TW201922721A

TW201922721A - 化學化合物

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Publication number: TW201922721A
Application number: TW107131085A
Authority: TW
Inventors: 吉薩斯麥迪娜; 新榮田; 陶德蓋瑞比爾; 德克赫爾丁; 海康李; 比竹門格特; 卡斯柏特馬特爾; 拉斐爾里韋羅; 克里斯汀娜德馬克
Original assignee: 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司
Priority date: 2017-09-07
Filing date: 2018-09-05
Publication date: 2019-06-16
Also published as: WO2019049061A1; UY37866A

Abstract

本發明係關於經取代之苯并咪唑衍生物。特別地，本發明係關於根據式Ib之化合物：其中R’、R^2’、R^3’、R^4’、R^5’、R^6’、R^7’、和X^1’如本文中所定義；或其鹽，包括醫藥上可接受的鹽。

本發明化合物減少細胞中之MYC蛋白(c-MYC)及/或抑制p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶且可用於治療心肥大、糖尿病、肥胖與非酒精性脂肪肝疾病、HIV、多囊性腎病、發炎性疾病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病、多發性硬化症、癌症和癌前期症候群、和與Myc失調或抑制p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶有關的疾病。因此，本發明進一步關於包含本發明化合物之醫藥組成物。本發明又進一步關於使用本發明化合物或包含本發明化合物的醫藥組成物減少細胞中之MYC蛋白(c-MYC)及/或抑制p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性及治療與其相關的病症之方法。

Description

化學化合物

本發明關於減少細胞中之MYC蛋白(c-MYC)及抑制p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶的經取代之苯并咪唑衍生物。本發明亦關於包含該等化合物之醫藥組成物、製備該等化合物之方法及使用該等化合物(例如)於治療心肥大、糖尿病、肥胖與非酒精性脂肪肝疾病、HIV、多囊性腎病、發炎性疾病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病、多發性硬化症、癌症和癌前期症候群之方法。

轉錄因子Myc在調節細胞增生、細胞週期、細胞生長、血管生成、細胞凋亡和腫瘤形成方面發揮作用。由於基因擴增染色體重排、表現增加或突變，Myc的含量可在腫瘤中增加，(參見，例如Nesbit,et al.(1999)Oncogene 18：3004-3016；Zeller,et al.(2001)J.Biol.Chern.276：48285-48291；He,et al.(1998)Science 281：1509-1512；McMahon,et al.(1998)Cel/94：363-374；Erisman,et al.(1985)Mol.Cell Biol。5：1969-1976；Rochlitz,et al.(1996)。Oncology 53：448-454)。例如，在乳癌和前列腺癌中已經發現Myc含量增加(Liao,et al.(2000)Endocrine-Related Cancer 7：143-164；Jenkins,et al.(1997)Cancer Res。57：524-531)。

當Myc充當細胞週期調節子時，其可促進細胞進入細胞週期(Trumpp,et al.(2001)Nature 414：768-773；Holzel,et al.(2001)EMBO Reports 21：1125-1132；Bouchard,et al.(2001)Genes Devel。15：2042-2047)。已經發現Myc在細胞週期的某些階段(其中細胞週期基因(例如，細胞週期蛋白和蛋白激酶)可由Myc直接或間接調節)中起作用。Myc也調節生長，因為其發揮調節蛋白質合成所需的基因(例如編碼轉錄因子和核醣體蛋白的基因)之作用(Greasley,et al.(2000)Nucleic Acids Res.28：446-453)；Zeller,et al.(2001)supra；Menssen,et al.(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 59：6274-6279)。Myc調節細胞凋亡，其在癌細胞中會受損。Myc已顯示可調節關鍵的凋亡路徑蛋白(Nesbitet al.(1998)Blood 92：1003-1010)。

許多疾病與由上述Myc介導的事件引發的異常細胞傳訊有關，包括增生性疾病(例如，癌症)和心血管疾病。因此，需要鑑別可用作為治療劑和研究工具的Myc抑制劑。

本發明之目的為提供減少細胞中MYC蛋白(c-MYC)之新穎化合物。

本發明之目的亦為提供醫藥組成物，其包含醫藥載體和可用於本發明方法之化合物。

本發明之目的亦為提供一種治療癌症和癌前症候群之方法，其包含投予該等減少細胞中MYC蛋白(c-MYC)之化合物。

組織蛋白乙醯基移轉酶(HAT)催化受質組織蛋白內目標離胺酸側鏈之ε-胺基上的乙醯化(乙醯基之轉移)。組織蛋白和其他蛋白質之可逆乙醯化為真核細胞中最豐富的轉譯後修飾之一且為細胞調節的主要機制。HAT根據一級序列同源性、共用結構特徵及功能作用分類為四種主要家族：Gcn5/PCAF(一般控制非抑制蛋白5與p300及CBP相關因子)；MYST(針對基本成員MOZ、Ybf2/Sas3、Sas2及Tip60命名)；p300/CBP(300kDa之蛋白及CREB結合蛋白)；及Rtt109(Ty1轉位基因109產生之調節子)。

旁系同源物HATs p300(KATB)及CBP(稱為p300/CBP)具有61%序列一致性且保留於後生動物(metazoan)中。除酶催化HAT結構域以外，p300/CBP具有30個多結構域，包括三個富含半胱胺酸-組胺酸之結構域(CH1、CH2及CH3)、KIX結構域、溴結構域及類固醇受體共活化劑相互作用結構域(SRC-1相互作用結構域)。最初發現P300和CBP分別作為E1A腺病毒蛋白和cAMP調節的增強子結合蛋白的結合伴體(Yee and Branton,1985,Virology 147：142-153；Harlow et aI.,1986,Mol.Cell BioI.6：1579-1589；Chrivia et aI.,1993,Nature 365：855-859)。後來發現P300/CBP具有內源性HAT活性(Ogryzko et aI.,1996,Cell 5 87：953-959；Bannister and Kouzarides,1996,Nature 384：641-643)。除了使全部四種核心組織蛋白(H2A、H2B、H3及H4)上之多個離胺酸乙醯化以外，P300/CBP已顯示對>70種受質具有混雜的乙醯基移轉酶活性(Wang et aI.,2008,Curr.Opin.Struct.BioI.18：741-747)，包括例如p53(Gu et aI.,1997,Cell 90：595-606)、MyoD(Polesskaya et aI.,2002,J.BioI.Chern.275：34359-64)、STAT3(Yuan et aI.,2005,Science 10 307：269-73)和NFKB(Chen et aI.,2002,EMBO J.21：6539-48)。除了充當乙醯基移轉酶以外，p300亦充當轉錄因子之架構或連接轉錄因子與基本轉錄機構以活化轉錄的橋接物(Chan and Thangue,2001,J.Cell Sci.114：2363-2373；Chen and Li,2011,Epigenetics 6：957-961)。P300/CBP蛋白參與許多細胞過程，包括細胞生長、增生及分化(Chan及Thangue，同上)。

異常p300/CBP活性或突變係與各種疾病有關。已在前列腺癌(Heemers et aI.,2008,Adv.Exp.Med.BioI.617：535-40；Isharwal et aI.,2008,Prostate 68：1097-104)、肝癌(Yokomizo et aI.,2011,Cancer Lett.310：1407；Li et aI.,2011,J.Transi.Med.9：5)、和乳癌(Fermento et aI.,20 2010,Exp.Mol.Pathoi.88：256-64)中觀測到高p300表現。已在人類腫瘤中發現在p300/CBP基因之突變(Petrij et aI.,1995,Nature 376：348-51；Muraoka et aI,1996,Oncogene 12：1565-69；Sobu10 et aI.,1997,Proc.Nati.Acad.Sci.USA 94：8732-37；Gayther et aI.,2000,Nat.Genet.24：300-304)。已在實體腫瘤及B細胞淋巴瘤中發現P300誤義突變及截短，表明作為腫瘤抑制劑之作用(Iyer et aI.,2004,Oncogene 23：4225-31；Pasqualucci et aI.,25 2011,nature 471：189-95)。p300/CBP之抑制在癌症(Iyer et aI.,2004,Proc.Nati.Acad.Sci.USA 101：7386-7391；Stimson et aI.,2005,Mol.Cancer Ther.4：1521-1532；Zheng et aI.,2004,Methods Enzymoi.376：188-199)、心臟病(Davidson et aI.,2005,ChembioChem.6：162-170)；糖尿病(Davidson et aI.,2005,ChembioChem. 6：162-170)；糖尿病mellitus(Zhou et aI.,2004,Nat.Med.10：633-637)、和HIV(Varier and Kundu,2006,Curro Pharm.Des.12：1975-1993)中具有治療潛能。CBP或p300中之異型接合生殖系突變亦已描述於魯賓斯坦-泰比症候群(Rubinstein-Taybi syndrome，一種特徵在於智力遲鈍、骨胳異常及高贅瘤形成發病率的體染色體顯性疾病)中(Petrij等人，1995,Nature 376：348-51；Petrij等人，2000,Am.J.Med.Genet.92：47-52)。P300/CBP亦參與調節發炎性介體(Deng et aI.,2004,Blood 103：2135-42；Turner-Brannen et aI.,2011,J.Immunol.186：7127-7135)。P300/CBP亦已與其他疾病有關，諸如纖維化(Ghosh and Varga,2007,J.Cell.Physiol.213：663-671)、代謝症候群(Bricambert et aI.,2010,J.Clin.Invest.120：4316-4331)及進行性神經退化性疾病，諸如亨汀頓氏舞蹈症(Huntington Disease)(Cong et aI.,2005,Mol.Cell.Neurosci.5 30：12-23)、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)(Lieberman et aI.,2002,Hum.Mol.Genet.11：1967-76)及阿茲海默症(Alzheimer's disease)(Francis et aI.,2007,Neurosci.Lett.413：137-140)。

與p300/CBP活性增加或突變相關的額外疾病狀態包括：血小板減少症(Kauppi,M.；Murphy,J.M.；de Graaf,C.A.；Hyland,C.D.；Greig,K.T.；Metcalf,D.；Hilton,A.A.；Nicola,N.A.；Kile,B.T.；Hilton,D.J.；Alexander, W.S.Blood 2008,112,3148.Hilton,D.J.；Kile,B.T.；Alexander,W.S.Blood 2009,113,5599)；心肥大(Gusterson,R.J.；Jazrawi,E.；Adcock,I.M.；Latchman,D.S.J.Biol.Chem.2003,278,6838)；糖尿病(Zhou,X.Y.；Shibusawa,N.；Naik,K.；Porras,D.；Temple,K.；Ou,H.；Kaihara,K.；Roe,M.W.；Brady,M.J.；Wondisford,F.E.Nat.Med.2004,10,633)；肥胖&非酒精性脂肪肝疾病(Bricambert,J.；Miranda,J.；Benhamed,F.；Girard,J.；Postic,C.；Dentin,R.J.Clin.Invest.2010,120,4316)。HIV治療(Zou,W.；Wang,Z.；Liu,Y.；Fan,Y.；Zhou,B.Y.；Yang,X.F.；He,J.J.Glia 2010,58,1640)；多囊性腎病(Merrick D,Chapin H,Baggs JE,Yu Z,Somlo S,Sun Z,Hogenesch JB,Caplan MJ.Dev Cell.2012 Jan 17；22(1)：197-210)；及發炎性疾病，包括關節黏連性脊椎炎、牛皮癬和牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病、和多發性硬化症(Hammitzsch A,Tallant C,Fedorov O,O'Mahony A,Brennan PE,Hay DA,Martinez FO,Al-Mossawi MH,de Wit J,Vecellio M，孔s C,Wordsworth P,Müller S,Knapp S,Bowness P.Proc Natl Acad Sci U S A.2015 Aug 25；112(34)：10768-73)。

p300/CBP活性在疾病發病機制中的關聯提示p300/CBP作為治療靶標的潛在效用。然而，鑑定有效的特異性組織蛋白乙醯基移轉酶抑制劑一直具有挑戰性(Cole,2008,Nat.Chern.BioI.4：590-97)。最近，揭示選擇性p300/CBP HAT抑制劑(國際公開號WO 2016/044770，國際公開日為2016年3月24日)。

因此，雖然已在本領域中取得進展，但此項技術中仍需要減少細胞中之MYC蛋白(c-MYC)及抑制p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶的改良化合物。本發明滿足此需要且提供其他相關優點。

在一個態樣中，本發明係關於經取代之苯并咪唑衍生物，具體而言，根據式Ib之化合物：其中R’、R^2’、R^3’、R^4’、R^5’、R^6’、R^7’、和X^1’係如下文所定義；或其鹽，包括醫藥上可接受的鹽。

本發明亦關於式(Ib)化合物減少細胞中MYC蛋白(c-MYC)之發現。

本發明亦關於式(Ib)化合物預防c-MYC基因的轉錄和功能之發現。

本發明亦關於式(Ib)化合物具有作為p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性之抑制劑之活性。

本發明亦關於一種治療癌症和癌前期症候群之方法，其包含將有效量之式(Ib)化合物投予至有需要的病患。

本發明亦關於一種治療選自下列疾病狀態之方法：心肥大、糖尿病、肥胖與非酒精性脂肪肝疾病、HIV、多囊性腎病、發炎性疾病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病、和多發性硬化症，其包含將有效量之式(Ib)化合物投予至有需要的病患。

在本發明的另一態樣中，提供可用於製備本發明化合物之新穎方法和新穎中間體。

本發明包括醫藥組成物，其包含醫藥載體和可用於本發明方法之化合物。

本發明亦關於一種用於治療之式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽。

本發明亦關於一種用於治療癌症和癌前期症候群之式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽。

本發明亦關於式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造供使用於治療選自下列疾病狀態之藥物：心肥大、糖尿病、肥胖與非酒精性脂肪肝疾病、HIV、多囊性腎病、發炎性疾病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病、和多發性硬化症。

本發明亦關於式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其係用於製造供使用於治療癌症和癌前期症候群之藥物。

本發明亦關於一種用於治療的如上所述之醫藥組成物。

本發明亦包括共同投予本發明化合物與其它活性成分之方法。

本發明關於新穎式(I)化合物：其中：R為C_1-6烷基，經1到3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基，側氧基，經雜芳基取代之芳基，雜環基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環基：氟基，氯基，溴基，雜芳基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，雜芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，溴基，雜芳基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN和-OH和-NH₂，C_1-6烷氧基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2，-O環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之-O環烷基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2；X¹係選自：CR¹和N，其中，R¹係選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基，-OH，-CN，C_1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2，C_1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC_1-5烷基、-COOH、-S(O)₂H、-S(O)₂R^x，其中R^x係選自C_1-3烷基和經下列取代1至3次之C_1-3烷基：氟基、雜環基、和-NR^aR^b，其中R^a和R^b係獨立地選自：氫，C_1-5烷氧基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷氧基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、和-S(O)₂H，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、-S(O)₂H、和-S(O)₂R^x，其中R^x係選自C_1-3烷基和經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜芳基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂；R²、R³、和R⁴係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基， -OH硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷(dioxazaborocane)-4,8-二酮，-CN，-NR^cR^d，其中R^c和R^d係獨立地選自：氫，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、-S(O)₂H、和-S(O)₂R^x，其中R^x係選自C_1-3烷基和經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之芳基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜環基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，C_1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2，C_1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC_1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O)₂H、-S(O)₂R^x，其中R^x係選自C_1-3烷基和經氟、和-NR^aR^b取代1至3次之C_1-3烷基，其中R^a和R^b係獨立地選自：氫，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、-S(O)₂H、和-S(0)₂R^x，其中R^x係選自C_1-3烷基和經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之芳基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜環，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之芳基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，環烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，雜環，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，雜芳基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，或R¹、R²、R³、和R⁴之2個相鄰的成員一起形成含有3至6個獨立地選自下列的成員原子之非芳族環：碳、氮、硫、氧和硼，以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)、雜環基、環烷基、或雜芳基，其中該氧雜硼雜環戊二烯基、雜環基、環烷基、和雜芳基各自係視需要地經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C_1-6烷基、和-NH₂；R⁵和R⁶係獨立地選自：C_1-4烷基，經1到6個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷基：氟基、側氧基、-NH₂、C_1-4烷氧基、和-OH，環烷基，經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基，氯基，-OH，及C_1-6烷基，或R⁵和R⁶與彼等所連接之氮一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其係視需要地經1到5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基，氯基，C_1-6烷基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之 C_1-6烷基：氟基、氯基、C_1-4烷氧基、側氧基、-OH、-NH₂、-N(H)C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)₂、和-CN，C_1-4烷氧基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、側氧基、-OH、-COOH、-NH₂、和-CN，側氧基，-NH₂，-N(H)C_1-4烷基，及-N(C_1-4烷基)₂；及R⁷係選自：氫和氟基，或R⁵和R⁶中之一者與R⁷一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1到5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和-NH₂；或其醫藥上可接受的鹽。

對於式(I)化合物，適當地X¹為N。對於式(1)化合物，適當地X¹為CR⁷。

對於式(I)化合物，適當地R為經下列取代之C_1-2烷基：吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基。

對於式(I)化合物，適當地，R¹係選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃， -CF₃，-OCH₃，吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，對於式(I)化合物，適當地R²、R³、和R⁴係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃， -OCH₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R³和R⁴與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於式(I)化合物，適當地R⁵和R⁶係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，或R⁵和R⁶與彼等所連接之氮一起以形成：吡咯啶基，其係視需要地經：C_1-3烷基取代一次或兩次。

對於式(I)化合物，適當地R⁷係選自：氫和氟；或R⁵和R⁶中之一者與R⁷一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

本發明關於新穎式(Ib)化合物：其中： R’為C_1-6烷基，經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基，側氧基，經雜芳基取代之芳基，雜環基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環基：氟基，氯基，溴基，側氧基，-OH，雜芳基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，雜芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，溴基，-OH，雜芳基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，C_1-6烷氧基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃，和-N(CH3)2、-O環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之-O環烷基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2；X^1’係選自：CR^1’和N，其中，R^1’係選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基，-OH，-NH₂，-NHCH₃，-N(CH₃)₂，-CN，C_1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2，C_1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC_1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O)₂H、-S(O)₂R^x，其中R^x係選自C_1-3烷基和經氟基、雜環基、和-NR^aR^b取代1至3次之C_1-3烷基，其中R^a和R^b係獨立地選自：氫，C_1-5烷氧基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷氧基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、經下列取代之環烷基：-OH、-COOH、-NH₂、-S(O)₂H、和-S(O)₂CH₃，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基，經下列取代之環烷基：-OH、-COOH、-NH₂、-S(O)₂H、和-S(O)₂R^x，其中R^x係選自C_1-3烷基和經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜芳基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂；R^2’、R^3’、和R^4’係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基， -OH硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-NR^cR^d，其中R^c和R^d係獨立地選自：氫，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、-N(H)C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)₂、-N(H)C_1-4烷基(其中烷基係經氟基取代1至3次)、N(C_1-4烷基)₂(其中各烷基係經氟基取代1至3次)、-S(O)₂H、和-S(O)₂R^x，其中R^x係選自C_1-3烷基和經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，-S(O)₂H，-S(O)₂R^x’，其中R^x’係選自C_1-3烷基和經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之芳基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜環基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5 烷基、-COOH、和-NH₂，環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜環基，C_1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2，C_1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC_1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O)₂H、-S(O)₂R^x，其中R^x係選自C_1-3烷基和經氟基、和-NR^aR^b取代1至3次之C_1-3烷基，其中R^a和R^b係獨立地選自：氫，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、-S(O)₂H、和-S(O)₂R^x，其中R^x係選自C_1-3烷基和經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之芳基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜環，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之芳基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，環烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，雜環，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，雜芳基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，或R^1’、R^2’、R^3’、和R^4’之2個相鄰的成員一起形成含有3至6個獨立地選自下列的成員原子之非芳族環：碳、氮、硫、氧和硼，以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)、雜環基、環烷基、或雜芳基，其中該氧雜硼雜環戊二烯基、雜環基、環烷基、和雜芳基各自係視需要地經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C_1-6烷基、和-NH₂；R^5’和R^6’係獨立地選自：C_1-4烷基，經1至6個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷基：氟基、側氧基、-NH₂、C_1-4烷氧基、和-OH，環烷基，經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基，氯基，-OH，及C_1-6烷基， R^5’和R^6’與彼等所連接之氮一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其經1至5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基，氯基，C_1-6烷基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、C_1-4烷氧基、側氧基、-OH、-NH₂、-N(H)C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)₂、和-CN，C_1-4烷氧基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、側氧基、-OH、-COOH、-NH₂、和-CN，側氧基，-NH₂，-N(H)C_1-4烷基，及-N(C_1-4烷基)₂，或R^5’和R^6’中之一者與R^7’一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1至5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和-NH₂；及R^7’係選自：氫和氟基，或R^5’和R^6’中之一者與R^7’一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1至5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和-NH₂；或其醫藥上可接受的鹽。

對於化合物式(Ib)，適當地X^1’為N。對於化合物式(lb)，適當地 X^1’為CR^7’。

對於化合物式(Ib)，適當地R^’為經下列取代之C_1-2烷基：經嘧啶基取代之苯基，吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，吡基，經C_1-3烷基取代之吡基，哌基，經側氧基取代之哌基，經C_1-3烷基取代之哌基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，嗎福林基，經C_1-3烷基取代1或2次之嗎福林基，經側氧基取代之嗎福林基，二烷基，經C_1-3烷基取代之二烷基，4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡；三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，經羥基取代之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基。

對於化合物式(Ib)，適當地R^2’、R^3’、和R^4’係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₃，-C(O)NHCH₂CF₂H，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，甲氧基-d₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R^3’和R^4’與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於化合物式(Ib)，適當地R^5’和R^6’係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，R^5b’和R^6b’與彼等所連接之氮一起以形成：氮呾基，吡咯啶基，彼等各自係視需要地經下列取代一次或兩次：C_1-3烷基或經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，或R^5b’和R^6b’中之一者與R^7b’一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

對於化合物式(Ib)，適當地R^7’係選自：氫和氟；R^5’和R^6’中之一者與R^7’一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

包括在本發明化合物中並使用於本發明方法中者為式(II)化合物：其中：R¹⁰為C_1-4烷基，經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：側氧基，經嘧啶基取代之苯基，雜環基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環基：氟基，氯基，溴基，雜芳基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，雜芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，溴基，雜芳基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂， C_1-6烷氧基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃，及-N(CH3)2，-O環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之-O環烷基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2；R¹¹係選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基，-OH，-CN，C_1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2，C_1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC_1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O)₂H、-S(O)₂R^x1(其中R^x1係選自C_1-3烷基和經氟取代1至3次之C_1-3烷基)、和-NR^a1R^b1，其中R^a1和R^b1係獨立地選自：氫，C_1-5烷氧基，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、經下列取代之環烷基：-OH、-COOH、-NH₂、-S(O)₂H、和-S(O)₂CH₃；環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂；雜芳基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，R¹²、R¹³、和R¹⁴係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-NR^c1R^d1，其中R^c1和R^d1係獨立地選自：氫， C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、和-S(O)₂H，雜環基，C_1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2，C_1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC_1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O)₂H、-S(O)₂R^x1(其中R^x1係選自C_1-3烷基和經氟取代1至3次之C_1-3烷基)、和-NR^a1R^b1，其中R^a1和R^b1係獨立地選自：氫，C_1-5烷氧基，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、-S(O)₂H、和-S(O)₂R^x1，其中R^x1係選自C_1-3烷基和經氟基取代1至3次之C_1-3烷基；環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂；雜芳基，及經1至3個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，或R¹²、R¹³、和R¹⁴之2個相鄰的成員一起形成含有3至6個獨立地選自下列的成員原子之非芳族環：碳、氮、硫、氧和硼，以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)、雜環基、環烷基、或雜芳基，其中該氧雜硼雜環戊二烯基、雜環基、環烷基、和雜芳基各自係視需要地經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C_1-6烷基、和-NH₂；R¹⁵和R¹⁶係獨立地選自：C_1-4烷基，經1到6個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷基：氟基、側氧基、-NH₂、C_1-4烷氧基、和-OH，環烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基，氯基，-OH，及C_1-6烷基，或R¹⁵和R¹⁶與彼等所連接之氮一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其係經1至5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基，氯基，C_1-6烷基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6 烷基：氟基、氯基、C_1-4烷氧基、側氧基、-OH、-NH₂、-N(H)C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)₂、和-CN，C_1-4烷氧基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、側氧基、-OH、-COOH、-NH₂、和-CN，側氧基，-NH₂，-N(H)C_1-4烷基，及-N(C_1-4烷基)₂；及R¹⁷係選自：氫和氟基，或R¹⁵和R¹⁶中之一者與R¹⁷一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其係視需要地經1到3個取代基獨立地取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和-NH₂；或其醫藥上可接受的鹽。

對於式(II)化合物，適當地R¹⁰為經下列取代之C_1-2烷基：吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基。

對於式(II)化合物，適當地R¹¹、R¹²、R¹³、和R¹⁴係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃， -OCH₃，吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R¹³和R¹⁴與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於式(II)化合物，適當地R¹⁵和R¹⁶係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，或R¹⁵和R¹⁶與彼等所連接之氮一起以形成：吡咯啶基，其係視需要地經：C_1-3烷基取代一次或兩次。

對於式(II)化合物，適當地R¹⁷係選自：氫和氟；或R¹⁵和R¹⁶中之一者與R¹⁷一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

包括在本發明化合物中並使用於本發明方法中者為式(IIb)化合物：其中：R^10b為C_1-4烷基，經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：側氧基，經嘧啶基取代之苯基，雜環基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環基：氟基，氯基，溴基，側氧基，雜芳基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，雜芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，溴基，雜芳基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，C_1-6烷氧基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2，-O環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之-O環烷基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2；R^11b係選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基，-OH，-NH₂，-CN，C_1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2，C_1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH,-OC_1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O)₂H、-S(O)₂R^x1’(其中R^x1’係選自C_1-3烷基和經氟取代1至3次之C_1-3烷基)、和-NR^a1’R^b1’，其中R^a1’和R^b1’係獨立地選自：氫，C_1-5烷氧基，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、經下列取代之環烷基：-OH、-COOH、-NH₂、-S(O)₂H、和-S(O)₂CH₃，環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜芳基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂；R^12b、R^13b、和R^14b係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-NR^c1’R^d1’，其中R^c1’和R^d1’係獨立地選自：氫，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、-N(H)C_1-4烷基、-N(H)C_1-4烷基(其中烷基係經氟基取代1至3次)、和-S(O)₂H，-S(O)₂H，-S(O)₂C_1-3烷基，雜環基，C_1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2，C_1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC_1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O)₂H、-S(O)₂R^x1’(其中R^x1’係選自C_1-3烷基和經氟基取代1至3次之C_1-3烷基)、和-NR^a1’R^b1’，其中R^a1’和R^b1’係獨立地選自：氫，C_1-5烷氧基，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、-S(O)₂H、和-S(O)₂R^x1’，其中R^x1’係選自C_1-3烷基和經氟基取代1至3次之C_1-3烷基；環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜芳基，及經1至3個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，或R^12b、R^13b、和R^14b之2個相鄰的成員一起形成含有3至 6個獨立地選自下列的成員原子之非芳族環：碳、氮、硫、氧和硼，以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)、雜環基、環烷基、或雜芳基，其中該氧雜硼雜環戊二烯基、雜環基、環烷基、和雜芳基各自係視需要地經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C_1-6烷基、和-NH₂；R^15b和R^16b係獨立地選自：C_1-4烷基，經1至6個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷基：氟基、側氧基、-NH₂、C_1-4烷氧基、和-OH，環烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基，氯基，-OH，及C_1-6烷基，R^15b和R^16b與彼等所連接之氮一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1至5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基，氯基，C_1-6烷基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、C_1-4烷氧基、側氧基、-OH、-NH₂、-N(H)C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)₂、和-CN，C_1-4烷氧基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、側氧基、-OH、-COOH、-NH₂、和-CN，側氧基， -NH₂，-N(H)C_1-4烷基，及-N(C_1-4烷基)₂，或R^15b和R^16b中之一者與R^17b一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1到3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、-OH、C_1-4烷基、和C_1-4烷氧基；及R^17b係選自：氫和氟基，或R^15b和R^16b中之一者與R^17b一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1到3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、-OH、C_1-4烷基、和C_1-4烷氧基；或其醫藥上可接受的鹽。

對於式(IIb)化合物，適當地R^10b為經下列取代之C_1-2烷基：經嘧啶基取代之苯基，吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，吡基，經C_1-3烷基取代之吡基，哌基，經側氧基取代之哌基，經C_1-3烷基取代之哌基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，嗎福林基，經C_1-3烷基取代1或2次之嗎福林基，經側氧基取代之嗎福林基，二烷基，經C_1-3烷基取代之二烷基，4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡；三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，經羥基取代之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基。

對於式(IIb)化合物，適當地R^12b、R^13b、和R^14b係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₃，-C(O)NHCH₂CF₂H，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂， -C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，甲氧基-d₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R^13b和R^14b與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於式(IIb)化合物，適當地R^15b和R^16b係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，R^15b和R^16b與彼等所連接之氮一起以形成：氮呾基，吡咯啶基，彼等各自係視需要地經下列取代一次或兩次： C_1-3烷基或經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，或R^15b和R^16b中之一者與R^17b一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

對於式(IIb)化合物，適當地R^17b係選自：氫和氟；或R^15b和R^16b中之一者與R^17b一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

包括在本發明化合物中並使用於本發明方法中者為式(IIa)化合物：其中：R^10a為C_1-4烷基，經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：側氧基，經嘧啶基取代之苯基，雜環基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環基：氟基，氯基，溴基，雜芳基， C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，雜芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，溴基，雜芳基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，C_1-6烷氧基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2，-O環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之-O環烷基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2；R^12a、R^13a、和R^14a係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基，-OH，硼酸， 1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-NR^c1aR^d1a，其中R^c1a和R^d1a係獨立地選自：氫，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、和-S(O)₂H，雜環基，C_1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2，C_1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC_1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O)₂H、-S(O)₂R^x1a(其中R^x1a係選自C_1-3烷基和經氟取代1至3次之C_1-3烷基)、和-NR^a1aR^b1a，其中R^a1a和R^b1a係獨立地選自：氫，C_1-5烷氧基，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、-S(O)₂H、和-S(O)₂R^x1a，其中R^x1a係選自C_1-3烷基和經氟基取代1至3次之C_1-3烷基；環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂；雜芳基，及經1至3個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，或R^12a、R^13a、和R^14a之2個相鄰的成員一起形成含有3至6個獨立地選自下列的成員原子之非芳族環：碳、氮、硫、氧和硼，以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)、雜環基、環烷基、或雜芳基，其中該氧雜硼雜環戊二烯基、雜環基、環烷基、和雜芳基各自係視需要地經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C_1-6烷基、和-NH₂；R^15a和R^16a係獨立地選自：C_1-4烷基，經1至6個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷基：氟基、側氧基、-NH₂、C_1-4烷氧基、和-OH，或環烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基，氯基，-OH，及C_1-6烷基，或R^15a和R^16a與彼等所連接之氮，和視需要地1至3個額外雜原子一起，以形成雜環基，其係視需要地經1至5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基，氯基，C_1-6烷基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、C_1-4烷氧基、側氧基、-OH、-NH₂、-N(H)C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)₂、和-CN，C_1-4烷氧基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、側氧基、-OH、-COOH、-NH₂、和-CN，側氧基，-NH₂，-N(H)C_1-4烷基，及-N(C_1-4烷基)₂；及R^17a係選自：氫和氟基，或R^15a和R^16a中之一者與R^17a一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其係視需要地經1到3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、和-NH₂；或其醫藥上可接受的鹽。

對於式(IIa)化合物，適當地R^10a為經下列取代之C_1-2烷基：吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基。

對於式(IIa)化合物，適當地R^12a、R^13a、和R^14a係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃， -CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R^13a和R^14a與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於式(IIa)化合物，適當地R^15a和R^16a係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，或R^15a和R^16a與彼等所連接之氮一起以形成：吡咯啶基，其係視需要地經：C_1-3烷基取代一次或兩次。

對於式(IIa)化合物，適當地R^17a係選自：氫和氟；或R^15a和R^16a中之一者與R^17a一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

包括在本發明化合物中並使用於本發明方法中者為式(IIb’)化合物：其中： R^10b’為C_1-4烷基，其經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：側氧基，經嘧啶基取代之苯基，雜環基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環基：氟基，氯基，溴基，側氧基，雜芳基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，雜芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，溴基，雜芳基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，C_1-6烷氧基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2， -O環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之-O環烷基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2；R^12b’、R^13b’、和R^14b’係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-NR^c1bR^d1b，其中R^c1b和R^d1b係獨立地選自：氫，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、-N(H)C_1-4烷基、-N(H)C_1-4烷基(其中烷基係經氟取代1至3次)、和-S(O)₂H，-S(O)₂H，-S(O)₂C_1-3烷基，雜環基，C_1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH₂、-NHCH₃、和-N(CH3)2， C_1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC_1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O)₂H、-S(O)₂R^x1a(其中R^x1a係選自C_1-3烷基和經氟取代1至3次之C_1-3烷基)、和-NR^a1bR^b1b，其中R^a1b和R^b1b係獨立地選自：氫，C_1-5烷氧基，C_1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC_1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH₂、-S(O)₂H、和-S(O)₂R^x1b，其中R^x1b係選自C_1-3烷基和經氟基取代1至3次之C_1-3烷基；環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O_1-5烷基、-COOH、和-NH₂，雜芳基，及經1至3個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C_1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH₂，或R^12b’、R^13b’、和R^14b’之2個相鄰的成員一起形成含有3至6個獨立地選自下列的成員原子之非芳族環：碳、氮、硫、氧和硼，以形成氧雜硼雜環戊二烯基 (oxaborolyl)、雜環基、環烷基、或雜芳基，其中該氧雜硼雜環戊二烯基、雜環基、環烷基、和雜芳基各自係視需要地經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C_1-6烷基、和-NH₂；R^15b’和R^16b’係獨立地選自：C_1-4烷基，經1至6個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷基：氟基、側氧基、-NH₂、C_1-4烷氧基、和-OH，環烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基，氯基，-OH，及C_1-6烷基，R^15b’和R^16b’與彼等所連接之氮一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其係視需要地經1至5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基，氯基，C_1-6烷基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-6烷基：氟基、氯基、C_1-4烷氧基、側氧基、-OH、-NH₂、-N(H)C_1-4烷基、-N(C_1-4烷基)₂、和-CN，C_1-4烷氧基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C_1-4烷氧基：氟基、側氧基、-OH、-COOH、-NH₂、和-CN，側氧基， -NH₂，-N(H)C_1-4烷基，及-N(C_1-4烷基)₂，或R^15b’和R^16b’中之一者與R^17b’一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其係經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、-OH、C_1-4烷基、和C_1-4烷氧基；及R^17b’係選自：氫和氟基，或R^15b’和R^16b’中之一者與R^17b’一起，和視需要地1至3個額外雜原子，形成雜環基，其係經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、-OH、C_1-4烷基、和C_1-4烷氧基；或其醫藥上可接受的鹽。

對於式(IIb’)化合物，適當地R^10b’為經下列取代之C_1-2烷基：經嘧啶基取代之苯基，吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，吡基，經C_1-3烷基取代之吡基，哌基，經側氧基取代之哌基，經C_1-3烷基取代之哌基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，嗎福林基，經C_1-3烷基取代1或2次之嗎福林基，經側氧基取代之嗎福林基，二烷基，經C_1-3烷基取代之二烷基，4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡；三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，經羥基取代之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基。

對於化合物式(IIb’)，適當地R^12b’、R^13b’、和R^14b’係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₃，-C(O)NHCH₂CF₂H，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂， -C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，甲氧基-d₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R^13b’和R^14b’與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於式(IIb’)化合物，適當地R^15b’和R^16b’係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，R^15b’和R^16b’與彼等所連接之氮一起以形成：氮呾基，吡咯啶基，彼等各自係視需要地經下列取代一次或兩次： C_1-3烷基或經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，或R^15b’和R^16b’中之一者與R^17b’一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

對於化合物式(IIb’)，適當地R^17b’係選自：氫和氟；或R^15b’和R^16b’中之一者與R^17b’一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

包括在本發明化合物中並使用於本發明方法中者為式(III)化合物：其中：R²⁰為經下列取代之C_1-2烷基：經嘧啶基取代之苯基，吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基；R²¹係選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃， -CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，R²²、R²³、和R²⁴係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃， -CH₃，-CF₃，-OCH₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R²³和R²⁴與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代；R²⁵和R²⁶係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，或R²⁵和R²⁶與彼等所連接之氮一起以形成：吡咯啶基，其係視需要地經C_1-3烷基取代一次或兩次；及R²⁷係選自：氫和氟；或R²⁵和R²⁶中之一者與R²⁷一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次；或其醫藥上可接受的鹽。

對於式(III)化合物，適當地R²⁰為經下列取代之C_1-2烷基：吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基。

對於式(III)化合物，適當地R²¹係選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代， -CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R²³和R²⁴與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於式(III)化合物，適當地R²²、R²³、和R²⁴係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基， -C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R²³和R²⁴與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於式(III)化合物，適當地R²⁵和R²⁶係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，或R²⁵和R²⁶與彼等所連接之氮一起以形成：吡咯啶基，其係視需要地經C_1-3烷基取代一次或兩次。

對於式(III)化合物，適當地R²⁷係選自：氫和氟；或R²⁵和R²⁶中之一者與R²⁷一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

包括在本發明化合物中並使用於本發明方法中者為式(IIIa)化合物：其中：R^20a為經下列取代之C_1-2烷基：經嘧啶基取代之苯基，吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基；R^22a、R^23a、和R^24a係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R^23a和R^24a與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代；R^25a和R^26a係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，或R^25a和R^26a與彼等所連接之氮一起以形成：吡咯啶基，其係視需要地經：C_1-3烷基取代一次或兩次；及R^27a係選自：氫和氟；或R^25a和R^26a中之一者與R^27a一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次；或其醫藥上可接受的鹽。

對於化合物式(IIIa)，適當地R^20a為經下列取代之C_1-2烷基：吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基。

對於化合物式(IIIa)，適當地R^22a、R^23a、和R^24a係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃， -OCH₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R^23a和R^24a與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於化合物式(IIIa)，適當地R^25a和R^26a係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，或R^25a和R^26a與彼等所連接之氮一起以形成：吡咯啶基，其係視需要地經：C_1-3烷基取代一次或兩次。

對於化合物式(IIIa)，適當地R^27a係選自：氫和氟；或R^25a和R^26a中之一者與R^27a一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

包括在本發明化合物中並使用於本發明方法中者為式(IV)化合物：其中： R²⁰為經下列取代之C_1-2烷基：經嘧啶基取代之苯基，吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，嗎福林基，經C_1-3烷基取代1或2次之嗎福林基，三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基；R²¹係選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH， -C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，R²²、R²³、和R²⁴係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH， -C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R²³和R²⁴與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代；R²⁵和R²⁶係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，或R²⁵和R²⁶與彼等所連接之氮一起以形成：氮呾基，吡咯啶基，彼等各自係視需要地經：C_1-3烷基下列取代一次或兩次；及R²⁷係選自：氫和氟；或R²⁵和R²⁶中之一者與R²⁷一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次；或其醫藥上可接受的鹽。

對於化合物式(IV)，適當地R²⁰為經下列取代之C_1-2烷基：吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，嗎福林基，經C_1-3烷基取代1或2次之嗎福林基，三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基。

對於化合物式(IV)，適當地R²¹係選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R²³和R²⁴與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於化合物式(IV)，適當地R²²、R²³、和R²⁴係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R²³和R²⁴與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於化合物式(IV)，適當地R²⁵和R²⁶係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，或R²⁵和R²⁶與彼等所連接之氮一起以形成：氮呾基，吡咯啶基，彼等各自係視需要地經：C_1-3烷基取代一次或兩次。

對於化合物式(IV)，適當地R²⁷係選自：氫和氟；或R²⁵和R²⁶中之一者與R²⁷一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

包括在本發明化合物中並使用於本發明方法中者為式(IVb)化合物：其中：R^20b為經下列取代之C_1-2烷基：經嘧啶基取代之苯基，吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，吡基，經C_1-3烷基取代之吡基，哌基，經側氧基取代之哌基，經C_1-3烷基取代之哌基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，嗎福林基，經C_1-3烷基取代1或2次之嗎福林基，經側氧基取代之嗎福林基，二烷基，經C_1-3烷基取代之二烷基，4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡；三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，經羥基取代之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基； R^21b係選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，-CN，-NH₂，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，甲氧基-d3，吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基；R^22b、R^23b、和R^24b係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₃，-C(O)NHCH₂CF₂H，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，甲氧基-d₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂， -NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R^23b和R^24b與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代；R^25b和R^26b係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，R^25b和R^26b與彼等所連接之氮一起以形成：氮呾基，吡咯啶基，彼等各自係視需要地經下列取代一次或兩次：C_1-3烷基或經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，或R^25b和R^26b中之一者與R^27b一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次；及R^27b係選自：氫和氟；或R^25b和R^26b中之一者與R^27b一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次；或其醫藥上可接受的鹽。

對於式(IVb)化合物，適當地R^20b為經下列取代之C_1-2烷基：經嘧啶基取代之苯基，吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，吡基，經C_1-3烷基取代之吡基，哌基，經側氧基取代之哌基，經C_1-3烷基取代之哌基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，嗎福林基，經C_1-3烷基取代1或2次之嗎福林基，經側氧基取代之嗎福林基，二烷基，經C_1-3烷基取代之二烷基，4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡；三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，經羥基取代之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基。

對於式(IVb)化合物，適當地R^21b係選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，-CN，-NH₂，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，甲氧基-d3，吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，對於式(IVb)化合物，適當地R^22b、R^23b、和R^24b係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₃，-C(O)NHCH₂CF₂H，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，甲氧基-d₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂， -NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R^23b和R^24b與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於式(IVb)化合物，適當地R^25b和R^26b係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，R^25b和R^26b與彼等所連接之氮一起以形成：氮呾基，吡咯啶基，彼等各自係視需要地經下列取代一次或兩次：C_1-3烷基或經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，或R^25b和R^26b中之一者與R^27b一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。對於式(IVb)化合物，適當地R^27b係選自：氫和氟；或R^25b和R^26b中之一者與R^27b一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

包括在本發明化合物中並使用於本發明方法中者為式(IVa)化合物：其中：R^20a為經下列取代之C_1-2烷基：經嘧啶基取代之苯基，吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，嗎福林基，經C_1-3烷基取代1或2次之嗎福林基，三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基；R^22a、R^23a、和R^24a係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R^23a和R^24a與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代；R^25a和R^26a係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，或R^25a和R^26a與彼等所連接之氮一起以形成：氮呾基，吡咯啶基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代一次或兩次；及R^27a係選自：氫和氟；或R^25a和R^26a中之一者與R^27a一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次；或其醫藥上可接受的鹽。

對於式(IVa)化合物，適當地R^20a為烷基經下列取代之C_1-2：吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，嗎福林基，經C_1-3烷基取代1或2次之嗎福林基，三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基。

對於式(IVa)化合物，適當地R^22a、R^23a、和R^24a係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₃，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃， -CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R^23a和R^24a與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於式(IVa)化合物，適當地R^25a和R^26a係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，或R^25a和R^26a與彼等所連接之氮一起以形成：氮呾基，或吡咯啶基，彼等各自係視需要地經：C_1-3烷基取代一次或兩次。對於式(IVa)化合物，適當地R^27a係選自：氫和氟；或R^25a和R^26a中之一者與R^27a一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

包括在本發明化合物中並使用於本發明方法中者為式(IVb’)化合物：其中：R^20b’為經下列取代之C_1-2烷基：經嘧啶基取代之苯基，吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，吡基，經C_1-3烷基取代之吡基，哌基，經側氧基取代之哌基，經C_1-3烷基取代之哌基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，嗎福林基，經C_1-3烷基取代1或2次之嗎福林基，經側氧基取代之嗎福林基，二烷基，經C_1-3烷基取代之二烷基，4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡；三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C_1-6烷氧基，經羥基取代之C_1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基；R^22b’、R^23b’、和R^24b’係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₃，-C(O)NHCH₂CF₂H，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-CH₂SO₂CH₃， -CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，甲氧基-d₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R^23b’和R^24b’與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代；R^25b’和R^26b’係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，R^25b’和R^26b’與彼等所連接之氮一起以形成：氮呾基，吡咯啶基，彼等各自係視需要地經下列取代一次或兩次：C_1-3烷基或經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，或R^25b’和R^26b’中之一者與R^27b’一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次；及R^27b’係選自：氫和氟；或R^25b’和R^26b’中之一者與R^27b’一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次；或其醫藥上可接受的鹽。

對於式(IVb’)化合物，適當地R^20b’為經下列取代之C_1-2烷基：經嘧啶基取代之苯基，吡唑基，經C_1-3烷基取代之吡唑基，吡基，經C_1-3烷基取代之吡基，哌基，經側氧基取代之哌基，經C_1-3烷基取代之哌基，唑基，經C_1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C_1-3烷基取代之咪唑基，嗎福林基，經C_1-3烷基取代1或2次之嗎福林基，經側氧基取代之嗎福林基，二烷基，經C_1-3烷基取代之二烷基，4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡；三唑基，經C_1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C_1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基， C_1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C1-6烷氧基，經羥基取代之C1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基。

對於式(IVb’)化合物，適當地R^22b’、R^23b’、和R^24b’係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH₃，-C(O)NHCH₂CH₃，-C(O)NHCH₂CF₂H，-C(O)NHCH₂CH₂OH，-C(O)NHCH₂CH₂SO₂CH₃，-C(O)NHOCH₃，-C(O)NH₂，-C(O)OCH₃，-C(O)NHCH₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH₂嗎福林基，-CH₂OH，-CH₂NHCH₂CF₃，-CH₂NHCH₂CH₂SO₂CH₃， -CH₂SO₂CH₃，-CH(OH)CF₃，-CH₃，-CF₃，-OCH₃，甲氧基-d₃，-NHC(O)CH₃，-NH₂，-NHSO₂CH₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R^23b’和R^24b’與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代。

對於式(IVb’)化合物，適當地R^25b’和R^26b’係獨立地選自：C_1-3烷基，經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，及環丙基，R^25b’和R^26b’與彼等所連接之氮一起以形成：氮呾基，吡咯啶基，彼等各自係視需要地經下列取代一次或兩次：C_1-3烷基或經氟基取代1至3次之C_1-3烷基，或R^25b’和R^26b’中之一者與R^27b’一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

對於式(IVb’)化合物，適當地R^27b’係選自：氫和氟；或R^25b’和R^26b’中之一者與R^27b’一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C_1-3烷基取代1至4次。

包括在式(Ib)化合物中者為：N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二丙基吡啶-2-胺；N-乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-丙基吡啶-2-胺；1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；N-乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-異丙基吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-(環丙基(乙基)胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-(二乙胺基)-5-氟吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(5-氟-6-(2-甲基吡咯啶-1-基) 吡啶-3-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-(2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；5-(4-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑(pyraol)-3-基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；5-(7-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；5-(4,5-二氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲腈；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；5-(5-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑；(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；(S)-1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-N-(環丙基甲基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(5-溴-1-(2-(三級丁氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺；N,N-二乙基-5-(1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；5-(4-氯-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5- 甲醯胺；(S)-1-(2-異丙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-(2-異丙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；4-氯-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；5-(4-氯-1-(2-異丙氧基乙基)-5-(嗎福林基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；(S)-1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；1-(2-乙氧基乙基)-2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；7-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]；5-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺；5-(4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-[1,2]氧雜硼雜環戊二烯并(oxaborolo)[4',3'：3,4]苯并[1,2-d]咪唑-6(8H)-醇；4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑； 2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑；5-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；(4-氯-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-溴-4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基-3-氟吡啶-2-胺；(4-氯-2-(6-(二乙胺基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑；5-(5-溴-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；(S)-(1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑；(S)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑； 2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-(2-乙氧基乙基)-6-氟-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；5-(3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸；5-(4-氯-1-(2-丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(4-氯-1-(2-(環戊氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-溴-4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；(4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；N,N-二乙基-5-(1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺； 4-乙基-7-(1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]；4-乙基-7-(1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]；2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-乙基唑；4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基唑；2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇(metanol)；N-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,2,2-三氟乙胺；(S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；N,N-二乙基-5-(1-((2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((4-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；N,N-二乙基-5-(1-((3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((2-乙基噻唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺； N,N-二乙基-5-(1-(唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-N-甲基-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； 2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-5-((甲磺醯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基唑；2-(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮；1-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,2,2-三氟乙醇；N-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙醯胺；(R)-2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-N-甲基-3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-((1r,3S)-3-羥環丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-(2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-(2-(甲磺醯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；N-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-(甲磺醯基)乙胺；4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)嗎福林；(4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(1-(2-乙氧基乙基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺；N-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲磺醯胺；4-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福林；(R)-2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；(4-氯-2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；N,N-二乙基-5-(1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；(S)-N,N-二乙基-5-(1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-(3-(嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-(3-(嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林；(S)-2-((4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(S)-2-((2-(6-((2S,4S)-2,4-二甲基吖呾-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇；(S)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(S)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林；(S)-2-((7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(2S,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林；(2S,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,6-二甲基嗎福林；1-(((2S,6S)-4,6-二甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(((2S,6S)-4,6-二甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H- 苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林；(S)-2-((4-氯-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；N-(2,2-二氟乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；1-(((R)-1,4-二烷-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-(甲氧基-d3)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-(甲氧基-d3)-1-(吡-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑；N-乙基-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-羥基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；N,N-二乙基-5-(5-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇；4-(2-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌-2-酮；4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇；(R)-6-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基 -1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-3-酮；2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡；(R)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；(R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；N-乙基-4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(((R)-1,4-二烷-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；4-(2-(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌-2-酮；N-乙基-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；3-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(R)-7-甲氧基-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-2-(6-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,4S)-4-氟-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；4-(2-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)嗎福林； 2-(2-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)乙-1-醇；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺；4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1-(2-嗎福林基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-N-甲基-1-(2-嗎福林基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；及N,N-二乙基-5-(1-((6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；或其醫藥上可接受的鹽。

包括在式(I)化合物中者為：N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二丙基吡啶-2-胺；N-乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-丙基吡啶-2-胺；1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；N-乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-異丙基吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺； 2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-(環丙基(乙基)胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-(二乙胺基)-5-氟吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(5-氟-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-(2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；5-(4-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑(pyraol)-3-基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；5-(7-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑； (2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；5-(4,5-二氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲腈；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；5-(5-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺； 2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑；(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；(S)-1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；甲基1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸酯；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-N-(環丙基甲基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(5-溴-1-(2-(三級丁氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺； 1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺；N,N-二乙基-5-(1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；5-(4-氯-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-(2-異丙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-(2-異丙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；4-氯-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；5-(4-氯-1-(2-異丙氧基乙基)-5-(嗎福林基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；(S)-1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；1-(2-乙氧基乙基)-2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；7-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]；5-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺； 5-(4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-[1,2]氧雜硼雜環戊二烯并(oxaborolo)[4',3'：3,4]苯并[1,2-d]咪唑-6(8H)-醇；4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑；5-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；(4-氯-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-溴-4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基-3-氟吡啶-2-胺；(4-氯-2-(6-(二乙胺基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑；5-(5-溴-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；(S)-(1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑；(S)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-(2-乙氧基乙基)-6-氟-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；5-(3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸；5-(4-氯-1-(2-丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(4-氯-1-(2-(環戊氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-溴-4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；(4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；N,N-二乙基-5-(1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；4-乙基-7-(1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]；4-乙基-7-(1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]；2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-乙基唑；4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基唑；2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇(metanol)；N-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,2,2-三氟乙胺；(S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；N,N-二乙基-5-(1-((2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((4-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；N,N-二乙基-5-(1-((3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((2-乙基噻唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-(唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-N-甲基-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-5-((甲磺醯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基唑；2-(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮；1-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,2,2-三氟乙醇；N-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙醯胺；(R)-2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-N-甲基-3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺； (4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-((1r,3S)-3-羥環丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-(2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-(2-(甲磺醯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；N-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-(甲磺醯基)乙胺；4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)嗎福林；(4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(1-(2-乙氧基乙基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺；N-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲磺醯胺； 4-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福林；(R)-2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；；(4-氯-2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；N,N-二乙基-5-(1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；(S)-N,N-二乙基-5-(1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-(3-(嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-(3-(嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林；(S)-2-((4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(S)-2-((2-(6-((2S,4S)-2,4-二甲基吖呾-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇；(S)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(S)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林；(S)-2-((7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并 [d]咪唑-1-基)甲基)；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(2S,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林；(2S,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,6-二甲基嗎福林；；1-(((2S,6S)-4,6-二甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(((2S,6S)-4,6-二甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林；及(S)-2-((4-氯-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；或其醫藥上可接受的鹽。

熟習的技術人員應了解：可製備根據式(Ib)之化合物的鹽，包括醫藥上可接受的鹽。事實上，在本發明之某些具體實例中，根據式(Ib)之化合物的鹽(包括醫藥上可接受的鹽)可優於各個的游離或無鹽化合物。因此，本發明進一步係關於根據式(Ib)之化合物的鹽，包括醫藥上可接受的鹽。

本發明化合物之鹽(包括醫藥上可接受的鹽)可由熟習該項技術者容易地製備。

通常，本發明之鹽為醫藥上可接受的鹽。包含在術語"醫藥上可接受的鹽"範圍內之鹽係指本發明化合物之無毒鹽。

代表性醫藥上可接受的酸加成鹽包括但不限於4-乙醯胺基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽(besylate))、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁酸鹽、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(樟腦磺酸鹽(camsylate))、癸酸鹽(癸酸鹽(decanoate))、己酸鹽(己酸鹽(hexanoate))、辛酸鹽(辛酸鹽(octanoate))、桂皮酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、二丁二酸鹽、十二烷基硫酸鹽(硫酸月桂鹽(estolate))、依地酸鹽(乙二胺四乙酸鹽)、硫酸月桂鹽(estolate)(月桂硫酸鹽)、乙烷-1,2-二磺酸鹽(乙二磺酸鹽(edisylate))、乙烷磺酸鹽(乙磺酸鹽(esylate))、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、半乳糖二酸鹽(galactarate)(黏酸鹽(mucate))、膽龍酸鹽(2,5-二羥基苯甲酸鹽)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)(葡庚糖酸鹽(gluceptate))、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、己基間苯二酚鹽、馬尿酸鹽、海巴明(hydrabamine)(N,N'-二(去氫松香基)-乙二胺)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、羥基萘甲酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽(mesylate))、甲基硫酸鹽、黏酸鹽(mucate)、萘-1,5-二磺酸鹽(萘二磺酸鹽(napadisylate))、萘-2-磺酸鹽(萘磺酸鹽(napsylate))、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、對-胺基苯磺酸鹽、對-胺基水楊酸鹽、雙羥萘酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基乙基巴比妥酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽(tosylate))、焦麩胺酸鹽、丙酮酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、胺磺酸鹽、硫酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)(8-氯茶鹼酸鹽)、硫氰酸鹽、三乙基碘、十一烷酸鹽、十一烯酸鹽和戊酸鹽。

代表性醫藥上可接受的鹼加成鹽包括(但不限於)鋁、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，胺丁三醇(tromethamine))、精胺酸、苯乙芐胺(benethamine)(N-苯甲基苯乙胺)、芐星(benzathine)(N,N’-二苯甲基乙二胺)、雙-(2-羥乙基)胺、鉍、鈣、氯普鲁卡因、膽鹼、克立咪唑(clemizole)(1-對氯苯甲基-2-吡咯啶-1’-基甲基苯并咪唑)、環己胺、二苯甲基乙二胺、二乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-組胺酸、鐵、異喹啉、勒皮啶(lepidine)、鋰、離胺酸、鎂、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)、哌、哌啶基、鉀、普鲁卡因、奎寧、喹啉、鈉、鍶、三級丁基胺及鋅。

根據式Ib之化合物可含有一或多個不對稱中心(亦稱為對掌性中心)，且因此可以個別鏡像異構物、非鏡像異構物或其他立體異構形式或以其混合物形式存在。等對掌性中心(諸如對掌性碳原子)可存在於取代基諸如烷基中。若未指定存在於式Ib化合物中或存在於本文所示之任一化學結構中的對掌性中心之立體化學，則該結構意欲涵蓋所有個別立體異構物及其所有混合物。因此，含有一或多個對掌性中心的根據式Ib之化合物可以外消旋混合物、鏡像異構地或非鏡像異構地富含之混合物或以鏡像異構或非鏡像異構上純的個別立體異構物來使用。

根據式(Ib)之化合物和其醫藥上可接受的鹽可含有同位素標記的化合物，其係與該等式(Ib)及後面所述之化合物相同，但實際上一或多個原子係被具有原子量或質量數與通常在自然界中所發現的原子量或質量數不同之原子取代。該等同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯的同位素，諸如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。

同位素標記的化合物，例如放射性同位素諸如³H或¹⁴C併入其中的化合物可用於藥物及/或基質組織分佈分析。氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素因其製備容易和容易偵測為特佳的。¹¹C和¹⁸F同位素特別可用於PET(正子發射斷層攝影術)，及¹²⁵I同位素特別可用於SPECT(單光子電腦斷層攝影術)，二者皆可用於腦部成像。此外，用較重的同位素諸如氘(即²H)取代，由於更高的代謝穩定性而可提供某些治療優點，例如體內半衰期延長或劑量需求減少，且因此在某些情況下為較佳的。同位素標記的化合物通常可藉由以容易獲得的同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑來製備。適當地，使用於本文之氘化取代基為甲氧基-d3。

根據式(Ib)之化合物亦可含有雙鍵或其它幾何不對稱的中心。式(Ib)或本文所示的任何化學結構中所存在之幾何不對稱中心的立體化學未被指定的情況下，該結構旨在包括反式(E)幾何異構物、順式(Z)幾何異構物、及其所有混合物。同樣地，所有互變異構物形式也包括在式(Ib)中，不論這些互變異構體是否以平衡形式存在或主要以一種形式存在。

本發明之化合物可以固體或液體的形式存在。於固體形式，本發明之化合物可以範圍從完全非晶形(amorphous)至完全晶形(crystalline)的連續固態存在。術語‘非晶形’係指其中材料缺乏分子層級之長程有序性(long-range order)且取決於溫度而呈現固體或液體的物理性質之狀態。通常，該等材料並不產生獨特(distinctive)X射線繞射圖式，且雖然呈現固體之性質，但更正式地描述為液體。一旦加熱，發生以狀態改變為特徵的固體至液體性質之改變，通常為二級(‘玻璃轉移’)。術語‘結晶’係指其中材料具有分子層級之規則有序的內部結構且產生具有定義峰之獨特X射線繞射圖式之固相。該等材料在充分加熱時亦呈現液體性質，但是從固體至液體之改變係以相變為特徵，通常為一級(‘熔點’)。

本發明之化合物可具有以一種以上的形式結晶之能力，此稱為多晶形性(“多晶形物”)之特徵。多晶形性通常可反應溫度或壓力或二者之變化而發生且亦可起因於結晶過程中的差異。多晶形物可以該項技術中已知的各種物理特徵區別，諸如X射線繞射圖式、溶解度及熔點。

式(Ib)化合物可以溶劑合及非溶劑合形式存在。如本文所使用，術語“溶劑合物”係指藉由溶質(在本發明中，式(Ib)化合物或鹽)及溶劑所形成之可變化學計量的複合物。為了本發明之目的，該等溶劑不可干擾溶質的生物活性。熟練的技術人員應理解：就結晶化合物而言，可形成醫藥上可接受的溶劑合物，其中溶劑分子係在結晶期間併入晶格中。併入之溶劑分子可為水分子或非水性(諸如乙醇、異丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯)分子。併入水分子之晶格通常稱為“水合物”。水合物包括化學計量水合物以及含有可變量的水之組成物。

亦應注意式(Ib)化合物可形成互變異構物。‘互變異構物’係指特定化合物結構的可互換形式且氫原子及電子之位移改變的化合物。因此，兩種結構可經由移動π電子及原子(通常為H)而平衡。例如，烯醇及酮為互變異構物，因為彼等係藉由以酸或鹼處理而快速地相互轉化。應瞭解本發明化合物的所有互變異構物及互變異構物之混合物包括在本發明化合物的範圍內。

雖然各個變數的態樣通常已單獨就每個變數列示於上文，但是本發明包括彼等其中在式(Ib)中的許多或各個態樣係選自上文所列態樣各者的化合物。因此，本發明意欲包括就各個變數之態樣的所有組合。

定義

應理解除非上下文另有規定，否則下列定義適用於上述式子之各者和這些術語的所有實例。

“烷基”，及其衍生物，係指具有指定“碳原子”數之烴鏈。例如，C₁-C₆烷基係指具有1至6個碳原子的烷基。烷基可為飽和或不飽和的直鏈或支鏈。代表性支鏈烷基具有一、二或三個支鏈。烷基包括但不限於：甲基、亞甲基、乙基、伸乙基、丙基(正丙基和異丙基)、伸丁基、丁基(正丁基、異丁基、和三級丁基)、戊基和己基。

“烷氧基”係指-O-烷基，其中“烷基”如本文所定義。例如，C₁-C₄烷氧基係指具有1至4個碳成員原子的烷氧基。該等基團的實例包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、和三級丁氧基。

“芳基”係指芳族烴環系統。芳基為具有總計5至14個環成員原子的單環、稠合雙環和稠合三環系統，其中至少一個環系統為芳族及其中在系統的各環含有3至7個成員原子，諸如苯基、萘和四氫萘。適當地芳基為苯基。

“環烷基”係指具有指定成員原子數之飽和或不飽和非芳族烴環。環烷基為單環或雙環系統。例如，C₃-C₇環烷基係指具有3至7個成員原子的環烷基。如本文所使用的環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環丁烯基、環戊烯基和環己烯基。適當地環烷基為環丙基。

“鹵基”係指鹵素基團氟基、氯基、溴基、和碘基。

"雜芳基”係指含有1至7個環成員碳原子和含有1至4個環成員雜原子之單環芳族5至8員環，其先決條件為當碳原子數為3時，芳族環含有至少兩個雜原子。含有一個以上的雜原子之雜芳基可含有不同的雜原子。雜芳基包括：吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、三唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、吡基、三基、四基。適當地，“雜芳基”包括：吡唑基、唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、和嘧啶基。

“雜環基”係指含有4至12個成員原子之飽和或不飽和的非芳族環，其中1至11個為碳原子且1至6個為雜原子。含有一個以上的雜原子的雜環烷基可含有不同的雜原子。雜環烷基可為單環環系統或與具有3至6個成員原子的芳基環或雜芳基環稠合的單環。在某些具體實例中，雜環基為飽和。在其它具體實例中，雜環基為不飽和但不為芳族。雜環基包括吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、哌喃基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、唑啶基、環氧丙烷基、噻唑啶基、哌啶基、高哌啶基、哌基、嗎福林基、硫嗎福林基、1,3-二氧雜環戊基、1,3-二烷基、1,4-二烷基、1,3-氧雜硫雜環戊烷基(oxathiolanyl)、1,3-氧雜硫雜環己烷基(oxathianyl)、1,3-二硫雜環己烷基(dithianyl)、1,3-唑啶-2-酮、六氫-1H-吖呼基、4,5,6,7-四氫-1H-苯并咪唑基、哌啶基、1,2,3,6-四氫-吡啶基和吖呾基。

適當地“雜環基”包括：吡咯啶基和嗎福林基。

適當地“雜環基”包括：二烷基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡， “雜原子”係指氮、硫或氧原子。

"醫藥上可接受的"係指彼等在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類和動物組織接觸而沒有過度的毒性、刺激性或其他問題或併發症、與合理利益/風險比相稱的化合物、材料、組成物、和劑型。

如本文所用，用於這些方法、流程和實例中的符號和約定係與當代科學文獻(例如the Journal of the American Chemical Society或the Journal of Biological Chemistry)中所使用者一致。標準的單字母或三字母縮寫一般係用於指定胺基酸殘基，除非另有註明否則其係假定為L-構形。除非另有註明，否則所有的起始材料係從商業供應商取得且使用時並無進一步純化。特別地，下列縮寫可用於實施例及整個說明書中：Ac(乙醯基)；Ac₂O(乙酸酐)；ACN(乙腈)； AIBN(偶氮雙(異丁腈))；ATP(腺苷三磷酸)；雙聯頻哪醇硼酸酯(4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)；BSA(牛血清白蛋白)；BINAP(2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘)；BMS(硼烷-二甲硫複合物)；Bn(苯甲基)；Boc(三級丁氧羰基)；Boc₂O(二碳酸二-三級丁酯))；BOP(苯并三唑-1-基-氧-參-(二甲胺基)-鏻六氟磷酸鹽)；C18(係指在HPLC固相中在矽上之18-碳烷基)；CH₃CN(乙腈)；Cy(環己基)；CAN(硝酸鈰銨)；Cbz(苯甲氧羰基)；CSI(異氰酸氯磺醯基酯)；DABCO(1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷)；DAST(二乙胺基)三氟化硫)；DBU(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)；DCC(二環己基碳化二亞胺)；DCE(1,2-二氯乙烷)；DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)；DCM(二氯甲烷)；DIEA(Hünig氏鹼，二異丙基乙胺，N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺)；DIPEA(Hünig氏鹼，二異丙基乙胺、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺)；DMAP(4-二甲胺基吡啶)；DME(1,2-二甲氧基乙烷)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)； DPPA(二苯基磷醯基疊氮化物)；EDC(N-(3-二甲胺基丙基)-N’乙基碳化二亞胺)；EDTA(乙二胺四乙酸)；EtOAc(乙酸乙酯)；EtOH(乙醇)；Et₂O(乙醚)；HEPES(4-(2-羥基乙基)-1-哌乙烷磺酸)；HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽HOAt(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)；HOBt(1-羥基苯并三唑)；HOAc(乙酸)；HPLC(高壓液相層析法)；HMDS(六甲基二矽疊氮化物)；Hunig氏鹼(N,N-二異丙基乙胺)；IPA(異丙醇)；吲哚啉(2,3-二氫-1H-吲哚)；KHMDS(六甲基二矽疊氮化鉀)；LAH(氫化鋰鋁)；LDA(二異丙基胺化鋰)；LHMDS(六甲基二矽疊氮化鋰)MeOH(甲醇)；MTBE(甲基三級丁基醚)；mCPBA(間-氯過氧苯甲酸)；NaHMDS(六甲基二矽疊氮化鈉)；NBS(N-溴丁二醯亞胺)；PE(石油醚)；Pd₂(dba)₃((二亞苄丙酮)二鈀(0))；Pd(dppf)Cl₂([1,1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II))；PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鏻鹽)；PyBrOP(溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鏻鹽)； RPHPLC(逆相高壓液相層析法)；RuPhos(2-二環己膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯)；SFC(超臨界流體層析法)SGC(矽膠層析法)；T3P^®(丙烷膦酸酐)；TEA(三乙胺)；TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基，自由基)；TFA(三氟乙酸)；及THF(四氫呋喃)

所有提及之醚均指乙醚及鹽水係指NaCl之飽和水溶液。

化合物製備

根據式(Ib)之化合物係使用習用的有機合成法來製備。適當合成路徑係以下列一般反應流程描述於下文中。所有的起始材料為市售或由熟習該項技術者從市售的起始材料容易地製備。

熟習的技術人員應了解：若本文中所述的取代基與本文中所述的合成方法不相容，則取代基可用對反應條件穩定的適當保護基保護。此保護基可在反應順序的一適合點移除，以提供所欲的中間物或目標化合物。適當保護基及使用該等適當保護基保護和去保護不同取代基之方法已為熟習該項技術者所熟知；其實例可見於T.Greene and P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(4th ed.),John Wiley與Sons,NY(2006)。在一些情況下，取代基係經特別選擇以在所使用的反應條件下為反應性的。在這些情況下，反應條件將所選的取代基轉變為另一取代基，其係可用作為中間化合物或為目標化合物中所欲之取代基。

如流程圖1中所示，中間物3可使用該項技術熟知的技術合成。例如，中間物1(其為為市售或可藉由既定方法容易地獲得)與適當一級胺在該項技術熟知的反應條件下提供中間物3。或者，中間物3可從中間物2(其為為市售或可藉由既定方法容易地獲得)製備。中間物2與適當親電子劑在適當S_N2反應條件下之烷基化提供中間物3。最終產物6可使用該項技術熟知的技術從中間物3合成。將硝基還原成對應苯胺提供中間物4，其接著可在氧化條件下與醛5反應以提供所欲產物6。或者，最終產物6可以一步驟從硝基中間物3和醛中間物5在適當試劑(諸如二硫磺酸鈉)的存在下在適當溶劑(諸如與水混合之EtOH或DMSO)中在高溫下直接製備。

製備最終產物6的替代方法係說明於流程圖2中。二苯胺7為市售或可使用該項技術熟知的技術合成。中間物7與醛5使用適當試劑(諸如偏二亞硫酸鈉)在適當溶劑(諸如DMF)中於適當溫度(從約80至100℃)之反應提供中間物8。中間物8與適當親電子劑在適當的S_N2反應條件下之烷基化提供最終產物3。

熟習的技術人員將理解：若對取代基中所存在的官能性進一步之操作是必要的，則可在最終產物6的合成期間之不同階段進行。在下述流程圖中重點為實例中所使用的所選胺基吡啶5之合成。

流程圖3圖說明從市售或可使用該項技術熟知的技術合成之中間物9合成5-F和5-H 6-胺基吡啶5。中間物9與適當胺在適當溶劑(諸如DMSO)中和適當鹼(諸如K₂CO₃或N,N-二異丙基乙胺)在適當溫度(通常從約室溫至約100℃)之反應提供中間物5。

市售胺基吡啶5可藉由該項技術熟知的技術用三甲基乙醯氯醯化以提供中間物12。中間物12與適當乙烯基硼種類(諸如流程圖4中所示者)在適當反應條件下使用鈀觸媒(諸如Pd₂(dba)₃、在(t-Bu)₃PHBF₄和適當鹼(諸如K₃PO₄)存在下、在適當溶劑(諸如1,4-二烷)中、在高溫下(約85至90℃)之Suzuki偶合提供中間物13。中間物13與HCl水溶液在高溫下(約110℃)之反應提供中間物14。中間物14在該項技術熟知的還原胺化條件下使用乙醛和適當還原劑(諸如NaBH(OAc)₃)之乙基化提供對應乙烯基化中間物15。中間物15與NBS使用該項技術熟知的條件之溴化提供溴基中間物16，其可接著轉化至所欲中間物5a。中間物16與n-BuLi的反應接著用DMF淬滅提供所欲胺基吡啶醛5a。

中間物18為市售或可藉由溴化反應使用該項技術熟知的技術諸如溴化劑NBS在適當溶劑(諸如DMF)中而從市售中間物17製備。中間物18與溴化甲鎂在ZrCl₄存在下、在適當溶劑諸如2-MeTHF中、於適當溫度(約-15℃至室溫)下之反應提供中間物19。中間物19與適當乙基化劑(諸如碘乙烷)使用適當鹼(諸如NaH)在適當溶劑(諸如DMF)中之乙基化提供乙基化中間物20。溴基中間物20轉化至所欲醛5b可依照類似於前述合成5a的方案完成。

外消旋中間物5c可如流程圖6中所述製備。中間物18用MeMgBr接著NaHB(OAc)₃之處理提供中間物21。中間物21與適當乙基化劑諸如碘乙烷使用適當鹼諸如NaH在適當溶劑(諸如DMF)中之乙基化提供乙基化中間物22。溴基中間物22轉化至所述外消旋醛5c可依照類似於前述合成5a和5b的方案完成。

或者，光學純(R)-5c可如流程圖7中所述製備。中間物24可藉由該項技術熟知的技術從市售起始材料23和(R)-2-胺基丙-1-醇容易地製備。鈀催化之環化提供中間物25，其可接著藉由前述方法轉化為醛。

使用方法

根據式Ib之化合物及其醫藥上可接受的鹽減少細胞中之MYC蛋白(c-MYC)及抑制p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶。

這些化合物可能用於治療其中潛在的病理可歸因於(但不限於)Myc失調之病況，例如，癌症和癌前期症候群。

根據式Ib之化合物及其醫藥上可接受的鹽為p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性之抑制劑。這些化合物可能用於治療其中潛在的病理可歸因於(但不限於)p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性失調之病況，例如，癌症、癌前症候群、血小板減少症、心肥大、糖尿病、肥胖與非酒精性脂肪肝疾病、HIV、多囊性腎病、發炎性疾病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病、和多發性硬化症。

適當地，本發明關於一種治療乳癌(包括炎性乳癌、導管癌、小葉癌)之方法。

適當地本發明關於一種治療大腸癌之方法。

適當地本發明關於一種治療胰腺癌(包括胰島素瘤、腺癌、導管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌和升糖素瘤)之方法。

適當地本發明關於一種治療皮膚癌(包括黑色素瘤及轉移性黑色素瘤)之方法。

適當地本發明關於一種治療肺癌(包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌、腺癌及大細胞癌)之方法。

適當地本發明關於一種治療選自由下列所組成之群組的癌症之方法：腦癌(神經膠質瘤)、神經膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana氏症候群、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、Wilm氏腫瘤、Ewing氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、頭頸部癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、導管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌、升糖素瘤、胰島素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺癌、淋巴細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、外膜細胞白血病、多發性骨髓瘤、巨核母細胞性白血病、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞白血病、前髓細胞白血病、紅血球性白血病、惡性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、泌尿上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道基質瘤)和睾丸癌。

適當地本發明關於一種治療哺乳動物(包括人類)癌前症候群之方法，其中該癌前症候群係選自子宮頸上皮內贅瘤形成、意義不明的單株γ球蛋白(MGUS)、骨髓增生不良症候群、再生不良性貧血、子宮頸病變、皮膚痣(前黑色素瘤)、前列腺上皮內瘤(管內)贅瘤形成(PIN)、原位導管癌(DCIS)、結腸息肉及嚴重的肝炎或硬化。

適當地本發明關於一種治療與抑制p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶相關的額外疾病(例如包括：第1型糖尿病、阿茲海默症、中風、帕金森症、亨汀頓氏舞蹈症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、心肌梗塞、心血管疾病，動脈粥樣硬化、和心律不整)之方法。

c-MYC抑制已經顯示出消除涉及眼睛疾病治療之血管新生。Nature Reviews Drug Discovery 4,711-712(September 2005)。適當地本發明關於一種治療眼睛疾病/血管新生之方法。在根據本發明之方法的具體實例中，包括血管滲漏之眼睛疾病的病變可為：任何閉塞性或發炎性視網膜血管疾病之水腫或新血管形成，諸如虹膜發紅、新血管性青光眼、翼狀胬肉(pterygium)、血管化的青光眼濾過泡、結膜乳頭狀瘤；脈絡膜新血管形成諸如新生血管性老年性黃斑部病變(AMD)、近視、前葡萄膜炎、創傷、或特發性；黃斑部水腫，諸如手術後黃斑部水腫、葡萄膜炎繼發黃斑部水腫，包括視網膜及/或脈絡膜發炎、糖尿病繼發黃斑部水腫、和視網膜血管閉塞性疾病(亦即分支與中心視網膜靜脈閉塞)繼發黃斑部水腫；因糖尿病引起之視網膜新血管形成，諸如視網膜靜脈閉塞、葡萄膜炎、來自頸動脈疾病之眼睛絕血性症候群、眼睛或視網膜動脈閉塞、鐮狀細胞性視網膜病變、其他絕血性或閉塞性新血管性視網膜病變、早產兒視網膜病變、或伊爾斯氏病(Eale’s Disease)；及遺傳疾病，諸如VonHippel-Lindau症候群。

