso 0.1 N/Tween al 0.5% y a una concentración máxima selecciona de 0.011 mg del compuesto de la fórmula (I)/mL de medios de disolución, 0.033 mg del compuesto de la fórmula (I)/mL de medios de disolución y 0.133 mg del compuesto de la fórmula (I)/mL de medios de disolución, la disolución del compuesto de la fórmula (I) es por lo menos 75% completa después de 90 minutos como es determinado mediante HPLC.

La formulación es estable en almacenamiento actual o simulado a 5°C durante por lo menos 6 meses.

La formulación es estable en almacenamiento actual o simulado a 25°C/60% de humedad relativa durante por lo menos 3 meses.

La formulación es estable en almacenamiento actual o simulado a 40°C/75% de humedad relativa durante 1 mes.

La administración de una sola dosis de la formulación a un perro pachón produce una concentración de plasma pico media (Cmax) del compuesto de la fórmula (I) de entre 180 y 220 ng/mL para una formulación que contiene 30 mg del compuesto de la fórmula (I) y entre 60 y 80 ng/mL para una formulación que contiene 10 mg del compuesto de la fórmula ( I ) .

Las administración diaria de la formulación que contiene 30 mg de compuesto activo de la fórmula (I) a un perro pachón produce un área de estado permanente media bajo la curva de tiempo de concentración (AUC(0-24 hrs) ) del compuesto de la fórmula (I) de entre 7000 y 10,000 nghr/mL.

Las formulaciones descritas en la presente incluyen el compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, IPI-926) , como el ingrediente activo. En algunas implementaciones de la materia objeto descritas en la presente, las formulaciones incluyen una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) , por ejemplo, IPI-926. Tale sales de esta manera incluyen tanto el compuesto de la fórmula (I) mismo, que es la porción biológicamente activa como los elementos formadores de sal acompañantes (por ejemplo, H y Cl en el caso de una sal de clorhidrato) . Como tal, el experto en la técnica apreciará que una cantidad dada (por ejemplo, masa o pero por ciento) de sal no corresponde a la misma cantidad de la porción biológicamente activa (es decir, el compuesto de la fórmula (I) mismo) . Por ejemplo, una muestra de 10 mg de una sal no equivale a 10 mg del compuesto de la fórmula (I) mismo. Nuevamente, esto es debido que el compuesto de la fórmula (I) mismo se "diluye" por la presencia de los elementos formadores de sal y de esta manera solamente constituyen un porcentaje de lo que se presenta en la sal total. Para ilustrar adicionalmente, en algunas implementaciones de la materia objeto descrita en la presente, se proporciona el compuesto de la fórmula (I) en la forma de una sal de HCl/solvato de IPA. Aquí, el por ciento de la porción activa se puede calcular por la siguiente ecuación : (100% - Por ciento de impurezas mediante HPLC - Por ciento de Contenido de Agua por Karl Fisher - Por ciento de solventes residuales por GC) * (corrección de sal de HC1); en la cual la corrección de Sal de HC1 = 1 -( (541.23 - 504.77) /541.23) .

De esta manera, para evitar cualquier duda, la frase "el compuesto activo de la fórmula (I)" como se utiliza en la presente se propone para referirse solamente al compuesto de la fórmula (I) mismo (algunas veces referido como en términos de sus átomos constituyentes totales y conectividad como la forma de base libre), es decir: La referencia, por ejemplo a una cantidad particular del compuesto activo de la fórmula (I) en las formulaciones descritas en la presente se refieren solamente a la cantidad que es debido al compuesto de la fórmula (I) mismo (es decir, la porción activa) .

En modalidades, la formulación incluye entre 5% y 50% (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) . En algunas modalidades, la formulación incluye entre 10% y 40% (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) . La formulación comprende entre 20% y 30% (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) . En algunas modalidades, la formulación incluye entre 5% y 15% (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) . En algunas modalidades, la formulación incluye de 5 miligramos a 500 miligramos del compuesto activo de la fórmula (I). La formulación comprende 10 miligramos o 30 miligramos del compuesto activo de la fórmula (I) .

La formulación comprende de 110 miligramos a 130 miligramos del compuesto activo de la fórmula (I) . La formulación comprende 120 miligramos del compuesto activo de la fórmula (I) .

En ciertas modalidades, el compuesto es la sal de clorhidrato (es decir, IPI-926) .

En ciertas modalidades, la formulación se administra oralmente en una forma de dosificación sólida. En ciertas modalidades, la forma de dosificación sólida es una cápsula o tableta (por ejemplo, una cápsula) . En ciertas modalidades, la cápsula es una cápsula de gelatina o una cápsula de hidroxipropil metilcelulosa .

En ciertas modalidades, la formulación además comprende un rellenador. En ciertas modalidades, el rellenador se selecciona de celulosa microcristalina , lactosa, azúcar compresible, almidón pregelatinizado, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico y sulfato de calcio. En ciertas modalidades, el rellenador es celulosa microcristalina .

En ciertas modalidades, la formulación además comprende un aglutinante. En ciertas modalidades, el aglutinante se selecciona de polivinilpirrolidona, hidroxi-propilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, almidón pregelatizinado, sacarosa y goma acacia. En ciertas modalidades, el aglutinante es de polivinilpirrolidona.

En ciertas modalidades, la formulación además comprende un surfactante. En ciertas modalidades, el surfactante se selecciona de T een 20, Tween 80, laurel sulfato de sodio y dodecil sulfato de sodio. En ciertas modalidades, el surfactante es Tween 80.

En ciertas modalidades, la formulación además comprende un disintegrante. En ciertas modalidades, el disintegrante se selecciona de croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, crospovidona y almidón.

En ciertas modalidades, la formulación se prepara mediante granulación.

También se proporcionan métodos para hacer las formulaciones y métodos descritos en lo anterior para tratar cáncer que comprenden administrar la formulación descrita en lo anterior, sola o en combinación con uno o más agentes terapéuticos de cáncer adicionales.

En un aspecto, se presentan métodos para hacer una formulación farmacéutica, que incluyen granular una mezcla de un compuesto de la fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un liquido.

Las modalidades pueden incluir una o más de las siguientes características.

El líquido incluye agua. Por ejemplo, el líquido puede ser una solución acuosa de un surfactante.

La relación del peso del líquido al peso del sólido total (es decir, compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y si está presente, uno o más sólidos farmacéuticamente aceptables adicionales (por ejemplo, uno o más rellenador (es) , aglutinante (s) , surfactante ( s ) y desintegrante ( s ) farmacéuticamente aceptables; asi como uno o más de otros agente (s) terapéutico (s) ) es mayor que 0.25 (por ejemplo, de 0.25 a 1.5; de 0.25 a 1; de 0.25 a 0.8; de 0.25 a 0.6; de 0.4 a 0.6; de 0.5 a 0.6; menos de 1). En ciertas modalidades, de 25 por ciento en peso a 80 por ciento, o de 50 por ciento en peso a 80 por ciento en peso (por ejemplo, de 50 por ciento en peso a 70 por ciento en peso, de 55 por ciento en peso a 70 por ciento en peso, o de 60 por ciento en peso a 70 por ciento en peso) de agua se utiliza. Por ejemplo, 50, 55, 57, 60, 62, 64, 65, 67, 68, 70, 72, 74, 75, 76, 78, 80 por ciento en peso de agua se puede utilizar. En algunas implementaciones de la materia objeto descrita en la presente, 57.3 por ciento en peso de agua se utiliza. En otras implementaciones de la materia objeto descrita en la presente, 64.5 por ciento en peso de agua se utiliza.

El método puede incluir además granular un rellenador en la mezcla. El método puede incluir además granular un aglutinante en la mezcla. El método puede incluir además la etapa de secar la granulación.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica que representa el por ciento de liberación de IPI-926 de una mezcla directa de IPI-926 en AvicelMR PH-200 (40/60) en cápsula de gelatina y tres formulaciones granuladas en el fluido gastrointestinal simulado (SGF) a pH 1.2 sin enzimas a través del tiempo: (i) una formulación de granulación de IPI-926 mezclada con AvicelMR PH-200 en cápsula de gelatina (granulada con agua) ; (ii) una ' formulación de granulación de IPI-926 + metilcelulosa con AvicelMR PH-200 mezclada en cápsula de gelatina (granulada con MC) ; y (iii) una formulación de granulación de IPI-926 + Tween-80 + metilcelulosa con AvicelMR PH-200 mezclada en cápsula de gelatina (granulada con Tween/MC) .

La Figura 2 es una gráfica que representa la exposición de IPI-926 en perros Pachones después de la administración de una mezcla directa de IPI-926 en AvicelMR PH-200 (40/60) en cápsula de gelatina.

La Figura 3 es una gráfica que representa la exposición de IPI-926 en perros Pachones en la administración de una suspensión de IPI-926 en metilcelulosa, Tween 80 y agua y tres formulaciones encapsuladas : (i) una mezcla directa de IPI-926 y AvicelMR PH-200 (40/60) en cápsula de gelatina (mezcla directa); (ii) una formulación de granulación de IPI-926 + PVP con AvicelMR PH-200 mezclada en cápsula de gelatina (granulada con PVP) ; y (iii) una formulación de granulación de IPI-926 + metilcelulosa con AvicelMR PH-200 mezclada en cápsula de gelatina (granulada con MC) .

La Figura 4 es una gráfica que representa el por ciento de liberación de IPI-926 de dos formulaciones de granulación en el fluido gastrointestinal simulado (SGF) a pH 1.2 sin enzimas a través del tiempo: (i) formulación de granulación de IPI-926 + PVP con AvicelMR PH-200 mezclada en cápsula de gelatina (granulada con PVP) ; y (ii) IPI-926 + formulación de granulación de metilcelulosa con AvicelMR PH-200 mezclada en cápsula de gelatina (granulada con MC) .

La Figura 5 es una gráfica que representa la exposición de IPI-926 en perros Pachones después de la administración de la formulación granulada de PVP de la Figura 4 a 4 mg/kg y 8 mg/kg.

La Figura 6 es una gráfica que representa el por ciento de liberación de formulaciones granuladas de PVP modificadas de acuerdo con la Tabla 2 a 10 mg, 30 mg y 120 mg en el fluido gastrointestinal simulado (SGF) a pH 1.2 sin enzimas a través del tiempo.

La Figura 7 es una gráfica que representa la exposición de IPI-926 en perros Pachones en la administración de 30 mg de IPI-926 en una suspensión de metilcelulosa, Tween 80 y agua a dos formulaciones encapsuladas : (i) una formulación de granulación de 10 mg de IPI-926 + PVP + AvicelMR PH-200 + Tween 80 en cápsula HP C (cápsula de 10 mg) ; y (ii) una formulación de granulación de 30 mg de IPI-926 + PVP + AvicelMR PH-200 + Tween 80 con AvicelMR PH-200 mezclada en cápsula HPMC (cápsula de 30 mg) .

La Figura 8 es una gráfica que representa la exposición de IPI-926 en perros Pachones en la administración de una sola cápsula de 60 mg de la formulación de alta potencia de la Tabla 3 a dos cápsulas de 30 mg de la formulación de baja potencia de la Tabla 2.

La Figura 9 es una gráfica que muestra la liberación de IPI-926 a través del tiempo en formulaciones de baja potencia salpicadas con finos adicionales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Esta solicitud muestra formulaciones farmacéuticas (por ejemplo, formas de dosificación sólidas) que son útiles para la administración oral de un compuesto de la fórmula (I) (mostrado enseguida) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, IPI-926) , a un sujeto humano o animal .

Como se utiliza en la presente, el término "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal" se refiere a aquellas sales que están, dentro del alcance del juicio médico lógico, adecuado para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y los similares y son proporcionados con una relación de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge y colaboradores, describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquellos derivados de ácidos inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o al utilizar otros métodos utilizados en la técnica tal como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benceno-sulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodohidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, sales de valerato y los similares.

En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) es una sal farmacéuticamente aceptable.

En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) es la sal de clorhidrato.

En algunas modalidades, las formulaciones incluyen finos (por ejemplo, que tienen un tamaño de partícula de menos de 250 micrómetros, menos de 150 micrómetros, menos de 125 micrómetros, de 250 micrómetros a 150 micrómetros, de 150 micrómetros a 125 micrómetros, o cualquier combinación de los mismos; por ejemplo, menos de 250 micrómetros) .

En ciertas modalidades, no más de 80% (por ejemplo, no más de 75%, no más de 70%, no más de 65%, no más de 60%, no más de 55%, no más de 50%, no más de 40%, no más de 30%, no más de 20%, no más de 10%) de la formulación en peso son finos (por ejemplo, que tienen un tamaño de partícula de menos de 250 micrómetros, menos de 150 micrómetros, menos de 125 micrómetros, de 250 micrómetros a 150 micrómetros, de 150 micrómetros a 125 micrómetros, o cualquier combinación de los mismos; por ejemplo, menos de 250 micrómetros) . En ciertas modalidades, no más de 80% de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros. En ciertas modalidades, no más de 80% de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula de menos de 150 micrometros. En ciertas modalidades, no más de 60% de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula de menos de 125 micrometros.

En ciertas modalidades, de 1 por ciento a 80 por ciento (por ejemplo, de 1 por ciento a 75 por ciento, de 1 por ciento a 70 por ciento, de 1 por ciento a 65 por ciento, de 1 por ciento a 60 por ciento, de 1 por ciento a 55 por ciento, de 1 por ciento a 50 por ciento, de 1 por ciento a 45 por ciento, de 1 por ciento a 40 por ciento, de 1 por ciento a 35 por ciento, de 1 por ciento a 30 por ciento, de 1 por ciento a 20 por ciento, de 1 por ciento a 10 por ciento, de 1 por ciento a 5 por ciento) de la formulación en peso son finos (por ejemplo, que tienen un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros, menos de 150 micrometros, menos de 125 micrometros, de 250 micrometros a 150 micrometros, de 150 micrometros a 125 micrometros o cualquier combinación de los mismos; por ejemplo, menos de 250 micrometros).

En ciertas modalidades, de 5 por ciento a 80 por ciento (por ejemplo, de 5 por ciento a 75 por ciento, de 5 por ciento a 70 por ciento, de 5 por ciento a 65 por ciento, de 5 por ciento a 60 por ciento, de 5 por ciento a 55 por ciento, de 5 por ciento a 50 por ciento, de 5 por ciento a 45 por ciento, de 5 por ciento a 40 por ciento, de 5 por ciento a 35 por ciento, de 5 por ciento a 30 por ciento, de 5 por ciento a 20 por ciento, de 5 por ciento a 10 por ciento) de la formulación en peso son finos (por ejemplo, que tienen un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros, menos de 150 micrometros, menos de 125 micrometros, de 250 micrometros a 150 micrometros, de 150 micrometros a 125 micrometros, o cualquier combinación de los mismos; por ejemplo, menos de 250 micrometros) .

En ciertas modalidades, de 10 por ciento a 80 por ciento (por ejemplo, de 10 por ciento a 75 por ciento, de 10 por ciento a 70 por ciento, de 10 por ciento a 65 por ciento, de 10 por ciento a 60 por ciento, de 10 por ciento a 55 por ciento, de 10 por ciento a 50 por ciento, de 10 por ciento a 45 por ciento, de 10 por ciento a 40 por ciento, de 10 por ciento a 35 por ciento, de 10 por ciento a 30 por ciento, de 10 por ciento a 20 por ciento) , de la formulación en peso son finos (por ejemplo, que tienen un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros, menos de 150 micrometros, menos de 125 micrometros, de 250 micrometros a 150 micrometros, de 150 micrometros a 125 micrometros o cualquier combinación de los mismos; por ejemplo, menos de 250 micrometros) .

En ciertas modalidades, de 10 por ciento a 60 por ciento de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros. En ciertas modalidades, de 10 por ciento a 30 por ciento de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros.