在一些具體實例中，新生血管性老年性黃斑部病變為濕性老年性黃斑部病變。在其他具體實例中，新生血管性老年性黃斑部病變為乾性老年性黃斑部病變且病患的特徵為面臨發展濕性老年性黃斑部病變之風險增加。

本發明之治療方法包含將有效量的根據式Ib之化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至有此需要的患者。

本發明亦提供用於醫療(特別是用於癌症治療)的根據式Ib之化合物或其醫藥上可接受的鹽。因此，另一方面，本發明係關於根據式Ib之化合物或其醫藥上可接受的鹽在製備用於治療特徵為Myc失調之病症(諸如癌症)的藥物之用途。

本發明之治療方法包含將有效量的根據式(Ib)之化合物或其醫藥上可接受的鹽投予至有此需要的患者。

術語"治療"及其衍生詞如本文所用，意指：(1)改善病況或病況的一或多種生物表現，(2)干擾(a)導致或負責該病況之生物級聯的一或多個點點，或(b)該病況的一或多種生物表現，(3)減輕與該病況相關的一或多種症狀或效應，或(4)減緩該病況或該病況的一或多種生物學表現的進展。

術語"治療"及其衍生詞係指治療性治療。治療性治療適合於減輕症狀或在疾病的早期症狀或其進展進行治療。

熟習的技術人員將理解"預防"不是絕對術語。在醫學中，"預防"係理解為是指藥物的預防性投予，以實質上減少其病況或其生物表現的可能性或嚴重性，或延遲該病況或其生物表現的發作。

當對象具有例如強的癌症家族史或者另外被認為具有發展癌症的高風險時，或當對象已經暴露於致癌物時，預防性治療是適當的。

如本文所用，術語"有效量"及其衍生詞意指將引出例如由研究人員或臨床醫師所尋求的組織、系統、動物或人類的生物或醫學反應之藥物或藥劑的量。再者，術語"治療有效量"及其衍生詞意指相較於未接受該量的對應對象，導致疾病、病症或副作用之治療、痊癒、或改善提高、或降低疾病或病症之進展速度的任何量。該術語在其範圍內亦包括有效增強正常生理功能的量。

如本文所用，"病患"或“對象”係指人類或其他動物。適當地病患或對象為人類。

式Ib化合物或其醫藥上可接受的鹽可藉由任何合適的投予路徑投予，包括全身性投予。全身性投予包括口服投予和腸胃外投予。和腸胃外投予係指非腸內、透皮或藉由吸入之路徑投予，且通常藉由注射或輸注。腸胃外投予包括靜脈內、肌肉內、腹膜內注射，及皮下注射或輸注。

式Ib化合物或其醫藥上可接受的鹽可投予一次或根據其中多個劑量係在給定的時間內在不同時間間隔投予之給藥方案投予。例如，劑量可每天投予一、二、三或四次。可投予劑量直到達所要的治療效果或無限期地維持所要的治療效果。本發明化合物之適當給藥方案取決於化合物之藥物動力學性質，諸如吸收、分佈、及半衰期，彼等可由熟習的技術人員決定。此外，本發明化合物之適當給藥方案(包括該方案之投予期間)取決於待治療的病況、待治療病況的嚴重程度、待治療的病患之年齡及身體情況、待治療的病患之病史、同時治療的性質、所要的治療效果、及在熟習的技術人員之知識及經驗範圍內的其他因素。該等熟習的技術人員將進一步理解適當給藥方案可能需要根據個別病患對於給藥方案之反應或個別病患隨著時間的推移需要改變而調整。

典型的每日劑量可根據選擇的特定投予途徑而改變。口服投予的典型劑量範圍為每人每劑1mg至1000mg。較佳劑量為每人每日1-500mg或每日兩次(BID)。

另外，式Ib化合物或其醫藥上可接受的鹽可以前藥投予。如本文所用，本發明化合物之"前藥"為該化合物之官能衍生物，其投予至病患時，最後在活體內釋出本發明化合物。本發明化合物以前藥之投予可使熟習的技術人員進行下列中之一或多項：(a)改變化合物在活體內的發作；(b)改變化合物在活體內的作用期間；(c)改變化合物在活體內的輸送或分佈；(d)改變化合物在活體內的溶解度；及(e)克服化合物遇到的副作用或其他困難。當-COOH或-OH基存在時，可使用醫藥上可接受的酯，例如甲基、乙基等等用於-COOH，或乙酸酯馬來酸酯等等用於-OH，及彼等在該項技術中已知用於改良溶解度或水解特性的酯。

式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽可與至少一種已知可用於治療癌症或癌前症候群之其他活性劑共同投予。

術語"共同投予"如本文所用意指同時投予或如本文所述之c-MYC抑制化合物及已知可用於治療癌症之其他活性劑或活性劑等(包括化學療法及放射治療)以任何方式分開依序投予。術語其他活性劑或活性劑等，如本文所用，包括已知或證明當投予至需要癌症治療之病患時具有利的性質之任何化合物或治療劑。較佳地，若不是同時投予，則化合物在彼此接近的時間內投予。再者，化合物是否以相同的劑型投予並無關緊要，例如一種化合物可以注射投予及另一種化合物可口服投予。

與本發明的組合組合使用或共同使用之其他活性劑或活性劑等(抗腫瘤劑)的實例係如下所示。此名單為非限制性的。額外抗腫瘤劑可考慮與本發明的化合物一起使用。

通常，在本發明之治療癌症中可共同投予任何對待治療之敏感性腫瘤具有活性的抗腫瘤劑。該等藥劑之實例可見於V.T.Devita與S.Hellman(編輯)之Cancer Principles and Practice of Oncology，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams與Wilkins Publishers出版社。一般技藝人士可根據藥物及所涉及癌症之特定特性來判斷可用之藥劑組合。可用於本發明的典型抗腫瘤劑包括但不限於：抗微管劑諸如二萜(diterpenoids)與長春花生物鹼；鉑配位錯合物；烷基化劑諸如氮芥子氣、氧氮磷雜環己烷(oxazaphosphorine)、烷基磺酸酯、亞硝基脲、與三氮烯；抗生素劑諸如蒽環素(anthracyclins)、放線菌素(actinomycins)和博來黴素(bleomycins)；拓樸異構酶II抑制劑諸如表鬼臼毒素；抗代謝物諸如嘌呤和嘧啶類似物及抗葉酸鹽化合物；拓樸異構酶I抑制劑諸如喜樹鹼；激素類與激素類似物；傳訊路徑抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管新生抑制劑；免疫治療劑；促細胞凋亡劑；細胞週期傳訊抑制劑；蛋白酶體抑制劑；及癌症代謝抑制劑。

用於與本發明化合物組合或共同投予之其他活性成分或成分等(抗腫瘤劑)之實例為化學治療劑。

抗微管劑或抗有絲分裂劑為在細胞週期的M期或有絲分裂期期間有效對抗腫瘤細胞微管之期特異性藥劑。抗微管劑之實例包括(但不限於)二萜和長春花生物鹼。

衍生自天然來源之二萜為在細胞週期之G2/M期操作之期特異性抗癌劑。咸信二萜係藉由與此蛋白質結合來穩定微管的β-微管蛋白亞單元。蛋白質的分解似乎因有絲分裂被停止而被抑制及隨後細胞死亡。蛋白質的分解則出現阻止被有絲分裂抑制，隨後細胞死亡。二萜的實例包括(但不限於)紫杉醇及其類似物多西紫杉醇(docetaxel)。

紫杉醇(帶有(2R,3S)-N-苯甲醯基-3-苯基異絲胺酸之5β,20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六-羥基紫杉-11-烯-9-酮4,10-二乙酸2-苯甲酸酯13-酯)為從太平洋紫杉樹短葉紫杉(Taxus brevifolia)分離出來的天然二萜產物且市售為可注射溶液TAXOL®。其為萜烯類的紫杉烷家族之一成員。其首先係由Wani等人於1971年分離出來(J.Am.Chem,Soc.,93： 2325.1971)，Wani等人係以化學和X-光結晶學法表示其結構之特性。其活性之一機制係關於紫杉醇和微管結合而藉此抑制癌細胞生長之能力。Schiff et al.,Proc。Natl,Acad,Sci.USA,77：1561-1565(1980)；Schiff et al.,Nature,277：665-667(1979)；Kumar,J.Biol,Chem,256：10435-10441(1981)。就一些紫杉醇衍生物之合成和抗癌活性之論述參見：D.G.I.Kingston et al.,Studies in Organic Chemistry vol.26,entitled“New trends in Natural Products Chemistry 1986”,Attaur-Rahman,P.W.Le Quesne,Eds.(Elsevier,Amsterdam,1986)pp 219-235。

紫杉醇在美國已核准供臨床上用於治療難治性卵巢癌(Markman et al.,Yale Journal of Biology and Medicine,64：583,1991；McGuire et al.,Ann.lntem,Med.,111：273,1989)及用於治療乳癌(Holmes et al.,J.Nat.Cancer Inst.,83：1797,1991)。其為治療皮膚腫瘤(Einzig et.al.,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20：46)及頭頸癌(Forastire et.al.,Sem.Oncol.,20：56,1990)之潛在候選藥。該化合物亦顯示治療多囊性腎病(Woo.et.al.,Nature,368：750.1994)、肺癌和瘧疾之可能性。以紫杉醇治療病患導致骨髓抑制(多細胞譜系，Ignoff,R.J.et.al,Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998)，其與劑量高於閾濃度的期間有關(50nM)(Kearns,C.M.et.al.,Seminars in Oncology,3(6)p.16-23,1995)。

多西紫杉醇(帶有5β-20-環氧基-1,2α,4,7β,10β,13α-六羥基紫杉-11-烯-9-酮4-乙酯酸2-苯甲酸酯三水合物之(2R,3S)-N-羧基-3-苯基異絲胺酸，N-三級丁酯，13-酯)為以TAXOTERE®市售之可注射溶液。多西紫杉醇適用於治療乳癌。多西紫杉醇是紫杉醇q.v.的半合成衍生物，其係使用自歐洲紫杉樹的針葉萃取之天然前驅物，10-去乙醯基-巴卡丁(baccatin)III所製得。多西紫杉醇之劑量限制毒性為嗜中性白細胞減少症。

長春花生物鹼為衍生自長春花(periwinkle)植株之期特異性抗腫瘤劑。長春花生物鹼係藉由與微小管特異性結合而在細胞週期的M期(有絲分裂)起作用。因此，結合之微管蛋白分子不能聚合成微管。咸信有絲分裂在中期被停止，接著細胞死亡。長春花生物鹼的實例包括(但不限於)長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)和長春瑞濱 (vinorelbine)。

長春花鹼(長春鹼硫酸鹽(vincaleukoblastine sulfate))市售為VELBAN®的注射溶液。雖然，其具有作為各種實體腫瘤之第二線治療的可能適用性，但其主要適用於治療睪丸癌及各種淋巴瘤(包括霍奇金氏病)；及淋巴性和組織細胞性淋巴瘤。骨髓抑制為長春花鹼之劑量限制副作用。

長春新鹼(長春鹼(vincaleukoblastine)，22-酮基-)市售為ONCOVIN®的注射溶液。長春新鹼適用於治療急性白血病且亦發現其在霍奇金氏和非霍奇金氏惡性淋巴瘤之治療方案的用途。掉髮及神經性效應為長春新鹼之最常見的副作用且發生較低程度的骨髓抑制和胃腸黏膜炎效應。

長春瑞濱(3’,4’-二去氫-4’-去氧-C’-去甲長春鹼(norvincaleukoblastine)[R-(R*,R*)-2,3-二羥基丁二酸(1：2)(鹽)])市售之長春瑞濱酒石酸鹽的注射溶液(NAVELBINE®)，為半合成的長春花生物鹼。長春瑞濱適用於以單劑或與其他化學治療劑(諸如順鉑(cisplatin)組合用於治療治療各種實體腫瘤，特別為非小細胞肺癌、晚期乳癌和激素難治性前列腺癌。骨髓抑制為長春瑞濱之最常見的劑量限制副作用。

鉑配位錯合物為與DNA相互作用之非期特異性抗癌劑。鉑錯合物進入腫瘤細胞，經歷水和作用且與DNA形成股內和股間交鏈，造成對腫瘤有害的生物效應。鉑配位錯合物的實例包括(但不限於)順鉑和卡鉑(carboplatin)。

順鉑(順-二氨二氯鉑)市售為PLATINOL®的注射溶液。順鉑主要適用於治療轉移性睪丸癌和卵巢癌及晚期膀胱癌。順鉑的主要劑量限制副作用為腎中毒(其可藉由水合和利尿來控制)及耳毒性。

卡鉑(鉑，二氨[1,1-環丁烷-二甲酸酯(2-)-O,O’])市售為ARAPLATIN®的注射溶液。卡鉑主要適用於晚期卵巢癌之第一和第二線治療。骨髓抑制為卡鉑之劑量限制毒性。

烷基化劑為非期抗癌特異性藥劑及強親電子劑。通常，烷基化劑係藉由烷基化而透過DNA分子的親電子部分(諸如磷酸根、胺基、巰基、羥基、羧基和咪唑基)對DNA形成共價鍵聯。該烷基化破壞核酸功能，導致細胞死亡。烷基化劑的實例包括(但不限於)氮芥，諸如環磷醯胺、美法侖(melphalan)和苯丁酸氮芥(chlorambucil)；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)；及三氮烯，諸如達卡巴仁(dacarbazine)。

環磷醯胺(2-[雙(2-氯乙基)胺基]四氫-2H-1,3,2-氧氮磷雜環己烷(oxazaphosphorine)2-氧化物單水合物)為以CYTOXAN®市售之注射液或錠劑。環磷醯胺適用於以單劑或與其他化學治療劑組合治療惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤和白血病。脫髮、噁心、嘔吡與白血球減少為環磷醯胺之最常見的限制劑量副作用。

美法侖(4-[雙(2-氯乙基)胺基]-L-苯基丙胺酸)為以ALKERAN®市售之注射液或錠劑。美法侖適用於多發性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌之舒減療法。骨髓抑制為美法侖之最常見的劑量限制副作用。

苯丁酸氮芥(4-[雙(2-氯乙基)胺基]苯丁酸)市售為LEUKERAN®錠劑。苯丁酸氮芥適用於慢性淋巴性白血病和惡性淋巴瘤諸如淋巴肉瘤、巨濾泡性淋巴瘤、與霍奇金氏症之舒減療法。苯丁酸氮芥之最常見限制劑量副作用為骨髓抑制性。骨髓抑制為苯丁酸氮芥之最常見的劑量限制副作用。

白消安(1,4-丁二醇二甲磺酸鹽)市售為MYLERAN®錠劑。白消安適用於慢性骨髓性白血病之舒減療法。骨髓抑制為白消安之最常見的劑量限制副作用。

卡莫司汀(1,3-[雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲]市售為BiCNU®之凍乾材料單瓶。卡莫司汀適用於以單劑或與其他藥劑組合用於腦腫瘤、多發性骨髓瘤、霍奇金氏症、與非霍奇金氏症淋巴瘤之舒減療法。延遲性骨髓抑制為卡莫司汀之最常見的劑量限制副作用。

達卡巴仁(5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲醯胺)市售為DTIC-Dome®之材料單瓶。達卡巴仁適用於轉移性惡性黑色素瘤之治療及與其他藥劑組合用於霍奇金氏症之第二線治療。噁心、嘔吐和厭食為達卡巴仁之最常見的劑量限制副作用。

抗生素抗腫瘤劑為非期特異性藥劑，其結合或插入DNA。通常，該作用導致穩定的DNA複合物或股斷裂，其破壞核酸的正常功能，導致細胞死亡。抗生素抗腫瘤劑的實例包括(但不限於)放線菌素(諸如更生黴素(dactinomycin))、蒽環(諸如道諾黴素(daunorubicin)和多柔比星(doxorubicin)；及博來黴素(bleomycin)。

更生黴素(亦稱為放線菌素D)市售為COSMEGEN®之注射形式。更生黴素適用於治療Wilm氏腫瘤和橫紋肌肉瘤。噁心、嘔吐和厭食為更生黴素之最常見的劑量限制副作用。

道諾黴素((8S-順-)-8-乙醯基-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇(lyxo)-己哌喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12-稠四苯二酮鹽酸鹽)市售為DAUNOXOME®的脂質體注射形式或為可注射CERUBIDINE®。柔紅黴素適用於急性非淋巴性血癌及末期HIV相關的Kaposi氏肉瘤之治療中的緩解誘導。骨髓抑制為道諾黴素之最常見的劑量限制副作用。

多柔比星((8S,10S)-10-[(3-胺基-2,3,6-三去氧-α-L-來蘇(lyxo)-己哌喃糖基(hexopyranosyl))氧基]-8-乙醇醯基-7,8,9,10-四氫-6,8,11-三羥基-1-甲氧基-5,12-稠四苯二酮鹽酸鹽)市售為RUBEX®或ADRIAMYCIN RDF®之注射形式。多柔比星主要適用於治療急性淋巴母細胞白血病和急性骨髓母細胞性白血病，但也為一些實體腫瘤及淋巴瘤之治療中的有用成分。骨髓抑制為多柔比星之最常見的劑量限制副作用。

博來黴素(自輪絲鏈黴菌(Streptomyces verticillus)菌株分離之細胞毒素糖肽抗生素的混合物)市售為BLENOXANE®。博來黴素適用於以單劑或與其他藥劑組合作為鱗狀細胞癌、淋巴瘤和睪丸癌的舒減療法。肺部和皮膚毒性為博萊黴素之最常見的劑量限制副作用。

拓樸異構酶II抑制劑包括(但不限於)表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)。

表鬼臼毒素係衍生自曼德拉草植物之期特異性抗腫瘤劑。表鬼臼毒素通常藉由與拓樸異構酶II及DNA形成三元複合物而造成DNA股斷裂來影響細胞週期S與G2期之細胞。股斷裂積聚，接著細胞死亡。表鬼臼毒素的實例包括(但不限於)依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷(teniposide)。

依托泊苷(4'-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亞乙基-β-D-葡萄哌喃糖苷])市售為VePESID®之注射溶液或膠囊且一般稱為VP-16。依托泊苷適用於以單劑或與其他化學治療劑組合治療睪丸癌和非小細胞肺癌。骨髓抑制為依托泊苷最常見的副作用。白血球減少症的發病率往往比血小板減少症更嚴重。

替尼泊苷，4'-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亞基(thenylidene)-β-D-葡萄哌喃糖苷]，市售為VUMON®之注射溶液且一般稱為VM-26。替尼泊苷適用於以單劑或與其他化學治療劑組合治療急性兒童急性白血病。骨髓抑制為替尼泊苷之最常見的劑量限制副作用。替尼泊苷會誘發白血球減少症和血小板減少症二者。

抗代謝物腫瘤劑為期特異性抗腫瘤劑，其藉由抑制DNA合成而在細胞週期之S期(DNA合成)作用或藉由抑制嘌呤或嘧啶鹼基合成並藉以限制DNA合成。因此，S期無法進行及隨後細胞死亡。抗代謝物抗腫瘤劑的實例包括(但不限於)氟尿嘧啶、甲胺蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷(cytarabine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)及吉西他濱(gemcitabine)。

5-氟尿嘧啶(5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮)市售為氟尿嘧啶。投予5-氟尿嘧啶導致胸苷酸合成之抑制且亦併入RNA和DNA二者中。結果通常為細胞死亡。5-氟尿嘧啶適用於以單劑或與其他化學治療劑組合治療乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌和胰腺癌。骨髓抑制和黏膜炎為5-氟尿嘧啶之劑量限制副作用。其他的氟嘧啶類似物包括5-氟去氧尿苷(氟尿苷(floxuridine))和5-氟去氧尿苷單磷酸。

阿糖胞苷(4-胺基-1-β-D-呋喃阿拉伯糖基-2(1H)-嘧啶酮)市售為CYTOSAR-U®且俗稱Ara-C。咸信阿糖胞苷係藉由以阿糖胞苷末端併入生長之DNA鏈來抑制DNA鏈加長而呈現於S-期的細胞期特異性。阿糖胞苷適用於以單劑或與其他化學治療劑組合治療急性白血病。其他胞苷類似物包括5-氮雜胞苷和2',2'-二氟去氧胞苷(吉西他濱(gemcitabine))。阿糖胞苷誘發白血球減少症、血小板減少症、和黏膜炎。

巰嘌呤(1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮單水合物)市售為 PURINETHOL®。巰嘌呤係藉由至今尚未清楚的機制抑制DNA合成而呈現於S-期之細胞期特異性。巰嘌呤適用於以單劑或與其他化學治療劑組合治療急性白血病。骨髓抑制及胃腸黏膜炎為高劑量的巰嘌呤之預期副作用。有用的巰嘌呤類似物為硫唑嘌呤(azathioprin)。

硫鳥嘌呤(2-胺基-1,7-二氫-6H-嘌呤-6-硫酮)市售為TABLOID®。硫鳥嘌呤係藉由至今尚未清楚的機制抑制DNA合成而呈現於S-期之細胞期特異性。硫鳥嘌呤適用於以單劑或與其他化學治療劑組合治療急性白血病。骨髓抑制(包括白血球減少症、血小板減少症、和貧血)為硫鳥嘌呤投予之最常見的劑量限制副作用。然而，發生胃腸道副作用且可為劑量限制。其他嘌呤類似物包括噴司他丁(pentostatin)、赤羥基壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl adenine)、氟達拉濱(fludarabine)磷酸鹽和克拉屈濱(cladribine)。

吉西他濱(2'-去氧-2',2'-二氟胞苷單鹽酸鹽(β-異構物))市售為GEMZAR®。吉西他濱呈現於S-期的細胞期特異性且藉由通過G1/S邊界以阻斷細胞進程。吉西他濱適用於與順鉑組合治療局部的晚期非小細胞肺癌，及單獨用於治療局部的晚期胰腺癌。骨髓抑制(包括白血球減少症、血小板減少症、和貧血)為吉西他濱投予之最常見的劑量限制副作用。

胺甲喋呤(N-[4[[(2,4-二胺基-6-喋啶基)甲基]甲胺基]苯甲醯基]-L-麩胺酸)市售為胺甲喋呤鈉。胺甲喋呤係藉由透過抑制合成嘌呤核苷酸及胸苷酸所需之二氫葉酸(dyhydrofolic acid)還原酶來由抑制DNA合成、修復和/或複製而特異性呈現於S-期之細胞期效應。胺甲喋呤適用於以單劑或與其他化學治療劑組合治療絨毛膜癌、腦膜白血病、非霍奇金氏淋巴瘤、以及乳房、頭、頸、卵巢和膀胱之癌。骨髓抑制(白血球減少症、血小板減少症、和貧血)和黏膜炎為胺甲喋呤投予之預期副作用。

喜樹鹼(包括喜樹鹼和喜樹鹼衍生物)為可用或及開發作為拓撲異構酶I抑制劑。咸信喜樹鹼細胞毒性活性與其拓撲異構酶I抑制活性有關。喜樹鹼的實例包括(但不限於)伊立替康(irinotecan)、拓樸替康(topotecan)及下述7-(4-甲基哌基-亞甲基)-10,11-伸乙二氧基-20-喜樹鹼的各種光學形式。

伊立替康HCl((4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-[(4-哌啶并哌啶基)羰氧基]-1H-哌喃并[3’,4’,6,7]吲巾并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽)市售為注射溶液CAMPTOSAR®。

伊立替康為喜樹鹼之衍生物，其隨同其活性代謝物SN-38，與拓樸異構酶I-DAN複合物結合。咸信，係因拓樸異構酶I：DNA：伊立替康或SN-38三元複合物與複製酵素的交互作用所引起之不可修復的雙股斷裂而產生細胞毒性。伊立替康適用於治療大腸或直腸之轉移性癌。伊立替康HCl之劑量限制副作用為骨髓抑制(包括嗜中性白血球減少症)和GI效應(包括腹瀉)。

拓樸替康HCl((S)-10-[(二甲胺基)甲基]-4-乙基-4,9-二羥基-1H-哌喃并[3’,4’,6,7]吲巾并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮單鹽酸鹽))市售為注射溶液HYCAMTIN®。拓樸替康為喜樹鹼衍生物，其係與拓樸異構酶I-DNA複合物結合並防止由拓樸異構酶I回應DNA分子之扭變股所引起的單股斷裂之再連接。拓樸替康適用於卵巢癌和小細胞肺癌之轉移性癌症的第二線治療。拓樸替康HCl之劑量限制副作用為骨髓抑制，主要為嗜中性白血球減少症。

亦關注者為下式A之喜樹鹼衍生物，包括外消旋混合物(R,S)型式及R與S鏡像異構物：已知化學名稱為“7-(4-甲基哌基-亞甲基)-10,11-伸乙二氧基-20(R,S)-喜樹鹼(外消旋混合物)或“7-(4-甲基哌基-亞甲基)-10,11-伸乙二氧基-20(R)-喜樹鹼(R鏡像異構物)或“7-(4-甲基哌基-亞甲基)-10,11-伸乙二氧基-20(S)-喜樹鹼(S鏡像異構物)。該化合物以及相關化合物，包括製造方法係描述於美國專利號6,063,923；5,342,947；5,559,235； 5,491,237及1997年11月24日申請之申請中的美國專利申請案號08/977,217中。

激素及激素類似物為治療其中激素與癌症的生長及/或生長缺乏之間有關係的癌症之有用化合物。可用於癌症治療之激素及激素類似物的實例包括(但不限於)可用於治療兒童的惡性淋巴瘤和急性白血病之腎上腺皮質類固醇，諸如普賴蘇(prednisone)和普賴蘇穠(prednisolone)；可用於治療含有雌激素受體之腎上腺皮質癌及激素依賴性乳癌之胺魯米特(aminoglutethimide)和其他芳香酶抑制劑，諸如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrazole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane)；可用於治療激素依賴性乳癌和子宮內膜癌之孕激素，諸如乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；可用於治療前列腺癌和良性前列腺肥大之雌激素、雄激素和抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、乙酸環丙孕酮和5α-還原酶，諸如非那雄胺(finasteride)和度他雄胺(dutasteride)；可用於治療激素依賴性乳癌和其他易感性癌症之抗雌激素，諸如他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)、碘氧芬(iodoxyfene)以及選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，諸如彼等美國專利案號5,681,835、5,877,219和6,207,716中所述者；及刺激黃體化激素(LH)及/或濾泡刺激激素(FSH)釋放以治療前列腺癌之促性腺素釋放激素(GnRH)及其類似物，例如LHRH促效劑和拮抗劑，諸如乙酸戈舍瑞林(goserelin)和亮丙瑞林(luprolide)。

傳訊路徑抑制劑為彼等阻斷或抑制激起細胞內改變之化學過程的抑制劑。如本文所用此改變為細胞增生或分化。可用於本發明之傳訊抑制劑包括受體酪胺酸激酶、非受體酪胺酸激酶、SH2/SH3結構域阻斷劑、絲胺酸/蘇胺酸激酶、磷脂醯肌醇-3激酶、肌醇傳訊、與Ras致癌基因之抑制劑。

有數種蛋白質酪胺酸激酶催化涉及細胞生長之調節的各種蛋白質中特定酪胺醯基殘基之磷酸化。該等蛋白質酪胺酸激酶可大致分類為受體或非受體激酶。

受體酪胺酸激酶為具有細胞外配體結合結構域、跨膜結構域和酪胺酸激酶結構域之跨膜蛋白。受體酪胺酸激酶涉及細胞生長之調節且通常稱為生長因子受體。例如許多該等激酶由於過度表現或突變之不當或不受控的活化(亦即異常激酶生長因子受體活性)已顯示出導致不受控的細胞生長。因此，該等激酶之異常活性與惡性組織生長有關。所以，此等激酶之抑制劑可提供癌症治療方法。生長因子受體包括(例如)表皮生長因子受體(EGFr)、血小板源生長因子受體(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管內皮生長因子受體(VEGFr)、具有類免疫球蛋白及表皮生長因子同源性結構域(TIE-2)之酪胺酸激酶、胰島素生長因子-I(IGFI)受體、巨噬細胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纖維細胞生長因子(FGF)受體、Trk受體(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(ephrin)(eph)受體及RET原癌基因。生長受體的許多抑制劑正在開發中且包含配體拮抗劑、抗體、酪胺酸激酶抑制劑和反義寡核苷酸。抑制生長因子受體功能之生長因子受體和藥劑係描述於例如Kath,John C.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818；Shawver et al DDT Vol 2,No.2 February 1997；及Lofts,F.J.et al,“Growth factor receptors as targets”,New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy,ed.Workman,Paul and Kerr,David,CRC press 1994,London中。

適當地，本發明之醫藥活性化合物可與VEGFR抑制劑(適當地5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]-2-嘧啶基]胺基]-2-甲基苯磺醯胺，或其醫藥上可接受的鹽，適當地為鹽酸鹽)鹽組合使用，其係揭示且主張於國際申請案號PCT/US01/49367(國際申請日為2001年12月19日)、國際公開號WO02/059110及國際公開日為2002年8月1日，其整個揭示內容特此以引用的方式併入，且其為實施例69之化合物。5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]-2-嘧啶基]胺基]-2-甲基苯磺醯胺可如國際申請案號PCT/US01/49367中所述製備。

適當地，5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]-2-嘧啶基]胺基]-2-甲基苯磺醯胺係於單鹽酸鹽之型式。此鹽型式可由熟習該項技術者從國際申請案號PCT/US01/49367(國際申請日為2001年12月19日)中所述製備。

5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲胺基]-2-嘧啶基]胺基]-2-甲基苯磺醯胺市售為單鹽酸鹽且以通用名稱帕唑帕尼(pazopanib)和商品名Votrient^®而為人所知。

帕唑帕尼涉及癌症與眼睛疾病/血管新生之治療。適當地本發明關於癌症與眼睛疾病/血管新生(適當地老年性黃斑部病變)之治療，該方法包含單獨或與帕唑帕尼組合投予式(Ib)化合物。

不是生長因子受體激酶之酪胺酸激酶係稱為非受體酪胺酸激酶。可用於本發明之非受體酪胺酸激酶(其為抗癌藥之標靶或潛在標靶)係包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(點狀黏著激酶)、布魯頓(Brutons)酪胺酸激酶及Bcr-Abl。該等抑制非受體酪胺酸激酶功能之非受體激酶和藥劑係描述於Sinh,S.and Corey,S.J.,(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5)：465-80；及Bolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)Annual review of Immunology.15：371-404。

SH2/SH3結構域阻斷劑為中斷各種酶或轉接蛋白(包括，PI3-K p85次單元、Src族激酶、轉接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP)中SH2或SH3結構域結合的藥物。作為抗癌藥物的標靶之SH2/SH3結構域討論於Smithgall,T.E。(1995),Journal of Pharmacological and Toxicological Methods,34(3)125-32。

絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑包括MAP激酶級聯阻斷劑，其包括Raf激酶(rafk)、促分裂原或細胞外調節激酶(MEK)、及細胞外調節激酶(ERK)之阻斷劑；及蛋白激酶C家族成員阻斷劑，其包括PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)之阻斷劑。IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、akt激酶家族成員、PDK1及TGF β受體激酶。該等絲胺酸/蘇胺酸激酶及其抑制劑係描述於Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),Journal of Biochemistry.126(5)799-803；Brodt,P,Samani,A.,and Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101-1107；Massague,J.,Weis-Garcia,F.(1996)Cancer Surveys.27：41-64；Philip,P.A.,and Harris,A.L.(1995),Cancer Treatment and Research.78：3-27,Lackey,K.et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10),2000,223-226；U.S.Patent No.6,268,391；Pearce,L.R et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology(2010)11,9-22.及Martinez-Iacaci,L.,et al,Int.J.Cancer(2000), 88(1),44-52中。

適當地，本發明之醫藥活性化合物係與MEK抑製劑組合使用。適當地，N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺，或其醫藥上可接受的鹽或溶劑合物，適當地為二甲亞碸溶劑合物，其揭示且主張於國際申請案號PCT/JP2005/011082，國際申請日為2005年6月10日；國際公開號WO 2005/121142且國際公開日為2005年12月22日，其整個揭示內容特此以引用的方式併入。N-{3-[3-環丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基胺基)-6,8-二甲基-2,4,7-三側氧基-3,4,6,7-四氫-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙醯胺可如美國專利公開號US 2006/0014768(2006年1月19日公開，其整個揭示內容特此以引用的方式併入)中所述製備。

適當地，本發明之醫藥活性化合物係與B-Raf抑制劑組合使用。適當地，N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺，或其醫藥上可接受的鹽係揭示且主張於國際申請案號PCT/US2009/042682中，國際申請日為2009年5月4日，其整個揭示內容特此以引用的方式併入。N-{3-[5-(2-胺基-4-嘧啶基)-2-(1,1-二甲基乙基)-1,3-噻唑-4-基]-2-氟苯基}-2,6-二氟苯磺醯胺可如國際申請案號PCT/US2009/042682中所述製備。

適當地，本發明之醫藥活性化合物係與Akt抑制劑組合使用。適當地，N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，其係揭示且主張於國際申請案號PCT/US2008/053269，國際申請日為2008年2月7日；國際公開號WO 2008/098104且國際公開日為2008年8月14日，其整個揭示內容特此以引用的方式併入。N-{(1S)-2-胺基-1-[(3,4-二氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-呋喃甲醯胺為實例224之化合物並可如國際申請案號PCT/US2008/053269中所述製備。

適當地，本發明之醫藥活性化合物係與Akt抑制劑組合使用。適當地，N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺或其醫藥上可接受的鹽，其係揭示且主張於國際申請案號PCT/US2008/053269，國際申請日為2008年2月7日；國際公開號WO 2008/098104且國際公開日期為2008年8月14日，其整個揭示內容特此以引用的方式併入。N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺為實例96之化合物並可如國際申請案號PCT/US2008/053269中所述製備。適當地，N-{(1S)-2-胺基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基}-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲醯胺為鹽酸鹽之形式。鹽形式可由熟習本項技術者從國際申請日為2010年1月28日的國際申請案號PCT/US2010/022323中之說明來製備。

磷脂醯肌醇-3激酶家族成員之抑制劑，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku之阻斷劑，亦可用於本發明。該等激酶係論述於Abraham,R.T.(1996),Current Opinion in Immunology.8(3)412-8；Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene 17(25)3301-3308；Jackson,S.P.(1997),International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7)：935-8；及Zhong,H.et al,Cancer res,(2000)60(6),1541-1545。

本發明中亦感興趣的是肌醇傳訊抑制劑諸如磷脂酶C阻斷劑和肌醇類似物。該等訊號抑制劑係描述於Powis,G.,and Kozikowski A.,(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed.,Paul Workman and David Kerr,CRC press 1994,London中。

另一組傳訊路徑抑制劑為Ras致癌基因之抑制劑。該等抑制劑包括法尼基移轉酶、香葉基-香葉基移轉酶和CAAX蛋白酶的抑制劑，以及反義寡核苷酸、核糖核酸酶與免疫治療。該等抑制劑已經顯示在含有野生型突變體ras的細胞中阻斷ras活化，因而可充當抗增生劑。抑制Ras致癌基因係論述於Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),Journal of Biomedical Science.7(4)292-8；Ashby,M.N.(1998),Current Opinion in Lipidology.9(2)99-102；and BioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3)：19-30中。

如上所述，受體激酶配體結合的抗體拮抗劑亦可充當傳訊抑制劑。此組傳訊路徑抑制劑包括將人類化抗體用於受體酪胺酸激酶的胞外配體結合結構域。例如，Imclone C225 EGFR特異性抗體(參見Green,M.C.et al,Monoclonal Therapy for Solid Tumors,Cancer Treat.Rev.,(2000), 26(4),269-286)；Herceptin ® erbB2抗體(參見Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer：erbB Family Receptor Tyrosine Kniases,Breast cancer Res.,2000,2(3),176-183)；以及2CB VEGFR2特異性抗體(參見Brekken,R.A.et al,Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice,Cancer Res.(2000)60,5117-5124)。

非受體激酶血管新生抑制劑亦可用於本發明。與VEGFR和TIE2有關的血管新生之抑制劑係論述於上文有關傳訊抑制劑(二種受體皆為受體酪胺酸激酶)。血管新生一般而言係與erbB2/EGFR傳訊抑制劑有關，因為erbB2和EGFR之抑制劑已顯示抑制血管新生，主要為VEGF表現。因此，非受體酪胺酸激酶抑制劑可與本發明之化合物組合使用。例如，抗-VEGF抗體，其無法辨識VEGFR(受體酪胺酸激酶)，但可與配體結合；將可抑制血管新生的整合素(α_vβ₃)之小分子抑制劑；內皮抑素(endostatin)和血管抑素(angiostatin)(非-RTK)亦證明可與所揭示的化合物組合使用。(參見Bruns CJ et al(2000),Cancer Res.,60：2926-2935；Schreiber AB,Winkler ME,and Derynck R.(1986),Science,232：1250-1253；YenL et al.(2000),Oncogene 19：3460-3469)。

用於免疫治療方案中之藥劑亦可與式(Ib)化合物組合使用。有許多產生免疫反應之免疫策略。這些策略一般係在腫瘤疫苗接種領域。透過使用小分子抑制劑之傳訊路徑的組合抑制，可大大增進免疫法之功效。針對erbB2/EGFR免疫/腫瘤疫苗法的論述係見於Reilly RT et al.(2000),Cancer Res.60：3569-3576；及Chen Y,Hu D,Eling DJ,Robbins J,and Kipps TJ.(1998),Cancer Res.58：1965-1971。

促細胞凋亡方案中所使用之藥劑(例如，bcl-2反義寡核苷酸)亦可與本發明組合使用。蛋白質之Bcl-2家族成員阻斷細胞凋亡。bcl-2之上調因此與化學抗性有關。研究顯示表皮生長因子(EGF)刺激bcl-2家族之抗細胞凋亡成員(亦即，mcl-1)。因此，經設計以下調bcl-2在腫瘤中之表現的策略已證明臨床益處，且現已進入II/III期試驗(亦即Genta's G3139 bcl-2反義寡核苷酸)。該等使用關於bcl-2之反義寡核苷酸策略之促細胞凋亡策略論述於Water JS et al.(2000),J.Clin.Oncol. 18：1812-1823；及Kitada S et al.(1994),Antisense Res.Dev.4：71-79中。

細胞週期傳訊抑制劑抑制涉及控制細胞週期之分子。稱為週期蛋白依賴型激酶(CDK)之蛋白激酶家族及其與稱為週期蛋白之蛋白家族的交互作用透過真核細胞週期來控制進展。不同週期蛋白/CDK複合物之配位活化和不活化為透過細胞週期之正常進展所需。數種細胞週期傳訊之抑制劑正在開發中。例如，週期蛋白依賴型激酶(包括CDK2、CDK4和CDK6)及其抑制劑係描述於(例如)Rosania et al,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2)：215-230中。另外，p21WAF1/CIP1係描述為週期蛋白依賴型激酶(Cdk)之有效且萬用的抑制劑(Ball et al.,Progress in Cell Cycle Res.,3：125(1997))。已知引起p21WAF1/CIP1表現之化合物已涉及細胞增生之抑制且具有腫瘤抑制活性(Richon et al.,Proc.Nat Acad.Sci.U.S.A.97(18)：10014-10019(2000))，及可包括作為細胞週期傳訊抑制劑。組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑涉及p21WAF1/CIP之轉錄活化(Vigushin et al.,Anticancer Drugs,13(1)：1-13(Jan 2002))且在本文中為適合於組合使用之細胞週期傳訊抑制劑。

該等HDAC抑制劑之實例包括：

1.伏立諾他(Vorinostat)，包括其醫藥上可接受的鹽。Marks et al.,Nature Biotechnology 25,84 to 90(2007)；Stenger,Community Oncology 4,384-386(2007)。

伏立諾他具有下列化學結構和名稱： N-羥基-N'-苯基-辛二醯胺

2.羅米地辛(Romidepsin)，包括其醫藥上可接受的鹽。

Vinodhkumar et al.,Biomedicine與Pharmacotherapy 62(2008)85-93。

羅米地辛，具有下列化學結構和名稱： (1S,4S,7Z,10S,16E,21R)-7-亞乙基-4,21-二(丙-2-基)-2-氧雜-12,13-二硫雜-5,8,20,23-四氮雜雙環[8.7.6]二十三-16-烯-3,6,9,19,22-戊酮。

3.帕比司他(Panobinostat)，包括其醫藥上可接受的鹽。Drugs of the Future 32(4)：315-322(2007)。

帕比司他，具有下列化學結構和名稱： (2E)-N-羥基-3-[4-({[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基}甲基)苯基]丙烯醯胺

4.丙戊酸，包括其醫藥上可接受的鹽。Gottlicher,et al.,EMBO J.20(24)：6969-6978(2001)。

丙戊酸，具有下列化學結構和名稱： 2-丙基戊酸

5.莫塞替諾特(Mocetinostat)(MGCD0103)，包括其醫藥上可接受的鹽。 Balasubramanian et al.,Cancer Letters 280：211-221(2009)。

莫塞替諾特，具有下列化學結構和名稱： N-(2-胺基苯基)-4-[[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)胺基]甲基]苯甲醯胺

該等HDAC抑制劑之其他實例係包括在European Journal of Medicinal Chemistry 45,(2010)2095-2116中，特別是其中如下所示之表3的化合物。

蛋白酶體抑制劑為阻斷蛋白酶體作用之藥物、分解蛋白之細胞複合物，如p53蛋白。數種蛋白酶體抑制劑已在市場上銷售或正進行癌症治療的研究。在本文中適合於組合使用之蛋白酶體抑制劑包括：

1.硼替佐米(Bortezomib)(Velcade®)，包括其醫藥上可接受的鹽。Adams J,Kauffman M(2004),Cancer Invest 22(2)：304-11。

硼替佐米具有下列化學結構和名稱。

[(1R)-3-甲基-1-({(2S)-3-苯基-2-[(吡-2-基羰基)胺基]丙醯基}胺基)丁基]硼酸

2.雙硫崙(Disulfiram)，包括其醫藥上可接受的鹽。Bouma et al.(1998).J.Antimicrob.Chemother.42(6)：817-20。

雙硫崙具有下列化學結構和名稱。

1,1',1",1'''-[二硫烷二基雙(碳亞硫醯基氮基(nitrile))]四乙烷

3.表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)，包括其醫藥上可接受的鹽。Williamson et al.,(December 2006),The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118(6)：1369-74。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯具有下列化學結構和名稱。

[(2R,3R)-5,7-二羥基-2-(3,4,5-三羥基苯基)二氫苯并哌喃-3-基]3,4,5-三羥基苯甲酸酯

4.鹽孢菌素(Salinosporamide)A，包括其醫藥上可接受的鹽。Feling et at.,(2003),Angew.Chem.Int.Ed.Engl.42(3)：355-7。

鹽孢菌素A具有下列化學結構和名稱。

(4R,5S)-4-(2-氯乙基)-1-((1S)-環己-2-烯基(羥基)甲基)-5-甲基-6-氧雜-2-氮雜雙環3.2.0庚烷-3,7-二酮

5.卡非佐米(Carfilzomib)，包括其醫藥上可接受的鹽。Kuhn DJ,et al,Blood,2007,110：3281-3290。

卡非佐米具有下列化學結構和名稱。

(S)-4-甲基-N-((S)-1-(((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基環氧乙烷-2-基)-1-側氧戊-2-基)胺基)-1-側氧-3-苯基丙-2-基)-2-((S)-2-(2-嗎福林基乙醯胺基)-4-苯基丁醯胺基)戊醯胺

70千道耳頓熱休克蛋白質(Hsp70s)及90千道耳頓熱休克蛋白質(Hsp90s)是無所不在地表現之熱休克蛋白質的族群。某些癌症類型過度表現Hsp70s及Hsp90s。數種Hsp70s及Hsp90s抑制劑正研究用於治療癌症在本文中適合於組合使用之Hsp70s及Hsp90s抑制劑包括：

1.17-AAG(格爾德黴素(Geldanamycin))，包括其醫藥上可接受的鹽。Jia W et al.Blood.2003 Sep 1；102(5)：1824-32。

17-AAG(格爾德黴素)具有下列化學結構和名稱。

17-(烯丙胺基)-17-去甲氧基格爾德黴素

2.根赤殼菌素(Radicicol)，包括其醫藥上可接受的鹽。(Lee et al.,Mol Cell Endocrinol.2002,188,47-54)

根赤殼菌素具有下列化學結構和名稱。

(1aR,2Z,4E,14R,15aR)-8-氯-9,11-二羥基-14-甲基-15,15a-二氫-1aH-苯并[c]環氧乙烯并[2,3-k][1]氧雜環十四烷-6,12(7H,14H)-二酮

癌症代謝作用之抑制劑-許多腫瘤細胞顯示與正常組織顯著不同之代謝作用。例如：糖解速率(葡萄糖轉化成丙酮酸之代謝過程)增加，且所產生之丙酮酸係還原成乳酸鹽，而非進一步於粒線體中經由三羧酸(TCA)循環進行氧化。即使在好氧條件下，此效應亦經常出現，且稱為Warburg效應。

乳酸鹽脫氫酶A(LDH-A)，一種表現在肌肉細胞之乳酸鹽脫氫酶的同功型，在腫瘤細胞代謝中扮演關鍵角色，其係藉由進行丙酮酸還原成乳酸，然後將其輸出至細胞外。該酵素在許多腫瘤類型中已顯示上調。Warburg效應中所描述的葡萄糖代謝之改變對於癌細胞之生長與增生是至關重要的，且在異種移植模式中已顯示使用RNA-i敲除LDH-A導致細胞增生與腫瘤生長之減少。

D.A.Tennant.et.al.,Nature Reviews,2010,267。

P.Leder,et.al.,Cancer Cell,2006,9,425。

在癌前病變中已發現高含量的脂肪酸合成酶(FAS)。FAS之藥理抑制影響涉及癌症發展和維持二者之關鍵致癌基因的表現。

Alli et al.Oncogene(2005)24,39-46.doi：10.1038

癌症代謝作用抑制劑(包括LDH-A之抑制劑和脂肪酸生物合成之抑制劑(或FAS抑制劑))適合與本發明之化合物組合使用。

在一具體實例中，主張發明之癌症治療方法包括共同投予式(Ib)化合物及/或其醫藥上可接受的鹽其及至少一種抗腫瘤劑，諸如選自由下列所組成之群組者：抗微管劑、鉑配位錯合物、烷基化劑、抗生素劑、拓撲異構酶II抑制劑、抗代謝劑、拓撲異構酶I抑制劑、激素及激素類似物、傳訊路徑抑制劑、非受體酪胺酸激酶血管新生抑制劑；免疫治療劑；促細胞凋亡劑；細胞週期傳訊抑制劑；蛋白酶體抑制劑；及癌症代謝抑制劑。

在一具體實例中，式(Ib)化合物係用作為增強腫瘤細胞殺死之化學增敏劑。

在一具體實例中，式(Ib)化合物係組合使用作為增強腫瘤細胞殺死之化學增敏劑。

在一具體實例中，式(Ib)化合物係與蛋白激酶R(PKR)樣ER激酶PERK之活性的化合物(PERK抑制劑)組合使用。

適當地，式(Ib)化合物及其醫藥上可接受的鹽可與至少一種已知為用於治療或減輕神經退行性疾病/損傷(諸如阿茲海默症、脊椎損傷、外傷性腦損傷、缺血性中風、中風、糖尿病、帕金森症、亨汀頓氏舞蹈症、庫賈氏病、和相關的普里昂疾病、進行性核上性麻痺、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、心肌梗塞、心血管疾病、發炎、纖維化、慢性和急性肝病、慢性和急性肺病、慢性和急性腎病、慢性創傷性腦病(CTE)、神經退行性疾病、癡呆、外傷性腦損傷、認知損傷、動脈粥樣硬化、眼睛疾病、心律不整、在器官移植和移植用器官的運輸)的嚴重程度之PERK激酶(EIF2K3)的抑制劑之其他活性劑共同投予。

"化學治療"或"化學治療劑"係按照其普通的意義使用且係指具有抗腫瘤特性或抑制細胞生長或增生的能力之化學組成物或化合物。

另外，本文所述的化合物可與習知免疫治療劑(包括(但不限於)免疫增強劑(例如，卡介苗(BCG)、左旋咪唑(levamisole)、介白素-2、α-干擾素、等等)、單株抗體(例如，抗-CD20、抗-HER2、抗-CD52、抗-HLA-DR、和抗-VEGF單株抗體)、免疫毒素(例如，抗-CD33單株抗體-卡奇黴素(calicheamicin)共軛物、抗-CD22單株抗體-假單胞菌外毒素共軛物、等等)、及放射免疫治療(例如，共軛至¹¹¹In、⁹⁰Y、或¹³¹I之抗-CD20單株抗體、等等))共同投予。

在另一具體實例中本文所述的化合物可與習知放射治療劑(包括(但不限於)放射性核種，諸如⁴⁷Sc、⁶⁴C、⁶⁷C、⁸⁹Sr、⁸⁶Y、⁸⁷Y、和²¹²Bi)共同投予，視需要地與針對腫瘤抗原的抗體偶合。

可與本發明之ATF4路徑抑制化合物組合使用或共同投予的其他活性成分或成分等(抗腫瘤劑)之額外實例為抗PD-L1劑。

抗PD-L1抗體及其製造方法為該項技術已知的。

該等對PD-L1的抗體可為多株或單株及/或重組及/或人源化抗體。

示例性PD-L1抗體係揭示於：美國專利案號8,217,149；12/633,339；美國專利案號8,383,796；13/091,936；美國專利案號8,552,154；13/120,406；美國公開案號20110280877；13/068337；美國公開案號20130309250；13/892671；WO2013019906；WO2013079174；美國申請案號13/511,538(2012年8月7日申請)，其為國際申請案號PCT/US10/58007(2010年申請)之美國國家階段；及美國申請案號13/478,511(2012年5月23日申請)。

對PD-L1的額外示例性抗體(也稱為CD274或B7-H1)和使用方法係揭示於美國專利案號7,943,743；US20130034559、WO2014055897、美國專利案號8,168,179；及美國專利案號7,595,048。PD-L1抗體正在開發作為用於治療癌症的免疫調節劑。

在一具體實例中，對PD-L1的抗體為美國專利案號8,217,149中所揭示之抗體。在另一具體實例中，抗PD-L1抗體包含美國專利案號8,217,149中所揭示之抗體的CDR。

在另一具體實例中，對PD-L1的抗體為美國申請案號13/511,538中所揭示之抗體。在另一具體實例中，抗PD-L1抗體包含美國申請案號13/511,538中所揭示之抗體的CDR。

在另一具體實例中，對PD-L1的抗體為申請案號13/478,511中所揭示之抗體。在另一具體實例中，抗PD-L1抗體包含美國申請案號13/478,511中所揭示之抗體的CDR。

在一具體實例中，抗PD-L1抗體為BMS-936559(MDX-1105)。在另一具體實例中，抗PD-L1抗體為MPDL3280A(RG7446)。在另一具體實例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736。

可與本發明之ATF4路徑抑制化合物組合使用或共同投予的其他活性成分或成分等(抗腫瘤劑)之額外實例為PD-1拮抗劑。

"PD-1拮抗劑"意指阻斷表現於癌細胞上的PD-L1與表現於免疫細胞(T細胞、B細胞或NKT細胞)上之PD-1的結合，且較佳地亦阻斷表現於癌細胞上的PD-L2與免疫細胞表現之PD-1的結合之任何化學化合物或生物分子。PD-1及其配體的替代名稱或同義詞包括：就PD-1而言為PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；就PD-L1而言為PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；及就PD-L2而言為PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。其中待治療人類個體的本發明之態樣或具體實例的任何具體實例中，PD-1拮抗劑阻斷人類PD-L1與人類PD-1的結合，且較佳地阻斷人類PD-L1及PD-L2二者與人類PD-1的結合。人類PD-1胺基酸序列可見於NCBI位點編號：NP_005009。人類PD-L1及PD-L2胺基酸序列可分別見於NCBI位點編號：NP_054862及NP_079515。

可用於本發明的態樣中之任一者中的PD-1拮抗劑包括單株抗體(mAb)，或其抗原結合片段，其特異性結合至PD-1或PD-L1且較佳地特異性結合至人類PD-1或人類PD-L1。mAb可為人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體，且可包括人類恆定區。在一些具體實例中，人類恆定區係選自由IgG1、IgG2、IgG3及IgG4恆定區所組成的群組，且在較佳的具體實例中，人類恆定區為IgG1或IgG4恆定區。在一些具體實例中，抗原結合片段係選自由Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv及Fv片段所組成的群組。

結合人類PD-1且可用於本發明的各種態樣及具體實例中之mAb的實例係描述於US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875、和US2011/0271358中。

在本發明的態樣及具體實例中之任一者中，可用作為PD-1拮抗劑之特異性抗人類PD-1 mAb包括：MK-3475(具有WHO Drug Information,Vol.27,No.2,pages 161-162(2013)中所述之結構且包含圖6中所示之重鏈和輕鏈胺基酸序列的人源化IgG4 mAb)、尼沃魯單抗(nivolumab)(具有WHO Drug Information,Vol.27,No.1,pages 68-69(2013)中所述之結構且包含圖7中所示之重鏈和輕鏈胺基酸序列的人類IgG4 mAb)；人源化抗體h409A11、h409A16和h409A17(其係描述於WO2008/156712中)及AMP-514(由MedImmune開發)。

可用於本發明任何態樣與具體實例之其他PD-1拮抗劑包括特異性結合至PD-1且較佳特異性結合至人類PD-1之免疫黏附素，例如：含與恆定區(諸如免疫球蛋白分子Fc區)融合之PD-L1或PD-L2的細胞外或PD-1結合部份之融合蛋白質。特異性結合至PD-1之免疫黏附分子的實例係描述於WO2010/027827和WO2011/066342中。可用於本發明之治療方法、藥劑、和用途之PD-1拮抗劑之特異性融合蛋白包括AMP-224(亦稱為B7-DCIg)，其為PD-L2-FC融合蛋白質且結合至人類PD-1。

結合至人類PD-L1且可用於本發明的治療方法、藥劑及用途之mAb的其他實例係描述於WO2013/019906、W02010/077634 A1和US8383796中。在本發明的治療方法、藥劑及用途中，用作為PD-1拮抗劑的特異性抗人類PD-L1 mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C。

KEYTRUDA/派姆單抗(pembrolizumab)為由Merck所銷售之治療肺癌的抗PD-1抗體。派姆單抗之胺基酸序列及使用方法係揭示於美國專利案號8,168,757中。

Opdivo/納武單抗(nivolumab)為由Bristol Myers Squibb所銷售之具有免疫增強活性的完全人類單株抗體，其針對負向免疫調節性人類細胞表面受體PD-1(程式化死亡-1或程式化細胞死亡-1/PCD-1)。納武單抗係藉由其配體PD-L1和PD-L2而結合至PD-1(Ig超家族跨膜蛋白)且阻斷PD-1的活化，導致T細胞及細胞介導之免疫反應的活化以對抗腫瘤細胞或病原體。活化之PD-1透過抑制P13k/Akt路徑活化而負向地調節T細胞活性及效應子功能。納武單抗的其他名稱包括：BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538。納武單抗之胺基酸序列及使用和製造之方法係揭示於美國專利案號US 8,008,449中。

可與本發明之ATF4路徑抑制化合物組合使用或共同投予的其他活性成分或成分等(抗腫瘤劑)之額外實例為免疫調節劑。

如本文所用“免疫調節劑”係指影響免疫系統之任何物質，包括單株抗體。本發明之ICOS結合蛋白可認為是免疫調節劑。免疫調節劑可用作為治療癌症之抗腫瘤劑。例如，免疫調節劑包括(但不限於)抗-CTLA-4抗體(諸如易普利單抗(ipilimumab)(YERVOY))及抗-PD-1抗體(Opdivo/納武單抗和Keytruda/派姆單抗)。其他免疫調節劑包括(但不限於)OX-40抗體、PD-L1抗體、LAG3抗體、TIM-3抗體、41BB抗體和GITR抗體。

Yervoy(易普利單抗)為由Bristol Myers Squibb所銷售之完全人類CTLA-4抗體。易普利單抗之蛋白質結構及使用之方法係描述於美國專利案號6,984,720和7,605,238中。

組成物

在本發明範圍內的醫藥活性化合物可用於在有需要的哺乳動物(特別是人類)中減少細胞中的MYC蛋白(c-MYC)和抑制p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶。

本發明因此提供一種治療癌症、關節炎和其他需要減少c-MYC含量的病況；p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶抑制之方法，其包含投予有效量之式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽。式(Ib)化合物也提供一種治療上述疾病狀態之方法，因為彼等證明具有減少細胞中之MYC蛋白(c-MYC)和抑制p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶的能力。可藉由任何習知投予路徑將藥物投予有需要的患者，包括(但不限於)靜脈內、肌肉內、口服、皮下、皮內、和腸胃外。

本發明之醫藥活性化合物係摻入方便的劑型諸如膠囊、錠劑、或注射製劑內。使用固體或液體醫藥載體。固體載體包括澱粉、乳糖、硫酸鈣二水合物、白土、蔗糖、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂及硬脂酸。液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、鹽水及水。同樣地，載體或稀釋劑可包括任何延長釋放的物質，諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨或與蠟。固體載體之量可廣泛改變，但較佳每劑量單元約25mg至約1g。當使用液體載體時，該製劑將為糖漿、酏劑、乳液、軟明膠膠囊、無菌注射液體諸如安瓿、或水性或非水性的液體懸浮液之形式。

當提及醫藥組成物時，術語載體和賦形劑在本文中可互換使用。

如本文所用術語“疾病”和“疾病狀態”被認為是指相同的狀況。這些術語在本文中可互換使用。

醫藥組成物係依照醫藥化學家之習用技術來製造，就錠劑形式包括混合、造粒以及當需要時，壓緊，或混合、填充及若需要溶解該等成份，以產生所欲的口服或腸胃外產品。

本發明醫藥活性化合物在如上所述之醫藥劑量單位中的劑量應為有效量，較佳地選自0.001-100mg/kg的範圍之活性化合物，較佳地0.001-50mg/kg。當治療需要減少c-MYC含量及/或抑制p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性之人類病患時，所選的劑量較佳地以口服或腸胃外每天投予1-6次。較佳腸胃外投予包括局部、直腸、經皮或藉由注射或連續輸注。用於人類投予之口服劑量單元較佳地係含有0.05至3500mg的活性化合物。使用較低劑量的口服投予為較佳的。然而當為了病患的安全和方便時，亦可使用高劑量的腸胃外投予。

彼等熟習該項技術者可容易地決定最佳劑量，且將隨著使用的特定抑制劑、製劑濃度、投予模式、及疾病情形之進展而改變。取決於待治療的特定病患之額外因素將導致需要調整劑量，包括病患年齡、體重、飲食、及投予時間。

在哺乳動物(包括人類)中誘發p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶抑制活性之本發明方法包含將有效p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶抑制量的本發明之醫藥活性化合物投予至需要該活性的對象。

在哺乳動物(包括人類)中減少細胞c-MYC含量之本發明方法包含將有效c-MYC降低量的本發明之醫藥活性化合物投予至需要該活性的對象。

本發明亦提供式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽於製造用於減少細胞中MYC蛋白(c-MYC)的藥劑之用途。

本發明亦提供式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽於製造用作為p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶抑制劑的藥劑之用途。

本發明亦提供式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽於製造用於治療的藥劑之用途。

本發明亦提供式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽於製造用於治療癌症的藥劑之用途。

本發明亦提供一種用於減少細胞c-Myc蛋白含量之醫藥組成物，其包含式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的載體。

本發明亦提供一種用作為p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶抑制劑之醫藥組成物，其包含式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的載體。

本發明亦提供用於治療癌症之醫藥組成物，其包含式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的載體。

此外，本發明之醫藥活性化合物可與其他活性成分(諸如已知用於治療癌症的其他化合物，或已知當與減少細胞c-MYC蛋白之化合物組合使用時具有效果的化合物)共同投予。

此外，本發明之醫藥活性化合物可與其他活性成分(諸如已知用於治療癌症的其他化合物，或已知當與p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶抑制劑組合使用時具有效果的化合物)共同投予。

本發明亦提供可用於製備本發明化合物之新穎方法和新穎中間物。

本發明亦提供一種醫藥組成物，其包含0.5至1,000mg的式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽和0.5至1,000mg的醫藥上可接受的賦形劑。

無需進一步詳細說明，相信熟習該項技術者使用前述說明可最大程度地利用本發明。因此，下列實施例僅被解釋為說明性的且不以任何方式限制本發明的範圍。

實例

下列實施例說明本發明。這些實施例並不意欲限制本發明的範圍，而是將製備和使用本發明化合物、組成物和方法的指導提供給熟習的技術人員。雖然已描述本發明的特定具體實例，但熟習的技術人員將理解在不脫離本發明的精神和範圍的情況下可進行各種改變和改良。

中間物1

6-(二乙胺基)菸鹼醛

將二乙胺(8.43mL，81mmol)和K₂CO₃(11.16g，81mmol)加至在DMSO(5mL)中的6-溴菸鹼醛(10.01g，53.8mmol)，並將反應混合物在60℃下加熱過夜。將反應用水(30mL)淬滅並用EtOAc(4 X 30mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾及濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(梯度從0至25% EtOAc/己烷)提供呈淺黃色固體之6-(二乙胺基)菸鹼醛(7.99g)。LC-MS(ES)m/z=179[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(t,J=7.1Hz,6H),3.59(q,J=6.9Hz,4H),6.73(d,J=9.1Hz,1H),7.84(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.56(d,J=2.3Hz,1H),9.70(s,1H)。

中間物2

(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛

將6-溴菸鹼醛(1.552g，8.35mmol)、(S)-2-甲基吡咯啶(1.067g，13.5mmol)、和K₂CO₃(1.732g，13mmol)在DMSO(40mL)中之混合物在80℃下加熱16小時。將反應物倒入水中並用CH₂Cl₂萃取。將有機萃取物用水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至50%(3：1 EtOAc：EtOH)/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈油之(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(1.26g)。LC-MS(ES)m/z=191[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.75(s,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),7.89(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),6.42(d,J=9.1Hz,1H),4.31(br.s.,1H),3.34-3.79(m,2H),1.99-2.32(m,3H),1.80(dd,J=4.1,5.8Hz,1H),1.27(d,J=6.3Hz,3H)。

中間物3

6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛

將6-溴菸鹼醛(2.91g，15.64mmol)、(2R,5S)-2,5-二甲基吡咯啶鹽酸鹽(3.18g，23.47mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(9.56mL，54.8mmol)在DMSO(15mL)中之混合物在60℃下攪拌過夜。將反應用水(100mL)淬滅，並將所得混合物用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(0-20%，EtOAc/己烷)將剩下的殘餘物純化以提供呈黃色固體之所欲產物(1.68g)。LC-MS(ES)m/z=205[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.71(s,1H),8.58(d,J=2.3Hz,1H),7.84(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),6.63(d,J=9.1Hz,1H),4.00-4.33(m,2H),2.00-2.18(m,2H), 1.68-1.84(m,2H),1.29(d,J=6.3Hz,6H)。

中間物3a

6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛

將K₂CO₃(17.29g，125mmol)、三乙胺(16.10mL，115mmol)、和(2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶鹽酸鹽(13.71g，101mmol)加至在DMSO(150mL)中的6-氟菸鹼醛(12.04g，96mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(100mL)淬滅並用EtOAc(4 x 30mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至40% EtOAc/己烷之梯度)提供呈黃色固體之6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(12.2g)。LC-MS(ES)m/z=205[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.07-1.21(m,6H),1.65(br.s.,2H),2.23(br.s.,2H),4.14-4.43(m,2H),6.61(d,J=9.1Hz,1H),7.82(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.57(d,J=2.3Hz,1H),9.70(s,1H)。

中間物4

6-(環丙基(乙基)胺基)菸鹼醛

將N-乙基環丙胺(299mg，3.52mmol)和K₂CO₃(574mg，4.16mmol)加至在DMSO(2mL)中之6-氟菸鹼醛(400mg，3.20mmol)，並將反應混合物在60℃下加熱過夜。將反應用水淬滅，並將所得固體過濾。將濾液用EtOAc(4 X 10mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上之純化(條件：在100%己烷下2分鐘，接著在100% CH₂Cl₂下2分鐘，接著梯度從0至8% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供呈黃色油之6-(環丙基(乙基)胺基)菸鹼醛(450mg)。LC-MS(ES)m/z=191[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.69(dd,J=3.9,2.15Hz,2H),0.94-1.01(m,2H),1.11(t,J=7.0Hz,3H),2.65-2.73(m,1H),3.70-3.81(m,2H),7.08(d,J=8.9Hz,1H),7.88-7.97(m,1H),8.62(d,J=2.0Hz,1H),9.76(s,1H)。

中間物5

6-(二乙胺基)-5-氟菸鹼醛

將DMSO(2mL)、二乙胺(0.169mL，1.630mmol)、和K₂CO₃(225mg，1.630mmol)加至6-氯-5-氟菸鹼醛(200mg，1.254mmol)，並將反應混合物在微波條件下於80℃加熱2小時。接著將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(4 X 5mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(梯度從0至30% EtOAc/己烷)提供呈黃色油之6-(二乙胺基)-5-氟菸鹼醛(225mg)。LC-MS(ES)m/z=197[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.19(t,J=7.1Hz,6H),3.62(qd,J=7.0,1.9Hz,4H),7.66(dd,J=15.0,1.8Hz,1H),8.46(t,J=2.0Hz,1H),9.76(d,J=2.5Hz,1H)。

中間物6

(S)-5-氟-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛

將(S)-2-甲基吡咯啶(173mg，2.037mmol)和K₂CO₃(282mg，2.037mmol)加至在DMSO(5mL)中之6-氯-5-氟菸鹼醛(250mg，1.567mmol)，並將反應混合物在60℃下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅並用 EtOAc(4 X 5mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(梯度從0至30% EtOAc/己烷)提供呈黃色油之(S)-5-氟-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(50mg)。LC-MS(ES)m/z=209[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.20(d,J=6.3Hz,3H),1.69(dd,J=5.2,2.9Hz,1H),1.88-1.98(m,1H),1.98-2.08(m,2H),3.59-3.69(m,1H),3.83(m,1H),4.42-4.51(m,1H),7.65(dd,J=14.5,1.8Hz,1H),8.46(t,J=1.9Hz,1H),9.76(d,J=2.8Hz,1H)。

中間物7

6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-5-氟菸鹼醛

將(2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶，鹽酸鹽(276mg，2.037mmol)、三乙胺(0.437mL，3.13mmol)、和K₂CO₃(282mg，2.037mmol)加至在DMSO(5mL)中之6-氯-5-氟菸鹼醛(250mg，1.567mmol)，並將反應混合物在60℃下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅及接著用EtOAc(4 X 5mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾及濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(梯度從0至30% EtOAc/己烷)提供呈黃色油之6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-5-氟菸鹼醛(190mg)。LC-MS(ES)m/z=223[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.12(d,J=6.1Hz,6H)。1.64(d,J=5.8Hz,2H),2.14-2.27(m,2H),4.55(br。s,2H),7.68(dd,J=14.5,1.8Hz,1H),8.49(t,J=2.0Hz,1H),9.77(d,J=2.5Hz,1H)。

中間物8

N-(3-溴吡啶-2-基)三甲基乙醯胺

經5分鐘期間將三甲基乙醯氯(19.20mL，156mmol)很快地加至在500mL RBF中的3-溴-2-胺基吡啶(22.50g，130mmol)和N,N-二異丙基乙胺(34.1mL，195mmol)在1,4-二烷(200mL)中之攪拌混合物，並將反應混合物在加熱組中在40℃下加熱1小時。將混合物用水(200mL)稀釋並用EtOAc(600mL)萃取。將有機萃取物用飽和NaHCO₃水溶液(120mL)和鹽水(80mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和在真空中濃縮。將所得淺棕色固體殘餘物(33.38g)與甲基三級丁基醚(100mL)一起研磨，並將所得懸浮液過濾。將濾餅用甲基三級丁基醚(40mL)洗滌和在室內真空下於室溫乾燥1小時以提供呈米白色粉末固體之標題化合物(27.34g)。LC-MS m/z=257,259[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.24(s,9H),7.27(dd,J=7.9,4.6Hz,1H)8.14(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),8.45(dd,J=4.6,1.5Hz,1H),9.75(s,1H)。將母液吸附在矽石上並藉由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)純化以提供另一2.96g的呈灰白色固體之標題化合物。

中間物9

N-(N-(3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)三甲基乙醯胺

在裝配溫度控制探針、機械高架式攪拌器和散熱器式冷凝器之1L 3-頸RBF中將N-(3-溴吡啶-2-基)三甲基乙醯胺(30.0g，117mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(25.5g，140mmol)、K₃PO₄(61.9g，292mmol)和Pd₂(dba)₃(5.34g，5.83mmol)在1,4-二烷(300mL)和水(100mL)中之混合物在室溫下攪拌及抽真空並用N₂回沖洗(重複3x)。將(t-Bu)₃PHBF₄(3.39g，11.67mmol，0.1當量)以一整部分加至混合物並將所得混合物抽真空，並用N₂回沖洗(重複4x)，及暴露於正氮氛圍(鼓泡)。接著將反應混合物在加熱套中以溫和回流24小時而加熱至87-88℃。將混合物冷卻至室溫，用水(200mL)稀釋和接著通過矽藻土過濾。將濾餅用EtOAc(700mL總計)洗滌。將合併之濾液有機層分離，並將水層用EtOAc(200mL)萃取。將合併的有機萃取物用Na₂SO₄乾燥，過濾，和在真空中濃縮。將所得淺棕色濃漿(49g)溶解在CH₂Cl₂中及吸附在矽石上(分成三等份)。(各自)藉由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)純化，提供兩批所欲產物。第一批(27g呈黃色稠油)含有頻哪醇型雜質。第二批為呈淺黃黏稠的油之純標題化合物(9.5g)，其在室溫下老化後變成蠟狀固體。LC-MS m/z=233[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.20(s,9H),1.64(d,J=1.3Hz,3H),1.82(d,J=1.5Hz,3H),6.03(s,1H),7.27(dd,J=7.6,4.8Hz,1H),7.63(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),8.30(dd,J=4.8,1.5Hz,1H),9.45(s,1H)。

中間物10

2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

將N-(3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-基)三甲基乙醯胺(理論的117mmol，1當量，含有頻哪醇型雜質)和6N HCl(150mL)之混合物在裝配磁力攪拌器和散熱器冷凝器之500mL RBF中攪拌並在加熱組插入中於110℃下溫和的回流加熱16小時。LC-MS顯示混合物大多為3-(2-甲基丙-1-烯-1-基)吡啶-2-胺中間物。將額外6N HCl(100mL)加至混合物，並將混合物在120℃下加熱另20小時。將混合物在冰浴中冷卻，接著分批添加NH₄OH(120mL)直到最終pH達到10且固體從溶液中沉澱出來。將所得冷凍懸浮液過濾，並將濾餅用水(3 x 15mL)洗滌。將濾餅在室內真空下於室溫抽吸8小時，接著在高真空下於室溫經過P₂O₅乾燥60小時以提供呈淺棕色粉末狀固體之標題化合物(12.17g)。LC-MS m/z=149[M+H]。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.33(s,6H), 2.85(s,2H),6.49(dd,J=7.1,5.6Hz,1H),7.28(dq,J=7.0,1.4Hz,1H),7.64(d,J=4.8Hz,1H)。

中間物11

1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

將乙醛(3.73mL，66.1mmol)以一整部分加至在裝配磁力攪拌器和溫度探針之500mL3-頸RBF中於室溫的2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.96g,13.22mmol)和乙酸(1.51mL，26.4mmol)在CH₃OH(60mL)中之攪拌混合物，接著經10分鐘期分批添加NaBH(OAc)₃(8.41g，39.7mmol)。每次添加氫化物涉及添加5當量的乙醛，接著分批添加3當量的NaBH(OAc)₃。將混合物在室溫下攪拌20分鐘，並接著開始另外氫化物添加。6氫化物添加後，將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在真空中濃縮以產生白色固體殘餘物，將其溶解在水(100mL)中。藉由添加5N NaOH溶液(140mL)調節pH。將所得水性混合物用在CH₂Cl₂中之10% CH₃OH(250mL)萃取。觀察到中間乳液層。將混合物通過矽藻土過濾，並將所得濾液進行相分離。用在CH₂Cl₂中之10%CH₃OH(5 x 125mL)萃取水層。將合併的有機萃取物用Na₂SO₄乾燥，過濾及在真空中濃縮。將所得黃色凝膠狀油溶解在CH₂Cl₂中並吸附在矽石上。藉由矽膠層析法(0%至60% EtOAc/己烷)的純化提供呈淡黃色油之標題化合物(1.48g)。LC-MS m/z=177[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.22(t,J=7.1Hz,3H),1.30(s,6H),2.84(s,2H),3.25-3.37(m,2H),6.40(dd,J=6.8,5.6Hz,1H),7.20(dq,J=6.8,1.4Hz,1H),7.66(dd,J=5.5,0.9Hz,1H)。

中間物12

5-溴-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶

將NBS(1.781g，10.01mmol)加至1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.47g，8.34mmol)在DMF(5mL)中之混合物，並將反應混合物在加熱組中於50℃加熱4小時。將冷卻之混合物用水(15mL)稀釋並用EtOAc(3 x 10mL)萃取，將合併的有機萃取物在真空中濃縮，並藉由矽膠層析法用梯度從0至30% EtOAc/己烷溶析將所得粗製油純化以提供呈淺棕色油之5-溴-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.45g)，其靜置後部分結晶。LC-MS(ES)m/z=255,257[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.89-7.85(m,1H),7.20-7.16(m,1H),3.28(q,J=7.1Hz,2H),2.80(s,2H),1.29(s,6H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。

中間物13

1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛

將5-溴-1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.7g，6.66mmol)溶解在THF(15mL)中之溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃經10分鐘。接著在-78℃下滴加正丁基鋰(3.20mL，8.00mmol)，並將反應在-78℃下攪拌1小時。隨後滴加DMF(1.032mL，13.33mmol)，移除冷卻浴，並將反應混合物加熱至室溫經1小時。在此期間，反應從淡黃色變為紅橙色。接著將反應用飽和NH₄Cl水溶液淬滅，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法用梯度從0至70% EtOAc/CH₂Cl₂溶析將所得粗製棕色油純化以提供1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(0.641g)，在高真空乾燥下之後呈黃色固體。LC-MS(ES)m/z=205[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.67(s, 1H),8.27(d,J=1.8Hz,1H),7.58(q,J=1.8Hz,1H),3.45(q,J=7.1Hz,2H),2.88(d,J=1.0Hz,2H),1.36(s,6H),1.29(t,J=7.1Hz,3H)。