En algunas modalidades, de 20 por ciento a 99 por ciento (por ejemplo, de 20 por ciento a 95 por ciento, de 20 por ciento a 90 por ciento, de 20 por ciento a 85 por ciento, de 20 por ciento a 80 por ciento, de 20 por ciento a 75 por ciento, de 20 por ciento a 70 por ciento, de 20 por ciento a 65 por ciento, de 20 por ciento a 60 por ciento, de 20 por ciento a 55 por ciento, de 20 por ciento a 50 por ciento, de 20 por ciento a 45 por ciento, de 20 por ciento a 40 por ciento, de 20 por ciento a 35 por ciento, de 20 por ciento a 30 por ciento) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrometros. En ciertas modalidades, de 20 por ciento a 90 por ciento de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrometros. En ciertas modalidades, por lo menos o más de 20 por ciento (por ejemplo, por lo menos o más de 30 por ciento, por lo menos o más de 40 por ciento, por lo menos o más de 50 por ciento, por lo menos o más de 60 por ciento, por lo menos o más de 70%, por lo menos o más de 80 por ciento, por lo menos o más de 90%) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrometros (por ejemplo, mayor que 250 micrometros) . En ciertas modalidades, por lo menos o más de 20 por ciento (por ejemplo, por lo menos o más de 30 por ciento, por lo menos o más de 40 por ciento, por lo menos o más de 50 por ciento, por lo menos o más de 60 por ciento, por lo menos o más de 70%, por lo menos o más de 80 por ciento, por lo menos o más de 90%) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrometros (por ejemplo, mayor que 500 micrometros) .

En ciertas modalidades, de 30 por ciento a 80 por ciento (por ejemplo, de 30 por ciento a 75 por ciento, de 30 por ciento a 70 por ciento, de 30 por ciento a 65 por ciento, de 30 por ciento a 60 por ciento, de 30 por ciento a 55 por ciento, de 30 por ciento a 50 por ciento, de 30 por ciento a 45 por ciento, de 30 por ciento a 40 por ciento) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrometros.

En algunas modalidades, de 40 por ciento a 99 por ciento (por ejemplo, de 40 por ciento a 95 por ciento, de 40 por ciento a 90 por ciento, de 40 por ciento a 85 por ciento, de 40 por ciento a 80 por ciento, de 40 por ciento a 75 por ciento, de 40 por ciento a 70 por ciento, de 40 por ciento a 65 por ciento, de 40 por ciento a 60 por ciento, de 40 por ciento a 55 por ciento, de 40 por ciento a 50 por ciento) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrometros. En ciertas modalidades, de 40 por ciento a 90 por ciento de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrometros. En ciertas modalidades, por lo menos o más de 50 por ciento (por ejemplo, por lo menos o más de 60 por ciento, por lo menos o más de 70%, por lo menos o más de 80 por ciento, por lo menos o más de 90%) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrometros (por ejemplo, mayor que 250 micrometros) . En ciertas modalidades, por lo menos o más de 50 por ciento (por ejemplo, por lo menos . o más de 60 por ciento, por lo menos o más de 70%, por lo menos o más de 80 por ciento, por lo menos o más de 90%) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrometros (por ejemplo, mayor que 500 micrometros).

En ciertas modalidades, de 40 por ciento a 80 por ciento (por ejemplo, de 40 por ciento a 75 por ciento, de 40 por ciento a 70 por ciento, de 40 por ciento a 65 por ciento, de 40 por ciento a 60 por ciento, de 40 por ciento a 55 por ciento, de 40 por ciento a 50 por ciento) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrometros. En ciertas modalidades, por lo menos o más de 50 por ciento (por ejemplo, por lo menos o más de 60 por ciento, por lo menos o más de 70%) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrometros (por ejemplo, mayor que 500 micrometros) .

En algunas modalidades: (i) de 1 por ciento a 80 por ciento (por ejemplo, de 5 por ciento a 80 por ciento, de 10 por ciento a 80 por ciento y que incluye cualquiera de los sub-intervalos descritos en la presente) de la formulación en peso son finos (por ejemplo, que tienen un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros, menos de 150 micrometros, menos de 125 micrometros, de 250 micrometros a 150 micrometros, de 150 micrometros a 125 micrometros o cualquier combinación de los mismos; por ejemplo, menos de 250 micrometros) ; y (ii) de 20 por ciento a 99 por ciento (por ejemplo, de 20 por ciento a 90 por ciento, de 40 por ciento a 90 por ciento y que incluye cualquiera de los sub-intervalos descritos en la presente) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrometros. En modalidades, de 30 por ciento a 80 por ciento (por ejemplo, dé 40 por ciento a 80 por ciento y que incluye cualquiera de los sub-intervalos descritos en la presente) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrometros.

En ciertas modalidades, de 10 por ciento a 60 por ciento de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros; y de 40 por ciento a 90 por ciento de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrometros. En modalidades, de 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrometros.

En algunas modalidades, en donde la formulación tiene un tamaño de partícula de a lo más aproximadamente 1000 micrómetros .

En ciertas modalidades, de 20 por ciento a 99 por ciento (por ejemplo, de 20 por ciento a 95 por ciento, de 20 por ciento a 90 por ciento, de 20 por ciento a 85 por ciento, de 20 por ciento a 80 por ciento, de 20 por ciento a 75 por ciento, de 20 por ciento a 70 por ciento, de 20 por ciento a 65 por ciento, de 20 por ciento a 60 por ciento, de 20 por ciento a 55 por ciento, de 20 por ciento a 50 por ciento, de 20 por ciento a 45 por ciento, de 20 por ciento a 40 por ciento, de 20 por ciento a 35 por ciento, de 20 por ciento a 30 por ciento) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es de 250 micrómetros a 1000 micrómetros. En ciertas modalidades, de 20 por ciento a 90 por ciento de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es de 250 micrómetros a 1000 micrómetros. En ciertas modalidades, por lo menos o más de 20 por ciento (por ejemplo, por lo menos o más de 30 por ciento, por lo menos o más de 40 por ciento, por lo menos o más de 50 por ciento, por lo menos o más de 60 por ciento, por lo menos o más de 70%, por lo menos o más de 80 por ciento, por lo menos o más de 90%) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es de mayor que o igual a 250 micrómetros a 1000 micrómetros (por ejemplo, mayor que 250 micrómetros a 1000 micrómetros) . En ciertas modalidades, por lo menos o más de 20 por ciento (por ejemplo, por lo menos o más de 30 por ciento, por lo menos o más de 40 por ciento, por lo menos o más de 50 por ciento, por lo menos o más de 60 por ciento, por lo menos o más de 70%, por lo menos o más de 80 por ciento, por lo menos o más de 90%) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrómetros a 1000 micrómetros (por ejemplo, mayor que 500 micrómetros a 1000 micrómetros) .

En ciertas modalidades, de 30 por ciento a 80 por ciento (por ejemplo, de 30 por ciento a 75 por ciento, de 30 por ciento a 70 por ciento, de 30 por ciento a 65 por ciento, de 30 por ciento a 60 por ciento, de 30 por ciento a 55 por ciento, de 30 por ciento a 50 por ciento, de 30 por ciento a 45 por ciento, de 30 por ciento a 40 por ciento) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es 500 micrómetros a 1000 micrómetros.

En algunas modalidades, de 40 por ciento a 99 por ciento (por ejemplo, de 40 por ciento a 95 por ciento, de 40 por ciento a 90 por ciento, de 40 por ciento a 85 por ciento, de 40 por ciento a 80 por ciento, de 40 por ciento a 75 por ciento, de 40 por ciento a 70 por ciento, de 40 por ciento a 65 por ciento, de 40 por ciento a 60 por ciento, de 40 por ciento a 55 por ciento, de 40 por ciento a 50 por ciento) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrometros. En ciertas modalidades, de 40 por ciento a 90 por ciento de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es de 250 micrometros a 1000 micrometros. En ciertas modalidades, más de 50 por ciento de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es de 250 micrometros a 1000 micrometros. En ciertas modalidades, por lo menos o más de 50 por ciento (por ejemplo, por lo menos o más de 60 por ciento, por lo menos o más de 70%, por lo menos o más de 80 por ciento, por lo menos o más de 90%) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es de 500 micrometros a 1000 micrometros (por ejemplo, >500 micrometros a 1000 micrometros).

En ciertas modalidades, de 40 por ciento a 80 por ciento (por ejemplo, de 40 por ciento a 75 por ciento, de 40 por ciento a 70 por ciento, de 40 por ciento a 65 por ciento, de 40 por ciento a 60 por ciento, de 40 por ciento a 55 por ciento, de 40 por ciento a 50 por ciento) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es de 500 micrometros a 1000 micrometros (por ejemplo, de 500 micrometros a 850 micrometros). En ciertas modalidades, más de 50 por ciento (por ejemplo, más de 60 por ciento, más de 70%) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es de 500 micrometros a 1000 micrometros (por ejemplo, >500 micrometros a 1000 micrometros) .

En algunas modalidades: (i) de 1 por ciento a 80 por ciento (por ejemplo, de 5 por ciento a 80 por ciento, de 10 por ciento a 80 por ciento y que incluye cualquiera de los sub-intervalos descritos en la presente) de la formulación en peso son finos (por ejemplo, que tienen un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros, menos de 150 micrometros, menos de 125 micrometros, de 250 micrometros a 150 micrometros, de 150 micrometros a 125 micrometros o cualquier combinación de los mismos; por ejemplo, menos de 250 micrometros) ; y (ii) de 20 por ciento a 99 por ciento (por ejemplo, de 20 por ciento a 90 por ciento, de 40 por ciento a 90 por ciento y que incluyen cualquiera de los sub-intervalos descritos en la presente) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es de 250 micrometros a 1000 micrometros. En modalidades, de 30 por ciento a 80 por ciento (por ejemplo, de 40 por ciento a 80 por ciento y que incluyen cualquiera de los sub-intervalos descritos en la presente) de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es de 500 micrometros a 1000 micrometros (por ejemplo, de 500 micrometros a 850 micrometros) .

En ciertas modalidades, de 10 por ciento a 60 por ciento del compuesto de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros; y de 40 por ciento a 90 por ciento de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es de 250 micrometros a 1000 micrometros. En modalidades, de 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación en peso tiene un tamaño de partícula que es de 500 micrómetros a 1000 micrómetros (por ejemplo, de 500 micrómetros a 850 micrómetros) .

En ciertas modalidades, la formulación además incluye un excipiente farmacéuticamente aceptable (que incluye los sólidos farmacéuticamente aceptables descritos en la presente que se pueden presentar en las formas de dosificación sólidas descritas en la presente) .

Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen cualquiera y todos los rellenadores, aglutinantes, surfactantes, desintegrantes, azúcares, polímeros, antioxidantes, agentes de solubilización o suspensión, agentes quelantes, conservadorse, agentes reguladores y/o agentes lubricantes o combinaciones de los mismos, como sea adecuado a la forma de dosificación particular deseada y de acuerdo con el juicio del formulador. Remington' s Pharmaceutical Sciences, Dieciseisava Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) divulga varios excipientes farmacéuticamente aceptables utilizados en preparar formulaciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional es incompatible con las formulaciones divulgadas en la presente, tal como al producir cualquier efecto biológico indeseable o de otra manera interactuar en una manera perjudicial con cualquier componente de la formulación, su uso es contemplado que está dentro del alcance de esta invención.

Por ejemplo, en ciertas modalidades, la formulación además incluye un rellenador.

Los rellenadores incluyen, pero no están limitados a, carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico, sulfato de calcio, hidrógeno fosfato de calcio, fosfato lactosa de sodio, azúcar compresible (por ejemplo, azúcar en polvo) , celulosa microcristalina (por ejemplo, AvicelMR PH-101, AvicelMR PH-102, AvicelMR PH-103, AvicelMR PH-105 y AvicelMR PH-200), una mezcla coprocesada de lactosa y celulosa pulverizada (CellactoseMR) , caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio y almidón pregelatinizado.

En ciertas modalidades, el rellenador se selecciona de celulosa microcristalina, lactosa, azúcar compresible, almidón pregelatinizado, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico y sulfato de calcio.

En ciertas modalidades, el rellenador es celulosa microcristalina .

En ciertas modalidades, cuando la formulación incluye una forma de sal del compuesto de la fórmula (I), la cantidad del rellenador (por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, Avicel PH200) se reduce para acomodar la extra masa asociada con los elementos formadores de sal. Por ejemplo, cuando se fabrica el producto de fármaco IPI-926, los pesos de IPI-926 y Avicel PH 200 intragranular se ajustan utilizando los siguientes cálculos: Peso ajustado de IPI-926= (Cantidad teórica IPI-926/ ( IPI-926 % de porción activa/100)). Peso ajustado de Avicel PH200 ( intragranular ) = (Cantidad teórica de IPI-926+ Cantidad teórica de Avicel PH 200 intragranular)- Peso ajustado de IPI-926.

En ciertas modalidades, la formulación incluye un aglutinante .

Los aglutinantes incluyen, pero no están limitados a, almidón (por ejemplo almidón de maíz y pasta de almidón) ; gelatina; azúcares (por ejemplo sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, molasas, lactosa, lactitol, manitol, etc.); gomas naturales y sintéticas (por ejemplo goma acacia, alginato de sodio, extracto de musgo Irlandés, goma panwar, goma gatti, mucilago de cáscaras de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxi-propil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, celulosa micro-cristalina, acetato de celulosa, polivinilpirrolidona , silicato de magnesio-aluminio (Veegum) y arabogalactano de alerce) ; alginatos; óxido de polietileno; polietilenglicol ; sales de calcio inorgánicas; ácido silícico; polimetacrilatos y ceras.

En ciertas modalidades, el aglutinante se selecciona de polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, almidón pregelatizinado, sacarosa y goma acacia.

En ciertas modalidades, el aglutinante es polivinilpirrolidona (PVP). Las polivinilpirrolidonas son polímeros solubles en agua no iónicos e incluyen homopolímeros y copolímeros de vinilpirrolidona con diferentes pesos moleculares. Las diferenciaciones entre PVP' s de diferente peso molecular se hacen típicamente en la base del valor de PVP, que representan un índice de viscosidad relacionados con el peso molecular del PVP. El valor K se puede calcular utilizando la fórmula de Fikentscher y la viscosidad relativa de solución de polivinilpirrolidona a agua, el último que es medido por el viscosímetro capilar a 25°C. Ejemplos de grados de PVP basados en el valor K (indicados con paréntesis) incluyen 12(11-14); 17(16-18); 25(24-27); 30(28-32); y 90(85-95) (ver, por ejemplo, ww.springerlink.com). En algunas implementaciones de la materia objeto descritas en la presente, el aglutinante es PVP-30.

En ciertas modalidades, la formulación además incluye un surfactante.

Los surfactantes incluyen, pero no están limitados a, emulsificadores naturales (por ejemplo acacia, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, chondrux, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, grasa de lana, colesterol, cera y lecitina) , arcillas coloidales (por ejemplo bentonita [silicato de aluminio] y Veegum [silicato de magnesio-aluminio] ) , derivados de aminoácido de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (por ejemplo alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoestearato de triacetina, dietearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo y monoestearato de propilenglicol , alcohol polivinílico) , carbómeros (por ejemplo carboxi polimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico y polímero de carboxivinilo) , carragenano, derivados celulósicos (por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, celulosa en polvo, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa ) , surfactantes T een (por ejemplo, ésteres de ácido graso de sorbitan tales como monolaurato de sorbitán de polioxi etileno [Tween 20] , sorbitán de polioxi etileno [Tween 60], monooleato de sorbitán de polioxietileno [Tween 80], monopalmitato de sorbitán [Span 40], monoestearato de sorbitán [Span 60], triestearato de sorbitán [Span 65] , monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitán [Span 80]), ésteres de polioxietileno (por ejemplo monoestearato de polioxietileno [Myrj 45] , aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno y Solutol) , ásteres de ácido graso de sacarosa, ésteresd e ácido graso de polietilenglicol (por ejemplo Cremophor) , éteres de polioxietileno, (por ejemplo éter laurilico de polioxietileno [Brij 30]), poli ( inil-pirrolidona ) , mono-laurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina , oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, lauril sulfato de sodio (SLS) , dodecil sulfato de sodio (SDS) , Pluronic F 68, Poloxamer 188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio y sodio docusado.

En ciertas modalidades, el surfactante se selecciona de un surfactante Tween, lauril sulfato de sodio y dodecil sulfato de sodio. En ciertas modalidades, el surfactante es un surfactante Tween. En ciertas modalidades, el surfactante es Tween 80.

En ciertas modalidades, la formulación además incluye un desintegrante.

Los desintegrantes incluyen, pero no están limitados a, arcillas, ácido alginico, goma guar, pulpa cítrica, agar, bentonita, celulosa y productos de lana, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, poli (vinil-pirrolidona) reticulada (crospovidona ) , carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de sodio reticulada (croscarmelosa sódica; AcDiSolMR) , metilcelulosa, almidón de carboximetilo sódico (glicolato de almidón sódico), almidón (por ejemplo, almidón de papa, almidón de maíz, almidón de tapioca, almidón pregelatinizado (almidón 1500) , almidón microcristalino, almidón insoluble en agua), silicato de magnesio-aluminio (Veegum) y lauril sulfato de sodio (SLS) .

En ciertas modalidades, el desintegrante se selecciona de croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, crospovidona y almidón. En ciertas modalidades, el desintegrante es croscarmelosa sódica (AcDiSolMR) .

En ciertas modalidades, la formulación incluye un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo, un rellenador seleccionado de AvicelMR PH-200, un aglutinante seleccionado de polivinilpirrolidina (PVP) (por ejemplo, PVP-30) y un surfactante seleccionado de Tween 80. En ciertas modalidades, la formulación además incluye un desintegrante seleccionado de croscarmelosa sódica (AcDiSolMR) .

Otros excipientes que se pueden proporcionar además como componentes de la composición farmacéutica incluyen varios azúcares, polímeros, antioxidantes, agentes de solubilización o suspensión, agentes quelantes, conservadores, agentes reguladores y/o agentes lubricantes.

Los azúcares incluyen, pero no están limitados a, glicerol, alcohol polivinílico, propilenglicol, sorbitol, ribosa, arabinosa, xilosa, lixosa, alosa, altrosa, mañosa, manitol, gulosa, dextrosa, idosa, galactosa, talosa, glucosa, fructosa, dextratos, lactosa, sacarosa, almidones (es decir, amilasa y amilopectina) , glicolato de almdión sódico, celulosa y derivados de celulosa (es decir, metilcelulosa , hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxietil-metil celulosa, carboximetil celulosa, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, croscarmelosa , hipomelosa e hidroxipropil metil celulosa) , carragenano, ciclodextrinas (por ejemplo, hidroxipropil-gamma-CD) , dextrina, polidextrosa y trehalosa.

Los polímeros incluyen, pero no están limitados a, alcohol polivinílico (PVA), gelatina, polivinil pirrolidona (PVP), albúmina, polietilenimina (Pili), goma acacia, derivados de celulosa, polipectato de calcio, derivados de anhídrido maleico, ácido poliacrílico y metacrílico, fosfolípidos, glicoles (tales como propilenglicol o polietilenglicol ) , poliglicólido y derivados de lactida, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, almidón, ceras, aceites, alginatos y ácido algínico, casemato de calcio, carragenanp, pectinas, polihexametafosfato, acetato de polivinilo y alcohol polvinílico.

Los antioxidantes incluyen, pero no están limitados a, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, clorhidrato de cisteina, tioglicerol, mercaptoacetato de sodio, formaldehido sulfoxilato de sodio (SFS) , lecitina y fosfitas orgánicas (por ejemplo, fosfita de dimetilo, fosfita de dietilo, fosfita de dibutilo, fosfita de trietilo, tris (2-cloroetilo) fosfita y tris ( 2- -t-butil-fenil ) -fosfita, etc.) .

Los agentes de solubilización o suspensión incluyen, pero no están limitados a, agua, solventes orgánicos y aceites tales como almendra, se milla de albaricoque, aguacate, babasú, bergamota, semilla de corriente negro, borraja, enebro, manzanilla, cañóla, comino, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, hierba del asno, pescado, semilla de lino, geraniol, calabaza, semilla de uva, avellana, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandín, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macademia, malva, semilla de mango, semilla de hierba de la pradera, visón, nuez moscada, oliva, naranja, pez reloj anaranjado, palma, núcleo de palma, núcleo de melocotón, cacahuate, semilla amapola, semilla de calabaza, semilla de colza, salvado de arroz, romero, cártamo, sándalo, sascuana, salado, espino amarillo, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol de té, cardo, tsubaki, vetiver, madera de nogal y aceites de germen de trigo, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona , sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral y aceite de silicona.

Los agentes quelantes incluyen, pero no están limitados a, ácido etilendiaminatetraacético (EDTA) , monohidrato de ácido cítrico, edetato de disodio, edetato de dipotasio, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato de sodio, ácido tartárico y edetato de trisodio .

Los conservadores antimicrobianos incluyen, pero no están limitados a, cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol , cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol , alcohol feniletílico, nitrato de fenilmercúrico, propilenglicol y timerosal.

Los conservadores antifungales incluyen, pero no están limitados a, butil parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico.

Los conservadores de alcohol incluyen, pero no están limitados a, etanol, polietilenglicol , fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato y alcohol feniletílico .

Los conservadores acidicos incluyen, pero no están limitados a, vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido deshidro-acético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fítico.

Otros conservadores incluyen, pero no están limitados a, tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS) , sulfato de éter laurílico de sodio (SLES) , bisulfita de sodio, metabisulfita de sodio, sulfita de potasio, metabisulfita de potasio, Glydant Plus, Fenonip, metilparabeno, Germall 115, Germabeno II, Neolona, Kathon y Euxilo .

Los agentes reguladores incluyen, pero no están limitados a, soluciones reguladores de citrato, soluciones reguladoras de acetato, soluciones reguladoras de fosfato, cloruro de amonio, carbonato de calcio, cloruro de calcio, citrato de calcio, glubionato de calcio, gluceptato de calcio, gluconato de calcio, ácido D-glucónico, glicero-fosfato de calcio, lactato de calcio, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato de calcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de calcio tribásico, hidróxido fosfato de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, sofato de potasio dibásico, fosfato de potasio monobásico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, mezclas de fosfato de sodio, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido alginico, agua libre de pirógeno, solución salina isotónica, solución de Ringer y alcohol etílico.

Los agentes lubricantes incluyen, pero no están limitados a, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behanato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, lauril sulfato de magnesio y lauril sulfato de sodio.

En algunas modalidades, el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables adicionados a la composición farmacéutica son por lo menos 95%, 96%, 97%, 98%, 99% o 100% puros. En algunas modalidades, el excipiente es aprobado para el uso en humanos y para el uso veterinario. En algunas modalidades, el excipiente es aprobado por la United States Food and Drug Administration . En algunas modalidades, el excipiente es de grado farmacéutico. En algunas modalidades, el excipiente cumple los estándares de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) , la Farmacopea Europea (EP) , la Farmacopea Británica y/o la Farmacopea Internacional.

Dosificación y Administración Aunque las descripciones de las formulaciones proporcionadas en la presente son adecuadas principalmente para la administración a humanos, será entendido por el experto en la técnica que tales composiciones son adecuadas generalmente para la administración a animales de todo tipo (por ejemplo, primates, ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, gatos, perros y aves) . La modificación de las formulaciones adecuadas para la administración a humanos a fin de hacer las formulaciones adecuadas para la administración a varios animales es bien entendida y el farmacólogo veterinario ordinariamente experto puede diseñar y/o realizar tal modificación con experimentación meramente ordinaria, si la hay.

Las cantidades relativas del compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo y excipientes farmacéuticamente aceptables en una formulación farmacéuticamente aceptable descrita en la presente variarán, dependiendo de la identidad, tamaño y/o condición del sujeto tratado y además dependiendo de la ruta mediante la cual la formulación va a ser administrada. Una cantidad efectiva del compuesto activo de la fórmula (I) variará de sujeto a sujeto, dependiendo de las especies, edad y condición general de un sujeto, severidad de los efectos secundarios o desorden, identidad del compuesto (s) particular (es) , modo de administración y los similares. Como se utiliza en la presente, "una cantidad efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto activo de la fórmula (I) que confiere un efecto terapéutico (por ejemplo, control, alivio, aminorado, aliviado o disminuir la progresión de) ; o prevenir (por ejemplo, retardar el inicio de o reducir el riesgo de desarrollar) una enfermedad, desorden o condición o síntomas de los mismos en el sujeto tratado. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible por alguna prueba o marcador) o subjetiva (es decir, el sujeto da una indicación de o sentir un efecto.

La dosificación deseada se puede suministrar tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cualquier otro día, cada tercer día, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas. En ciertas modalidades, la dosificación deseada se puede suministrar utilizando múltiples administraciones (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o más administraciones) . Como seré apreciado por el experto en la técnica, la dosificación deseada también se puede lograr mediante la administración de dos o más de las mismas o diferentes formas de dosificación. Esta solicitud describe una variedad de formas de dosificación (por ejemplo, cápsulas) que contienen diferentes cantidades del compuesto activo de la fórmula (I) . La cantidad del compuesto activo de la fórmula (I) presente en las formas de dosificación es, sin embargo, no propuesta para implicar explícita o implícitamente cualquier limitación en la cantidad del compuesto activo de la fórmula (I) que se puede administrar a cualquiera de una o más veces de administración (por ejemplo, la cantidad presente en cualquiera de las formas de dosificación descritas en la presente no se propone para implicar explícita o implícitamente que la cantidad presente representa, por ejemplo, una dosis tolerada máxima) . Más bien, debe ser la dosis deseada del compuesto activo de la fórmula (I) mayor que una cantidad presente en cualquiera de las formas de dosificación descritas en la presente, luego el experto en la técnica reconocerá que la dosificación deseada se puede lograr mediante la administración de dos o más de las mismas o diferentes formas de dosificación (por ejemplo, una dosificación deseada de 150 mg del compuesto activo de la fórmula (I) se puede lograr mediante la administración de una cápsula que contiene 120 mg del compuesto activo de la fórmula (I) y otra cápsula que contiene 30 mg del compuesto activo de la fórmula (I).

En ciertas modalidades, las formulaciones puede incluir de 0.1% por ciento en peso a 100 por ciento en peso del compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo suministrado una vez al día. Para facilidad de exposición, las expresiones tales como "de 0.1% por ciento en peso a 100 por ciento en peso del compuesto de la fórmula (I) " son algunas veces expresadas en la presente como "entre 0.1% y 100% (p/p) del compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo." En ciertas modalidades, las formulaciones pueden incluir entre 0.1% y 80% (p/p) del compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo suministrado una vez al día.

En ciertas modalidades, las formulaciones pueden incluir entre 0.1% y 100% (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) suministrado una vez al día. En ciertas modalidades, las formulaciones puede incluir entre 0.1% y 80% (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) suministrado una vez al día.

En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen entre 1% y 80% (p/p), entre 1%) y 70%) (p/p), entre 1% y 60% (p/p), entre 1% y 50% (p/p), entre 1% y 40% (p/p), entre 1% y 30% (p/p), entre 1% y 20% (p/p), entre 1% y 15% (p/p), entre 1% y 10% (p/p) de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo. En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen entre 1% y 80% (p/p), entre 1% y 70% (p/p), entre 1% y 60% (p/p), entre 1% y 50% (p/p), entre 1% y 40% (p/p), entre 1% y 30% (p/p), entre 1% y 20% (p/p), entre 1% y 15% (p/p), entre 1%) y 10% (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) .

En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen entre 5% y 80% (p/p), entre 5% y 70% (p/p), entre 5% y 60% (p/p), entre 5% y 50% (p/p), entre 5% y 40% (p/p), entre 5% y 30% (p/p), entre 5% y 20% (p/p), entre 5% y 15% (p/p), entre 5% y 10% (p/p) de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo .

En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen entre 5% y 80% (p/p) , entre 5% y 70% (p/p) , entre 5% y 60% (p/p), entre 5% y 50% (p/p), entre 5% y 40% (p/p), entre 5% y 30% (p/p), entre 5% y 20% (p/p), entre 5% y 15% (p/p), entre 5% y 10% (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) .

En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen entre 5% y 50% (p/p), entre 5% y 45% (p/p), entre 5% y 40% (p/p), entre 5% y 35% (p/p), entre 5% y 30%) (p/p), entre 5% y 25% (p/p), entre 5% y 20% (p/p), entre 5% y 15% (p/p), entre 5% y 10% (p/p) de un compuesto de la fórmula (I) o sal 'del mismo.

En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen entre 5% y 50% (p/p), entre 5% y 45% (p/p), 5% y 40% (p/p), entre 5% y 35% (p/p) , entre 5% y 30% (p/p) , entre 5% y 25% (p/p), entre 5% y 20% (p/p), entre 5% y 15% (p/p), entre 5% y 10% (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) .

En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen entre 10% y 80% (p/p), entre 10% y 70% (p/p), entre 10% y 60% (p/p), entre 10% y 50% (p/p), entre 10% y 40% (p/p), entre 10% y 30% (p/p), entre 10% y 20% (p/p), entre 10% y 15% (p/p) de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo.

En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen entre 10% y 80% (p/p), entre 10% y 70% (p/p), entre 10% y 60% (p/p), entre 10% y 50% (p/p), entre 10% y 40% (p/p), entre 10% y 30% (p/p), entre 10% y 20% (p/p), entre 10% y 15%) (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) .

En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen entre 10% y 50% (p/p), entre 10% y 40% (p/p), entre 10% y 30% (p/p), entre 10% y 20% (p/p), entre 10% y 15%) (p/p) de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo.

En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen entre 10% y 50% (p/p), entre 10% y 40% (p/p), entre 10% y 30% (p/p), entre 10% y 20% (p/p), entre 10% y 15%) (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) .

En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen entre 20% y 80% (p/p), entre 20% y 60% (p/p), entre 20% y 40% (p/p), entre 30% y 80% (p/p), entre 40% y 80%) (p/p), entre 50% y 80% (p/p) de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo .

En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen entre 20% y 80% (p/p) , entre 20% y 60% (p/p) , entre 20% y 40% (p/p), entre 30% y 80% (p/p), entre 40% y 80%) (p/p), entre 50% y 80% (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) .

En ciertas modalidades, una cantidad efectiva del compuesto activo de la fórmula (I) para la administración una o más veces al día a un humano adulto de 70 kg puede incluir de 0.1 mg a 500 mg de forma de. dosificación por unidad. Por ejemplo, en ciertas modalidades, la dosis diaria efectiva puede incluir de entre 30 mg y 500 mg, o entre 50 mg y 350 mg, o entre 75 mg y 300 mg, o entre aproximadamente 100 mg y 250 mg, o entre aproximadamente 100 mg y 210 mg, o entre aproximadamente 110 mg y 170 mg del compuesto activo de la fórmula (I)/dia. Será apreciado que los intervalos de dosis como son descritos en la presente proporcionan orientación para la administración de formulaciones farmacéuticamente aceptables proporcionadas a un adulto. La cantidad que es administrada a, por ejemplo, un niño o un adolescente se puede determinar por un profesional médico o persona experta en la técnica y se puede disminuir o la misma como aquella administrada a un adulto.