中間物14

7-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -3(4H)-酮

將NBS(74.7g，420mmol)以一整部分加至於20℃在DMF(360mL)中的2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(45.0g，300mmol)，並將所得淺棕色懸浮液在50℃下熱20小時。將混合物冷卻至25℃，並將內容物倒入在裝配高架機械攪拌器之3L燒瓶內的攪拌水(1L)中。將所得水懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，接著過濾。將黃色濾餅用10% Na₂S₂O₃溶液(100mL)接著水(2 x 100mL)洗滌。將濾餅在室內真空下於室溫抽吸過夜。將固體用Et₂O(100mL)洗滌，在室內真空下於室溫抽吸18小時，並接著在高真空下於50℃下乾燥72小時以提供呈淺棕褐色粉末狀固體之標題化合物(65.30g)。LC-MS(ES)m/z=229,231[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 4.68(s,2H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),8.02(d,J=2.0Hz,1H),11.44(br.s.,1H)。

中間物15

7-溴-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

將起始材料7-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(15.0g，65.5mmol)加至裝配高架機械攪拌器之1L玻璃反應器，接著添加2-MeTHF(330mL)，並將所得混合物加蓋並用氮氣吹掃(正N₂壓鼓泡)。將所得懸浮液在-15℃下攪拌20分鐘，並接著以一整部分添加ZrCl₄(15.26g，65.5mmol)細粉末。懸浮液在氮氣下於-15℃攪拌20分鐘後，總計120分鐘期間經由注射器添加溴化甲鎂溶液(在THF中之3.4M，116mL，393mmol)，以使內部溫度保持在-10℃。將反應混合物在-15℃攪拌另20分鐘，並接著在1小時內將其慢慢地加熱至25℃，和在25℃下保持2小時。將反應冷卻回至0℃並接著用飽和NH₄Cl水溶液(200mL)慢慢地處理以使內部溫度保持在15℃以下。接著將混合物在20℃下攪拌20分鐘。將EtOAc(200mL)加至此混合物，其變成液體和凝膠狀固體的雙相混合物。添加矽藻土(150mL)，並通過矽藻土(100mL)將所得混合物過濾，用EtOAc洗滌濾餅。添加更多矽藻土以幫助過濾。在整個過程中使用總計450mL的矽藻土，且洗滌中使用總計550mL的EtOAc。將濾液進行相分離，並將水層用EtOAc(200mL)萃取。將合併的有機萃取物用Na₂SO₄乾燥，過濾，和在真空中濃縮以提供深棕色稠油狀/泡沫殘餘物(17g)。將此殘餘物再溶解於CH₂Cl₂中並吸附在矽石上。藉由矽膠層析法(0%至40% EtOAc/己烷)的純化提供呈淺黃色粉末狀固體之標題化合物(5.42g)。LC-MS(ES)m/z=243,245[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.27(s,6H),3.84(s,2H),7.16(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物16

7-溴-4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

經5分鐘期間將NaH(在礦物油中之60%，2.00g，49.9mmol)分批加至在250mL RBF中且在室溫下攪拌的7-溴-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](8.09g，33.3mmol)在DMF(60mL)中之混合物。將混合物在氮氣下於室溫攪拌20分鐘，並接著將冷卻至5℃(冰浴)。接著經20分鐘期間滴加/分批添加碘乙烷(3.23mL，39.9mmol)。添加完成後，移除冰浴，並將反應混合物在N₂下於周圍溫度攪拌1小時。將混合物在冰浴中冷卻，及添加飽和NH₄Cl水溶液(20mL)，接著水(100mL)和EtOAc(120mL)。搖動混合物並進行相分離，及將水相用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(3 x 40mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和在真空中濃縮以產生10g的淺棕色稠油。將此材料溶解在CH₂Cl₂中並吸附在矽石上。藉由矽膠層析法(0%至25% EtOAc/己烷)的純化提供呈白色固體之標題化合物(7.96g)。LC-MS m/z=271,273[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.13(t,J=6.8Hz,3H),1.23(s,6H),3.42-3.54(m,2H),3.87(s,2H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),7.76(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物17

4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-甲醛

在氮氛圍下於-78℃將在己烷中之n-BuLi(2.4M，0.979mL，2.350mmol)滴加至7-溴-4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] (531mg，1.958mmol)在THF(6mL)中之溶液，並將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。接著添加DMF(0.303mL，3.92mmol)，並將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。將混合物加熱至室溫並用NH₄Cl水溶液(5ml)淬滅。接著加水(100ml)，並將所得混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(1：20EtOAc：己烷)將所得殘餘物純化以產生呈黃色固體之所欲產物(340mg)。LC-MS(ES)m/z=221[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.75(s,1H),8.21(s,1H),7.34(s,1H),3.85(s,2H),3.69(q,J=7.0Hz,2H),1.35(s,6H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物18

7-溴-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

在0℃下將溴化甲鎂(1.562g，13.10mmol)加至7-溴-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-3(4H)-酮(1.0g，4.37mmol)在THF(25mL)中之攪拌溶液，將所得混合物在室溫下攪拌2小時。接著添加NaBH(OAc)₃(2.78g，13.10mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌12小時。藉由添加NH₄Cl(aq.5mL)將反應淬滅，和將混合物在真空下濃縮。將殘餘物倒入水(100mL)中，並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥，和濃縮。藉由矽膠層析法(1：3 EtOAc：己烷)將所得粗製產物純化以產生呈灰白色固體之7-溴-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](500mg，2.074mmol)。LC-MS(ES)m/z=229,231[M+H]⁺。

中間物19

7-溴-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

將NaH(60%，0.733g，18.33mmol)加至7-溴-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](2.1g，9.17mmol)在DMF(30mL)中之溶液，並將混合物攪拌10分鐘。接著添加碘乙烷(5.72g，36.7mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水(100mL)中，並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用1：10 EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以產生呈黃色固體之所欲產物(1.66g)。LC-MS(ES)m/z=256,259[M+H]⁺。

中間物20

4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-甲醛

在氮氛圍下於-78℃將在己烷中之n-BuLi(2.4M，3.23mL，7.75 mmol)滴加至7-溴-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](1.66g，6.46mmol)在THF(20mL)中之溶液，並將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。接著添加DMF(1.0mL，12.9mmol)，並將反應在-78℃下攪拌1小時。將混合物加熱至室溫並用NH₄Cl水溶液(5mL)淬滅。加水(100mL)，並將混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用1：20 EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以產生呈黃色固體之所欲產物(1g)。LC-MS(ES)m/z=207[M+H]⁺。

中間物21

(R)-2-((3-溴吡啶-2-基)胺基)丙-1-醇

參考文獻：Tetrahedron Lett。2010,51,3886。

使用微波反應器將3-溴-2-氯吡啶(3.0g，15.59mmol)和(R)-2-胺基丙-1-醇(2.93g，39.0mmol)在吡啶(10mL)中之溶液在180℃下照射2小時。接著將反應混合物倒入飽和NaHCO₃水溶液(30mL)和CH₂Cl₂(20mL)之混合物。將該等相分離，並將水層用CH₂Cl₂(2 x 25mL)進一步萃取。將合併的有機萃取物用Na₂SO₄乾燥並接著在減壓下濃縮。藉由急速層析法在矽膠上用0至60% EtOAc/己烷的梯度溶析將所得深棕色油純化以提供呈黃色油之(R)-2-((3-溴吡啶-2-基)胺基)丙-1-醇(2.76g)。LC-MS(ES)m/z=231,233[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.99(dd,J=1.5,5.1Hz,1H),7.64(dd,J=1.5,7.6Hz,1H),6.49(dd,J=4.9,7.7Hz,1H),5.08(d,J=3.8Hz,1H),4.64(br.s.,1H),4.23-4.15(m,1H),3.78(dd,J=2.9,10.8Hz,1H),3.63(dd,J=7.4,10.9Hz,1H),1.31(d,J=6.6Hz,3H)。

中間物22

(R)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

參考文獻：Tetrahedron Lett,2010,51,3886

將250mL圓底燒瓶中裝入Pd(OAc)₂(0.597g，2.66mmol)、2-(二-三級丁膦基)聯苯(1.270g，4.25mmol)、和Cs₂CO₃(26.0g，80mmol)。將燒瓶抽真空，用氬氣回充，然後裝上橡膠隔膜。添加(R)-2-((3-溴吡啶-2-基)胺基)丙-1-醇(12.29g，53.2mmol)和甲苯(150mL)，並將燒瓶置於100℃的預熱加熱組中經48小時。隨後將反應冷卻至室溫，用Et₂O(150mL)稀釋，並接著通過矽藻土墊過濾。將濾液在真空中濃縮，並藉由矽膠層析法使用20至80% EtOAc/己烷的梯度將所得殘餘物純化以提供呈黃棕色油之(R)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](1.57g)。LC-MS(ES)m/z=151[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.54(dd,J=1.5,4.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.85(dd,J=1.4,7.7Hz,1H),6.39(dd,J=5.1,7.6Hz,1H),4.02(d,J=8.4Hz,lH),3.62-3.50(m,2H),1.11(d,J=6.1Hz,3H)。

中間物23

(R)-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

將NaH(0.399g，9.99mmol，在礦物油中之60%分散液)在0℃下分批加至(R)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](1.5g，9.99mmol)在DMF(20mL)中之冰冷卻溶液，並將所得混合物在0℃下攪拌1小時。接著滴加碘乙烷(0.888mL，10.99mmol)，並使反應混合物加熱至室溫。15小時之後，將混合物倒入水中並用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將合併的有機萃取物連續用鹽水、水洗滌，用Na₂SO₄乾燥、和在真空中濃縮。藉由矽膠層析法用0至30% EtOAc/己烷的梯度溶析純化粗製產物以提供呈白色固體之(R)-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](1.08g)。LC-MS(ES)m/z=179[M+H]⁺。¹H NMR (400MHz,CDCl₃)：δ 7.78(dd,J=1.5,5.1Hz,1H),6.92(dd,J=1.5,7.6Hz,1H),6.48(dd,J=5.1,7.6Hz,1H),4.07-3.95(m,3H),3.70-3.62(m,1H),3.32(dd,J=7.1,14.2Hz,1H),1.28(d,J=6.6Hz,3H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)。

中間物24

(R)-7-溴-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

將NBS(1.078g，6.06mmol)加至(R)-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](1.08g，6.06mmol)在DMF(20mL)中之溶液，並將反應混合物在75℃下加熱2小時。將反應冷卻至室溫，並接著倒入水(100mL)中並攪拌。將所得混合物用CH₂Cl₂萃取，並將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法用梯度從0至50% EtOAc/己烷溶析純化粗製殘餘物以提供呈黃色固體之(R)-7-溴-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](1.09g)。LC-MS(ES)m/z=257,259[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.05(d,J=2.0Hz,1H),4.01(d,J=2.8Hz,2H),3.94(qd,J=7.1,14.2Hz,1H),3.68-3.60(m,1H),3.29(qd,J=6.9,14.1Hz,1H),1.26(d,J=6.3Hz,3H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)。

中間物25

(R)-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-甲醛

將(R)-7-溴-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](1.4g，5.44mmol)在THF(10mL)中之溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃經10分鐘。在-78℃下接著滴加正丁基鋰(2.396mL，5.99mmol)，並將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。接著滴加DMF(0.843mL，10.89mmol)，移除冷卻浴，並使反應混合物加熱至室溫經1小時。在此期間，反應從淡黃色變為紅橙色。接著用飽和NH₄Cl水溶液將反應淬滅，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法用梯度從0至50% EtOAc/DCM溶析純化粗製棕色油以提供(R)-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-甲醛(0.75g，3.64mmol，66.8%產率)，在高真空下乾燥後呈黃色固體。[R]_D=+27.9(c=1.00,CHCl₃)。LC-MS(ES)m/z=207[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.74(s,1H),8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),4.14-4.03(m,2H),4.01-3.95(m,1H),3.77-3.68(m,1H),3.41(qd,J=7.0,13.9Hz,1H),1.33(d,J=6.6Hz,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H)。

中間物26

1-乙基-1H-吡唑-3-甲腈

將1H-吡唑-3-甲腈(6.92g，74.3mmol)在THF(25mL)中之溶液逐滴加至在冰浴中冷卻的氫化鈉(在油中之60%，3.87g，97mmol)在THF(50mL)中之混合物，並接著將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加碘乙烷(3.22mL，39.8mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(30mL)淬滅並用EtOAc(3 X 30mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(梯度從0至30% EtOAc/己烷)提供呈透明油之1-乙基-1H-吡唑-3-甲腈(5.66g)。LC-MS(ES)m/z=122[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.39(t,J=7.4Hz,3H),4.25(q,J=7.4Hz,2H),6.96(d,J=2.3Hz,1H),8.05(d,J=2.5Hz,1H)。

中間物27

(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺

將LiAlH₄(51.4mL，103mmol，在THF中之2M)慢慢地加至在冰浴中冷卻的1-乙基-1H-吡唑-3-甲腈(5.66g，46.7mmol)在Et₂O(150mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。然後將反應在冰浴中冷卻並用水(4mL)、15% NaOH溶液(4mL)、和水(12mL)順序地處理[注意：H₂釋出]。將所得混合物攪拌15分鐘，並接著過濾。將濾液用MgSO₄乾燥及濃縮以提供呈透明油之(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(4.60g)。LC-MS(ES)m/z=126[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.33(t,J=7.4Hz,3H),1.61(br.s.,2H),3.61(s,2H),4.00-4.08(m,2H),6.13(s,1H),7.58(s,1H)。

中間物28

N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺

將(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(444mg，3.54mmol)和K₂CO₃(490mg，3.54mmol)加至1-氟-2-硝苯(500mg，3.54mmol)在DMF(15mL)中之溶液，並將反應混合物在35℃下攪拌18小時。將反應用水(30mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至60% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色油之所欲產物(670mg)。LC-MS(ES)m/z=247[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.55(t,J=7.4Hz,3H),4.22(q,J=7.4Hz,2H),4.58(d,J=5.1Hz,2H)6.26(d,J=2.3Hz,1H),6.71(ddd,J=8.5,7.0,1.3Hz,1H),7.01(dd,J=8.7,0.9Hz,1H),7.41(d,J=2.3Hz,1H),7.47(ddd,J=8.6,7.1, 1.5Hz,1H),8.23(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),8.49(br.s.,1H)。

實施例1

N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(180mg，0.731mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(130mg，0.731mmol)、亞硫酸氫鈉(452mg，85%，1.864mmol)、乙醇(4.5mL)、和水(3.00mL)加至20-mL微波管，並將反應混合物在微波條件下於135℃加熱20分鐘。接著濃縮反應混合物，並將所得殘餘物用CH₃OH處理和過濾。將濾液濃縮，並使用矽膠層析法(0至100% EtOAc/庚烷及接著0至50%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生所欲產物(101mg)，冷凍乾燥後呈淡棕色固體。LC-MS(ES)m/z=375[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.24(t,J=7.0Hz,6H),1.43(t,J=7.2Hz,3H),3.62(q,J=7.1Hz,4H),4.16(q,J=7.3Hz,2H),5.47(s,2H),6.06(d,J=2.3Hz,1H),6.71-6.81(m,1H),7.25-7.33(m,2H),7.45-7.53(m,1H),7.58(d,J=2.3Hz,1H),7.65-7.73(m,1H),7.93(dd,J=9.1,2.5Hz，H)8.48-8.55(m,1H)。

中間物29

6-(二丙胺基)菸鹼醛

將二丙胺(0.331mL，2.419mmol)和K₂CO₃(267mg，1.935mmol)加至在DMSO(1.5mL)中之6-溴菸鹼醛(300mg，1.613mmol)，並將反應混合物在60℃下加熱過夜。將反應用水(5mL)淬滅、和接著用EtOAc(4 x 3mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(梯度：0至20%EtOAc/己烷)提供呈透明油之6-(二丙胺基)菸鹼醛(300mg)。LC-MS(ES)m/z=207[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.89(t,J=7.4Hz,6H),1.52-1.65(m,4H),3.50(t,J=7.4Hz,4H),6.74(d,J=9.1Hz,1H),7.82(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),9.69(s,1H)。

實施例2

5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二丙基吡啶-2-胺

將6-(二丙胺基)菸鹼醛(47.7mg，0.231mmol)，接著一硫酸氫鉀(Oxone)(92mg，0.150mmol)加至在DMF(2mL)和水(2.000mL)中之N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(50mg，0.231mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應用飽和NH₄Cl水溶液淬滅並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。接著將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(梯度：0至75% EtOAc/己烷)提供5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二丙基吡啶-2-胺(54mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=403[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.91(t,J=7.4Hz,6H),1.33(t,J=7.2Hz,3H),1.54-1.65(m,4H),3.43-3.51(m,4H),4.08(q,J=7.4Hz,2H),5.40(s,2H),6.07(d,J=2.0Hz,1H),6.74(d,J=9.1Hz,1H),7.17-7.22(m,2H),7.48-7.53(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.68(d,J=2.4Hz,1H),8.00(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物30

6-(乙基(丙基)胺基)菸鹼醛

將N-乙基丙-1-胺(211mg，2.419mmol)、和K₂CO₃(267mg，1.935mmol)加至在DMSO(1.5mL)中之6-溴菸鹼醛(300mg，1.613mmol)，並將反應混合物在60℃下加熱過夜。接著將反應用(5mL)水淬滅並用EtOAc(4 x 3mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(梯度：0至30% EtOAc/己烷)提供呈透明油之6-(乙基(丙基)胺基)菸鹼醛(195mg)。LC-MS(ES)m/z=193[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.90(t,J=7.4Hz,3H),1.13(t,J=7.1Hz,3H),1.52-1.65(m,2H),3.49(t,J=7.4Hz,2H),3.60(q,J=7.0Hz,2H),6.74(d,J=9.1Hz,1H),7.83(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H),9.70(s,1H)。

實施例3

N-乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-丙基吡啶-2-胺

將6-(乙基(丙基)胺基)菸鹼醛(41.8mg，0.217mmol)接著一硫酸氫鉀(Oxone)(87mg，0.141mmol)加至在DMF(2mL)和水(2.000mL)中之N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(47mg，0.217mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應用飽和NH₄Cl水溶液淬滅及用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。所得材料用DMSO(1.5mL)稀釋並藉由逆相 HPLC(兩次注射：30至60% CH₃CN/在H₂O中之0.1% NH₄OH)純化。將產物部分合併，濃縮，並接著冷凍乾燥。將所得琥珀色溶解於CH₂Cl₂中及藉由層析法在SiO₂上(梯度：0至75% EtOAc/己烷)純化以提供N-乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-丙基吡啶-2-胺(42mg，0.108mmol)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=389[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.92(t,J=7.4Hz,3H),1.10-1.18(m,3H),1.30-1.36(m,3H),1.54-1.67(m,2H),3.42-3.50(m,2H),3.57(q,J=7.1Hz,2H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),5.40(s,2H),6.08(d,J=2.3Hz,1H),6.74(d,J=9.1Hz,1H),7.16-7.24(m,2H),7.47-7.53(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),8.01(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.57(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物31

6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(34.3mg，0.180mmol)

將2-甲基吡咯啶(0.198mL，1.935mmol)和K₂CO₃(267mg，1.935mmol)加至在DMSO(5mL)中之6-溴菸鹼醛(300mg，1.613mmol)，並將反應混合物在微波條件下於100℃加熱1小時。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(4 x 3mL)萃取。接著將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(梯度：0至40% EtOAc/己烷)提供呈透明油之6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(271mg)。LC-MS(ES)m/z=191[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.15-1.22(m,3H),1.71(d,J=3.0Hz,1H),1.94-2.12(m,3H),3.39(br.s.,1H),3.59(br.s.,1H),4.29(br.s.,1H),6.59(d,J=8.9Hz,1H),7.84(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.57(d,J=2.3Hz,1H),9.71(s,1H)。

實施例4

1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

將6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(34.3mg，0.180mmol)接著一硫酸氫鉀(oxone)(72.1mg，0.117mmol)加至在DMF(2mL)和水(2mL)中之N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(39mg，0.180mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應用飽和NH₄Cl水溶液淬滅並用NaHCO₃溶液將pH調節至微鹼性。將所得混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取，及接著將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(梯度：0至8% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(30mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=387[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.19(d,J=6.1Hz,3H),1.33(t,J=7.4Hz,3H),1.67-1.74(m,1H),1.93-2.12(m,3H),3.29-3.38(m,1H),3.51-3.60(m,1H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),4.22(t,J=6.0Hz,1H),5.40(s,2H),6.08(d,J=2.3Hz,1H),6.60(d,J=8.6Hz,1H),7.16-7.23(m,2H),7.49-7.54(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),8.03(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),8.59(d,J=1.8Hz,1H)。

中間物32

6-(乙基(異丙基)胺基)菸鹼醛

將N-乙基丙-2-胺(0.293mL，2.419mmol)和K₂CO₃(334mg，2.419mmol)加至在DMSO(1.5mL)中之6-溴菸鹼醛(300mg，1.613mmol)，並將反應混合物在微波條件下於100℃加熱1小時。接著將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(4 x 3mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(梯度：0至20% EtOAc/己烷)提供呈透明油之6-(乙基(異丙基)胺基)菸鹼醛(220mg)。LC-MS(ES)m/z=193[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.12-1.22(m,9H),3.47(q,J=6.8Hz,2H),4.82-5.05(m,1H),6.74(d,J=9.1Hz,1H),7.84(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),9.71(s,1H)。

實施例5

N-乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-異丙基吡啶-2-胺

將6-(乙基(異丙基)胺基)菸鹼醛(40.0mg，0.208mmol)接著一硫酸氫鉀(oxone)(83mg，0.135mmol)加至在DMF(2mL)和水(2mL)中之N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(45mg，0.208mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應用飽和NH₄Cl水溶液淬滅及用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。將所得材料用DMSO(1.5mL)稀釋並藉由逆相HPLC(兩次注射：30至60% CH₃CN/在H₂O中之0.1% NH₄OH)純化。將產物部分合併，濃縮、和冷凍乾燥。所得將琥珀色油溶解在CH₂Cl₂中及藉由層析法在SiO₂上純化(梯度：0至75% EtOAc/己烷)以提供N-乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-異丙基吡啶-2-胺(35mg)，冷凍乾燥後呈黃色油狀物。LC-MS(ES)m/z=389[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14-1.21(m,9H),1.33(t,J=7.4Hz,3H),3.44(q,J=6.8Hz,2H),4.08(q,J=7.4Hz,2H),4.84-4.93(m,1H),5.41(s,2H),6.09(d,J=2.3Hz,1H),6.74(d,J=8.9Hz,1H),7.17-7.23(m,2H),7.48-7.54(m,1H),7.61-7.66(m,1H),7.68(d, J=2.3Hz,1H),8.03(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物33

4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-甲基-3-硝基苯甲醯胺

將4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲醯胺(1.583g，7.99mmol)和K₂CO₃(638mg，4.62mmol)加至在DMF(15mL)中之(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(1g，7.99mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(40mL)淬滅且固體形成。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘並接著過濾。從Et₂O研磨過濾之固體提供呈黃色固體之4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-甲基-3-硝基苯甲醯胺(1.76g)。LC-MS(ES)m/z=304[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.36(t,J=7.2Hz,3H),2.76(d,J=4.6Hz,3H),4.11(q,J=7.27Hz,2H),4.58(d,J=5.6Hz,2H),6.19(d,J=2.3Hz,1H),7.16(d,J=9.1Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.93-7.98(m,1H),8.46(d,J=4.6Hz,1H),8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.79(t,J=5.5Hz,1H)。

中間物34

3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺

經15分鐘將NiCl₂‧6H₂O(3.46g，14.51mmol)接著硼氫化鈉(1.098g，29.0mmol)以小部分加至在冰浴中冷卻的4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-甲基-3-硝基苯甲醯胺(1.76g，5.80mmol)在CH₃OH(100mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應用濃NH₄OH(40mL)稀釋並用CH₂Cl₂(4 x 50mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。從EtOAc和己烷研磨提供呈灰白色固體之3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺(1.20g)。LC-MS(ES)m/z=274[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.35(t,J=7.4Hz,3H),2.70(d,J=4.3Hz,3H),4.03-4.13(m,2H),4.24(d,J=5.8Hz,2H),4.65(s,2H),5.31(t,J=5.6Hz,1H),6.14(d,J=2.0Hz,1H),6.47(d,J=8.4Hz,1H),7.00(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),7.07(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=2.3Hz,1H),7.87(d,J=4.8Hz,1H)。

實施例6

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將6-(二乙胺基)菸鹼醛(195mg，1.094mmol)接著一硫酸氫鉀(oxone)(437mg，0.711mmol)加至在DMF(10mL)和水(10mL)中之3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺(299mg，1.094mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應用飽和NH₄Cl水溶液(2mL)淬滅，接著添加飽和NaHCO₃水溶液(3mL)。將所得混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取，並將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(在CH₂Cl₂中之0至8% CH₃OH的梯度)提供2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(348mg)，冷凍乾燥後呈淺棕色固體。LC-MS(ES)m/z=432[M+H]⁺。¹H NMR(400 MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.13-1.17(m,6H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),2.81(d,J=4.3Hz,3H),3.57(q,J=7.0Hz,4H),4.05(q,J=16.3Hz,2H),5.44(s,2H),6.10(d,J=2.3Hz,1H),6.75(d,J=8.6Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.71-7.75(m,1H),8.03(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.15(d,J=1.0Hz,1H),8.41(d,J=4.6Hz,1H),8.58(d,J=1.8Hz,1H)。

實施例7

(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(34.8mg，0.183mmol)接著一硫酸氫鉀(oxone)(73.1mg，0.119mmol)加至在DMF(2mL)和水(2mL)中之3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺(50mg，0.183mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應用飽和NH₄Cl水溶液接著飽和NaHCO₃(5mL)水溶液淬滅，並將所得水性混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(條件：2分鐘於100%己烷，接著2分鐘於100% CH₂Cl₂，接著梯度從0至8% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供灰白色油。接著添加CH₃CN(3mL)，並將所得沈澱物過濾以提供呈白色固體之(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(51mg)。LC-MS(ES)m/z=444[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.20(d,J=6.08 Hz,3H),1.32(t,J=7.4Hz,3H),1.71(br.s.,1H),1.94-2.10(m,4H),2.81(d,J=4.3Hz,3H),3.56(dd,J=10.3,7.5Hz,1H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),4.23(t,J=6.1Hz,1H),5.43(s,2H),6.09(d,J=2.3Hz,1H), 6.61(d,J=8.9Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),8.03(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H),8.41(d,J=4.3Hz,1H),8.59(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例8

2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(39.6mg，0.194mmol)接著一硫酸氫鉀(oxone)(77mg，0.126mmol)加至在DMF(2mL)和水(1mL)中之3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺(53mg，0.194mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應用飽和NH₄Cl水溶液接著飽和NaHCO₃水溶液(5mL)淬滅，並將所得水性混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(條件：2分鐘於100%己烷，接著2分鐘於100% CH₂Cl₂，接著梯度從0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供透明的油，將其冷凍乾燥以提供呈白色固體之2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(63mg)。LC-MS(ES)m/z=458[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.26-1.35(m,9H),1.70-1.80(m,2H),2.02-2.13(m,2H),2.81(d,J=4.3Hz,3H),4.02-4.16(m,4H),5.44(s,2H),6.10(d,J=2.3Hz,1H),6.64(d,J=8.9Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.69(d,J=2.28Hz,1H),7.73(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),8.03(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H),8.37-8.44(m,1H),8.59(s,1H)。

實施例9

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將一硫酸氫鉀(oxone)(123mg，0.200mmol)加至3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺(84mg，0.307mmol)和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(69.1mg，0.338mmol)在DMF(3mL)和水(3mL)中之混合物，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NH₄Cl水溶液(8mL)淬滅，並用NH₄OH(10mL)將pH調整至~10。用CH₂Cl₂(3 x 25mL)萃取產物。將合併的有機層用鹽水(3mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。將剩下的殘餘物溶解在CH₃OH(1.25mL)中。一些固體不溶解且樣品中形成更多沈澱物。用DMSO(1.2mL)和水(5mL)稀釋樣品，並經由過濾收集固體，及接著在高真空下乾燥過夜以提供呈棕色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(65mg)。LC-MS(ES)m/z=458[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.42(d,J=4.6Hz,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H),8.01(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.73(dd,J=1.52,8.62Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),6.63(d,J=8.6Hz,1H),6.10(d,J=2.3Hz,1H),5.44(s,2H),4.13-4.39(m,2H),4.07(q,J=7.4Hz,2H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),2.24(br.s.,2H),1.65(d,J=5.3Hz,2H),1.32(t,J=7.4Hz,3H),1.15(d,J=6.1Hz,6H)。

實施例10

2-(6-(環丙基(乙基)胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將6-(環丙基(乙基)胺基)菸鹼醛(34.8mg，0.183mmol)和水(2mL)接著一硫酸氫鉀(oxone)(73.1mg，0.119mmol)加至在DMF(2mL)中之3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺(50mg，0.183mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應用飽和NH₄Cl水溶液接著飽和NaHCO₃水溶液(5mL)淬滅，並將所得水性混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(條件：2分鐘於100%己烷，接著2分鐘於100%CH₂Cl₂，接著梯度從0至8% CH₃OH/CH₂Cl₂)冷凍乾燥後提供呈白色固體之2-(6-(環丙基(乙基)胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(65mg)。LC-MS(ES)m/z=444[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.63-0.69(m,2H),0.93-0.99(m,2H),1.11(t,J=7.0Hz,3H),1.31(t,J=7.4Hz,3H),2.63(dt,J=6.9,3.3Hz,1H),2.81(d,J=4.3Hz,3H),3.73(q,J=7.0Hz,2H),4.07(q,J=7.3Hz,2H),5.44(s,2H),6.10(d,J=2.3Hz,1H),7.11(d,J=8.9Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.74(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),8.10(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.16(d,J=1.3Hz,1H),8.42(d,J=4.6Hz,1H),8.63(d,J=2.5Hz,1H)。

實施例11

2-(6-(二乙胺基)-5-氟吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將6-(二乙胺基)-5-氟菸鹼醛(35.9mg，0.183mmol)和水(2mL)接著一硫酸氫鉀(oxone)(73.1mg，0.119mmol)加至在DMF(2mL)中之3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺(50mg，0.183mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應用飽和NH₄Cl水溶液接著飽和NaHCO₃水溶液(5mL)淬滅，並將所得水性混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(條件：2分鐘於100%己烷，接著2分鐘於100% CH2Cl₂，接著梯度從0至8% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供呈白色固體之2-(6-(二乙胺基)-5-氟吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(64mg)。LC-MS(ES)m/z=450[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.20(t,J=7.0Hz,6H),1.28-1.34(m,3H),2.81(d,J=4.3Hz,3H),3.54-3.63(m,4H),4.07(q,J=7.4Hz,2H),5.47(s,2H),6.15(d,J=2.3Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.77(dd,J=8.6,1.52Hz,1H),8.05(dd,J=15.6,1.9Hz,1H),8.17(d,J=1.3Hz,1H),8.40-8.45(m,1H),8.46(t,J=1.9Hz,1H)。

實施例12

(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(5-氟-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將(S)-5-氟-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(34.3mg，0.165mmol)和水(2mL)接著一硫酸氫鉀(oxone)(65.8mg，0.107mmol)加至在DMF(2mL)中之3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺(45mg，0.165mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應用飽和NH₄Cl水溶液接著飽和NaHCO₃水溶液(5mL)淬滅，並將所得水性混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(純化程序進行兩次；條件：2分鐘於100%己烷，接著2分鐘於100%CH₂Cl₂，接著梯度從0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供呈白色固體之(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(5-氟-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(45mg)。LC-MS(ES)m/z=462[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.19-1.22(d,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.64-1.72(m,1H),1.86-2.11(m,3H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),3.53-3.63(m,1H),3.79(m,1H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),4.41(br.s.,1H),5.46(s,2H),6.15(d,J=2.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.69(s,1H),7.76(dd,J=8.6,1.52Hz,1H),8.03(dd,J=15.0,1.8Hz,1H),8.16(d,J=1.3Hz,1H),8.40-8.48(m,2H)。

實施例13

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-5-氟菸鹼醛(40.7mg，0.183mmol)和水(2mL)接著一硫酸氫鉀(oxone)(73.1mg，0.119mmol)加至在DMF(2mL)中之3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺(50mg，0.183mmol)，並將反應在室溫下攪拌30分鐘。將反應用飽和NH₄Cl水溶液接著飽和NaHCO₃水溶液(5mL)淬滅，並將所得水性混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(條件：2分鐘於100%己烷，接著2分鐘於100% CH₂Cl₂，接著梯度從0至8% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供呈白色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(70mg)。LC-MS(ES)m/z=476[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.12(d,J=6.3Hz,6H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.63(d,J=5.6Hz,2H),2.18-2.25(m,2H),2.81(d,J=4.5Hz,3H),4.07(q,J=7.4Hz,2H),4.46-4.56(m,2H),5.48(s,2H),6.15(s,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),8.02-8.08(m,1H),8.17(d,J=1.3Hz,1H),8.43(s,1H),8.47-8.51(m,1H)。

中間物35

4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸酯

將(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(1.23g，9.84mmol)和K₂CO₃(1.496g，10.83mmol)加至在DMF(20mL)中之4-氟-3-硝苯甲酸甲酯(1.96g，9.84mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(50mL)淬滅並用EtOAc(3 x 50mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾及濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0至60% EtOAc/己烷的梯度)提供呈透明油之4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸酯(2.14g)。LC-MS(ES)m/z=305[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.36(t,J=7.2Hz,3H),3.83(s,3H),4.11(q,J=7.4Hz,2H),4.60(d,J=5.6Hz,2H),6.19(s,1H),7.20(d,J=9.1Hz,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),8.64(s,1H),8.98(s,1H)。

中間物36

3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸酯

經15分鐘將NiCl₂‧6H₂O(4.15g，17.42mmol)接著硼氫化鈉(1.318g，34.8mmol)以小部分加至在CH₃OH(20mL)中之4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(2.12g，6.97mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應用濃NH₄OH(20mL)稀釋並用CH₂Cl₂(3 x 30mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮以提供呈透明油之3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(1.74g)。LC-MS(ES)m/z=275[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.35(t,J=7.2Hz,3H),3.72(s,3H),4.08(q,J=7.4Hz,2H),4.27(d,J=5.6Hz,2H),4.79(s,2H),5.66(m,1H),6.14(d,J=2.3Hz,1H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),7.15-7.20(m,2H),7.63(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物37

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸酯

將6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(89mg，0.437mmol)和一硫酸氫鉀(oxone)(175mg，0.284mmol)加至在DMF(3mL)和水(3mL)中之3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(120 mg，0.437mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應用水(20mL)接著飽和NaHCO₃水溶液(5mL)淬滅。藉由過濾分離所得固體以提供呈淺棕色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(188mg)。LC-MS(ES)m/z=459[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.15(d,J=6.1Hz,6H),1.29-1.34(m,3H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),2.24(br.s.,2H),3.88(s,3H),4.04-4.10(m,2H),4.29(br.s.,2H),5.48(s,2H),6.12(d,J=2.3Hz,1H),6.66(d,J=8.1Hz,1H),7.65(d,J=8.6Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.86(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),8.03(d,J=9.4Hz,1H),8.23(d,J=1.3Hz,1H),8.60(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物38

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

將10N NaOH(0.615mL，6.15mmol)加至在CH₃OH(5mL)中之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(188mg，0.410mmol)，並將反應混合物在45℃下攪拌48小時。將反應在真空下部分濃縮，用水(5mL)稀釋，並接著藉由添加6N HCl溶液中和直到pH~7。過濾所得沈澱物並藉由層析法在SiO₂上純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂的梯度)提供呈淺棕色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(110mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.4Hz,6H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.65(d,J=5.3Hz,2H),2.24(br.s.,2H),4.07(q,J=7.3Hz,2H),4.26(br.s.,2H),5.46(s,2H),6.10(d,J=2.3Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),7.59(d, J=8.4Hz,1H),7.69(d，J=2.0Hz,1H),7.83(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),8.01(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.20(d,J=1.5Hz,1H),8.59(d,J=2.3Hz,1H),12.72(s,1H)。

實施例14

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-(2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將2-胺基乙-l-醇(0.012mL，0.192mmol)、EDC(52.6mg，0.274mmol)、HOBt(42.0mg，0.274mmol)、和N-甲基嗎福林(0.091mL，0.823mmol)加至在DMSO(2mL)中之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(61mg，0.137mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅，及將所得固體過濾並藉由層析法在SiO₂上純化(0至35%(80：20：2 CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH)/CH₂Cl₂的梯度)以提供呈透明油之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-(2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(52mg)。LC-MS(ES)m/z=488[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.3Hz,6H),1.32(t,J=7.4Hz,3H),1.65(d,J=5.3Hz,2H),2.24(br.s.,2H),3.53(q,J=6.0Hz,2H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),4.25(br.s.,2H),4.74(t,J=5.7Hz,1H),5.44(s,2H),6.08(d,J=2.3Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),7.75(dd,J=8.6,1.52Hz,1H),8.01(dd,J=8.9,2.53Hz,1H),8.18(d,J=1.3Hz,1H),8.41(t,J=5.7Hz,1H),8.59(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例15

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將NH₄Cl(10.40mg，0.194mmol)、EDC(41.4mg，0.216mmol)、HOBt(33.1mg，0.216mmol)、和N-甲基嗎福林(0.071mL，0.648mmol)加至在DMSO(2mL)中之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(48mg，0.108mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅，並將所得固體過濾及在真空烘箱下乾燥。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(條件：2分鐘於100%己烷，接著2分鐘於100% CH₂Cl₂，接著在CH₂Cl₂中之0至10% CH₃OH的梯度經25分鐘)提供呈白色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(40mg)。LC-MS(ES)m/z=444[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.3Hz,6H),1.29-1.35(m,3H),1.65(d,J=5.6Hz,2H),2.24(br.s.,2H),4.07(q,J=7.4Hz,2H),4.25(br.s.,2H),5.44(s,2H),6.09(d,J=2.3Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),7.27(br.s.,1H),7.55(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.77(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.96(br.s.,1H),8.01(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.21(d,J=1.3Hz,1H),8.59(d,J=2.5Hz,1H)。

中間物39

(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

將(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(347mg，1.823mmol)接著一硫酸氫鉀(oxone)(728mg，1.185mmol)加至在DMF(5mL)和水(5mL)中之3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(500mg，1.823mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌0.5小時。將反應用飽和NH₄Cl水溶液(3mL)接著飽和NaHCO₃水溶液(5mL)淬滅，並接著用EtOAc(3 x 20mL)萃取所得混合物。接著將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(條件：2分鐘於100%己烷，接著2分鐘於100% CH₂Cl₂，接著在CH₂Cl₂中之0至8% CH₃OH的梯度經28分鐘)提供透明油，其與9：1己烷：EtOAc一起研磨以提供呈淺棕色固體之(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(416mg)。LC-MS(ES)m/z=445[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.20(d,J=6.3Hz,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.71(d,J=3.6Hz,1H),1.93-2.13(m,3H),3.53-3.60(m,1H),3.87(s,3H),4.07(q,J=7.4Hz,2H),4.23(br.s.,1H),5.46(s,2H),6.11(d,J=2.3Hz,1H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.85(dd,J=8.5,1.65Hz,1H),8.03(dd,J=8.9,2.53Hz,1H),8.23(d,J=1.3Hz,1H),8.60(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物40

(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

將10N NaOH(0.119mL，1.192mmol)加至在CH₃OH(3mL)中之(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(53mg，0.119mmol)，並將反應混合物在40℃下攪拌過夜。添加額外10N NaOH(0.119mL，1.192mmol)，並將反應混合物在40℃下攪拌過夜。接著將反應在減壓下部分地濃縮。加水(5mL)接著緩慢添加6N HCl直到7之pH。藉由過濾收集所得固體在真空烘箱中乾燥過夜以提供呈淺棕色固體之(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(40mg)。LC-MS(ES)m/z=431[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.22(d,J=6.3Hz,3H),1.31(t,J=7.2Hz,3H),1.78(d,J=9.9Hz,1H),2.00-2.16(m,3H),3.46(d,J=6.3Hz,1H),3.69(br.s.,1H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),4.35(br.s.,1H),5.59(s,2H),6.32(d,J=2.0Hz,1H),6.98(br.s.,1H),7.75(d,J=2.3Hz,1H),7.86(d,J=8.6Hz,1H),8.02(d,J=8.6Hz,1H),8.23-8.30(m,2H),8.68(d,J=2.3Hz,1H),12.77-13.56(br.s.,1H)。

實施例16

(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將NH₄Cl(8.95mg，0.167mmol)、EDC(35.6mg，0.186mmol)、 HOBt(28.5mg，0.186mmol)、和N-甲基嗎福林(0.061mL，0.557mmol)加至在DMSO(2mL)中之(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(40mg，0.093mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅，及收集所得固體並藉由急速層析法在SiO₂上的純化(條件：2分鐘於100%己烷，接著2分鐘於100% CH₂Cl₂，接著在CH₂Cl₂中之0至10% CH₃OH的梯度經28分鐘)以提供呈白色固體之(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(18mg)。LC-MS(ES)m/z=430[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.18-1.22(m,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),1.71(br.s.,1H),1.94-2.12(m,4H),3.52-3.59(m,1H),4.07(q,J=7.3Hz,2H),4.23(br.s.,1H),5.43(s,2H),6.09(d,J=2.3Hz,1H),6.61(d,J=9.1Hz,1H),7.27(br.s.,1H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.77(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),7.96(br.s.,1H),8.03(dd,J=8.9,2.5Hz,1H)8.21(d,J=1.3Hz,1H),8.59(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物41

2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

將10N NaOH(0.142mL，1.417mmol)加至在CH₃OH(2mL)中之2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(65mg，0.142mmol)，並將反應混合物在40℃下攪拌過夜。接著在減壓下將反應部分地濃縮。加水(5mL)接著緩慢添加6N HCl溶液直到7之pH。藉由過濾收集所得固體並在真空烘箱中乾燥過夜以提供呈白色固體之2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(40mg)。LC-MS(ES)m/z=445[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.28-1.35(m,9H),1.71-1.81(m,2H),2.03-2.14(m,2H),4.03-4.17(m,4H),5.48(s,2H)6.14(d,J=2.3Hz,1H),6.69(d,J=8.9Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.84-7.89(m,1H),8.06(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.61(d,J=2.3Hz,1H),12.80(br.s.,1H)。

實施例17

2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將NH₄Cl(8.66mg，0.162mmol)、EDC(34.5mg，0.180mmol)、HOBt(27.6mg，0.180mmol)、和N-甲基嗎福林(0.059mL，0.540mmol)加至在DMSO(2mL)中之2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(40mg，0.090mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅，及藉由過濾收集所得固體並在真空烘箱中乾燥以提供呈白色固體之2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(30mg)。LC-MS(ES)m/z=444[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.27-1.35(m,9H),1.70-1.80(m,2H),2.02-2.13(m,2H),4.03-4.16(m,4H),5.44(s,2H),6.10(d,J=2.3Hz,1H),6.64(d,J=8.9Hz,1H),7.27(br.s.,1H),7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.77(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.97(br.s.,1H),8.03(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.21(d,J=1.3Hz,1H),8.60(d,J=2.5Hz,1H)。

中間物42

3-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺

將1-氯-3-氟-2-硝苯(250mg，1.424mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(196mg，1.567mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.298mL，l.709mmol)在DMF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌2小時。接著將反應加熱至60℃經16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至27% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈油之3-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(263mg)。LC-MS(ES)m/z=281,283[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.25(dd,J=7.9,8.6Hz,1H),6.86(dd,J=1.0,8.6Hz,1H),6.80(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),6.28(br.s.,1H),6.21(d,J=2.0Hz,1H),4.44(d,J=4.3Hz,2H),4.19(q,J=7.3Hz,2H),1.53(t,J=7.2Hz,3H)。

中間物43

3-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺

將3-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(116mg，0.413mmol)和NiCl₂‧6H₂O(246mg，1.033mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在冰水浴中冷卻。添加硼氫化鈉(78mg，2.066mmol)，並將反應混合物在冰水浴中攪拌10分鐘。將反應濃縮。添加NH₄OH(在水中之28%)，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併之CH₂Cl₂萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠管柱層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供3-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(58mg)。LC-MS(ES)m/z=251,253[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.39(d,J=2.3Hz,1H),6.86(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),6.59-6.80(m,2H),6.26(d,J=2.3Hz,1H),4.36(s,2H),4.20(q,J=7.4Hz,2H),1.53(t,J=7.34Hz,3H)。

實施例18

5-(4-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將3-氯-N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(58mg，0.185mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(33.0mg，0.185mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(74.0mg，0.120mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併之EtOA萃取物用水、鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾及濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈深棕色玻璃/固體之5-(4-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(16mg)。LC-MS(ES)m/z=409,411[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.59(d,J=1.8Hz,1H),7.98(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.26-7.38(m,3H),7.04-7.21(m,1H),6.59(d,J=9.1Hz,1H),5.95(d,J=2.3Hz,1H),5.44(s,2H),4.18(q,J=7.4Hz,2H),3.60(q,J=7.1Hz,4H),1.51(t,J=7.4Hz,3H),1.24(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物44

N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-2-硝苯胺

將1-氟-3-甲基-2-硝苯(176mg，1.135mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(156mg，1.248mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.238mL，1.361mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物濃縮，並經由矽膠層析法(0%至30% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈黃色油之N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-2-硝苯胺(72mg)。LC-MS(ES)m/z=261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.39(d,J=2.3Hz,1H),7.25(dd,J=7.6,8.4Hz,1H),6.81(d,J=8.6Hz,1H),6.58(d,J=7.4Hz,1H),6.23(d,J=2.3Hz,1H),4.47(s,2H),4.21(q,J=7.4Hz,2H),2.51(s,3H),1.54(t,J=7.4Hz,3H)。

中間物45

N ¹ -((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基苯-1,2-二胺

將N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基-2-硝苯胺(70mg，0.269mmol)和NiCl₂‧6H₂O(160mg，0.672mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在冰水浴中冷卻。添加硼氫化鈉(50.9mg，1.345mmol)，並將反應混合物在冰水浴中攪拌10分鐘。將反應混合物濃縮。添加NH₄OH(在水中之28%)，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併之CH₂Cl₂萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以產生呈油之N¹-((1-乙基-1H-吡唑-3- 基)甲基)-3-甲基苯-1,2-二胺(60mg)。LC-MS(ES)m/z=231[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.38(d,J=2.0Hz,1H),6.64-6.88(m,3H),6.26(d,J=2.0Hz,1H),4.36(s,2H),4.21(q,J=7.4Hz,2H),2.26(s,3H),1.42-1.59(m,3H)。

實施例19

N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑(pyraol)-3-基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲基苯-1,2-二胺(60mg，0.208mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(37.1mg，0.208mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(83mg，0.135mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將有機層分離，用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾及濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化。經由相HPLC(10% CH₃CN/H₂O，0.1%甲酸至40% CH₃CN/H₂O，0.1%甲酸)進一步純化提供呈焦油/固體之N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(32mg)。LC-MS(ES)m/z=389[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.58(d,J=1.8Hz,1H),7.95(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.32(d,J=2.3Hz,1H),7.21-7.26(m,1H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.09-7.13(m,1H),6.60(d,J=9.1Hz,1H),5.97(d,J=2.3Hz,1H),5.43(s,2H),4.19(q,J=7.4Hz,2H),3.61(q,J=7.1Hz,4H),2.76(s,3H),1.53(t,J=7.2Hz,3H),1.25(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物46

3-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-硝苯胺

將1-氯-3-氟-2-硝苯(157mg，0.894mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(123mg，0.984mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.187mL，1.073mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至35% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之3-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-硝苯胺(142mg)。LC-MS(ES)m/z=281,283[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.38(d,J=2.3Hz,1H),7.24(t,J=8.2Hz,1H),6.85(dd,J=1.0,8.6Hz,1H),6.79(dd,J=1.1,8.0Hz,1H),6.29(br.s.,1H),6.20(d,J=2.3Hz,1H),4.43(d,J=5.1Hz,2H),4.18(q,J=7.3Hz,2H),1.51(t,J=7.4Hz,3H)。

實施例20

4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑

3-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(142mg，0.506mmol)、亞硫酸氫鈉(264mg，85%，1.287mmol)、和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(108mg，0.531mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱30分鐘。將反應過濾並濃縮至乾。添加CH₂Cl₂，並將所得混合物再次過濾。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將濾液純化以提供呈白色固體之4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3- 基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(68mg)。LC-MS(ES)m/z=435[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.60(d,J=2.3Hz,1H),7.96(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.25-7.35(m,3H),7.09-7.19(m,1H),6.50(d,J=8.9Hz,1H),5.95(d,J=2.0Hz,1H),5.45(s,2H),4.28(dd,J=7.2,14.6Hz,2H),4.18(q,J=7.4Hz,2H),2.21-2.36(m,2H),1.65-1.80(m,2H),1.51(t,J=7.4Hz,3H),1.22(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物47

2-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-硝苯胺

將1-氯-2-氟-3-硝苯(172mg，0.980mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(135mg，1.078mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.205mL，1.176mmol)在DMF(20mL)中之溶液攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至30% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之2-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-硝苯胺(194mg)。LC-MS(ES)m/z=281,283[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.95(dd,J=1.7,8.5Hz,1H),7.56(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),6.82(t,J=8.1Hz,1H),6.15(d,J=2.3Hz,1H),4.63(s,2H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),1.49(t,J=7.4Hz,3H)。

中間物48

6-氯-N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺

2-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-硝苯胺(190mg，0.677mmol)和NiCl₂‧6H₂O(403mg，1.692mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在冰水浴中冷卻。接著添加硼氫化鈉(128mg，3.38mmol)，並將反應混合物在冰水浴中攪拌10分鐘。將反應濃縮。添加NH₄OH(在水中之28%)，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併之CH₂Cl₂萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供呈棕色油之6-氯-N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(160mg)。LC-MS(ES)m/z=251,253[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.37(d,J=2.0Hz,1H),6.74-6.92(m,2H),6.66(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),6.18(d,J=2.3Hz,1H),4.09-4.28(m,4H),1.53(t,J=7.4Hz,3H)。

實施例21

5-(7-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將6-氯-N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(155mg，0.495mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(88mg，0.495mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(198mg，0.321mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將有機萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由逆相HPLC(25% CH₃CN/H₂O，0.1%甲酸至55% CH₃CN/H₂O，0.1%甲酸)接著矽膠層析法(0%至100%EtOAc/己烷)的純化提供呈棕色油之5-(7-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(35mg)。LC-MS(ES)m/z=409,411[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.50(d,J=1.8Hz,1H),7.82(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.74(dd,J=3.7,5.2Hz,1H),7.32(d,J=2.0Hz,1H),7.19-7.24(m,2H),6.54(d,J=8.9Hz,1H),5.88(d,J=2.3Hz,1H),5.79(s,2H),4.17(q,J=7.4Hz,2H),3.59(q,J=7.1Hz,4H),1.50(t,J=7.2Hz,3H),1.24(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物49

4-溴-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺

將4-溴-1-氟-2-硝苯(400mg，1.818mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(228mg，1.818mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.381mL，2.182mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至30% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色固體之4-溴-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(533mg)。LC-MS(ES)m/z=325,327[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.49(br.s.,1H),8.37(d,J=2.3Hz,1H),7.52(dd,J=2.0,9.1Hz,1H),7.41(d,J=2.3Hz,1H),6.94(d,J=9.1Hz,1H),6.23(d,J=2.3Hz,1H),4.55(d,J=5.3Hz,2H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),1.54(t,J=7.4Hz,3H)。

實施例22

5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑

將4-溴-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(225mg，0.692mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(141mg，0.692mmol)、和亞硫酸氫鈉(120mg，85%，0.588mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱20分鐘。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮至乾。接著添加CH₂Cl₂，並將所得混合物再次過濾。經由矽膠層析法(0%至40%(3：1 EtOAc：EtOH)/己烷)將濾液純化以提供呈白色泡沫之5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1- 乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(195mg)。LC-MS(ES)m/z=479,481[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.63(br.s.,1H),7.97(s,2H),7.32-7.41(m,2H),7.24-7.30(m,1H),6.54(d,J=8.6Hz,1H),6.00(br.s.,1H),5.45(s,2H),4.39(br.s.,2H),4.20(q,J=7.4Hz,2H),2.22-2.42(m,2H),1.74(d,J=5.6Hz,2H),1.53(t,J=7.4Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H)。

實施例23

(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

將四羥基二硼(hypodiboric acid)(45.4mg，0.507mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷-氯化鎳(II)(9.16mg，0.017mmol)、5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(162mg，0.338mmol)、三苯膦(8.86mg，0.034mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.177mL，1.014mmol)在EtOH(10mL)中之混合物以氬氣鼓泡通過10分鐘，並將反應混合物在80℃下加熱16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至20% CH₃OH/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以提供呈灰白色固體之(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(11mg)。LC-MS(ES)m/z=445[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CH₃OD)：δ 8.53(d,J=2.0Hz,1H),7.91-8.06(m,2H),7.57-7.68(m,2H),7.46-7.55(m,1H),6.70(d,J=8.9Hz,1H),6.11(d,J=2.3Hz,1H),5.49(s,2H),4.31(br。s,2H),4.16(q,J=7.2Hz,2H),2.28-2.45(m,2H),1.75(d,J=5.8Hz,2H),1.43(t,J=7.4Hz,3H),1.22(d,J=6.1Hz,6H)。

實施例24

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

將5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(74mg，0.154mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(44.9mg，0.232mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(17.84mg，0.015mmol)、和Na₂CO₃(40.9mg，0.386mmol)在EtOH(4mL)和水(1mL)中之混合物以氬氣鼓泡15分鐘。將反應小瓶加蓋，並將反應混合物在75℃下加熱6小時。將反應過濾，並將濾液濃縮。接著添加CH₂Cl₂，並將所得混合物再次過濾。經由矽膠層析法(0%至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/己烷)將濾液純化以提供呈白色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(35mg)。LC-MS(ES)m/z=467[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.68(d,J=1.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J=6.1Hz,1H),7.75(d,J=7.9Hz,1H),7.68(d,J=2.0Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=2.3Hz,1H),6.70(d,J=2.0Hz,1H),6.56(d,J=9.1Hz,1H),6.04(d,J=2.0Hz,1H),5.51(s,2H),4.32(br.s.,2H),4.17-4.26(m,2H),2.32(br.s.,2H),1.74(d,J=5.8Hz,2H),1.54(t,J=7.4Hz,3H),1.25(d,J=6.1Hz,6H)。

實施例25

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑

將5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(74mg，0.154mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯(68.1mg，0.232mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(8.92mg，7.72μmol)、和Na₂CO₃(32.7mg，0.309mmol)在EtOH(4.00mL)和水(1mL)中之混合物以氬氣鼓泡通過15分鐘。將反應小瓶加蓋，並將混合物在95℃下加熱16小時。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮。添加CH₂Cl₂，並將所得混合物再次過濾。經由矽膠層析法(0%至20% CH₃OH/CH₂Cl₂)將濾液純化以提供呈白色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑(24mg)。LC-MS(ES)m/z=467[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.64(d,J=2.0Hz,1H),7.95-8.05(m,2H),7.88-7.94(m,2H),7.33-7.46(m,3H),6.53(d,J=8.9Hz,1H),6.01(d,J=2.0Hz,1H),5.48(s,2H),4.31(br。s,2H)4.21(q,J=7.3Hz,2H),2.25-2.40(m,2H),1.73(d,J=5.6Hz,2H),1.54(t,J=7.4Hz,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H)。

中間物50

3,4-二氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺

將1,2-二氯-4-氟-3-硝苯(200mg，0.952mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(131mg，1.048mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.200mL，1.143 mmol)在DMF(20mL)中之溶液攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之3,4-二氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(185mg)。LC-MS(ES)m/z=315[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.35-7.53(m,2H),6.85(d,J=9.4Hz,1H),6.20(d,J=2.3Hz,1H),5.98(br.s.,1H),4.43(d,J=5.1Hz,2H),4.19(q,J=7.4Hz,2H),1.53(t,J=7.4Hz,3H)。

中間物51

3,4-二氯-N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺

將3,4-二氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(185mg，0.587mmol)和NiCl₂‧6H₂O(349mg，1.468mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在冰水浴中冷卻。添加硼氫化鈉(111mg，2.94mmol)，並將反應混合物在冰水浴中攪拌10分鐘。將反應濃縮。添加NH₄OH(在水中之28%)，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併之CH₂Cl₂萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供3,4-二氯-N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(196mg)。LC-MS(ES)m/z=285[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.39(d,J=2.0Hz,1H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),6.64(d,J=8.6Hz,1H),6.23(d,J=2.3Hz,1H),4.33(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.99(br.s.,1H),1.53(t,J=7.4Hz,3H)。

實施例26

5-(4,5-二氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將3,4-二氯-N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(95mg，0.267mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(47.5mg，0.267mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(106mg，0.173mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物攪拌30分鐘。接著添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由逆相HPLC(28% CH₃CN/H₂O，0.1%甲酸至58% CH₃CN/H₂O，0.1%甲酸)的純化提供呈白色固體之5-(4,5-二氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(65mg)。LC-MS(ES)m/z=443[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.93(s,1H),8.45(d,J=7.9Hz,1H),7.35-7.50(m,3H),6.92(d,J=9.4Hz,1H),6.22(d,J=1.8Hz,1H),5.44(s,2H),4.18(q,J=7.4Hz,2H),3.76(d,J=6.8Hz,4H),1.48(t,J=7.4Hz,3H),1.38(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物52

N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氟-2-硝苯胺

將1,4-二氟-2-硝苯(310mg，1.949mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(268mg，2.143mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.408mL，2.338mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至35% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色固體之N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氟-2-硝苯胺(390mg)。LC-MS(ES)m/z=265[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.39(br.s.,1H),7.94(dd,J=2.9,9.25Hz,1H),7.41(d,J=2.3Hz,1H),7.24-7.30(m, 1H),7.01(dd,J=4.6,9.4Hz,1H),6.24(d,J=2.3Hz,1H),4.57(d,J=5.3Hz,2H),4.22(q,J=7.2Hz,2H),1.54(t,J=7.4Hz,3H)。

實施例27

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑

將N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-氟-2-硝苯胺(125mg，0.473mmol)、亞硫酸氫鈉(247mg，85%，1.206mmol)、和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(101mg，0.497mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱20分鐘。將反應過濾，並將濾液濃縮至乾。添加CH₂Cl₂，並將所得混合物再次過濾。經由矽膠層析法(0%至40%(3：1 EtOAc：EtOH)/己烷)將濾液純化以提供呈黏稠油之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑(114mg)。LC-MS(ES)m/z=419[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.60(d,J=2.0Hz,1H),7.93(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.47(dd,J=2.3,9.4Hz,1H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),7.24-7.32(m,1H),6.98(dt,J=2.3,9.1Hz,1H),6.51(d,J=8.9Hz,1H),5.98(d,J=2.0Hz,1H),5.44(s,2H),4.29(br.s.,2H),4.19(q,J=7.3Hz,2H),2.30(br.s.,2H),1.64-1.81(m,2H),1.52(t,J=7.2Hz,3H),1.23(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物53

N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲氧基-2-硝苯胺

將1-氟-4-甲氧基-2-硝苯(151mg，0.882mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(121mg，0.971mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(185μl，1.059mmol)在DMF中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈紅色油之N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲氧基-2-硝苯胺(76mg)。LC-MS(ES)m/z=277[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.40(br.s.,1H),7.66(d,J=3.0Hz,1H),7.39(d,J=2.3Hz,1H),7.17(dd,J=3.0,9.4Hz,1H),6.98(d,J=9.4Hz,1H),6.23(d,J=2.3Hz,1H),4.56(d,J=5.1Hz,2H),4.20(d,J=7.1Hz,2H),3.83(s,3H),1.53(t,J=7.4Hz,3H)。

中間物54

N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲氧基苯-1,2-二胺

將N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲氧基-2-硝苯胺(76mg，0.275mmol)和NiCl₂‧6H₂O(164mg，0.688mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在冰水浴中冷卻。添加硼氫化鈉(52.0mg，1.375mmol)，並將反應混合物在冰水浴中攪拌10分鐘。將反應濃縮，添加NH₄OH(在水中之28%)，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾及濃縮以提供N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲氧基苯-1,2-二胺(73mg)。LC-MS(ES)m/z=247[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.37(d,J=2.3Hz,1H),6.75(d,J=8.4Hz,1H),6.32-6.42(m,2H),6.24(d,J=2.3Hz,1H),4.28(s,2H),4.14-4.23(m,2H),3.74-3.79(m,3H),1.52(t,J=7.4Hz,3H)。

實施例28

N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲氧基苯-1,2-二胺(73mg，0.237mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(42.3mg，0.237mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(95mg，0.154mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加飽和NaHCO₃水溶液過濾，並將所得混合物用EtOAc萃取。將有機萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至80% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈油之N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(23mg)。LC-MS(ES)m/z=405[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.59(d,J=2.0Hz,1H),7.97(dd,J=2.4,9.00Hz,1H),7.34(d,J=2.0Hz,2H),7.26(d,J=8.9Hz,1H),6.90(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),5.99(d,J=2.3Hz,1H),5.43(s,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.61(q,J=7.1Hz,4H),1.54(t,J=7.4Hz,3H),1.26(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物55

N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲基-2-硝苯胺

將2-氟-4-甲基-1-硝苯(184mg，1.186mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(163mg，1.305mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.249mL，1.423mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至30% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黃色固體之N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲基-2-硝苯胺(152mg)。LC-MS(ES)m/z=261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.52(br.s.,1H),8.12(d,J=8.6Hz,1H),7.41(d,J=2.3Hz,1H),6.79(s,1H),6.52(dd,J=1.5,8.6Hz,1H),6.25(d,J=2.3Hz,1H),4.56(d,J=5.3Hz,2H),4.22(q,J=7.4Hz,2H),2.37(s,3H),1.55(t,J=7.4Hz,3H)。

中間物56

N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基(methy))-5-甲基苯-1,2-二胺

將N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲基-2-硝苯胺(150mg，0.576mmol)和NiCl₂‧6H₂O(343mg，1.441mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在冰水浴中冷卻。添加硼氫化鈉(109mg，2.88mmol)，並將反應混合物在冰水浴中攪拌10分鐘。將反應濃縮，添加NH₄OH(在水中之28%)，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲基苯-1,2-二胺(136mg)。LC-MS(ES)m/z=231[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.36(br.s.,1H),6.56-6.72(m,2H),6.52(d,J=6.8Hz,1H),6.24(br.s.,1H),4.34(br.s.,2H),4.18(q,J=7.1Hz,2H),2.29(br.s.,3H),1.51(t,J=7.1Hz,3H)。

實施例29

N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲基苯-1,2-二胺(136mg，0.591mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(105mg，0.591mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(236mg，0.384mmol)在DMF(5mL)和水(5mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100%EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈固體之N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(119mg)。LC-MS(ES)m/z=389[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.58(d,J=2.5Hz,1H),7.96(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),7.17(s,1H),7.12(dd,J=1.1,8.2Hz,1H),6.59(d,J=8.9Hz,1H),5.97(d,J=2.3Hz,1H),5.43(s,2H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.60(q,J=7.1Hz,4H),2.49(s,3H),1.55(t,J=7.2Hz,3H),1.25(t,J=7.0Hz,6H)。

中間物57

2-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲腈

將2-氟-3-硝苯甲腈(150mg，0.903mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(124mg，0.993mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.189mL，1.084mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黃色固體之2-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲腈(210mg)。LC-MS (ES)m/z=272[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.03(br.s.,1H),8.45(dd,J=1.8,8.4Hz,1H),7.81(dd,J=1.7,7.5Hz,1H),7.44(d,J=2.3Hz,1H),6.79(dd,J=7.6,8.6Hz,1H),6.30(d,J=2.3Hz,1H),5.11(d,J=4.6Hz,2H),4.23(q,J=7.4Hz,2H),1.55(t,J=7.4Hz,3H)。

中間物58

3-胺2-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)苯甲腈

將氯化錫(II)(294mg，1.548mmol)加至2-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲腈(210mg，0.774mmol)在EtOH(25mL)中之溶液，並將反應混合物回流2小時。將反應倒入冰中並用飽和NaHCO₃水溶液處理直到pH~9。接著添加EtOAc，並將所得混合物通過矽藻土過濾。將有機層分離，並將水相用EtOAc(3x)進一步萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈油之3-胺2-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)苯甲腈(69mg)。LC-MS(ES)m/z=242[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.38(d,J=2.3Hz,1H),7.06(dt,J=1.5,8.0Hz,2H),6.86-6.98(m,1H),6.17(d,J=2.3Hz,1H),4.51(s,2H),4.40(s,3H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),1.50(t,J=7.2Hz,3H)。

實施例30

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲腈

將3-胺2-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)苯甲腈(69mg，0.229mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(44.9mg，0.252mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(91mg，0.149mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈棕色固體之2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲腈(67mg)。LC-MS(ES)m/z=400[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.61(br.s.,1H),8.06(d,J=8.1Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.60(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),7.34-7.45(m,2H),6.58(d,J=8.9Hz,1H),6.08(br.s.,1H),5.77(s,2H),4.15(q,J=7.3Hz,2H),3.62(q,J=6.7Hz,4H),1.48(t,J=7.4Hz,3H),1.26(d,J=13.9Hz,6H)。

中間物59

4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲腈

將4-氟-3-硝苯甲腈(150mg，0.903mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(124mg，0.993mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.189mL，1.084mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黃色固體之4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲腈(197mg)。LC-MS(ES)m/z=272[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.89(br.s.,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),7.64(dd,J=2.0,8.9Hz,1H),7.43(d,J=2.3Hz,1H),7.10(d,J=8.9Hz,1H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),4.61(d,J=5.1Hz,2H),4.22(q,J=7.4Hz,2H),1.54(t,J=7.4Hz,3H)。

中間物60

3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)苯甲腈

將氯化錫(II)(268mg，1.416mmol)加至4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲腈(192mg，0.708mmol)在EtOH(30mL)中之溶液，並將反應混合物回流2小時。添加額外氯化錫(II)(268mg，1.416mmol)，並將反應混合物回流1小時。接著將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應倒入冰中並用飽和NaHCO₃水溶液處理直到pH~9。接著添加EtOAc，並將所得混合物通過矽藻土過濾。將有機層分離，並將水相用EtOAc(3x)進一步萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。將經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)所得殘餘物純化以提供呈白色固體之3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)苯甲腈(113mg)。LC-MS(ES)m/z=242[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.41(d,J=2.0Hz,1H),7.20(dd,J=1.9,8.2Hz,1H),6.98(d,J=1.8Hz,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.24(d,J=2.3Hz,1H),4.41(s,2H),4.20(q,J=7.4Hz,2H),1.53(t,J=7.4Hz,3H)。

實施例31

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈

將3-胺基-4-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)苯甲腈(113mg，0.375mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(66.8mg，0.375mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(150mg，0.244mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈泡沫之2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(124mg)。LC-MS(ES)m/z=400[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.64(br.s.,1H),8.13(s,1H),7.99(d,J=7.6Hz,1H),7.45-7.54(m,2H),7.37(d,J=2.3Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),6.02(s,1H),5.48(s,2H),4.20(q,J=7.3Hz,2H),3.63(q,J=7.1Hz,4H),1.53(t,J=7.4Hz,3H),1.27(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物61

3-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-2-硝苯甲腈

將3-氟-2-硝苯甲腈(150mg，0.903mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(124mg，0.993mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.189mL，1.084mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色固體之3-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-2-硝苯甲腈(177mg)。LC-MS(ES)m/z=272[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.55(br.s.,1H),7.51(dd,J=7.5,8.7Hz,1H),7.43(d,J=2.0Hz,1H),7.33(d,J=1.0Hz,1H),7.17(dd,J=1.3,7.1Hz,1H),6.25(d,J=2.3Hz,1H),4.60(d,J=5.3Hz,2H),4.23(q,J=7.4Hz,2H),1.55(t,J=7.4Hz,3H)。

中間物62

2-胺基(Smino)-3-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)苯甲腈

將氯化錫(II)(371mg，1.957mmol)加至3-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-2-硝苯甲腈(177mg，0.652mmol)在EtOH(25mL)中之溶液，並將反應混合物回流4小時，接著在室溫下攪拌16小時。添加額外氯化錫(II)(371mg，1.957mmol)，並將反應混合物回流4小時。將反應倒入冰中並用飽和NaHCO₃水溶液處理直到pH~9。接著添加EtOAc，並將所得混合物通過矽藻土過濾。將有機層分離，並將水相用額外EtOAc(3x)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黃色固體之2-胺基-3-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)苯甲腈(98mg)。LC-MS(ES)m/z=242[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.40(d,J=2.3Hz,1H),7.00(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),6.95(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),6.76-6.85(m,1H),6.26(d,J=2.3Hz,1H),4.36(s,2H),4.20(q,J=7.4Hz,2H),1.53(t,J=7.4Hz,3H)。

實施例32

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈

將2-胺基-3-(((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)苯甲腈(98mg，0.325mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(63.7mg，0.357mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(130mg，0.211mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)接著逆相HPLC(15% CH₃CN/H₂O，0.1%甲酸至45% CH₃CN/H₂O，0.1%甲酸)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈(60mg)。LC-MS(ES)m/z=400[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.63(d,J=2.3Hz,1H),8.34(dd,J=2.2,9.5Hz,1H),7.92(dd,J=0.9,8.2Hz,1H),7.75(dd,J=0.9,7.5Hz,1H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),7.43-7.51(m,1H),7.26(d,J=9.4Hz,1H),6.28(d,J=2.3Hz,1H),5.58(s,2H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.73(q,J=7.1Hz,4H),1.41(t,J=7.2Hz,3H),1.34(t,J=7.1Hz,6H)。

實施例33

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺

將2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈(40mg，0.100mmol)和1N NaOH(0.501mL，0.501mmol)在水(5mL)和EtOH(5mL)中之溶液在微波條件下於132℃加熱100分鐘。將反應濃縮，並藉由逆相HPLC(10% CH₃CN/H₂O，0.1%甲酸至50% CH₃CN/H₂O，0.1%甲酸)將所得材料純化以提供呈灰白色固體之2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(26-mg)。LC-MS(ES)m/z=418[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.79(br.s.,1H),8.93(d,J=1.5Hz,1H),8.34(dd,J =1.8,9.4Hz,1H),8.18(d,J=7.4Hz,1H),7.67(d,J=8.1Hz,1H),7.36-7.50(m,2H),6.89(d,J=9.4Hz,1H),6.68(br.s.,1H),6.17(d,J=2.3Hz,1H),5.48(s,2H),4.17(q,J=7.4Hz,2H),3.73(q,J=7.1Hz,4H),1.48(t,J=7.4Hz,3H),1.36(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物63

N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲基-2-硝苯胺

將1-氟-4-甲基-2-硝苯(158mg，1.019mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(140mg，1.120mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(213μl，1.222mmol)在DMF中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至30% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黃/橙色油之N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲基-2-硝苯胺(77mg)。LC-MS(ES)m/z=261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.34(br.s.,1H),8.00(d,J=1.0Hz,1H),7.37(d,J=2.3Hz,1H),7.22-7.31(m,1H),6.90(d,J=8.6Hz,1H),6.21(d,J=2.3Hz,1H),4.53(d,J=5.1Hz,2H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),2.28(s,3H),1.51(t,J=7.2Hz,3H)。

中間物64

N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲基苯-1,2-二胺

將N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲基-2-硝苯胺(77mg，0.296mmol)和NiCl₂‧6H₂O(176mg，0.740mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在冰水浴中冷卻。添加硼氫化鈉(56.0mg，1.479mmol)，並將反應混合物在冰水浴中攪拌10分鐘。將反應濃縮，添加NH₄OH(28%)，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲基苯-1,2-二胺(53mg)。LC-MS(ES)m/z=231[M+H]⁺。將此材料立即用於下一步驟。

實施例34

N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲基苯-1,2-二胺(54mg，0.234mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(41.8mg，0.234mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(94mg，0.152mmol)在水(10mL)和DMF(10mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併之EtOA萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)接著逆相HPLC(10% CH₃CN/H₂O，0.1%甲酸至40% CH₃CN/H₂O，0.1%甲酸)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(18mg)。LC-MS(ES)m/z=389[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.60(s,1H),8.01(br.s.,1H),7.66(br.s.,1H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),6.62(d,J=8.9Hz,1H),5.99(s,1H),5.38-5.54(m,2H),4.20(q,J=7.2Hz,2H),3.61(q,J=7.0Hz,4H),2.52(s,3H),1.54(t,J=7.4Hz,3H),1.15-1.36(m,6H)。

中間物65

4-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺

將4-氯-1-氟-2-硝苯(225mg，1.282mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(176mg，1.410mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(269μl，1.538mmol)在DMF中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至27% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黃/橙色油之4-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(289mg)。LC-MS(ES)m/z=281,283[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.47(br.s.,1H),8.21(d,J=2.5Hz,1H),7.40(dt,J=2.7,4.37Hz,2H),6.98(d,J=9.4Hz,1H),6.23(d,J=2.0Hz,1H),4.55(d,J=5.3Hz,2H),4.20(q,J=7.4Hz,2H),1.53(t,J=7.4Hz,3H)。

中間物66

4-氯-N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺

將4-氯-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(100mg，0.356mmol)和NiCl₂‧6H₂O(212mg，0.891mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在冰水浴中冷卻。添加硼氫化鈉(67.4mg，1.781mmol)，並將反應混合物在冰水浴中攪拌10分鐘。將反應濃縮，添加NH₄OH(28%)，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併之EtOA萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供4-氯-N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(79mg)。LC-MS(ES)m/z=251,253[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.38(d,J=2.0Hz,1H),6.63-6.87(m,3H),6.25(d,J=2.3Hz,1H),4.34(s,2H),4.19(q,J=7.4Hz,2H),1.52(t,J=7.4Hz,3H)。

實施例35

5-(5-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將4-氯-N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(79mg，0.252mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(44.9mg，0.252mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(101mg，0.164mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至80% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈玻璃之5-(5-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(47mg)。LC-MS(ES)m/z=409/411[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.60(d,J=2.3Hz,1H),7.97(dd,J=2.3,9.1Hz,1H),7.80(d,J=1.5Hz,1H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.29-7.33(m,1H),7.21(dd,J=1.9,8.5Hz,1H),6.62(d,J=8.6Hz,1H),5.99(d,J=2.3Hz,1H),5.44(s,2H),4.20(q,J=7.4Hz,2H),3.62(q,J=7.1Hz,4H),1.53(t,J=7.4Hz,3H),1.26(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物67

N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-甲基-6-硝苯胺

將2-氟-1-甲基-3-硝苯(172mg，1.109mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(153mg，1.220mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.232mL，1.331mmol)在DMF(20mL)中之溶液在60℃下加熱16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至27% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黃/橙色油之N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-甲基-6-硝苯胺(99mg)。LC-MS(ES)m/z=261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.89(dd,J=1.0,8.4Hz,1H),7.26-7.45(m,2H),6.91-7.25(m,1H),6.82(dd,J=7.4,8.4Hz,1H),6.09(d,J=2.4Hz,1H),4.43(s,2H),4.13(q,J=7.4Hz,2H),2.51(s,3H),1.47(t,J=7.4Hz,3H)。

中間物68

N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-甲基苯-1,2-二胺

將N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-甲基-6-硝苯胺(99mg，0.380mmol)和NiCl₂‧6H₂O(226mg，0.951mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在冰水浴中冷卻。添加硼氫化鈉(71.9mg，1.902mmol)，並將反應混合物在冰水浴中攪拌10分鐘。將反應濃縮，添加NH₄OH(28%)，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾及濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-甲基苯-1,2-二胺(57mg)。LC-MS(ES)m/z=231[M+H]⁺。將此材料立即進入下一步驟而無需進一步純化。