En ciertas modalidades, las formulaciones incluyen entre 0.1 mg y 500 mg; entre 0.5 mg y 250 mg, entre 1 mg y 200 mg; entre 5 mg y 500 mg, entre aproximadamente 5 mg a 150 mg; o entre 10 mg y 120 mg del compuesto activo de la fórmula (I), (por ejemplo, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500 mg) .

En ciertas modalidades, la formulación incluye por lo menos 0.5 mg, por lo menos 1 mg, por lo menos 2 mg, por lo menos 4 mg, por lo menos 8 mg, por 1 lo menos 10 mg, por lo menos 20 mg, por lo menos 30 mg, por lo menos 40 mg, por lo menos 50 mg, por lo menos 60 mg, por lo menos 70 mg, por lo menos 80 mg, por lo menos 90 mg, por lo menos 100 mg, por lo menos 110 mg, por lo menos 120 mg, por lo menos 130 mg, por lo menos 140 mg, por lo menos 150 mg, por lo menos 160 mg, por lo menos 175 mg, por lo menos 190 mg, por lo menos 200 mg, por lo menos 210 mg o por lo menos 220 mg del compuesto activo de la fórmula (I) .

En ciertas modalidades, la formulación incluye aproximadamente 4 mg, aproximadamente 8 mg, 10 mg, 30 mg o 120 mg del compuesto activo de la fórmula (I) .

En ciertas modalidades, la formulación incluye de 5 por ciento en peso a 50 por ciento en peso del compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo. En ciertas modalidades, la formulación incluye de 5 por ciento en peso a 15 por ciento en peso del compuesto activo de la fórmula (I) . Tales formulaciones también pueden incluir de 5 miligramos a 40 miligramos del compuesto activo de la fórmula (I) , por ejemplo, 10 miligramos o 30 miligramos del compuesto activo de la fórmula (I) . En otras modalidades, la formulación incluye de 20 por ciento en peso a 30 por ciento en peso del compuesto activo de la fórmula (I). Tales formulaciones también pueden incluir de 110 miligramos a 130 miligramos del compuesto activo de la fórmula (I), por ejemplo, 120 miligramos del compuesto activo de la fórmula (I).

En ciertas modalidades, la composición comprende entre 20% y 95% (p/p), entre 30% y 95% (p/p), entre 40% y 95% (p/p), entre 40% y 90% (p/p), entre 40% y 85% (p/p), entre 40% y 80% (p/p), entre 40% y 70% (p/p), entre 50% y 85% (p/p) o entre 60% y 85% (p/p) de un rellenador.

En ciertas modalidades, la composición comprende entre aproximadamente 0.1% y 50% (p/p), entre 0.1% y 40% (p/p); entre 0.1% y 30% (p/p); entre 0.1% y 20% (p/p); entre 0.1% y 10% (p/p); entre 0.1% y 5% (p/p); entre 1% y 5% (p/p); o entre 2% y 5% (p/p) de un aglutinante.

En ciertas modalidades, la composición comprende entre 0.1% a 50% (p/p), entre 0.1% y 40% (p/p); entre 0.1% y 30% (p/p); entre 0.1% y 20% (p/p); entre 0.1% y 10% (p/p); entre 1% y 10% (p/p) ; o entre 2% y 10% (p/p) de un surfactante .

En ciertas modalidades, la formulación incluye entre 0.1% y 50% (p/p), entre 0.1% y 40% (p/p); entre 0.1% y 30% (p/p); entre 1% y 30% (p/?); entre 1% y 10%; entre 1% y 5%, entre 5% y 30% (p/p); entre 10% y 25% (p/p) de un desintegrante .

En ciertas modalidades, la formulación incluye entre 5% y 40% (p/p) de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo, entre 40% y 85% (p/p) de un rellenador, entre 2% y 5% (p/p) de un aglutinante, y entre 2% y 10% (p/p) de un surfactante. En ciertas modalidades, la formulación además comprende entre 10% y 25% (p/p) de un desintegrante.

Preparación Se proporcionan en la presente formulaciones farmacéuticas para la administración oral. Tales formulaciones farmacéuticas orales se pueden preparar por cualquier método conocido o desarrollado después en la presente en la técnica de la farmacología (ver, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences, Dieciseisava Edición, E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980). En general, estos métodos incluyen la etapa de llevar el compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable y/o uno o más de otros excipientes adicionales, y luego, si es necesario y/o deseable, formar y/o empaquetar el producto en una sola forma dosificación deseada.

Por ejemplo, en un aspecto, se proporcionan en la presente métodos para hacer una formulación farmacéutica que incluye granular un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas modalidades, la granulación es granulación seca o granulación húmeda.

La granulación se puede encontrar para mejorar el flujo de mezclas de polvo y propiedades mecánicas de tabletas. La granulación húmeda involucra mezclar un líquido con el producto de fármaco y, opcionalmente, uno o más excipientes. Las cantidades más grandes del líquido de granulación produce un intervalo de tamaño de partícula más estrecho y gránulos más gruesos y más difíciles (es decir, la proporción de partículas granuladas finas disminuye) . La granulación húmeda se utiliza para mejorar el flujo, compresibilidad, bio-disponibilidad, homogeneidad, propiedades electroestáticas y estabilidad de formas sólidas de dosificación. La granulación seca, por otra parte, involucra comprimir una mezcla del producto de fármaco y uno o más excipientes, seguida por la molienda. Después de la molienda, permanecen las partículas más grandes que contienen tanto el producto de fármaco como el excipiente, similar a la granulación húmeda.

Por ejemplo, en un aspecto, la presente invención proporciona un proceso para hacer una composición farmacéutica que comprende granular una mezcla de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un líquido.

Los líquidos ejemplares incluyen agua o una solución acuosa de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades, el líquido es una solución acuosa o un surfactante ; por ejemplo, un surfactante Tween.

En ciertas modalidades, el método además comprende granular un rellenador en la mezcla. En ciertas modalidades, el método además comprende granular un aglutinante en la mezcla.

En ciertas modalidades, se proporciona un método para hacer una composición farmacéutica que comprende granular una mezcla que contiene un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo, un rellenador y un aglutinante con una solución acuosa de un surfactante.

En ciertas modalidades, el método además comprende la etapa de secar la granulación. En ciertas modalidades, el método además comprende la etapa de mezclar un excipiente con la granulación seca, por ejemplo, un rellenador o un desintegrante.

En ciertas modalidades, el método además comprende la etapa de clasificar la granulación seca.

En ciertas modalidades, la formulación granulada además se forma y/o empaqueta en una sola forma de dosificación. En ciertas modalidades, la forma de dosificación es una forma de dosificación liquida. En ciertas modalidades, la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida.

Las formas de dosificación liquidas para la administración oral incluyen, pero no están limitadas a, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables.

Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos. En algunas implementaciones de la materia objeto descrito en la presente, la forma de dosificación sólida para la administración oral es una cápsula .

En ciertas modalidades, la formulación se administra oralmente en una forma de dosificación sólida.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación sólida es una cápsula o tableta. En ciertas modalidades, la forma de dosificación sólida es una cápsula. En ciertas modalidades, la cápsula es una cápsula de gelatina o una cápsula de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) .

Métodos de Tratamiento Se proporcionan en la presente métodos para tratar un desorden proliferativo, tal como cáncer, que comprende administrar oralmente una formulación, como es descrito en lo anterior en la presente, a un paciente en necesidad del mismo .

Un paciente al cual la administración se contempla incluye, pero no está limitado a, humanos (por ejemplo, varón, mujer, infante, niño, adolescente, adulto, anciano, etc.) y/o otros primates; mamíferos, que incluyen mamíferos comercialmente relevantes tales como ganado vacuno, cerdos, caballos, ovejas, gatos y/o perros; y/o aves, que incluyen aves comercialmente relevantes tales como gallinas, patos, gansos y/o pavos.

Tratar", como se utiliza en la presente, se refiere a administrar la cantidad mínima o concentración de un compuesto de la fórmula (I) o sal del mismo que, cuando es administrada, confiere un efecto terapéutico (por ejemplo, controla, alivia, aminora, alivia, o disminuye la progresión de) ; o previene (por ejemplo, retardar el inicio de o reducir el riesgo de desarrollar) una enfermedad, desorden, o condición o síntomas del mismo en el sujeto tratado. En algunas implementaciones de la materia objeto descrita en la presente, confiere un efecto terapéutico (por ejemplo, controla, alivia, aminora, alivia, o disminuye la progresión de) una enfermedad, desorden o condición o síntomas del mismo en el sujeto tratado. En otras implementaciones de la materia objeto descrita en la presente, tratar previene (por ejemplo, retardar el inicio de o reducir el riesgo de desarrollo) .

El IPI-926, descrito en las publicaciones de PCT Nos. WO 2008083252 y WO 2008083248, ambas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia, se ha mostrado que inhibe el crecimiento in vitro de líneas de células humanas derivadas de pacientes con cáncer pancreático, meduloblastoma, cáncer de pulmón, mieloma múltiple, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, linfoma tipo de de Hodgkin, enfermedad de Hodgkin y leucemia linfocítica.

El IPI-926 también ha mostrado inhibición del crecimiento tumoral en un número de modelos in vivo preclínicos, tal como meduloblastoma {Pink y colaboradores, "Activity of IPI-926, a potent HH pathway inhibitor, in a novel model of medulloblastoma derived from Ptch/HIC +/-mice" American Association for Cáncer Research, 1588, 2008; Villavicencia y colaboradores, "Activity of the Hh pathway inhibitor IPI-926 in a mouse model of medulloblastoma" American Association for Cáncer Research, 2009) ; cáncer de pulmón de célula pequeña (Travaglione y colaboradores, "A novel Hh pathway inhibitor, IPI-926, delays recurrence post-chemotherapy in a primary human SCLC xenograft model", American Association for Cáncer Research, 4611, 2008; Peacock y colaboradores, "Visualization of SMOOTHENED activation supports an essential role for Hedgehog signaling in the regulation of self-renewal in small cell lung cáncer" American Association for Cáncer Research, 2009) ; cáncer de pulmón de célula no pequeña ( andley, E. y colaboradores, The Hh inhibitor IPI-926 delays tumor re-growth of a non-small cell lung cáncer xenograft model following treatment with an EGFR targeted tyrosine kinase inhibitor. American Association for Cáncer Research, 2010) , cáncer de piel, cáncer de cabeza y cuello y cáncer de ovario (Growdon y colaboradores, "Hedgehog pathway inhibitor ciclopamine suppresses Glil expression and inhibits serous ovarían cáncer xenograft growth". Society of Gynecologic Oncologists Annual Meeting on Women's Cáncer, 2009).

Adicionalmente, el IPI-926 ha demostrado una inhibición de la ruta de Hedgehog rápida y sostenida en células estromales, un mediador corriente debajo de la señalización de Hedgehog, después de la sola administración en un modelo de cáncer pancreático humano (Traviglione y colaboradores, "Activity of IPI-926, a novel inhibitor of the Hh pathway, in subcutaneous and orthotopically implanted xenograft tumors that express SHh ligand". EORTC-NCI -AACR Symposium on "Molecular Targets and Cáncer Therapeutics" 2008) .

El IPI-926 también está siendo investigado en ensayos clínicos. , La inhibición de la ruta de hedgehog también se ha mostrado que reduce o inhibe el crecimiento de una variedad de cánceres, tal como leucemia linfocítica aguda (ALL) (Ji y colaboradores, Journal · of Biological Chemistry (2007) 282:37370-37377); leucemia mieloide aguda (AML) , carcinoma de célula basal (Xie y colaboradores, Nature (1998) 391:90-92; Williams y colaboradores, PNAS (2003) 100:4616-4621; Bale y Yu (2001) Human Molecular Genetics (2001) 10:757-762); cáncer biliar (Berman y colaboradores, Nature (2003) 425:846-851; WO 2005/013800); cáncer de cerebro y glioma (Clement y colaboradores, Current Biology (2007) 17:1-8; Ehtesham y colaboradores, Ongogene (2007) 1-10); cáncer de vejiga; cáncer de seno (Kubo y colaboradores, Cáncer Research (2004) 64:6071-6074; Lewis y colaboradores, J. Mammary Gland Biology and Neoplasia (2004) 2:165-181); condrosarcoma (Wunder y colaboradores, Lancet Oncology (2007) 513-524); leucemia linfocítica crónica (CLL) (Hedge y colaboradores, Mol. Cáncer Res. (2008) 6:1928-1936); leucemia mieloide crónica (C L) (Dierks y colaboradores, Cáncer Cell (2008) 14:238-249); cáncer de colon (Yang y Hinds, BMC Developmental Biology (2007)7:6); cáncer esofágico (Berman y colaboradores, Nature (2003) 425:846-851; WO 2005/013800); cáncer gástrico (Berman y colaboradores, Nature (2003) 425:846-851; Ma y colaboradores, Carcinogenesis (2005) 26:1698-1705; WO 2005/013800; S iotani y colaboradores, J. Gastroenterol . Hepatol. (2008) S161-S166; Ohta y colaboradores, Cáncer Research (2005) 65:10822-10829; Ma y colaboradores, World J. Gastroenterol (2006) 12:3965-3969); tumor estromal gastrointestinal (GIST) (Yoshizaki y colaboradores, World J. Gastroenterol (2006) 12:5687-5691); cáncer hepatocelular (Sicklick y colaboradores, Carcinogenesis (2006) 27:748-757; Patil y colaboradores, Cáncer Biology & Therapy (2006) 5:111-117); cáncer de riñon (Cutcliffe y colaboradores, Human Cáncer Biology (2005) 11:7986-7994); cáncer de pulmón (Watkins y colaboradores, Nature (2003) 422:313-317); meduloblastoma (Berman y colaboradores, Science (2002) 297:1559-1561; Pietsch y colaboradores, Cáncer Research (1997) 57:2085-2088); melanoma (Stecca y colaboradores, PNAS (2007) 104:5895-5900; Geng y colaboradores, Angiogenesis (2007) 10:259-267); mieloma múltiple (Peacock y colaboradores, PNAS EUA (2007) 104:4048-4053; Dierks y colaboradores, Nature Medicine (2007) 13:944-951); tumores neuroectodérmicos (Reifenberger y colaboradores, Cáncer Research (1998) 58:1798-1803); linfoma tipo no de Hodgkin (NHL) (Dierks y colaboradores, Nature Medicine (2007) 13:944-951; Lindemann, Cáncer Research (2008) 68:961-964); osteosarcoma ( ar2echa y colaboradores, J. Chemother. (2007) 19:554-561); cáncer de ovario (Steg y colaboradores, J. Molecular Diagnostics (2006) 8:76-83); cáncer pancreático (Thayer y colaboradores, Nature (2003) 425:851-856; Berman y colaboradores, Nature (2003) 425:846-851; WO 2005/013800); cáncer de próstata (Karhadkar y colaboradores, Nature (2004) 431:707-712; Sheng y colaboradores, Cáncer Molecular (2004) 3:29-42; Fan y colaboradores, Endocrinology (2004) 145:3961-3970) ; y cáncer testicular (Dormeyer y colaboradores, J. Proteome Res. (2008) 7:2936-2951).

Terapia, de Combinación Será apreciado que la composición farmacéutica, como es descrita en lo anterior y en la presente, se puede administrar en combinación con una o más terapias adicionales, por ejemplo, tal como terapia de radiación, cirugía y/o en combinación con uno o más agentes terapéuticos, para tratar los cánceres descritos en la presente.