實施例36

N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-甲基苯-1,2-二胺(54mg，0.188mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(33.4mg，0.188mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(75.0mg，0.122mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈玻璃之N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(18mg)。LC-MS(ES)m/z=389[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.49(d,J=1.8Hz,1H),7.86(d,J7.6Hz,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.19(t,J=7.7Hz,1H),6.99(d,J=7.1Hz,1H),6.57(d,J=9.1Hz,1H),5.81(d,J=2.0Hz,1H),5.64(s,2H),4.19(q,J=7.4Hz,2H),3.59(q,J=7.1Hz,4H),2.57(s,3H),1.52(t,J=7.4Hz,3H),1.24(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物69

N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲氧基-2-硝苯胺

將1-氟-3-甲氧基-2-硝苯(154mg，0.900mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(124mg，0.990mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.189mL，1.080mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黃色油之N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲氧基-2-硝苯胺(60mg)。LC-MS(ES)m/z=277[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.37(d,J=2.3Hz,1H),7.19-7.32(m,1H),6.58(br.s.,1H),6.51(dd,J=0.8,8.6Hz,1H),6.32(dd,J=0.9,8.2Hz,1H),6.21(d,J=2.0Hz,1H),4.43(d,J=2.0Hz,2H),4.18(q,J=7.4Hz,2H),3.91(s,3H),1.52(t,J=7.2Hz,3H)。

中間物70

N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺

將N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲氧基-2-硝苯胺(60mg，0.217mmol)和NiCl₂‧6H₂O(129mg，0.543mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在冰水浴中冷卻。添加硼氫化鈉(41.1mg，1.086mmol)，並將反應混合物在冰水浴中攪拌10分鐘。將反應濃縮，添加NH₄OH(28%)，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供呈棕色固體之N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(61mg)。LC-MS(ES)m/z=247[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.37(d,J=2.0Hz,1H),6.81(t,J=8.1Hz,1H),6.50(dd,J=8.0,19.0Hz,2H),6.25(d,J=2.0Hz,1H),4.38(s,2H),4.20(q,J=7.4Hz,2H),3.89(s,3H),3.68(br.s.,2H),1.53(t,J=7.2Hz,3H)。

實施例37

N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將N1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-甲氧基苯-1,2-二胺(61mg，0.198mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(35.3mg，0.198mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(79mg，0.129mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用 EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100%EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化和冷凍乾燥以提供呈白色固體之N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(25mg)。LC-MS(ES)m/z=405[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.52-8.67(m,1H),8.03(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.28-7.38(m,1H),7.09-7.24(m,1H),6.99(dd,J=0.8,8.1Hz,1H),6.74(d,J=7.4Hz,1H),6.51-6.61(m,1H),5.94(d,J=2.0Hz,1H),5.45(s,2H),4.20(q,J=7.4Hz,2H),4.08(s,3H),3.60(q,J=7.1Hz,4H),1.53(t,J=7.2Hz,3H),1.25(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物71

N-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺

將1-氟-2-硝基-3-(三氟甲基)苯(150mg，0.717mmol)、(1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲胺(99mg，0.789mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.150mL，0.861mmol)在DMF(15mL)中之溶液攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至35% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之N-((1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(204mg)。LC-MS(ES)m/z=315[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.41-7.48(m,1H),7.39(d,J=2.0Hz,1H),7.19(d,J=8.6Hz,1H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),6.40(br.s.,1H),6.20(d,J=2.3Hz,1H),4.47(d,J=5.1Hz,2H),4.19(q,J=7.4Hz,2H),1.52(t,J=7.4Hz,3H)。

實施例38

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑

N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(100mg，0.318mmol)、亞硫酸氫鈉(166mg，85%，0.812mmol)、和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(68.2mg，0.334mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱40分鐘。將反應過濾，並將濾液濃縮至乾。接著添加CH₂Cl₂，並將所得混合物再次過濾。經由矽膠層析法(0%至80% EtOAc/己烷)將濾液純化以提供呈白色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(28mg)。LC-MS(ES)m/z=469[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.61(d,J=1.8Hz,1H),7.95(dd,J=2.0,8.9Hz,1H),7.51-7.60(m,2H),7.33(d,J=2.3Hz,1H),7.20-7.30(m,1H),6.49(d,J=8.9Hz,1H),5.97(d,J=2.0Hz,1H),5.46(s,2H),4.23-4.37(m,2H),4.08-4.22(m,2H),2.22-2.38(m,2H),1.71(d,J=5.6Hz,2H),1.47-1.55(m,3H),1.21(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物72

5-(5-溴-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將4-溴-N-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(261mg，0.803mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(157mg，0.883mmol)、乙醇(2mL)、水(1mL)、和亞硫酸氫鈉(419mg，85%，2.047mmol)加入微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱30分鐘。將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0至70% EtOAc/己烷的梯度)提供呈淺棕色油之5-(5-溴-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(246mg)。LC-MS(ES)m/z=454[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.24(t,J=7.0Hz,6H),1.51(t,J=7.4Hz,3H),3.59(q,J=7.1Hz,4H),4.14-4.22(m,2H),5.42(s,2H),5.95(d,J=2.3Hz,1H),6.58(s,1H),7.22-7.26(m,1H),7.29-7.34(m,2H),7.90-7.97(m,2H),8.58(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例39

(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

將四羥基二硼(hypodiboric acid)(73.0mg，0.814mmol)、三苯膦(14.23mg，0.054mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷-氯化鎳(II)(29.4mg，0.054mmol)、5-(5-溴-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(246mg，0.543mmol)、和EtOH(5mL)順序地加入20mL微波爐小瓶中，並將所得混合物用氬氣脫氣10分鐘。接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.284mL，1.628mmol)，並將反應混合物在微波條件下於80℃加熱1小時。將反應通過矽藻土過濾並用EtOH洗滌。將濾液濃縮，並用層析法在SiO₂上(0至50%(80：20：2 CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH)/CH₂Cl₂的梯度)將所得殘餘物純化以提供(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(107mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=419[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.24(t,J=7.0Hz,6H),1.43(t,J=7.4Hz,3H), 3.63(q,J=7.0Hz,4H),4.16(q,J=7.4Hz,2H),5.49(s,2H),6.09(d,J=2.3Hz,1H),6.78(d,J=8.9Hz,1H),7.48-7.60(m,3H),7.95(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.99(s,1H),8.53(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物73

N-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-硝苯胺

將1-氟-2-硝苯(3.61g，25.6mmol)和K₂CO₃(3.54g，25.6mmol)加至在DMF(100mL)中之2-(三級丁氧基)乙-1-胺(3.00g，25.6mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將固體過濾並用Et₂O洗滌。將濾液用水(600mL)稀釋，並將所得混合物用Et₂O(200mL，3x)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上(0-60% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈黃色油之N-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-硝苯胺(4.85g)。LC-MS(ES)m/z=239[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.31(br.s.,1H),8.22(dd,J=1.5,8.6Hz,1H),7.47(ddd,J=1.7,7.0,8.6Hz,1H),6.90(dd,J=1.0,8.6Hz,1H),6.68(ddd,J=1.3,7.0,8.5Hz,1H),3.71(t,J=5.5Hz,2H),3.48(t,J=5.5Hz,2H),1.30(s,9H)。

中間物74

N1-(2-(三級丁氧基)乙基)苯-1,2-二胺

N-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-硝苯胺(4.85g，20.35mmol)和NiCl₂‧6H₂O(12.09g，50.9mmol)之溶液用N₂沖洗，接著在冰浴中冷卻。將硼氫化鈉(3.85g，102mmol)以4部分加至冷凍溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應濃縮，並將剩下的殘餘物分溶在濃NH₄OH(200mL)和CH₂Cl₂(300mL)之間。[小心：泡騰/損失一些溶液]。將水相用CH₂Cl₂(3 x 200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上(0-60% EtOAc/己烷)將剩下的殘餘物純化以提供呈綠色蠟狀固體之N1-(2-(三級丁氧基)乙基)苯-1,2-二胺(4.52g)。LC-MS(ES)m/z=209[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.61-6.95(m,4H),3.77-4.27(m,2H),3.67(br.s.,2H),3.10 3.44(m,2H),1.27(s,9H)。

實施例40

(S)-1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

將一硫酸氫鉀(oxone)(207mg，0.337mmol)加至N1-(2-(三級丁氧基)乙基)苯-1,2-二胺(108mg，0.518mmol)和(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(109mg，0.570mmol)在DMF(4mL)和水(3mL)中，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應用飽和NH₄Cl水溶液(8mL)淬滅，並將所得混合物用EtOAc(6 x 25mL)接著3%CH₃OH/EtOAc(3 x 25mL)萃取。用NH₄OH將水層之pH調整至~9，並將所得水性混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(6mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上(0-100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈金棕色固體之(S)-1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(96mg)。LC-MS(ES)m/z=379[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.62-8.80(m,1H),8.06-8.28(m,1H),7.79-8.03(m,1H),7.51-7.65(m,1H),7.38(br.s.,2H),6.43-6.70(m,1H),4.46(br.s.,2H),4.19-4.38(m,1H),3.78-3.91(m,2H),3.60- 3.76(m,1H),3.39-3.57(m,1H),2.18(br.s.,3H),1.75-1.90(m,1H),1.25-1.32(m,3H),1.04-1.11(m,9H)。

實施例41

1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

將一硫酸氫鉀(oxone)(199mg，0.325mmol)加至在DMF(3mL)和水(3mL)中之N1-(2-(三級丁氧基)乙基)苯-1,2-二胺(104mg，0.499mmol)和6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(112mg，0.549mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應用飽和NH₄Cl水溶液(8mL)淬滅，並用NH₄OH(10mL)將pH調整至~10。將所得混合物用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上(0-100% EtOAc/己烷)將剩下的殘餘物純化以提供呈紅棕色固體之1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(117mg)。LC-MS(ES)m/z=393[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.63(d,J=2.0Hz,1H),7.97-8.10(m,1H),7.76-7.93(m,1H),7.53(d,J=4.1Hz,1H),7.32(d,J=4.1Hz,2H),6.55(d,J=9.1Hz,1H),4.41(t,J=5.7Hz,2H),4.19(d,J=5.3Hz,2H),3.82(t,J=5.8Hz,2H),2.07-2.25(m,2H),1.74-1.92(m,2H),1.40(d,J=6.1Hz,6H),0.99-1.18(m,9H)。

中間物75

4-((2-(三級丁氧基)乙基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯

將2-(三級丁氧基)乙胺(353mg，3.01mmol)和K₂CO₃(416mg，3.01mmol)加至4-氟-3-硝苯甲酸甲酯(600mg，3.01mmol)在DMF(20mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用水(30mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至60% EtOAc/己烷)將殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(590mg)。LC-MS(ES)m/z=297[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.30(s,9H),3.53(d,J=4.8Hz,2H),3.69-3.75(m,2H),3.94(s,3H),6.92(d,J=9.1Hz,1H),8.09(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),8.93(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物76

3-胺基-4-((2-(三級丁氧基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯

在0℃下將NiCl₂‧6H₂O(1084mg，4.56mmol)和硼氫化鈉(345mg，9.11mmol)加至4-((2-(三級丁氧基)乙基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(540mg，1.822mmol)在CH₃OH(13mL)中之溶液，並將混合物在0℃下攪拌20分鐘。將反應混合物濃縮，並將殘餘物用飽和NH₄OH水溶液處理並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮以產生呈淡棕色油之所欲產物(430mg)。LC-MS(ES)m/z=267[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.26(s,9H),3.34(t,J=5.3Hz,2H),3.67(t,J=5.3Hz,2H),3.89(s,3H),6.65(d,J=8.4Hz,1H,)7.44(d,J=2.0Hz,1H),7.61(dd,J =8.2,1.9Hz,1H)。

實施例42

1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

在0℃下將6-(二乙胺基)菸鹼醛(167mg，0.939mmol)和一硫酸氫鉀(oxone)(577mg，0.939mmol)加至3-胺基-4-((2-(三級丁氧基)乙基)胺基)苯甲酸甲酯(250mg，0.939mmol)在DMF(5mL)和水(1mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用10% K₂CO₃水溶液(5mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至60% EtOAc/己烷)將殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(280mg)。LC-MS(ES)m/z=425[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 0.98(s,9H),1.25(t,J=7.1Hz,6H),3.65(q,J=7.1Hz,4H),3.82(t,J=5.1Hz,2H),3.97(s,3H),4.49(t,J=5.1Hz,2H),6.78(d,J=9.1Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.98-8.12(m,2H),8.36(d,J=1.3Hz,1H),8.60(d,J=2.0Hz,1H)。

實施例43

1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將8N NaOH(0.2mL，1.60mmol)加至1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(80mg，0.188mmol)在CH₃OH(1mL)中之溶液，並將混合物在40℃下攪拌18小時。將反應混合物藉由添加6N HCl水溶液(0.267mL，1.602mmol)中和及濃縮。將殘餘物在真空下乾燥並用二甲亞碸(DMSO)(1mL)處理。將NH₄Cl(18.14mg，0.339mmol)、N-甲基嗎福林(0.124mL，1.131mmol)、EDC(72.2mg，0.377mmol)、和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(51.3mg，0.377mmol)加至此混合物，將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應用水(5mL)淬滅。藉由過濾收集沉澱物並在真空下乾燥以產生呈灰白色固體之所欲產物(69mg)。LC-MS(ES)m/z=410[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 0.99(s,9H),1.25(t,J=7.1Hz,6H),3.65(q,J=7.1Hz,4H),3.82(t,J=5.1Hz,2H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),6.78(d,J=9.1Hz,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.89(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),8.05(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.24(d,J=1.3Hz,1H),8.60(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例44

1-(2-(三級丁氧基)乙基)-N-(環丙基甲基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將8N NaOH(0.2mL，1.600mmol)加至1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(80mg，0.188mmol)在CH₃OH(1.5mL)中之溶液，並將混合物在40℃下攪拌18小時。將反應混合物藉由添加6N HCl水溶液(0.267mL，26.8mg，1.602mmol)中和及濃縮。將殘餘物在真空下乾燥並用DMSO(1.5mL)處理。將環丙基甲胺(32.7μl，0.377mmol)、N-甲基嗎福林(124μl，1.131mmol)、EDC(72.2mg，0.377mmol)、和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(51.3mg，0.377mmol)加至此混合物，並將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應用水(5 mL)淬滅。藉由過濾收集沉澱物並在真空下乾燥以產生呈灰白色固體之所欲產物(72mg)。LC-MS(ES)m/z=464[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 0.27-0.37(m,2H),0.50-0.62(m,2H),0.98(s,9H),1.12-1.19(m,1H),1.19-1.31(m,6H),3.30(m,2H),3.64(q,J=7.1Hz,4H),3.82(t,J=5.1Hz,2H),4.48(t,J=4.9Hz,2H),6.78(d,J=9.1Hz,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1 H),7.81-7.89(m,1H),8.05(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.18(d,J=1.0Hz,1H),8.60(d,J=2.0Hz,1H)。

實施例45

1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將NaOH(0.200mL，1.602mmol)加至1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(85mg，0.200mmol)在CH₃OH(1.5mL)中之溶液，並將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物藉由添加6N HCl水溶液(0.267mL，1.602mmol)中和及濃縮以產生粗製1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸。將殘餘物在真空下乾燥並用DMSO(1.5mL)處理。將2-胺基乙-1-醇(0.024mL，0.400mmol)、N-甲基嗎福林(0.132mL，1.201mmol)、EDC(77mg，0.400mmol)、和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(54.5mg，0.400mmol)加至此混合物，並將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應用水(5mL)淬滅。藉由過濾收集沉澱物並在真空下乾燥以產生呈灰白色固體之所欲產物(81mg)。LC-MS(ES)m/z=454[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 0.92-1.03(m,9H),1.25(t,J=7.0Hz,6H),2.68(s,2H),3.54-3.63(m,3H),3.63-3.71(m,3H),3.72-3.86(m,4H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),6.78(d,J=8.9Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.82-7.91(m,1H),8.05(dd,J=9.0,2.1Hz,1H),8.20(d,J=1.0Hz,1 H),8.60 (d,J=2.3Hz,1H)。

中間物77

N-(2-(三級丁氧基)乙基)-3-氯-2-硝苯胺

將2-(三級丁氧基)乙胺(200mg，1.709mmol)和K₂CO₃(236mg，1.709mmol)加至1-氯-3-氟-2-硝苯(300mg，1.709mmol)在DMF(8mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物用水(15mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至50% EtOAc/己烷)將殘餘物純化以產生呈淡棕色油之所欲產物(230mg)。LC-MS(ES)m/z=273,275[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.24-1.30(m,9H),3.34(t,J=5.3Hz,2H),3.63(t,J=5.3Hz,2H),6.72-6.82(m,1H),6.77(dd,J=6.0,1.14Hz,1H),7.20-7.29(m,1H)。

實施例46

5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將N-(2-(三級丁氧基)乙基)-3-氯-2-硝苯胺(130mg，0.477mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(85mg，0.477mmol)、亞硫酸氫鈉(295mg，85%，1.216mmol)、EtOH(3mL)、和水(2mL)加至30-mL微波管，將管密封，並將反應混合物在微波條件下於135℃加熱20分鐘。將反應混合物冷卻，用水(10mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮，並藉由矽膠層析法(0至90% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(27mg)。LC-MS(ES)m/z=401,403[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 0.99(s,9H),1.22-1.32(m,6H),3.65(q,J=7.1Hz,4H),3.80(t,J=5.1Hz,2 H),4.44(t,J=5.2Hz,2H),6.78(d,J=9.1Hz,1H),7.23-7.37(m,2H),7.59(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.04(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.59(d,J=2.5Hz,1H)。

中間物78

N1-(2-(三級丁氧基)乙基)-3-(三氟甲基)苯-1,2-二胺

在0℃下將NiCl₂‧6H₂O(253mg，1.061mmol)分批加至N-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(130mg，0.424mmol)和硼氫化鈉(80mg，2.122mmol)在CH₃OH(3mL)中之攪拌溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物濃縮，並將所得殘餘物溶解在濃NH₄OH中並用CH₂Cl₂(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮以產生呈淡棕色油之所欲產物(110mg)。LC-MS(ES)m/z=277[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.20-1.29(m,9H),3.26(t,J=5.1Hz,2H),3.68(t,J=5.2Hz,2H),6.77-6.93(m,2H),7.02-7.08(m,1H)。

實施例47

5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

在0℃下將一硫酸氫鉀(oxone)(245mg，0.398mmol)和6-(二乙胺基)菸鹼醛(71.0mg，0.398mmol)加至N1-(2-(三級丁氧基)乙基)-3-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(110mg，0.398mmol)在DMF(2.5mL)和水(0.500mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物使用10% K₂CO₃鹼化並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至60% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈灰白色固體之所欲產物(136mg)。LC-MS(ES)m/z=435[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 0.99(s,9H),1.25(t,J=7.1Hz,6H),3.65(q,J=7.1Hz,4H),3.80(t,J=5.1Hz,2H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),6.78(d,J=9.1Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.91(d,J=8.1Hz,1H),8.03(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物79

4-溴-N-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-硝苯胺

將4-溴-1-氟-2-硝苯(625mg，2.84mmol)、2-(三級丁氧基)乙-1-胺(366mg，3.13mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(595μl，3.41mmol)在DMF中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至30% EtOAc/己烷)將殘餘物純化以產生呈油之4-溴-N-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-硝苯胺(860mg)l。LC-MS(ES)m/z=261,263[M-C₄H₈+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.25-8.49(m,1H),7.51(dd,J=2.3,9.12Hz,1H),6.82(d,J=9.1Hz,1H),3.70(t,J=5.3Hz,2H),3.45(q,J=5.1 Hz,2H),1.29(s,9H)。

中間物80

4-溴-N1-(2-(三級丁氧基)乙基)苯-1,2-二胺

將4-溴-N-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-硝苯胺(600mg，1.892mmol)和NiCl₂‧6H₂O(1.126g，4.73mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在冰水浴中冷卻。添加硼氫化鈉(358mg，9.46mmol)，並將反應混合物在冰水浴中攪拌10分鐘。將反應濃縮。添加NH₄OH(在水中之28%)，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併之CH₂Cl₂萃取物用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至35% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之4-溴-N1-(2-(三級丁氧基)乙基)苯-1,2-二胺(375mg)。LC-MS(ES)m/z=287,289[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.90(dd,J=2.3,8.4Hz,1H),6.85(d,J=2.3Hz,1H),6.54(d,J=8.4Hz,1H),3.62(t,J=5.2Hz,2H),3.21(t,J=5.2Hz,2H),1.24(s,9H)。

實施例48

5-(5-溴-1-(2-(三級丁氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將4-溴-N1-(2-(三級丁氧基)乙基)苯-1,2-二胺(375mg，1.306mmol)和6-(二乙胺基)菸鹼醛一硫酸氫鉀(oxone)(522mg，0.849mmol)在水(10mL)和DMF(10mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。添加飽和 NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將有機萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾及濃縮。經由矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈棕色固體之5-(5-溴-1-(2-(三級丁氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(527mg)。LC-MS(ES)m/z=445,447[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.56(d,J=2.0Hz,1H),7.97(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.92(d,J=1.3Hz,1H),7.35-7.43(m,2H),6.59(d,J=9.1Hz,1H),4.36(t,J=5.3Hz,2H),3.77(t,J=5.5Hz,2H),3.61(q,J=6.9Hz,4H),1.25(t,J=7.0Hz,6H),1.06(s,9H)。

實施例49

(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

將四羥基二硼(hypodiboric acid)(31.4mg，0.350mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷-氯化鎳(II)(6.33mg，0.012mmol)、5-(5-溴-1-(2-(三級丁氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(104mg，0.233mmol)、三苯膦(6.12mg，0.023mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.122mL，0.700mmol)在EtOH(10mL)中之混合物以氬氣鼓泡通過10分鐘，並將反應混合物在80℃下加熱16小時。將反應濃縮，並藉由逆相HPLC(20% CH₃CN/(H₂O，0.1%甲酸)至60% CH₃CN/(H₂O，0.1%甲酸))將所得材料純化以提供呈固體之(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(16mg)。LC-MS(ES)m/z=411[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.60(d,J=2.0Hz,1H),8.05(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.92-8.02(m,1H),7.64(br.s.,2H),6.78(d,J=8.9Hz,1H),4.46(t,J=5.1Hz,2H),3.83(t,J=5.2Hz,2H),3.65(q,J=6.9Hz,4H), 1.25(t,J=7.1Hz,6H),0.99(s,9H)。

實施例50

5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將5-(5-溴-1-(2-(三級丁氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(80mg，0.180mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(41.8mg，0.216mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(10.38mg，8.98μmol)、和Na₂CO₃(47.6mg，0.449mmol)在1,4-二烷(3mL)和水(1mL)中之混合物以氬氣鼓泡通過10分鐘，並將反應混合物在加蓋的容器中於75℃下加熱6小時。添加額外肆(三苯膦)鈀(0)(10.38mg，8.98μmol),3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(84mg)、和Na₂CO₃(47.6mg，0.449mmol)，並將反應混合物在80℃下加熱6小時。加水，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併的有機萃取物用水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾及濃縮。藉由逆相HPLC的純化(10%CH₃CN/(H₂O，0.1%甲酸)至80% CH₃CN/(H₂O，0.1%甲酸))提供呈白色固體之5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(16mg)。LC-MS(ES)m/z=433[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.05(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.76(d,J=8.1Hz,1H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=2.0Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),4.43(t,J=5.5Hz,2H),3.83(t,J=5.6Hz,2H),3.64(q,J=7.1Hz,4H),1.21-1.41(m,6H),1.09(s,9H)。

中間物81

N-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-氟-2-硝苯胺

將1,4-二氟-2-硝苯(150mg，0.943mmol)、2-(三級丁氧基)乙-1-胺(110mg，0.943mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.198mL，1.131mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應混合物濃縮，並經由矽膠層析法(0%至12% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之N-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-氟-2-硝苯胺(126mg)。LC-MS(ES)m/z=201[M-C₄H₈+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.20(br.s.,1H),7.90(dd,J=3.0,9.1Hz,1H),7.21-7.37(m,1H),6.88(dd,J=4.6,9.4Hz,1H),3.70(t,J=5.3Hz,2H),3.45(t,J=5.2Hz,2H),1.28(s,9H)。

實施例51

5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將N-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-氟-2-硝苯胺(120mg，0.468mmol)、亞硫酸氫鈉(245mg，85%，1.194mmol)、和6-(二乙胺基)菸鹼醛(88mg，0.492mmol)在EtOH(4mL)和水(32mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱30分鐘。接著添加NH₄OH(在水中之28%)，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併之EtOA萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾及濃縮。經由矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-5-氟-1H-苯并 [d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(37mg)。LC-MS(ES)m/z=385[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.58(d,J=2.0Hz,1H),7.99(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.42-7.53(m,2H),7.05(dt,J=2.4,9.2Hz,1H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),4.38(t,J=5.6Hz,2H),3.80(t,J=5.5Hz,2H),3.63(q,J=7.1Hz,4H),1.27(t,J=7.1Hz,6H),1.09(s,9H)。

中間物82

N-(2-(三級丁氧基)乙基)-3-氟-2-硝苯胺

將1,3-二氟-2-硝苯(150mg，0.943mmol)、2-(三級丁氧基)乙-1-胺(110mg，0.943mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.198mL，1.131mmol)在DMF(20mL)中之溶液攪拌16小時。將反應濃縮並經由矽膠層析法(0%至22% EtOAc/己烷)將殘餘物純化以提供呈橙色油之N-(2-(三級丁氧基)乙基)-3-氟-2-硝苯胺(179mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.51(br.s.,1H),7.18-7.37(m,1H),6.62(d,J=8.9Hz,1H),6.45(ddd,J=1.0,8.1,11.4Hz,1H),3.67(t,J=5.3Hz,2H),3.40(t,J=5.3Hz,2H),1.16-1.33(m,9H)。

實施例52

5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將N-(2-(三級丁氧基)乙基)-3-氟-2-硝苯胺(179mg，0.698mmol)、亞硫酸氫鈉(365mg，85%，1.781mmol)、和6-(二乙胺基)菸鹼醛(143mg， 0.803mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於125℃加熱30分鐘。添加NH₄OH(在水中之28%)，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併之EtOA萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至60% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(75mg)。LC-MS(ES)m/z=385[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.04(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.28(td,J=8.1,4.6Hz,1H),7.03(dd,J=10.8,8.0Hz,1H),6.77(d,J=8.9Hz,1H),4.45(t,J=5.2Hz,2H),3.81(t,J=5.1Hz,2H),3.64(q,J=7.1Hz,4H),1.25(t,J=7.1Hz,6H),0.99(s,9H)。

中間物83

3-((2-(三級丁氧基)乙基)胺基)-2-硝苯甲腈

將3-氟-2-硝苯甲腈(300mg，1.806mmol)、2-(三級丁氧基)乙-1-胺(233mg，1.987mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.379mL，2.167mmol)在DMF(20mL)中之溶液攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至40% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色固體之3-((2-(三級丁氧基)乙基)胺基)-2-硝苯甲腈(450mg)。LC-MS(ES)m/z=264[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.39(br.s.,1H),7.49(dd,J=7.1,8.9Hz,1H),7.19(dd,J=1.0,8.9Hz,1H),7.14(dd,J=1.1,7.2Hz,1H),3.63-3.82(m,2H),3.48(q,J=5.1Hz,2H),1.29(s,9H)。

中間物84

2-胺基-3-((2-(三級丁氧基)乙基)胺基)苯甲腈

將氯化錫(II)(1296mg，6.84mmol)加至3-((2-(三級丁氧基)乙基)胺基)-2-硝苯甲腈(450mg，1.709mmol)在EtOH(25mL)中之溶液，並將反應混合物回流16小時。將反應濃縮並接著添加冰水，接著飽和NaHCO₃水溶液直到pH~9。添加EtOAc，並所得混合物通過矽藻土過濾。將有機層分離，並將水相用EtOAc(3x)回萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈固體之2-胺基-3-((2-(三級丁氧基)乙基)胺基)苯甲腈(129mg)。LC-MS(ES)m/z=177.96[M-C₄H₈+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.98(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),6.83-6.89(m,1H),6.74-6.82(m,1H),3.60-3.71(m,2H),3.25(t,J=5.1Hz,2H),1.27(s,9H)。

實施例53

1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈

將2-胺基-3-((2-(三級丁氧基)乙基)胺基)苯甲腈(129mg，0.442mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(87mg，0.487mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(177mg，0.288mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物攪拌16小時。添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈油之1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈(98mg)。LC-MS(ES)m/z=392[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.60(d,J=2.3Hz,1H),8.05(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.78(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),7.60(dd,J=0.8,7.4Hz,1H),7.30(t,J=7.9Hz,1H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),4.43(t,J=5.3Hz,2H),3.80(t,J=5.2Hz,2H),3.62(q,J=7.1Hz,4H),1.19-1.34(m,6H),1.06(s,9H)。

實施例54

1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺

將1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈(75mg，0.192mmol)和氫氧化鈉(0.958mL，0.958mmol)在水(2mL)和EtOH(2mL)中之溶液在微波條件下於128℃加熱90分鐘。將反應濃縮，接著加水，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併之CH₂Cl₂萃取物用1N NaOH、水、和鹽水順序地洗滌。接著將有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供呈灰白色固體之1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺(41mg)。LC-MS(ES)m/z=410[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.86(br.s.,1H),8.69(br.s.,1H),8.19(dd,J=0.9,7.7Hz,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.68(dd,J=1.0,7.9Hz,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),5.92(d,J=3.6Hz,1H),4.45(t,J=5.5Hz,2H),3.84(t,J=5.5Hz,2H),3.65(q,J=6.9Hz,4H),1.29(t,J=7.1Hz,6H),1.09(s,9H)。

中間物85

N-(2-異丙氧基乙基)-2-硝苯胺

將1-氟-2-硝苯(0.302mL，2.86mmol)和K₂CO₃(434mg，3.14mmol)加至在DMF(15mL)中之2-異丙氧基乙-1-胺(324mg，3.14mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(40mL)淬滅和接著用EtOAc(4 x 30mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(梯度從0至25% EtOAc/己烷)提供呈橙色/琥珀色油之N-(2-異丙氧基乙基)-2-硝苯胺(545mg)。LC-MS(ES)m/z=225[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.12(d,J=6.1Hz,6H),3.47(m,2H),3.58-3.67(m,3H),6.70(m,1H),7.08(dd,J=8.7,0.9Hz,1H),7.51-7.62(m,1H),8.07(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),8.22(br.s.,1H)。

中間物86

N1-(2-異丙氧基乙基)苯-1,2-二胺

經10分鐘將NiCl₂‧6H₂O(1.45g，6.08mmol)接著硼氫化鈉(460mg，12.15mmol)以小部分加至在冰浴中冷卻的N-(2-異丙氧基乙基)-2-硝苯胺(545mg，2.430mmol)在CH₃OH(15mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應用濃NH₄OH(20mL)稀釋並用CH₂Cl₂(3 x 30mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾及濃縮以提供呈淺琥珀色油之N1-(2-異丙氧基乙基)苯-1,2-二胺(458mg)。LC-MS(ES)m/z=195[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.11(d,J=6.1Hz,6H),3.15(m,2H),3.54-3.63(m,3H),4.34(t,J=5.7Hz,1H),4.44(s,2H),6.39-6.58(m,4H)。

實施例55

N,N-二乙基-5-(1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將6-(二乙胺基)菸鹼醛(81mg，0.453mmol)接著一硫酸氫鉀(oxone)(165mg，0.268mmol)加至在DMF(2mL)和水(2mL)中之N1-(2-異丙氧基乙基)苯-1,2-二胺(80mg，0.412mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應用飽和NH₄Cl水溶液接著飽和NaHCO₃水溶液(5mL)淬滅，並將所得混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾及濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(梯度從0至45% EtOAc/己烷)提供呈黃色油之N,N-二乙基-5-(1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(97mg)。LC-MS(ES)m/z=353[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.93(d,J=6.1Hz,6H),1.13-1.18(m,6H),3.42(m,1H),3.58(q,J=6.9Hz,4H),3.76(t,J=5.3Hz,2H),4.39(t,J=5.3Hz,2H),6.73(d,J=9.1Hz,1H),7.18-7.27(m,2H),7.61-7.65(m,2H),7.99(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.55(d,J=1.8Hz,1H)。

中間物87

3-氯-N-(2-異丙氧基乙基)-2-硝苯胺

將2-異丙氧基乙-1-胺(470mg，4.56mmol)和碳酸鉀(630mg，4.56mmol)加至1-氯-3-氟-2-硝苯(800mg，4.56mmol)在DMF(20mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用水(15mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥及濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至60% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色油之所欲產物(900mg)。LC-MS(ES)m/z=259,261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.23(d,J=6.1Hz,6H),3.36(t,J=5.3Hz,2H),3.63-3.73(m,3H),6.73-6.83(m,2H)7.20-7.30(m,1H)。

中間物88

3-氯-N1-(2-異丙氧基乙基)苯-1,2-二胺

在0℃下將硼氫化鈉(256mg，6.76mmol)分批加至3-氯-N-(2-異丙氧基乙基)-2-硝苯胺(350mg，1.353mmol)和NiCl₂‧6H₂O(805mg，3.38mmol)在CH₃OH(8mL)中之攪拌溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物濃縮，並將所得殘餘物溶解在濃NH₄OH中及用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮以產生呈淡棕色油之所欲產物(300mg)。LC-MS(ES)m/z=229,231[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.19-1.27(m,6H),3.25-3.34(m,2H),3.64-3.76(m,3H),3.84(br.s.,2H),6.59-6.65(m,1H),6.70-6.79(m,1H),6.81-6.89(m,1H)。

實施例56

5-(4-氯-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

在0℃下將6-(二乙胺基)菸鹼醛(218mg，1.224mmol)和一硫酸氫鉀(oxone)(753mg，1.224mmol)加至3-氯-N1-(2-異丙氧基乙基)苯-1,2-二胺(280mg，1.224mmol)在DMF(8mL)和水(1mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物使用10% K₂CO₃水溶液鹼化並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至70% EtOAc/己烷)將殘餘物純化以產生呈淡棕色油之所欲產物(178mg)。LC-MS(ES)m/z=387,389[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.00(d,J=6.1Hz,6H),1.25(t,J=7.1Hz,6H),3.45(dt,J=12.2,6.1Hz,1H),3.64(q,J=7.1Hz,4H),3.85(t,J=5.2Hz,2H),4.46(t,J=5.2Hz,2H),6.77(d,J=9.1Hz,1H),7.23-7.36(m,2H),7.58(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.02(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.57(dd,J=2.5,0.8Hz,1H)。

中間物89

4-((2-異丙氧基乙基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯

將4-氟-3-硝苯甲酸甲酯(3.86g，19.39mmol)和K₂CO₃(2.68g，19.39mmol)加至2-異丙氧基乙-1-胺(2.0g，19.39mmol)在DMF(100mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。用水(200mL)稀釋反應，並將所得混合物用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上(0-60% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈亮黃色固體之4-((2-異丙氧基乙基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(5.43g)。LC-MS(ES)m/z=283[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.91(d,J=2.0Hz,1H),8.63(br.s.,1H),8.07(dd,J=2.2,9.0Hz,1H),6.90(d,J=9.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.74-3.79(m,2H),3.70(td,J=6.1,12.2Hz,1H),3.54(q,J=5.1Hz,2H),1.24(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物90

3-胺基-4-((2-異丙氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯

將4-((2-異丙氧基乙基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(5.43g，19.24mmol)和NiCl₂‧6H₂O(11.43g，48.1mmol)在CH₃OH(200mL)中之溶液用N₂沖洗，接著在冰浴中冷卻20分鐘。將硼氫化鈉(3.64g，96mmol)以四部分加至冷凍溶液，接著移除冰浴，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中將反應濃縮，並將剩下的殘餘物溶解在濃NH₄OH(150mL)和EtOAc(200mL)中。將所得混合物通過矽藻土過濾，用EtOAc(2 x 100mL)沖洗。將有機層分離，並將水相用EtOAc(2 x 100mL)進一步萃取。將有機萃取物用鹽水(6mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮、和在高真空下乾燥過夜以提供呈淡棕色固體之3-胺基-4-((2-異丙氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯(4.88g)。LC-MS(ES)m/z=253[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.44(s,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.72(t,J=5.2Hz,2H),3.69-3.62(m,1H),3.36(br.s.,2H),1.21(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物91

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

在0℃下將6-(二乙胺基)菸鹼醛(247mg，1.387mmol)和一硫酸氫鉀(oxone)(853mg，1.387mmol)加至3-胺基-4-((2-異丙氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯(350mg，1.387mmol)在DMF(8mL)和水(1.6mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物使用10% K₂CO₃水溶液鹼化並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至70% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色固體之所欲產物(380mg)。LC-MS(ES)m/z=411[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 0.99(d,J=6.1Hz,6H),1.21-1.30(m,6H),3.46(quin,J=6.1Hz,1H),3.64(q,J=7.0Hz,4H),3.87(t,J=5.2Hz,2H),3.96(s,3H),4.50(t,J=5.2Hz,2H),6.78(d,J=9.1Hz,1H),7.71(d,J=8.6Hz,1H),8.02(dt,J=8.7,2.2Hz,2H),8.36(d,J=1.5Hz,1H),8.53-8.63(m,1H)。

實施例57

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將8N NaOH(0.200mL，1.600mmol)加至2-(6-(二乙胺基)吡啶-3- 基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(80mg，0.195mmol)在CH₃OH(2mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌18小時。藉由添加6N HCl水溶液(0.267mL，1.600mmol)將反應混合物中和，並接著濃縮以產生粗製2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸。將殘餘物在真空下乾燥並用DMSO(2mL)處理。將NH₄Cl(20.85mg，0.390mmol)、N-甲基嗎福林(0.129mL，1.169mmol)、EDC(74.7mg，0.390mmol)、和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(53.1mg，0.390mmol)加至此混合物，將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應用水(5mL)淬滅，並將所得沈澱物藉由過濾收集並在真空下乾燥以產生呈灰白色固體之所欲產物(37mg)。LC-MS(ES)m/z=396[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.00(d,J=6.1Hz,6H),1.25(t,J=7.0Hz,6H),3.46(dt,J=12.2,5.9Hz,1H),3.65(q,J=7.1Hz,4H),3.88(t,J=5.1Hz,2H),4.50(t,J=5.1Hz,2H),6.78(d,J=9.12Hz,1H),7.71(d,J=8.36Hz,1H),7.89(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),8.02(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.24(d,J=1.0Hz,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物92

1-(2-異丙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(S)-甲酯

將一硫酸氫鉀(oxone)(190mg，0.309mmol)加至3-胺基-4-((2-異丙氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯(120mg，0.476mmol)和(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(100mg，0.523mmol)在DMF(4mL)和水(3mL)中之混合物，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應用飽和Na₂CO₃水溶液(7mL)和EtOAc(15mL)稀釋。將水溶液用EtOAc(2 x 15mL)洗滌。將合併的有機層用鹽水(6mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。在矽膠上(0-100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈金棕色固體之(S)-1-(2-異丙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(183mg)。LC-MS(ES)m/z=423[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.23(d,J=1.0Hz,1H),8.01(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.88(dd,J=1.7,8.5Hz,1H),7.76(d,J=8.6Hz,1H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),4.44(t,J=5.2Hz,2H),4.24(t,J=5.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.76(t,J=5.3Hz,2H),3.53-3.61(m,1H),3.34-3.37(m,3H),2.01-2.12(m,2H),1.68-1.75(m,1H),1.21(d,J=6.3Hz,3H),0.91(dd,J=0.8,6.1Hz,6H)。

實施例58

(S)-1-(2-異丙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將10N NaOH(0.043mL，0.426mmol)和THF(1mL；以幫助溶解)加至在CH₃OH(4mL)中之(S)-1-(2-異丙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(180mg，0.426mmol)，並將反應混合物在40℃下攪拌過夜。接著添加額外10N NaOH(0.298mL，2.98mmol)，並將反應在40℃下攪拌另外2小時。將熱移除並用6N HCl(0.575mL，3.45mmol)將pH調整至近中性。在真空中移除溶劑並將剩下的固體溶解在DMSO(3mL)中。傾析DMSO溶液並轉移至20mL小瓶中。將EDC(163mg，0.852mmol)、HOAT(131mg，0.852mmol)、氯化銨(45.6mg，0.852mmol)、和N-甲基嗎福林(0.281mL，2.56mmol)加至DMSO溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(6mL)淬滅，並將所得水溶液用Et₂O(3 x 9mL)接著EtOAc(3 x 6mL)萃取。將合併的有機層用0.5N HCl(6mL)洗滌。用1N Na₂CO₃(3mL)使酸性水性萃取物成鹼性，並將水性混合物用EtOAc(2 x 6mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮、及在高真空下乾燥。將所得殘餘物冷凍乾燥以提供呈棕色固體之(S)-1-(2-異丙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(15mg)。LC-MS(ES)m/z=408[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.69(s,1H),8.27(s,1H),8.18-8.06(m,J=6.6Hz,1H),7.96(dd,J=1.5,8.6Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),6.59(d,J=8.9Hz,1H),4.47(t,J=5.3Hz,2H),3.88(t,J=5.4Hz,3H),3.51(td,J=6.1,12.2Hz,2H),2.25-2.08(m,5H),1.31(d,J=6.3Hz,4H),1.07(d,J=6.1Hz,8H)。

實施例59

將(S)-1-(2-異丙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(58.0mg，0.142mmol)之DMSO(1mL)溶液用EDC(54.4mg，0.284mmol)、HOAT(43.8mg，0.284mmol)、NMM(0.094mL，0.852mmol)、和甲胺鹽酸鹽(19.17mg，0.284mmol)處理，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(6mL)淬滅，並將所得水性混合物用EtOAc(3 x 9mL)洗滌。將合併的有機層用1N Na₂CO₃(3mL)、鹽水(2mL)順序地洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮、和在高真空下乾燥。藉由矽膠層析法(0-100%，EtOAc/己烷)將剩下的殘餘物純化並冷凍乾燥以提供呈棕色固體之(S)-1-(2-異丙氧基乙基)-N-甲基-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(20mg)。LC-MS(ES)m/z=422[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.60(d,J=2.0Hz,1H),8.13(d,J=1.3Hz,1H),7.99(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.85(dd,J= 1.7,8.5Hz,1H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),6.52(d,J=1.8Hz,1H),6.25-6.35(m,J=4.6Hz,1H),4.42(t,J=5.6Hz,2H),4.27(t,J=5.8Hz,1H),3.84(t,J=5.6Hz,2H),3.74(q,J=7.0Hz,1H),3.62-3.70(m,1H),3.48(m,2H),3.07(d,J=4.8Hz,3H),2.10-2.21(m,2H),1.27-1.31(m,4H),1.06(dd,J=1.0,6.1Hz,6H)。

中間物93

4-溴-3-氯-N-(2-異丙氧基乙基)-2-硝苯胺

將NBS(482mg，2.71mmol)加至3-氯-N-(2-異丙氧基乙基)-2-硝苯胺(700mg，2.71mmol)在乙酸(15mL)中之溶液，並將混合物在100℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至60% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色固體之所欲產物(790mg)。LC-MS(ES)m/z=337,339[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.21(d,J=6.1Hz,6H),3.32(t,J=5.3Hz,2H),3.60-3.69(m,3H),6.67(d,J=9.4Hz,1H),7.53(d,J=9.1Hz,1H)。

中間物94

4-溴-3-氯-N1-(2-異丙氧基乙基)苯-1,2-二胺

在0℃下將NiCl₂‧6H₂O(952mg，4.00mmol)和硼氫化鈉(303mg，8.00mmol)加至4-溴-3-氯-N-(2-異丙氧基乙基)-2-硝苯胺(540mg，1.600 mmol)在CH₃OH(10mL)中之溶液，並將混合物在0℃下攪拌20分鐘。將反應混合物濃縮，並將所得殘餘物用NH₄OH處理並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮以產生呈淡棕色油之所欲產物(470mg)。LC-MS(ES)m/z=307,309[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.21-1.26(m,6H),3.22-3.30(m,2H),3.95(m,3H),3.63-3.76(m,3H),6.51(d,J=8.6Hz,1H),7.02-7.09(m,1H)。

中間物95

5-(5-溴-4-氯-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

在0℃下將6-(二乙胺基)菸鹼醛(272mg，1.528mmol)和一硫酸氫鉀(oxone)(751mg，1.222mmol)加至4-溴-3-氯-N1-(2-異丙氧基乙基)苯-1,2-二胺(470mg，1.528mmol)在DMF(10mL)和水(2mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物使用10% K₂CO₃水溶液鹼化並用EtOAc(3x)萃取。將有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至70% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色固體之所欲產物(430mg)。LC-MS(ES)m/z=465,467[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.05-1.13(m,6H),1.22-1.31(m,6H),3.51(dt,J=12.2,6.2Hz,1H),3.62(q,J=7.1Hz,4H),3.80-3.88(m,2H),4.34-4.44(m,2H),6.60(d,J=8.9Hz,1H),7.30-7.38(m,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.94-8.02(m,1H),8.54-8.58(m,1H)。

中間物96

4-氯-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈

將Zn(CN)₂(55.5mg，0.472mmol)加至5-(5-溴-4-氯-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(100mg，0.215mmol)在N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(2mL)中之溶液，並以鼓泡N₂將混合物脫氣5分鐘。接著添加Pd(PPh₃)₄(37.2mg，0.032mmol)並將混合物在120℃下攪拌18小時。將混合物冷卻至室溫，用水(5mL)淬滅，並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至70% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈棕色固體之所欲產物(31mg)。LC-MS(ES)m/z=412,414[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.02-1.10(m,6H),1.26(t,J=7.1Hz,6H),3.44-3.54(m,1H),3.62(q,J=6.9Hz,4H),3.83(t,J=5.3Hz,2H),4.42(t,J=5.2Hz,2H),6.61(d,J=9.1Hz,1H),7.50-7.54(m,2H),7.99(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H)。

實施例60

4-氯-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將1N NaOH水溶液(0.728mL，0.728mmol)加至4-氯-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(30mg，0.073mmol)在EtOH(2mL)中之溶液，並將混合物在85℃下攪拌10小時。將混合物濃縮，及將所得殘餘物用1N NaOH(3mL)處理並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮，並藉由矽膠層析法(0至100%(3： 1 EtOAc：EtOH)/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈灰白色固體之所欲產物(20mg)。LC-MS(ES)m/z=430,432[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 0.99(d,J=6.3Hz,6H),1.25(t,J=7.0Hz,6H),3.46(dt,J=12.2,6.1Hz,1H),3.61-3.72(m,4H),3.85(t,J=5.2Hz,2H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),6.78(d,J=9.6Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),8.02(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.58(d,J=1.8Hz,1H)。

中間物97

4-氯-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛

將在己烷中之正丁基鋰(2M，0.213mL，0.425mmol)加至5-(5-溴-4-氯-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(180mg，0.386mmol)在THF(3毫升)中之溶液，並將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。添加DMF(0.045mL，0.580mmol)，並將混合物慢慢地加熱至-10℃並攪拌1小時。將反應用NH₄Cl水溶液淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(33mg)。LC-MS(ES)m/z=415,417[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.02-1.12(m,6H),1.23-1.32(m,6H),3.50(dt,J=12.2,6.1Hz,1H),3.63(q,J=7.1Hz,4H),3.84(t,J=5.3Hz,2H),4.44(t,J=5.3Hz,2H),6.61(d,J=9.1Hz,1H),7.47-7.56(m,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),8.00(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H),10.66(s,1H)。

實施例61

5-(4-氯-1-(2-異丙氧基乙基)-5-(嗎福林基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將嗎福林(8.06μl，0.093mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(32.7mg，0.154mmol)加至4-氯-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(32mg，0.077mmol)在1,2-二氯乙烷(1mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO₃淬滅並用CH₂Cl₂(3x)萃取。將有機萃取物用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至100% EtOAc/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈無色油之所欲產物(27mg)。LC-MS(ES)m/z=486,488[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.00(d,J=6.1Hz,6H),1.21-1.31(m,6H),2.54-2.63(m,4H),3.46(dt,J=12.2,6.1Hz,1H),3.64(q,J=7.1Hz,4H),3.69-3.76(m,4H),3.81-3.88(m,4H),4.45(t,J=5.2Hz,2H),6.78(d,J=8.9Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),8.01(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物98

N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺

將1-氟-2-硝苯(7.91g，56.1mmol)和K₂CO₃(7.75g，56.1mmol)加至在DMF(100mL)中之2-乙氧基乙-1-胺(5.00g，56.1mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾，用EtOAc(20mL)沖洗。將濾液用水(250mL)稀釋，並將所得混合物用EtOAc(5 x 120mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(0-60%，EtOAc/己烷)將剩下的殘餘物純化以提供呈橙色油之所欲產物(11.18g)。LC-MS(ES)m/z=211[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.17-8.28(m,1H),8.07(dd,J=1.5,8.6Hz,1H),7.55(ddd,J=1.1,7.1,8.5Hz,1H),7.09(dd,J=1.0,8.6Hz,1H),6.70(ddd,J=1.1,7.1,8.5Hz,1H),3.59-3.69(m,2H),3.45-3.55(m,4H),1.14(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物99

N1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺

將N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(11.18g，53.2mmol)和NiCl₂‧6H₂O(31.6g，133mmol)在CH₃OH(400mL)中之溶液用N₂沖洗，並接著冷卻至0℃。將硼氫化鈉(10.06g，266mmol)分批加至此溶液以將反應的溫度保持在0℃左右。添加完成後，使反應混合物加熱至20℃。將反應通過矽藻土過濾，並接著將濾液在真空中濃縮。將剩下的殘餘物溶解在濃NH₄OH(150mL)和EtOAc(200mL)中，並將所得混合物通過矽藻土過濾，用EtOAc(2 x 100mL)洗滌。分離有機相，並將水相用EtOAc(2 x 100mL)進一步萃取。將有機萃取物通過在矽膠上的矽藻土墊過濾，並將濾液濃縮，將剩下的殘餘物溶解在CH₂Cl₂和NH₄OH中。將有機層分離並通過矽石上的矽藻土墊過濾。將有機濾液用鹽水(6mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，在真空中濃縮，和在高真空下乾燥過夜以提供呈黑色油之所欲產物(3.15g)。LC-MS(ES)m/z=181[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 6.39-6.59(m,4H),4.47(s,2H),4.38(t,J=5.7Hz,1H),3.57(t,J=5.8Hz,2H),3.48(q,J=6.9Hz,2H),3.18(q,J=5.8Hz,2H),1.10-1.19(m,3H)。

實施例62

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑

將一硫酸氫鉀(oxone)(344mg，0.559mmol)加至在DMF(3mL)和水(3mL)中之N1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺(155mg，0.860mmol)和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(193mg，0.946mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應用飽和NH₄Cl水溶液(8mL)淬滅，並用NH₄OH(10mL)將pH調整至~10。將產物用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(0-100%，EtOAc/己烷)將剩下的殘餘物純化和冷凍乾燥以提供呈紅棕色黏稠固體之所欲產物(228mg)。LC-MS(ES)m/z=365[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.54(d,J=1.8Hz,1H),7.93-7.98(m,1H),7.58-7.66(m,2H),7.16-7.28(m,2H),6.62(d,J=8.9Hz,1H),4.42(t,J=5.3Hz,2H),4.25(br.s.,2H),3.76(t,J=5.5Hz,2H),3.26-3.34(m,2H),2.24(br.s.,2H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),1.15(d,J=6.1Hz,6H),0.97(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例63

2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑

將一硫酸氫鉀(oxone)(488mg，0.793mmol)加至N1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺(220mg，1.221mmol)和6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(274mg，1.343mmol)在DMF(3mL)和水(3mL)中之混合物，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應用飽和NH₄Cl水溶液(8mL)淬滅，並用濃NH₄OH(10mL)將pH調整至~10。將產物用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(0-60%，EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈紅棕色黏稠固體之所欲產物(390mg)。LC-MS(ES)m/z=365[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.55(d,J=2.3Hz,1H),7.98(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.57-7.69(m,2H),7.15-7.29(m,2H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),4.42(t,J=5.3Hz,2H),4.06-4.20(m,2H),3.77(t,J=5.3Hz,2H),3.28-3.34(m,2H),2.08(d,J=2.0Hz,2H),1.75(d,J=7.4Hz,2H),1.31(d,J=6.3Hz,6H),0.98(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例64

(S)-1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

將一硫酸氫鉀(oxone)(100mg，0.162mmol)加至N1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺(45.0mg，0.250mmol)和(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(52.2mg，0.275mmol)在DMF(1.5mL)和水(1.5mL)中之混合物，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。將反應用飽和NH₄Cl水溶液(8mL)淬滅，並用NH₄OH(10mL)將pH調整至~10(紙)。將產物用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(3mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由逆相HPLC(0-25% CH₃CN/在水中之0.1%TFA)將剩下的殘餘物純化以提供(19mg)呈淡黃色黏稠固體。LC-MS(ES)m/z=351[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.73(d,J=1.8Hz,1H),8.21(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.93-8.02(m,1H),7.79-7.87(m,1H),7.60-7.69(m,2H),6.83-7.03(m,1H),4.65-4.74(m,2H),4.28-4.49(m,1H),4.00(t,J=5.1Hz,2H),3.70-3.80(m,1H),3.52-3.62(m,1H), 3.48(q,J=7.1Hz,2H),2.09-2.38(m,3H),1.84-1.95(m,1H),1.33(d,J=6.3Hz,3H),1.10(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例65

1-(2-乙氧基乙基)-2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑

將N1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺(37.9mg，0.211mmol)、1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(43mg，0.211mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(129mg，0.211mmol)在水(10mL)和DMF(10mL)中之混合物在室溫下攪拌整個週末。接著添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得水性混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水接著鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由SiO₂層析法(0%至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以提供紫色固體。藉由逆相HPLC(5%至95% CH₃CN/(在H₂O中之0.1%NH₄OH))的額外純化提供呈棕色固體之1-(2-乙氧基乙基)-2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑(40mg)。LC-MS(ES)m/z=365[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.20-8.36(m,1H),7.76-7.88(m,1H),7.66(d,J=1.8Hz,1H),7.45-7.56(m,1H),7.19-7.35(m,2H),4.44(t,J=6.0Hz,2H),3.86(t,J=6.0Hz,2H),3.43(m,4H),2.90(s,2H),1.35(s,6H),1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.15(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例66

7-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

將4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-甲醛(280mg，1.358mmol)、N1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺(245mg，1.358mmol)、和偏二亞硫酸鈉(336mg，1.765mmol)在DMF(15mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入水(100mL)中並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至20% EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以產生呈棕色固體之所欲產物(160mg)。LC-MS(ES)m/z=367[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.20(d,J=1.5Hz,1H),7.86-7.77(m,1H),7.53-7.44(m,2H),7.34-7.27(m,2H),4.42(t,J=5.8Hz,2H),4.13-4.01(m,3H),3.84(t,J=5.8Hz,2H),3.76-3.67(m,1H),3.49-3.32(m,3H),1.32(d,J=6.6Hz,3H),1.25(t,J=7.1Hz,3H),1.14(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例67

5-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺

將N1-(2-甲氧基乙基)苯-1,2-二胺(143mg，0.861mmol)加至6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)菸鹼醛(200mg，0.861mmol)和偏二亞硫酸鈉(213mg，1.120mmol)在DMF(10mL)中之溶液，並將混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物倒入水(150ml)中並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至20% EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以產生呈淡黃色固體之所欲產物 (260mg)。LC-MS(ES)m/z=393[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.64(s,1H),8.07(d,J=8.9Hz,1H),7.85-7.78(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.34-7.28(m,2H),6.74(d,J=8.9Hz,1H),4.44-4.31(m,4H),3.85(t,J=5.6Hz,2H),3.65(q,J=7.1Hz,2H),3.43(q,J=7.0Hz,2H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.13(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物100

3-氯-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺

將2-乙氧基乙-1-胺(203mg，2.279mmol)和K₂CO₃(315mg，2.279mmol)加至1-氯-3-氟-2-硝苯(400mg，2.279mmol)在DMF(10mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用水(20mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥及濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至60% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色油之所欲產物(400mg)。LC-MS(ES)m/z=245,247[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.17-1.44(m,3H),3.34-3.44(m,2H),3.49-3.65(m,2H),3.65-3.76(m,2H),6.66-6.89(m,2H),7.17-7.38(m,1H)。

中間物101

3-氯-N1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺

在0℃下將NiCl₂‧6H₂O(584mg，2.452mmol)和硼氫化鈉(186mg，4.90mmol)加至3-氯-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(240mg，0.981mmol)在CH₃OH(6mL)中之溶液，並將混合物在0℃下攪拌20分鐘。將反應混合物濃縮，並將所得殘餘物用NH₄OH處理並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮以產生呈淡棕色油之所欲產物(203mg)。LC-MS(ES)m/z=215,217[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.25-1.30(m,3H),3.31(t，J=4.9Hz,2H),3.59(q,J=7.0Hz,2H),3.69-3.78(m,2H),6.56-6.66(m,1H),6.75(t,J=8.0Hz,1H),6.81-6.89(m,1H)。

實施例68

5-(4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

在0℃下將6-(二乙胺基)菸鹼醛(174mg，0.978mmol)和一硫酸氫鉀(oxone)(601mg，0.978mmol)加至3-氯-N1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺(210mg，0.978mmol)在DMF(5mL)和水(1mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物使用10% K₂CO₃水溶液鹼化並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至70% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色油之所欲產物(195mg)。LC-MS(ES)m/z=373,375[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.07(t,J=7.1Hz,3H),1.28(t,J=7.1Hz,6H),3.35-3.48(m,2H),3.67(q,J=7.1Hz,4H),3.88(t,J=5.1Hz,2H),4.52(t,J=5.1Hz,2H),6.91(d,J=9.1Hz,1H),7.31-7.42(m,2H),7.64(dd,J=8.0,1.14Hz,1H),8.04-8.13(m,1H),8.59(d,J=1.8Hz,1H)。

中間物102

4-溴-N-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-2-硝苯胺

將2-乙氧基乙-1-胺(0.381g，4.27mmol)和K₂CO₃(0.591g，4.27mmol)加至1-溴-4-氟-2-甲基-3-硝苯(1g，4.27mmol)在DMF(20mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至60% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色油之所欲產物(760mg)。LC-MS(ES)m/z=303,305[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.27(t,J=7.1Hz,3H),2.47(s,3H),3.36(t,J=5.3Hz,2H),3.58(q,J=7.1Hz,2H),3.65-3.72(m,2H),6.61(d,J=9.1Hz,1H),7.51(d,J=9.1Hz,1H)。

中間物103

4-溴-N1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基苯-1,2-二胺

在0℃下將NiCl₂‧6H₂O(785mg，3.30mmol)和硼氫化鈉(250mg，6.60mmol)加至4-溴-N-(2-乙氧基乙基)-3-甲基-2-硝苯胺(400mg，1.319mmol)在CH₃OH(7mL)中之溶液，並將混合物在0℃下攪拌20分鐘。將反應混合物濃縮，並將殘餘物用濃NH₄OH水溶液處理並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮以產生呈淡棕色固體之所欲產物(352mg)。LC-MS(ES)m/z=273,275[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.19-1.30(m,3H),2.29(s,3H),3.22-3.28(m,2H),3.53-3.63(m,2H),3.66-3.73(m,2H),6.47(d,J=8.6Hz,1H)6.89(d,J=8.6Hz,1H)。

中間物104

5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑

在0℃下將6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(262mg，1.281mmol)和一硫酸氫鉀(oxone)(591mg，0.961mmol)加至4-溴-N1-(2-乙氧基乙基)-3-甲基苯-1,2-二胺(350mg，1.281mmol)在DMF(6mL)和水(1.2mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物使用10% K₂CO₃水溶液鹼化並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色固體之所欲產物(320mg)。LC-MS(ES)m/z=457,459[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.11-1.20(m,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.65-1.82(m,2H),2.27-2.40(m,2H),2.79(s,3H),3.45(q,J=6.9Hz,2H),3.77-3.91(m,2H),4.25-4.43(m,4H),6.52(d,J=8.9Hz,1H),7.23(d,J=8.6Hz,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.92(d,J=7.9Hz,1H),8.57(s,1H)。

實施例69

(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

將5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑(300mg，0.656mmol)、乙醇(4mL)、四羥基二硼(hypodiboric acid)(88mg，0.984mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷-氯化鎳(II)(10.67mg，0.020mmol)、和三苯膦(10.32mg，0.039mmol)加至微波管，並藉由鼓泡氬氣將混合物脫氣10分鐘。添加N,N-二異丙基乙胺(0.344mL，1.968mmol)，將管密封，並將混合物在80℃下攪拌3小時。將混合物濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至60%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色固體之所欲產物(150mg)。LC-MS(ES)m/z=423[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.07(t,J=7.1Hz,3H),1.18-1.29(m,6H),1.76(d,J=5.8Hz,2H),2.31-2.43(m,2H),2.64(s,3H),3.35-3.44(m,4H),3.85(t,J=5.2Hz,2H),4.33(br.s.,2H),4.44(t,J=5.2Hz,2H),6.70(d,J=8.9Hz,1 H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.98(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.54(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物105

3-((2-乙氧基乙基)胺基)-2-硝苯甲酸甲酯

將2-乙氧基乙-1-胺(0.448g，5.02mmol)和K₂CO₃(0.694g，5.02mmol)加至3-氟-2-硝苯甲酸甲酯(1g，5.02mmol)在DMF(20mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至60% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色油之所欲產物(980mg)。LC-MS(ES)m/z=268[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.23-1.34(m,3H),3.50(t,J=5.4Hz,2H),3.61(q,J=7.0Hz,2H),3.71-3.78(m,2H),3.93(s,3H),6.82(dd,J=7.1,1.3Hz,1H),6.99(dd,J=8.7,1.1Hz,1H),7.44(dd,J=8.7,7.2Hz,1H)。

中間物106

6-溴-3-((2-乙氧基乙基)胺基)-2-硝苯甲酸甲酯

將NBS(481mg，2.70mmol)加至3-((2-乙氧基乙基)胺基)-2-硝苯甲酸甲酯(725mg，2.70mmol)在乙酸(15mL)中之溶液，並將混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至60% EtOAc/己烷)將殘餘物純化以產生呈淡棕色固體之所欲產物(715mg)。LC-MS(ES)m/z=347,349[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.23-1.33(m,3H),3.48-3.56(m,2H),3.61(q,J=7.1Hz,2H),3.73-3.81(m,2H),6.90(d,J=9.1Hz,1H),7.59(d,J=9.4Hz,1H)。

中間物107

2-胺基-6-溴-3-((2-乙氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯

將氯化錫(II)二水合物(2437mg，10.80mmol)加至6-溴-3-((2-乙氧基乙基)胺基)-2-硝苯甲酸甲酯(375mg，1.080mmol)在乙醇(10mL)中之溶液，並將混合物在70℃下攪拌3小時。將混合物冷卻，用水(10mL)淬滅，用1N NaOH中和，用EtOAc(30mL)處理，和過濾。收集有機層，並將水層用EtOAc(3x)進一步萃取。將合併的有機層乾燥(Na₂SO₄)及濃縮以產生呈淡棕色油之所欲產物(196mg)。LC-MS(ES)m/z=317,319[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.27(t,J=7.1Hz,3H),3.18-3.32(m,2H),3.58(q,J=6.9Hz,2H),3.69-3.77(m,2H),3.98(s,3H),6.61(d, J=8.6Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H)。

中間物108

5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯

在0℃下將6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(161mg，0.788mmol)和一硫酸氫鉀(oxone)(363mg，0.591mmol)加至2-胺基-6-溴-3-((2-乙氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯(250mg，0.788mmol)在DMF(3mL)和水(0.600mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物使用10% K₂CO₃水溶液鹼化並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至100% EtOAc/己烷)將殘餘物純化以產生呈淡棕色固體之所欲產物(273mg)。LC-MS(ES)m/z=501,503[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.10-1.20(m,3H),1.21-1.29(m,6H),1.64(br.s.,2H),1.74(br.s.,2H),2.33(br.s.,2H),3.46(q,J=6.8Hz,2H),3.83(t,J=5.3Hz,2H),4.11(s,3H),4.37-4.47(m,2H),7.42-7.48(m,2H)。

中間物109

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯

將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(191mg，0.754mmol)和乙酸鉀(238mg，2.423mmol)加至5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(270mg，0.538mmol)在1,4-二烷(4mL)中之溶液，並藉由鼓泡N₂將混合物脫氣10分鐘。添加PdCl₂(dppf)(19.70mg，0.027mmol)，並將混合物在90℃下攪拌14小時。將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，及通過矽藻土短墊過濾。將濾液濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至90% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色固體之所欲產物(195mg)。LC-MS(ES)m/z=549[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.06(t,J=7.1Hz,3H),1.23(d,J=6.1Hz,6H),1.35-1.44(m,12H),1.76(d,J=5.8Hz,2H),2.30-2.41(m,2H),3.35-3.44(m,2H),3.85(t,J=5.2Hz,2H),3.97-4.05(m,3H),4.33(br.s.,2H),4.50(t,J=5.2Hz,2H),6.70(d,J=8.9Hz,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.99(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.54-8.59(m,1H)。

實施例70

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-[1,2]氧雜硼雜環戊二烯并(oxaborolo)[4',3'：3,4]苯并[1,2-d]咪唑-6(8H)-醇

在0℃下將硼氫化鈉(41.0mg，1.083mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-(4,4,5,5四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲酸甲酯(90mg，0.164mmol)在乙醇(3mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物用2N HCl淬滅，攪拌10分鐘，並接著濃縮。所得殘餘物用10% NaHCO₃處理並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至80%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(39mg)。LC-MS(ES)m/z=421[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.02-1.11(m,3H),1.19-1.29(m,6H),1.76(d,J=5.8Hz,2H),2.30-2.45(m,2H),3.35-3.44(m,4H),3.88(t,J=5.2Hz,2H),4.33(br.s.,1H),4.52(t,J=5.3Hz,2H),5.40(s,2H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),7.53-7.68(m,2H),8.00(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.50-8.63(m,1H)。

中間物110

3-氯-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺

將1-氯-3-氟-2-硝苯(158mg，0.900mmol)、2-乙氧基乙-1-胺(88mg，0.990mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.189mL，1.080mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮至乾並經由矽膠管柱(0%至30% EtOAc/己烷)將殘餘物純化以提供呈油之3-氯-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(98mg)。LC-MS(ES)m/z=245,247[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.25(dd,J=7.9,8.6Hz,1H),6.77(ddd,J=1.0,8.2,16.1Hz,2H),3.69(t,J=5.3Hz,2H),3.58(q,J=7.0Hz,2H),3.38(t,J=5.3Hz,2H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例71

4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑

將3-氯-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(98mg，0.401mmol)、亞硫酸氫鈉(209mg，85%，1.022mmol)、和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(86mg，0.421mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下加熱至130℃經20分鐘。將反應過濾，並將濾液濃縮至乾。將CH₂Cl₂加至所得殘餘物並將混合物再次過濾。經由矽膠管柱(0%至100% EtOAc/己烷)將濾液純化以提供呈固體之4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑(38mg)。LC-MS(ES)m/z=399,401[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.54-8.78(m,1H),7.40(dd,J=0.9,8.0Hz,1H),7.27-7.34(m,2H),7.12-7.25(m,1H),6.53(d,J=6.6Hz,1H),4.42(dt,J=2.0,5.7Hz,2H),4.31(br。s,2H),3.84(t,J=5.7Hz,2H),3.44(q,J=7.1Hz,2H),2.23-2.40(m,2H),1.74(d,J=5.6Hz,2H),1.24(d,J=6.1Hz,6H),1.14(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物111

N-(2-乙氧基乙基)-4-氟-2-硝苯胺

將1,4-二氟-2-硝苯(400mg，2.51mmol)、2-乙氧基乙-1-胺(247mg，.2.77mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.527mL，3.02mmol)在DMF(15mL)中之溶液攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至30% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之N-(2-乙氧基乙基)-4-氟-2-硝苯胺(452mg)。LC-MS(ES)m/z=229[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.17(br.s.,1H),7.91(dd,J=3.0,9.12Hz,1H),7.22-7.36(m,1H),6.89(dd,J=4.6,9.4Hz,1H),3.72-3.88(m,2H),3.61(q,J=7.0Hz,2H),3.50(t,J=4.7Hz,2H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例72

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑

將N-(2-乙氧基乙基)-4-氟-2-硝苯胺(131mg，0.574mmol)、亞硫酸氫鈉(300mg，85%，1.464mmol)、和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(123mg，0.603mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱20分鐘。添加NH₄OH(在水中之28%)，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併之EtOA萃取物用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾及濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黏稠油之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑(152mg)。LC-MS(ES)m/z=383[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.58(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.48(dd,J=2.3,9.4Hz,1H),7.44(dd,J=4.6,8.9Hz,1H),7.05(dt,J=2.5,9.1Hz,1H),6.53(d,J=8.9Hz,1H),4.40-4.46(m,2H),4.20-4.39(m,2H),3.87(t,J=5.7Hz,2H),3.47(q,J=7.0Hz,2H),2.27-2.42(m,2H),1.74(d,J=5.8Hz,2H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物112

4-溴-3-氯-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺

將3-氯-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(2.11g，8.62mmol)和N-溴丁二醯亞胺(1.535g，8.62mmol)在乙酸中之溶液在100℃下加熱4小時。將反應混合物濃縮，並經由矽膠層析法(0%至35% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色固體之4-溴-3-氯-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(2.15g)。LC-MS(ES)m/z=322,324[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.55(d,J=9.1Hz,1H),6.69(d,J=9.1Hz,1H),5.71(br.s.,1H),3.64-3.73(m,2H),3.57(q,J=7.1Hz,2H),3.36(t,J=5.2Hz,2H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例73

5-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將4-溴-3-氯-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(200mg，0.618mmol)、亞硫酸氫鈉(323mg，85%，1.576mmol)、和6-(二乙胺基)菸鹼醛(116mg，0.649mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱20分鐘。接著將反應過濾及濃縮至乾。添加CH₂Cl₂，並將所得混合物再次過濾。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將濾液純化以提供呈油之5-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2- 基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(134mg)。LC-MS(ES)m/z=451,453[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.57(br.s.,1H),7.99(d,J=8.1Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),4.42(t,J=5.5Hz,2H),3.84(t,J=5.6Hz,2H),3.63(q,J=7.0Hz,4H),3.45(q,J=6.9Hz,2H),1.27(t,J=7.1Hz,6H),1.16(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例74

(4-氯-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

將正丁基鋰(0.132mL，0.329mmol，在己烷中之1.6M)滴加至在乾冰丙酮浴中冷卻的5-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(124mg，0.274mmol)和硼酸三異丙酯(0.076mL，0.329mmol)在THF(4mL)和甲苯(16mL)中之溶液，並將反應混合物攪拌30分鐘。接著使反應加熱至-20℃。滴加1N HCl(10mL)，並使所得混合物加熱至室溫。分離水層，並將有機層用水進一步萃取。藉由冷凍乾燥將合併之水性萃取物濃縮，並藉由逆相HPLC(5%至35% CH₃CN/(在H₂O中之0.1%甲酸)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之(4-氯-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(40mg)。LC-MS(ES)m/z=417[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.00(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),6.78(d,J=8.9Hz,1H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),3.85(t,J=5.2Hz,2H),3.65(q,J=7.1Hz,4H),3.36-3.44(m,2H),1.25(t,J=7.0Hz,6H),1.07(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例75

5-溴-4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑

將4-溴-3-氯-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(1.53g，4.73mmol)、亞硫酸氫鈉(2.470g，85%，12.062mmol)、和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(1.111g，5.44mmol)在乙醇(30mL)和水(8mL)中之混合物分裝2個微波小瓶且各在微波條件下於130℃加熱80分鐘。將反應合併，過濾，和濃縮。加水，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併的有機萃取物用水接著鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈泡沫之5-溴-4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑(1.55g)。LC-MS(ES)m/z=476,478[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.57(br.s.,1H),7.96(d,J=7.9Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.34(d,J=8.6Hz,1H),6.52(d,J=8.9Hz,1H),4.42(dt,J=1.9,5.5Hz,2H),4.3-4.0(br.s,2H)，3.84(t,J=5.6Hz,2H),3.46(q,J=7.1Hz,2H),2.20-2.43(m,2H),1.75(d,J=5.6Hz,2H),1.25(d,J=6.3Hz,6H),1.16(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例76

(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

在-78℃下經5分鐘將在己烷中之正丁基鋰(2.5M，9.94mL，24.86mmol)滴加至5-溴-4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑(9.90g，20.72mmol)和硼酸三異丙酯(5.74mL，24.86mmol)在THF(8mL)和甲苯(32mL)中之溶液，並將反應混合物攪拌30分鐘。使反應加熱至-25℃並藉由滴加2N HCl水溶液(40mL)淬滅，保持反應溫度低於-20℃。將所得混合物加熱至室溫並接著用EtOAc洗滌。將飽和NaHCO₃水溶液加至水相直到pH~7-8。用EtOAc萃取所得鹼性水性混合物。將有機萃取物合併並用水和鹽水順序地洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至60%(3：1 EtOAc：EtOH)/己烷(1.5% NH₄OH))將所得殘餘物純化以在冷凍乾燥後提供呈白色固體之4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(1.88g)。LC-MS(ES)m/z=443[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.58(d,J=1.8Hz,1H),8.00(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),4.48(t,J=5.2Hz,2H),4.33(br.s.,2H),3.86(t,J=5.2Hz,2H),3.40(q,J=7.1Hz,2H),2.28-2.42(m,2H),1.76(d,J=5.6Hz,2H),1.23(d,J=6.1Hz,6H),1.07(t,J=7.1Hz,3H)。

實施例77

5-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基-3-氟吡啶-2-胺

將4-溴-3-氯-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(160mg，0.494mmol)、亞硫酸氫鈉(258mg，85%，1.260mmol)、和6-(二乙胺基)-5-氟菸鹼醛(97mg，0.494mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於 130℃加熱50分鐘。將反應過濾，並將濾液濃縮至乾。接著添加CH₂Cl₂，並將所得混合物再次過濾。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將濾液純化以提供呈白色固體之5-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基-3-氟吡啶-2-胺(89mg)。LC-MS(ES)m/z=468,471[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.40(t,J=1.8Hz,1H),7.85(dd,J=1.8,15.0Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),4.42(t,J=5.3Hz,2H),3.86(t,J=5.3Hz,2H),3.66(dq,J=1.5,7.0Hz,4H),3.46(q,J=6.9Hz,2H),1.29(t,J=7.0Hz,6H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例78

(4-氯-2-(6-(二乙胺基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

經5分鐘將正丁基鋰(0.062mL，0.156mmol，在己烷中之1.6M)滴加至在乾冰丙酮浴中冷卻的5-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基-3-氟吡啶-2-胺(61mg，0.130mmol)和硼酸三異丙酯(0.036mL，0.156mmol)在THF(4mL)和甲苯(16mL)中之溶液，並將反應混合物攪拌30分鐘。接著使反應加熱至-20℃。滴加1N HCl(10mL)，並使所得混合物加熱至室溫。將水相分離，並將有機相用水進一步萃取。藉由冷凍乾燥將合併之萃取物水溶液濃縮。經由逆相HPLC(5%至90% CH₃CN/(在H₂O中之0.1%NH₄OH)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之(4-氯-2-(6-(二乙胺基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(17mg)。LC-MS(ES)m/z=435,437[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.43(t,J=1.8Hz,1H),7.94(dd,J=1.9,15.3Hz,1H),7.60(d,J=8.1Hz,1H),7.27(d,J=8.1Hz,1H), 4.49(t,J=5.1Hz,2H),3.87(t,J=5.1Hz,2H),3.68(dq,J=1.7,7.0Hz,4H),3.42(q,J=7.0Hz,2H),1.28(t,J=7.0Hz,6H),1.09(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物113

N-(2-乙氧基乙基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺

將1-氟-2-硝基-3-(三氟甲基)苯(150mg，0.717mmol)、2-乙氧基乙-1-胺(77mg，0.861mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.163mL，0.933mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至35% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之N-(2-乙氧基乙基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(190mg)。LC-MS(ES)m/z=279[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.46(dt,J=0.8,8.1Hz,1H),7.00-7.16(m,2H),6.17(br.s.,1H),3.66-3.75(m,2H),3.59(q,J=7.0Hz,2H),3.42(t,J=5.3Hz,2H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例79

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑

將N-(2-乙氧基乙基)-2-硝基-3-(三氟甲基)苯胺(95mg，0.341mmol)、亞硫酸氫鈉(178mg，85%，0.87mmol)、和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(73.2mg，0.359mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱20分鐘。將反應過濾，並將濾液濃縮至乾。接著添加CH₂Cl₂，並將所得混合物再次過濾。經由矽膠層析法(0%至70% EtOAc/己烷)將濾液純化以提供呈黏稠油之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑(54mg)。LC-MS(ES)m/z=433[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.59(d,J=1.8Hz,1H),7.96(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.58(d,J=7.4Hz,1H),7.27-7.42(m,1H),6.51(d,J=8.9Hz,1H),4.46(dt,J=2.4,5.6Hz,2H),4.31(br.s.,2H),3.86(t,J=5.6Hz,2H),3.47(q,J=6.8Hz,2H),2.19-2.37(m,2H),1.73(d,J=5.6Hz,2H),1.24(d,J=6.1Hz,6H),1.16(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物114

4-溴-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺

將2-乙氧基乙-1-胺(972mg，10.91mmol)加至4-溴-1-氟-2-硝苯(2.0g,9.09mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.905mL，10.91mmol)在DMF(20mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至30% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之4-溴-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(2.49g)。LC-MS(ES)m/z=288,290[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.34(d,J=2.5Hz,1H),8.28(br.s.,1H),7.52(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),6.82(d,J=9.1Hz,1H),3.72-3.80(m,2H),3.61(q,J=6.9Hz,2H),3.50(m,2H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例80

5-(5-溴-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將4-溴-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(230mg，0.795mmol)、亞硫酸氫鈉(416mg，85%，2.028mmol)、和6-(二乙胺基)菸鹼醛(149mg，0.835mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱20分鐘。將反應過濾及濃縮至乾。接著添加CH₂Cl₂，並將所得混合物再次過濾。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之5-(5-溴-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(213mg)。LC-MS(ES)m/z=417,418[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.58(d,J=2.0Hz,1H),7.91-8.05(m,2H),7.41(d,J=1.0Hz,2H),6.62(d,J=8.9Hz,1H),4.42(t,J=5.7Hz,2H),3.86(t,J=5.6Hz,2H),3.63(q,J=7.1Hz,4H),3.47(q,J=7.1Hz,2H),1.23-1.34(m,6H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例81

(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

將氬氣鼓泡通過四羥基二硼(hypodiboric acid)(53.2mg，0.593mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷-氯化鎳(II)(10.71mg，0.020mmol)、5-(5-溴-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(165 mg，0.395mmol)、三苯膦(10.37mg，0.040mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.207mL，1.186mmol)在EtOH(10mL)中之混合物經15分鐘，並將反應混合物在80℃下加熱16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(55mg)。LC-MS(ES)m/z=383[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.57(d,J=2.0Hz,1H),7.94-8.04(m,2H),7.62(s,2H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),4.49(t,J=5.2Hz,2H),3.88(t,J=5.2Hz,2H),3.64(q,J=7.1Hz,4H),3.36-3.45(m,2H),1.25(t,J=7.0Hz,6H),1.07(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物115

(S)-5-溴-1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

將4-溴-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(142mg，0.491mmol)、亞硫酸氫鈉(257mg，85%，1.252mmol)、和(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(98mg，0.516mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱20分鐘。將反應過濾，並將濾液濃縮至乾。接著添加CH₂Cl₂，並將所得混合物再次過濾。將濾液濃縮，並經由矽膠層析法(0%至90% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黏稠油之(S)-5-溴-1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(105mg)。LC-MS(ES)m/z=429,431[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.59(d,J=1.8Hz,1H),7.91-8.07(m,2H),7.41(d,J=1.0Hz,2H),6.53(d,J=8.9Hz,1H),4.42(t,J=5.7Hz,2H),4.29(br.s.,1H),3.86(t,J=5.7Hz,2H),3.68(t,J=7.7Hz,1H),3.46(q,J=7.1Hz,3H),2.03-2.33 (m,3H),1.77-1.87(m,1H),1.28-1.42(m,3H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例82

(S)-(1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

將四羥基二硼(hypodiboric acid)(106mg，1.181mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷-氯化鎳(II)(21.34mg，0.039mmol)、(S)-5-溴-1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(338mg，0.787mmol)、三苯膦(20.65mg，0.079mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.412mL，2.362mmol)在EtOH(10mL)中之混合物以氬氣鼓泡通過15分鐘，並將反應混合物在80℃下加熱16小時。將反應濃縮，並將所得殘餘物經由矽膠層析法(0%至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/己烷)純化以提供呈白色固體之(S)-(1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(159mg)。LC-MS(ES)m/z=395[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.56(d,J=2.0Hz,1H)，8.00(dd,J=2.3,8.9Hz,2H),7.61(br.s.,2H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),4.46(t,J=5.1Hz,2H),4.27(quin,J=5.9Hz,1H),3.86(t,J=5.2Hz,2H),3.60-3.69(m,1H),3.35-3.52(m,3H),2.01-2.29(m,3H),1.77-1.93(m,1H),1.27(d,J=6.3Hz,3H),1.07(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例83

5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑

將4-溴-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(833mg，2.88mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(647mg，3.17mmol)、乙醇(4mL)、水(2mL)、和亞硫酸氫鈉(1505mg，85%，7.344mmol)加入微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱120分鐘。將反應用水(20mL)稀釋並用EtOAc(4 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至60% EtOAc/己烷的梯度)提供呈透明油之5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑(1.02g)。LC-MS(ES)m/z=444[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.95(t,J=7.0Hz,3H),1.12-1.17(m,6H),1.66(d,J=5.1Hz,2H),2.24(br.s.,2H),3.27-3.32(m,2H),3.74(t,J=5.2Hz,2H),4.26(br.s.,2H),4.43(t,J=5.2Hz,2H),6.62(d,J=8.9Hz,1H),7.37(dd,J=8.5,1.9Hz,1H),7.64(d,J=8.6Hz,1H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.96(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.54(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例84

(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

將四羥基二硼(hypodiboric acid)(160mg，1.783mmol)、三苯膦(31.2mg，0.119mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷-氯化鎳(II)(64.4mg，0.119mmol)、5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑(527mg，1.189mmol)、和EtOH(5mL)順序地加入20mL微波爐小瓶中，並將混合物用氬氣脫氣10分鐘。接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.623mL，3.57mmol)，並將反應混合物在微波條件下於80℃加熱1小時。將反應通過矽藻土過濾，用EtOH洗滌，並將濾液濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至50%(80：20：2 CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH)/CH₂Cl₂的梯度)接著冷凍乾燥提供呈白色固體之(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(312mg)。LC-MS(ES)m/z=409[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.94-1.01(m,3H),1.12-1.18(m,6H),1.61-1.72(m,2H),2.25(br.s.,2H),3.28-3.32(m,2H),3.71-3.81(m,2H),4.27(br.s.,2H),4.41(t,J=5.5Hz,2H),6.59-6.65(m,1H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.62-7.70(m,1H),7.93-7.99(m,3H),8.11(s,1H),8.53-8.58(m,1H)。

中間物116

N-(2-乙氧基乙基)-4,5-二氟-2-硝苯胺

將1,2,4-三氟-5-硝苯(1.0g，5.65mmol)、2-乙氧基乙-1-胺(554mg，6.21mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(1.184mL，6.78mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至20%(3：1 EtOAc：EtOH)/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黃色/橙色固體之N-(2-乙氧基乙基)-4,5-二氟-2-硝苯胺(230mg)。LC-MS(ES)m/z=247[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.33(br.s.,1H),8.09(dd,J=8.5,10.8Hz,1H),6.70(dd,J=6.8,12.7Hz,1H),3.76(t,J=5.3Hz,2H),3.62(q,J=6.8Hz,2H),3.47(q,J=5.1Hz,2H),1.29(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例85

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑

N-(2-乙氧基乙基)-4,5-二氟-2-硝苯胺(125mg，0.508mmol)、亞硫酸氫鈉(265mg，85%，1.294mmol)、和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(109mg，0.533mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱20分鐘。將反應過濾，並將濾液濃縮。接著添加CH₂Cl₂，並將所得混合物再次過濾。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將濾液純化以提供呈白色/黃色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑(105mg)。LC-MS(ES)m/z=401[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.49-8.55(m,1H),7.88(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.54(dd,J=7.4,10.7Hz,1H),7.36(dd,J=7.1,10.4Hz,1H),6.50(d,J=8.9Hz,1H),4.33-4.39(m,4H),3.84(t,J=5.5Hz,2H),3.47(q,J=7.1Hz,2H),2.26-2.36(m,2H),1.72(d,J=5.6Hz,2H),1.23(d,J=6.7Hz,6H),1.17(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物117

N-(2-乙氧基乙基)-3-氟-2-硝苯胺

將1,3-二氟-2-硝苯(400mg，2.51mmol)、2-乙氧基乙-1-胺(247mg，2.77mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.527mL，3.02mmol)在DMF(15mL) 中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠層析法(0%至30% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之N-(2-乙氧基乙基)-3-氟-2-硝苯胺(421mg)。LC-MS(ES)m/z=229[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.44(br.s.,1H),7.26-7.37(m,1H),6.59-6.70(m,1H),6.47(ddd,J=1.3,8.1,11.4Hz,1H),3.70-3.77(m,2H),3.60(q,J=7.1Hz,2H),3.45(t,J=5.5Hz,2H),1.28(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例86

(S)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

N-(2-乙氧基乙基)-3-氟-2-硝苯胺(125mg，0.548mmol)、亞硫酸氫鈉(286mg，85%，1.40mmol)、和(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(109mg，0.575mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱20分鐘。接著添加NH₄OH(28%)，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物順序地用水和鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將殘餘物純化以提供呈黏稠油之(S)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(100mg)。LC-MS(ES)m/z=369[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.63(br.s.,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.29(d,J=1.0Hz,1H),7.22(dt,J=4.6,8.0Hz,1H),7.02(ddd,J=0.9,7.98,10.4Hz,1H),6.53(d,J=8.9Hz,1H),4.44(t,J=5.7Hz,3H),4.29(br.s.,1H),3.87(t,J=5.8Hz,2H),3.69(br.s.,1H),3.39-3.55(m,2H),2.04-2.30(m,4H),11.23-1.39(m,3H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。

中間物118

4-((2-乙氧基乙基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯

將4-氟-3-硝苯甲酸甲酯(3.35g，16.82mmol)和K₂CO₃(2.325g，16.82mmol)加至在DMF(100mL)中之2-乙氧基乙-1-胺(1.500g，16.82mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物過濾，用Et₂O洗滌。將濾液用水(250mL)稀釋，並將所得混合物用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(20mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(0-60%，EtOAc/己烷)將剩下的殘餘物純化。將含有所欲產物的部分合併及濃縮直到幾乎乾燥。從剩餘溶劑中結晶提供呈黃色六角形晶體之所欲產物(4.2g)。LC-MS(ES)m/z=269[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.61(t,J=4.9Hz,1H),7,99(dd,J=2.0,9.1Hz,1H),7.21(d,J=9.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.56-3.67(m,4H),3.51(q,J=7.0Hz,2H),1.13(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物119

3-胺基-4-((2-乙氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯

4-((2-乙氧基乙基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(4.20g，15.66mmol)和NiCl₂‧6H₂O(9.30g，39.1mmol)在CH₃OH(150mL)中之混合物在惰性氛圍下於70℃攪拌直到4-((2-乙氧基乙基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯合部溶解。將反應冷卻至0℃(冰浴)和以3等分進料硼氫化鈉(2.96g，78mmol)。將反應逐漸加熱至室溫並通過矽藻土過濾，接著在真空中濃縮。將剩下的殘餘物溶解在濃NH₄OH(150mL)和CH₂Cl₂(200mL)中並過濾。將濾餅用CH₂Cl₂(2 x 100ml)洗滌。將水層用CH₂Cl₂(2 x 100mL)洗滌。將合併的有機層通過矽石墊上之矽藻土層過濾。將有機層用鹽水(6mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，濃縮、和在高真空下乾燥過夜以提供呈棕色固體之所欲產物(3.58g)。LC-MS(ES)m/z=239[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.15-7.25(m,2H),6.47(d,J=8.4Hz,1H),5.25(t,J=5.5Hz,1H),4.78(s,2H),3.73(s,3H),3.57(t,J=5.8Hz,2H),3.48(q,J=7.1Hz,2H),3.29(q,J=5.6Hz,2H),1.13(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例87

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

將一硫酸氫鉀(oxone)(335mg，0.546mmol)加至3-胺基-4-((2-乙氧基乙基)胺基)苯甲酸甲酯(200mg，0.839mmol)和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(189mg，0.923mmol)在DMF(4mL)和水(4mL)中之混合物，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(7mL)、飽和Na₂CO₃水溶液(7mL)和EtOAc(15mL)稀釋。將有機層分離，並將水層用EtOAc(2 x 15mL)進一步萃取。將合併的有機層用鹽水(6mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(0-100%，EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈金色油之所欲產物(153mg)。LC-MS(ES)m/z=423[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)：δ 8.62-8.55(m,1H),8.37(d,J=1.0Hz,1H),8.02(ddd,J=2.0,6.9,8.8Hz,2H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),6.72(s,1H),4.53(d,J=5.3Hz,2H),4.42-4.24(m,2H),3.97(s,3H),3.88(t,J=5.2Hz,2H),3.45-3.37(m,2H),2.43-2.28(m,2H),1.76(d,J=5.8Hz,2H),1.24(d,J=6.3Hz,6H),1.07(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例88

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

步驟1：將10N NaOH(0.426mL，4.26mmol)加至在CH₃OH(4mL，0.533mmol)和THF(4mL，0.533mmol)中之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(225mg，0.533mmol)，並將反應混合物在40℃下攪拌3小時。將熱移除並用6N HCl(0.719mL，4.31mmol)使pH至中性。將混合物濃縮，並將剩下的固體溶解在DMSO(3mL)中。傾析DMSO溶液，用DMSO稀釋至6mL並分成3個相等(2mL)的部分。步驟2：將EtOAc(4mL)、三乙胺(0.256mL，1.836mmol)、在EtOAc中之T3P丙基膦酸酐(0.328mL，0.551mmol)、和甲胺鹽酸鹽(49.6mg，0.734mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸之DMSO溶液(2mL來自前一步驟1))，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用DMF(4.00mL)稀釋，進料在EtOAc(0.328mL，0.551mmol)中之新鮮T3P丙基膦酸酐和甲胺鹽酸鹽(49.6mg，0.734mmol)，並將反應混合物攪拌另外4小時。將反應用水(9mL)淬滅並用EtOAc(3 x 9mL)萃取。將合併的有機物用鹽水(3mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾及濃縮。藉由逆相HPLC(15-55% CH₃CN/在水中之0.1%甲酸)將剩下的殘餘物純化以提呈白色固體之供所欲產物(14.8mg)。LC-MS(ES)m/z=422[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.58(d,J=2.3Hz,1H),8.17(d,J=1.3Hz,1H),8.01(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.84(dd,J=1.7,8.5Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=9.1Hz,1H),4.52(t,J=4.9Hz,2H),3.88(t,J=5.1Hz,2H),3.41(q,J=7.0Hz,2H),3.37(s,1H),2.95-3.02(m,3H),2.68(s,1H),2,36(t,J=7.6Hz,2H),1.76(d,J=5.8Hz,2H),1.23(d,J=6.1Hz,6H), 1.02-1.10(m,3H)。

中間物120

N-(2-乙氧基乙基)-5-氟-2-硝苯胺

將2,4-二氟-1-硝苯(400mg，2.51mmol)、2-乙氧基乙-1-胺(247mg，2.77mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.527mL，3.02mmol)在DMF(15mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。將反應濃縮，並經由矽膠純化管柱(0%至30% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之N-(2-乙氧基乙基)-5-氟-2-硝苯胺(499mg)。LC-MS(ES)m/z=229[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.41(br.s.,1H),8.25(dd,J=6.2,9.5Hz,1H),6.54(dd,J=2.5,11.4Hz,1H),6.40(ddd,J=2.5,7.2,9.6Hz,1H),3.71-3.79(m,2H),3.62(q,J=6.8Hz,2H),3.47(q,J=5.2Hz,2H),1.24-1.33(m,3H)。

實施例89

(S)-1-(2-乙氧基乙基)-6-氟-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

將N-(2-乙氧基乙基)-5-氟-2-硝苯胺(125mg，0.548mmol)、亞硫酸氫鈉(286mg，85%，1.40mmol)、和(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(109mg，0.575mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱20分鐘。接著添加28% NH₄OH，並將所得混合物用EtOAc 萃取。將合併的有機萃取物用水接著鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黏稠油之(S)-1-(2-乙氧基乙基)-6-氟-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(67mg)。LC-MS(ES)m/z=369[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz CDCl₃)：δ 8.57(d,J=1.8Hz,1H),7.95(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.73(dd,J=4.8,8.9Hz,1H),7.24(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.06(ddd,J=2.5,8.8,9.7Hz,1H),6.52(d,J=8.9Hz,1H),4.38(t,J=5.7Hz,2H),4.28(m,1H),3.85(t,J=5.7Hz,2H),3.67(m,1H),3.42-3.53(m,3H),2.02-2.23(m,3H),1.77-1.89(m,1H),1.25-1.38(m,3H),1.18(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物121

N-(2-乙氧基乙基)-3-硝基吡啶-2-胺

將2-氯-3-硝基吡啶(490mg，3.09mmol)、2-乙氧基乙-1-胺(303mg，3.40mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.648mL，3.71mmol)在DMSO(20mL)中之溶液加熱至80℃經45分鐘。加水，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水接著鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至30% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黃色油之N-(2-乙氧基乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(567mg)。LC-MS(ES)m/z=212[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.44-8.57(m,1H),8.40-8.44(m,2H),6.67(dd,J=4.7,8.2Hz,1H),3.86(q,J=5.3Hz,2H),3.67-3.75(m,2H),3.59(q,J=6.9Hz,2H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。

實施例90

5-(3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將N-(2-乙氧基乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(125mg，0.592mmol)、亞硫酸氫鈉(309mg，85%，1.509mmol)、和6-(二乙胺基)菸鹼醛(127mg，0.710mmol)在EtOH(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱20分鐘。接著將反應過濾，並將濾液濃縮至乾。添加CH₂Cl₂，並將所得混合物再次過濾。經由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將濾液純化以提供呈黃色油之5-(3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(814mg)。LC-MS(ES)m/z=340[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.71-8.77(m,1H),8.36(dd,J=1.5,4.8Hz,1H),8.08(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),8.04(dd,J=1.4,8.0Hz,1H),7.25(dd,J=4.8,7.9Hz,1H),6.60(d,J=9.1Hz,1H),4.57(t,J=5.8Hz,2H),3.98(t,J=5.7Hz,2H),3.62(q,J=6.9Hz,4H),3.44(q,J=7.1Hz,2H),1.26(t,J=7.1Hz,6H),1.11(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物122

6-((2-乙氧基乙基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯

將6-胺基-5-硝基菸鹼酸甲酯(400mg，2.029mmol)和K₂CO₃(421mg，3.04mmol)加至在DMF(3mL)中之1-溴-2-乙氧基乙烷(342mg，2.232mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL) 稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至25% EtOAc/己烷的梯度)提供呈黃色油之6-((2-乙氧基乙基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯(398mg)。LC-MS(ES)m/z=270[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.12(t,J=7.0Hz,3H),3.49(q,J=7.0Hz,2H),3.60(t,J=5.8Hz,2H),3.80(q,J=5.9Hz,2H),3.86(s,3H),8.75(d,J=2.3Hz,1H),8.92(m,2H)。

中間物123

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯

將6-((2-乙氧基乙基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯(250mg，0.928mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(209mg，1.021mmol)、EtOH(4mL)、水(2mL)、和亞硫酸氫鈉(485mg，85%，2.372mmol)加入微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱30分鐘將反應用水(10mL)稀釋接著用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至60% EtOAc/己烷的梯度)提供呈白色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(176mg)。LC-MS(ES)m/z=424[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.92(t,J=7.0Hz,3H),1.16(d,J=7.0Hz,6H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),2.25(br.s.,2H),3.27-3.33(m,2H),3.82(t,J=5.5Hz,2H),3.92(s,3H),4.27(br.s.,2H),4.57(t,J=5.5Hz,2H),6.66(d,J=9.1Hz,1H),8.07(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.68(d,J=2.3Hz,1H),8.92(d,J=1.8Hz,1H)。

中間物124

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸

將10N NaOH(0.803mL，8.03mmol)加至在CH₃OH(3mL)中之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(170mg，0.401mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應在真空下濃縮，加水(5mL)，並用6N HCl(1.4mL，8.0mmol)調整pH。接著藉由過濾將所得固體物分離並在真空烘箱下乾燥以提供呈白色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(112mg)。LC-MS(ES)m/z=424[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.92(t,J=7.0Hz,3H),1.16(d,J=6.3Hz,6H),1.66(d,J=5.3Hz,2H),2.25(br.s.,2H),3.28-3.32(m,2H),3.83(t,J=5.5Hz,2H),4.27(br.s.,2H),4.56(t,J=5.5Hz,2H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),8.07(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.67(d,J=2.3Hz,1H),8.90(d,J=1.8Hz,1H),13.18(s,1H)。

實施例91

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺

將EDC(48.7mg，0.254mmol)、HOBt(38.9mg，0.254mmol)、甲胺鹽酸鹽(15.43mg，0.229mmol)、和N-甲基嗎福林(0.112mL，1.016mmol)加至在DMSO(2mL)中之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(52mg，0.127mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂的梯度)提供2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺(47mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=423[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.92(t,J=7.0Hz,3H)1.11-1.19(m,6H),1.59-1.72(m,2H),2.19-2.29(m,2H),2.84(d,J=4.6Hz,3H),3.28-3.32(m,2H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),4.28(br.s.,2H),4.54(t,J=5.3Hz,2H),6.65(d,J=9.1Hz,1H),8.06(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.43(d,J=1.8Hz,1H),8.57-8.63(m,1H),8.66(d,J=2.5Hz,1H),8.81(d,J=1.8Hz,1H)。

中間物125

N-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺

將2-氟-4-甲基-3-硝基吡啶(1.05g,6.73mmol)和K₂CO₃(1.022g，7.40mmol)加至在DMF(10mL)中之2-乙氧基乙-1-胺(0.659g，7.40mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(30mL)稀釋並用EtOAc(4 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在矽膠上的純化(0至30% EtOAc/己烷)提供呈橙色油之N-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(1.52g)。LC-MS(ES)m/z=226[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.11(t,J=7.0Hz,3H),2.39(s,3H),3.46(q,J=6.8Hz,2H),3.50-3.55(m,2H),3.56-3.63(m,2H),6.64(d,J=4.8Hz,1H),7.54(t,J=5.1Hz,1H),8.16(d,J=4.8Hz,1H)。

實施例92

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

將N-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(55mg，0.244mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(54.9mg，0.269mmol)、EtOH(1.5mL)、水(0.75mL)、和亞硫酸氫鈉(128mg，85%，0.623mmol)加入微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱30分鐘。接著將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至70% EtOAc/己烷的梯度)提供呈淡透明油之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(30mg)。LC-MS(ES)m/z=380[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.94(t,J=7.0Hz,3H),1.15(d,J=6.1Hz,6H),1.66(d,J=5.8Hz,2H),2.20-2.29(m,2H),2.59(s,3H),3.30(q,J=1.0Hz,2H),3.81(t,J=5.7Hz,2H),4.27(br.s.,2H),4.47(t,J=5.6Hz,2H),6.64(d,J=8.9Hz,1H),7.12(d,J=5.1Hz,1H),8.02(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.61(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物126

5-溴-N-(2-乙氧基乙基)-3-硝基吡啶-2-胺

將5-溴-2-氟-3-硝基吡啶(1.5g，6.79mmol)和K₂CO₃(0.938g，6.79mmol)加至在DMF(10mL)中之乙氧基甲胺(0.510g，6.79mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(30mL)淬滅並用EtOAc(4 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至25% EtOAc/己烷的梯度)提供呈橙色油之5-溴-N-(2-乙氧基乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(1.81g)。LC-MS(ES)m/z=291[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.12(t,J=7.0Hz,3H),3.48(q,J=6.8Hz,2H),3.55-3.60(m,2H),3.71(m,2H),8.53(t,J=5.3Hz,1H),8.56-8.62(m,2H)。

中間物127

5-(6-溴-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將5-溴-N-(2-乙氧基乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(292mg，1.006mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(215mg，1.208mmol)、EtOH(3mL)、水(1.5mL)、和亞硫酸氫鈉(526mg，85%，2.566mmol)加入微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱90分鐘。接著將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至30% EtOAc/己烷的梯度)提供呈透明固體之5-(6-溴-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(240mg)。LC-MS(ES)m/z=419[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.94(t,J=7.0Hz,3H),1.12-1.18(m,6H),3.28-3.34(m,2H),3.58(q,J=7.1Hz,4H),3.82(t,J=5.5Hz,2H),4.50(t,J=5.3Hz,2H),6.77(d,J=8.9Hz,1H),8.07(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.33(d,J=2.0Hz,1H),8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.66(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例93

(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸

將四羥基二硼(hypodiboric acid)(51.4mg，0.574mmol)、三苯膦(10.03mg，0.038mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷-氯化鎳(II)(20.73mg，0.038mmol)、5-(6-溴-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(160mg，0.382mmol)、和EtOH(5mL)加入20mL微波爐小瓶中，並將所得混合物用氬氣沖洗10分鐘。接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.20mL，1.147mmol)，並將反應混合物在微波條件下於80℃加熱1小時。將反應過濾，並將濾液濃縮。接著添加水(10mL)，並將所得水性混合物用EtOAc(4 x 10mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至100%(80：20：2 CH₂Cl₂：CH₃OH：甲酸)/CH₂Cl₂的梯度)提供呈灰白色固體之(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸(67mg)。LC-MS(ES)m/z=384[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.95(t,J=1.0Hz,3H),1.16(t,J=1.0Hz,6H),3.32(q,J=6.9Hz,2H),3.58(q,J=6.8Hz,4H),3.83(t,J=5.6Hz,2H),4.49(t,J=5.5Hz,2H),6.76(d,J=9.1Hz,1H),8.05(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.32(d,J=1.5Hz,1H),8.63(d,J=2.0Hz,1H),8.66(d,J=1.3Hz,1H)。

中間物128

6-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

將5-溴-N-(2-乙氧基乙基)-3-硝基吡啶-2-胺(200mg，0.689mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(155mg，0.758mmol)、EtOH(2mL)、水(1mL)、和亞硫酸氫鈉(360mg，85%，1.758mmol)加入微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱30分鐘。將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至70% EtOAc/己烷的梯度)提供呈淺棕色油之6-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(156mg)。LC-MS(ES)m/z=445[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.93(t,J=7.0Hz,3H),1.12-1.18(m,6H),1.66(d,J=5.3Hz,2H),2.25(br.s.,2H),3.28-3.32(m,2H),3.81(t,J=5.5Hz,2H),4.26(br.s.,2H),4.51(t,J=5.5Hz,2H),6.65(d,J=8.9Hz,1H),8.05(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.42(d,J=2.0Hz,1H),8.66(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例94

(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸

將四羥基二硼(hypodiboric acid)(30.3mg，0.338mmol)、三苯膦(5.90mg，0.023mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷-氯化鎳(II)(12.20mg，0.023mmol)、6-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(100mg，0.225mmol)、和EtOH(5mL) 加入微波爐小瓶中，並將所得混合物用氬氣沖洗10分鐘。接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.118mL，0.675mmol)，並將反應混合物在微波條件下於80℃加熱1小時。將反應過濾，用EtOH洗滌，並將濾液濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至50%(80：20：2)CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH/CH₂Cl₂的梯度)提供呈灰白色固體之(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸(28mg)。將固體溶解在CH₃OH(2mL)中並用在CH₃OH(200uL)中之7N NH₃處理，並將所得混合物攪拌0.5小時。將溶液濃縮，並將所得殘餘物冷凍乾燥以提供所欲產物。LC-MS(ES)m/z=445[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.90-0.96(m,3H),1.15(br.s.,6H),1.66(d,J=5.1Hz,2H),2.25(br.s.,2H),3.28-3.32(m,2H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),4.26(br.s.,2H),4.47-4.57(m,2H),6.64(d,J=8.9Hz,1H),8.02-8.09(m,1H),8.26(s,2H),8.37(d,J=1.5Hz,1H),8.63(d,J=2.5Hz,1H),8.68(d,J=1.3Hz,1H)。

中間物129

5-溴-N-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺

將N-溴丁二醯亞胺(217mg，1.221mmol)加至在冰浴中冷卻之在DMF(3mL)中的N-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(250mg，1.110mmol)，並使反應混合物慢慢地加熱至室溫並在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至20% EtOAc/己烷的梯度)提供呈黃色油之5-溴-N-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(240mg，0.789mmol)。LC-MS(ES)m/z=305[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.06-1.13(m,3H),2.34 (s,3H),3.44(q,J=7.1Hz,2H),3.47-3.58(m,4H),7.32(t,J=5.1Hz,1H),8.39(s,1H)。

中間物130

6-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

將5-溴-N-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(240mg，0.789mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(177mg，0.868mmol)、EtOH(3mL)、水(1.5mL)、和亞硫酸氫鈉(412mg，85%，2.012mmol)加入微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱30分鐘。將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至30% EtOAc/己烷的梯度)提供呈黃色油之6-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(270mg)。LC-MS(ES)m/z=459[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.93(t,J=7.0Hz,3H),1.13-1.18(m,6H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),2.25(br.s.,2H),2.63(s,3H),3.30(q,J=7.0Hz,2H),3.79(t,J=5.6Hz,2H),4.27(br.s.,2H),4.48(t,J=5.5Hz,2H),6.64(d,J=8.9Hz,1H),8.03(dd,J=8.9,2.28Hz,1H),8.40(s,1H),8.63(s,1H)。

實施例95

(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸

將四羥基二硼(hypodiboric acid)(79mg，0.884mmol)、三苯膦(15.45mg，0.059mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷-氯化鎳(II)(31.9mg，0.059mmol)、6-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(270mg，0.589mmol)、和EtOH(5mL)加入20mL微波爐小瓶中，並將所得混合物用氬氣沖洗10分鐘。接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.309mL，1.767mmol)，並將反應混合物在微波條件下於80℃加熱1小時。將反應過濾，用EtOH洗滌，並將濾液濃縮。將所得材料用水(10mL)稀釋，接著用EtOAc(4 x 10mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至100%(80：20：2)CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH/CH₂Cl₂的梯度)提供呈灰白色固體之(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸(77mg)。LC-MS(ES)m/z=424[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.91-0.97(m,3H),1.15(d,J=6.1Hz,6H),1.66(d,J=5.1Hz,2H),2.25(br.s.,2H),2.71(s,3H),3.26-3.32(m,2H),3.76-3.85(m,2H),4.27(br.s.,2H),4.43-4.52(m,2H),6.64(d,J=8.9Hz,1H),8.02(dd,J=8.9,2.53Hz,1H),8.15(s,2H),8.39(s,1H),8.60-8.65(m,1H)。

中間物131

3-氯-N1-(2-丙氧基乙基)苯-1,2-二胺

將3-氯-2-硝基-N-(2-丙氧基乙基)苯胺(190mg，0.734mmol)和NiCl₂‧6H₂O(437mg，1.836mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在冰水浴中冷卻。添加硼氫化鈉(139mg，3.67mmol)，並將反應混合物在冰水浴中攪拌10分鐘。將反應濃縮至乾。添加NH₄OH(在水中之28%)，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併之CH₂Cl₂萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由急速層析法在SiO₂上(0%至50% EtOAc/己烷)將殘餘物純化以產生呈固體之所欲產物(99mg)。LC-MS(ES)m/z=229,231[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.81-6.91(m,1H),6.76(t,J=8.0Hz,1H),6.61(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),3.67-3.77(m,2H),3,49(t,J=6.7Hz,2H),3.31(t,J=5.2Hz,2H),1.67(m,2H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)。

實施例96

5-(4-氯-1-(2-丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將3-氯-N1-(2-丙氧基乙基)苯-1,2-二胺(99mg，0.346mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(61.7mg，0.346mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(138mg，0.225mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併之EtOA萃取物用水、鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾及濃縮。經由矽膠層析法(0%至50% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈油之5-(4-氯-1-(2-丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(65mg)。LC-MS(ES)m/z=387,389[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.55-8.61(m,1H),7.99(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.41(dd,J=0.9,8.0Hz,1H),7.28-7.35(m,1H),7.16-7.24(m,1H),6.59(d,J=8.9Hz,1H),4.42(t,J=5.7Hz,2H),3.84(t,J=5.6Hz,2H),3.61(q,J=7.1Hz,4H),3.34(t,J=6.6Hz,2H),1.46-1.62(m,2H),1.26(t,J=7.1Hz, 6H),0.85(t,J=7.4Hz,3H)。

中間物132

3-氯-N-(2-(環戊氧基)乙基)-2-硝苯胺

將2-(環戊氧基)乙胺(221mg，1.709mmol)和K₂CO₃(236mg，1.709mmol)加至1-氯-3-氟-2-硝苯(300mg，1.709mmol)在DMF(8mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用水(15mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥及濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至60% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色油之所欲產物(360mg)。LC-MS(ES)m/z=285,287[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.52-1.82(m,9H),3.36(t,J=5.3Hz,2H),3.62-3.69(m,2H),3.93-4.02(m,1H),6.69-6.84(m,2H),7.25(t,J=8.2Hz,1H)。

中間物133

3-氯-N1-(2-(環戊氧基)乙基)苯-1,2-二胺

在0℃下將硼氫化鈉(219mg，5.79mmol)分批加至N-(2-(環戊氧基)乙基)-2-硝苯胺(290mg，1.159mmol)和NiCl₂‧6H₂O(689mg，2.90mmol)在CH₃OH(8mL)中之攪拌溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將混合物濃縮，並將殘餘物溶解在濃NH₄OH中並用CH₂Cl₂(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮以產生呈淡棕色油之所欲產物(220mg)。 LC-MS(ES)m/z=255,257[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.54-1.84(m,8H),3.24-3.34(m,2H),3.65-3.72(m,2H),3.95-4.06(m,1H),6.61(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),6.71-6.78(m,1H),6.81-6.86(m,1H)。

實施例97

5-(4-氯-1-(2-(環戊氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

在0℃下將一硫酸氫鉀(oxone)(507mg，0.824rmmol)和6-(二乙胺基)菸鹼醛(147mg，0.824mmol)加至3-氯-N1-(2-(環戊氧基)乙基)苯-1,2-二胺(210mg，0.824mmol)在DMF(5mL)和水(1mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物使用10% K₂CO₃水溶液鹼化並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至70% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色油之所欲產物(180mg)。LC-MS(ES)m/z=413,415[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.19-1.31(m,6H),1.37-1.61(m,8H),3.64(q,J=7.1Hz,4H),3.74-3.84(m,3H),4.46(t,J=5.2Hz,2H),6.77(d,J=8.9Hz,1H),7.24-7.36(m,2H),7.58(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),8.00(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.53-8.61(m,1H)。

中間物134

3-氯-N-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-硝苯胺

將1-氯-3-氟-2-硝苯(272mg，1.547mmol)、2-(2,2-二氟乙氧基)乙-1-胺鹽酸鹽(250mg，1.547mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.324mL，1.857mmol)在DMF(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著將反應在80℃下加熱16小時。將反應濃縮，並經由SiO₂層析法(0%至30% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之3-氯-N-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-硝苯胺(251mg)。LC-MS(ES)m/z=281[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.24(dd,J=7.9,8.6Hz,1H),6.66-6.88(m,2H),5.75-6.08(m,2H),3.68-3.83(m,4H),3.41(t,J=5.2Hz,2H)。

中間物135

4-溴-3-氯-N-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-硝苯胺

將3-氯-N-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-硝苯胺(251mg，0.894mmol)和N-溴丁二醯亞胺(159mg，0.894mmol)在乙酸(25mL)中之溶液在80℃下加熱2小時。將反應濃縮，並用SiO₂層析法(0%至25% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之4-溴-3-氯-N-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-硝苯胺(267mg)。LC-MS(ES)m/z=258,260[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.54(d,J=9,1Hz,1H),6.67(d,J=9.1Hz,1H),5.73-6.08(m,1H),5.46-5.72(m,1H),3.68-3.82(m,4H),3.39(t,J=5.2Hz,2H)。

實施例98

5-溴-4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

將4-溴-3-氯-N-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-硝苯胺(267mg，0.743mmol)、亞硫酸氫鈉(388mg，85%，1.894mmol)、和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(174mg，0.854mmol)在EtOH(4mL)和水(1mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱75分鐘。將反應過濾，並將濾液濃縮至乾。接著加水，並將所得水性混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併的有機萃取物用水接著鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由SiO₂層析法(0%至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供5-溴-4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(209mg)。LC-MS(ES)m/z=515,517[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.51(br.s.,1H),7.90(d,J=7.6Hz,1H),7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.28(s,1H),6.51(d,J=8.9Hz,1H),5.54-6.08(m,1H),4.2-4.37(br.s.,2H),4.37-4.60(m,2H),3.96(t,J=5.5Hz,2H),3.61(dt,J=4.1,13.8Hz,2H),2.31(t,J=7.4Hz,2H),1.60-1.89(m,2H),1.22(d,J=6.3Hz,6H)。

實施例99

(4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

實施例100

4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

經5分鐘將正丁基鋰(0.180mL，0.451mmol，在己烷中之2.5M)滴加至在乾冰丙酮浴中冷卻的5-溴-4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(193mg，0.376mmol)和硼酸三異丙酯(0.113mL，0.488mmol)在THF(4mL)和甲苯(12mL)中之溶液，並將反應混合物攪拌30分鐘。滴加2N HCl(6mL)，並使所得混合物加熱至室溫。將混合物用EtOAc洗滌，並將水相用飽和NaHCO₃水溶液處理直到pH~7-8。將所得水性混合物用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物用水接著鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由SiO₂層析法(0%至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/己烷)將所得殘餘物純化接著逆相HPLC純化(20%至60% CH₃CN/(在H₂O中之0.1% NH₄OH)以在冷凍乾燥後提供(4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(31mg)。LC-MS(ES)m/z=479,481[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.55(br.s.,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),5.60-6.06(m,1H),4.23-4.60(m,4H),3.99(t,J=5.3Hz,2H),3.62(dt,J=3.8,13.8Hz,2H),2.33(br.s.,2H),1.75(d=5.3Hz,2H),1.25(d,J=6.1Hz,6H)。也獲得4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(46mg)。LC-MS(ES)m/z=435,437[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.54(br.s.,1H),7.94(d,J=5.6Hz,1H),7.33-7.42(m,2H),7.21-7.27(m,1H),6.53(d,J=8.1Hz,1H),5.54-6.11(m,1H),4.42-4.60(m,2H),4.21-4.30(br.s.,2H),3.99(t,J=5.5Hz,2H),3.63(dt,J=4.1,13.8Hz,2H),2.25-2.39(m,2H),1.75(d,J=5.6Hz,2H),1.25(d,J=6.3Hz,6H)。

中間物136

5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將6-(二乙胺基)菸鹼醛(8.6g，48.3mmol)、偏二亞硫酸鈉(11.92g，62.7mmol)和苯-1,2-二胺(5.22g，48.3mmol)在DMF(150mL)中之混合物在40℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫並倒入水(450mL)中，並藉由過濾收集所得固體以產生呈黃色固體之所欲產物(9.0g)。LC-MS(ES)m/z=267[M+H]⁺。

實施例101

N,N-二乙基-5-(1-((2-乙基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(400mg，1.502mmol)、4-(氯甲基)-2-乙基唑(328mg，2.253mmol)、和NaH(60%，240mg，6.01mmol)在THF(20mL)中之混合物進入密封管中在95℃下攪拌18小時。接著加水(5mL)，並將混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物倒入水(100mL)中，並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用20：1 CH₂Cl₂/CH₃OH溶析)將所得殘餘物純化以產生呈淺色膠狀物之所欲產物(150mg)。LC-MS(ES)m/z=376[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.54(d,J=2.0Hz,1H),7.97(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),7.81(d,J=7.8Hz,1H),7.36-7.24(m,3H),7,23(s,1H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),5.31(s,2H),3.58(q,J=7.0Hz,4H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),1.35(t,J=7.6Hz,3H),1.22(t,J=7.0Hz,6H)。

中間物137

7-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

將苯-1,2-二胺(262mg，2.424mmol)加至4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-甲醛(500mg，2.424mmol)和偏二亞硫酸鈉(599mg，3.15mmol)在DMF(10mL)中之溶液，並將反應混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物倒入水(150ml)中並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至20% EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以產生呈黃色固體之所欲產物(300mg)。LC-MS(ES)m/z=295[M+H]⁺。

實施例102

4-乙基-7-(1-((2-乙基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

將NaH(60%，82mg，2.038mmol)加至7-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](300mg，1.019mmol)在DMF(5mL)中之溶液，並將混合物攪拌10分鐘。接著添加4-(氯甲基)-2-乙基唑(223mg，1.529mmol)，並將反應混合物在75℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入水(100mL)中並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用1：1 EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(100mg)。LC-MS(ES)m/z=404[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.17 (s,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.37-7.29(m,2H),7.29-7.27(m,1H),7.23(s,1H),5.32(s,2H),4.03(dd,J=7.3Hz,3H),3.74-3.68(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.80(q,J=7.6Hz,2H),1.35(t,J=7.6Hz,3H),1.32(d,J=6.6Hz,3H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)。

中間物138

7-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

將偏二亞硫酸鈉(381mg，2.007mmol)和苯-1,2-二膠(167mg，1.544mmol)加至4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-甲醛(340mg，1.544mmol)在DMF(10mL)中之溶液，並將反應混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物倒入水(150mL)中並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至20% EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以產生呈黃色固體之所欲產物(237mg)。LC-MS(ES)m/z=309[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.40(d,J=1,8Hz,1H),7.65(d,J=1.7Hz,1H),7.58(s,2H),7.21(dd,J=5.9,3.1Hz,2H),3.85(s,2H),3.60(q,J=6.9Hz,2H),2.05(s,1H),1.31(s,6H),1.24(t,J=7.3Hz,3H)。

實施例103

4-乙基-7-(1-((2-乙基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

將NaH(36.9mg，1.537mmol)加至7-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](237mg，0.769mmol)在DMF(10mL)中之溶液，並將混合物攪拌10分鐘。接著添加4-(氯甲基)-2-乙基唑(224mg，1.537mmol)，並將反應混合物在75℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入水(100mL)中，並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用20：1 CH₂Cl₂/CH₃OH溶析)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(70mg)。LC-MS(ES)m/z=418[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.32(d,J=1.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.69-7.61(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.25-7.16(m,2H),5.31(s,2H),3.93(s,2H),3.61(q,J=6.5Hz,2H),2.72(q,J=7.5Hz,2H),1.29(s,6H),1.23-1.16(m,6H)。

中間物139

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

將偏二亞硫酸鈉(494mg，2.60mmol)和6-((2R,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(409mg，2mmol)加至苯-1,2-二胺(260mg，2.400mmol)在DMF(10mL)中之溶液，並將反應混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(80mL)淬滅，並將所得沈澱物藉由過濾收集並在真空下乾燥以產生呈棕色固體之所欲產物(530mg)。LC-MS(ES)m/z=293[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 13.50-12.98(m,10H),8.85(s,1H),8.16(d,J=9.0Hz,1H),7.57(dd,J=5.8,3.1Hz,2H),7.22(dd,J=5.8,3.2Hz,2H),6.67(d,J=9.0Hz,1H),4.27(s,1H),2.24(s,2H),1.66(d,J=5.5Hz,2H),1.15(d,J=6.1Hz,6H)。

實施例104

2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-乙基 唑

將2-(氯甲基)-5-乙基唑(106mg，0.728mmol)、2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(213mg，0.728mmol)、和NaH(60%，35mg，0.88mmol)在DMF(15mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮，並將殘餘物用水(20mL)處理並用EtOAc(2 x 40mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至3.5% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以產生呈灰色固體之所欲產物(200mg)。LC-MS(ES)m/z=402[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.56(d,J=1.9Hz,1H),7.94(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.69-7.61(m,1H),7.59-7.51(m,1H),7.28-7.20(m,2H),6.84(s,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),5.59(s,2H),4.40-4.08(m,2H),2.61(q,J=7.6Hz,2H),2.30-2.16(m,2H),1.70-1.59(m,2H),1.19-1.08(m,9H)。

實施例105

4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基 唑

將NaH(60%，49mg，1.23mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(180mg，0.616mmol)在DMF(6mL)中之溶液，並將反應混合物在60℃下攪拌30分鐘。接著添加4-(氯甲基)-2-乙基唑(179mg，1.231mmol)，並將反應混合物在80℃下攪拌過夜。將反應混合物用水(2mL)淬滅，濃縮，倒入水(50mL)中，並用CH₂Cl₂(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至5% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(60mg)。LC-MS(ES)m/z=402[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.53(s,1H),7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.81(d,J=7.7Hz,1H),7.36-7.27(m,2H),7.26-7.18(m,3H),6.49(d,J=8.9Hz,1H),5.31(s,2H),4.45-4.00(m,2H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),2.35-2.20(m,2H),1.76-1.61(m,2H),1.36(t,J=7.6Hz,3H),1.20(d,J=6.2Hz,6H)。

中間物140

4-(((2-乙基 唑-4-基)甲基)胺基)-N-甲基-3-硝基苯甲醯胺

將4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲醯胺(400mg，2.019mmol)、三乙胺(817mg，8.07mmol)、和(2-乙基唑-4-基)甲胺(255mg，2.019mmol)在DMF(20mL)中之混合物在70℃下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物倒入水(150mL)中並用EtOAc(2 x 150mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至5% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以產生呈黃色固體之所欲產物(600mg，94%產率)。LC-MS(ES)m/z=305[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.55(d,J=2.0Hz,2H),7.98(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),7.50(s,1H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),4.48(d,J=4.7Hz,2H),3.02(d,J=4.6Hz,3H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),1.35(t,J=7.6Hz,3H)。

中間物141

3-胺基-4-(((2-乙基 唑-4-基)甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺

將4-(((2-乙基唑-4-基)甲基)胺基)-N-甲基-3-硝基苯甲醯胺(250mg，0.822mmol)和鈀碳(8.74mg，0.082mmol)在CH₃OH(15mL)中之混合物在氫氛圍下於25℃攪拌4小時。將反應混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮以提供呈棕色固體之所欲產物(213mg)。LC-MS(ES)m/z=275[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.45(s,1H),7.25(d,J=1.8Hz,1H),7.19-7.15(1H),6.63(d,J=8.2Hz,1H),6.05(s,1H),4.25(s,2H),3.49(s,1H),2.97(d,J=4.8Hz,3H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),1.34(t,J=7.6Hz,3H)。

實施例106

2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-1-((2-乙基 唑-4-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將偏二亞硫酸鈉(292mg，1.535mmol)和3-胺基-4-(((2-乙基唑-4-基)甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺(324mg，1.181mmol)加至4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-甲醛(244mg，1.181mmol)在DMF(15mL)中之溶液，並將反應混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物用水(20mL)和NaHCO₃水溶液(4mL)處理。將水性混合物用CH₂Cl₂(2 x 40mL)萃取，並將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至3.5% CH₃OH/CH₂Cl₂ 溶析)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(290mg)。LC-MS(ES)m/z=461[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.44-8.38(m,1H),8.31(d,J=1.9Hz,1H),8.15(s,1H),8.12(s,1H),7.74(dd,J=8.5,1.1Hz,1H),7.64(d,J=1.9Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),5.34(s,2H),4.12(dd,J=10.8,2.4Hz,1H),4.04-3.90(m,2H),3.86-3.78(m,1H),3.43-3.35(m,1H),2.81(d,J=4.4Hz,3H),2.71(q,J=7.6Hz,2H),1.24(d,J=6.5Hz,3H),1.20-1.10(m,6H)。

實施例107

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基 唑-4-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將3-胺基-4-(((2-乙基唑-4-基)甲基)胺基)-N-甲基苯甲醯胺(213mg，0.776mmol)加至6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(159mg，0.776mmol)和偏二亞硫酸鈉(192mg，1.009mmol)在DMF(10mL)中之溶液，並將反應混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物用水(20mL)及飽和NaHCO₃水溶液(4mL)處理。將所得水性混合物用CH₂Cl₂(2 x 40mL)萃取，並將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至3.5% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(145mg)。LC-MS(ES)m/z=459[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.67(s,1H),8.43-8.37(m,1H),8.17-8.08(m,3H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.60(d,J=8.5Hz,1H),6.65(d,J=9.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.34-4.17(m,2H),2.80(d,J=4.3Hz,3H),2.71(dd,J=15.1,7.6Hz,2H),2.29-2.18(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.21-1.12(m,9H)。

中間物142

4-(((2-乙基 唑-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺

將4-氟-3-硝基苯甲醯胺(400mg，2.172mmol)、(2-乙基唑-4-基)甲胺(274mg，2.172mmol)、和三乙胺(879mg，8.69mmol)在DMF(20mL)中之混合物在70℃下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物倒入水(150mL)中並用EtOAc(2 x 150mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至5% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以產生呈黃色固體之所欲產物(510mg)。LC-MS(ES)m/z=291[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.77-8.62(m,2H),8.00(d,J=8.2Hz,2H),7.31(s,1H),7.14(d,J=9.1Hz,1H),4.53(d,J=5.7Hz,2H),2.74(q,J=7.6Hz,2H),1.26-1.15(m,3H)。

中間物143

3-胺基-4-(((2-乙基 唑-4-基)甲基)胺基)苯甲醯胺

將4-(((2-乙基唑-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺(260mg，0.896mmol)和鈀碳(9.53mg，0.090mmol)在CH₃OH(15mL)中之混合物在氫氛圍下於25℃攪拌4小時。將反應混合物過濾，在真空下將濾液濃縮以提供呈黃色固體之所欲產物(233mg)。LC-MS(ES)m/z=261[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.46(s,1H),7.29(s,1H),7.23(s,1H),6.65 (d,J=8.4Hz,1H),4.27(s,2H),3.49(s,1H),2.79(q,J=7.6Hz,2H),1.34(t,J=7.6Hz,3H)。

實施例108

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將偏二亞硫酸鈉(221mg，1.164mmol)和3-胺基-4-(((2-乙基唑-4-基)甲基)胺基)苯甲醯胺(233mg，0.895mmol)加至6-((2S,5S)-2,3,5-三甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(195mg，0.895mmol)在DMF(10mL)中之溶液，並將混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物用水(20mL)及飽和NaHCO₃(2mL)處理。將所得水性混合物用CH₂Cl₂(2 x 40mL)萃取，並將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至3.5% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(149mg)。LC-MS(ES)m/z=445[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.67(d,J=2.3Hz,1H),8.20(s,1H),8.15-8.06(m,2H),7.95(br s,1H),7.77(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.26(br s,1H),6.65(d,J=9.0Hz,1H),5.34(s,2H),4.33-4.17(m,2H),2.71(q,J=7.6Hz,2H),2.28-2.19(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.21-1.12(m,9H)。

中間物144

4-(((2-乙基 唑-4-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯

將(2-乙基唑-4-基)甲胺(507mg，4,02mmol)和K₂CO₃(555mg，4.02mmol)加至4-氟-3-硝苯甲酸甲酯(800mg，4.02mmol)在DMF(20mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物過濾，並將濾液濃縮。將所得殘餘物用水洗滌並在真空下乾燥以產生呈淡棕色固體之所欲產物(1.05g)。LC-MS(ES)m/z=306[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.31-1.41(m,3H),2.77-2.87(m,2H),3.92(s,3H),4.49(dd,J=5.4,0.9Hz,2H),6.96(d,J=8.9Hz,1H),7.48-7.57(m,1H),8.09(dd,J=9.4,1.8Hz,1H),8.65(br.s.,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物145

3-胺基-4-(((2-乙基 唑-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯

在0℃下將NiCl₂‧6H₂O(1.949g，8.19mmol)和硼氫化鈉(0.620g，16.38mmol)加至4-(((2-乙基唑-4-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(1g，3.28mmol)在CH₃OH(20mL)中之溶液，並將混合物在0℃下攪拌20分鐘。將反應混合物濃縮，及將殘餘物用濃NH₄OH水溶液處理並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮以產生呈淡棕色固體之所欲產物(860mg)。LC-MS(ES)m/z=276[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.33(t,J=7.6Hz,3H),1.95(s,2H),2.81(q,J=7.6Hz,2H),3.82(s,3H),4.31-4.37(m,2H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),7.36-7.45(m,2H),7.68(s,1H)。

中間物146

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

在0℃下將6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(445mg，2.179mmol)和一硫酸氫鉀(oxone)(1005mg，1.635mmol)加至3-胺基-4-(((2-乙基唑-4-基)甲基)胺基)苯甲酸甲酯(600mg，2.179mmol)在DMF(9mL)和水(1.8mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物使用10% K₂CO₃水溶液鹼化並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色固體之所欲產物(690mg)。LC-MS(ES)m/z=460[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.18-1.34(m,9H),1.76(d,J=5.8Hz,2H),2.30-2.41(m,2H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),3.95(s,3H),4.33(br.s.,2H),5.39-5.43(m,2H),6.72(d,J=9.1Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.84(s,1 H),7.99(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),8.08(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.36(d,J=1.3Hz,1H),8.65(d,J=2.0Hz,1H)。

實施例109

(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇

在0℃下將在THF中之LiAlH₄(2M，1.480mL，2.96mmol)加至 2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(680mg，1.480mmol)在THF(8mL)中之溶液，並將混合物在0℃下攪拌2小時。藉由滴加水直至無H₂產生將混合物淬滅，接著用EtOAc(30mL)稀釋和過濾。將濾液乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(420mg)。LC-MS(ES)m/z=432[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.17-1.33(m,9H),1.70-1.79(m,2H),2.29-2.40(m,2H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),4.32(br.s.,2H),4.74(s,2H),5.36(s,2H),6.71(d,J=8.9Hz,1H),7.31(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.50(d,J=8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.78(s,1H),8.05(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.61(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物147

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛

將Dess-Martin高碘劑(575mg，1.356mmol)加至(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇(390mg，0.904mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至60% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色固體之所欲產物(310mg)。LC-MS(ES)m/z=430[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.20-1.34(m,9H),1.72-1.82(m,2H),2.28-2.43(m,2H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),4.33(m,2H),5.44(s,2H),6.73(d,J=8.9Hz,1H),7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.85-7.91(m,2H),8.10(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.24(d,J=1.0Hz,1H),8.67(d,J=2.3Hz,1H),10.07(s,1H)。

實施例110

N-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,2,2-三氟乙胺

將2,2,2-三氟乙-1-胺(34.6mg，0.349mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(99mg，0.466mmol)加至在1,2-二氯乙烷(2mL)中之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(100mg，0.233mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用飽和NaHCO₃淬滅並用CH₂Cl₂(3x)萃取。將萃取物用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至100% EtOAc/庚烷)將殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(83mg)。LC-MS(ES)m/z=513[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.22(d,J=6.3Hz,6H),1.29(t,J=7.6Hz,3H),1.75(d,J=5.6Hz,2H),2.30-2.43(m,2H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),3.19(q,J=9.9Hz,2H),3.99(s,2H),4.32(br.s,,2H),5.32-5.40(m,2H),6.71(d,J=8,9Hz,1H),7.31(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.66-7.71(m,1H),7.78(s,1H),8.05(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.62(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物148

(S)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

將苯-1,2-二胺(0.433g，4mmol)、(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(0.761g，4.00mmol)、和偏二亞硫酸鈉(0.989g，5.20mmol)在DMF(40mL)中之溶液在80℃下攪拌12小時。將反應混合物用水(50mL)淬滅，並藉由過濾收集沈澱物及乾燥以產生呈灰白色固體之所欲產物(1g)。LC-MS(ES)m/z=279[M+H]⁺。

中間物149

3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑

將亞硫醯氯(3075μL，42.1mmol)滴加至在冰浴中冷卻的(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(315mg，2.81mmol)接著添加DMF(20μL)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應慢慢地加至冰上，並將所得混合物用飽和NaHCO₃水溶液和固體NaHCO₃處理直到pH為弱鹼性。用EtOAc(3 x 20mL)萃取水溶液混合物，及接著將有機萃取物合併，用洗滌鹽水，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供呈透明油之3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(289mg)。LC-MS(ES)m/z=131[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 3.81(s,3H),4.67(s,2H),6.28(s,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H)。

實施例111

(S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

將NaH(120mg，3.00mmol，60%)加至(S)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(418mg，1.5mmol)在THF(20mL)中之溶液，並將反應混合物在60℃下攪拌30分鐘。接著添加3-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(294mg，2.250mmol)，並將反應混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入水(50mL)中並用CH₂Cl₂(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用1：20 CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以產生呈灰白色固體之所欲產物(120mg)。LC-MS(ES)m/z=373[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.58(d,J=2.1Hz,1H),7.96(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.80(d,J=7.9 Hz,1H),7.35(d,J=7.8Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),7.26-7.17(m,2H),6.48(d,J=8.9Hz,1H),5.95(d,J=1.9Hz,1H),5.41(s,2H),4.27-4.17(m,1H),3.88(s,3H),3.66-3.57(m,1H),3.47-3.38(m,1H),2.15-1.99(m,3H),1.80-1.71(m,1H),1.25(d,J=6.3Hz,3H)。

中間物150

2-乙基-4-甲醯基-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺

將在己烷中之正丁基鋰(7.87mL，18.89mmol)加至2-乙基-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(3.2g，15.74mmol)在THF(100mL)中之在-78℃下的溶液，並將混合物在-78℃下攪拌1小時。接著添加DMF(7.31mL，94mmol)，並將反應混合物加熱至室溫並攪拌幾小時。加水(5mL)，及將混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物倒入水(150mL)中，並用EtOAc(2 x 150mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用1：4己烷/EtOAc溶析)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(2.5g)。LC-MS(ES)m/z=232[M+H]⁺。

中間物151

2-乙基-4-(羥甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺

將2-乙基-4-甲醯基-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(2.5g，10.81mmol)和NaBH₄(0.818g，21.62mmol)在CH₃OH(25mL)中之混合物在室溫下攪拌12小時。接著加水(5mL)，並將混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物倒入水(100mL)中，並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用10：1 CH₂Cl₂/CH₃OH溶析)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(1.8g，7.10mmol)。LC-MS(ES)m/z=234[M+H]⁺。

中間物152

甲磺酸(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲酯

將甲磺醯氯(1.061g，9.26mmol)加至2-乙基-4-(羥甲基)-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(1.8g，7.72mmol)和三乙胺(1.291mL，9.26mmol)在CH₂Cl₂(40mL)中之溶液，並將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入水(150mL)中，藉由添加NaHCO₃水溶液鹼化至pH 9，並用CH₂Cl₂(2 x 150mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮以提供呈棕色油之粗製產物(1.2g)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。LC-MS(ES)m/z=234[M+H-Ms]⁺

中間物153

4-((2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺

將甲磺酸5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(700mg，2.63mmol)、(1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基酯(1228mg，3.94mmol)、和NaH(60%，105mg，2.63mmol)在DMF(20mL)中之混合物在密封管中於90℃下攪拌12小時。接著加水(5mL)，並將混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物倒入水(100mL)中，並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用10：1 CH₂Cl₂/CH₃OH溶析)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(420mg)。LC-MS(ES)m/z=482[M+H]⁺。

實施例112

N,N-二乙基-5-(1-((2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將在EtOH中之HCl(2mL，33% w/w)加至4-((2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基-N,N-二甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(450mg，0.934mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物倒入水(50mL)中。將所得水性混合物使用NaHCO₃水溶液鹼化至pH 9並用CH₂Cl₂(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用20：1 CH₂Cl₂/CH₃OH溶析)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(200mg)。LC-MS(ES)m/z=375[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.95(br s,1H),8.50(d,J=2.2Hz,1H),7.89(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),7.71(d,J=7.8Hz,1H),7.32(d,J=7.7Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),6.51(d,J=9.0Hz,1H),6.41(s,1H),5.35(s,2H),3.53(q,J=7.0Hz,4H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),1.29(t,J=7.6Hz,3H),1.18(t,J=7.0Hz,6H)。

中間物154

N-((2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-硝苯胺

將三乙胺(0.526mL，3.77mmol)加至(2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(122mg，0.755mmol)和1-氟-2-硝苯(107mg，0.755mmol)在DMF(8mL)中之溶液，並將反應混合物在70C下攪拌15小時。將混合物濃縮，並藉由矽膠層析法(用0至8% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以提供呈黃色固體之所欲產物(180mg)。LC-MS(ES)m/z=247[M+H]⁺。

中間物155

N1-((2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)苯-1,2-二胺

將N-((2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-硝苯胺(180mg，0.731mmol)和Pd-C(78mg，0.731mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在氫氛圍下攪拌3小時。將混合物過濾，並將濾液濃縮以得到所欲產物(150mg)。LC-MS(ES)m/z=217[M+H]⁺。

實施例113

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑

將6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(85mg，0.416mmol)和偏二亞硫酸鈉(95mg，0.499mmol)加至N1-((2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)苯-1,2-二胺(90mg，0.416mmol)在DMF(8mL)中之溶液，並將反應混合物在70℃下攪拌12小時。將反應混合物濃縮，並藉由矽膠層析法(用0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以產生呈黃色固體之所欲產物(145mg)。LC-MS(ES)m/z=401[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 11.71(br s,1H),8.77(s,1H),8.27(d,J=8.2Hz,1H),7.70-7.49(m,2H),7.22-7.13(m,2H),7.02(s,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),5.24(s,2H),4.44-4.10(m,2H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),2.31-2.16(m,2H),1.72-1.57(m,2H),1.21-1.09(m,9H)。

中間物156

N-((4-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-硝苯胺

將1-氟-2-硝苯(130mg，0.919mmol)和三乙胺(0.640mL，4.59mmol)加至(4-乙基-1H-咪唑-2-基)甲胺(115mg，0.919mmol)在DMF(8mL)中之溶液，並將反應混合物在60℃下攪拌12小時。將反應混合物濃縮，並藉由矽膠層析法(用0至4% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以產生呈黃色油之所欲產物。LC-MS(ES)m/z=247[M+H]⁺。

中間物157

N1-((4-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)苯-1,2-二胺

將N-((4-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-2-硝苯胺(220mg，0.893mmol)和Pd-C(95mg，0.893mmol)在CH₃OH(20mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。接著將混合物過濾，並將濾液濃縮。藉由矽膠層析法(用0至4% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以產生呈黃色油之所欲產物(160mg)。LC-MS(ES)m/z=217[M+H]⁺。

實施例114

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((4-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑

將6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(151mg，0.740mmol)和偏二亞硫酸鈉(169mg，0.888mmol)加至N1-((4-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)苯-1,2-二胺(160mg，0.740mmol)在DMF(8mL)中之溶液，並將反應混合物在70℃下攪拌15小時。將反應混合物濃縮，並藉由矽膠層析法(用0至8% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以產生呈黃色固體之所欲產物(65mg)。LC-MS(ES)m/z=401[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 12.66(br s,1H),8.32(d,J=2.1Hz,1H),7.24-7.16(m,1H),7.11(d,J=8.0Hz,1H),7.06-6.98(m,1H),6.92(s,1H),6.85-6.75(m,2H),5.99(d,J=8.9Hz,1H),5.42(s,2H),4.61-3.69(m,2H),2.77(q,J=7.4Hz,2H),2.33-2.16(m,2H),1.79-1.64(m,2H),1.34(t,J=7.5Hz,3H),1.17(s,6H)。

中間物158

2-(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯

將NaH(0.144g，6.00mmol)加至5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(1.065g，4mmol)在THF(25mL)中之溶液，並將反應混合物在60℃下攪拌30分鐘。接著添加2-溴乙酸乙酯(0.802g，4.80mmol)在THF(5mL)中之溶液，並將反應混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入水(50mL)中並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用1：17 EtOAc/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以產生呈黃色油之所欲產物(1g)。LC-MS(ES)m/z=353[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.44(d,J=2.4Hz,1H),7.92-7.77(m,2H),7.30(dt,J=11.3,3.8Hz,2H),7.26(s,1H),6.59(d,J=9.0Hz,1H),4.92(s,2H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),3.58(q,J=7.1Hz,4H),2.07(d,J=16.9Hz,3H),1.30-1.24(m,6H)。

中間物159

2-(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯肼

將2-(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙酸乙酯(987mg，2.8mmol)和肼(1.758mL，56.0mmol)在CH₃CN(20mL)中之溶液在50℃下攪拌4小時。將反應混合物濃縮以產生呈粉紅色固體之所欲產物(700mg)。LC-MS(ES)m/z=339[M+H]⁺。

實施例115

N,N-二乙基-5-(1-((3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將丙醯亞胺乙酯(Ethyl propionimidate)鹽酸鹽(5780mg，42.0mmol)加至2-(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙醯肼(711mg，2.1mmol)和乙醇鈉(2858mg，42.0mmol)在乙醇(30mL)中之溶液，並將反應混合物加熱至回流經36小時。將反應濃縮，倒入冰水中，並用EtOAc(2 x 40mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至10% DCM/EtOAc溶析)將所得殘餘物純化以提供粗製產物(150mg)。將此材料用Et₂O/己烷(1：1)洗滌以產生呈白色固體之所欲產物(98mg)。LC-MS(ES)m/z=376[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 12.50(s,1H),8.69(s,1H),8.04(d,J=8.3Hz,1H),7.65(s,1H),7.46(d,J=4.9Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),6.48(d,J=9.0Hz,1H),5.40(s,2H),3.53(q,J=7.0Hz,4H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),1.26(t,J=7.6Hz,3H),1.19(t,J=7.1Hz,6H)。

實施例116

N,N-二乙基-5-(1-((2-乙基噻唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(400mg，1.502mmol)、4-(氯甲基)-2-乙基噻唑(364mg，2.253mmol)、和NaH(60%， 180mg，4.51mmol)在THF(15mL)中之混合物進入密封管中在95℃下攪拌18小時。接著加水(5mL)，並將混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物倒入水(100mL)中，並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用20：1 CH₂Cl₂/CH₃OH溶析)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(100mg)。LC-MS(ES)m/z=392[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.52(d,J=1.9Hz,1H),7.98(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),7.86(d,J=7.8Hz,1H),7.34-7.22(m,3H),6.70(s,1H),6.58(d,J=9.0Hz,1H),5.53(s,2H),3.57(q,J=7.0Hz,4H),3.06(q,J=7.6Hz,2H),1.42(t,J=7.6Hz,3H),1.21(t,J=7.0Hz,6H)。

實施例117

N,N-二乙基-5-(1-( 唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將NaH(60%，240mg，6.01mmol)加至5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(400mg，1.502mmol)在THF(20mL)中之溶液，並將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著添加2-(氯甲基)唑(265mg，2.253mmol)，並將反應混合物進入密封管中在95℃下攪拌12小時。加水(5mL)，和將混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物倒入水(100mL)中，並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機層無水Na₂SO₄用乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(用20：1 CH₂Cl₂/CH₃OH溶析)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(150mg)。LC-MS(ES)m/z=348[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.68(d,J=2.2Hz,1H),7.99(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.83-7.75(m,1H),7.65(s,1H),7.52-7.42(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.15(s,1H),6.61(d,J=9.0Hz,1H),5.48(s,2H),3.59(q,J=7.0Hz,4H),1.23(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物159

1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈

將1H-吡唑-3-甲腈(5.02g，53.9mmol)在THF(25mL)中之溶液滴加至在冰浴中冷卻的NaH(2.80g，70.1mmol，60%)在THF(50mL)中之混合物，並將所得混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加碘甲烷(3.71mL，59.3mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(30mL)淬滅並用EtOAc(3 X 30mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至50% EtOAc/己烷)提供呈白色固體之1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(2.7g)。LC-MS(ES)m/z=108[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 3.95(s,3H),6.96(d,J=2.3Hz,1H),7.99(s,1H)。

中間物160

(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺

將LiAlH₄(27.7mL，55.5mmol，在THF中之2M)慢慢地加至在冰浴中冷卻的在Et₂O(150mL)中之1-甲基-1H-吡唑-3-甲腈(2.7g，25.2mmol)，並使反應混合物加熱至室溫並攪拌過夜。接著將反應在冰浴中冷卻並藉由加水(4mL)、15%NaOH溶液(4mL)、和水(12mL)淬滅。接著將混合物攪拌15分鐘，並將所得固體過濾。將濾液用MgSO₄乾燥及濃縮以提供呈透明油之(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(1.28g)。LC-MS(ES)m/z=112[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.69(br。s,J=1.5Hz,2H),3.60(s,2H),3.75(s,3H),6.12(d,J=2.0Hz,1H),7.53(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物161

N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺

將(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(248mg，2.232mmol)和K₂CO₃(382mg，2.76mmol)加至在DMF(3mL)中之1-氟-2-硝苯(300mg，2.126mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著將反應用水(10mL)淬滅並用EtOAc(4 x 8mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至60% EtOAc/己烷)提供呈深琥珀色油之N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(405mg)。LC-MS(ES)m/z=233[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 3.81(s,3H),4.51(d,J=5.3Hz,2H),6.19(d,J=2.3Hz,1H),6.70(ddd,J=8.5,7.0,1.3Hz,1H),7.07-7.12(m,1H),7.49-7.57(m,1H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),8.08(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),8.53(t,J=5.5Hz,1H)。

實施例118

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑

將N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(113mg，0.487mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(109mg，0.535mmol)、乙醇(1.5mL)、水(0.750mL)、和亞硫酸氫鈉(254mg，85%，1.241mmol)加入20mL微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱1.5小時。接著將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(127mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=387[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.3Hz,6H),1.65(m,2H),2.19-2.28(m,2H),3.79(s,3H),4.25(br.s.,2H),5.40(s,2H),6.12(d,J=2.3Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),7.16-7.23(m,2H),7,45-7.52(m,1H),7.61-7.66(m,2H),8.00(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.59(d,J=1.8Hz,1H)。

中間物162

N-甲基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺

將(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(206mg，1.855mmol)和K₂CO₃(317mg，2.296mmol)加至在DMF(5mL)中之4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲醯胺(350mg，1.766mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著將反應用水(10mL)淬滅，並將所得固體藉由過濾分離，用水洗滌，並在真空烘箱中乾燥4小時以提供呈橙色固體之N-甲基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺(390mg)。LC-MS(ES)m/z=290[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 2.76(d,J=4.3Hz,3H),3.81(s,3),4.57(d,J=5.3Hz,2H),6,19(d,J=2.0Hz,1H),7.15(d,J=9.1Hz,1H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),7.96(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),8.46(d,J=4.8Hz,1H),8.63(d,J=2.3Hz,1H),8.77(t,J=5.6Hz,1H)。

實施例119

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將N-甲基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺(109mg，0.377mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(85mg，0.414mmol)、乙醇(1.5mL)、水(0.750mL)、和亞硫酸氫鈉(197mg，85%，0.961mmol)加入20mL微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱1.5小時。接著將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(101mg，0.228mmol)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=444[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.15(d,J=6.1Hz,6H),1.65(d,J=5.6Hz,2H),2.24(br.s.,2H),2.81(d,J=4.3Hz,3H),4.25(br.s.,2H),5.43(s,2H),6.13(d,J=2.0Hz,1H),6.64(d,J=8.6Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,1.65Hz,1H),8.01(dd,J=8.9,2.28Hz,1H),8.14(d,J=1.0Hz,1H),8.41(q,J=4.2Hz,1H),8.60(d,J=2.5Hz,1H)。

實施例120

2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將N-甲基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺 (60mg，0.207mmol)、4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-甲醛(50.3mg，0.228mmol)、乙醇(1.5mL)、水(0.750mL)、和亞硫酸氫鈉(108mg，85%，0.529mmol)加入微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱1.5小時。接著將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(54mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=460[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.20(t,J=6.8Hz,3H),1.30(s,6H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),3.61(d,J=6.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.93(s,2H),5.43(s,2H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),8.41(d,J=4.6Hz,1H)。

中間物163

4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯

將(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(205mg，1.845mmol)和K₂CO₃(316mg，2.285mmol)加至在DMF(5mL)中之4-氟-3-硝苯甲酸甲酯(350mg，1.758mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著將反應用水(10mL)淬滅，並將所得固體藉由過濾分離，用水洗滌，並在真空烘箱中乾燥4小時以提供呈黃色固體之4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(395mg)。LC-MS(ES)m/z=291[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 3.81(s,3H),3.83(s,3H),4.59(d,J=5.8Hz,2H), 6.20(d,J=2.3Hz,1H),7.19(d,J=9.4Hz,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.97(dd,J=9.0,1.9Hz,1H),8.64(d,J=2.0Hz,1H),8.96(t,J=5.6Hz,1H)。

中間物164

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

將4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(75mg，0.258mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(58.1mg，0.284mmol)、亞硫酸氫鈉(135mg，85%，0.642mmol)、乙醇(1.5mL)、和水(0.750mL)加入20mL微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱1.5小時。接著將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供呈淺棕色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(84mg)。LC-MS(ES)m/z=445[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.12-1.16(m,6H),1.65(d,J=5.3Hz,2H),2.24(br.s.,2H),3.78(s,3H),3.87(s,3H),4.26(br.s.,2H),5.46(s,2H),6.14(d,J=2.03Hz,1H),6.64(d,J=8.9Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.85(dd,J=8.5,1.65Hz,1H),8.01(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.23(d,J=1.3Hz,1H),8.61(d,J=2.5Hz,1H)。

中間物165

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

將NaOH(0.391mL，3.91mmol)加至在CH₃OH(3mL)中之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(87mg，0.196mmol)，並將反應混合物在45℃下攪拌過夜。用1N HCl(3.91mL，3.91mmol)調整pH，並將所得沈澱物藉由過濾分離並在真空烘箱中乾燥3小時以提供呈白色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(57mg)。LC-MS(ES)m/z=431[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.15(d,J=6.1Hz,6H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),2.24(br.s.,2H),3.78(s,3H),4.25(br.s.,2H),5.45(s,2H),6.15(d,J=2.0Hz,1H),6.65(d,J=9.4Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.65(d,J=2.0Hz,1H),7.84(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),8.02(dd,J=8.7,2.4Hz,1H)8.21(d,J=1.3Hz,1H)8.61(d,J=2.3Hz,1H)12.73(s,1H)。