Por "en combinación con", no se propone implicar que la terapia o los agentes terapéuticos deban ser administrados al mismo tiempo y/o formulados para el suministro conjuntamente, aunque estos métodos de suministro están dentro del alcance de la invención. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar concurrentemente con, antes de, o subsecuente a, una o más de otras terapias o agentes terapéuticos adicionales. En general, cada agente será administrado a una dosis y/o en un programa de tiempo determinado para aquel agente. Además será apreciado que el agente terapéutico adicional utilizado en esta combinación se puede administrar conjuntamente en una sola composición o administrar separadamente en diferentes composiciones. La combinación particular para emplear en un régimen tomará en cuenta la compatibilidad de la composición farmacéutica inventiva con el agente terapéuticamente activo y/o el efecto terapéutico deseado que se logra.

En general, se espera que los agentes terapéuticos adicionales en combinación sean utilizados a niveles que no excedan los niveles a los cuales se utilizan individualmente. En algunas modalidades, los niveles utilizados en combinación serán más bajos que aquellos utilizados individualmente.

En ciertas modalidades, el cáncer tratado por los métodos descritos en la presente se pueden seleccionar de, por ejemplo, meduloblastoma, condrosarcoma, osteosarcoma, cáncer pancreático, cáncer de pulmón (por ejemplo, cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) o cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) ) , cáncer de ovario, carcinoma de célula escamosa de cabeza y cuello (FINSCC) , leucemia mielogena crónica (CML) , leucemia linfocitica crónica (CLL) , leucemia linfoblástica aguda (ALL) , leucemia mieloide aguda (AML) , mieloma múltiple y cáncer de próstata.

Un ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de meduloblastoma incluyen, pero no está limitado a, un agente quimioterapéutico (por ejemplo, lomustina, cisplatina, carboplatina, vincristina y ciclofosfamida) , terapia de radiación, cirugía y una combinación de los mismos.

Un ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de condrosarcoma incluyen, pero no está limitado a, un agente quimioterapéutico (por ejemplo, trabectedina) , terapia de radiación (por ejemplo, terapia de protones), cirugía y una combinación de los mismos.

Un ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de osteosarcoma incluyen, pero no está limitado a, un agente quimioterapéutico (por ejemplo, metotrexato (por ejemplo, solo o en combinación con rescate de leucovorina) , cisplatina, adriamicina, ifosfamida (por ejemplo, solo o en combinación con mesna) , BGG (Bacillus Calmette-Guerin) , etopósido, tri-peptita de muramyilo (MTP) ) , terapia de radiación, cirugía y una combinación de los mismos.

Un ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de cáncer pancreático incluyen, pero no está limitado a, un agente quimioterapéutico, por ejemplo, paclitaxel o un agente de paclitaxel (por ejemplo, una formulación de paclitaxel tal como TAXOL, una formulación de paclitaxel de nanopartícula estabilizada con albúmina (por ejemplo, ABRAXANE) o una función de paclitaxel liposomal) ; gemcitabina (por ejemplo, gemcitabina sola o en combinación con AXP107-11); otros agentes quimioterapéuticos tales como oxaliplatina, 5-fluorouracilo, capecitabina, rubitecan, clorhidrato de epirubicina, NC-6004, cisplatina, docetaxel (por ejemplo, TAXOTERE) , mitomicina C, ifosfamida; interferon; inhibidor de tirosina quinasa (por ejemplo, inhibidor de EGFR (por ejemplo, erlotinib, panitumumab, cetuximab, nimotuzumab) ; inhibidor del receptor de HER2/neu (por ejemplo, trastuzumab) ; inhibidor de quinasa doble (por ejemplo, bosutinib, saracatinib, lapatinib, vandetanib) ; inhibidor multiquinasa (por ejemplo, sorafenib, sunitinib, XL184, pazopanib) ; inhibidor de VEGF (por ejemplo, bevacizumab, AV-951, brivanib) ; radioinmunoterapia (por ejemplo, XR303); vacuna contra el cáncer (por ejemplo, GVAX, péptido survivina) ; inhibidor de COX-2 (por ejemplo, celecoxib) / inhibidor del receptor IGF-1 (por ejemplo, AMG 479, MK-0646) ; inhibidor raTOR (por ejemplo, everolimus, temsirolimus) ; inhibidor IL-6 (por ejemplo, CNTO 328); inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (por ejemplo, P276-00, UCN-01); Compuesto Dirigido al Metabolismo de Energía Alterado (AEMD) (por ejemplo, CPI-613) ; inhibidor HDAC (por ejemplo, vorinostat) ; agonista del receptor 2 de TRAIL (TR-2) (por ejemplo, conatumumab) ; inhibidor ME (por ejemplo, AS703026, selumetinib, GSK1 120212); inhibidor de quinasa doble de Raf/MEK (por ejemplo, R05126766) ; inhibidor de señalización Notch (por ejemplo, MK0752); proteína de fusión de anticuerpo-anticuerpo monoclonal (por ejemplo, L19IL2); curcumina; inhibidor HSP90 (por ejemplo, IPI-493, IPI-504, tanespimicina, STA-9090); rIL-2;, denileucina diftitox; inhibidor de topoisomerasa 1 (por ejemplo, irinotecan, PEP02) ; estatina (por ejemplo, simvastatina) ; inhibidor de Factor Vlla (por ejemplo, PCI-27483) ; inhibidor AKT (por ejemplo, RX-0201); profármaco activado con hipoxia (por ejemplo, TH-302) ; clorhidrato de metformina, inhibidor de gamma-secretasa (por ejemplo, RO4929097); inhibidor de ribonucleótido reductasa (por ejemplo, 3-AP) ; inmunotoxina (por ejemplo, HuC242-DM4); inhibidor PARP (por ejemplo, KU-0059436, veliparib) ; inhibidor CTLA-4 (por ejemplo, CP-675,206, ipilimumab) ; terapia de AdV-tk; inhibidor de proteasoma (por ejemplo, bortezomib (Velcade) , NPI-0052) ; tiazolidindiona (por ejemplo, pioglitazona) ; NPC-1C; inhibidor de Aurora quinasa (por ejemplo, R763/AS703569) , inhibidor CTGF (por ejemplo, FG-3019); SÍG12D LODER; y terapia de radiación (por ejemplo, tomoterapia, radiación estereotáctica , terapia de protones), cirugía y una combinación de los mismos. En ciertas modalidades, una combinación de paclitaxel o un agente de paclitaxel y gemcitabina se pueden utilizar con las composiciones farmacéuticas de la invención.

Un ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de cáncer de pulmón de célula pequeña incluyen, pero no está limitado a, un agente quimioterapéutico, por ejemplo, etopósido, carboplatina, cisplatina, irinotecan, topotecan, gemcitabina, liposomal SN-38, bendamustina, temozolomida, belotecan, NK012, FR901228, flavopiridol ) ; inhibidor de tirosina quinasa (por ejemplo, inhibidor EGFR (por ejemplo, erlotinib, gefitinib, cetuximab, panitumumab) ; inhibidor multiquinasa (por ejemplo, sorafenib, sunitinib) inhibidor VEGF (por ejemplo, bevacizumab, vandetanib) ; vacuna contra el cáncer (por ejemplo, GVAX) ; inhibidor Bcl-2 (por ejemplo, oblimersen sódico, ABT-263) ; inhibidor de proteasoma (por ejemplo, bortezomib (Velcade), NPI-0052), paclitaxel o un agente de paclitaxel; docetaxel; inhibidor del receptor IGF-1 (por ejemplo, AMG 479) ; inhibidor HGF/SF (por ejemplo, AMG 102, MK-0646); cloroquina; inhibidor de Aurora quinasa (por ejemplo, MLN8237); radioinmunoterapia (por ejemplo, TF2); inhibidor HSP90 (por ejemplo, IPI-493, IPI-504, tanespimicina, STA-9090) ; inhibidor mTOR (por ejemplo, everolimus ) ; anticuerpo biespecifico de Ep-CAM-/CD3 (por ejemplo, MT110); inhibidor CK-2 (por ejemplo, CX-4945); inhibidor HDAC (por ejemplo, belinostat); antagonista S O (por ejemplo, BMS 833923); vacuna contra el cáncer de péptido y terapia de radiación (por ejemplo, terapia de radiación modulada con intensidad ( IMRT) , radioterapia hipofraccionada, radioterapia dirigida a hipoxia) , cirugía y combinaciones de los mismos.

Un ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de cáncer de pulmón de célula no pequeña incluyen, pero no está limitado a, un agente quimioterapéutico, por ejemplo, vinorelbina, cisplatina, docetaxel, pemetrexed disódico, etopósido, gemcitabina, carboplatina, liposomal SN-38, TLK286, temozolomida, topotecan, pemetrexed disódico, azacitidina, irinotecan, tegafur-gimeracil-oteracil potásico, sapacitabina ) ; inhibidor de tirosina quinasa (por ejemplo, inhibidor EGFR (por ejemplo, erlotinib, gefitinib, cetuximab, panitumumab, necitumumab, PF-00299804, nimotuzumab, RO5083945), inhibidor MET (por ejemplo, PF-02341066, ARQ 197), inhibidor de PI3K quinasa (por ejemplo, XL147, GDC-0941), inhibidor de quinasa doble Ra /MEK (por ejemplo, R05126766) , inhibidor de quinasa doble PI3K/mT0R (por ejemplo, XL765) , inhibidor SRC (por ejemplo, dasatinib) , inhibidor doble (por ejemplo, BIBW 2992, GSK1363089, ZD6474, AZD0530, AG-013736, lapatinib, MEHD7945A, linifanib) , inhibidor multiquinasa (por ejemplo, sorafenib, sunitinib, pazopanib, AMG 706, XL184, MGCD265, BMS-690514, R935788), inhibidor VEGF (por ejemplo, endostar, endostatina, bevacizumab, cediranib, BIBF 1120, axitinib, tivozanib, AZD2171), vacuna contra el cáncer (por ejemplo, BLP25 vacuna liposomal, GVAX, DNA recombinante y proteina L523S que expresa adenovirus) , inhibidor Bcl-2 (por ejemplo, oblimersen sódico) , inhibidor de proteasoma (por ejemplo, bortezomib, carfilzomib, NPI-0052, MLN9708), paclitaxel o un agente de paclitaxel, docetaxel, inhibidor del receptor IGF-1 (por ejemplo, cixutumumab, MK-0646, OSI 906, CP-751,871, BIIB022), hidroxicloroquina, inhibidor HSP90 (por ejemplo, IPI-493, IPI-504, tanespimicina, STA-9090, AUY922, XL888), inhibidor mTOR (por ejemplo, everolimus, temsirolimus , ridaforolimus) , anticuerpo biespecifico de Ep-CAM-/CD3 (por ejemplo, MT110), inhibidor CK-2 (por ejemplo, CX-4945), inhibidor HDAC (por ejemplo, MS 275, LBH589, vorinoestato, ácido valproico, FR901228), inhibidor DHFR (por ejemplo, pralatrexato) , retinoide (por ejemplo, bexarotene, tretinoin) , conjugado de anticuerpo-fármaco (por ejemplo, SGN-15) , bisfosfonato (por ejemplo, ácido zoledrónico) , vacuna contra el cáncer (por ejemplo, belagenpumatucel-L), heparina de bajo peso molecular (LMWH) (por ejemplo, tinzaparin, enoxaparin) , GS 1572932A, melatonina, talactoferrina, dimesna, inhibidor de topoisomerasa (por ejemplo, amrubicina, etopósido, carenitecina) , nelfmavir, cilengitida, inhibidor ErbB3 (por ejemplo, MM-121, U3-1287), inhibidor de survivina (por ejemplo, Y 155, LY2181308) , mesilato de eribulino, inhibidor COX-2 (por ejemplo, celecoxib) , pegfilgrastim, inhibidor quinasa 1 similar a Polo (por ejemplo, BI 6727), agonista del recetor 2 TRAIL (TR-2) (por ejemplo, CS-1008), conjugado de péptido CNGRC-TNF alfa, dicloroacetato (DCA), inhibidor HGF (por ejemplo, SCH 900105) , SAR240550, agonista de PPAR-gamma (por ejemplo, CS-7017), inhibidor de gamma-secretasa (por ejemplo, RO4929097), terapia epigenética (por ejemplo, 5-azacitidina) , nitroglicerina, inhibidor MEK (por ejemplo, AZD6244), inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (por ejemplo, UCN-01) , colesterol-Fusl , agente antitubulina (por ejemplo, E7389) , inhibidor farnesil-OH-transferasa (por ejemplo, lonafarnib) , inmunotoxina (por ejemplo, BB-10901, SSI (dsFv) PE38), fondaparinux, agente disruptor vascular (por ejemplo, AVE8062), inhibidor PD-L1 (por ejemplo, MDX-1 105, MDX-1 106), beta-glucano, NGR-hTNF, EMD 521873, inhibidor MEK (por ejemplo, GSK1 120212), análogo de epotilona (por ejemplo, ixabepilona) , inhibidor del eje de quinesina (por ejemplo, 4SC-205) , agente dirigido a telomera (por ejemplo, K L-001), inhibidor de ruta P70 (por ejemplo, LY2584702), inhibidor AKT (por ejemplo, MK-2206) , inhibidor de angiogénesis (por ejemplo, lenalidomida ) , inhibidor de señalización Notch (por ejemplo, OMP-21M18), terapia de radiación, cirugía y combinaciones de los mismos.

Un ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de cáncer de ovario incluyen, pero no está limitado a, un agente quimioterapéutico (por ejemplo, paclitaxel o un agente de paclitaxel; docetaxel; carboplatina; gemcitabina; doxorubicina; topotecan; cisplatina; irinotecan, TLK286, ifosfamida, olaparib, oxaliplatina, melfalan, pemetrexed disódico, SJG-136, ciclofosfamida , etopósido, decitabina) ; antagonista de ghrelina (por ejemplo, AEZS-130), inmunoterapia (por ejemplo, APC8024, oregovomab, OPT-821), inhibidor de tirosina quinasa (por ejemplo, inhibidor EGFR (por ejemplo, erlotinib) , inhibidor doble (por ejemplo, E7080), inhibidor de multiquinasa (por ejemplo, AZD0530, JI-101, sorafenib, sunitinib, pazopanib) , ON 01910. Na), inhibidor VEGF (por ejemplo, bevacizumab, BIBF 1120, cediranib, AZD2171), inhibidor PDGFR (por ejemplo, IMC-3G3) , paclitaxel, inhibidor de topoisomerasa (por ejemplo, carenitecina, Irinotecan) , inhibidor HDAC (por ejemplo, valproatoe, vorinostat) , inhibidor del receptor de folato (por ejemplo, farletuzumab) , inhibidor angiopoyetina (por ejemplo, AMG 386), análogo de epotilona (por ejemplo, ixabepilona) , inhibidor de proteasoma (por ejemplo, carfilzomib) , inhibidor del receptor IGF-1 (por ejemplo, OSI 906, AMG 479), inhibidor PARP (por ejemplo, veliparib, AG014699, iniparib, MK-4827), inhibidor de Aurora quinasa (por ejemplo, MLN8237, ENMD-2076) , inhibidor de angiogénesis (por ejemplo, lenalidoraida) , inhibidor DHFR (por ejemplo, pralatrexato) , agente radioinmunoterapéutico (por ejemplo, Hu3S 193), estatina (por ejemplo, lovastatina) , inhibidor 1 de topoisomerasa (por ejemplo, NKTR-102) , vacuna contra el cáncer (por ejemplo, vacuna de péptidos grandes sintéticos p53, vacuna de OC-DC autóloga) , inhibidor mTOR (por ejemplo, temsirolimus, everolimus), inhibidor BCR/ABL (por ejemplo, imatinib) , antagonista del receptor ET-A (por ejemplo, ZD4054), agonista del receptor TRAIL 2 (TR-2) (por ejemplo, CS-1008), inhibidor HGF/SF (por ejemplo, AMG 102), EGEN-001, inhibidor de quinasa 1 similar a Polo (por ejemplo, BI 6727), inhibidor de gamma-secretasa (por ejemplo, RO4929097), inhibidor ee-1 (por ejemplo, MK-1775) , agente antitubulina (por ejemplo, vinorelbina, E7389) , inmunotoxina (por ejemplo, denileucina dif.titox) , SB-485232, agente disruptor vascular (por ejemplo, AVE8062), inhibidor de integrina (por ejemplo, EMD 525797), inhibidor del eje de quinesina (por ejemplo, 4SC-205) , revlimid, inhibidor HER2 (por ejemplo, MGAH22) , inhibidor ErrB3 (por ejemplo, MM-121), terapia de radiación; y combinaciones de los mismos.