實施例121

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將NH₄Cl(12.75mg，0.238mmol)、EDC(50.8mg，0.265mmol)、HOBt(40.6mg，0.265mmol)、和N-甲基嗎福林(0.087mL，0.794mmol)加至在DMSO(2mL)中之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(57mg，0.132mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著將反應用水(5 mL)淬滅並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將有機萃取物合併，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(37mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=430[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.3Hz,6H),1.65(d,J=5.3Hz,2H)2.18-2.28(m,2H),3.78(s,3 H)4.25(br.s.,2H),5.43(s,2H),6.13(d,J=2.3Hz,1H),6.64(d,J=9.1Hz,1H),7.27(br.s.,1H),7.53(d,J=8.6Hz,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.77(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.97(br.s.,1H),8.01(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),8.20(d,J=1.3Hz,1H),8.60(d,J=2.5Hz,1H)。

中間物166

2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸酯

將4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(75mg，0.258mmol)、4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-甲醛(62.6mg，0.284mmol)、乙醇(1.5mL)、水(0.750mL)、和亞硫酸氫鈉(135mg，85%，0.659mmol)加入微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱1.5小時。接著將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc萃取(4 x 5mL)。接著將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供呈淺棕色固體之2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(80mg)。LC-MS(ES)m/z=461[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.20(t,J=7.0Hz,3H),1.30(s,6H),3.61(q,J= 6.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.87(s,3H),3.93(s,2H),5.45(s,2H),6.16(d,J=2.3Hz,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.60(d,J=8.6Hz,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.85(dd,J=8.6,1,5Hz,1H),8.23(d,J=1.3Hz,1H),8.25(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物167

2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

將10N NaOH(0.347mL，3.47mmol)加至在CH₃OH(3mL)中之2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(80mg，0.174mmol)，並將反應混合物在45℃下攪拌過夜。用1N HCl(3.47mL，3.47mmol)調整pH，並將所得沈澱物藉由過濾分離並在真空烘箱中乾燥3小時以提供呈白色固體之2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(63mg)。LC-MS(ES)m/z=447[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.20(t,J=6.8Hz,3H),1.30(s,6H),3.61(q,J=6.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.93(s,2H),5.45(s,2H),6.16(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=2.0Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.83(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),8.21(d,J=1.3Hz,1H),8.25(d,J=2.0Hz,1H),12.73(s,1H)。

實施例122

2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將NH₄Cl(17.25mg，0.323mmol)、EDC(68.7mg，0.358mmol)、HOBt(54.9mg，0.358mmol)、和N-甲基嗎福林(0.118mL，1.075mmol)加至在DMSO(2mL)中之2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(80mg，0.179mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將有機萃取物合併，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(57mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=446[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.20(t,J=6.8Hz,3H),1.30(s,6H),3.61(q,J=6.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.93(s,2H),5.43(s,2H),6.15(d,J=2.3Hz,1H),7.27(br.s.,1H),7.49-7.54(m,2H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.77(dd,J=8.5,1.4Hz,1H),7.97(br.s.,1H),8.22(d,J=1.3Hz,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物168

2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

將4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(0.250g， 0.861mmol)、1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(0.194g，0.947mmol)、乙醇(3mL)、水(1.5mL)、和亞硫酸氫鈉(0.450g，85%，2.193mmol)加至20mL微波爐小瓶中。將小瓶加蓋，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱90分鐘。將反應用水(10mL)稀釋，接著用EtOAc(4 x 10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，接著用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法用在CH₂Cl₂中之0至100% EtOAc的梯度溶析將粗製材料純化以提供呈淺黃色固體之2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(259mg)。LC-MS(ES)m/z=445[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.38(d,J=1.3Hz,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.84(dd,J=1.5,8.6Hz,1H),7.56(d,J=1.8Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),7.17(d,J=2.3Hz,1H),5.86(d,J=2.3Hz,1H),5.34(s,2H),3.83(s,3H),3.76(s,3H),3.28(q,J=7.1Hz,2H),2.79(s,2H),1.22(s,6H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。

中間物169

2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

將10N氫氧化鈉水溶液(1.147mL，11.47mmol)加至2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(0.255g，0.574mmol)在CH₃OH(4mL)中之溶液，並將反應混合物在45℃下攪拌2小時。將反應部分濃縮，並接著添加1N HCl水溶液(12.47mL，12.47mmol)。將所得白色固體藉由過濾分離並接著在真空烘箱中乾燥過夜以提供呈白色固體之2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(136mg，0.316mmol)。LC-MS(ES)m/z=431[M+H]⁺。

實施例123

2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將甲胺鹽酸鹽(33.9mg，0.502mmol)、EDC(107mg，0.557mmol)、HOBt水合物(85mg，0.557mmol)、和N-甲基嗎福林(0.184mL，1.672mmol)加至2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(120mg，0.279mmol)在DMSO(2mL)中之溶液，及將反應混合物密封並在室溫下攪拌過夜。接著將反應用飽和NaHCO₃水溶液(5mL)淬滅並用含有10%CH₃OH之EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法用在CH₂Cl₂中之0至15% CH₃OH之梯度溶析的純化提供呈淡黃色油之2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(28.6mg)，在靜置時結晶，以提供淺黃固體。LC-MS(ES)m/z=444[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.26(s,1H),8.12(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.64(s,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),6.44(d,J=4.3Hz,1H),5.95(d,J=1.8Hz,1H),5.44(s,2H),3.89(s,3H),3.39(q,J=7.0Hz,2H),3.02(d,J=4.8Hz,3H),2.89(s,2H),1.34(s,6H),1.28(t,J=7.1Hz,3H)。

實施例124

2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將NH₄Cl(26.8mg，0.502mmol)、EDC(107mg，0.557mmol)、HOBt水合物(85mg，0.557mmol)、和N-甲基嗎福林(0.184mL，1.672mmol)加至2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(120mg，0.279mmol)在DMSO(2mL)中之溶液，及將反應混合物密封並在室溫下攪拌過夜。將反應用飽和NaHCO₃(5mL)水溶液淬滅，接著用含有10% CH₃OH之EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法用在CH₂Cl₂中之0至15% CH₃OH之梯度溶析的純化提供呈淡黃色油之2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(84mg)，其在靜置後結晶而提供淡黃固體。LC-MS(ES)m/z=430[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.26-8.21(m,2H),7.84(dd,J=1.5,8.6Hz,1H),7.66-7.63(m,1H),7.58-7.53(m,2H),6.13(d,J=2.3Hz,1H),5.49(s,2H),3.86(s,3H),3.43(q,J=7.1Hz,2H),2.98(s,2H),1.38(s,6H),1.27(t,J=7.1Hz,3H)。

中間物170

N-甲基-4-(((2-甲基 唑-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺

將(2-甲基唑-4-基)甲胺(273mg，2.438mmol)在DMF(2mL)中之溶液滴加至4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲醯胺(460mg，2.321mmol)和三乙胺(0.356mL，2.55mmol)在DMF(8mL)中在70℃下之溶液，並將反應混合物在相同的溫度下攪拌15分鐘。將熱移除，並將反應用水(25mL)淬滅並用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將合併的有機萃取物用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。在矽膠上(0-100%，EtOAc/己烷)將剩下的殘餘物純化以提供呈亮黃金色固體之所欲產物(535mg)。LC-MS(ES)m/z=291[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.68(t,J=5.7Hz,1H),8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.47(q,J=4.2Hz,1H),7.96(dd,J=2.0,9.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.16(d,J=9.1Hz,1H),4.51(d,J=5.8Hz,2H),2.76(d,J=4.3Hz,3H),2.39(s,3H)。

實施例125

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將N-甲基-4-(((2-甲基唑-4-基)甲基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺(160mg，0.551mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(118mg，0.579mmol)、和亞硫酸氫鈉(288mg，85%，1.406mmol)在乙醇(3mL)和水(0.75mL)中之溶液在微波條件下於110℃加熱1小時。將固體濾出，並將反應分溶在CH₂Cl₂(10mL)和水(4mL)之間。用CH₂Cl₂(4 x 8mL)萃取水層。將合併的有機層用鹽水(2mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。將剩下的殘餘物溶解在DMSO(1mL)中中並用CH₃OH(6 ml)沈澱。收集固體並在高真空下乾燥過夜以提供呈白色固體之標題化合物(60mg)。LC-MS(ES)m/z=445[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.70(d,J=2.3Hz,1H),8.42(q,J=4.5Hz,1H),8.14(d,J=1.3Hz,1H),8.13(s,1H),8.10(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.73(dd,J=1.5,8.6Hz,1H),7.60(d,J=8,4Hz,1H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),5.34(s,2H),4.27(br.s.,2H),2.81(d,J=4.3Hz,3H),2.36(s,3H),2.25(t,J=7.0Hz,2H),1.66(d,J=5.8Hz,2H),1.15(d,J=6.3Hz,6H)。

中間物171

1-溴-2,4-二氟-3-硝苯

將1,3-二氟-2-硝苯(6.77g，42.6mmol)和N-溴丁二醯亞胺(7.57g，42.6mmol)在三氟乙酸(TFA)(24mL)及濃硫酸(12.00mL)中之溶液在70℃下攪拌1小時。將反應在冰上淬滅並用EtOAc(3 x 80mL)萃取。將合併的有機層用水(20mL)、飽和NaHCO₃水溶液洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。在矽膠上(0-10%，CH₂Cl₂/己烷)將殘餘的油純化以提供呈透明無色油之所欲產物(6.7g)。GC-MS(ES)m/z=238,240[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.18(ddd,J=5.4,7.6,9.3Hz,1H),7.55(dt,J=1.9,9.6Hz,1H)。

中間物172

4-溴-3-氟-N-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-2-硝苯胺

將(2-甲基唑-4-基)甲胺(396mg，3.53mmol)在DMF(4mL)中之溶液滴加至1-溴-2,4-二氟-3-硝苯(800mg，3.36mmol)和三乙胺(0.515mL， 3.70mmol)在DMF(16mL)中在70℃下之溶液，並將反應混合物在相同的溫度下攪拌15分鐘。將熱移除，並將反應用水(25mL)淬滅並用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。在矽膠上(0-80%，EtOAc/己烷)將剩下的殘餘物純化以提供呈白色固體之所欲產物(337mg)。LC-MS(ES)m/z=230,232[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.85(s,1H),7.71(t,J=5.8Hz,1H),7.66(dd,J=7.6,9.4Hz,1H),6.84(d,J=9.4Hz,1H),4.36(d,J=5.6Hz,2H),2.38(s,3H)。

中間物173

4-((5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-甲基 唑

將4-溴-3-氟-N-((2-甲基唑-4-基)甲基)-2-硝苯胺(330mg，1.00mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(214mg，1.050mmol)、和亞硫酸氫鈉(522mg，85%，2.55mmol)在乙醇(6mL)和水(1.500mL)中之溶液在微波條件下於110℃加熱1小時。將固體濾出並在真空中移除有機溶劑。將剩下的殘餘物分溶在CH₂Cl₂(10mL)和水(4mL)之間。用CH₂Cl₂萃取水層(2X)，並將合併的有機層用鹽水(3mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。在矽膠上(0-100%，EtOAc/己烷)將剩下的殘餘物純化以提供呈棕色泡沫之所欲產物(322mg)。LC-MS(ES)m/z=484,486[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.69(d,J=2.3Hz,1H),8.11(s,2H),7.41(s,2H),6.66(d,J=9.1Hz,1H),5.35(s,2H),4.15-3.99(m,J=5.6Hz,1H),2.36(s,3H),2.25(t,J=7.7Hz,2H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),1.15(d,J=6.3Hz,6H)。

中間物174

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

藉由鼓泡N₂將N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(10mL)脫氣，接著進料4-((5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-甲基唑(322mg，0.665mmol)、2-乙氧基-2-側氧乙酸鉀(156mg，0.997mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷(82mg，0.199mmol)、和三氟乙酸鈀(II)(44.2mg，0.133mmol)，並將反應混合物在150℃下攪拌6小時。冷卻至室溫後，將反應通過矽藻土過濾並用EtOAc(2 x 10mL)沖洗。將濾液在真空中濃縮，並將剩下的油分溶在EtOAc(30mL)和1N Na₂CO₃之間。將水層用EtOAc(3 x 15mL)萃取，並將合併的有機萃取物在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解在CH₃OH(2mL)中，接著藉由逆相HPLC(50-99% CH₃CN/在水中之0.1% NH₄OH)純化以提供呈棕色泡沫之所欲產物(63mg)。LC-MS(ES)m/z=450[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 10.02(br.s.,1H),8.74(br.s.,1H),8.09(br.s.,1H),7.86(br.s.,1H),7.47(br.s.,1H),7.21(d,J=7.1Hz,1H),6.62(br.s.,1H),5.45-5.24(m,2H),3.50(br.s.,2H),2.45(br.s.,3H),2.31(br.s.,2H),1.74(br.s.,2H),1.23(br.s.,6H)。

實施例126

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-N-甲基-1-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將EDC(52.9mg，0.276mmol)、HOAT(42.5mg，0.276mmol)、和N-甲基嗎福林(0.091mL，0.828mmol)接著甲胺鹽酸鹽(9.31mg，0.138mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(62mg，0.138mmol)在DMSO(2mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉由逆相HPLC(15-55% CH₃CN/在水中之0.1%甲酸)將反應純化以提供呈白色固體之所欲產物(37mg)。LC-MS(ES)m/z=463[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.61(d,J=2.3Hz,1H),8.07-7.92(m,2H),7.33(s,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),6.89(dd,J=4.7,12.5Hz,1H),6.52(d,J=8.9Hz,1H),5.31(s,2H),4.30(br.s.,2H),3.10(d,J=4.3Hz,3H),2.48(s,3H),2.38-2.22(m,2H),1.72(d,J=5.8Hz,2H),1.22(d,J=6.1Hz,6H)。

實施例127

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將EDC(46.9mg，0.245mmol)、HOAT(37.7mg，0.245mmol)、和N-甲基嗎福林(0.081mL，0.734mmol)接著NH₄Cl(11.78mg，0.220mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(55mg，0.122mmol)在DMSO(2mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將固體濾出並藉由逆相HPLC(15-55% CH₃CN/在水中之0.1%甲酸)將反應溶液純化以提供呈固體之所欲產物(24mg)。LC-MS(ES)m/z=449[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.66(br.s.,1H),8.05(dd,J=6.8,8.6Hz,2H),7.38(br.s.,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),6.87(d,J=11.2Hz,1H),6.56(d,J=8.9Hz,1H),5.95(br.s.,1H),5.34(s,2H),4.31(br.s.,2H),2.50(s,3H),2.39-2.26(m,2H),1.76(d,J=5.6Hz,2H),1.25(d,J=6.3Hz,6H)。

中間物175

4-溴-N-(2-乙氧基乙基)-3-氟-2-硝苯胺

將1-溴吡咯啶-2,5-二酮(2.53g，14.24mmol)加至於0℃下在惰性氛圍下N-(2-乙氧基乙基)-3-氟-2-硝苯胺(3.25g，14.24mmol)在DMF(100mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應倒入攪拌的水(300mL)中，並將所得沈澱物用EtOAc(3 x 100mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(15mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。在矽膠上(0-30% EtOAc/己烷)將剩下的油純化以提供呈黃色固體之所欲產物(3.57g)。LC-MS(ES)m/z=309[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 7.68(dd,J=7.6,9.3Hz,1H),7.39(t,J=5.3Hz,1H),6.87(dd,J=1.7,9.6Hz,1H),3.53-3.61(m,2H),3.40-3.51(m,4H),1.08-1.16(m,3H)。

實施例128

5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑

將4-溴-N-(2-乙氧基乙基)-3-氟-2-硝苯胺(450mg，1.465mmol)在乙醇(8mL)和水(2mL)中之溶液進料亞硫酸氫鈉(765mg，85%，3.74mmol)，並將反應混合物在微波條件下於110℃攪拌60分鐘。將固體濾出並將剩下的殘餘物分溶在CH₂Cl₂(60ml)和水(10mL)之間。將水層用CH₂Cl₂(2 x 15ml)萃取，並將合併的有機萃取物用鹽水(3mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和在矽石上濃縮。藉由急速層析法(0-100% EtOAc/己烷)將矽石吸附的殘餘物純化以提供呈淡黃色固體之所欲產物(1.04g)。LC-MS(ES)m/z=461,463[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.56(d,J=2.2Hz,1H),7.97(dd,J=2.5,8.87Hz,1H),7.32-7.63(m,2H),6.63(d,J=8.8Hz,1H),4.46(t,J=5.2Hz,2H),3.74(t,J=5.2Hz,2H),3.27-3.34(m,4H),2.25(t,J=6.8Hz,2H),1.66(d,J=5.5Hz,2H),1.15(d,J=6.0Hz,6H),0.95(t,J=6.9Hz,3H)。

中間物176

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯

在惰性氛圍下將5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑(584mg，0.886mmol)在N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(2mL)中之溶液進料2-乙氧基-2-側氧乙酸鉀(208mg，1.329mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷(54.8mg，0.133mmol)、和三氟乙酸鈀(II)(29.5mg，0.089mmol)，並將反應混合物攪拌在150℃下18小時。將反應冷卻至室溫並通過矽藻土過濾。將濾液用EtOAc(2 x 10mL)洗滌。將溶劑在真空中濃縮並將剩下的油分溶在EtOAc(30mL)和1N Na₂CO₃之間。將水層用EtOAc(3 x 15mL)萃取，並將合併的有機萃取物在真空中濃縮。藉由逆相HPLC(50-99% CH₃CN/在水中之0.1% NH₄OH)將所得殘餘物純化以提供呈棕色泡沫之所欲產物(100mg)。LC-MS(ES)m/z=455[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.57(d,J=2.3Hz,1H),7.98(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.74(dd,J=6.3,8.4Hz,1H),7.59(d,J=8.6Hz,1H),6.64(d,J=8.9Hz,1H),4.48(t,J=5.2Hz,2H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),3.75(t,J=5.2Hz,2H),3.30(d,J=7.1Hz,2H),2.29-2.19(m,2H),1.66(d,J=6.3Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.15(d,J=6.3Hz,6H),0.94(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物177

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

將5N NaOH(0.627mL，3.13mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯(95mg，0.209mmol)在乙醇(2mL)和水(0.667mL)中之溶液，並將反應混合物在98℃下攪拌1小時。在真空中移除有機溶劑並在0℃下用6N HCl水溶液(0.488mL，2.93mmol)將pH調整至~2。收集固體，用水(2mL)洗滌，並在真空下乾燥以提供呈白色固體之所欲產物(91mg)。LC-MS(ES)m/z=427[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.24(br.s.,1H),7.79(dd,J=6.5,8.5Hz,1H),7.62(d,J=8.6Hz,1H),7.09(br.s.,1H),4.51(t,J=5.1Hz,2H),4.47-4.33(m,2H),3.76(t,J=5.1Hz,2H),3.33(dq,J=1.4,7.0Hz,2H),2.34-2.28(m,2H),1.74(d,J=5.8Hz,2H),1.19(d,J=6.3Hz,6H),0.96(t,J=7.1Hz,3H)。

實施例129

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將HATU(65.3mg，0.172mmol)和三乙胺(0.080mL，0.572mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(61mg，0.143mmol)在DMF(2mL)中之溶液，並將所得混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著添加甲胺鹽酸鹽(14.49mg，0.215mmol)，並將反應混合物攪拌過夜。反應完成後，收集固體並用CH₂Cl₂(3mL)洗滌。在真空中移除合併的有機溶劑，並經由逆相HPLC(30-85% CH₃CN/在水中之0.1%NH₄OH)將剩下的殘餘物純化以提供呈玻璃狀固體之所欲產物(18mg)。LC-MS(ES)m/z=440[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.56(d,J=2.3Hz,1H),8.24-8.15(m,1H),7.99(d,J=7.9Hz,1H),7.58-7.46(m,2H),6.65(d,J=8.6Hz,1H),4.47(t,J=5.1Hz,2H),4.28(br.s.,2H),3.74(t,J=5.1Hz,2H),3.30(q,J=6.8Hz,2H),2.82(d,J=4.3Hz,3H),2.25(t,J=7.9Hz,2H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),1.15(d,J=6.1Hz,6H),0.95(t,J=7.1Hz,3H)。

實施例130

(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇

將LiAlH₄(0.143mL，0.286mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(61mg，0.143mmol)在THF(0.5mL)中在0℃下之溶液，並將反應混合物攪拌2小時。接著添加飽和Na₂SO₄水溶液(0.05mL)，並將所得混合物攪拌20分鐘，接著過濾。用EtOAc(2 x 8mL)洗滌沈澱物。在真空中移除合併的有機溶劑，並經由逆相HPLC(30-85% CH₃CN/在水中之0.1%NH₄OH)將剩下的殘餘物純化以提供呈在玻璃上之薄膜的所欲產物(12mg)。LC-MS(ES)m/z=395[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.57(d,J=2.0Hz,1H),7.94(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.34(dd,J=1.5,8.4Hz,1H),6.51(d,J=8.9Hz,1H),4.83(s,2H),4.43(t,J=5.7Hz,2H),4.30(br.s.,2H),3.85(t,J=5.8Hz,2H),3.45(q,J=7.1Hz,2H),2.36-2.22(m,2H),1.77-1.68(m,2H),1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.15(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物178

6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯

將(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(462mg，4.16mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.944mL，5.40mmol)加至6-氯-5-硝基菸鹼酸甲酯(900mg，4.16mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物濃縮及將殘餘物用水洗滌並在真空下乾燥以產生呈淡黃色固體之所欲產物(1.10g)。LC-MS(ES)m/z=292[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 3.94-3.99(m,6H),4.89-4.98(m,2H),6.28(d,J=2.3Hz,1H),7.38(d,J=2.3Hz,1H),8.95(br.s.,1H),9.05-9.09(m,2H)。

中間物179

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯

將6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯(0.150g，0.515mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(0.101g，0.566mmol)、乙醇(3mL)、水(1.5mL)、和亞硫酸氫鈉(0.269g，85%，1.313mmol)合併在微波小瓶中。將小瓶密封，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱90分鐘。將反應用水(10mL)稀釋，接著用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，接著濃縮。藉由矽膠層析法使用在CH₂Cl₂中之0至10% CH₃OH的梯度將粗製材料純化以提供呈淺黃色固體之2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(0.200g)。LC-MS(ES)m/z=420[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.90(d,J=2.0Hz,1H),8.66(d,J=2.3Hz,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),8.08(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),6.75(d,J=9.1Hz,1H),6.09(d,J=2.3Hz,1H),5.55(s,2H),3.91(s,3H),3.75(s,3H),3.57(q,J=6.9Hz,4H),1.14(t,J=7.0Hz,6H)。

中間物180

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸

將10N氫氧化鈉水溶液(0.954mL，9.54mmol)加至2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(0.200g，0.477mmol)在CH₃OH(4mL)中之溶液，並將反應混合物在45℃下攪拌2小時。將反應部分濃縮，接著添加1NHCl水溶液(10.54mL，10.54mmol)。將所得混合物過濾，丟棄白色固體，並將濾液濃縮。藉由矽膠層析法用梯度在CH₂Cl₂中之從0至15% CH₃OH溶析的純化提供呈白色固體之2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(149mg，0.367mmol)。LC-MS(ES)m/z=406[M+H]⁺。

實施例131

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺

將甲胺鹽酸鹽(36.0mg，0.533mmol)、EDC(113mg，0.592mmol)、HOBt水合物(91mg，0.592mmol)、和N-甲基嗎福林(0.195mL，1.776mmol)加至2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(120mg，0.296mmol)在DMSO(2mL)中之溶液，及將反應混合物密封並在室溫下攪拌過夜。將反應用飽和NaHCO₃水溶液(5mL)淬滅，接著用含有10% CH₃OH之EtOAc(3 x 10 mL)萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法用在CH₂Cl₂中之0至15% CH₃OH溶析的純化提供呈無色油之2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺(105.9mg，0.253mmol)，在靜置後結晶而提供白色固體。LC-MS(ES)m/z=419[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.79(d,J=1.8Hz,1H),8.65(d,J=2.3Hz,1H),8.60(d,J=4.6Hz,1H),8.43(d,J=1.8Hz,1H),8.07(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),6.75(d,J=9.1Hz,1H),6.07(d,J=2.3Hz,1H),5.53(s,2H),3.76(s,3H),3.57(q,J=6.9Hz,4H),2.84(d,J=4.6Hz,3H),1.15(t,J=7.0Hz,6H)。

中間物181

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯

將6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯(157mg，0.539mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(121mg，0.593mmol)、乙醇(3mL)、水(1.5mL)、和亞硫酸氫鈉(282mg，85%，1.374mmol)加入微波爐小瓶，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱1.5小時。接著將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析在SiO₂上的純化法(0至70% EtOAc/己烷)提供呈黃色油之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(130mg)。LC-MS(ES)m/z=446[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.3Hz,6H),1.65(d,J=5.1Hz,2H),2.24(br.s.,2H),3.75(s,3H),3.92(s,3H),4.26(br.s.,2H),5.56(s,2H),6.08(d,J=2.3Hz,1H),6.64(d,J=9.1Hz,1H), 7.61(d,J=2.3Hz,1H),8.07(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.49(d,J=1.8Hz,1H),8.67(d,J=2.3Hz,1H),8.90(d,J=1.8Hz,1H)。

中間物182

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸

將10N NaOH(0.584mL，5.84mmol)加至在CH₃OH(5mL)中之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(130mg，0.292mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應濃縮並用水(10mL)接著6N HCl(0.973mL，5.84mmol)稀釋。將所得混合物用EtOAc(4 x 10mL)萃取，並接著合併有機萃取物，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供呈淺黃色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(115mg)。LC-MS(ES)m/z=432[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.3Hz,6H),1.66(d,J=5.3Hz,2H),2.24(br.s.,2H),3.75(s,3H),4.26(br.s.,2H),5.56(s,2H),6.07(d,J=2.0Hz,1H),6.65(d,J=9.1Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),8.04-8.09(m,1H),8.46(d,J=1.8Hz,1H),8.67(d,J=2.3Hz,1H),8.89(d,J=1.8Hz,1H),13.17(br.s.,1H)。

實施例132

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺

將甲胺鹽酸鹽(15.49mg，0.229mmol)、EDC(58.6mg，0.306mmol)、HOBt(46.8mg，0.306mmol)、和N-甲基嗎福林(0.118mL，1.071mmol)加至在DMSO(2mL)中之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(66mg，0.153mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著將反應用水(5mL)稀釋並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將有機萃取物合併，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺(54mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=445[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.1Hz,6H),1.65(d,J=5.3Hz,2H),2.23(br.s.,2H),2.84(d,J=4.6Hz,3H),3.75(s,3H),4.25(br.s.,2H),5.54(s,2H),6.06(d,J=2.3Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),8.06(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.43(d,J=2.0Hz,1H),8.60(d,J=4.6Hz,1H),8.66(d,J=2.3Hz,1H),8.79(d,J=1.8Hz,1H)。

實施例133

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺

將NH₄Cl(11.38mg，0.213mmol)、EDC(45.3mg，0.236mmol)、HOBt(36.2mg，0.236mmol)、和N-甲基嗎福林(0.078mL，0.709mmol)加至在DMSO(2mL)中之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(51mg，0.118mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺(38mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=431[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.01Hz,6H),1.65(m,J=5.6Hz,2H),2.17-2.28(m,2H),3.75(s,3H),4.25(br.s.,2H),5.54(s,2H),6.06(d,J=2.3Hz,1H),6.63(d,J=9.1Hz,1H),7.51(s,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),8.06(dd,J=9.0,2.41Hz,1H),8.14(s,1H),8.48(d,J=1.8Hz,1H),8.66(d,J=2.5Hz,1H),8.83(d,J=1.8Hz,1H)。

中間物183

2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯

將6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯(0.150g，0.515mmol)、1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(0.116g，0.566mmol)、乙醇(3mL)、水(1.500mL)、和亞硫酸氫鈉(0.269g，85%，1.313mmol)合併於20mL微波爐小瓶中。接著將混合物加蓋並在微波條件下於130℃加熱90分鐘。將反應用水(10mL)稀釋，接著用萃取EtOAc(4 x 10mL)。將合併的有機層用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法用在CH₂Cl₂中之0至100% EtOAc的梯度溶析將粗製材料純化以提供呈略微不純的淡黃固體之2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(0.151g)。LC-MS(ES)m/z=446[M+H]⁺。

中間物184

2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸

將10N NaOH水溶液(0.678mL，6.78mmol)加至2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(0.151g，0.339mmol)在CH₃OH(4mL)中之溶液，並將反應混合物在45℃下攪拌2小時。將反應部分濃縮，接著添加1NHCl水溶液(7.78mL，7.78mmol)，並將所得混合物過濾。將濾液濃縮，並藉由矽膠層析法用在CH₂Cl₂中之0至15%CH₃OH的梯度溶析將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(121mg)。LC-MS(ES)m/z=432[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 9.15(d,J=1.8Hz,1H),8.70(s,1H),8.69(d,J=1.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(d,J=2.3Hz,1H),6.48(d,J=2.3Hz,1H),5.76(s,2H),3.90(s,3H),3.75(q,J=7.3Hz,2H),3.31(s,2H),1.59(s,6H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。

實施例134

2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺

將NH₄Cl(25.7mg，0.480mmol)、EDC(102mg，0.533mmol)、HOBt(82mg，0.533mmol)、和N-甲基嗎福林(0.176mL，1.599mmol)加至2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(115mg，0.267mmol)在DMSO(2mL)中之溶液，並將反應混合物在密封容器中於室溫攪拌過夜。將反應用飽和NaHCO₃水溶液(5mL)淬滅和接著用在EtOAc中之10% CH₃OH(3 x 10mL)萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法用在CH₂Cl₂中之0至25% CH₃OH之梯度溶析的純化提供呈無色油之2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺(93.7mg)，在靜置後結晶而提供白色固體。LC-MS(ES)m/z=445[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.78(d,J=2.0Hz,1H),8.59(d,J=4.3Hz,1H),8.40(d,J=1.8Hz,1H),8.36(d,J=1.8Hz,1H),7.77(d,J=1.8Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),6.06(d,J=2.3Hz,1H),5.51(s,2H),3.76(s,3H),3.38-3.30(m,2H),2.90(s,2H),2.84(d,J=4.6Hz,3H),1.30(s,6H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)。

中間物185

2-((2-硝苯基)胺基)乙酸甲酯

1-氟-2-硝苯(2.82g，19.99mmol)和2-胺基乙酸甲酯(2.137g，23.98mmol)在DMF(60mL)中之混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物用水(30mL)處理並以EtOAc(2x)萃取。將合併的有機層濃縮，並藉由矽膠層析法(0至40% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈黃色固體之所欲產物(3.4g)。LC-MS(ES)m/z=211[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.40(s,1H),8.22(d,J=8.5Hz,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),6.77-6.66(m,2H),4.12(s,2H),3.83(s,3H)。

中間物186

2-((2-((三級丁氧羰基)胺基)苯基)胺基)乙酸甲酯

將2-((2-硝苯基)胺基)乙酸甲酯(1.05g，5.00mmol)、二碳酸二-三級丁酯)(2.181g，9.99mmol)、和鈀碳(10%，0.106g)在CH₃OH(30mL)中之混合物在氫氛圍下在25℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾以移除觸媒，並將濾液濃縮藉由矽膠層析法(0至3.5% CH₃OH/CH₂Cl₂)。將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(798mg)。LC-MS(ES)m/z=281[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.36(d,J=7.0Hz,1H),7.12-7.03(m,1H),6.82(t,J=7.4Hz,1H),6.64(d,J=8.0Hz,1H),3.92(s,2H),3.79(s,3H),1.54-1.50(m,9H)。

中間物187

(2-((2-肼基-2-側氧乙基)胺基)苯基)胺甲酸三級丁酯(N60912-66-A1)

2-((2-((三級丁氧羰基)胺基)苯基)胺基)乙酸甲酯(798mg，2.85mmol)和肼(0.279mL，5.69mmol)在乙醇(25mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將反應混合物濃縮，並藉由矽膠層析法(0至8.5% CH₃OH/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(500mg)。LC-MS(ES)m/z=281[M+H]⁺。

中間物188

(2-(((3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)胺基)苯基)胺甲酸三級丁酯

將(2-((2-肼基-2-側氧乙基)胺基)苯基)胺甲酸三級丁酯(500mg，1.784mmol)、乙醇鈉(364mg，5.35mmol)、和丙醯亞胺乙酯(Ethyl propionimidate)-鹽酸鹽(491mg，3.57mmol)在乙醇(25mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。將混合物濃縮，並將所得殘餘物用水(20mL)處理並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(0至4% CH₃OH/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生呈黃色固體之所欲產物(468mg)。LC-MS(ES)m/z=318[M+H]⁺。

中間物189

N1-((3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯-1,2-二胺

將HCl(在乙醇中之33%，3.81mL，18.27mmol)和(2-(((3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)胺基)苯基)胺甲酸三級丁酯(580mg，1.827mmol)在CH₂Cl₂(25mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。將混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物用EtOAc(20mL)處理並用飽和NaHCO₃水溶液(20mL)洗滌。將有機層用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮以提供呈黃色油之所欲產物(270mg)。LC-MS(ES)m/z=218[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.83-6.76(m,1H),6.70(d,J=3.6Hz,2H),6.66(d,J=7.8Hz,1H),5.35-5.0(m,3H),4.42(s,2H),2.76(q,J=7.6Hz,2H),1.31(t,J=7.6Hz,3H)。

實施例135

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑

將N1-((3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)苯-1,2-二胺(270mg，1.243mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(305mg，1.491mmol)、和偏二亞硫酸鈉(307mg，1.615mmol)在DMF(15mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮，並藉由矽膠層析法(0至3.5% CH₃OH/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(170mg)。LC-MS(ES)m/z=402[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 13.65(br s,1H),8.71(d,J=1.9Hz,1H),8.13(dd,J=8.9,2.1Hz,1H),7.65-7.59(m 1H),7.59-7.49(m,1H),7.23-7.17(m,2H),6.63(d,J= 8.9Hz,1H),5.39(s,2H),4.37-4.05(m,2H),2.70(q,J=7.6Hz,2H),2.30-2.18(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.20(t,J=7.6Hz,3H),1.14(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物190

4-((5-(溴甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基唑

在0℃下將NBS(199mg，1.117mmol)分批加至(3-氯-4-碘苯基)甲醇(250mg，0.931mmol)和三苯膦(293mg，1.117mmol)在THF(5mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌40分鐘。將反應用水淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由矽膠層析法(0至50% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(140mg)。LC-MS(ES)m/z=494,496[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.25-1.33(m,9H),1.74-1.91(m,2H),2.40(br.s.,2H)，2.78(q,J=7.6Hz,2H),4.65(s,2H),5.56(s,2H),6.93(d,J=8.9Hz,1H),7.49-7.57(m,1H),7.74-7.86(m,2H),8.11(s,1H),8.28(dd,J=9.1,2.3Hz,1H),8.82(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物191

4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-5-((甲硫基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基 唑

將甲硫醇鈉(18.43mg，0.263mmol)加至4-((5-(溴甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基唑(130mg，0.263mmol)在乙醇(2mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物濃縮，並將所得殘餘物用水洗滌並在真空下乾燥以產生呈白色固體之所欲產物(110mg)。LC-MS(ES)m/z=462[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.14-1.25(m,6H),1.26-1.36(m,3H),1.67-1.82(m,2H),1.89(s,3H),2.32-2.42(m,2H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),3.83(s,2H),4.32(br.s.,2H),5.35(s,2H),6.71(d,J=8.9Hz,1H),7.29(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.59-7.63(m,1H),7.79(s,1H),8.05(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.62(d,J=2.0Hz,1H)。

實施例136

4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-5-((甲磺醯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基 唑

將一硫酸氫鉀(oxone)(322mg，0.524mmol)在水(1.60mL)中之溶液加至4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-5-((甲硫基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基唑(110mg，0.238mmol)在CH₃OH(4mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物濃縮，並將殘餘物用水(3mL)處理並用CH₂Cl₂(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由矽膠層析法(0至100% EtOAc/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(58mg)。LC-MS(ES)m/z=494[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.25-1.35(m,3H),1.76(d,J=5.8Hz,2H),2.29-2.42(m,2H),2.78(q,J=7.7Hz,2H),2.89(s,3H),4.32(br.s.,2H),4.57(s,2H),5.39(s,2H),6.72(d,J =8.6Hz,1H),7.39(dd,J=8.5,1.6Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=1.0Hz,1H),7.83(s,1H),8.07(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.62-8.68(m,1H)

實施例137

2-(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮

將2,2'-(甲基氮烷二基)二乙酸(74.8mg，0.508mmol)和硫酸鎂(408mg，3.39mmol)加至(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(150mg，0.339mmol)在甲苯(6mL)和DMSO(0.667mL)中之溶液，並將混合物在回流下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫及濃縮。藉由矽膠層析法(0至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(160mg)。LC-MS(ES)m/z=554[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.07(t,J=7.0Hz,3H),1.18-1.26(m,6H),1.72-1.81(m,2H),2.27-2.42(m,2H),2.77(s,3H),3.40(q,J=7.1Hz,2H),3.86(t,J=5.2Hz,2H),4.19-4.43(m,6H),4.48(t,J=5.1Hz,2H),6.70(d,J=8.9Hz,1 H),7.56-7.68(m,2H),8.00(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H)

中間物192

將Dess-Martin高碘劑(575mg，1.356mmol)加至(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇(390mg，0.904mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物濃縮，並藉由矽膠層析法(0至60% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色固體之所欲產物(310mg)。LC-MS(ES)m/z=430[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.18-1.25(m,6H),1.25-1.33(m,3H),1.71-1.82(m,2H),2.31-2.43(m,2H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),4.33(d,J=6.8Hz,2H),5.44(s,2H),6.73(d,J=8.9Hz,1H),7.72(d,J=8.7Hz,1H),7.84-7.93(m,2H),8.10(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.24(d,J=1.0Hz,1H),8.67(d,J=2.3Hz,1H),10.07(s,1H)。

實施例138

1-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,2,2-三氟乙醇

將三甲基(三氟甲基)矽烷(185mg，1.304mmol)和K₂CO₃(36.0mg，0.261mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醛(56mg，0.130mmol)在DMF(1mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌48小時。將混合物用水(5mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。將殘餘物溶解在THF(2.00mL)中，用6N HCl水溶液慢慢地處理，並將混合物在室溫下攪拌3小時。接著加水(10mL)，並將所得混合物用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將萃取物用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(0至100% EtOAc/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(41mg)。LC-MS(ES)m/z=500[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.17-1.25(m,6H),1.30(t,J=7.6Hz,3H),1.69-1.81(m,2H),2.31-2.40(m,2H),2.72-2.81(m,2H),4.32(br.s.,2H),5.17(q,J=7.1Hz,1H),5.33-5.43(m,2H),6.72(d,J=8.6Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.79-7.87(m,2H),8.06(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.63(d,J=1.8Hz,1H)。

中間物193

N-(4-((2-乙氧基乙基)胺基)-3-硝苯基)乙醯胺

將2-乙氧基乙-1-胺(396mg，4.44mmol)和Na₂CO₃(941mg，8.88mmol)加至N-(4-氟-3-硝苯基)乙醯胺(800mg，4.04mmol)在乙醇(20mL)中之溶液，並將反應混合物在60℃下攪拌20小時。將混合物過濾，並將濾液濃縮。所得殘餘物用EtOAc(30mL)處理及過濾。將濾液濃縮以產生呈棕色固體之所欲產物(1.02g)。LC-MS(ES)m/z=268[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.19-1.28(m,3H)，2.12(m,3H),3.48-3.65(m,4H),3.68-3.78(m,2H),7.03(d,J=9.4Hz,1H),7.66(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.18(br.s.,1H),8.42(d,J=2.8Hz,1H)。

實施例139

N-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙醯胺

將N-(4-((2-乙氧基乙基)胺基)-3-硝苯基)乙醯胺(250mg，0.935mmol)、4-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)苯甲醛(228mg，1.122mmol)、亞硫酸氫鈉(574mg，85%，2.81mmol)、乙醇(4mL)和水(1mL)加至20-mL微波管，並將混合物在微波條件下於130℃攪拌80分鐘。接著將混合物冷卻至室溫，過濾及濃縮。將殘餘物用水處理並用CH₂Cl₂(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由矽膠層析法(0%至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈灰白色固體之所欲產物(240mg)。LC-MS(ES)m/z=422[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.08(t,J=7.0Hz,3H),1.18-1.29(m,6H),1.72-1.80(m,2H),2.18(s,3H),2.30-2.41(m,2H),3.36-3.46(m,2H),3.87(t,J=5.3Hz,2H),4.33(br.s.,2H),4.47(t,J=5.2Hz,2H),6.69(d,J=8.9Hz,1H),7.44-7.50(m,1H),7.56(d,J=8.9Hz,1H),7.93-8.00(m,2H),8.55(d,J=2.5Hz,1H)。

中間物194

6-(((2-甲基 唑-4-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯

將(2-甲基唑-4-基)甲胺(362mg，3.23mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.734mL，4.20mmol)加至6-氯-5-硝基菸鹼酸甲酯(700mg，3.23mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物濃縮，並將所得殘餘物用水洗滌並在真空下乾燥以產生呈淡黃色固體之所欲產物(920mg)。LC-MS(ES)m/z=293[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 2.45(s,3H),3.93(s,3H),4.79(d,J=1.0Hz,2H),7.74(t,J=1.0Hz,1H),8.93-8.96(m,1H),8.96-8.99(m,1H)。

中間物195

5-胺基-6-(((2-甲基 唑-4-基)甲基)胺基)菸鹼酸甲酯

在0℃下將NiCl₂‧6H₂O(1873mg，7.87mmol)和硼氫化鈉(595mg，15.74mmol)加至6-(((2-甲基唑-4-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯(920mg，3.15mmol)在CH₃OH(18mL)中之溶液，並將混合物在0℃下攪拌20分鐘。將反應混合物用水(10mL)及飽和NH₄OH水溶液(8mL)淬滅，並將所得混合物通過矽藻土過濾。將藍色固體用洗滌EtOAc。收集有機層，並將水層用EtOAc(3x)進一步萃取。將合併的有機層乾燥(Na₂SO₄)及濃縮以產生呈灰白色固體之所欲產物(710mg)。LC-MS(ES)m/z=263[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 2.45(s,3H),3.85(s,3H),4.56(d,J=1.0Hz,2H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.67(t,J=1.1Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物196

2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-3-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(R)-甲酯

在0℃下將(R)-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-甲醛(157mg，0.763mmol)和一硫酸氫鉀(oxone)(352mg，0.572mmol)加至5-胺基-6-(((2-甲基唑-4-基)甲基)胺基)菸鹼酸甲酯(200mg，0.763mmol)在DMF(5mL)和水(1mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物使用10% K₂CO₃水溶液鹼化並用EtOAc(3x)萃取。將有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由矽膠層析法(0至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡黃色固體之所欲產物(110mg)。LC-MS(ES)m/z=449[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.27(t,J=7.1Hz,3H),1.32-1.37(m,3H),2.40(s,3H),3.47(dd,J=13.9,7.1Hz,1H),3.79-3.91(m,1H),3.95-4.08(m,5H),4.12-4.20(m,1H),5.53(s,2H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.75(s,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.58(d,J=1.8Hz,1H),9.01(d,J=1.8Hz,1H)。

實施例140

(R)-2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-N-甲基-3-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺

將NaOH水溶液(5N，0.2mL，1.000mmol)加至(R)-2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(46mg，0.103mmol)在CH₃OH(1mL)中之溶液，並將反應混合物在40℃下攪拌18小時。將反應混合物藉由添加HCl(6N，0.167mL，1.000mmol)中和及濃縮。將所得殘餘物在真空下乾燥並用DMSO(1.000mL)處理。將甲胺鹽酸鹽(11.08mg，0.164mmol)、N-甲基嗎福林(0.079mL，0.718mmol)、EDC(39.3mg，0.205mmol)、和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(27.9mg，0.205mmol)加至此混合物，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應用水(5mL)淬滅並用 EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由矽膠層析法(0至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡黃色固體之所欲產物(28mg)。LC-MS(ES)m/z=448[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.21-1.31(m,3H),1.35(d,J=6.6Hz,3H),2.40(s,3H),2.99(s,3H),3.39-3.55(m,1H),3.81-3.88(m,1H),3.97-4.09(m,2H),4.11-4.19(m,1H),5.52(s,2H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.74(s,1H),8.31(d,J=2.0Hz,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H),8.85(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物197

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯

將6-(((2-甲基唑-4-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯(150mg，0.513mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(126mg，0.616mmol)、亞硫酸氫鈉(268mg，85%，1.308mmol)、乙醇(4mL)、和水(1mL)加至20-mL微波管，並將反應混合物在微波條件下於130℃攪拌80分鐘。接著將混合物冷卻至室溫，過濾，和濃縮。將殘餘物用水處理並用CH₂Cl₂(3x)萃取。將有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈灰白色固體之所欲產物(148mg)。LC-MS(ES)m/z=447[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.16-1.27(m,6H),1.76(d,J=5.6Hz,2H),2.33-2.42(m,5H),4.00(s,3H),4.33(m,2H),5.33(s,2H),6.72(d,J=8.9Hz,1H),7.72-7.81(m,1H),8.11(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.69(d,J=2.0Hz,1H),9.01(d,J=1.8Hz,1H)。

實施例141

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺

將NaOH水溶液(5N，0.26mL，1.30mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(70mg，0.157mmol)在CH₃OH(1.5mL)中之溶液，並將反應混合物在40℃下攪拌18小時。將反應混合物藉由添加HCl(6N，0.217mL，1.30mmol)中和及濃縮。將所得殘餘物在真空下乾燥並用DMSO(1.50mL)處理。將甲胺鹽酸鹽(16.94mg，0.251mmol)、EDC(60.1mg，0.314mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(42.7mg，0.314mmol)、和N-甲基嗎福林(0.103mL，0.941mmol)加此混合物，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由矽膠層析法(0至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈灰白色固體之所欲產物(49mg)。LC-MS(ES)m/z=446[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.17-1.28(m,6H),1.76(d,J=5.6Hz,2H),2.29-2.43(m,5H),2.99(s,3H),4.32(br.s.,2H),5.52(m,2H),6.71(d,J=8.9Hz,1H),7.75(s,1H),8.09(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.68(d,J=2.0Hz,1H),8.85(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物198

4-溴-3-氯-N-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-2-硝苯胺

將(2-甲基唑-4-基)甲胺(405mg，3.62mmol)和K₂CO₃(500mg，3.62mmol)加至1-溴-2-氯-4-氟-3-硝苯(920mg，3.62mmol)在CHCl₃(10mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物用1MHCl水溶液(10mL)淬滅和接著用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥，過濾，和濃縮。使用矽膠層析法用0至60% EtOAc在己烷中之的梯度溶析將所得殘餘物純化以提供呈黃橙色油之4-溴-3-氯-N-((2-甲基唑-4-基)甲基)-2-硝苯胺(852mg，2.458mmol)。LC-MS(ES)m/z=346,348,350[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.53(d,J=9.1Hz,1H),7.45(s,1H),6.71(d,J=9.1Hz,1H),5.75(br.s.,1H),4.28(d,J=4.6Hz,2H),2.46(s,3H)。

中間物199

4-((5-溴-4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-甲基 唑

將4-溴-3-氯-N-((2-甲基唑-4-基)甲基)-2-硝苯胺(250mg，0.721mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(177mg，0.866mmol)、亞硫酸氫鈉(443mg，85%，2.164mmol)、乙醇(8mL)、和水(2mL)合併在微波小瓶中。將小瓶密封，並將混合物在微波條件下於130℃攪拌80分鐘。接著將混合物冷卻至室溫，過濾，和濃縮。將所得殘餘物用水處理並用CH₂Cl₂(3x)萃取。將合併的有機萃取物用Na₂SO₄乾燥，接著濃縮。使用矽膠層析法用梯度在庚烷中之從0%至100% EtOAc溶析將所得殘餘物純化以提供呈泡沫之4-((5-溴-4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-甲基唑(0.340g)。LC-MS(ES)m/z=500,502,504[M+H]⁺。

實施例142

(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

將4-((5-溴-4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-甲基唑(340mg，0.679mmol)和硼酸三異丙酯(0.188mL，0.815mmol)在THF(0.5mL)和甲苯(2mL)之混合物中的溶液在乾冰丙酮浴中冷卻至-78℃。經5分鐘分以3部分滴加正丁基鋰(在己烷中之2.5M，0.726mL，1.815mmol)，並將反應混合物在-78℃下攪拌總計90分鐘。將反應混合物加熱至-25℃，並接著滴加2NHCl水溶液(5mL)同時保持反應溫度低於-20℃。接著使混合物加熱至室溫並用EtOAc洗滌。將飽和NaHCO₃水溶液加至水相直到pH介於7和8之間。將水相用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物用水、鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法用在己烷溶析中的0%至60%的[3：1 EtOAc/含1.5%氫氧化銨之EtOH]的梯度將所得殘餘物純化以提供呈帶黃色色調固體之(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸(21.1mg)。LC-MS(ES)m/z=466[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.65(d,J=2.3Hz,1H),8.06(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),7.20(d,J=7.9Hz,1H),6.69(d,J=9.1Hz,1H),5.33(s,2H),4.31(br.s.,2H),2.40(s,3H),2.37-2.29(m,2H),1.74(d,J=5.6Hz,2H),1.21(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物200

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

將2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(800mg，1.893mmol)在CH₃OH(8mL)和THF(8.00mL)中之溶液用10N氫氧化鈉(0.947mL，9.47mmol)在55℃下處理過夜。將熱移除並在真空中蒸發溶劑。將剩餘的白色固體溶解在水(7mL)中並用6N HCl(1.325mL，7.95mmol)將pH調節至~4。用1N NaOH(0.568mL，0.568mmol)使pH回至約6-7(紙)。經由過濾收集白色固體並在真空下於50℃乾燥以提供呈白色粉末之所欲產物(416mg)。LC-MS(ES)m/z=409[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 13.01(br.s.,1H),8.61(d,J=1.7Hz,1H),8.25(s,1H),8.08(br.s.,1H),7.87-8.00(m,2H),6.81(br.s.,1H),4.56(t,J=4.6Hz,2H),3.80(d,J=10.1Hz,3H),3.33(d,J=6.8Hz,3H),1.67-1.72(m,2H),1.17(d,J=6.0Hz,8H),0.96(t,J=6.9Hz,3H)。

實施例143

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-((1r,3S)-3-羥環丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(50.0mg，0.122mmol)、N-甲基嗎福林(0.047mL，0.428mmol)、和HATU(55.8mg，0.147mmol)在DMF(1.5mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。接著添加(1r,3r)-3-胺基環丁-1-醇鹽酸鹽(18.15mg，0.147mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應過濾並接著藉由逆相HPLC(15至55% CH₃CN/(水(0.1%-甲酸))純化以提供呈白色固體之所欲產物(20mg)。LC-MS(ES)m/z=478[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃CN)：δ 8.56(d,J=2.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.13(s,1H),7.94(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.79(dd,J=1.0,8.4Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.37(d,J=5.6Hz,1H),6.60(d,J=8.9Hz,1H),4.62-4.50(m,3H),4.44(t,J=5.1Hz,2H),4.29(br.s.,2H),3.82(t,J=5.3Hz,2H),3.37(q,J=6.9Hz,2H),2.45-2.21(m,6H),1.77-1.62(m,2H),1.20(d,J=6.1Hz,6H),1.02(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例144

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(50.0mg，0.122mmol)、N-甲基嗎福林(0.047mL，0.428mmol)、和HATU(55.8mg，0.147mmol)在DMF(1.5mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。接著添加O-甲基羥胺鹽酸鹽(10.22mg，0.122mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。藉由逆相HPLC(15至55% CH₃CN/在H₂O中之0.1% TFA)將反應純化以提供呈白色固體之所欲產物(36.8mg)。LC-MS(ES)m/z=438[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 11.72(s,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.97(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.65-7.75(m,2H),6.63(d,J=8.6Hz,1H),4.46(t,J=5.2Hz,2H),3.69-3.79(m,5H),3.26-3.34(m,4H),2.25(m,2H),1.66(m,2H),1.15(d,J=6.3Hz,6H),0.95(t,J=6.9Hz,3H)。

實施例145

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-(2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(50.0mg，0.122mmol)在DMF(1.5mL)中之溶液用N-甲基嗎福林(0.047mL，0.428mmol)和HATU(55.8mg，0.147mmol)處理，並將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著添加2-胺基乙-1-醇(5.16μl，0.122mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。藉由逆相HPLC(15至55% CH₃CN/在水中之0.1%甲酸)的純化提供所欲產物(48.2mg)，冷凍乾燥後呈白色粉末。LC-MS(ES)m/z=452[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.56(d,J=2.2Hz,1H),8.39-8.47(m,1H),8.18(s,1H),7.97(dd,J=2.2,8.8Hz,1H),7.76-7.82(m,J=1.5Hz,1H),7.63-7.73(m,1H),6.63(d,J=8.6Hz,1H),4.75(t,J=5.8Hz,1H),4.46(t,J=5.5Hz,2H),3.76(t,J=5.3Hz,2H),3.54(q,J=6.0Hz,2H),3.35-3.43(m,J=6.0Hz,2H),3.32(s,5H),2.21-2.28(m,2H),1.66(d,J=5.3Hz,2H),1.15(d,J=6.0Hz,6H),0.95(t,J=6.9Hz,3H)。

實施例146

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-(2-(甲磺醯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(85mg，0.208mmol)、N-甲基嗎福林(0.080mL，0.728mmol)、和HATU(95mg，0.250mmol)在DMF(1.5mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。接著添加2-(甲磺醯基)乙-1-胺鹽酸鹽(33.2mg，0.208mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘。添加額外部分之HATU、N-甲基嗎福林、和2-(甲磺醯基)乙-1-胺鹽酸鹽且反應繼續在室溫下攪拌3天。將溶劑在真空中移除並經由逆相HPLC(15-55% CH₃CN/在水中之0.1%甲酸)將剩下的殘餘物純化。將所要部分濃縮並在高真空下乾燥，接著冷凍乾燥以提供呈白色粉末之所欲產物(45.5mg)。LC-MS(ES)m/z=514[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ 8.72(s,1H),8.56(d,J=2.2Hz,1H),8.16(d,J=1.2Hz,1H),7.97(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.76(d,J=1.7Hz,1H),7.66-7.74(m,1H),6.56-6.68(m,1H),4.46(t,J=5.2Hz,2H),3.67-3.81(m,4H),3.42(t,J=6.8Hz,2H),3.26-3.33(m,4H),3.06(s,3H),2.25(t,J=7.8Hz,2H),1.66(d,J=5.5Hz,2H),1.15(d,J=6.3Hz,6H),0.95(t,J=6.9Hz,3H)。

實施例147

N-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-(甲磺醯基)乙胺

將BH₃‧THF(0.192mL，0.192mmol)滴加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-(2-(甲磺醯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(32.9mg，0.064mmol)在THF(1.5mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應冷卻至8℃，用2.5N NaOH(0.102mL，0.256mmol)淬滅，並接著在50℃下攪拌1小時。將反應濃縮，及將剩下的殘餘物分溶在水(1mL)和EtOAc(3mL)之間。將水層用EtOAc(2 x 2mL)萃取，並將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾及濃縮。藉由逆相HPLC(5至70% CH₃CN/在水中之0.1%NH₄OH)將剩下的殘餘物純化以提供所欲產物(3mg)，冷凍乾燥後呈在玻璃上之薄膜。LC-MS(ES)m/z=500[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.56(d,J=2.2Hz,1H),7.99(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),7.6(s,1H),7.60(d,J=8.3Hz,1H),7.35(dd,J=1.52,8.36Hz,1H),6.70(d,J=9.1Hz,1H),4.48(t,J=5.2Hz,2H),4.25-4.40(m,2H),3.95(s,2H),3.87(t,J=5.2Hz,2H),3.40(q,J=7.1Hz,2H),3.09-3.16(m,2H),3.03(s,3H),2.31-2.40(m,2H),1.76(d,J=5.5Hz,2H),1.23(d,J=6.0Hz,6H),1.07(t,J=6.9Hz,3H)。

中間物201

(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(嗎福林基)甲酮

將2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(85mg，0.208mmol)、N-甲基嗎福林(0.080mL，0.728mmol)、和HATU(95mg，0.250mmol)在DMF(1.5mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。接著添加嗎福林(0.020mL，0.229mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在真空中移除DMF，並藉由逆相HPLC(15至55% CH₃CN/在水中之0.1%甲酸)將剩下的殘餘物純化以提供所欲產物(65mg)，冷凍乾燥後呈白色粉末。LC-MS(ES)m/z=478[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.56(d,J=2.2Hz,1H),7.94-8.01(m,J=11.1Hz,1H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.30(d,J=9.6Hz,1H),6.63(d,J=8.8Hz,1H),4.45(t,J=5.3Hz,2H),3.77(d,J=10.3Hz,2H),3.43-3.68(m,8H),3.28-3.33(m,3H),2.25(t,J=8.1Hz,3H),1.66(d,J=5.5Hz,2H),1.15(d,J=6.3Hz,6H),0.97(t,J=6.9Hz,3H)。

實施例148

4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)嗎福林

將BH₃‧THF(0.289mL，0.289mmol)滴加至(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)(嗎福林基)甲酮(46.0mg，0.096mmol)在THF(1.5mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著將反應冷卻至8℃(夾套)並用2.5N NaOH(0.154mL，0.385mmol)淬滅。將反應加熱至50℃並攪拌1小時。將溶劑在真空中濃縮，並將剩下的殘餘物分溶在水(1mL)和EtOAc(3mL)之間。將水層用EtOAc(2 x 2mL)萃取，並將合併的有機萃取物用鹽水洗滌。產物留在水溶液中。在真空中移除所有溶劑並將剩下的殘餘物溶解在CH₃OH(3mL)中及將固體濾出。經由逆相HPLC(5至35% CH₃CN/在水中之0.1%NH₄OH)將溶液純化以提供呈在玻璃上之薄膜的所欲產物(4mg)。LC-MS(ES)m/z=464[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.56(d,J=2.2Hz,1H),7.99(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.35(dd,J=1.3,8.2Hz,1H),6.70(d,J=9.1Hz,1H),4.48(t,J=5.2Hz,2H),4.33(br.s.,2H),3.87(t,J=5.2Hz,2H),3.71-3.74(m,4H),3.70(s,2H),3.40(q,J=6.8Hz,2H),2.54(br.s.,4H),2.32-2.40(m,2H),1.76(d,J=5.83Hz,2H),1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.07(t,J=6.9Hz,3H)

中間物202

7-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

將亞硫酸氫鈉(234mg，85%，1.142mmol)加至4-溴-3-氯-N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(145mg，0.448mmol)和4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-甲醛在乙醇(4mL)、水(1mL)、和CH₂Cl₂(1mL)中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱80分鐘，接著再60分鐘。將固體濾出，並將濾液在真空中濃縮。將剩下的殘餘物分溶在CH₂Cl₂(2 x 10mL)和水(3mL)之間。將合併的有機萃取物用鹽水(3mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(0至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈淡黃色固體之所欲產物(153mg)。LC-MS(ES)m/z=493,495[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.61-7.68(m,1H),7.53-7.60(m,1H),7.48(d,J=2.0Hz,1H),4.46(t,J=4.9Hz,2H),3.94(s,2H),3.74(t,J=5.1Hz,2H),3.62(q,J=6.8Hz,2H),3.27-3.32(m,J=7.1Hz,2H),1.30(s,6H),1.21(t,J=7.0Hz,3H),0.95(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例149

(4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

將正丁基鋰(0.146mL，0.364mmol)滴加至7-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](150mg，0.304mmol)和硼酸三異丙酯(0.084mL，0.364mmol)在甲苯(8mL)和THF(2.000mL)中冷卻至-69℃(內部)之溶液，並將反應混合物攪拌40分鐘。接著將反應加熱至-25℃(內部)，用2N HCl (0.456mL，0.911mmol)淬滅，並接著加熱至室溫。將混合物分溶在EtOAc(20mL)和水(2mL)之間，並用飽和NaHCO₃(1.5mL)將水層之pH調整至7(紙)。接著加水(2mL)，並將水層用EtOAc(20mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。將所得殘餘物在高真空下乾燥並藉由矽膠層析法(30至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/己烷)純化以提供所欲產物(25.5mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=459[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.14-8.22(m,2H),7.57(d,J=8.1Hz,1H),7.48(d,J=1.7Hz,1H),7.30(d,J=8.1Hz,1H),4.44(t,J=4.8Hz,2H),3.94(s,2H),3.74(t,J=5.0Hz,2H),3.62(q,J=6.9Hz,2H),3.25-3.33(m,3H),1.30(s,6H),1.17-1.25(m,3H),0.92-1.00(m,3H)

中間物203

N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺

將1-氟-2-硝苯(1g，7.09mmol)、2-乙氧基乙-1-胺(0.735mL，7.09mmol)、K₂CO₃(0.979g，7.09mmol)、和CHCl₃(10mL)加至25mL螺旋蓋小瓶，並將反應混合物在50℃下攪拌過夜。用EtOAc和1N HCl稀釋溶液，並將該等層分離。水層用EtOAc進一步萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO₄)，和在減壓下濃縮以提供橙色油。將所得殘餘物吸附在矽石上並藉由矽膠層析法(0至50% EtOAc/己烷)純化以提供呈橙色油之N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(837mg)。LC-MS(ES)m/z=211[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.27(t,J=7.0Hz,3H),3.50(q,J=5.3Hz,2H),3.60(q,J=6.8Hz,2H),3.69-3.80(m,2H),6.66(m,1H),6.88(dd,J=8.9,1.0Hz,1H),7.45(m,1H),8.19(dd,J=8.6,1.5Hz,1H)。

中間物204

N1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺

將N-(2-乙氧基乙基)-2-硝苯胺(837mg，3.98mmol)溶解在CH₃OH(100mL)中並藉由在1巴下連續流過10% Pd/C柱進行氫化。蒸發最終溶液以產生呈深棕色油之N1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺(698mg)。LC-MS(ES)m/z=181[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.19-1.25(m,3H),3.24-3.29(m,2H),3.56(q,J=7.0Hz,2H),3.64-3.70(m,2H),6.59-6.68(m,2H),6.70-6.76(m,2H)。

實施例150

5-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將一硫酸氫鉀(oxone)(443mg，0.721mmol)加至N1-(2-乙氧基乙基)苯-1,2-二胺(200mg，1.110mmol)和6-(二乙胺基)菸鹼醛(218mg，1.221mmol)溶解在DMF(3mL)和水(3mL)中，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應用飽和NH₄Cl水溶液(5mL)淬滅，並用NH₄OH(~8mL)將pH調整至~10。將所得水性混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取，並將合併的有機萃取物用水(2 x 10mL)、鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO₄)，過濾，和濃縮。將所得殘餘物吸附在矽石上並藉由矽膠層析法(0至50%(3：1 EtOAc：乙醇)/己烷)純化以提供5-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(202mg)，冷凍乾燥後呈油狀白色固體。LC-MS(ES)m/z=339[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.06(t,J=7.0Hz,3H),1.24(t,J=7.1Hz,6H),3.35-3.45(m,2H),3.63(q,J=7.1Hz,4H)3.86(t,J=5.3Hz,2H),4.46(t,J=5.2Hz,2H),6.71-6.82(m,1H),7.24-7.35(m,2H),7.54-7.77(m,2H),7.98(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.51-8.61(m,1H)。

中間物205

N-(2-乙氧基乙基)-2-甲氧基-6-硝苯胺

參考文獻：專利WO2012172043

將2-溴-1-甲氧基-3-硝苯(1g，4.31mmol)、2-乙氧基乙-1-胺(2.233mL，21.55mmol)、和1,4-二烷(15mL)加至40mL螺旋蓋小瓶，並將所得溶液在100℃下攪拌整個週末。將反應混合物蒸發，及將所得殘餘物吸附在矽石上並藉由矽膠層析法(0至50% EtOAc/己烷)純化以提供呈橙色油之N-(2-乙氧基乙基)-2-甲氧基-6-硝苯胺(825mg)。LC-MS(ES)m/z=241[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.25(t,J=7.1Hz,3H),3.55(q,J=6.9Hz,2H),3.58-3.63(m,2H),3.74-3.80(m,2H),3.88(s,3H),6.69(dd,J=8.6,7.9Hz,1H),6.96(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),7.74(dd,J=8.7,1.4Hz,1H)。

中間物206

N1-(2-乙氧基乙基)-6-甲氧基苯-1,2-二胺

將N-(2-乙氧基乙基)-2-甲氧基-6-硝苯胺(825mg，3.43mmol)溶解在CH₃OH(100mL)-0.034mol/L中藉由在1巴下連續流過10% Pd/C柱進行氫化。將溶液蒸發以提供呈深琥珀色油之N1-(2-乙氧基乙基)-6-甲氧基苯-1,2-二胺(807mg)。LC-MS(ES)m/z=211[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.16-1.31(m,3H),3.14(t,J=5.1Hz,2H),3.45-3.60(m,4H),3.82(s,3H),6.36-6.49(m,2H),6.86(t,J=8.1Hz,1H)。

實施例151

5-(1-(2-乙氧基乙基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將一硫酸氫鉀(oxone)(190mg，0.309mmol)加至N1-(2-乙氧基乙基)-6-甲氧基苯-1,2-二胺(100mg，0.476mmol)和6-(二乙胺基)菸鹼醛(93mg，0.523mmol)在DMF(2mL)和水(2mL)中之混合物，並將反應混合物攪拌1小時。將反應用飽和NH₄Cl水溶液(10mL)淬滅並藉由添加NH₄OH(~20mL)將pH調整至~10。將所得水性混合物用EtOAc(3 x 20mL)萃取，並將合併的萃取物用水(2 x 10mL)接著鹽水(10mL)洗滌，乾燥(MgSO₄)、和濃縮。將所得殘餘物吸附在矽石上並藉由矽膠層析法(0至50%(3：1 EtOAc：乙醇)/己烷)純化以提供5-(1-(2-乙氧基乙基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(67.9mg)，冷凍乾燥後呈灰色固體。LC-MS(ES)m/z=369[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.01(t,J=7.0Hz,3H),1.14-1.27(m,6H),3.21-3.34(m,2H),3.52-3.67(m,4H),3.78(t,J=5.3Hz,2H),3.90-4.00(m,3H),4.52(t,J=5.3Hz,2H),6.71(dd,J=9.1,0.8Hz,1H),6.81(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),7.12-7.23(m,1H),7.24-7.31(m,1H),7.82-7.98(m,1H),8.43-8.55(m,1H)。

實施例152

N,N-二乙基-5-(1-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將NaH(60%在油中之分散液，9.8mg，0.24mmol)加至卻至0℃的5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(50mg，0.19mmol)在DMF(1.9mL)中冷之溶液。5分鐘後，添加4-(溴甲基)-2-甲基唑(36mg，0.21mmol)，並將混合物加熱至室溫。15分鐘後，將反應在60℃下加熱並攪拌4小時。將反應用飽和NH₄Cl(2mL)水溶液淬滅並用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀釋。將該等相分離，並將水層用EtOAc(2 x 10mL)進一步萃取。將合併的有機萃取物用水(10mL)和鹽水(20mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(用10至70% EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以提供呈透明薄膜之所欲產物(28mg)。LC-MS(ES)m/z=362[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.57(d,J=1.8Hz,1H),7.99(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.38-7.26(m,4H),6.62(d,J=8.9Hz,1H),5.33(s,2H),3.61(q,J=7.1Hz,4H),2.51(s,3H),1.26(t,J=7.1Hz,6H)。

實施例153

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺

將N-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙醯胺(230mg，0.546mmol)和HCl水溶液(1N，3mL，3.0mmol)之混合物在40℃下攪拌2小時。將混合物濃縮，並將殘餘物在真空下乾燥以產生呈淡棕色固體之所欲產物(210mg)(HCl鹽)。LC-MS(ES)m/z=380[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.09-1.17(m,3H),1.26-1.41(m,6H),1.85-1.98(m,2H),2.50(br.s.,2H),3.46-3.58(m,2H),4.00(br.s.,2H),4.53(br.s.,2H),4.75(br.s.,2H),7.45(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.81-7.91(m,1H), 8.17(m,1H),8.34-8.47(m,1H),8.77-8.90(m,1H)。

實施例154

N-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲磺醯胺

將甲磺醯氯(0.020mL，0.253mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.074mL，0.422mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺(80mg，0.211mmol)在CH₂Cl₂(2mL)中之溶液，並將反應混合物在回流下攪拌2小時。將混合物濃縮，並藉由矽膠層析法(0至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈灰白色固體之所欲產物(36mg)。LC-MS(ES)m/z=458[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.03-1.18(m,3H),1.24-1.33(m,6H),1.85(d,J=5.6Hz,2H),2.42(br.s.,2H),3.05(s,3H),3.45-3.52(m,2H),3.99(t,J=4.9Hz,2H),4.34(br.s.,1H),4.51(br.s.,1H),4.62-4.73(m,2H),7.04(d,J=9.1Hz,1H),7.46(dd,J=8.9,2.0Hz,1H),7.76(d,J=1.8Hz,1H),7.89-7.96(m,1H),8.22(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),8.74(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物207

5-溴-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺

將(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(281mg，2.53mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.530mL，3.03mmol)加至5-溴-2-氯-3-硝基吡啶(600mg，2.53mmol)在CH₃CN(12mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌20小時。將混合物濃縮，並將所得殘餘物用水洗滌並在真空下乾燥以產生呈淡黃色固體之所欲產物(750mg)。LC-MS(ES)m/z=312,314[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 3.87(s,3H),4.80(d,J=5.6Hz,2H),6.25(d,J=2.3Hz,1H),7.52(d,J=2.3Hz,1H),8.51(d,J=2.3Hz,1H),8.63(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物208

6-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

將5-溴-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(400mg，1.282mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(314mg，1.538mmol)、亞硫酸氫鈉(85%，787mg，3.84mmol)、乙醇(6mL)、和水(1.5mL)加至20-mL微波管。將管密封，並將反應混合物在微波條件下於130℃攪拌80分鐘。接著將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，過濾，和濃縮。將所得殘餘物用水洗滌及乾燥以產生呈灰白色固體之所欲產物(380mg)。LC-MS(ES)m/z=466,468[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.17-1.24(m,6H),1.75(d,J=5.6Hz,2H),2.34(br.s.,2H),3.81-3.88(m,3H),4.31(br.s.,2H),5.58(s,2H),6.15(d,J=2.3Hz,1H),6.68(d,J=8.6Hz,1H),7.53(d,J=2.3Hz,1H),7.99(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),8.43(d,J=2.0Hz,1H),8.54-8.62(m,1H)。

實施例155

4-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福林

將嗎福林(0.056mL，0.643mmol)、2-二環己膦基-2′-(N,N-二甲胺基)聯苯(6.33mg，0.016mmol)、Pd₂(dba)₃(5.89mg，6.43μmol)、和三級丁醇鈉(93mg，0.965mmol)加至6-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(150mg，0.322mmol)在2-甲基四氫呋喃(3mL)中之溶液，並藉由鼓泡氬氣將所得混合物脫氣10分鐘。接著將反應混合物在80℃下攪拌2小時。將反應冷卻至室溫，用鹽水(10mL)淬滅，並用EtOAc(2x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥及濃縮。藉由矽膠管柱層析法(0至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(93mg)。LC-MS(ES)m/z=473[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.17-1.24(m,6H),1.75(d,J=5.8Hz,2H),2.28-2.39(m,2H),3.19-3.26(m,4H),3.85(s,3H),3.89-3.95(m,4H),4.30(br.s.,2H),5.54(s,2H),6.10(d,J=2.3Hz,1H),6.67(d,J=8.9Hz,1H),7.52(d,J=2.3Hz,1H),7.63(d,J=2.5Hz,1H),7.94(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.20(d,J=2.5Hz,1H),8.46-8.59(m,1H)。

中間物209

2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(R)-甲酯

將6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯(110mg，0.378mmol)、(R)-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-甲醛(86mg，0.415mmol)、亞硫酸氫鈉(85%，232mg，1.133mmol)、乙醇(2mL)、和水(0.5mL)加至20-mL微波管。將管密封，並將反應混合物在微波條件下於130℃攪拌80分鐘。接著將混合物冷卻至室溫，過濾，和濃縮。將所得殘餘物用水處理並用CH₂Cl₂(3x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由矽膠層析法(0%至100% EtOAc/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡黃色固體之所欲產物(140mg)。LC-MS(ES)m/z=448[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.20-1.29(m,3H),1.30-1.37(m,3H),3.45(dq,J=14.1,7.0Hz,1H),3.80-3.88(m,4H),3.96-4.06(m,5H),4.10-4.17(m,1H),5.62(s,2H)6.16(d,J=2.3Hz,1H),7.47(d,J=2.0Hz,1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),8.58(d,J=1.8Hz,1H),9.01(d,J=1.8Hz,1H)。

實施例156

(R)-2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺

將NaOH水溶液(5N，0.36mL，1.800mmol)加至(R)-2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(98mg，0.219mmol)在CH₃OH(1.5mL)中之溶液，並將反應混合物在40℃下攪拌18小時。將反應藉由添加HCl(6N,0.3mL，1.8mmol)中和及濃縮。將甲胺鹽酸鹽(23.66mg，0.350mmol)、EDC(84mg，0.438mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(59.6mg，0.438mmol)、和N-甲基嗎福林(0.144mL，1.314mmol)加至在DMSO(1.5mL)中之所得殘餘物，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由矽膠層析法(0至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡黃色固體之所欲產物(72mg)。LC-MS(ES)m/z=447[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.20-1.28(m,3H),1.33(d,J=6.6Hz,3H),2.99(s,3H),3.45(dq,J=14.2,7.0Hz,1H),3.79-3.89(m,4H),3.95-4.05(m,2H),4.09-4.18(m,1H),5.62(s,2H),6.15(d,J=2.3Hz,1H),7.46(d,J=2.3Hz,1H),7.53(d,J=2.3Hz,1H),8.21(d,J=2.0Hz,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H),8.86(d,J=1.8Hz,1H)。

中間物210

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

將4-(((2-甲基唑-4-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(300mg，1.030mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(231mg，1.133mmol)、亞硫酸氫鈉(85%，633mg，3.09mmol)、乙醇(4mL)、和水(1mL)加至20-mL微波管，並將反應混合物在微波條件下於130℃攪拌80分鐘。接著將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，和濃縮。將所得殘餘物用水洗滌並在真空下乾燥以產生呈灰白色固體之所欲產物(350mg)。LC-MS(ES)m/z=446[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.23(d,J=6.1Hz,6H),1.69-1.79(m,2H),2.30-2.38(m,2H),2.41(s,3H),3.95(s,3H),4.32(br.s.,1H),5.40(s,2H),6.72(d,J=8.9Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.99(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),8.07(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.36(d,J=1.0Hz,1H),8.66(d,J=2.0Hz,1H)。