Un ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de leucemia mielogena crónica (AML) de acuerdo con la invención incluyen, pero no está limitado a, un quimioterapéutico (por ejemplo, citarabina, hidroxiurea, clofarabina, melfalan, tiotepa, fludarabina, busulfan, etopósido, cordicepina, pentostatina , capecitabina , azacitidina, ciclofosfamida, cladribina, topotecan) , inhibidor de tirosina quinasa (por ejemplo, inhibidor BCR/ABL (por ejemplo, imatinib, nilotinib) , ON 01910. a, inhibidor doble (por ejemplo, dasatinib, bosutinib) , inhibidor multiquinasa (por ejemplo, DCC-2036, ponatinib, sorafenib, sunitinib, RGB-286638) ) , interferon alfa, esteroides, agente apoptótico (por ejemplo, omacetaxina mepesuccinat ) , inmunoterapia (por ejemplo, células T similares a Thl de memoria CD4+ alogeneicas/anti-CD3/anti-CD28 enlazado a microparticulas , células exterminadoras inducidas por citocina autólogas (CIK) , AHN-12) , agente dirigido a CD52 (por ejemplo, alemtuzumab) , inhibidor HSP90 (por ejemplo, IPI-493, IPI-504, tanespimicina , STA-9090, AUY922, XL888), inhibidor mTOR (por ejemplo, everolimus) , antagonista SMO (por ejemplo, BMS 833923) , inhibidor de ribonucleótido reductasa (por ejemplo, 3-AP) , inhibidor JAK-2 (por ejemplo, INCBO 18424), Hidroxicloroquina, retinoide (por ejemplo, fenretinide) , inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (por ejemplo, UCN-01), inhibidor HDAC (por ejemplo, belinostat, vorinostat, JNJ-26481585) , inhibidor PARP (por ejemplo, veliparib) , antagonista MDM2 (por ejemplo, RO5045337), inhibidor de Aurora B quinasa (por ejemplo, TAK-901), radioinmunoterapia (por ejemplo, HuM195 de anticuerpo anti-CD33 marcado con actinio-225) , inhibidor Hedgehog (por ejemplo, PF-04449913) , inhibidor STAT3 (por ejemplo, OPB-31121), KB004, vacuna contra el cáncer (por ejemplo, AG858), transplante de médula ósea, transplante de células madre, terapia de radiación y combinaciones de los mismos.

Un ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de leucemia linfocitica crónica (CLL) incluyen, pero no está limitado a, un agente quimioterapéutico (por ejemplo, fludarabina, ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, clorambucilo, bendamustina , clorambucilo, busulfan, gemcitabina, melfalan, pentoestatina , mitoxantrona, 5-azacitidina, pemetrexed disódico) , inhibidor de tirosina quinasa (por ejemplo, inhibidor EGFR (por ejemplo, erlotinib) , inhibidor BTK (por ejemplo, PCI-32765), inhibidor multiquinasa (por ejemplo, MGCD265, RGB-286638), agente dirigido a CD-20 (por ejemplo, rituximab, ofatumumab, RO5072759, LFB-R603) , agente dirigido a CD52 (por ejemplo, alemtuzumab) , prednisolona, darbepoetina alfa, lenalidomida, inhibidor Bcl-2 (por ejemplo, ABT-263), inmunoterapia (por ejemplo, células T similares de Thl de memoria CD4 + alogeneicas/anti-CD3/anti-CD28 enlazado a microparticulas , células exterminadoras inducidas por citocina autólogas (CIK) ) , inhibidor HDAC (por ejemplo, vorinostat, ácido valproico, LBH589, JNJ-26481585 , AR-42), inhibidor XIAP (por ejemplo, AEG35156) , agente dirigido a CD-74 (por ejemplo, milatuzumab) , inhibidor mTOR (por ejemplo, everolimus), AT-101, inmunotoxina (por ejemplo, CAT-8015, anti-Tac ( Fv) -PE38 (LMB-2 ) ) , agente dirigido a CD37 (por ejemplo, TRU-016) , radioinmunoterapia (por ejemplo, 131-tositumomab) , hidroxicloroquina, perifosina, inhibidor SRC (por ejemplo, dasatinib) , talidomida, inhibidor PI3K delta (por ejemplo, CAL-101), retinoide (por ejemplo, fenretinida) , antagonista MD 2 (por ejemplo, RO5045337), plerixafor, inhibidor de Aurora quinasa (por ejemplo, MLN8237, TAK-901), inhibidor de proteasoma (por ejemplo, bortezomib) , agente dirigido a CD-19 (por ejemplo, MEDI-551 , MOR208), inhibidor MEK (por ejemplo, ABT-348), inhibidor JAK-2 (por ejemplo, INCBO 18424), profármaco activado con hipoxia (por ejemplo, TH-302), paclitaxel o un agente de paclitaxel, inhibidor HSP90 , inhibidor AKT (por ejemplo, MK2206) , inhibidor HMG-CoA (por ejemplo, simvastatina) , GNKG186, terapia de radiación, transplante de médula ósea, transplante de células madre y una combinación de los mismos.

Un ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de leucemia linfocítica aguda (ALL) incluyen, pero no está limitado a, un agente quimioterapéutico (por ejemplo, prednisolona, dexametasona, vincristina, asparaginasa, daunorubicina, ciclofosfamida, citarabina, etopósido, tioguanina, mercaptopurina, clofarabina, liposomal anamicina, busulfan, etopósido, capecitabina, decitabina, azacitidina, topotecan, temozolomida) , inhibidor de tirosina quinasa (por ejemplo, inhibidor BCR/ABL (por ejemplo, imatinib, nilotinib) , ON 01910. a, inhibidor multiquinasa (por ejemplo, sorafenib) ) , agente dirigido a CD-20 (por ejemplo, rituximab) , agente dirigido a CD5 (por ejemplo, alemtuzumab) , inhibidor HSP90 (por ejemplo, STA-9090), inhibidor mTOR (por ejemplo, everolimus, rapamicina) , inhibidor JAK-2 (por ejemplo, INCB018424), inhibidor del receptor HER2/neu (por ejemplo, trastuzumab) , inhibidor de proteasoma (por ejemplo, bortezomib) , metotrexato, asparaginasae, agente dirigido a CD-22 (por ejemplo, epratuzumab, inotuzumab) , inmunoterapia (por ejemplo, células exterminadores inducidas con citocina autólogas (CIK) , AHN-12) , blinatumomab, inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (por ejemplo, UCN-01) , agente dirigido a CD45 agent (por ejemplo, BC8), antagonista MDM2 (por ejemplo, RO5045337), inmunotoxina (por ejemplo, CAT-8015, DT2219ARL), inhibidor HDAC (por ejemplo, J J-26 81585 ) , JVRS-100, paclitaxel o un agente de paclitaxel, inhibidor STAT3 (por ejemplo, OPB-31 121), inhibidor PARP (por ejemplo, veliparib) , EZN-2285, terapia de radiación, esteroide, transplante de médula ósea, transplante de células madre y una combinación de los mismos.

Un ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de leucemia mieloide aguda (AML) incluyen, pero no está limitado a, un agente quimioterapéutico (por ejemplo, citarabina, daunorubicina , idarubicina, clofarabina, decitabina, vosaroxina, azacitidina, clofarabina, ribavirin, CPX-351, treosulfan, elacitarabina , azacitidina), inhibidor de tirosina quinasa (por ejemplo, inhibidor BCR/ABL (por ejemplo, imatinib, nilotinib) , ON 01910. Na, inhibidor multiquinasa (por ejemplo, midostaurin, SU 11248, quizartinib, sorafinib) ) , inmunotoxina (por ejemplo, gemtuzumab ozogamicina) , proteina de gusión DT388IL3, inhibidor HDAC (por ejemplo, vorinostat, LBH 58 9 ) , plerixafor, inhibidor mTOR (por ejemplo, everolimus) , inhibidor SRC (por ejemplo, dasatinib) , inhibidor HSP90 (por ejemplo, STA-9090), retinoide (por ejemplo, bexaroteno, inhibidor de Aurora quinasa (por ejemplo, BI 811283) , inhibidor JAK-2 (por ejemplo, INCB018424), inhibidor de quinasa similar a Polo (por ejemplo, BI 6727), cenersen, agente dirigido a CD45 (por ejemplo, BC8), inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (por ejemplo, UCN-01), antagonista MDM2 (por ejemplo, RO5045337), inhibidor mTOR (por ejemplo, everolimus), LY573636-sodio, Z x-101, MLN4924, lenalidomida, inmunoterapia (por ejemplo, AHN-12), diclorhidrato de histamina, terapia de radiación, transplante de médula ósea, transplante de células madre y una combinación de los mismos.

Un ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de mieloma múltiple (MM) incluyen, pero no está limitado a, un agente quimioterapéutico (por ejemplo, melfalan, amifostina, ciclofosfamida, doxorubicina, clofarabina, bendamustina , fludarabina, adriamicina, SyB L-0501) , talidomida, lenalidomida, dexametasona, prednisona, pomalidomida, inhibidor de proteasoma (por ejemplo, bortezomib, carfilzomib, MLN9708), vacuna contra el cáncer (por ejemplo, GVAX) , agente dirigido a CD-40 (por ejemplo, SGN-40, CHIR-12.12), perifosine, ácido zoledrónico, Inmunoterapi a (por ejemplo, AGE- A3, NY-ESO-1 , HuMax-CD38), inhibidor HDAC (por ejemplo, vorinostat, LBH589, AR-42) , aplidin, inhibidor de quinasa dependiente de ciclina (por ejemplo, PD-0332991, dinaciclib) , trióxido arsénico, CB3304, inhibidor HSP90 (por ejemplo, KW-2478), inhibidor de tirosina quinasa (por ejemplo, inhibidor EGFR (por ejemplo, cetuximab) , inhibidor multiquinasa (por ejemplo, AT9283) ) , inhibidor VEGF (por ejemplo, bevacizumab) , plerixafor, inhibidor MEK (por ejemplo, AZD6244), IPH2101, atorvastatina, inmunotoxina (por ejemplo, BB-10901), NPI-0052, radioinmunoterapéutico (por ejemplo, itrio Y 90 ibritumomab tiuxetan) , inhibidor STAT3 (por ejemplo, OPB-31121), MLN4924, inhibidor de Aurora quinasa (por ejemplo, ENMD-2076) , IMGN901, ACE-041, inhibidor CK-2 (por ejemplo, CX-4945), terapia de radiación, transplante de médula ósea, transplante de células madre y una combinación de los mismos. ün ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de cáncer de cabeza y cuello incluyen, pero no está limitado a, un quimioterapéutico (por ejemplo, paclitaxel o un agente de paclitaxel, carboplatina , docetaxel, amifostina, cisplantina, oxaliplatina, docetaxel), inhibidores de tirosina quinasa (por ejemplo, inhibidor EGFR (por ejemplo, erlotinib, gefitinib, icotinib, cetuximab, panitumumab, zalutumumab, nimotuzumab, necitumumab, matuzumab, cetuximab) , inhibidor doble (por ejemplo, lapatinib, ' neratiníb, vandetanib, BIB 2992, inhibidor multiquinasa (por ejemplo, XL-647)), inhibidor VEGF (por ejemplo, bevacizumab) , reovirus, terapia de radiación, cirugía y una combinación de los mismos.

Un ejemplo de terapéuticos adecuados para el uso en combinación con las composiciones farmacéuticas de la invención para el tratamiento de cáncer de próstata incluyen, pero no está limitado a, un agente quimioterapéutico (por ejemplo, docetaxel, carboplatina, fludarabina) , abiraterona, terapia hormonal (por ejemplo, flutamida, bicalutamida, nilutamida, acetato de ciproterona, cetoconazol, aminoglute-timida, abarelix, degarelix, leuprolida, goserelina, triptorelina, buserelina) , inhibidor de tirosina quinasa (por ejemplo, inhibidor de quinasa doble (por ejemplo, lapatanib) , inhibidor multiquinasa (por ejemplo, sorafenib, sunitinib) ) , inhibidor VEGF (por ejemplo, bevacizumab) , TAK-700, vacuna contra el cáncer (por ejemplo, BPX-101, PEP223) , lenalidomida, TOK-001, inhibidor del receptor IGF-1 (por ejemplo, cixutumumab) , TRC 105, inhibidor de Aurora A quinasa (por ejemplo, MLN8237), inhibidor de proteasoma (por ejemplo, bortezomib) , OGX-011, radioinmunoterapia (por ejemplo, HuJ591-GS) , inhibidor HDAC (por ejemplo, ácido valproico, SB939, LBH589) , hidroxicloroquina , inhibidor mTOR (por ejemplo, everolimus), lactato de dovitinib, diindolilmetano, efavirenz, OGX-427, genisteína, IMC-3G3, bafetinib, CP- 675,206, terapia de radiación, cirugía o una combinación de los mismos.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la- presente se utiliza en combinación con un inhibidor de mTOR, por ejemplo, uno o más inhibidores de mTOR seleccionados de uno o más de rapamicina, temsirolimus (TORISEL®) , everolimus (RADOOl, AFINITOR®) , ridaforolimus , AP23573, AZD8055, BEZ235, BGT226, XL765, PF-4691502, GDC0980, SF1 126, OSI-027, GSK1059615, KU-0063794, WYE-354, INK128, temsirolimus (CCI-779) , Palomid 529 (P529), PF-04691502, o PKI-587. En una modalidad, el inhibidor de mTOR inhibe TORCI y TORC2. Ejemplos de inhibidores dobles de TORCI y T0RC2 incluyen, por ejemplo, OSI-027, XL765, Palomid 529 y INK128.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente se utiliza en combinación con un inhibidor del receptor de factor de crecimiento similar a deinsulina (IGF-1R) , por ejemplo, BMS-536924, GSK1904529A, A G 479, MK-0646, cixutumumab, OSI 906, figitumumab (CP-751,871) o BIIB022.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente se utiliza en combinación con un inhibidor de tirosina quinasa (por ejemplo, un inhibidor del receptor tirosina quinasa (RTK) ) . El inhibidor de tirosina quinasa ejemplar incluye, pero no están limitados a, un inhibidor de la ruta de factor de crecimiento epidérmico (EGF) (por ejemplo, un inhibidor del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ) , un inhibidor de la ruta de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) (por ejemplo, un inhibidor del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) (por ejemplo, un inhibidor VEGFR-1, un inhibidor VEGFR-2, un inhibidor VEGFR-3)), un inhibidor de la ruta de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (por ejemplo, un inhibidor del receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR) (por ejemplo, un inhibidor PDGFR-ß) ) , un inhibidor RAF-1, un inhibidor KIT y un inhibidor RET . En algunas modalidades, el agente anticáncer utilizado en combinación con el inhibidor de hedgehog se selecciona del grupo que consiste de: axitinib (AGO 13736), bosutinib (SKI-606), cediranib (RECENTINMR, AZD2171), dasatinib (SPRYCEL®, B S-354825) , erlotinib (TARCEVA®) , gefitinib (IRESSA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatinib (TYKERB®, TYVERB®) , lestaurtinib (CEP-701), neratinib (HKI-272), nilotinib (TASIGNA®) , semaxanib (semaxinib, SU5416), sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (PALLADIA®), vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK) , trastuzumab (HERCEPTIN®) , bevacizumab (AVASTIN®) , rituximab (RITUXAN®) , cetuximab (ERBITUX®) , panitumumab (VECTIBIX®) , ranibizumab (Lucentis®) , nilotinib (TASIGNA®), sorafenib (NEXAVAR®) , alemtuzumab (CAMPATH®) , gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®) , ENMD-2076, PCI-32765, AC220, lactato de dovitinib (TKI258, CHIR-258) , BIBW 2992 (TOVOKMR) , SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®) , AP24534, JNJ-26483327, GCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, tivozanib (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, XL228, AEE788, AG-490, AST-ß, BMS-599626, CUDC-101, PD153035, pelitinib (EKB-569) , vandetanib (zactima), WZ3146, Z4002, WZ8040, ABT-869 (linifanib), AEE788, AP24534 (ponatinib) , AV-951 (tivozanib), axitinib, BAY 73-4506 (regorafenib) , alaninato de brivanib (BMS-582664), brivanib (BMS-540215) , cediranib (AZD2171), CHIR-258 (dovitinib), CP 673451, CYC 116, E7080, KÍ8751, masitinib (AB 1010), GCD-265, difosfato de motesanib (AMG-706) , MP-470, OSI-930, Clorhidrato de Pazopanib, PD173074, Tosilato de nSorafenib (Bay 43-9006), SU 5402, TSU-68 (SU6668 ) , vatalanib, XL880 (GSK1363089, EXEL-2880) . Los inhibidores de tirosina quinasa seleccionados se seleccionan de sunitinib, erlotinib, gefitinib o sorafenib. En una modalidad, el inhibidor de tirosina quinasa es sunitinib.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente se utiliza en combinación con folfirinox que comprende oxaliplatina 85 mg/m2 y irinotecan 180 mg/m2 más leucovorin 400 mg/m2 seguido por bolus fluorouracilo (5-FU) 400 mg/m2 en el día 1, luego 5-FU 2,400 mg/m2 como una infusión continua de 46 horas.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente se utiliza en combinación con un inhibidor PI3K. En una modalidad, el inhibidor PI3K es un inhibidor de isoformas delta y gamma de PI3K. Los inhibidores PI3K ejemplares que se pueden utilizar en combinación son descritos en, por ejemplo, WO 2010/036380; WO 2010/006086, WO 09/1 4870, WO 05/113556. Los inhibidores PI3K adicionales que se pueden utilizar en combinación con las composiciones farmacéuticas, incluyen pero no están limitadas a, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101, CAL 263, SF1 126, PX-886 y un inhibidor PI3K doble (por ejemplo, Novartis BEZ235) . En una modalidad, el inhibidor PI3K es una isoquinolinona . En una modalidad, el inhibidor PI3K es INK1197 o un derivado del mismo. En otras modalidades, el inhibidor PI3K es INK1117 o un derivado del mismo.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente se administra en combinación con un inhibidor BRAF, por ejemplo, GSK21 18436, RG7204, PLX4032, GDC-0879, PLX4720 y tosilato de sorafenib (Bay 43-9006) .

En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente se administra en combinación con un inhibidor MEK, por ejemplo, ARRY-142886, GSK1 120212, RDEA436, RDEA1 19/BAY 869766, AS703026, AZD6244 (selumetinib) , BIX 02188, BIX 02189, CI-1040 (PD 184352), PD0325901 , PD98059 y U0126.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente se administra en combinación con un inhibidor JAK2 , por ejemplo, CEP-701, INCB 18424, CP-690550 ( tasocitinib) .

En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente se administra en combinación con paclitaxel o un agente de paclitaxel, por ejemplo, TAXOL®, paclitaxel enlazado a proteína (por ejemplo, ABRAXANE®) . Un "agente de paclitaxel" como se utiliza en la presente se refiere a una formulación de paclitaxel (por ejemplo, por ejemplo, TAXOL) o un equivalente de paclitaxel (por ejemplo, un profármaco de paclitaxel) . Equivalentes de paclitaxel ejemplares incluyen, pero no están limitados a, paclitaxel enlazado a nanopartículas de albúmina (ABRAXANE, comercializado por Abraxis Bioscience) , paclitaxel enlazado a ácido docosahexaenoico ( DHA-paclitaxel , Taxoprexina, comercializado por Protarga) , paclitaxel enlazado por poliglutamato (PG-paclitaxel, paclitaxel poliglumex, CT-2103, XYOTAX, comercializado por Cell Therapeutic) , el profármaco activado por tumor (TAP) , ANG105 (Angiopep-2 enlazado a tres moléculas de paclitaxel, comercializado por ImmunoGen) , paclitaxel-EC-1 (paclitaxel enlazado al péptido EC-1 de reconocimiento erbB2; ver Li y colaboradores, Biopolymers (2007) 87:225-230) y paclitaxel conjugado con glucosa (por ejemplo, succinato de 2' -paclitaxel metil 2-glucopiranosilo, ver Liu y colaboradores, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2007) 17:617-620). En ciertas modalidades, el agente de paclitaxel es un equivalente de paclitaxel. En ciertas modalidades, el equivalente de paclitaxel es ABRAXANE.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente se administra en combinación con un agente de paclitaxel y gemcitabina.

EJEMPLIFICACIÓN Los siguientes ejemplos se incluyen meramente para propósitos de ilustración y no se proponen para limitar la descripción en la presente.

Formulaciones de Mezcla Dxrecta Los experimentos de disolución temprana en IPI-926 encapsulado en una cápsula de gelatina dieron por resultado un aglomerado sólido insoluble. Poca o nada exposición de IPI-926 se observó en la administración de esta formulación a perros Pachones. Sin desear que sea limitado por cualquier teoría particular, se planteó como hipótesis que IPI-926 formó el aglomerado sólido en la hidratación. Por consiguiente, se investigaron formulaciones de mezcla directa .

Un rellenador tal como celulosa microcristalina es bien adecuado como una mezcla directa con IPI-926 debido a su superficie y características de adhesión y su insolubilidad en agua. El rellenador de celulosa microcristalina, AvicelMR PH-200, disponible de FMC Corporation, tiene una superficie porosa áspera, una forma no esférica y un tamaño de partícula nominal de aproximadamente 180 mieras con una baja proporción de finos, menos de 25% en peso de partículas más pequeñas que 125 mieras.

En un experimento, 40% p/p de IPI-926 y 60% p/p de AvicelMR PH-200 se mezclaron en un mezclador Turbula y luego se rellenaron manualmente en cápsulas de gelatina. Esta formulación mostró un perfil de disolución mejorado comparado con las otras formulaciones de IPI-926 (como es descrito anteriormente) , pero aun exhibió menos de 30% de liberación después de 1 hora (Figura 1) . La Figura 2 representa la exposición de IPI-926 en perros pachones machos y hembras perros Pachones después de la administración de esta formulación (4 mg/kg/día) .

II. Formulaciones de Suspensión Para facilitar la dosificación por cebadura oral, se prepararon formulaciones de suspensión de IPI-926. Estas suspensiones se prepararon típicamente al humectar IPI-926 con un agente de levigación tal como polysorbate 80 (Tween-80) y al agitar la mezcla húmeda en la presencia de un agente de suspensión acuoso tal como metilcelulosa . Las suspensiones resultantes formaron ya sea una espuma viscosa o un aglomerado sólido. El uso de diferentes agentes de levigación, tal como glicerol o diferentes agentes de suspensión tal como carboximetilcelulosa de sodio acuosa o una mezcla de los mismos, continuó proporcionando formulaciones que formaron una espuma o aglomerado sólido. En la homogenización, estas suspensiones se encontraron que tienen agregados excesivos de cristales grandes y además gelificación . El mezclado, vórtice y/o sonicación adicional no resuelve este problema.

Se encontró más tarde que la adición de un surfactante Tween (por ejemplo, Tween-80) al agente de suspensión antes de la levigación redujo la espumación, asentamiento, aglomeración y/o precipitación y proporcionó una suspensión de flujo libre, bien distribuida.

En un experimento, se encontró que entre aproximadamente 5% y aproximadamente 10% de Tween-80 se adicionó a una suspensión de metilcelulosa al 1% de IPI-926 redujo la espumación y proporcionó una suspensión viscosa uniforme. Una serie de formulaciones se hicieron para minimizar el nivel de los excipientes mientras que aun mantiene las propiedades de suspensión deseada.

Una suspensión de IPI-926 en 0.25% de metilcelulosa, 2.5% de Tween-80 y 97.25% de agua administrada a perros Pachones machos (4 mg/kg) exhibió buena exposición (ver la Figura 3) .

III. Formulaciones Granuladas Las formulaciones granuladas también se exploraron ya que los procesos de granulación típicamente incrementan la uniformidad y flotabilidad de la mezcla y ayudan en procesar el producto de fármaco (por ejemplo, relleno de cápsula) .

En un estudio, se exploraron formulaciones de granulación de metilceluloa de IPI-926.

El IPI-926 se pesó y se clasificó a través de un tamiz #20. El agua o una solución acuosa de metilcelulosa o una mezcla 10:1 de Tween-80 : metilcelulosa se adicionó mediante una pipeta de transferencia a un punto final visual en donde el IPI-926 apareció granulado. La granulación húmeda luego se secó durante la noche en un horno de convección a 50°C. Después del secado, la granulación se pasó a través de una malla #20. 40% p/p de la granulación luego se mezcló con 60% p/p de AvicelMR PH-200 durante 5 minutos en un Mezclador Turbula. La mezcla final se rellenó manualmente en cápsulas de gelatina a 30 mg de IPI-926.

Este procedimiento proporcionó las siguientes formulaciones granuladas: una formulación de IPI-926 granulada de agua + mezcla de AvicelMR PH-200 (agua granulada) , una mezcla de formulación granulada de 97% p/p de IPI-926 + 3% p/p de metilcelulosa de AvicelMR PH-200 (MC granulada) y una formulación de mezcla granulada de 96.7% p/p de IPI-926 + 3.0% de Tween-80 + 0.3% p/p de metilcelulosa de AvicelMR PH-200 (Tween/MC granulada) . Cada una de estas formulaciones proporcionadas de este procedimiento cada una exhibió perfiles de liberación similares (Figura 1) . En general, se encontró que el perfil de disolución mejoró con la granulación comparada con la formulación de mezcla directa de 40% p/p de IPI-926 y 60% p/p de AvicelR PH-200. Tanto la metilcelulosa como las formulaciones de granuladas de Tween/metilcelulosa proporcionaron mejor resistencia de gránulo que la formulación granulada de agua, mucho más probablemente debido a la inclusión de un aglutinante.

En otro estudio, se exploraron formulaciones de granulación de PVP de IPI-926-. Para la granulación de PVP, 97% p/p de IPI-926 y 3% p/p de PVP-K30 se pesaron y se clasificaron a través de un tamiz #20. Luego se adicionó agua con una pipeta de transferencia a un punto final visual cuando la mezcla apareció granulada. La granulación luego se secó durante la noche en un horno de convección a 50°C. Después del secado, la granulación se pasó a través de una malla #20. 40% p/p de la granulación luego se mezcló con 60% p/p ode AvicelMR PH-200 durante 5 minutos en un Mezclador Turbula. La mezcla final se rellenó manualmente en cápsulas de gelatina a 30 mg de IPI-926.

Los estudios de disolución indicaron que la formulación de PVP granulada proporcionada de este procedimiento exhibió un perfil de liberación similar con la formulación de metilcelulosa granulada como es descrito en lo anterior (Figura 4). El PVP y las formulaciones de granulación de metilcelulosa y el IPI-926 en la formulación de mezcla directa de AvicelMR PH-200 se dosificaron en perros Pachones machos (4 mg/kg) y demostraron exposición similar (Figura 3) .

Los estudios in vivo adicionales se condujeron con formulaciones de granulación de PVP debido a su fácil procesamiento. La formulación de granulación de PVP se dosificó a perros pachones a 4 mg/kg en ayuno y 8 mg/kg en ayuno para ver si la formulación exhibió exposición proporcional de dosis. También se dosificó a 4 mg/kg de alimento para establecer una correlación de alimento/ayuno. Todas las sesiones tuvieron por lo menos 10 días de lavado entre sesiones. Las sesiones utilizaron los mismos perros con un pero promedio de 7 kg. Las cápsulas se rellenaron individualmente para coincidir con el peso del perro. Los resultados de este estudio se resumen en la Tabla 1 y la Figura 5.

Tabla 1. 'administración a perros Pachones 2 machos y 2 hembras Las exposiciones fueron similares para los perros pachones dosificados a 4mg/kg de alimento y 4 mg/kg en ayuno. Sin embargo, los perros dosificados a 4 mg/kg y 8 mg/kg no exhiben exposición proporcional a la dosis (ver la Figura 5) .

En otro estudio, la formulación de PVP se modificó para incrementar la solubilidad de la formulación y propiedades de desintegración de la cápsula. Tween 80 se adicionó a la solución de granulación para incrementar la solubilidad y permeabilidad in-vivo. AvicelMR PH-200 se adicionó a la etapa de granulación para ayudar en el proceso de granulación y facilitar el secado de la mezcla granulada. AvicelMR PH-200 menos extragranular se requirió para reducir la segregación de partícula y menos de IPI-926 se adicionó para obtener mejor uniformidad de contenido y para incrementar la velocidad de liberación al disminuir el tiempo de desintegración.

En un procedimiento ejemplar, una solución de Tween-80 acuosa se adicionó a un Mezclador planetario que contiene IPI-926, PVP-K30 y AvicelMR PH-200 hasta que un punto final visual indicó la mezcla granulada. La granulación luego se secó en charola en un horno de convección forzado a 40°C a <5% de agua y y manualmente se pasó a través de una malla #20 o se molió en un Cornil. Un ensayo de HPLC se realizó en granulación seca para determinar el peso de relleno de la cápsula basado en la potencia resultante. El Avicel R PH-200 extragranular se mezcló opcionalmente con la granulación. La granulación seca luego se rellenó en cápsulas de HPMC utilizando un rellenador de cápsula inicap 100 y las cápsulas se almacenaron a 5°C. Este proceso se utilizó para refinar la formulación y generar lotes de desarrollo antes de manufacturar los materiales de ensayo clínico.

Los lotes piloto de las cápsulas se produjeron en 3 concentraciones: 10 mg, 30 mg y 120 mg (Tabla 2). Una granulación de baja potencia se manufacturó para cápsulas de 10 y 30 mg y una granulación de alta potencia se manufacturó para cápsulas de 120 mg.

Tabla 2.

La prueba de disolución de las cápsulas de 10 mg y 30 mg exhibió buenos perfiles de liberación (Figura 6) . Sorprendentemente, las cápsulas de 120 mg no cumplen la especificación de disolución de Q=75% en 90 minutos. Se planteó como hipótesis que en estas cápsulas ocurrió la aglomeración localizada y el área superficial reducida de la disolución obstaculizada de aglomeración. Para superar la falta de desintegración, las formulaciones se exploraron utilizando croscarmelosa sódica (AcDiSolMR) como un desintegrante. Se adicionó AcDiSolMR tanto intagranularmente como extragranularmente en la formulación clínica final de la cápsula de 120 mg (Tabla 3) .

Tabla 3 .

Doce cápsulas se probaron para las concentraciones de cápsula de 10 y 30 mg y seis cápsulas se probaron para la concentración de cápsula de 120 mg. 10 y 30 mg mostraron perfiles de liberación aceptables. Las cápsulas de 120 mg que contienen formulación de la Tabla 3 exhibieron menos variabilidad de cápsula a cápsula asi como liberación más completa que la formulación de la Tabla 2 debido a la desintegración mejorada de los contenidos de la cápsula. Ambas formulaciones exhibieron perfiles de disolución aceptables. Todas las tres concentraciones de la cápsula exhiben un perfil de liberación similar (Figura 6) .