實施例157

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將NaOH水溶液(5N，400μl，2.000mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.224mmol)在CH₃OH(2mL)中之溶液，並將反應混合物在40℃下攪拌18小時。將反應中和藉由添加HCl水溶液(6N，333μl，2.000mmol)及濃縮。將NH₄Cl(20.41mg，0.382mmol)、EDC(86mg，0.449mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(61.1mg，0.449mmol)、和N-甲基嗎福林(148μl，1.347mmol)加至在DMSO(2mL)中之所得殘餘物，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由矽膠層析法(0至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色固體之所欲產物(51mg)。LC-MS(ES)m/z=431[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.18-1.29(m,6H),1.72-1.81(m,2H),2.29-2.39(m,2H),2.42(s,3H),2.68(s,3H),4.33(br.s.,2 H),5.36-5.43(m,2H),6.73(d,J=8.9Hz,1H),7.61(d,J=8.6Hz,1H),7.83-7.92(m,2H),8.07(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.21-8.27(m,1H),8.66(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例158

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((2-甲基 唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺

將NaOH(5N，260μl，1.30mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸甲酯(69mg，0.155mmol)在CH₃OH(2mL)中之溶液，並將反應混合物在40℃下攪拌18小時。將反應藉由添加HCl水溶液(6N，217μl，1.300mmol)中和並接著濃縮。將NH₄Cl(14.88mg，0.278mmol)、EDC(59.2mg，0.309mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(42.1mg，0.309mmol)、和N-甲基嗎福林(102μl，0.927mmol)加至在DMSO(2mL)中之所得殘餘物，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由矽膠層析法(0至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘純化以產生呈淡黃色固體之所欲產物(48mg)。LC-MS(ES)m/z=432[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.23(d,J=6.1Hz,6H),1.76(d,J=5.8Hz,2 H),2.29-2.44(m,5H),2.68(s,2H),4.25-4.45(m,2H),5.49-5.57(m,2H),6.72(d,J=9.1Hz,1H),7.75(s,1H),8.10(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.69(d,J=1.8Hz,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物211

N-甲基-6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼醯胺

將NaOH水溶液(10N，48.8mL，488mmol)加至6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼酸甲酯(7.1g，24.38mmol)在CH₃OH(350mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著將混合物濃縮以移除大部分的CH₃OH，用水(100mL)稀釋，並用HCl水溶液(6N，81mL)處理。將所得沈澱物藉由過濾收集並在真空下乾燥過夜以提供呈淺黃色固體之6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼酸(6.71g)。 LC-MS(ES)m/z=278[M+H]⁺。將HOBt(4.81g，31.4mmol)、EDC(6.02g，31.4mmol)、甲胺鹽酸鹽(1.958g，29.0mmol)、和N-甲基嗎福林(21.26mL，193mmol)加至6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼酸(6.7g，24.17mmol)在DMSO(150mL)中之溶液，並將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(200mL)淬滅。將所得沈澱物藉由過濾收集並在真空下乾燥以產生呈亮黃色固體之N-甲基-6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼醯胺(5.64g)。LC-MS(ES)m/z=291[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 2.79(d,J=4.3Hz,3H),3.80(s,3H),4.76(d,J=5.6Hz,2H),6.17(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),8.60(d,J=4.6Hz,1H),8.88(d,J=2.3Hz,1H),8.91(d,J=2.0Hz,1H),9.03(t,J=5.3Hz,1H)。

實施例159

2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺

將N-甲基-6-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝基菸鹼醯胺(80mg，0.276mmol)、4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-甲醛(60.7mg，0.276mmol)、亞硫酸氫鈉(85%，169mg，0.827mmol)、乙醇(2mL)、和水(0.5mL)加至10-mL微波管，並將反應混合物在微波條件下於130℃攪拌80分鐘。接著將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，過濾，和濃縮。將所得殘餘物用水洗滌並在真空下乾燥以產生呈淡棕色固體之所欲產物(98mg)。LC-MS(ES)m/z=461[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.25-1.31(m,3H),1.33-1.40(m,6H),3.00(s,3H),3.62-3.76(m,2H),3.84(s,3H),3.90-3.96(m,2H),5.63(s,2H), 6.14(d,J=2.3Hz,1H),7.45(d,J=2.0Hz,1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.45(d,J=1.8Hz,1H),8.86(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物212

4-溴-3-氯-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺

將1-溴-2-氯-4-氟-3-硝苯(2621mg，10.30mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(954mg，8.58mmol)、和K₂CO₃(3559mg，25.8mmol)在CH₃CN(20mL)中之溶液在70℃下攪拌30小時。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮。藉由矽膠層析法(0至20% EtOAc/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生呈淡黃色固體之所欲產物(891mg)。LC-MS(ES)m/z=345,347[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.80(s,1H)。3.92(s,3H),4.41(s,2H),5.87(s,1H),6.19(d,J=2.0Hz,1H),6.77(d,J=9.2Hz,1H),7.34(d,J=2.0Hz,1H),7.53(d,J=9.2Hz,1H)。

中間物213

4-溴-3-氯-N1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺

將4-溴-3-氯-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(891mg，2.58mmol)和氯化錫(II)二水合物(1164mg，5.16mmol)在乙醇(20mL)中之溶液在80℃下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮，及將所得殘餘物用飽和NaHCO₃溶液(20mL)處理並用EtOAc(2 x 30mL)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(0至20% EtOAc/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生呈淡黃色固體之所欲產物(640mg)。LC-MS(ES)m/z=315,317[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 3.41(m,3H),3.88(s,3H),4.30(s,2H),6.20(s,1H),6.55(d,J=8.6Hz,1H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),7.31(s,1H)。

中間物214

7-(5-溴-4-氯-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]

將4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-7-甲醛(370mg，1.679mmol)和4-溴-3-氯-N1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(530mg，1.679mmol)在乙酸(20mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物在真空下濃縮，並將殘餘物倒入水(50mL)中，使用NaHCO₃水溶液鹼化至pH 9，並用CH₂Cl₂(2 x 50mL)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(0至5% EtOAc/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(452mg)。LC-MS(ES)m/z=515,517[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.26(d,J=6.9Hz,3H),1.33(s,6H),3.63(d,J=6.7Hz,2H),3.86(s,2H),3.89(s,3H),5.41(d,J=6.8Hz,2H),5.93(s,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),7.27(s,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.45(s,1H),8.20(s,1H)。

實施例160

(4-氯-2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

在N₂下於-78℃將正丁基鋰(0.244mL，0.586mmol)加至7-(5-溴-4-氯-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](252mg，0.489mmol)和硼酸三異丙酯(276mg，1.466mmol)在THF(5mL)和甲苯(1.25mL)中之溶液，並將所得混合物在-78℃下攪拌1小時。接著將反應加熱至室溫並攪拌過夜。將反應用NH₄Cl水溶液(4mL)淬滅並將混合物在真空下濃縮。將所得殘餘物倒入水(30mL)中並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(0至5% CH₃OH/CH₂Cl₂)將殘餘物純化以產生呈黃色固體之所欲產物(55mg)。LC-MS(ES)m/z=481[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.26(s,3H),1.32(s,6H),3.63(dd,J=13.9,6.9Hz,2H),3.86(s,2H),3.88(s,3H),5.41(s,2H),5.90(d,J=2.0Hz,1H),7.25(s,1H),7.29(d,J=12.2Hz,1H),7.44(d,J=1.8Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),8.19(d,J=1.7Hz,1H)。

中間物215

4-溴-3-氯-N-((2-乙基 唑-4-基)甲基)-2-硝苯胺

將1-溴-2-氯-4-氟-3-硝苯(1.5g，5.90mmol)、(2-乙基唑-4-基)甲胺鹽酸鹽(0.959g，5.90mmol)和K₂CO₃(2.444g，17.69mmol)在CH₃CN(30mL)中之混合物在70℃下攪拌5小時。將反應混合物過濾，並將濾液濃縮。藉由矽膠層析法(0至3% CH₃OH/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生呈黃色固體之所欲產物(1.0g)。LC-MS(ES)m/z=360,362[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.34(t,J=7.6Hz,3H),2.78(q,J=7.6Hz,2H),4.29(d,J=4.5Hz,2H),5.71(s,1H),6.70(d,J=9.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.52(d,J=9.2Hz,1H)。

中間物216

4-溴-3-氯-N1-((2-乙基 唑-4-基)甲基)苯-1,2-二胺

將鋅(453mg，6.93mmol)加至4-溴-3-氯-N-((2-乙基唑-4-基)甲基)-2-硝苯胺(500mg，1.387mmol)和氯化銨(742mg，13.87mmol)在THF(10mL)和水(5mL)中之攪拌溶液，並將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物倒入水(100mL)中，使用NaHCO₃水溶液鹼化至pH 9，並用EtOAc(2 x 100mL)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(0-5% CH₃OH/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生呈棕色油之所欲產物(360mg)。LC-MS(ES)m/z=330,332[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.34(t,J=7.6Hz,3H),2.78(m,2H),4.18(s,2H),6.50(d,J=8.6Hz,1H),7.01(d,J=8.5Hz,1H),7.45(d,J=5.5Hz,1H)。

中間物217

4-((5-溴-4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基 唑

將4-溴-3-氯-N1-((2-乙基唑-4-基)甲基)苯-1,2-二胺(360mg，1.089mmol)和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(222mg，1.089mmol)在乙醇(15mL)和乙酸(0.5mL)中之混合物在80℃下攪拌12小時。將混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物倒入水(50mL)中，使用NaHCO₃水溶液鹼化至pH 9，並用CH₂Cl₂(2 x 50mL)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(0-5% CH₃OH/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生呈棕色油之所欲產物(390mg)。LC-MS(ES)m/z=514,516[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.26-1.12(m,6H),1.34(t,J=7.6Hz,3H),1.71(d,J=5.3Hz,2H),2.29(s,2H)，2.79(q,J=7.6Hz,2H),4.14(d,J=7.1Hz,2H)，5.27(s,1H),6.51(s,1H),7.18(s,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H)，7.97(s,1H),8.55(s,1H)。

實施例161

(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基 唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸

在Ar下於在-78℃下將正丁基鋰(0.379mL，0.909mmol)加至4-((5-溴-4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基唑(390mg，0.758mmol)和硼酸三異丙酯(0.528mL，2.273mmol)在甲苯(8mL)和THF(2mL)中之攪拌溶液，並將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。添加硼酸三異丙酯(0.528mL，2.273mmol) 和THF(4mL)接著正丁基鋰(0.379mL，0.909mmol)，並使所得混合物加熱至室溫並攪拌過夜。將反應用NH₄Cl水溶液(2mL)淬滅和將混合物在真空下濃縮。將殘餘物倒入水(50mL)中並用EtOAc(2 x 50mL)萃取。將合併的有機萃取物用無水Na₂SO₄乾燥及濃縮。藉由矽膠層析法(0-5% CH₃OH/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(65mg)。LC-MS(ES)m/z=480,481,482[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.23(d,J=6.2Hz,6H),1.29(t,J=7.6Hz,3H),1.80-1.70(m,2H),2.42-2.29(m,2H),2.77(q,J=7.6Hz,2H),4.33(s,2H),5.36(s,2H),6.72(d,J=9.0Hz,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),7.81(s,1H),8.07(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),8.64(d,J=2.2Hz,1H)。

中間物218

1,3-二氟-4-碘-2-硝苯

將N-碘丁二醯亞胺(7.07g，31.4mmol)加至1,3-二氟-2-硝苯(5.0g，31.4mmol)在三氟乙酸(TFA)(20.0mL)及濃縮硫酸(10mL)中之溶液，並將反應混合物在60℃下加熱45分鐘。將反應冷卻至室溫並倒入冰中。將所得混合物用EtOAc萃取，並將合併的有機萃取物用水接著飽和NaHCO₃水溶液洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供呈白色固體之1,3-二氟-2-硝苯(5.0g)。GC-MS(CI)m/z=286[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.97(ddd,J=5.7,6.6,9.0Hz,1H),6.90-7.08(m,J=1.8,9.0,9.0Hz,1H)。

中間物219

3-氟-4-碘-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺

將1,3-二氟-4-碘-2-硝苯(1.0g，3.51mmol)和三乙胺(0.538mL，3.86mmol)在DMF(25mL)中之溶液在75℃下加熱。接著滴加1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(410mg，3.68mmol)在DMF(3mL)中之溶液，並將反應混合物在75℃下攪拌2小時。將反應冷卻，接著濃縮，並用CH₂Cl₂處理。將所得有機混合物用水接著鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0%至60% EtOAc/己烷)提供呈橙色固體之3-氟-4-碘-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(697mg)。LC-MS(ES)m/z=377[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.61(dd,J=6.3,9.4Hz,1H),7.54(br.s.,1H),7.35(d,J=2.3Hz,1H),6.60(dd,J=1.5,9.4Hz,1H),6.21(d,J=2.3Hz,1H),4.47(d,J=5.1Hz,2H),3.93(s,3H)。

中間物220

3-氟-4-碘-N1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺

將3-氟-4-碘-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(200mg，0.532mmol)和亞硫酸氫鈉(278mg，85%，1.356mmol)在乙醇(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱10分鐘。接著將反應過濾及濃縮至乾。加水，並將所得水性混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併的有機萃取物用水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0%至100% EtOAc/己烷)提供3-氟-4-碘-N1-((1-甲基 -1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(98mg)。LC-MS(ES)m/z=347[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.35(d,J=2.3Hz,1H),7.12(dd,J=6.8,8.6Hz,1H),6.40(dd,J=1.1,8.5Hz,1H),6.24(d,J=2.3Hz,1H),4.35(s,2H),3.93(s,3H)。

中間物221

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-5-碘-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑

將3-氟-4-碘-N1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(98mg，0.226mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(46.3mg，0.226mmol)、和一硫酸氫鉀(oxone)(91mg，0.147mmol)在DMF(10mL)和水(4mL)中之混合物在室溫下攪拌16小時。接著添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併的有機萃取物用水接著鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0%至70%(3：1 EtOAc：EtOH)：庚烷)提供呈棕色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-5-碘-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(108mg)。LC-MS(ES)m/z=531[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.59(br.s.,1H),7.95(d,J=7.9Hz,1H),7.48(dd,J=5.6,8.4Hz,1H),7.30(d,J=2.3Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.50(d,J=7.9Hz,1H),5.96(br.s.,1H),5.41(s,2H),4.3(br。s,2H),3.91(s,3H),2.30(br.s.,2H),1.72(d,J=5.6Hz,2H),1.22(d,J=6.3Hz,6H)。

中間物222

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

用氬氣將2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-5-碘-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(110mg，0.207mmol)、2-乙氧基-2-側氧乙酸鉀(48.6mg，0.311mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷(25.7mg，0.062mmol)、和三氟乙酸鈀(II)(13.79mg，0.041mmol)在N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)(4mL)中之混合物脫氣10分鐘。接著將反應小瓶加蓋，並將反應混合物攪拌在150℃下60分鐘。將反應過濾並經由逆相HPLC(10至100% CH₃CN/在H₂O中之0.1%NH₄OH)純化以提供呈灰白色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(24mg)。LC-MS(ES)m/z=449[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.65(d,J=2.3Hz,1H),8.01(dd,J=2.3,9.1Hz,1H),7.90(dd,J=6.3,8.4Hz,1H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.9Hz,1H),6.54(d,J=8.9Hz,1H),6.02(d,J=2.3Hz,1H),5.48(s,2H),4.3(br.s.,2H),3.93(s,3H),2.31(br.s.,2H),1.73(d,J=5.6Hz,2H),1.24(d,J=6.34Hz,6H)。

實施例162

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(46mg，0.103mmol)、 EDC(39.3mg，0.205mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(27.9mg，0.205mmol)、甲胺鹽酸鹽(7.96mg，0.118mmol)和N-甲基嗎福林(67.7μl，0.615mmol)在DMSO(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。加水，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水接著鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0%至15% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供呈棕色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(43mg)。LC-MS(ES)m/z=462[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.61(br.s.,1H),7.90-8.13(m,2H),7.30(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),6.88(dd,J=4.7,12.8Hz,1H),6.50(d,J=8.9Hz,1H),5.98(d,J=1.8Hz,1H),5.42(s,2H),4.27(br.s.,2H),3.91(s,3H),3.09(d,J=4.1Hz,3H),2.19-2.39(m,2H),1.71(d,J=5.6Hz,2H),1.21(d,J=6.3Hz,6H)。

實施例163

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(30mg，0.067mmol)、EDC(25.6mg，0.134mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(18.21mg，0.134mmol)、N-甲基嗎福林(44.1μl，0.401mmol)、和NH₄Cl(3.58mg，0.067mmol)在DMSO(20mL)中之溶液在室溫下攪拌16小時。接著加水，並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水接著鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，及濃縮。藉由急速層析法在上SiO₂的純化(0%至15% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4- 氟-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(19mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=448[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.56(d,J=2.0Hz,1H),7.97(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.74(dd,J=6.5,8.6Hz,1H),7.56(d,J=2.3Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=9.1Hz,1H),6.16(d,J=2.3Hz,1H),5.49(s,2H),4.3(br。s,2H),3.86(s,3H),2.27-2.45(m,2H),1.75(d,J=5.8Hz,2H),1.22(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物223

4-(疊氮基甲基)-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺

將DBU(2.67mL，17.73mmol)滴加至在冰水浴中冷卻的4-(羥甲基)-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(3.24g，14.78mmol)和二苯基磷醯基疊氮化物(4.88g，17.73mmol)在THF中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。接著加水，及將混合物酸化至pH~6並接著用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水接著鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0%至60%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)提供呈透明油之4-(疊氮基甲基)-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(2.79g)。LC-MS(ES)m/z=245[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.96(s,1H),4.53(s,2H),2.99(s,6H),2,64(s,3H)。

中間物224

((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)胺甲酸三級丁酯

將4-(疊氮基甲基)-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(3.24g，13.26mmol)、二碳酸二-三級丁酯)(6.16mL，26.5mmol)、和10%鈀碳(30mg，0.282mmol)在CH₃OH中之混合物經由球瓶氫化暴露於氫氛圍16小時。將反應過濾及濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0%至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)提供呈白色固體之((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(2.95g)。LC-MS(ES)m/z=319[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.89(s,1H),5.23(br.s.,1H),4.41(d,J=6.1Hz,2H),2.96(s,6H),2.63(s,3H),1.46(s,9H)。

中間物225

4-(胺甲基)-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺

將((1-(N,N-二甲基胺磺醯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)胺甲酸三級丁酯(1.5g，4.71mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(15mL)中之溶液在微波條件下於120℃加熱150分鐘。將反應濃縮至乾以提供呈油之粗製4-(胺甲基)-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(1.64g)，其如此使用於下一個步驟。LC-MS(ES)m/z=219[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.80(s,1H),3.91(s,2H),2.95(s,6H),2.62(s,3H)。

中間物226

N,N,2-三甲基-4-(((3-硝基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-1-磺醯胺

將2-氯-3-硝基吡啶(100mg，0.631mmol)、4-(胺甲基)-N,N,2-三甲基-1H-咪唑-1-磺醯胺(236mg，0.757mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.165mL，0.946mmol)在DMSO(30mL)中之溶液在85℃下加熱16小時。將反應物倒入水中並用EtOAc萃取。將有機萃取物用水洗滌，接著用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在上SiO₂的純化(0%至70%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)提供呈黃色油之N,N,2-三甲基-4-(((3-硝基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(188mg)。LC-MS(ES)m/z=341[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.65(t,J=5.5Hz,1H),8.34-8.48(m,2H),6.88(s,1H),6.60-6.73(m,1H),4.96(d,J=6.1Hz,2H),2.95(s,6H),2.56(s,3H)。

實施例164

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

將N,N,2-三甲基-4-(((3-硝基吡啶-2-基)胺基)甲基)-1H-咪唑-1-磺醯胺(188mg，0.552mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(124mg，0.608mmol)、和亞硫酸氫鈉(289mg，85%，1.41mmol)在乙醇(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱4小時。將反應濃縮。接著添加CH₂Cl₂，並將所得有機混合物用水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0%至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)提供不純2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3- 基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶。藉由逆相HPLC進一步純化(5至70% CH₃CN/在H₂O中之0.1%NH₄OH)提供2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(33mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=388[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.53(d,J=2.0Hz,1H),8.35(dd,J=1.4,4.9Hz,1H),8.06(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),7.95(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.36(dd,J=4.9,8.0Hz,1H),6.62-6.69(m,2H),5.52(s,2H),4.29(br.s.,2H),2.32(s,5H),1.73(d,J=5.6Hz,2H),1.20(d,J=6.3Hz,6H)。

中間物227

5-氟-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺

將(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(211mg，1.901mmol)和K₂CO₃(310mg，2.246mmol)加至在DMSO(5mL)中之2-氯-5-氟-3-硝基吡啶(305mg，1.728mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著將反應用水(10mL)淬滅，並將所得沈澱物藉由過濾分離，用水洗滌，並接著在真空烘箱中乾燥4小時以提供呈黃色固體之5-氟-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(210mg)。LC-MS(ES)m/z=252[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 3.80(s,3H),4.69(d,J=5.3Hz,2H),6.16(d,J=2.3Hz,1H),7.60(d,J=2.3Hz,1H),8.44(dd,J=8.5,2.9Hz,1H),8.66(d,J=2.8Hz,1H),8.69(t,J=5.3Hz,1H)。

實施例165

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

將5-氟-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(75mg，0.299mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(67.1mg，0.328mmol)、亞硫酸氫鈉(156mg，85%，0.762mmol)、乙醇(1.5mL)、和水(0.75mL)加入微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱90分鐘。接著將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供呈淺棕色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(45mg)。LC-MS(ES)m/z=406[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.1Hz,6H),1.65(d,J=5.3Hz,2H),2.23(br.s.,2H),3.76(s,3H),4.26(br.s.,2H),5.50(s,2H),6.06(d,J=2.3Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),8.02(dd,J=9.4,2.5Hz,1H)8.06(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.32(t,J=2.2Hz,1H),8.66(d,J=2.5Hz,1H)。

中間物228

N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺

將(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(97mg，0.873mmol)和K₂CO₃(157mg，1.134mmol)加至在DMSO(3mL)中之2-氟-3-硝基吡啶(124mg，0.873mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著將反應用水(20mL)淬滅，並將所得沈澱物藉由過濾分離並在真空烘箱中過夜乾燥以提供呈黃色固體之N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(160mg)。LC-MS(ES)m/z=234[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 3.80(s,3H),4.71(d,J=5.3Hz,2H),6.16(d,J=2.3Hz,1H),6.81(dd,J=8.4,4.6Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),8.46(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),8.51(dd,J=4.3,1.8Hz,1H),8.73(t,J=4.9Hz,1H)。

實施例166

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶

將N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3-硝基吡啶-2-胺(160mg，0.686mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(154mg，0.755mmol)、乙醇(2mL)、水(1mL)、和亞硫酸氫鈉(358mg，85%，1.749mmol)加入微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱90分鐘。接著將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。接著將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(160mg)，冷凍乾燥後呈黃色固體。LC-MS(ES)m/z=388[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.1Hz,6H),1.65(d,J=5.6Hz,2H),2.23(br.s.,2H),3.76(s,3H),4.25(br.s.,2H),5.51(s,2H),6.04(d,J=2.3Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),7.29(dd,J=8.0,4.7Hz,1H),7.60(s,1H),8.02-8.08(m,2H),8.30(dd,J=4.7,1.4Hz,1H),8.65(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物229

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

將4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(75mg，0.258mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(50.7mg，0.284mmol)、乙醇(1.5mL)、水(0.750mL)、和亞硫酸氫鈉(135mg，85%，0.659mmol)加入微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱90分鐘。接著將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供呈淺黃色固體之2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(71mg)。LC-MS(ES)m/z=419[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.12-1.18(m,6H),3.57(q,J=7.0Hz,4H),3.78(s,3H),3.88(s,3H),5.45(s,2H),6.15(d,J=2.3Hz,1H),6.76(d,J=8.9Hz,1H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.85(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),8.03(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.23(d,J=1.3Hz,1H),8.61(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物230

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

將NaOH(0.335mL，3.35mmol，10N)加至在CH₃OH(3mL)中之2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(70mg，0.167mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應濃縮，添加HCl(3.35mL，3.35mmol，1N)將，並將所得沈澱物藉由過濾分離以產生呈白色固體之所欲產物(28mg)。將濾液用EtOAc(4 x 5mL)萃取，並將有機萃取物合併，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供呈白色固體之額外所欲產物(18mg)。然後將分離的固體合併，以產生呈白色固體之2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(46mg)。LC-MS(ES)m/z=405[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.17(t,J=7.0Hz,6H),3.61(q,J=6.8Hz,4H),3.78(s,3H),5.53(s,2H),6.26(d,J=1.8Hz,1H),6.88(d,J=8.9Hz,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.93(d,J=8.9Hz,1H),8.10(d,J=7.6Hz,1H),8.24(s,1H),8.65(d,J=2.3Hz,1H),12.87-13.05(m,1H)。

實施例167

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將NH₄Cl(11.43mg，0.214mmol)、EDC(45.5mg，0.237mmol)、HOBt(36.3mg，0.237mmol)、和N-甲基嗎福林(0.078mL，0.712mmol)加至在DMSO(2mL)中之2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(48mg，0.119mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將有機萃取物合併，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(32mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=405[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ1.15(t,J=7.0Hz,6H),3.57(q,J=7.1Hz,4H),3.78(s,3H),5.43(s,2H),6.14(d,J=2.0Hz,1H),6.76(d,J=8.9Hz,1H),7.27(br.s.,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.77(dd,J=8.4,1.52Hz,1H),7.96(br.s.,1H),8.03(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.21 (d,J=1.3Hz,1H),8.60(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例168

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將N-甲基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-3-硝基苯甲醯胺(78.4mg，0.271mmol)、6-(二乙胺基)菸鹼醛(53.1mg，0.298mmol)、乙醇(1.5mL)、水(0.75mL)、和亞硫酸氫鈉(142mg，85%，0.693mmol)加入微波爐小瓶中，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱90分鐘。接著將反應用水(10mL)稀釋並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析在SiO₂上的純化法(0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂)提供2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(65mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=418[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.15(t,J=7.1Hz,6H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),3.57(q,J=7.1Hz,4H),3.78(s,3H),5.43(s,2H),6.14(d,J=2.3Hz,1H),6.76(d,J=9.1Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,1.7Hz,1H),8.03(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.15(d,J=1.3Hz,1H),8.41(d,J=4.6Hz,1H),8.60(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物231

2-硝基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺

將(四氫呋喃-2-基)甲胺(300mg，2.97mmol)和K₂CO₃(410mg，2.97mmol)加至1-氟-2-硝苯(419mg，2.967mmol)在DMF(5mL)中之溶液，並將混合物在室溫下攪拌6小時。接著將混合物用水(10mL)淬滅並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的萃取物用硫酸鈉乾燥，接著濃縮。接著使用管柱層析法(矽膠，梯度從0至60% EtOAc/己烷)將殘餘物純化以提供呈紅棕色油之2-硝基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺(0.64g)。LC-MS(ES)m/z=223[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.25(br.s.,1H),8.18(dd,J=1.5,8.6Hz,1H),7.44(ddd,J=1.6,7.0,8.6Hz,1H),6.90(dd,J=0.9,8.7Hz,1H),6.66(ddd,J=1.3,7.2,8.6Hz,1H),4.22(dq,J=4.4,6.8Hz,1H),3.97(td,J=6.5,8.5Hz,1H),3.84(td,J=6.9,8.3Hz,1H),3.51-3.44(m,1H),3.41-3.34(m,1H),2.15-2.07(m,1H),2.03-1.92(m,2H),1.73(tdd,J=7.2,8.6,12.0Hz,1H)。

中間物232

N1-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺

將硼氫化鈉(0.545g，14.40mmol)分批加至冷卻至0℃的2-硝基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺(0.64g，2.88mmol)和NiCl₂‧6H₂O(1.706g，7.20mmol)在CH₃OH(5mL)中之攪拌溶液。使反應混合物加熱至室溫，並接著在室溫下攪拌30分鐘[~30秒後反應變黑]。將混合物濃縮，並將所得殘餘物溶解在濃NH₄OH水溶液中並用CH₂Cl₂(3 x 10mL)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在矽膠上用梯度從0至70% EtOAc/己烷溶析將殘餘物純化以提供呈淡黃色油之N1-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺(0.341g)。LC-MS(ES)m/z=193[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.92-6.85(m,1H),6.80-6.70(m,3H),4.29-4.19(m,1H),3.96(td,J=6.7,8.1Hz,1H),3.90-3.83(m,1H),3.65(br.s.,3H),3.27(dd,J=3.5,12.2Hz,1H),3.14(dd,J=8.0,12.0Hz,1H),2.15-2.05(m,1H),2.04-1.92(m,2H),1.78-1.67(m,1H)。

實施例169

N,N-二乙基-5-(1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將6-(二乙胺基)菸鹼醛(0.210g，1.181mmol)接著一硫酸氫鉀(oxone)(0.726g，1.181mmol)在水(2mL)中之溶液加至N1-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺(0.227g，1.181mmol)在DMF(2mL)中在0℃下之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物使用10% NaHCO₃鹼化，接著用EtOAc(3 x 15mL)萃取。將合併的萃取物乾燥(Na₂SO₄)，接著濃縮。接著藉由矽膠層析法(梯度：0至70% EtOAc/己烷)將殘餘物純化以提供呈黃色油之N,N-二乙基-5-(1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(0.166g，0.474mmol)。LC-MS(ES)m/z=351[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)；δ 8.51(d,J=2.5Hz,1H),7.86(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.46(td,J=2.3,4.6Hz,1H),7.26-7.20(m,2H),6.53(d,J=8.9Hz,1H),4.31-4.22(m,3H),3.78(td,J=6.9,8.3Hz,1H),3.67(td,J=6.8,8.4Hz,1H),3.54(q,J=7.1Hz,4H),1.93(td,J=6.2,12.4Hz,1H),1.84-1.74(m,2H),1.53-1.43(m,1H),1.19(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物233

(S)-2-硝基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺

將(S)-(四氫呋喃-2-基)甲胺(300mg，2.97mmol)和K₂CO₃(410mg，2.97mmol)加至1-氟-2-硝苯(419mg，2.967mmol)在CHCl₃(5mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用1M HCl水溶液(10mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將合併的萃取物乾燥，接著濃縮。使用管柱層析在矽膠上用梯度從0至60% EtOAc/己烷溶析法將所得殘餘物純化以提供呈橙黃色油之(S)-2-硝基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺(384mg)。LC-MS(ES)m/z=223[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.22(br.s.,1H),8.13(dd,J=1.3,8.6Hz,1H),7.40(ddd,J=1.5,6.9,8.6Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),6.61(ddd,J=1.0,7.0,8.4Hz,1H),4.18(dq,J=4.3,6.8Hz,1H),3.94(td,J=6.8,8.2Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),3.48-3.39(m,1H),3.37-3.28(m,1H),2.13-2.01(m,1H),2.01-1.87(m,2H),1.75-1.63(m,1H)。

中間物234

(S)-N1-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺

將NiCl₂‧6H₂O(821mg，3.46mmol)接著硼氫化鈉(261mg，6.91mmol)加至冷卻至0℃的(S)-2-硝基-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯胺(384mg，1.728mmol)在CH₃OH(5mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘[~20sec之後反應變黑]。將反應混合物使用NH₄OH鹼化，接著用CH₂Cl₂(3 x 10mL)萃取。合併的萃取物乾燥(Na₂SO₄)，接著濃縮以提供呈琥珀色油之(S)-N1-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺(156 mg)。LC-MS(ES)m/z=193[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.91-6.83(m,1H),6.80-6.70(m,3H),4.24(dq,J=3.8,7.3Hz,1H),3.95(td,J=6.7,8.4Hz,1H),3.90-3.82(m,1H),3.64(br.s.,3H),3.27(dd,J=3.8,12.2Hz,1H),3.13(dd,J=7.9,12.2Hz,1H),2.15-2.04(m,1H),2.03-1.90(m,2H),1.78-1.66(m,1H)。

實施例170

(S)-N,N-二乙基-5-(1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將6-(二乙胺基)菸鹼醛(145mg，0.811mmol)接著一硫酸氫鉀(oxone)(349mg，0.568mmol)在水(3mL)中之溶液加至在0℃下的(S)-N1-((四氫呋喃-2-基)甲基)苯-1,2-二胺(156mg，0.811mmol)在DMF(3mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物使用飽和NaHCO₃水溶液鹼化並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的萃取物乾燥(Na₂SO₄)，接著濃縮。使用管柱層析法在矽膠上用梯度從0至70% EtOAc/己烷溶析將所得殘餘物純化以提供呈红棕色油之(S)-N,N-二乙基-5-(1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(240mg)。LC-MS(ES)m/z=351[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.49(d,J=1.8Hz,1H),7.80(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.21-7.14(m,2H),6.47(d,J=9.1Hz,1H),4.24-4.14(m,3H),3.71(td,J=6.9,8.3Hz,1H),3.59(td,J=6.8,8.4Hz,1H),3.48(q,J=7.1Hz,4H),1.87(dd,J=6.2,12.5Hz,1H),1.76-1.67(m,2H),1.41(dd,J=7.4,12.4Hz,1H),1.13(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物235

5-(1-(3-溴苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將NaH(29.3mg，0.732mmol，在油中之60%)加至在0℃下的5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(150mg，0.563mmol)在DMF(5.6L)中之溶液。5分鐘後，添加1-溴-3-(溴甲基)-苯(155mg，0.619mmol)，並使反應混合物加熱至室溫。30分鐘後，將反應用飽和NH₄Cl水溶液(2mL)淬滅，用水(20mL)稀釋，和接著用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將合併的有機萃取物用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(10至100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈米色固體之所欲產物(195mg)。LC-MS(ES)m/z=437[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.39(d,J=2.5Hz,1H),7.93-7.77(m,2H),7.46(d,J=7.9Hz,1H),7.39-7.29(m,2H),7.26-7.12(m,3H),7.03(d,J=7.9Hz,1H),6.57(d,J=9.1Hz,1H),5.46(s,2H),3.58(q,J=7.1Hz,4H),1.23(t,J=7.0Hz,6H)。

實施例171

N,N-二乙基-5-(1-(3-(嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將[1,1‘-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(4.2mg，0.0057mmol)加至在氮氛圍下的5-(1-(3-溴苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(50mg，0.12mmol)、嘧啶-5-基硼酸(17mg，0.14mmol)、和Cs₂CO₃(112mg，0.345mmol)在10：1 THF：水(2.5mL)中之懸浮液，並將反應混合物在密封容器中於100℃攪拌4小時，此時溶劑已蒸發。將殘餘物再溶解於THF(2.5mL)中，及添加額外嘧啶-5-基硼酸(17mg，0.14mmol)和[1,1‘-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(4.2mg，0.0057mmol)。將混合物用氮氣沖洗，加蓋，在80℃下加熱19小時，接著冷卻至室溫及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至100% EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以提供呈透明薄膜之所欲產物(30mg)。LC-MS(ES)m/z=435[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.21(s,1H),8.87(s,2H),8.41(d,J=2.3Hz,1H),7.99-7.77(m,2H),7.59-7.44(m,2H),7.38-7.11(m,5H),6.58(d,J=8.9Hz,1H),5.59(s,2H),3.57(q,J=7.1Hz,4H),1.22(t,J=7.1Hz,6H)。

實施例172

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-(3-(嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將4-氟-N-甲基-3-硝基苯甲醯胺(60mg，0.303mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.058mL，0.333mmol)加至(3-(嘧啶-5-基)苯基)甲胺(62.0mg，0.333mmol)在乙醇(0.7mL)中，並將反應混合物在氮氣下在微波條件下於150℃加熱20分鐘。用最小量的乙醇(~4mL)將所得混合物轉移至閃爍瓶(25mL)中。接著添加在水(3mL)中之二硫亞磺酸鈉(0.75g，4.31mmol)，並將反應混合物在70℃下加熱約1小時。接著添加6-(二乙胺基)菸鹼醛(54mg，0.30mmol)，並將反應混合物在60℃下加熱48小時。將反應分溶在2N NH₄OH和EtOAc(40mL)之間。將水層用EtOAc(2 x 20mL)進一步萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(2 x 20mL)洗滌，用 Na₂SO₄乾燥，和在真空中蒸發以產生呈無色油之粗製產物。藉由逆相HPLC(12至42% CH₃CN/在水中之0.1%TFA)的純化提供所欲產物之TFA鹽(90mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=492[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ1.24(t,J=7.2Hz,6H),3.03(d,J=4.4Hz,3H),3.60(m,4H),5.74(s,2H),6.72(d,J=9.2Hz,1H),7.08(m,1H),7.16(d,J=7.2Hz,1H),7.38(m,2H),7.55-7.62(m,2H),8.05(m,2H),8.40(s,1H),8.47(s,1H),8.92(bs,1H),9.25(bs,1H)。

中間物236

(R)-2-(((3-氟-6-甲氧基-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將(R)-2-(胺甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯，乙酸鹽(4.02g，14.54mmol)和K₂CO₃(4.57g，33.0mmol)加至1,3-二氟-4-甲氧基-2-硝苯(2.5g，13.22mmol)在DMF(45mL)中之溶液，並將反應混合物在55℃下攪拌30小時。將混合物過濾，並將濾液濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上(梯度：0至100% EtOAc/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈棕色油之所欲產物(4.60g)。LC-MS(ES)m/z=386[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.45-1.52(m,9H),2.70(m,1H),2.91-3.03(m,1H),3.17(dd,J=13.2,8.1Hz,1H),3.40(m,1H),3.47-3.59(m,2H),3.82-3.97(m,6H),6.57(t,J=9.5Hz,1H),6.82(dd,J=9.0,4.7Hz,1H)。

實施例173

(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林

將亞硫酸氫鈉(339mg，85%，1.658mmol)加至(R)-2-(((3-氟-6-甲氧基-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(250mg，0.649mmol)和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(139mg，0.681mmol)在CH₃OH：水2：1的混合物(3mL)中之溶液，並將反應混合物在密封容器中於100℃攪拌18小時。接著將反應冷卻至室溫並用飽和NaHCO₃水溶液(10mL)稀釋。將水溶液用EtOAc(4 x 10mL)萃取，並將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。將三氟乙酸(0.50mL，6.5mmol)加至粗製殘餘物在CH₂Cl₂(2mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌20小時。接著將反應用額外CH₂Cl₂(30mL)稀釋，並將所得有機溶液用飽和NaHCO₃水溶液(2 x 15mL)接著鹽水(15mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(用0至10% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之所欲產物(170mg)。LC-MS(ES)m/z=440[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.60(d,J=2.0Hz,1H),7.89(dd,J=8.9,2.3Hz,1 H),6.87(dd,J=9.8,8.7Hz,1H),6.58(dd,J=8.9,3.3Hz,1H),6.49(d,J=8.9Hz,1H),4.52-4.33(m,2H),4.29(br s,1H),3.95(s,3H),3.94-3.87(m,2H),3.81(dd,J=11.5,1.9Hz,1H),3.46-3.37(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.76(d,J=11.7Hz,2H),2.52(dd,J=11.9,10.4Hz,1H),2.40-2.22(m,2H),1.71(d,J=5.6Hz,2H),1.26-1.14(m,6H)。

實施例174

(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林

將甲醛(36.5%溶液，0.034mL，0.46mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(58mg，0.27mmol)加至(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林(40mg，0.091mmol)在1,2-二氯乙烷(2mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應在真空中濃縮，並藉由逆相HPLC(具有NH₄OH改質劑之0.1% 10mM NH₄HCO₃，用50至99% CH₃CN/水溶析)將所得殘餘物純化。將含有產物之部分濃縮及凍乾以提供呈白色固體之所欲產物(32mg)。LC-MS(ES)m/z=454[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.60(d,J=2.3Hz,1H),7.88(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.86(dd,J=9.6,8.9Hz,1H),6.56(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),6.48(d,J=8.9Hz,1H),4.83(br s,5H),4.59-4.15(m,4H),4.06-3.95(m,1H),3.94(s,3H),3.81(dd,J=11.5,1.6Hz,1H),3.59-3.41(m,1H),2.59(d,J=11.4Hz,2H),2.35-2.27(m,1H),2.11(td,J=11.5,3.3Hz,1H),1.79(t,J=10.6Hz,1H),1.71(d,J=5.8Hz,1H),1.22(d,J=6.3Hz,6H)。

實施例175

(S)-2-((4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林

將亞硫酸氫鈉(108mg，85%，0.529mmol)加至(R)-2-(((3-氟-6-甲氧基-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(80mg，0.21mmol)和 (S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(42mg，0.22mmol)在CH₃OH：水2：1的混合物(3mL)中之溶液，並將反應混合物在密封容器中於100℃攪拌3天。接著將反應冷卻至室溫並用飽和NaHCO₃水溶液(10mL)稀釋。將水溶液用EtOAc(4 x 10mL)萃取，並將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。將TFA(0.16mL，2.1mmol)加至粗製殘餘物在CH₂Cl₂(5mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌21小時。將反應在真空中濃縮，並藉由逆相HPLC(具有NH₄OH改質劑之0.1% 10mM NH₄HCO₃，用30至85% CH₃CN/水溶析)將所得殘餘物純化。將含有產物之部分濃縮及凍乾以提供呈灰白色固體之所欲產物(49mg)。LC-MS(ES)m/z=426[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.62(d,J=2.0Hz,1H),7.93(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.88(dd,J=9.8,8.7Hz,1H),6.59(dd,J=8.9,3.3Hz,1H),6.52-6.41(m,1H),4.54-4.35(m,2H),4.34-4.17(m,1H),4.05-3.87(m,1H),3.97(s,3H),3.81(dd,J=11.5,2.2Hz,1H),3.74-3.58(m,1H),3.56-3.39(m,1H),3.36-3.17(m,1H),2.92-2.80(m,1H),2.75(d,J=11.9Hz,2H),2.51(dd,J=11.8,10.5Hz,1H),2.30-2.08(m,2H),1.80(dt,J=4.9,2.3Hz,1H),1.64(dt,J=7.9,4.2Hz,1H),1.50-1.36(m,1H),1.33-1.21(m,3H)。

中間物237

(2S,4S)-1-苯甲基-2,4-二甲基吖呾

參考：J.Org.Chem.1989,54,1755。

將三乙胺(13.38mL，96mmol)加至(2R,4R)-戊烷-2,4-二醇(4g，38.4mmol)在CH₂Cl₂(70mL)中之溶液。將溶液冷卻至-20℃，及滴加甲磺醯氯(6.67mL，86mmol)且激烈攪拌經40分鐘期間溫度保持在-20℃至-15℃之間。添加完成後，使混合物加熱至0℃，在0℃下攪拌2小時，並接著倒入冷1N HCl水溶液(50mL)中。將有機層分離，並用CH₂Cl₂(3 x 30mL)萃取水層。將合併的有機萃取物用飽和NaHCO₃水溶液洗滌，用 Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供呈油之粗製二甲磺酸(2R,4R)-戊烷-2,4-二基酯(10.0g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 4.97-4.86(m,2H),3.07(s,6H),1.91(dd,J=5.6,7.1Hz,2H),1.47(d,J=6.1Hz,6H)。

將此材料溶解在苯甲胺(29.4mL，269mmol)中，並將所得混合物在室溫下攪拌40小時。接著將混合物轉移至冰冷卻的2N NaOH水溶液(50mL)，並將所得溶液用己烷(4 x 70mL)萃取。將合併的有機萃取物濃縮，並藉由矽膠層析法用梯度在CH₂Cl₂中的0-10%(在CH₃OH中之2M NH₃)溶析將粗製產物以3部分純化以提供呈淡黃色油之(2S,4S)-1-苯甲基-2,4-二甲基吖呾(5.2g)。LC-MS(ES)m/z=176[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.40-7.28(m,5H),7.25(d,J=7.1Hz,1H),3.80-3.74(m,1H),3.73-3.64(m,2H),3.63-3.58(m,1H),1.92(t,J=6.3Hz,2H),1.15(d,J=6.6Hz,6H)。

中間物238

(2S,4S)-2,4-二甲基吖呾，乙酸鹽

參考：J.Org.Chem.1989,54,1755。

將(2S,4S)-1-苯甲基-2,4-二甲基吖呾(5.1g，29.1mmol)溶解在乙酸(20mL)中，用CH₃OH(20mL)將殘留物洗入Parr燒瓶中。添加氫氧化鈀碳(20%)(6.19g，44.1mmol)，接著在EtOAc(10mL)中的漿液之鈀碳(10%)(5.8g，54.5mmol)，並將所得混合物連接至Parr振盪器上並在55psi的氫壓下振盪3天。將反應過濾，用EtOAc洗滌觸媒。將濾液進一步酸化以防止游離鹼在濃縮過程中損失。收集胺以提供(2S,4S)-2,4-二甲基吖呾，乙酸鹽(2.04g)。LC-MS(ES)m/z=86[M+H]⁺。

中間物239

6-((2S,4S)-2,4-二甲基吖呾-1-基)菸鹼醛

將6-氟菸鹼醛(2.96g，23.64mmol)、(2S,4S)-2,4-二甲基吖呾，乙酸鹽(2.5g，20.56mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(12.57mL，72.0mmol)在DMSO(30mL)中之溶液在80℃下攪拌16小時。將反應用水淬滅，並將所得混合物用EtOAc萃取。將有機萃取物用水接著鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。將所得殘餘物經由矽膠層析法(0-30% EtOAc/己烷)純化以提供呈淺黃色固體之6-((2S,4S)-2,4-二甲基吖呾-1-基)菸鹼醛(1.75g)。LC-MS(ES)m/z=191[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.73(s,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),7.85(dd,J=2.2,8.7Hz,1H),6.24(d,J=8.9Hz,1H),4.81-4.38(m,2H),2.18(t,J=6.6Hz,2H),1.50(br.s.,6H)。

實施例176

(S)-2-((2-(6-((2S,4S)-2,4-二甲基吖呾-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林

將亞硫酸氫鈉(108mg，85%，0.529mmol)加至(R)-2-(((3-氟-6-甲氧基-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(80mg，0.222mmol)和6-((2S,4S)-2,4-二甲基吖呾-1-基)菸鹼醛(42mg，0.22mmol)在CH₃OH：水的2：1混合物(3mL)中之溶液，並將反應混合物在密封容器中在100℃下攪拌3天。接著將反應冷卻至室溫並用飽和NaHCO₃水溶液(10mL)稀釋。將水溶液用EtOAc(4 x 10mL)萃取，並將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。將三氟乙酸(0.16mL，2.1mmol)加至粗製殘餘物在CH₂Cl₂(2mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌21小時。將反應在真空中濃縮，並藉由逆相HPLC(具有NH₄OH改質劑之0.1% 10mM NH₄HCO₃，用30至85% CH₃CN/水溶析)將所得殘餘物純化。將含有產物之部分濃縮及凍乾以提供呈白色固體之所欲產物(36mg)。LC-MS(ES)m/z=426[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8。59(d,J=1.8Hz,1H),7.88(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.87(dd,J=9.8,8.7Hz,1H),6.58(dd,J=8.6,3.3Hz,1H),6.34(d,J=8.6Hz,1H),4.72-4.49(m,2H),4.47-4.28(m,2H),3.96(s,3H),3.96-3.86(m,1H),3.79(dd,J=11.5,2.2Hz,1H),3.50-3.34(m,1H),2.96-2.71(m,3H),2.52(dd,J=11.9,10.4Hz,1H),2.17(t,J=6.46Hz,2H),1.49(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物240

(R)-2-(((2-甲氧基-4-(甲氧羰基)-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將K₂CO₃(223mg，1.61mmol)加至(R)-2-(胺甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(291mg，1.34mmol)和4-氯-3-甲氧基-5-硝苯甲酸甲酯(330mg，1.34mmol)在DMF(3mL)中之溶液，並將反應混合物在密封容器中於60℃下攪拌19小時。然後將反應冷卻至室溫並用EtOAc(20mL)稀釋。將有機溶液用水(2 x 15mL)洗滌，並將合併之水性部分用EtOAc(15mL)回萃取。將合併之有機部分用鹽水(15mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(用0至40% EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之所欲產物(572mg)。LC-MS(ES)m/z=426[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.67-8.39(m,1H),7.54(d,J=1.8Hz,1H),4.04-3.83(m,10H),3.78-3.48(m,3H),3.01(br s,1H),2.76(br s,1H),1.59-1.41(m,9H)。

中間物241

(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-5-(甲氧羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

中間物242

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

將亞硫酸氫鈉(700mg，85%，3.417mmol)加至(R)-2-(((2-甲氧基-4-(甲氧羰基)-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林(morphline)-4-甲酸三級丁酯(570mg，1.34mmol)和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(287mg，1.41mmol)在CH₃OH：水的2：1混合物(4.5mL)中之溶液，並將反應混合物在密封容器中於100℃攪拌3天。接著將反應冷卻至室溫並用飽和NaHCO₃水溶液(10mL)稀釋。將水溶液用EtOAc(4 x 10mL)萃取，並將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(用0至5% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以提供呈透明薄膜之所欲產物。

中間物241：

透明薄膜(263mg)。LC-MS(ES)m/z=590[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.65(d,J=2.0Hz,1H),8.16(d,J=1.0Hz,1H),7.89(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.46(d,J=0.8Hz,1H),6.50(d,J=8.9Hz, 1H),4.63-4.16(m,5H),4.07(s,3H),3.96(s,3H),3.93-3.64(m,2H),3.36(br s,1H),3.10-2.81(m,1H),2.63(t,J=11.7Hz,1H),2.42-2.23(m,2H),2.06(d,J=10.4Hz,1H),1.72(d,J=5.6Hz,2H),1.55-1.36(m,9H),1.26-1.14(m,6H)。

中間物242：

透明薄膜(169mg)。LC-MS(ES)m/z=480[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.61(d,J=2.0Hz,1H),8.14(d,J=1.3Hz,1H),7.88(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.44(d,J=1.0Hz,1H),6.49(d,J=8.9Hz,1H),4.63-4.10(m,4H),4.03(s,3H),3.96(s,3H),3.96-3.91(m,1H),3.89-3.73(m,2H),2.97-2.70(m,3H),2.68-2.40(m,2H),2.37-2.17(m,2H),1.72(d,J=5.6Hz,2H),1.32-1.11(m,6H)。

中間物243

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將NaOH(5M水溶液，0.055mL，0.28mmol)加至(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-5-(甲氧羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(80mg，0.14mmol)在CH₃OH(2mL)中之溶液，並將反應混合物在60℃下攪拌17小時。接著將反應冷卻至室溫及在真空中濃縮。將NH₄Cl(22mg，0.41mmol)、EDC(53mg，0.28mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(38mg，0.28mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.83mmol)加至所得殘餘物在DMSO(1.4mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。添加額外EDC(53mg，0.28mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(38mg，0.28 mmol)、和二異丙基乙胺(0.14mL，0.83mmol)，並將反應混合物攪拌額外17小時。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。將三氟乙酸(0.053mL，0.69mmol)加至所得殘餘物在CH₂Cl₂(3mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加額外三氟乙酸(0.053mL，0.69mmol)，及18小時後，將混合物在真空中濃縮。藉由逆相HPLC(具有NH₄OH改質劑之0.1% 10mM NH₄HCO₃，用30至85% CH₃CN/水溶析)將所得殘餘物純化。將含有產物之部分濃縮及凍乾以提供呈白色固體之所欲產物(38mg)。LC-MS(ES)m/z=465[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.71-8.52(m,1H),7.99-7.75(m,2H),7.44(s,1H),6.92(br s,1H),6.51(d,J=8.9Hz,1H),5.62(br s,1H),4.62-4.18(m,4H),4.05(s,3H),4.00-3.87(m,1H),3.82(dd,J=11.4,2.0Hz,1H),3.57-3.33(m,1H),3.00-2.72(m,3H),2.55(dd,J=11.8,10.5Hz,1H),2.43-2.19(m,2H),1.81-1.59(m,2H),1.29-1.16(m,6H)。

實施例177

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將甲醛(36.5%溶液)，0.015mL，0.20mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(26mg，0.12mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(19mg，0.041mmol)在1,2-二氯乙烷(2mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著將反應在真空中濃縮，並藉由逆相HPLC(具有NH₄OH改質劑之0.1% 10mM NH₄HCO₃，用30至85% CH₃CN/水溶析)將所得殘餘物純化。將含有產物之部分濃縮及凍乾以提供呈白色固體之所欲產物(13mg)。LC-MS(ES)m/z=479[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.74-8.40(m,1H),7.92(d,J=1.3Hz,1H),7.90-7.81(m,1H),7.43(d,J=1.3Hz,1H),7.11-6.87(m,1H),6.50(d,J=8.9Hz,1H),5.64(br s,1H),4.67-4.13(m,3H),4.04(s,3H)4.04-3.94(m,1H),3.90-3.79(m,1H),3.78-3.72(m,2H),3.60-3.35(m,2H),2.63(dd,J=16.9,11.3Hz,2H),2.40-2.24(m,4H),1.89-1.77(m,1H),1.75-1.60(m,2H),1.32-1.14(m,6H)。

實施例178

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將甲醛(36.5%溶液，0.059mL，0.78mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(99mg，0.47mmol)加至2-((6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(75mg，0.16mmol)在1,2-二氯乙烷(2mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。接著將反應用CH₂Cl₂(20mL)稀釋，並將所得有機溶液用飽和NaHCO₃水溶液(15mL)接著鹽水(15mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾及濃縮。將NaOH(5M水溶液，0.065mL，0.32mmol)加至所得殘餘物在CH₃OH(2mL)中之溶液，並將反應混合物在60℃下攪拌1小時，接著在80℃下經20小時。將反應冷卻至室溫及在真空中濃縮。將甲胺鹽酸鹽(33mg，0.49mmol)、EDC(62mg，0.32mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(44mg，0.32mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.17mL，0.97mmol)加至所得殘餘物在DMSO(1.6mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時。添加額外甲胺鹽酸鹽(33mg，0.49mmol)，並將反應混合物攪拌額外2小時。將混合物過濾並藉由逆相HPLC(具有NH₄OH改質劑之0.1% 10mM NH₄HCO₃，用30至85% CH₃CN/水溶析)純化。將含有產物之部分濃縮及凍乾以提供呈白色固體之所欲產物(32mg)。LC-MS(ES)m/z=493[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.62(d,J=2.0Hz,1H),7.88(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.71(d,J=1.0Hz,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),6.61-6.40(m,2H),4.57-4.37(m,2H),4.35-4.17(m,1H),4.05(s,3H),4.05-3.94(m,1H),3.82(dd,J=11.5,1.6Hz,1H),3.52(s,3H),3.52-3.43(m,2H),3.04(d,J=4.8Hz,3H),2.73-2.53(m,2H),2.39-2.24(m,2H),2.19-2.09(m,1H),1.77-1.62(m,3H),1.24(d,J=6.3Hz,6H)。

實施例179

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將NaOH(5M水溶液，0.055mL，0.28mmol)加至(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-5-(甲氧羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(80mg，0.14mmol)在CH₃OH(2mL)中之溶液，並將反應混合物在60℃下攪拌17小時。接著將反應冷卻至室溫及在真空中濃縮。將乙胺(在THF中之2M，0.21mL，0.41mmol)、EDC(53mg，0.28mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(38mg，0.28mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.83mmol)加至所得殘餘物在DMSO(1.4mL)中之溶液，並將反應在室溫下攪拌2小時。接著添加額外乙胺(在THF中之2M，0.21mL，0.41mmol)。1.5小時後，添加額外EDC(53mg，0.28mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(38mg，0.28mmol)、和乙胺(在THF中之2M，0.21mL，0.41mmol)。21小時後，添加乙胺鹽酸鹽(56mg，0.69mmol)。2小時後，添加額外乙胺鹽酸鹽(56mg，0.69mmol)。19小時後，添加乙胺鹽酸鹽(56mg，0.69mmol)、EDC(53mg，0.28mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.83mmol)、和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(38mg，0.28mmol)。5小時後，將反應用EtOAc(20mL)稀釋，接著1N HCl至pH=4。將水層用EtOAc(3 x 20mL)回萃取，並將合併的有機層用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。將乙胺鹽酸鹽(56mg，0.69mmol)、EDC(53mg，0.28mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(38mg，0.28mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.14mL，0.83mmol)加至所得殘餘物在DMSO(1.4mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌3天，接著用水(5mL)淬滅並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。將三氟乙酸(0.053mL，0.69mmol)加至所得殘餘物在CH₂Cl₂(1.4mL)中之溶液。將反應在室溫下攪拌1小時，並接著添加額外三氟乙酸(0.053mL，0.69mmol)。20小時後，將混合物在真空中濃縮，並藉由逆相HPLC(0.1% 10mM NH₄HCO₃，用30至85%CH₃CN/水溶析)將所得殘餘物純化。將含有產物之部分濃縮及凍乾以提供呈白色固體之所欲產物(39mg)。LC-MS(ES)m/z=493[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.62(d,J=1.8Hz,1H),7.89(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.39(d,J=1.3Hz,1H),6.65-6.29(m,2H),4.63-4.36(m,4H),4.35-4.15(m,3H),3.99-3.86(m,1H),3.81(dd,J=11.4,2.0Hz,1H),3.64-3.49(m,2H),3.44(td,J=11.3,2.8Hz,1H),2.98-2.69(m,3H),2.55(dd,J=11.9,10.4Hz,1H),2.38-2.23(m,2H),1.84-1.61(m,2H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),1.25-1.22(m,6H)。

實施例180

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將甲醛(36.5%溶液，0.017mL，0.22mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(28mg，0.13mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(22mg，0.045mmol)在1,2-二氯乙烷(2mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時，接著在真空中濃縮。藉由逆相HPLC(具有NH₄OH改質劑之0.1% 10mM NH₄HCO₃，用30至85% CH₃CN/水溶析)將所得殘餘物純化。將含有產物之部分濃縮及凍乾以提供呈白色固體之所欲產物(22mg)。LC-MS(ES)m/z=507[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.62(d,J=2.0Hz,1H),7.89(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.68(d,J=1.3Hz,1H),7.38(d,J=1.3Hz,1H),6.50(d,J=8.9Hz,1H),6.35(t,J=5.2Hz,1H),4.60-4.39(m,2H),4.38-4.18(m,1H),4.20-4.11(m,1H),4.04(s,3H),4.09-3.96(m,1H),3.82(dd,J=11.4,1.8Hz,1H),3.51(s,3H),3.65-3.37(m,2H),2.63(t,J=10.8Hz,2H),2.39-2.24(m,3H),2.20-2.09(m,1H),1.92-1.76(m,1H),1.76-1.65(m,2H),1.34-1.26(m,3H),1.24(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物244

(R)-2-(((3-氟-6-羥基-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將N,N-二異丙基乙胺(0.100mL，0.571mmol)加至(R)-2-(胺甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(124mg，0.571mmol)和2,4-二氟-3-硝基酚(100mg，0.571mmol)在1,4二烷(6mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著在50℃下18小時。接著將反應加熱至70℃經1小時並在80℃下經22小時。將混合物在真空中濃縮，並藉由矽膠層析法(用0至60% EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之所欲產物(98mg)。LC-MS(ES)m/z=386[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.65(br s,1H),6.99(dd,J=9.0Hz,1H),6.76(t,J=9.5Hz,1H),4.99(br s,1H),4.10-3.79(m,3H),3.73-3.51(m,2H),3.35(d,J=14.4Hz,1H),3.20-2.57(m,3H),1.54-1.40(m,9H)。

中間物245

(R)-2-((2-6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將亞硫酸氫鈉(127mg，85%，0.618mmol)加至(R)-2-(((3-氟-6-羥基-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(90mg，0.24mmol)和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(52mg，0.25mmol)在CH₃OH：水的2：1混合物(5mL)中之溶液，並將反應混合物在微波反應器中於120℃下加熱90分鐘。接著將反應冷卻至室溫並用飽和NaHCO₃水溶液(10mL)稀釋。將水溶液用EtOAc(4 x 10mL)萃取，並將合併的有機層用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(用0至60% EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以提供呈淡黃色固體之所欲產物(526mg)。LC-MS(ES)m/z=526[M+H]⁺。¹H NMR (400MHz,CDCl₃)：δ 8.47(br s,1H),7.80(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.93-6.79(m,1H),6.69(dd,J=8.5,3.7Hz,1H),6.51(d,J=8.9Hz,1H),4.65-4.51(m,1H),4.44(d,J=14.7Hz,1H),4.37-4.21(m,2H),4.06-3.84(m,3H),3.66-3.47(m,1H),2.99(br s,1H),2.67(br s,1H),2.41-2.11(m,3H),1.74(d,J=5.8Hz,2H),1.56-1.42(m,9H),1.26-1.18(m,6H)。

實施例181

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇

將三氟乙酸(0.93mL，1.2mmol)加至(R)-2-((2-6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-7-醇-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(96mg，0.18mmol)在CH₂Cl₂(5mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。接著將反應在真空中濃縮，並藉由逆相HPLC(具有NH₄OH改質劑之0.1% 10mM NH₄HCO₃，用30至85% CH₃CN/水溶析)將所得殘餘物純化。將含有產物之部分濃縮及凍乾以提供呈灰白色固體之所欲產物(27mg)。LC-MS(ES)m/z=426[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.54(d,J=2.0Hz,1H),7.94(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.80(dd,J=10.1,8.6Hz,1H),6.68(d,J=8.9Hz,1H),6.58(dd,J=8.5,3.4Hz,1H),4.57(dd,J=14.4,3.0Hz,1H),4.29(dd,J=14.4,8.6Hz,3H),4.14-4.01(m,1H),3.81(dd,J=11.8,1.9Hz,1H),3.50-3.38(m,1H),2.91(dd,J=12.2,1.8Hz,1H),2.85-2.66(m,2H),2.52(dd,J=12.3,10.5Hz,1H),2.40-2.25(m,2H),1.85-1.57(m,2H),1.26-1.15(m,6H)。

中間物246

(R)-2-(((3-氯-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將(R)-2-(胺甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(183mg，0.845mmol)在DMF(5mL)中之溶液將加至1-氯-3-氟-2-硝苯(144mg，0.820mmol)和K₂CO₃(136mg，0.984mmol)混合物，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著將反應在35℃下攪拌3小時，和在40℃下經額外3小時。接著使反應在30℃下攪拌2天。將反應稀釋於飽和NH₄Cl水溶液中並攪拌及用CH₂Cl₂處理。將所得混合物攪拌10分鐘。將有機層分離，並將水層用CH₂Cl₂進一步萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和在真空中濃縮以提供呈橙色殘餘物之粗製(R)-2-(((3-氯-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(330mg)。LC-MS(ES)m/z=316[M+H-t丁基]⁺。

中間物247

(R)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將(R)-2-(((3-氯-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(321mg，0.863mmol)在熱乙醇(6mL)中之溶液接著水(1.2mL)加至6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(176mg，0.863mmol)和亞硫酸氫鈉(481mg，85%，2.346mmol)之混合物，並將所得混合物攪拌5 分鐘。接著將容器密封，並將反應混合物在微波條件下於130℃下攪拌60分鐘。接著將反應倒入飽和NH₄Cl水溶液中並攪拌及用EtOAc(2X)萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，及在真空中濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上(0至75%(具有2% NH₄OH之3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以提供呈固體之(R)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(190mg)。LC-MS(ES)m/z=526[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.55(d,J=2.0Hz,1H),7.94(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),4.42-4.50(m,1H),4.34(dd,J=15.2,8.6Hz,2H),4.26(br.s.,1H),3.72(d,J=11.7Hz,2H),3.64(d,J=12.9Hz,1H),3.22(td,J=11.7,2.7Hz,1H),2.83(br.s.,1H),2.57-2.71(m,1H),2.24(br.s.,2H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),1.38(s,9H),1.33(br.s.,1H),1.07-1.19(m,6H)。

實施例182

(S)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林

將TFA(0.551mL，7.15mmol)加至在CH₂Cl₂(8mL)中之(R)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(188mg，0.357mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮，並藉由急速層析法在SiO₂上(25-100%(具有2% NH₄OH之3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化。將含有所欲產物之部分合併及濃縮。將所得殘餘物溶解在CH₂Cl₂中及再次濃縮。接著將所得白色固體在水、EtOAc和飽和NaHCO₃水溶液之混合物(1mL)攪拌15分鐘。將有機層分離，並將水層用EtOAc進一步萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解在CH₂Cl₂和庚烷中，及將混合物濃縮並在真空烘箱中於40℃下乾燥過夜以提供呈白色固體/泡沫之(S)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林(115mg)。LC-MS(ES)m/z=426[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.57(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.62(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),7.30(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),4.10-4.40(m,4H),3.74-3.82(m,1H),3.65(d,J=10.9Hz,1H),3.21-3.29(m,1H),2.82(dd,J=12.2,2.0Hz,1H),2.56-2.67(m,2H),2.41(dd,J=12.0,10.3Hz,1H),2.25(br.s.,2H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),1.09-1.19(m,6H)。

實施例183

(S)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林

將乙酸(0.026mL，0.458mmol)接著甲醛(0.057mL，0.763mmol)加至在1,2-二氯乙烷(4.0mL)中之(S)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林(65mg，0.153mmol)，並將所得混合物攪拌5分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(113mg，0.534mmol)，容器加蓋，並將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。將反應藉由滴加飽和NaHCO₃水溶液淬滅，接著飽和Na₂CO₃水溶液直到pH=10。接著添加CH₂Cl₂，並將所得混合物攪拌10分鐘。將有機層分離，並將水層用CH₂Cl₂進一步萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和在真空中濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，梯度： 10-100%(90：10：1 CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH)/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以提供呈淡黃色玻璃固體之(S)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林(53mg)。LC-MS(ES)m/z=440[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.56(d,J=2.5Hz,1H),7.95(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.63(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),4.11-4.41(m,4H),3.84(dt,J=5.0,2.4Hz,1H),3.69(d,J=11.4Hz,1H),3.26-3.32(m,1H),2.73(d,J=10.9Hz,1H),2.54(d,J=12.7Hz,1H),2.24(br.s.,2H),2.15(s,3H),1.91-2.02(m,1H),1.75(t,J=10.6Hz,1H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),1.15(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物248

2-(((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸(R)-三級丁酯

將2-氟-1-甲氧基-3-硝苯(100mg，0.584mmol)、(R)-2-(胺甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(126mg，0.584mmol)、和三乙胺(0.090mL，0.643mmol)在DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜。將反應用水(12mL)淬滅並用CH₂Cl₂(20mL)萃取。將有機層濃縮，並在矽膠上(0-100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之(R)-2-(((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(144mg)。LC-MS(ES)m/z=368[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.74(dd,J=1.3,8.6Hz,1H),6.97(dd,J=1.3,7.9Hz,1H),6.72(t,J=8.2Hz,1H),4.09-3.68(m,8H),3.52(s,3H),2.97(t,J=12.2Hz,1H),2.73(br.s.,1H),1.48(s,9H)。

中間物249

2-((7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑 -1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸(R)-三級丁酯

將(R)-2-(((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(200mg，0.544mmol)、(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(104mg，0.544mmol)、亞硫酸氫鈉(334mg，85%，1.633mmol)、乙醇(3mL)、和水(0.75mL)加至10-mL微波管。將管密封，並將反應混合物在微波條件下於130℃攪拌80分鐘。接著將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋、和過濾。將濾液濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至100% EtOA/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(91mg)。LC-MS(ES)m/z=508[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.25-1.30(m,3H),1.48(s,9H),1.80-1.88(m,1H),2.05-2.28(m,3H),2.68(m,1H),2.93(m,1H),3.40-3.52(m,1H),3.60-3.69(m,1H),3.82(m,4H),4.04(s,3H),4.22-4.44(m,2H),4.57(dd,J=14.7,2.8Hz,1H),6.67(d,J=8.9Hz,1H),6.89(d,J=7.4Hz,1H),7.18-7.32(m,2H),7.95(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H)。

實施例184

(S)-2-((7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)

將TFA(800μl，10.38mmol)加至(R)-2-((7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(50mg，0.098mmol)在CH₂Cl₂(2mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用6N HCl(1mL)處理及濃縮。將所得殘餘物在真空下乾燥，用飽和Na₂CO₃水溶液(3mL)處理，並用CH₂Cl₂(3X) 萃取。將有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮，並將所得殘餘物在真空下乾燥以產生呈灰白色固體之所欲產物(34mg)。LC-MS(ES)m/z=408[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.28(d,J=6.3Hz,3H),1.79-1.88(m,1H),2.05-2.27(m,3H),2.82(dd,J=12.4,11.2Hz,1H),3.00-3.08(m,2H),3.17-3.25(m,1H),3.37-3.59(m,2H),3.61-3.70(m,1H),3.90-3.99(m,1H),4.04(s,3H),4.10-4.19(m,1H),4.27(t,J=5.7Hz,1H),4.38(dd,J=14.7,8.4Hz,1H),4.62(dd,J=14.7,2.8Hz,1H),6.67(d,J=8.9Hz,1H),6.90(dd，J=7.6,1.0Hz,1H),7.21-7.33(m,2H),7.91(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物250

2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸(R)-三級丁酯

將(R)-2-(((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(144mg，0.392mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(84mg，0.412mmol)、和亞硫酸氫鈉(205mg，85%，1.00mmol)在乙醇(5mL)和水(0.750mL)中之混合物在微波條件下於110℃加熱1小時。將固體濾出，並將濾液濃縮。在矽膠上(0-100% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(100mg)。LCMS(ES)m/z=522[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.51(d,J=2.3Hz,1H),7.91(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),7.14(t,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=7.6Hz,1H),6.60(d,J=8.9Hz,1H),4.46(s,1H),4.31(s,3H),3.95(s,3H),3.71(s,4H),3.32(s,1H),3.27-3.17(m,1H),2.47-2.43(m,1H),2.24(t,J=7.6Hz, 2H),1.65(d,J=5.3Hz,2H),1.39(s,9H),1.14(d,J=6.1Hz,6H)。

實施例185

(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林

將在1,4-二烷中之4N HCl(5090μl，20.36mmol)加至(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(90mg，0.173mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。收集所得沈澱物，用Et₂O洗滌，和在高真空下乾燥以提供呈白色固體之(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林(45mg)的HCl鹽。LCMS(ES)m/z=422[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 9.81(br.s.,1H),9.52(br.s.,1H),8.69(br.s.,1H),8.09(d,J=9.1Hz,1H),7.55-7.46(m,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),6.91(br.s.,1H),4.64(d,J=12.4Hz,3H),4.57-4.14(m,3H),4.06(s,3H),3.94(d,J=11.9Hz,1H),3.64(t,J=11.8Hz,1H),3.39(d,J=12.4Hz,1H),3.21-3.13(m,1H),3.03(s,2H),2.29(br.s.,2H),1.72(br.s.,2H),1.18(br.s.,6H)。

中間物251

(2R,6S)-2-(((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將K₂CO₃(36.0mg，0.261mmol)加至(2R,6S)-2-(胺甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯(一般根據US專利公開：20150105370之化合物73製備，16 Apr 2015)(60mg，0.261mmol)和2-氟-1-甲氧基-3-硝苯(44.6mg，0.261mmol)在DMF(2mL)中之溶液，並將反應混合物在23℃下攪拌18小時。將反應在真空下濃縮，並將所得殘餘物再懸浮於EtOAc(10mL)中，將固體濾出，並將濾液在真空下濃縮。用矽膠管柱(0-60% EtOAc/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈亮橙色油之所欲產物(2R,6S)-2-(((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯(68mg)。LC-MS(ES)m/z=382[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.87(br。s,1H),7.76(dd,J=1.3,8.6Hz,1H),6.98(d,J=7.1Hz,1H),6.73(dd,J=7.9,8.6Hz,1H),3.94-4.10(m,2H),3.90(s,3H),3.73-3.87(m,1H),3.54-3.66(m,2H),3.42-3.53(m,1H),2.42-2.75(m,2H),1.53(s,9H),1.23(d,J=6.1Hz,3H)。

中間物252

2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸(2R,6S)-三級丁酯

將亞硫酸氫鈉(226mg，85%，1.105mmol)加至6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(83mg，0.406mmol)、三級丁基(2R,6S)-2-(((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸酯(155mg，0.406mmol)在乙醇(2mL)和水(0.400mL)中之溶液，並將混合物在5mL微波小瓶中在微波條件下於130℃的加熱60分鐘。接著將混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物再懸浮於EtOAc中。將固體濾出並藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/庚烷)將粗製材料純化以產生呈白色固體之所欲產物(2R,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯(160mg)。LC-MS(ES)m/z=450[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.51(d,J=2.0Hz,1H),7.94(dd,J=2.3,9.1Hz,1H),7.19-7.30(m,2H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),4.59(dd,J=2.7,14.6Hz,1H),4.23-4.42(m,3H),3.99-4.07(m,3H),3.78-3.96(m,3H),2.54(br.s.,2H),2.28-2.39(m,2H),1.75(d,J=5.8Hz,2H),1.46(s,9H),1.22(d,J=6.3Hz,6H),1.09(d,J=6.1Hz,3H)。

實施例186

(2S,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林

將6N HCl(1mL)加至(2R,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯(160mg，0.299mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮以產生呈白色固體之所欲產物(2S,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林的HCl鹽(178mg)。LC-MS(ES)m/z=436[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.51(d,J=1.8Hz,1H),7.95(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),7.19-7.30(m,2H),6.87(dd,J=0.8,7.9Hz,1H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),4.56(dd,J=3.2,14.3Hz,1H),4.23-4.38(m,J=8.4,14.4Hz,3H),3.99(br。s,3H),3.90-4.00(m,1H),3.43(ddd,J=2.3,6.1,10.4Hz,1H),2.75-2.90(m,2H),2.26-2.45(m, 4H),1.68-1.83(m,J=5.8Hz,2H),1.22(d,J=6.1Hz,6H),1.04(d,J=6.3Hz,3H)。

實施例187

(2S,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,6-二甲基嗎福林

將甲醛(0.051mL，0.661mmol)和NaBH₃CN(41.5mg，0.661mmol)加至(2S,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林鹽酸鹽(120mg，0.220mmol)在CH₃OH(5mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應在真空下濃縮並藉由逆相HPLC(30-60% CH₃CN/0.1%NH₄OH)純化以產生呈白色固體之所欲產物(2S,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,6-二甲基嗎福林(24mg)。LC-MS(ES)m/z=450[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.49-8.53(m,1H),7.94(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.19-7.30(m,2H),6.87(dd,J=0.9,7.7Hz,1H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),4.58(dd,J=2.9,14.3Hz,1H),4.22-4.41(m,3H),4.05-4.13(m,1H),4.01(s,3H),3.42-3.55(m,1H),2.80(d,J=11.2Hz,1H),2.71(d,J=11.2Hz,1H),2.32-2.42(m,2H),2.29(s,3H),1.69-1.84(m,4H),1.22(d,J=6.1Hz,6H),1.08(d,J=6.3Hz,3H)。

中間物253

(2R,6S)-2-(((2-甲氧基-4-(甲氧羰基)-6-硝苯基)胺基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將K₂CO₃(67.5mg，0.489mmol)加至(2R,6S)-2-(胺甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯(94mg，0.407mmol)和4-氯-3-甲氧基-5-硝苯甲酸甲酯(100mg，0.407mmol)在DMF(2mL)中之溶液，並將反應混合物攪拌在50℃下18小時。將反應混合物在真空下濃縮，並接著將所得材料再懸浮於EtOAc(10mL)中和過濾。將濾液濃縮，並藉由矽膠層析法(0-60% EtOAc/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈橙色油之所欲產物(2R,6S)-2-(((2-甲氧基-4-(甲氧羰基)-6-硝苯基)胺基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯(110mg)。LC-MS(ES)m/z=440[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.39(d,J=1.8Hz,1H),7.6(d,J=1.8Hz,1H),3.86-4.00(m,9H),3.50-3.68(m,3H),2.37-2.76(m,2H),1.49(s,9H),1.20(s,3H)。