Formulaciones adicionales de IPI-926 con perfiles de disolución aceptables se muestran en las Tablas 4 y 5.

Tabla 4.

Tabla 5.

Estudio de Distribución de Partícula. Las formulaciones descritas en la Tabla 4 se analizaron por tamaño de partícula utilizando el método descrito en la presente. Los resultados se resumen en la Tabla 6 enseguida.

Tabla 6 Como se puede observar, una cantidad significante de la formulación tiene un tamaño de partícula >500 micrómetros .

Disolución por Tamaño de Partícula. Los tamaños de partícula de la formulación obtenidos como son descritos en lo anterior (ver la Tabla 6) se analizaron para el grado de disolución utilizando el método descrito en la presente. Los resultados se resumen en la Tabla 7 enseguida, en los cuales el grado de disolución se expresa como % de liberación de IPI-926.

Tabla 7 Como se puede observar, las partículas de tamaño más pequeñas exhibieron una liberación de línea generalmente plana de aproximadamente 50%. Las partículas en tamaño más grandes exhibieron una liberación más lenta, pero significantemente redujo el potencial para la gelificación.

Tolerancia de finos. Las formulaciones clínicas de baja potencia descritas en la Tabla 4 (una cantidad significante de estas formulaciones se encontraron que tienen un tamaño de partícula > 500 micrómetros) se analizaron para la tolerancia de incrementar la cantidad de finos utilizando el protocolo de disolución descrito en la presente. La formulación se remezcló para incluir 20%, 30% y 50% (p/p) de la formulación que tiene 'un tamaño de partícula de <150 micrómetros (es decir, un tamaño de partícula que se mostró para exhibir una liberación de línea generalmente plana de aproximadamente 50%). Los resultados, que se resumen en la Figura 9, indican que los niveles indicados de finos adicionados se toleró en la base del desempeño de disolución.

Estudios de Estabilidad. Dos lotes de las formulaciones clínicas descritas en la Tabla 3 se prepararon mediante granulación húmeda utilizando 57.3 y 64.5 por ciento en peso de agua. Ambos lotes se estudiaron para la estabilidad de almacenamiento utilizando los métodos descritos en la presente. Ambos lotes exhibieron estabilidad comparable en almacenamiento a -20°C (3 días) y 5°C (6 meses) . El lote obtenido utilizando 64.5 por ciento en peso de agua se encontró que o exhibe estabilidad mejorada con relación al lote preparado con menos agua en tanto 25°C/60% de humedad relativa (6 meses en lugar de 3 meses) como 40°C/75% de humedad relativa (1 mes en lugar de 3 días) .

Determinación de Cristalinidad . Utilizando el método descrito en la presente (método IPA residual) , la cristalinidad de los dos lotes descritos en los estudios de estabilidad se determinaron. La cristalinidad de los lotes preparados utilizando 57.3 y 64.5 por ciento en peso de agua se encontraron que son 6.0% y 1.4%, respectivamente. La condiciones GC : columna Agilent J&W, DB-624, 30 m x 0.32mm ID, espesor de película de 1.8 µ??; gas portador de helio @ 0.9 mL/minuto; tiempo de corrida de 21 minutos; temperatura de inyector = 150°C con relación dividida de 10:1; FID de detección 300°C; hidrógeno 30 mL/minuto; aire 300 mL/minuto; elaborado con helio 10 mL/minuto; la temperatura de columna inicial es 40°C que incrementa a 20°C por minuto a 120°C, mantenido durante 5 minutos luego incrementa 30°C por minuto a 240°C; temperatura de horno 120°C; temperatura de linea de vuelta y transferencia de 135°C y 145°C, respectivamente.

Efecto de Tamaño de Partícula y Cristalinidad en Disolución . La Tabla 8 muestra los resultados de un estudio de disolución de Cápsulas de 30 mg de IPI-926 que contienen granulación cristalina (<1%) baja. Como se puede observar, por lo menos 75% de liberación se logra después de 90 minutos para cada unas de las diferentes distribuciones de tamaño de partícula probadas. La Tabla 9 muestra los resultados de un estudio de disolución de Cápsulas de 30 mg de IPI-926 C que contienen granulación cristalina (<95%) alta. Como se puede observar, 75% de liberación se logra después de 90 minutos solamente en el caso de la muestra de tamaño de partícula más grande (> 500 micrómetros) . La Tabla 10 muestra los resultados de un estudio de disolución de Cápsulas de 10 mg de IPI-926 que contienen granulación cristalina (<1%) baja. Como se puede observar, por lo menos 75% de liberación se logra después de 90 minutos para la muestra de tamaño de partícula más grande (> 500 micrómetros) y la muestra compuesta, pero no la muestra de tamaño de partícula más pequeña (< 150 micrómetros) . La Tabla 11 muestra los resultados de un estudio de disolución de Cápsulas de 10 mg de IPI-926 que contienen granulación cristalina (<95%) alta. Como se puede observar, 75% de liberación se logra después de 90 minutos solamente en el caso de la muestra de tamaño de partícula más grande (> 500 micrómetros) .

Tabla 8 Tabla 9 N = 4 Tabla 10 Este ejemplo muestra que el material cristalino bajo tiende a mostrar mejor perfil de disolución que el material cristalino alto correspondiente. Este ejemplo además muestra que las partículas en tamaño más grandes tienden a exhibir mejores perfiles de disolución que las partículas en tamaño más pequeñas. Finalmente, este ejemplo muestra que el perfil de disolución del material cristalino alto se puede aumentar cuando se emplean tamaños de partícula más grandes.

Formulaciones de Tableta. Las formulaciones de tableta que tienen perfiles de disolución aceptables también se prepararon (por ejemplo, 200 mg, 250 mg y 400 mg de tableta) . Un ejemplo representativo se muestra enseguida.

Los estudios PK para las concentraciones de cápsula de 10 y 30 mg se realizaron en cuatro perros Pachones machos y hembras en ayunas. A cada perro se le dio una sola cápsula de 30 mg. Después del período de lavado de 8 días, a cada perro se le dio una sola cápsula de 10 mg. Después de un período de lavado de 12 días, a cada perro se le dio 15 mL de una suspensión de 2 mg/mL de IPI-926 en 0.25% de metilcelulosa, 2.5% de Tween-80 y 97.25% de agua por cebadura oral. Las muestras de sangre se tomaron de predosis, 15 y 30 minutos, 1, 2, 4 , 8, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas post dosis. Los resultados de estos experimentos se resumen en la Figura 7 y la Tabla 12.

Tabla 12. ^administración a perros Pachones 2 machos y 2 hembras Para comparar las formulaciones de baja potencia y alta potencia en perros Pachones, una dosis diaria de 60 mg se seleccionó para coincidir con la dosis más alta en un estudio toxicológico no clínico de 4 semanas anterior en ratones .

Cuatro perros Pachones machos, ayunados durante la noche, se les dieron una sola dosis de 60 mg que contiene la mitad de la dosis de la formulación de granulación de 120 mg clínica (alta potencia) . Después de un período de lavado de dos semanas a los mismos cuatro perros se dosificaron con dos cápsulas de 30 mg de la formulación de granulación de 30 mg clínica (baja potencia) después del ayuno durante la noche. La sangre se recolectó para el análisis de plasma en pre-dosis y luego 15, 30 minutos, 1, 2, 4, 8, 24, 36, 48, 72, 96, 120, 144 y 168 horas post dosis. Cada formulación demostró exposición similar in vivo (ver la Tabla 13 y la Figura 8) .

Tabla 13. ¦^administración a 4 perros Pachones machos EQUIVALENTES Aquellos expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de averiguar, utilizando no más que la experimentación de rutina, muchos equivalentes a las modalidades especificas de la invención descrita en la presente. Tales equivalentes se proponen para ser abarcados por las siguientes reivindicaciones.

Claims (70)

REIVINDICACIONES

1. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde no ¦ más de 80% de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros y en donde la formulación está en una forma que es adecuada para la administración oral.

2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque de 10 por ciento a 60 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros.

3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque de 10 por ciento a 30 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrometros.

4. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque de 20 por ciento a 90 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrometros.

5. La formulación de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque de 30 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrómetros.

6. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque de 40 por ciento a 90 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrómetros.

7. La formulación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque de 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrómetros.

8. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque de 10 por ciento a 60 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrómetros; y de 40 por ciento a 90 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 250 micrómetros.

9. La formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque de 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula que es mayor que o igual a 500 micrómetros.

10. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación tiene un tamaño de partícula de a lo más aproximadamente 1000 micrómetros .

11. La formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque de 20 por ciento a 90 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de de 250 micrómetros a 1000 micrómetros.

12. La formulación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque de 30 por ciento a 70 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de 500 micrómetros a 1000 micrómetros.

13. La formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque de 40 por ciento a 90 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de de 250 micrómetros a 1000 micrómetros.

14. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque de 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de 500 micrómetros a 1000 micrómetros.

15. La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque de 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de de 500 micrómetros a 850 micrómetros.

16. La formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque de 10 por ciento a 60 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de menos de 250 micrómetros; y de 40 por ciento a 90 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de 250 micrometros a 1000 micrometros.

17. La formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque de 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de 500 micrometros a 1000 micrometros.

18. La formulación de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque de 40 por ciento a 80 por ciento de la formulación tiene un tamaño de partícula de 500 micrometros a 850 micrometros.

19. Una formulación de dosificación farmacéutica oral, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) : (!) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es mayor que 80% cristalino y por lo menos 50% de las partículas de la formulación tienen un tamaño de partícula de mayor que 500 micrometros y en donde la formulación está en una forma que es adecuada para la administración oral.

20. La formulación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque al menos 60% de las partículas de la formulación tienen un tamaño de partícula de mayor que 500 micrómetros.

21. La formulación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque al menos 80% de las partículas de la formulación tienen un tamaño de partícula de mayor que 500 micrómetros.

22. Una formulación de dosificación farmacéutica oral, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde compuesto es menos de 80% cristalino y por lo menos 20% las partículas de la formulación tienen un tamaño partícula de mayor que 250 micrómetros y en donde formulación está en una forma que es adecuada para administración oral.

23. La formulación de conformidad con reivindicación 22, caracterizada porque al menos 40% de partículas de la formulación tienen un tamaño de partícula de mayor que 250 micrómetros.

24. La formulación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque al menos 50% de las partículas de la formulación tienen un tamaño de partícula de mayor que 250 micrómetros.

25. La formulación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque al menos 20% de las partículas de la formulación tienen un tamaño de partícula de mayor que 500 micrómetros.

26. La formulación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque al menos 50% de las partículas de la formulación tienen un tamaño de partícula de mayor que 500 micrómetros.

27. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación se agita a 37°C en un medio de disolución seleccionado de HC1 acuoso 0.1 N y HC1 acuoso 0.1 N/Tween al 0.5% y a una concentración máxima seleccionada de 0.011 mg del compuesto de la fórmula (I)/mL de medio de disolución, 0.033 mg del compuesto de la fórmula (I)/mL de medio de disolución y 0.133 mg del compuesto de la fórmula (I)/mL de medio de disolución, la disolución del compuesto de la fórmula (I) es por lo menos 75% completo después de 90 minutos como es determinado mediante HPLC.

28. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación es estable en almacenamiento real o simulado a 5°C por al menos 6 meses.

29. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación es estable en almacenamiento real o simulado a 25°C/60% de humedad relativa por al menos 3 meses.

30. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación es estable en almacenamiento real o simulado a 40°C/75% de humedad relativa durante 1 mes.

31. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración de una sola dosis de la formulación a un perro pachón produce una concentración de plasma pico media (Cmax) del compuesto de la fórmula (I) de entre aproximadamente 190 y 220 ng/mL para una formulación que contiene 30 mg del compuesto de la fórmula (I) y entre aproximadamente 60 y 80 ng/mL para una formulación que contiene 10 mg del compuesto de la fórmula (I) ·

,32. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la administración diaria de la formulación a un humano produce un área de estado permanente media bajo la curva de tiempo de concentración (AUC(0-24 rs>) del compuesto de la fórmula (I) de entre 5000 y 15,000 nghr/mL.

33. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende entre 5% y 50% (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) .

34. La formulación de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la formulación comprende entre 5% y 15% (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) .

35. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende de 5 miligramos a 500 miligramos del compuesto activo de la fórmula (I) .

36. La formulación de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque la formulación comprende 10 miligramos o 30 miligramos del compuesto activo de la fórmula (I) .

37. La formulación de conformidad con la reivindicación 33, caracterizada porque la formulación comprende entre 20% y 30% (p/p) del compuesto activo de la fórmula (I) .

38. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 o 37, caracterizada porque la formulación comprende de 110 miligramos a 130 miligramos del compuesto activo de la fórmula (I) .

39. La formulación de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada porque la formulación comprende 120 miligramos del compuesto activo de la fórmula (I) ·

40. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es la sal de clorhidrato.

41. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación es una forma de dosificación sólida.

42. La formulación de conformidad con la reivindicación 41, caracterizada porque la forma de dosificación sólida es una cápsula o tableta.

43. La formulación de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada porque la forma de dosificación sólida es una cápsula.

44. La formulación de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada porque la cápsula es una cápsula de gelatina o una cápsula de hidroxipropil metilcelulosa .

45. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación además comprende un rellenador.

46. La formulación de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada · porque el rellenador se selecciona de celulosa microcristalina, lactosa, azúcar compresible, almidón pregelatinizado, fosfato de calcio dibásico, fosfato de calcio tribásico y sulfato de calcio.

47. La formulación de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada porque el rellenador es celulosa microcristalina.

48. La formulación de conformidad con la reivindicación 1 o 45, caracterizada porque la formulación además comprende un aglutinante.

49. La formulación de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada porque el aglutinante se selecciona de polivinilpirrolidona, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, almidón pregelatinizado, sacarosa y goma de acacia.

50. La formulación de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque el aglutinante es polivinilpirrolidona .

51. La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 45 o 48, caracterizada porque la formulación además comprende un surfactante.

52. La formulación de conformidad con la reivindicación 51, caracterizada porque el surfactante se selecciona de Tween 80, Tween 20, lauril sulfato de sodio y dodecil sulfato de sodio.

53. La formulación de conformidad con la reivindicación 52, caracterizada porque el surfactante es Tween 80.

5 . La formulación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 45, 48 o 51, caracterizada porque la formulación además comprende un desintegrante.

55. La formulación de conformidad con la reivindicación 54 , caracterizada porque el desintegrante se selecciona de croscarmelosa sódica, almidón glicolato de sodio, crospovidona y almidón.

56. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación además comprende celulosa microcristalina, polivinilpirrolidina y Tween 80.

57. La formulación de conformidad con la reivindicación 56, caracterizada porque la formulación además comprende croscarmelosa sódica.

58. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende :

59. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende :

60. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la formulación comprende :

61. La formulación de conformidad con cualquiera las reivindicaciones 1 a 60, caracterizada porque formulación se prepara por granulación.

62. Un método para hacer una formulación farmacéutica, caracterizado porque comprende granular una mezcla de un compuesto de la fórmula (I) : (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un líquido.

63. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el líquido comprende agua.

6 . El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque el líquido es una solución acuosa de un surfactante.

65. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 62, 63 o 64, caracterizado porque la relación del peso del líquido al peso de la granulación es mayor que 0.25.

66. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el método además comprende granular un rellenador en la mezcla.

67. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque el método además comprende granular un aglutinante en la mezcla.

68. El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado porque además comprende la etapa de secar la granulación.

69. Un método para tratar cáncer, caracterizado porque comprende administrar oralmente una formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60 a un paciente en necesidad del mismo.

70. El método de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque el método además comprende la etapa de administrar uno o más de otros agentes terapéuticos para cánce .