中間物254

(2R,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-5-(甲氧羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將亞硫酸氫鈉(139mg，85%，0.681mmol)加至6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(51.1mg，0.250mmol)和(2R,6S)-2-(((2-甲氧基-4-(甲氧羰基)-6-硝苯基)胺基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯(110mg，0.250mmol)在乙醇(2mL)和水(0.400mL)中之溶液，並將反應混合物在微波反應器中於130℃加熱60分鐘。將混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物溶解在EtOAc中及過濾以移除固體。將濾液在真空下濃縮，並藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈非晶固體之所要化合物(2R,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-5-(甲氧羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯(85mg)。LC-MS(ES)m/z=594[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：88.54(d,J=2.3Hz,1H),8.01(d,J=1.3Hz,1H),7.97(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.52(d,J=0.8Hz,1H),6.64-6.72(m,1H),4.64(dd,J=2.7,14.6Hz,1H),4.25-4.47(m,3H),4.07-4.13(m,3H),3.93-3.99(m,4H),3.79-3.93(m,2H),3.36-3.43(m,1H),2.43-2.67(m,2H),2.28-2.41(m,2H),1.69-1.82(m,2H),1.47(s,9H),1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.09(d,J=6.1Hz,3H)。

中間物255

1-(((2S,6S)-4,6-二甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

將6N HCl(2.386mL，14.32mmol)加至(2R,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-5-(甲氧羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯(85mg，0.143mmol)在CH₃OH(2mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著將反應在真空下濃縮，並將所得粗製混合物溶解在CH₃OH(2mL)中。接著添加甲醛(0.020mL，0.716mmol)和氰基硼氫化鈉(27.0mg，0.429mmol)，並將反應混合物在23℃下攪拌30分鐘。將混合物在真空下濃縮並藉由逆相HPLC(30-60% CH₃CN/(0.1%NH₄OH))純化以產生呈白色固體之所欲產物1-(((2S,6S)-4,6-二甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(53mg)。LC-MS(ES)m/z=508[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.47-8.56(m,1H),7.88-8.04(m,2H),7.46-7.57(m,1H),6.63-6.70(m,1H),4.61(dd,J=2.8,14.5Hz,1H),4.23-4.43(m,3H),4.00-4.15(m,4H),3.90-3.97(m,3H),3.43-3.55(m,1H),2.79-2.86(m,1H),2.72(d,J=11.4Hz,1H),2.33-2.41(m,2H),2.30(s,3H),1.67-1.83(m,4H),1.17-1.28(m,6H),0.99-1.13(m,3H)。

實施例188

1-(((2S,6S)-4,6-二甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將5N NaOH(1mL，5mmol)加至在CH₃OH(2mL)中之1-(((2S,6S)-4,6-二甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(65mg，0.128mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在真空下濃縮、再懸浮於6N HCl(1mL)中，和濃縮。將3-(((乙胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(49.1mg，0.256mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(34.9mg，0.256mmol)、4-甲基嗎福林(0.099mL，0.896mmol)、和甲胺鹽酸鹽(17.29mg，0.256mmol)加至在DMSO(2mL)中之所得粗製混合物，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。接著將反應用水(2mL)稀釋並藉由逆相HPLC(30-60% CH₃CN/(0.1%NH₄OH))純化以提供呈白色固體之1-(((2S,6S)-4,6-二甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(22mg)。LC-MS(ES)m/z=507[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.52(d,J=1.8Hz,1H),7.96(dd,J=2.4,9.0 Hz,1H),7.78(s,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),6.67(d,J=8.9Hz,1H),4.61(dd,J=2.8,14.5Hz,1H),4.25-4.42(m,J=8.6,14.4Hz,3H),4.02-4.12(m,4H),3.42-3.52(m,J=2.3,6.4,10.3Hz,1H),2.97(s,3H),2.82(d,J=11.2Hz,1H),2.72(d,J=11.2Hz,1H),2.33-2.41(m,2H),2.28(s,3H),1.69-1.84(m,4H),1.21(d,J=6.3Hz,6H),1.08(d,J=6.1Hz,3H)。

中間物256

2-((5-胺甲醯基-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸(2R,6S)-三級丁酯

將5N NaOH(2.69mL，13.47mmol)加至(2R,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-5-(甲氧羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯(800mg，1.347mmol)在CH₃OH(10mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。使用1N HCl(13.4mL)將反應酸化，並將所得混合物用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，及在真空下濃縮以提供粗製1-(((2R,6S)-4-(三級丁氧羰基)-6-甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸。LC-MS(ES)m/z=580[M+H]⁺。

將3-(((乙胺基)亞甲基)胺基)-N,N-二甲基丙-1-胺鹽酸鹽(265mg，1.380mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(188mg，1.380mmol)、NH₄Cl(185mg，3.45mmol)、和4-甲基嗎福林(0.759mL，6.90mmol)加至1-(((2R,6S)-4-(三級丁氧羰基)-6-甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(400mg，0.690mmol)在DMSO(5mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌整個週末。將反應混合物用水(25mL)稀釋並用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，及在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(0-100%(3：1 EtOAc：EtOH)/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(2R,6S)-2-((5-胺甲醯基-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯(395mg)。LC-MS(ES)m/z=579[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.53(d,J=2.0Hz,1H),7.96(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.87(d,J=1.3Hz,1H),7.43(d,J=1.0Hz,1H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),4.62(dd,J=2.7,14.6Hz,1H),4.22-4.45(m,3H),4.10(s,3H),3.80-4.04(m,3H),3.36-3.42(m,1H),2.43-2.65(m,2H),2.25-2.41(m,2H),1.66-1.81(m,2H),1.47(s,9H),1.21(d,J=6.3Hz,6H),1.09(d,J=6.1Hz,3H)。

中間物257

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-(((2S,6S)-6-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將6N HCl水溶液(2mL，12.00mmol)加至(2R,6S)-2-((5-胺甲醯基-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林-4-甲酸三級丁酯(395mg，0.683mmol)在THF(2mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物與Et₂O(3X)一起研磨以產生所欲產物呈白色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-(((2S,6S)-6-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺的HCl鹽(404mg)。LC-MS(ES)m/z=479[M+H]⁺。

實施例189

1-(((2S,6S)-4,6-二甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將NaBH₄CN(19.62mg，0.312mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-(((2S,6S)-6-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺，鹽酸鹽(65mg，0.104mmol)和甲醛(8.60μl，0.312mmol)之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應用NH₄OH(1mL)稀釋並藉由逆相HPLC(30-70% CH₃CN/0.1%NH₄OH)純化以提供呈白色固體之所欲產物1-(((2S,6S)-4,6-二甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(36mg)。LC-MS(ES)m/z=493[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.53(d,J=2.0Hz,1H),7.96(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.87(d,J=1.5Hz,1H),7.43(d,J=1.3Hz,1H),6.67(d,J=8.9Hz,1H),4.61(dd,J=2.8,14.5Hz,1H),4.34(dd,J=8.9,14.5Hz,3H),4.01-4.13(m,4H),3.40-3.53(m,1H),2.83(d,J=11.2Hz,1H),2.72(d,J=11.2Hz,1H),2.33-2.43(m,2H),2.31(s,3H),1.68-1.83(m,4H),1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.07(d,J=6.1Hz,3H)。

中間物258

(R)-2-(((2-氟-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將K₂CO₃(192mg，1.387mmol)加至(R)-2-(胺甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(300mg，1.387mmol)和1,2-二氟-3-硝苯(221mg，1.387mmol)在DMF(5mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。接著將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，及在真空下濃縮以提供呈橙色油之粗製(R)-2-(((2-氟-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(493mg)。LC-MS(ES)m/z=300[[M-tBu]+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.93-7.99(m,1H),7.86(br.s.,1H),7.35(dd,J=8.0,14.1Hz,1H),6.66-6.77(m,1H),3.90-4.01(m,2H),3.85(tdd,J=1.4,2.8,13.4Hz,1H),3.67-3.80(m,1H),3.44-3.67(m,3H),2.91-3.07(m,1H),2.59-2.84(m,1H),1.48(s,9H)。

中間物259

(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]-咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將亞硫酸氫鈉(776mg，85%，3.791mmol)加至(R)-2-(((2-氟-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(480mg，1.351mmol)和 6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(276mg，1.351mmol)在乙醇(8mL)和水(2mL)中之溶液，及將反應容器密封並在微波條件下於130℃加熱80分鐘。冷卻後，將反應在真空下濃縮，並將所得殘餘物再懸浮於EtOAc中。將混合物過濾，及將濾液在真空下濃縮並藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/庚烷)純化以產生呈白色固體之所欲產物(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(302mg)。LC-MS(ES)m/z=510[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.56-8.62(m,1H),7.94-8.00(m,1H),7.47-7.53(m,1H),7.27(dt,J=4.8,8.1Hz,1H),7.09(dd,J=7.7,11.8Hz,1H),6.70(d,J=8.9Hz,1H),4.39-4.54(m,2H),4.18-4.38(m,2H),3.97(br.s.,1H),3.75-3.91(m,3H),2.87-3.11(m,1H),2.58-2.84(m,1H),2.26-2.44(m,2H),1.68-1.82(m,2H),1.49(s,9H),1.24(d,J=6.3Hz,6H)。

實施例190

(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林，3鹽酸鹽

將6N HCl水溶液(2mL，12.00mmol)加至(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(302mg，0.593mmol)在THF(5mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應在真空下濃縮，並將所得材料與Et₂O(2x)一起研磨以產生呈白色固體之所欲產物(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林的HCl鹽(307mg)。LC-MS(ES)m/z=410[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.94(d,J=1.8Hz,1H),8.30- 8.39(m,1H),7.67-7.82(m,2H),7.46-7.61(m,2H),4.78-4.92(m,2H),4.67-4.76(m,1H),4.43-4.65(m,3H),4.22(dd,J=2.7,13.1Hz,1H),3.82(ddd,J=3.3,11.5,13.1Hz,1H),3.64(d,J=11.7Hz,1H),3.39-3.46(m,1H),3.22-3.30(m,1H),2.52(t,J=6.2Hz,2H),1.96(t,J=6.7Hz,2H),1.30-1.43(m,6H)。

實施例191

(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林

將甲醛(0.015mL，0.193mmol)接著NaBH₃CN(22mg，0.350mmol)加至(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林，3鹽酸鹽(50mg，0.096mmol)在CH₃OH(5mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應用0.1% NH₄OH(1mL)稀釋並藉由逆相HPLC(30-70% CH₃CN/0.1%NH₄OH)純化以產生呈白色固體之所欲產物(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林(23mg)。LC-MS(ES)m/z=424[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.55-8.61(m,1H),7.97(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.27(dt,J=4.8,8.1Hz,1H),7.08(ddd,J=0.8,8.1,11.9Hz,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),4.38-4.50(m,2H),4.33(br.s.,2H),4.04(ddt,J=1.9,4.1,8.2Hz,1H),3.78-3.90(m,1H),3.47(dt,J=2.4,11.6Hz,1H),2.85(d,J=11.4Hz,1H),2.64-2.73(m,1H),2.34-2.41(m,2H),2.31(s,3H),2.18(dt,J=3.3,11.7Hz,1H),1.90-1.99(m,1H),1.68-1.82(m,2H),1.23(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物260

2-((4-氯-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸(R)-三級丁酯

將在乙醇(2mL)中之(R)-2-(((3-氯-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(120mg，0.323mmol)接著水(0.4mL)加至(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(61.4mg，0.323mmol)和亞硫酸氫鈉(180mg，85%，0.878mmol)，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱60分鐘。接著添加飽和NH₄Cl水溶液，並將所得混合物用EtOAc(2x)萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和在真空中濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上(5-70%(3：1 EtOAc/具有2%NH₄OH之EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之所欲產物(75mg)。LC-MS(ES)m/z=512[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.55(d,J=2.0Hz,1H),7.94(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.67(d,J=7.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.7,0.9Hz,1H),7.23(t,J=7.9Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),4.42-4.50(m,1H),4.34(dd,J=15.2,8.6Hz,2H),4.26(br.s.,1H),3.72(d,J=11.7Hz,2H),3.64(d,J=12.9Hz,1H),3.22(td,J=11.7,2.7Hz,1H),2.83(br.s.,1H),2.57-2.71(m,1H),2.24(br.s.,2H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),1.38(s,9H),1.33(br.s.,1H),1.07-1.19(m,6H)。

實施例192

(S)-2-((4-氯-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林

將TFA(0.316mL，4.10mmol)加至在CH₂Cl₂(4mL)中之(R)-2-((4-氯-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(70mg，0.137mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮，並藉由急速層析法在SiO₂上(25-100%(3：1 EtOAc/具有2%NH₄OH之EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化。將含有所欲產物之部分合併及濃縮。將所得殘餘物溶解在CH₂Cl₂中，用庚烷處理，並將混合物濃縮。接著所得殘餘物水、CH₂Cl₂、及飽和NaHCO₃水溶液(0.5mL)之混合物攪拌15分鐘。將有機層分離，並將水層用CH₂Cl₂進一步萃取。將有機萃取物合併並用MgSO₄乾燥，過濾，和在真空中濃縮。將所得殘餘物溶解在CH₂Cl₂中並用庚烷處理。接著將混合物濃縮並在真空烘箱中在40℃下乾燥過夜以提供呈白色固體泡沫之(S)-2-((4-氯-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林(40mg)。LC-MS(ES)m/z=412[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.57(d,J=2.0Hz,1H),7.98(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.62(dd,J=8.0,0.9Hz,1H),7.30(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),7.23(t,J=8.0Hz,1H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),4.17-4.39(m,3H),3.70-3.80(m,1H),3.52-3.66(m,2H),3.19-3.27(m,1H),2.78(dd,J=12.0,2.2Hz,1H),2.56-2.63(m,2H),2.37(dd,J=12.0,10.3Hz,3H),1.93-2.14(m,3H),1.66-1.77(m,1H),1.21(d,J=6.3Hz,3H)。

實施例193

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺

依照與實施例132所述之程序類似的程序從2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(74mg，0.171mmol)和在THF中之乙胺(2M，0.171mL，0.342mmol)製備標題化合物以提供呈灰白色固體之所欲產物(76mg)。LC-MS(ES)m/z=459[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.17-1.26(m,6H),1.26-1.34(m,3H),1.67-1.85(m,2H),2.34(m,2H),3.43-3.54(m,2H),3.84(s,3H),4.32(m,2H),5.63(s,2H),6.16(d,J=2.3Hz,1H),6.69(d,J=8.9Hz,1H),7.53(d,J=2.3Hz,1H),8.00(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.59(d,J=2.5Hz,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H)。

實施例194

N-(2,2-二氟乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡啶-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺

依照與實施例132所述之程序類似的程序從2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲酸(80mg，0.185mmol)和2,2-二氟乙-1-胺(27.1mg，0.334mmol)以提供呈灰白色固體之所欲產物(32mg)。LC-MS(ES)m/z=495[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.21(d,J=5.8Hz,6H),1.63-1.86(m,2H),2.33(m,2H),3.78-3.84(m,5H),4.31(m,2H),5.62(s,2H),6.08(br.s.,1H),5.94-6.16(m,2H),6.67(d,J=8.9Hz,1H),7.53(br.s.,1H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),8.48(br.s.,1H),8.59(br.s.,1H),8.88 (br.s.,1H)。

中間物261

(R)-N-((1,4-二烷-2-基)甲基)-2-(甲氧基-d3)-6-硝苯胺

將(R)-(1,4-二烷-2-基)甲胺(161mg，1.378mmol)和DIEA(0.261mL，1.493mmol)加至2-氟-1-(甲氧基-d3)-3-硝苯(200mg，1.148mmol)在DMSO(5mL)中之溶液，並將反應混合物在60℃下攪拌20小時。將混合物冷卻至室溫，用水(10mL)淬滅，並使用EtOAc(3x)萃取。將有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至100% EtOAc/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈棕色固體之所欲產物(210mg)。LC-MS(ES)m/z=272[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 3.41-3.54(m,2H),3.61-3.91(m,8H),6.74(dd,J=8.6,7.9Hz,1H),6.98(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),7.76(dd,J=8.7,1.4Hz,1H)。

實施例195

1-(((R)-1,4-二 烷-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-(甲氧基-d3)-1H-苯并[d]咪唑

將(R)-N-((1,4-二烷-2-基)甲基)-2-(甲氧基-d3)-6-硝苯胺(110mg，0.405mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(87mg，0.426mmol)、亞硫酸氫鈉(85%，249mg，1.216mmol)、乙醇(2mL)、和水(0.50mL)加至微波容器。將容器密封，並將反應混合物在微波條件下於130℃攪拌80分鐘。接著將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，和過濾。將濾液濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈灰白色固體之所欲產物(31mg)。LC-MS(ES)m/z=426[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.76(d,J=5.6Hz,2H),2.36(d,J=2.3Hz,1H),3.48-3.85(m,6H),4.08(m,1H),4.28(m,3H),4.50(dd,J=14.6,2.9Hz,1H),6.69(d,J=8.6Hz,1H),6.88(dd,J=7.7,1.1Hz,1H),7.19-7.32(m,2H),7.93(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.47-8.58(m,1H)。

實施例196

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-(甲氧基-d3)-1-(吡 -2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑

依照與中間物261之製備類似的程序製備2-(甲氧基-d3)-6-硝基-N-(吡-2-基甲基)苯胺。依照與實施例195之製備所述之程序類似的程序從2-(甲氧基-d3)-6-硝基-N-(吡-2-基甲基)苯胺(100mg，0.380mmol)和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(81mg，0.399mmol)製備標題化合物以提供呈淡棕色固體之所欲產物(42mg)。LC-MS(ES)m/z=418[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.18-1.30(m,6H),1.78-1.89(m,2H),2.39(m,2H),4.29(br.s.,1H),4.47(br.s.,1H),5.98(s,2H),6.98(d,J=9.4Hz,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),7.36-7.43(m,1H),7.46-7.58(m,1H),8.12(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),8.54(dd,J=2.5,1.5Hz,1H),8.60(d,J=2.5Hz,1H)。

中間物262

2-((7-甲氧基-5-(甲氧羰基)-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸(R)-三級丁酯

將(R)-2-(((2-甲氧基-4-(甲氧羰基)-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(380mg，0.893mmol)、(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(170mg，0.893mmol)、亞硫酸氫鈉(85%，549mg，2.68mmol)、乙醇(5mL)、和水(1mL)加至可密封的容器。將容器密封，並將反應混合物在110℃下攪拌18小時。接著將混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，和過濾。將濾液濃縮，並使用管柱層析法(矽膠，0至100% EtOA/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈淡棕色固體之所欲產物(339mg)。LC-MS(ES)m/z=566[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.23-1.31(m,3H),1.43-1.50(m,9H),1.80-1.88(m,1H),2.04-2.27(m,3H),2.69(br.s.,1H),2.96(br.s.,1H),3.42-3.52(m,1H),3.61-3.70(m,1H),3.76-3.92(m,3H),3.96(s,3H),4.09(s,3H),4.24-4.42(m,2H)4.59(dd,J=14.7,2.8Hz,1H),6.67(d,J=8.6Hz,1H),7.46-7.55(m,1H),7.91-8.04(m,2H),8.56(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物263

2-((5-(乙基胺甲醯基)-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸(R)-三級丁酯

將氫氧化鈉(5N，800μl，4.00mmol)加至(R)-2-((7-甲氧基-5-(甲氧羰基)-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(130mg，0.230mmol)在CH₃OH(2mL)中之溶液，並將混合物在40℃下攪拌18小時。將反應混合物藉由添加中和 HCl(6N，667μl，4.00mmol)及濃縮。將所得殘餘物在真空下乾燥並用DMSO(2.0mL)處理。將在THF中之乙胺(2N，195μl，0.391mmol)、EDC(88mg，0.460mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(62.6mg，0.460mmol)、和N-甲基嗎福林(202μl，1.839mmol)加至此混合物，將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。使用管柱層析法(矽膠，0至100% 3：1 EtOAc：EtOH/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈灰白色固體之所欲產物(81mg)。LC-MS(ES)m/z=579.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.24-1.33(m,6H),1.44-1.51(m,9H),1.79-1.86(m,1H),2.02-2.26(m,3H),2.94(br.s.,1H),3.39-3.53(m,3H),3.59-3.71(m,1H),3.77-4.06(m,5H),4.10(s,3H),4.27(m,1H),4.37(m,1H),4.53-4.65(m,1H),6.66(d,J=8.9Hz,1H),7.36-7.42(m,1H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.96(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物264

N-乙基-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((S)-嗎福林-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將TFA(500μl，6.49mmol)加至(R)-2-((5-(乙基胺甲醯基)-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(76mg，0.131mmol)在CH₂Cl₂(2mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物用6N HCl(1mL)處理及濃縮。將殘餘物在真空下乾燥並用飽和Na₂CO₃(1mL)鹼化及濃縮。將殘餘物在真空下乾燥並用CH₂Cl₂(5mL)處理和過濾。將濾液濃縮以呈灰白色固體之產生所欲產物(48mg)。LC-MS(ES)m/z=479[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.25-1.31(m,6H),1.83(m,1 H),2.03-2.25(m, 3H)2.51(m,1H),2.69-2.83(m,2H),2.85-2.94(m,1H),3.36-3.55(m,4H),3.61-3.71(m,1H)3.78(dd,J=11.7,2.0Hz,1H),3.93-4.03(m,1H),4.08(s,3H),4.23-4.35(m,2H),4.53(dd,J=14.6,2.9Hz,1H),6.59-6.73(m,1H),7.35-7.42(m,1H),7.79(d,J=1.27Hz,1H),7.96(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),8.54(d,J=1.8Hz,1H)。

實施例197

N-乙基-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將甲醛(在水中之36.5%，0.038mL，0.501mmol)和乙酸(0.017mL，0.301mmol)加至N-乙基-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(48mg，0.100mmol)在1,2-二氯乙烷(2mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(74.4mg，0.351mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應用飽和NaHCO₃水溶液(2mL)淬滅，接著飽和Na₂CO₃水溶液以將溶液調整至pH=10。將所得混合物用CH₂Cl₂(3x)萃取，並將有機萃取物用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，0-100%(90：10：1 CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈灰白色固體之所欲產物(30mg)。LC-MS(ES)m/z=493[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.23-1.32(m,6H),1.79-1.96(m,2H),2.00-2.27(m,4H),2.32(s,3H),2.67(d,J=11.7Hz,1H),2.84(d,J=11.1Hz,1H),3.39-3.54(m,4H),3.61-3.70(m,1H),3.82(dd,J=11.8,1.9Hz,1H),3.99-4.13(m,4H),4.22-4.41(m,2H),4.58(dd,J=14.4,2.8Hz,1H),6.67(d,J=8.9Hz,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.96(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.54(d,J =2.5Hz,1H)。

中間物265

4-((2-乙氧基乙基)胺基)-3-甲氧基-5-硝苯甲酸甲酯

將2-乙氧基乙-1-胺(1.63g，18.3mmol)加至4-氯-3-甲氧基-5-硝苯甲酸甲酯(3.00g，12.2mmol)在1,4二烷(12mL)中之溶液，並將反應混合物在密封容器中在80℃下攪拌54小時。接著將反應冷卻至室溫及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至100% CH₂Cl₂/己烷溶析)將所得殘餘物純化以提供呈橙色固體之所欲產物(2.90g)。LC-MS(ES)m/z=299[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.51(d,J=2.0Hz,2H),7.50(d,J=1.5Hz,1H),4.07-3.82(m,8H),3.64(t,J=5.2Hz,2H),3.57(q,J=6.8Hz,2H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)。

中間物266

1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

將亞硫酸氫鈉(228mg，1.11mmol)加至6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)菸鹼醛(101mg，0.436mmol)和4-((2-乙氧基乙基)胺基)-3-甲氧基-5-硝苯甲酸甲酯(130mg，0.436mol)在2：1乙醇：水(4.5mL)中之溶液，並將反應混合物在微波條件下於120℃加熱1小時。將反應冷卻至室溫並接著用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀釋。將各相分離並將水層用EtOAc(3 x 10mL)回萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(用0至50% EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以提供呈黃色固體之所欲產物(210mg)。LC-MS(ES)m/z=481[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.63(d,J=2.3Hz,1H),8.16(s,1H),8.03(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.46(s,1H),6.74(d,J=8.9Hz,1H),4.58(t,J=5.6Hz,2H),4.37(q,J=9.1Hz,2H),4.04(2,3H),3.97(s,3H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),3.67(q,J=7.1Hz,2H),3.36(q,J=6.8Hz,2H),1.36-1.21(m,3H),1.16-1.04(m,3H)。

實施例198

1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將氫氧化鈉(5M水溶液，0.083mL，0.42mmol)加至1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.208mmol)在CH₃OH(2mL)中之溶液，並將反應混合物在密封容器上在60℃下加熱18小時。接著將反應冷卻至室溫，濃縮、和在真空下乾燥。將所得殘餘物溶解在DMSO(2mL)中。將NH₄Cl(56mg，1.0mmol)、EDC(80mg，0.42mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(57mg，0.42mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.22mL，1.2mmol)加至此混合物。1小時後，添加額外NH₄C(56mg，1.0mmol)，並將混合物在40℃下加熱1小時。將反應用水(5mL)稀釋並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由逆相HPLC(用30至85% CH₃CN/含有0.1% 10mM碳酸氫銨與氫氧化銨改質劑之水溶析)將所得殘餘物純化。將含有所欲產物之部分合併，濃縮，和凍乾以提供呈白色固體之所欲產物(65mg)。LC-MS(ES)m/z=466[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.64(d,J=2.3Hz,1H),8.04(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.74(d,J=1.3Hz, 1H),7.43(d,J=1.3Hz,1H),6.75(d,J=8.9Hz,1H),4.58(t,J=5.6Hz,2H),4.38(q,J=9.1Hz,2H),4.06(s,3H),3.83(t,J=5.6Hz,2H),3.68(q,J=7.0Hz,2H),3.37(q,J=6.8Hz,2H),1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.09(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例199

1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基)1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將氫氧化鈉(5M水溶液，0.083mL，0.42mmol)加至1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(100mg，0.208mmol)在CH₃OH(2mL)中之溶液，並將反應混合物在密封容器上在60℃下加熱18小時。接著將反應冷卻至室溫，濃縮、和在真空下乾燥。將所得殘餘物溶解在DMSO(2mL)中。將甲胺鹽酸鹽(70mg，1.0mmol)、EDC(80mg，0.42mmol)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(57mg，0.42mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.22mL，1.2mmol)加至此混合物。4小時後，反應用水(5mL)稀釋並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由逆相HPLC(用50至99% CH₃CN/含有0.1% 10mM碳酸氫銨與氫氧化銨改質劑之水溶析)將所得殘餘物純化。將含有所欲產物之部分合併，濃縮，和凍乾以提供呈白色固體之所欲產物(49mg)。LC-MS(ES)m/z=480[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.62(d,J=2.3Hz,1H),8.20-7.92(m,1H),7.65(d,J=1.0Hz,1H),7.40(s,1H),6,74(d,J=8.9Hz,1H),6.47-5.93(m,1H),4.57(t,J=5.6Hz,2H),4.37(d,J=9.1Hz,2H),4.05(s,3H),3.82(t,J=5.6Hz,2H),3.67(d,J=7.1Hz,2H),3.36(d,J=6.8Hz,2H),3.08(d,J=4.8Hz,3H),1.28(t,J=7.0Hz,3H),1.09(t,J=7.0Hz,3H)。

實施例200

1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

依照與中間物266之製備類似的程序製備1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。依照與實施例198之製備類似的程序從1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(65mg，0.14mmol)製備標題化合物以提供呈灰白色固體之所欲產物(38mg)。LC-MS(ES)m/z=452[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.72(br s,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H),7.96(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),7.85(d,J=1.3Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),6.80(d,J=8.9Hz,1H),6.28(br s,1H),5.56(br s,1H),4.61(t,J=4.6Hz,2H),4.38(q,J=8.9Hz,2H),3.81-3.60(m,4H),3.54(d,J=5.1Hz,2H),1.30(q,J=7.1Hz,6H)。

實施例201

1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-羥基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

依照與中間物266之製備類似的程序製備1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯。依照與實施例199之製備類似的程序從1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑 -5-甲酸甲酯(65mg，0.14mmol)製備標題化合物以提供呈棕色固體之所欲產物(3.5mg)。LC-MS(ES)m/z=466[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.59-8.44(m,1H),8.13-7.87(m,1H),7.77(s,1H),7.50(s,1H),6.87-6.71(m,1H),6.62(br s,1H),4.68-4.47(m,2H),4.38(q,J=8.9Hz,2H),3.97(t,J=4.6Hz,2H),3.69(q,J=7.1Hz,2H),3.57-3.48(m,2H),3.12-2.99(m,3H),1.32-1.10(m,6H)。

中間物267

4-甲氧基-N-((1-甲基)1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺

將(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(156mg，1.40mmol)加至1-氟-4-甲氧基-2-硝苯(200mg，1.17mmol)在1,4二烷(4mL)中之溶液，並將反應混合物在密封容器中在室溫下攪拌18小時。將反應濃縮，並藉由矽膠層析法(用0至70% CH₂Cl₂/己烷溶析)將所得殘餘物純化以提供呈黃-橙色油之所欲產物(48mg)。LC-MS(ES)m/z=263[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.39(br s,1H),7.67(d,J=3.0Hz,1H),7.36(d,J=2.0Hz,1H),7.18(dd,J=9.4,3.0Hz,1H),6.98(d,J=9.4Hz,1H),6.23(d,J=2.0Hz,1H),4.56(d,J=5.1Hz,2H),3.97(s,3H),3.83(s,3H)。

實施例202

N,N-二乙基-5-(5-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將亞硫酸氫鈉(156mg，0.762mmol)加至6-(二乙胺基)菸鹼醛(42mg，0.23mmol)和4-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-硝苯胺(47mg，0.18mmol)在2：1乙醇：水(3.5mL)中之溶液，並將反應混合物在微波條件下於120℃加熱90分鐘。然後將反應冷卻至室溫並用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀釋。將各相分離並將水層用EtOAc(3 x 10mL)回萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由逆相HPLC(用30至85% CH₃CN/含有0.1%甲酸改質劑之水溶析)將所得殘餘物純化。將含有所欲產物之部分合併，濃縮，和凍乾以提供呈透明薄膜之所欲產物(9mg)。LC-MS(ES)m/z=391[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.58(d,J=2.0Hz,1H),7.95(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.37-7.14(m,3H),6.89(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),6.60(d,J=8.9Hz,1H),5.98(d,J=2.3Hz,1H),5.41(s,2H),3.93(s,3H),3.90(s,3H),3.61(q,J=6.9Hz,4H),1.29-1.11(m,6H)。

實施例203

2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基)1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇

將三溴化硼(在1MCH₂Cl₂中，0.05mL，0.05mmol)之溶液加至冷卻至0℃的N,N-二乙基-5-(5-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺(4mg，0.01mmol)在1,2-二氯乙烷(0.2mL)中之溶液。15分鐘後，將反應用水淬滅(0.3mL)及濃縮。藉由逆相HPLC(用30至85% CH₃CN/含有0.1%甲酸改質劑之水溶析)將所得殘餘物純化。將含有所欲產物之部分合併，濃縮，和凍乾以提供呈灰白色固體之所欲產物(3mg)。LC-MS(ES)m/z=377[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.48(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),7.27(d,J=8.6Hz,1H),7.06(d,J=2.3Hz,1H),6.86-6.65(m,2H),6.08(d,J=2.3Hz,1H),5.39(s,2H),3.87(br s,3H),3.62(q,J=6.9Hz,4H),1.28-1.17(m,6H)。

中間物268

4-(2-((3-氟-6-甲氧基-2-硝苯基)胺基)乙基)哌 -2-酮

將4-(2-胺基乙基)哌-2-酮二鹽酸鹽(103mg，0.476mmol)和K₂CO₃(197mg，1.43mmol)加至1,3-二氟-4-甲氧基-2-硝苯(90mg，0.476mmol)在DMF(2.5mL)中之溶液，並將反應混合物在密封容器中在50℃下攪拌3小時，接著在80℃下經18小時，並和在100℃下經3晚。將反應用EtOAc(30mL)稀釋並用飽和NaHCO₃水溶液(3 x 20mL)洗滌。水將層用EtOAc(20mL)進一步萃取，並將合併的有機萃取物用鹽水(30mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(用0至5% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之所欲產物(31mg)。LC-MS(ES)m/z=313[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 6.79(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),6.52(dd,J=9.9,8.9Hz,1H),6.16(br s,1H),5.85(br s,1H),3.87(s,3H),3.53-3.37(m,2H),3.35-3.25(m,2H),3.21(s,2H),2.70(dt,J=15.4,5.5Hz,4H)。

實施例204

4-(2-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌 -2-酮

將亞硫酸氫鈉(117mg，0.572mmol)加至6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(46mg，0.22mmol)和4-(2-((3-氟-6-甲氧基-2-硝苯基)胺基)乙基)哌-2-酮(70mg，0.22mmol)在2：1乙醇：水(4.5mL)中之溶液，並將反應混合物在100℃下加熱3晚。將反應冷卻至室溫並用 EtOAc(15mL)及飽和NaHCO₃水溶液(15mL)稀釋。將各相分離並水層用EtOAc(3 x 15mL)進一步萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(15mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(用0至5% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之所欲產物(79mg)。LC-MS(ES)m/z=467[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.50(d,J=2.0Hz,1H),7.82(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.88(dd,J=9.8,8.7Hz,1H),6.59(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),6.50(d,J=8.9Hz,1H),6.29(br s,1H),4.58(t,J=6.8Hz,2H),4.30(br s,2H),3.98(s,3H),3.33-3.20(m,2H),3.12(s,2H),2.92-2.74(m,2H),2.58(dd,J=6.2,4.7Hz,2H),2.43-2.19(m,2H),1.85-1.63(m,2H),1.23(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物269

1-氯-3-氟-4-甲氧基-2-硝苯

將在二氯乙烷(19mL)中之6-氯-2-氟-3-甲氧基苯胺(500mg，2.85mmol)和間-氯過苯甲酸(1.97g，11.4mmol)加至連接空氣冷凝器之100mL圓底燒瓶。用鋁箔覆蓋反應容器並在70℃下加熱17小時。將反應用EtOAc(150mL)稀釋並用0.1N氫氧化鈉水溶液(5 x 50mL)洗滌。將有機萃取物用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供呈橙色固體之所欲產物(444mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.72-7.59(m,1H),7.59-7.49(m,1H),3.95(s,3H)。

中間物270

4-氯-2-氟-3-硝基酚

將三溴化硼之溶液(在CH₂Cl₂中之1M，2.4mL，2.4mmol)加至於 0℃下冷卻的1-氯-3-氟-4-甲氧基-2-硝苯(98mg，0.48mmol)在1,2-二氯乙烷(5mL)中之溶液。接著將反應加熱至室溫並攪拌3小時。添加額外三溴化硼(在CH₂Cl₂中之1M，1.2mL，1.2mmol)，並將反應在室溫下攪拌18小時。將反應用水淬滅(2mL，逐滴)，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(用0至5% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以提供呈橙色固體之所欲產物(75mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.25-7.15(m,1H),7.14-6.99(m,1H)。

中間物271

(R)-2-(((3-氯-6-羥基-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將4-氯-2-氟-3-硝基酚(75mg，0.39mmol)、(R)-2-(胺甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯乙酸鹽(141mg，0.509mmol)、和N,N-二異丙基乙胺(0.20mL，1.2mmol)在1,4-二烷(2.6mL)中之溶液加至可密封的容器。將容器密封，並將反應混合物在80℃下加熱18小時，然後在100℃下經24小時。添加額外(R)-2-(胺甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯乙酸鹽(141mg，0.509mmol)，並將混合物在100℃加熱24小時。用EtOAc(30mL)稀釋反應，並將所得混合物用水(20mL)和鹽水(20mL)洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(用0至5% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將所得殘餘物純化以提供含有所欲產物之深橙色油(50mg)。LC-MS(ES)m/z=313[M+H]⁺。材料為~3：2比之des-Cl：所欲產物。

中間物272

(R)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將亞硫酸氫鈉(76mg，0.37mmol)加至6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(30mg，0.15mmol)和(R)-2-(((3-氯-6-羥基-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(50mg，0.17mmol)在2：1乙醇：水(3mL)中之溶液，並將反應混合物在100℃下加熱18小時。然後將反應冷卻至室溫並用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀釋。將各相分離並用EtOAc(3 x 10mL)進一步萃取水層。將合併的有機萃取物用鹽水(10mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(用20-100% EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之所欲產物(9mg)。LC-MS(ES)m/z=542[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.47(br s,1H),7.77(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),6.69(d,J=8.3Hz,1H),6.46(d,J=9.0Hz,1H),4.67-4.40(m,2H),4.27(br s,1H),4.06-3.77(m,4H),3.51(t,J=10.8Hz,1H),2.94(t,J=11.5Hz,1H),2.63(t,J=11.8Hz,1H),2.39-2.19(m,2H),1.78(br s,2H),1.75-1.60(m,2H),1.56-1.39(m,9H),1.21(d,J=6.3Hz,6H)。

中間物273

4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇

將三氟乙酸(0.06mL，0.8mmol)加至(R)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(8.6mg，0.016mmol)在CH₂Cl₂(0.3mL)中之溶液，並將反應在室溫下攪拌16小時。接著將反應用飽和水NaHCO₃溶液(5mL)中和並用EtOAc(3 x 5mL)萃取。將合併的有機萃取物用水(5mL)洗滌，用無水Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供呈淡黃色固體之所欲產物(7mg)。LC-MS(ES)m/z=442[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.16(dd,J=9.3,2.0Hz,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),7.07(d,J=9.3Hz,1H),6.79(d,J=8.3Hz,1H),4.83-4.73(m,1H),4.49-4.34(m,4H),4.09(dd,J=13.0,3.3Hz,1H),3.70(td,J=12.6,2.3Hz,1H),3.56-3.43(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.22-3.12(m,1H),3.11-2.98(m,1H),2.53-2.36(m,2H),1.95-1.76(m,2H),1.29(d,J=6.3Hz,6H)。

實施例205

將甲醛(在水中之36.5%，0.004mL，0.06mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(7mg，0.03mmol)加至4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇(5mg，0.01mmol)在1,2-二氯乙烷(1mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。然後藉由矽膠層析法(用0-10% CH₃OH/CH₂Cl₂溶析)將反應直接純化以提供呈白色固體之所欲產物(2.5mg)。LC-MS(ES)m/z=456[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.54(d,J=2.0Hz,1H),7.93(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),7.08(d,J=8.4Hz,1H),6.82-6.49(m,2H),4.59(dd,J=14.4,3.0Hz,1H),4.32(dd,J=14.4,8.9Hz,3H),4.21-4.07(m,1H),3.83(dd,J=11.8,1.9Hz,1H),3.54-3.41(m,1H),2.83(d,J=11.2Hz,1H),2.65(d,J=11.9Hz,1H),2.45-2.31(m,2H),2.29(s,3H), 2.16(td,J=11.6,3.4Hz,1H),1.96-1.84(m,1H),1.82-1.67(m,2H),1.23(d,J=6.3Hz,6H)。

中間物274

4-甲基苯磺酸(S)-(5-側氧嗎福林-2-基)甲酯

將三乙胺(1.063mL，7.63mmol)加至在23℃下的(S)-6-(羥甲基)嗎福林-3-酮(1.0g，7.63mmol)、4-甲基苯磺醯氯(1.890g，9.91mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.186g，1.525mmol)在CH₂Cl₂(15mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應用飽和NH₄Cl水溶液(20mL)淬滅並用CH₂Cl₂(2 x 20mL)萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，及在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(0-100% EtOAc/庚烷，接著100% CH₃OH)將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之所欲產物4-甲基苯磺酸(S)-(5-側氧嗎福林-2-基)甲酯(2.0g)。LC-MS(ES)m/z=286[M+H]^{+ 1}H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.78-7.86(m,2H),7.45-7.52(m,2H),4.08-4.18(m,4H),3.98(m,1H),3.17-3.30(m,2H),2.45-2.51(m,3H)。

中間物275

(R)-6-(胺甲基)嗎福林-3-酮

將NaN₃(0.684g，10.51mmol)加至4-甲基苯磺酸(S)-(5-側氧嗎福林-2-基)甲酯(2.0g，7.01mmol)在DMF(20mL)中之溶液，並將反應混合物在80℃下攪拌過夜。將反應混合物在真空下濃縮，及將所得殘餘物再懸浮於CH₂Cl₂中並用飽和NaHCO₃水溶液萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，及在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(0-100%((90： 10：1 CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH)/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生(S)-6-(疊氮基甲基)嗎福林-3-酮(600mg)。將CH₃OH(5mL；慢慢地順著燒瓶的側面)加至在氮氣下的(S)-6-(疊氮基甲基)嗎福林-3-酮(600mg，3.84mmol)和鈀碳(0.075g，0.701mmol)之混合物，並將反應混合物在H₂氛圍下於室溫攪拌12小時。通過矽藻土塞將反應過濾，並將濾液在真空下濃縮以產生呈淡黃色油之所欲產物(500mg)。LC-MS(ES)m/z=131[M+H]^{+ 1}H NMR(400MHz,CH₃OD)：δ 4.16-4.28(m,2H),3.96(m,1H),3.43(d,J=5.1Hz,2H),3.32-3.36(m,2H)。

中間物276

(R)-6-(((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-3-酮

將三乙胺(0.214mL，1.537mmol)加至2-氟-1-甲氧基-3-硝苯(263mg，1.537mmol)和(R)-6-(胺甲基)嗎福林-3-酮(200mg，1.537mmol)在DMF(10mL)中之溶液，並將反應混合物在80℃下加熱12小時。將反應混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物再懸浮於EtOAc中並用鹽水洗滌。將合併的有機層用MgSO₄乾燥，過濾，及在真空下濃縮以產生呈紅色固體之所欲產物(R)-6-(((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-3-酮(350mg)。LC-MS(ES)m/z=282[M+H]^+。1H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.67(dd,J=1.4,8.7Hz,1H),7.16(dd,J=1.1,8.0Hz,1H),6.80(t,J=8.2Hz,1H),4.18-4.27(m,1H),4.07-4.16(m,1H),3.91(s,3H),3.78-3.90(m,2H),3.53(dd,J=7.4,13.9Hz,1H),3.24-3.31(m,2H)。

實施例206

(R)-6-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-3-酮

將亞硫酸氫鈉(765mg，3.73mmol)加至(R)-6-(((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-3-酮(350mg，1.244mmol)和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(254mg，1.244mmol)在乙醇(5mL)和水(1.25mL)中之溶液，並將反應混合物在密封容器中於110℃下加熱3小時。將反應混合物在真空下濃縮，再懸浮於EtOAc中，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(0-100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(R)-6-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-3-酮(388mg)。LC-MS(ES)m/z=436[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.49-8.55(m,1H),7.92(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.21-7.32(m,2H),6.89(d,J=7.9Hz,1H),6.68(d,J=8.9Hz,1H),4.67(dd,J=2.4,14.6Hz,1H),4.38-4.47(m,1H),4.22-4.38(m,3H),4.11-4.21(m,1H),4.03(s,3H),3.94-4.01(m,1H),3.35-3.41(m,1H),3.23-3.31(m,1H),2.27-2.42(m,2H),1.69-1.82(m,2H),1.20(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物277

5-苯甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -2-甲腈

將K₂CO₃(898mg，6.50mmol)加至4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-2-甲腈鹽酸鹽(600mg，3.25mmol)和溴甲苯(0.387mL，3.25mmol)在DMF(10mL)中之溶液，並將反應混合物在23℃下攪拌12小時。將反應混合物在真空下濃縮，並將所得殘餘物再懸浮於CH₂Cl₂中。將混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(0-100%(20% CH₃OH/CH₂Cl₂)/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生呈淡黃色油之所欲產物5-苯甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-2-甲腈(670mg)，靜置後固化。LC-MS(ES)m/z=239[M+H]^+。1H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.26-7.43(m,5H),6.54(s,1H),4.22(t,J=5.6Hz,2H),3.78(s,2H),3.71(s,2H),2.96-3.08(m,2H)。

中間物278

(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡 -2-基)甲胺

將LiAlH₄(3.09mL，6.19mmol，在THF中之2M)加至5-苯甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-2-甲腈(670mg，2.81mmol)在THF(20mL)中之溶液，並將反應混合物在23℃下攪拌2小時。依照fieser方法將反應淬滅以獲得粗製產物。LC-MS(ES)m/z=243[M+H]^+。1H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 7.26-7.42(m,5H),6.01(s,1H),4.10(t,J=5.6Hz,2H),3.75(s,2H),3.73(s,2H),3.66(s,2H),2.93-3.01(m,2H)。

中間物279

5-苯甲基-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡

將三乙胺(0.138mL，0.990mmol)加至在23℃下的(5-苯甲基-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡-2-基)甲胺(200mg，0.825mmol)和2-氟 -1-甲氧基-3-硝苯(141mg，0.825mmol)在DMF(5mL)中之溶液，並將反應混合物攪拌3天。將反應濃縮，並將所得殘餘物溶解在3：1 EtOH/H₂O中並接著用6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(169mg，0.825mmol)和亞硫酸氫鈉(507mg，2.476mmol)處理。將所得混合物進入密封容器中在110℃下加熱3小時。完成後將混合物在真空下濃縮並將殘餘物溶解在EtOAc中。將混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(0-100%(3：1 EtOAc：EtOH)/Hep)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物5-苯甲基-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(280mg)。LC-MS(ES)m/z=548.2[M+H⁺]。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.39(d,J=2.3Hz,1H),7.81(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.25-7.39(m,6H),7.13-7.23(m,1H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),6.62(d,J=9.1Hz,1H),5.68(s,1H),5.61(s,2H),4.16-4.36(m,2H),4.07(t,J=5.6Hz,2H),3.86(s,3H),3.67-3.71(m,2H),3.59(s,2H),2.90-2.96(m,2H),2.24-2.37(m,2H),1.67-1.80(m,2H),1.18(d,J=6.1Hz,6H)。

實施例207

2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡

將鈀碳(109mg，0.102mmol)加至在N₂氛圍下於23℃的5-苯甲基-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(280mg，0.511mmol)在CH₃OH(10mL)中之溶液，並將反應混合物在H₂氛圍下於室溫攪拌12小時。將反應通過矽藻土塞過濾，並將濾液在真空下濃縮。藉由矽膠層析法(0-100%(20%CH₃OH/CH₂Cl₂)/CH₂Cl₂)將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡(115mg)。LC-MS(ES)m/z=458[M+H⁺]^。1H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.40(dd,J=0.78,2.5Hz,1H),7.82(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.26-7.30(m,1H),7.16-7.25(m,1H),6.82(dd,J=0.8,7.9Hz,1H),6.63(d,J=8.6Hz,1H),5.71(s,1H),5.64(s,2H),4.28(br.s.,2H),4.05(t,J=5.7Hz,2H),3.93(s,2H),3.87(s,3H),3.23(t,J=5.6Hz,2H),2.26-2.41(m,2H),1.67-1.80(m,2H),1.20(d,J=6.3Hz,6H)。

中間物280

(R)-6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醛

將DMSO(1.5mL)、三乙胺(0.691mL，4.96mmol)、和(R)-2-(三氟甲基)吡咯啶(345mg，2.478mmol)加至6-氟菸鹼醛(310mg，2.478mmol)，及接著將反應混合物加蓋並在90℃下加熱整個週末。接著將反應用水(3mL)稀釋，並將所得混合物用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併並接著用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上用梯度在己烷中之0至25% EtOAc的純化提供呈淡黃色油之(R)-6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醛(600mg)。LC-MS(ES)m/z=245[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 2.04-2.23(m,4H)3.47-3.57(m,1H)3.72(ddd,J=10.7,6.5,4.2Hz,1H)5.18(t,J=7.9Hz,1H),6.88(d,J=8.9Hz,1H)7.99(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),8.67(d,J=2.3Hz,1H),9.83(s,1H)。

中間物281

2-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-硝苯胺

將(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(383mg，3.45mmol)和2-溴-1-甲氧基-3-硝苯(400mg，1.724mmol)在1,4-二烷(3.5mL)中之混合物進入密封容器中在120℃下攪拌過夜。接著將反應在150℃下加熱24小時，接著120℃整個週末。將反應在真空中濃縮，並藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈橙色油之所欲產物(288mg)。LC-MS(ES)m/z=263[M+H]⁺。

實施例208

(R)-7-甲氧基-1-((1-甲基)1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑

將(R)-6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醛(63.3mg，0.259mmol)、亞硫酸氫鈉(135mg，0.659mmol)、乙醇(2mL)、和水(1mL)加至2-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-硝苯胺(68mg，0.259mmol)，並將反應混合物進入密封容器中在微波條件下於130℃加熱1小時。接著將反應用水(5mL)淬滅，並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。接著將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上用梯度在CH₂Cl₂中之0至8% CH₃OH的純化提供(R)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(48mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=457[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 2.06-2.19(m,4H),3.41-3.50(m,1H),3.67-3.72(m,1H),3.74(s,3H),3.85(s,3H),5.09(t,J= 7.7Hz,1H),5.55(s,2H),5.90(d,J=2.3Hz,1H),6.79(d,J=7.9Hz,1H),6.86(d,J=8.9Hz,1H),7.13(t,J=8.0Hz,1H),7.25(d,J=7.9Hz,1H),7.56(d,J=2.3Hz,1H),8.08(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H)。

實施例209

(R)-1-((1-甲基)1H-吡啶-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇

將三溴化硼(0.228mL，0.228mmol)加至在1,2-二氯乙烷(3mL)中之(R)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑(26mg，0.057mmol)，並將反應混合物在45℃下攪拌2小時。額外三溴化硼(0.228mL，0.228mmol)將添加，並將反應混合物在45℃下攪拌過夜。將反應用水淬滅，接著緩慢添加NaHCO₃直到不再觀察到氣體釋放。將所得混合物用EtOAc(4 x 5mL)萃取，及接著將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上用梯度在CH₂Cl₂中之0至10% CH₃OH的純化提供(R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇(21mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=443[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 2.12(d,J=9.1Hz,4H),3.44(d,J=9.4Hz,1H),3.66-3.72(m,1H),3.73(s,3H),5.05-5.14(m,1H),5.60(s,2H),5.85(d,J=2.3Hz,1H),6.59(d,J=7.9Hz,1H),6.85(d,J=8.9Hz,1H),6.94-7.01(m,1H),7.10(d,J=7.9Hz,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.54(d,J=2.3Hz,1H),9.92(s,1H)。

中間物282

(R)-2-(((4-溴-3-氟-6-甲氧基-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將NBS(2.182g，12.26mmol)加至(R)-2-(((3-氟-6-甲氧基-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(4.5g，11.68mmol)在DMF(55mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物用水(100mL)淬滅，並用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上(梯度：0至80% EtOAc/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈棕色油之所欲產物(4.85g)。LC-MS(ES)m/z=464,466[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.42-1.52(m,9H),2.69(br.s.,1H),2.89-3.04(m,1H),3.14(dd,J=13.2,8.1Hz,1H),3.35(br.s.,1H),3.46-3.61(m,2H),3.81-3.98(m,6H),6.96(d,J=5.8Hz,1H)。

中間物283

(R)-2-((5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(1.628g，7.97mmol)、亞硫酸氫鈉(85%，4.90g，23.91mmol)和水(6.0mL)加至(R)-2-(((4-溴-3-氟-6-甲氧基-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(3.7g，7.97mmol)在DMSO(30mL)中之溶液，並將反應混合物在97℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻，用水淬滅(60mL)，並用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上(梯度：0至80%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)將所得殘餘物純化以產生呈灰白色固體之所欲產物(3.40g)。LC-MS(ES)m/z=618,620[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.18-1.25(m,6H),1.44-1.51(m,9H),1.71-1.83(m,2H),2.29-2.44(m,2H),2.68(m,1H),2.96(br.s.,1H),3.76-3.92(m,3H),3.94-4.06(m,4H),4.34(dd,J=14.6,8.5Hz,3H),4.55(dd,J=14.7,2.5Hz,1H),6.70(d,J=8.6Hz,1H),7.00(d,J=4.8Hz,1H),7.95(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物284

(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-5-(乙基胺甲醯基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將氯化異丙鎂氯化鋰複合物(0.826mL，1.073mmol，在THF中之1.6M)加至在-15℃下的(R)-2-((5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(166mg，0.268mmol)在THF(3毫升)中之溶液，並將所得混合物在-15℃下攪拌15分鐘，接著加熱至0℃並攪拌1小時。接著將反應加熱至10℃並攪拌1小時。接著添加額外氯化異丙鎂氯化鋰複合物(0.826mL，1.073mmol，在THF中之1.6M)，並將所得混合物攪拌額外1小時。將二氧化碳緩慢鼓泡通過反應混合物羥10分鐘。接著將反應濃縮。添加NaOH水溶液(5mL，1N)接著1N HCl直到pH為約4。將所得混合物用EtOAc(3 x 10mL)萃取，及接著將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，及濃縮。將DMSO(3mL)、EDC(51.4mg，0.268mmol)、HOBt(41.1mg，0.268mmol)、乙胺鹽酸鹽(43.8mg， 0.537mmol)、和N-甲基嗎福林(0.207mL，1.879mmol)加至所得黃色油，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅和接著用EtOAc(4 x 10mL)萃取。接著將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。在HPLC系統上在NH₄OH條件下之純化提供(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-5-(乙基胺甲醯基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(32mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=611[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.11-1.17(m,9H),1.40(s,9H),1.66(d,J=5.8Hz,2H),2.24(br.s.,2H),3.17-3.26(m,1H),3.28-3.32(m,2H),3.62-3.81(m,4H),3.97(s,3H),4.19-4.39(m,3H),4.46-4.54(m,1H),6.62(d,J=8.9Hz,1H),6.98(d,J=4.3Hz,1H),7.93(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.23(d,J=3.0Hz,1H),8.54(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例210

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將CH₂Cl₂(1.5mL)和TFA(0.5mL，6.49mmol)之預混溶液加至(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-5-(乙基胺甲醯基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(32mg，0.052mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，並將所得材料用飽和NaHCO₃水溶液(5mL)稀釋並用EtOAc(3 x 1mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。所得材料用MeCN(2mL)和水(2mL)稀釋，並接著冷凍乾燥以產生2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(23 mg)白色固體。LC-MS(ES)m/z=511[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.11-1.18(m,9H),1.66(d,J=5.3Hz,2H),2.25(br.s.,2H),2.30-2.39(m,2H),2.55-2.72(m,3H),3.22m,1H),3.28-3.33(m,2H),3.62(d,J=11.2Hz,1H),3.67-3.75(m,1H),3.96(s,3H),4.29(dd,J=14.6,8.2Hz,3H),4.38-4.46(m,1H),6.62(d,J=8.6Hz,1H),6.97(d,J=4.6Hz,1H),7.93(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),8.22(d,J=3.3Hz,1H),8.53(d,J=2.5Hz,1H)。

中間物285

(R)-2-((5-溴-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將乙醇(5mL)、水(2.5mL)、(S)-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(234mg，1.228mmol)、和亞硫酸氫鈉(754mg，3.68mmol，85%)加至(R)-2-(((4-溴-3-氟-6-甲氧基-2-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(570mg，1.228mmol)，並將反應混合物進入密封容器中在微波條件下於130℃加熱1小時。接著將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上用梯度從在CH₂Cl₂中之0至10% CH₃OH的純化提供呈灰透明油之(R)-2-((5-溴-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(350mg)。LC-MS(ES)m/z=605[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.18-1.21(m,3H),1.39(s,9H),1.68-1.76(m,1H),1.98(d,J=2.3Hz,1H),2.02-2.12(m,2H),2.57-2.69(m,1H),2.82(br.s.,1H),2.78-2.78(m,1H),3.21(m,1H),3.34-3.39(m,1H),3.56(dd,J=10.4,7.6Hz,1H),3.62-3.77(m,4H),3.96(s,3H),4.20-4.26(m,1H),4.33(dd, J=15.0,8.1Hz,1H),4.43-4.51(m,1H),7.02(d,J=4.8Hz,1H),7.94(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.53(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物286

(S)-2-((5-溴-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林

將CH₂Cl₂(1.5mL)和TFA(0.5mL，6.49mmol)之預混溶液加至(R)-2-((5-溴-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(165mg，0.273mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應濃縮並接著用飽和NaHCO₃水溶液(5mL)淬滅。將所得混合物用EtOAc(4 x 5mL)萃取，並將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。將所得透明油用1,2-二氯乙烷(5mL)稀釋並用甲醛(0.106mL，1.365mmol，在水中之35.6%)和乙酸(0.055mL，0.955mmol)處理。將所得混合物攪拌10分鐘後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(174mg，0.819mmol)，並將反應混合物攪拌1小時。將反應用飽和NaHCO₃水溶液(2mL)淬滅並用飽和Na₂CO₃水溶液(1mL)處理直到pH為10。將混合物用CH₂Cl₂(4 x 5mL)萃取，並將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以產生呈透明油之(S)-2-((5-溴-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林(134mg)。LC-MS(ES)m/z=519[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.19-1.21(m,3H),1.65-1.74(m,2H),1.89-2.02(m,2H),2.02-2.10(m,2H),2.14(s,3H),2.49(br.s.,1H),2.60(d,J=10.7Hz,1H),3.28(td,J=11.2,2.3Hz,1H),3.36-3.39(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.65(d,J=10.9Hz,1H),3.72-3.80(m,1H),3.95(s,3H),4.20-4.28(m,1H),4.28-4.37(m, 1H),4.40-4.47(m,1H),6.59(d,J=9.1Hz,1H),7.00(d,J=4.6Hz,1H),7.94(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),8.52(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例211

N-乙基-4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將氯化異丙鎂氯化鋰複合物(2.60mL，3.38mmol，在THF中之1.6M)加至在0℃下的(S)-2-((5-溴-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林(175mg，0.338mmol)在THF(3毫升)中之溶液，並將所得混合物在0℃下攪拌15分鐘。添加額外氯化異丙鎂氯化鋰複合物(5.2mL，6.76mmol，在THF中之1.6M)，並將所得混合物攪拌額外15分鐘。將反應在乾冰/丙酮浴中冷卻，接著將CO₂鼓泡通過反應混合物經5分鐘。反應使加熱至室溫並攪拌過夜。將反應濃縮，並將所得材料用1N NaOH(5mL)接著1N HCl處理直到pH為約4。將所得混合物用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將水層冷凍乾燥整個週末。將DMSO(10mL)、EDC(194mg，1.013mmol)、HOBt(155mg，1.013mmol)、乙胺鹽酸鹽(138mg，1.688mmol)、和N-甲基嗎福林(0.371mL，3.38mmol)加至所得固體，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc萃取(4 x 10mL)。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。接著將粗製油用DMSO(1mL)稀釋並藉由逆相HPLC(5-35% CH₃CN/(在水中之0.075% NH₄OH)純化以產生N-乙基-4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(2.5mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=511[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.26-1.31(m,6H),1.80-1.87(m,1H),1.90(t,J=10.8Hz,1H),2.06-2.26(m,5H),2.32(s,3H),2.67(d,J=11.4Hz,1H),2.85(d,J=11.2Hz,1H),3.40-3.54(m,4H),3.62-3.70(m,1H),3.82(d,J=9.6Hz,1H),3.99-4.06(m,4H),4.25-4.39(m,2H),4.58(dd,J=14.5,2.5Hz,1H),6.68(d,J=9.1Hz,1H),7.17(d,J=4.6Hz,1H),7.97(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物287

(R)-4-(((1,4-二 烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯

將4-氟-3-硝苯甲酸甲酯(250mg，1.255mmol)、K₂CO₃(347mg，2.51mmol)、和(R)-(1,4-二烷-2-基)甲胺鹽酸鹽(199mg，1.293mmol)在DMF(5mL)中之混合物在室溫下攪拌過夜。將反應慢慢地稀釋於飽和NH₄Cl水溶液中並攪拌10分鐘。將所得沈澱物藉由過濾收集，用少量水洗滌，空氣乾燥10分鐘，和在真空下於40℃乾燥3小時以提供粗製(R)-4-(((1,4-二烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(372mg)。LC-MS(ES)m/z=297[M+H]⁺。

中間物288

將6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(256mg，1.256mmol)、亞硫酸氫鈉(699mg，4.02mmol)、和(R)-4-(((1,4-二烷-2-基)甲基)胺基)-3-硝苯甲酸甲酯(372mg，1.256mmol)在乙醇(8mL)和水(1.600mL)中之混合物在密封容器中在微波條件下於130℃加熱60分鐘。將反應倒入飽和NH₄Cl水溶液並攪拌15分鐘。將所得混合物用EtOAc(2x)萃取，並將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法使用5%至70%(3：1 EtOAc/EtOH(2%NH₄OH))/庚烷的梯度將所得殘餘物純化以提供呈白色固體之1-(((R)-1,4-二烷-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(410mg)。LC-MS(ES)m/z=451[M+H]⁺。1H NMR(DMSO-d ₆)：δ 8.58(d,J=2.0Hz,1H),8.22(d,J=1.0Hz,1H),7.97(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.88(dd,J=8.4,1.5Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),4.13-4.42(m,4H),3.93-4.00(m,1H),3.83(dd,J=11.4,2.3Hz,1H),3.59-3.69(m,2H),3.37-3.52(m,2H),3.26-3.33(m,2H),2.24(br.s.,2H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),1.06-1.18(m,7H)。

中間物289

1-(((R)-1,4-二 烷-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

在室溫下經由注射器將5N NaOH(0.910mL，4.55mmol)慢慢地加至在CH₃OH(10mL)和THF(2mL)中之1-(((R)-1,4-二烷-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(410mg，0.910mmol)，並將反應混合物在40-45℃下加熱18小時。將反應在冰浴中冷卻並接著經由注射器非常慢地添加6N HCl(6M)(0.766mL，4.60mmol)。將所得混合物濃縮以提供呈固體之粗製1-(((R)-1,4-二烷-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸。LC-MS(ES)m/z=437[M+H]⁺。

實施例212

1-(((R)-1,4-二 烷-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基)1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將N-甲基嗎福林(0.242mL，2.199mmol)加至在室溫下的1-(((R)-1,4-二烷-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(160mg，0.220mmol)、甲胺鹽酸鹽(148mg，2.199mmol)、HOAt(35.9mg，0.264mmol)、和EDC(50.6mg，0.264mmol)在DMSO(3mL)中之混合物，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用飽和NH₄Cl水溶液稀釋，及將所得沈澱物藉由過濾收集並用少量水洗滌。用CH₂Cl₂(2 x 8mL)萃取水層，並將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，並接著加至藉由過濾所收集之固體。將所得混合物在真空中濃縮，並藉由矽膠層析法(梯度：8至80%(3：1 EtOAc/EtOH(2% NH₄OH))/庚烷)將所得殘餘物純化。將含有所欲產物之部分溶解在CH2Cl2中並用庚烷(0.5mL)處理。將所得混合物在真空下濃縮以提供呈白色固體之1-(((R)-1,4-二烷-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(92mg)。LC-MS(ES)m/z=450[M+H]⁺。1H NMR(DMSO-d ₆)：δ 8.57(d,J=2.0Hz,1H),8.43(q,J=4.2Hz,1H),8.14(d,J=1.3Hz,1H),7.96(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.77(dd,J=8.6,1.5Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),4.11-4.41(m,4H),3.92-4.01(m,1H),3.83(dd,J=11.4,2.3Hz,1H),3.64(dd,J=19.4,10.3Hz,2H),3.37-3.52(m,2H),3.29(dd,J=11.4,10.1Hz,1H),2.82(d,J=4.6Hz,3H),2.24(br.s.,2H),1.66(d,J=5.3Hz,2H),1.07-1.20(m,6H)。

中間物290

4-(2-((3-氯-2-硝苯基)胺基)乙基)哌 -2-酮

將1-氯-3-氟-2-硝苯(160mg，.911mmol)、K₂CO₃(378mg，2.73mmol)、和4-(2-胺基乙基)哌-2-酮、2鹽酸鹽(203mg，0.939mmol)在DMF(6mL)中之混合物在室溫下攪拌10分鐘及接著在45℃下過夜。添加額外胺並將反應混合物攪拌額外12小時。將反應稀釋於飽和NH₄Cl水溶液中並用CH₂Cl₂(2x)萃取。將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和在真空中濃縮至橙色殘餘物，其在hivac上乾燥2hrs。藉由矽膠層析法使用20-100%(3：1 EtOAc/EtOH(2% NH₄OH))/庚烷之梯度純化所得材料以提供呈黃色固體之4-(2-((3-氯-2-硝苯基)胺基)乙基)哌-2-酮(150mg)。LC-MS(ES)m/z=299[M+H]⁺。1H NMR(DMSO-d ₆)：δ 7.76(br.s.,1H),7.36(t,J=8.2Hz,1H),6.91-6.96(m,1H),6.82(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),6.33(t,J=5.1Hz,1H),3.26-3.31(m,2H),3.11-3.17(m,2H),2.99(s,2H),2.56-2.62(m,4H)。

實施例213

4-(2-(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌 -2-酮

將4-(2-((3-氯-2-硝苯基)胺基)乙基)哌-2-酮(150mg，0.502mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(118mg，0.577mmol)、和亞硫酸氫鈉(329mg，1.607mmol)在乙醇(3mL)和水(1.0mL)中之混合物進入密封容器中在微波條件下於130℃攪拌55分鐘。將反應倒入飽和NaHCO₃水溶液並攪拌。15分鐘後，將混合物用EtOAc(2x)萃取，並將合併有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和在真空中濃縮。藉由矽膠層析法(梯度：8%至75%(90：10：1 CH₂Cl₂/CH₃OH/NH₄OH)/CH₂Cl₂)將所得殘餘物/泡沫純化以提供呈固體之4-(2-(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌-2-酮(170mg)。LC-MS(ES)m/z=453[M+H]⁺。1H NMR(DMSO-d ₆)：δ 8.53(d,J=2.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),7.60-7.72(m,2H),7.18-7.33(m,2H),6.63(d,J=8.6Hz,1H),4.44(t,J=6.5Hz,2H),4.26(br.s.,2H),2.92-3.02(m,2H),2.79-2.90(m,2H),2.70(m,2H),2.43-2.48(m,2H),2.18-2.31(m,2H),1.65(d,J=5.6Hz,2H),1.10-1.17(m,6H)。

中間物291

(R)-2-((5-(乙基胺甲醯基)-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將氯化異丙鎂氯化鋰複合物(0.891mL，1.158mmol，在THF中之1.6M)加至在-15℃下在THF(3毫升)中之(R)-2-((5-溴-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(175mg，0.289mmol)，並將反應混合物在-15℃下攪拌15分鐘。反應接著在0℃下攪拌1小時，及在10℃下經1小時。接著添加額外氯化異丙鎂氯化鋰複合物(0.891mL，1.158mmol，在THF中之1.6M)，並將反應混合物在10℃下攪拌1小時。接著將二氧化碳鼓泡通過反應混合物經15分鐘，並將反應攪拌額外1小時。將反應濃縮並接著用1N NaOH(5mL)接著1N HCl處理直到pH為約4。將所得混合物用EtOAc(3 x 10mL)萃取，並將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO₄ 乾燥，過濾，和濃縮。將DMSO(3.00mL)、EDC(55.5mg，0.289mmol)、HOBt(44.3mg，0.289mmol)、乙胺鹽酸鹽(47.2mg，0.579mmol)、和N-甲基嗎福林(0.223mL，2.026mmol)加至所得黃色油，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(4 x 10mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由逆相HPLC(梯度：在0.1% NH₄OH中之50-99% CH₃CN)將所得材料純化以提供(R)-2-((5-(乙基胺甲醯基)-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(26mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=597[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.20(d,J=6.3Hz,3H),1.39(s,9H),1.72(br.s.,1H),1.96-2.14(m,3H),2.45-2.49(m,2H),3.16-3.24(m,1H),3.28-3.32(m,3H),3.53-3.59(m,1H),3.61-3.79(m,4H),3.97(s,3H),4.24(br.s.,1H),4.34(dd,J=15.1,8.2Hz,1H),4.51(d,J=12.2Hz,1H),6.60(d,J=8.9Hz,1H),6.98(d,J=4.6Hz,1H),7.95(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.23(d,J=2.8Hz,1H),8.53(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例214

N-乙基-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將CH₂Cl₂(1.5mL)和TFA(0.5mL，6.49mmol)之預混溶液加至(R)-2-((5-(乙基胺甲醯基)-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(26mg，0.044mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應濃縮，並將所得材料用飽和NaHCO₃水溶液(2mL)稀釋和接著用EtOAc(4 x 10 mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供N-乙基-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(20mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=497[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.15(t,J=7.2Hz,3H),1.20(d,J=6.3Hz,3H),1.69-1.77(m,1H),1.95-2.13(m,3H),2.28-2.37(m,1H),2.56-2.61(m,2H),2.64-2.70(m,1H),3.22(m,1H),3.28-3.32(m,2H),3.36-3.41(m,1H),3.53-3.64(m,2H),3.64-3.72(m,1H),3.96(s,3H),4.20-4.34(m,2H),4.39-4.46(m,1H),6.60(d,J=8.9Hz,1H),6.98(d,J=4.6Hz,1H),7.95(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.22(d,J=2.8Hz,1H),8.53(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物292

3-(((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將3-(胺甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(506mg，2.337mmol)、K₂CO₃(323mg，2.337mmol)、和二異丙基乙胺(0.408mL，2.337mmol)加至在DMSO(3mL)中之2-氟-1-甲氧基-3-硝苯(400mg，2.337mmol)，並將反應混合物在微波反應器中於90℃加熱1小時。將反應用水(10mL)稀釋，用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上用在己烷中之0至40% EtOAc的梯度之純化提供呈紅色油之3-(((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(770mg)，其靜置時固化。LC-MS(ES)m/z=368[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.20(br.s.,9H),3.14(m,1H),3.25-3.33(m,1H),3.44(m,1H),3.60-3.80(m,4H),3.84(s,3H),3.86-3.93(m,1H),4.05(d,J=9.9Hz,1H),6.68-6.75(m,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.75(m,1H)。

中間物293

3-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(45.6mg，0.223mmol)、亞硫酸氫鈉(117mg，0.571mmol)、乙醇(1.5mL)、和水(0.750mL)加至3-(((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(82mg，0.223mmol)，並將反應混合物在微波條件下於130℃加熱1小時。將反應用稀釋水並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上用在CH₂Cl₂中之0至10% CH₃OH的梯度之純化提供呈透明油之3-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(88mg)。LC-MS(ES)m/z=522[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 0.72(br.s.,9H),1.13(t,J=5.8Hz,6H),1.60-1.71(m,2H),1.85(d,J=11.7Hz,1H),2.18-2.29(m,2H),3.17(t,J=12.0Hz,1H),3.25-3.32(m,1H),3.44(d,J=11.4Hz,1H),3.49-3.60(m,1H),3.80-3.87(m,1H),3.93(s,3H),4.16(d,J=10.1Hz,1H),4.27(br.s.,2H),4.54-4.82(m,2H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),6.82(d,J=8.1Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,3.8Hz,1H),7.63(dd,J=12.7,9.4Hz,1H),8.19-8.30(m,1H)。

實施例215

3-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林

將HCl(2mL，65.8mmol，在CH₃OH中之1.25M)加至3-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(86mg，0.165mmol)，並將反應混合物攪拌2小時。將混合物濃縮，並藉由層析法在SiO₂上用在CH₂Cl₂中之0至40%((80：20：2)CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH)的梯度將所得材料純化以提供3-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林(51mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=422[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.16(d,J=5.6Hz,6H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),2.16(br.s.,1H),2.25(br.s.,2H),2.56-2.62(m,1H),2.91-2.99(m,2H),3.21-3.30(m,2H),3.50(d,J=10.7Hz,1H),3.95(s,3H),4.26(br.s.,2H),4.30-4.36(m,2H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),6.82(d,J=7.9Hz,1H),7.10-7.15(m,1H),7.20-7.25(m,1H),7.86-7.91(m,1H),8.47(dd,J=6.1,2.3Hz,1H)。

中間物294

3-甲氧基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝苯甲酸甲酯

將(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(0.498g，4.48mmol)和K₂CO₃(0.731g，5.29mmol)加至在DMSO(8mL)中之4-氯-3-甲氧基-5-硝苯甲酸甲酯(1g，4.07mmol)，並將反應混合物在50℃下攪拌48小時。將反應用水(25mL)淬滅，並將所得沈澱物藉由過濾收集並在真空烘箱(over)中乾燥以提供粗製呈橙色固體之3-甲氧基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝苯甲酸甲酯(740mg)。LC-MS(ES)m/z=321[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 3.78(s,3H),3.84(s,3H),3.91(s,3H),4.73(s,2H),6.10(d,J=2.0Hz,1H),7.46(d,J=1.8Hz,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),8.36(br.s.,1H)。

中間物295

(R)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯

將(R)-6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)菸鹼醛(76mg，0.312mmol)、亞硫酸氫鈉(163mg，0.796mmol)、乙醇(2mL)、水(1mL)加至3-甲氧基-4-(((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)胺基)-5-硝苯甲酸甲酯(100mg，0.312mmol)，並將反應混合物進入密封容器中在微波條件下於130℃加熱1小時。將反應用水(5mL)淬滅，並用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上用在CH₂Cl₂中之0至35%((80：20：2)CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH)的梯度之純化提供呈灰白色固體之(R)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(92mg)。LC-MS(ES)m/z=515[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 2.05-2.21(m,4H),3.41-3.50(m,1H),3.67-3.72(m,1H),3.73(s,3H),3.88(s,3H),3.92(s,3H),5.10(t,J=7.6Hz,1H),5.58(s,2H),5.95(d,J=2.3Hz,1H),6.88(d,J=8.9Hz,1H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.58(d,J=2.3Hz,1H),7.91(d,J=1.3Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.61(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物296

(R)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸

將8N NaOH(0.447mL，3.58mmol)加至(R)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(92mg，0.179mmol)CH₃OH(3mL)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應濃縮，並用1N HCl 1M(3.58mL，3.58mmol)處理。將所得沈澱物藉由過濾收集並在真空烘箱中乾燥4-小時以產生呈白色固體之粗製(R)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(89mg)。LC-MS(ES)m/z=501[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 2.06-2.19(m,4H),3.40-3.51(m,1H),3.70(d,J=5.1Hz,1H),3.75(br.s.,3H),3.91(s,3H),5.11(t,J=6,7Hz,1H),5.58(s,2H),5.96(d,J=2.3Hz,1H),6.89(d,J=8.9Hz,1H),7.35(d,J=1.0Hz,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=1.3Hz,1H),8.10(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),8.61(d,J=2.5Hz,1H),12.84(br.s.,1H)。

實施例216

(R)-7-甲氧基-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將甲胺鹽酸鹽(21.61mg，0.320mmol)、EDC(61.4mg，0.320mmol)、HOBt(49.0mg，0.320mmol)、和N-甲基嗎福林(0.117mL，1.067mmol)加至在DMSO(1.5mL)中之(R)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(89mg，0.178mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應用水(5mL)淬滅並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上用在CH₂Cl₂中之0至40%((80：20：2)CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH)的梯度之純化提供(R)-7-甲氧基-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(71mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=514[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 2.06-2.19(m,4H),2.81(d,J=4.6Hz,3H),3.40-3.50(m,1H),3.67-3.72(m,1H),3.73(s,3H),3.90(s,3H),5.06-5.15(m,1H),5.56(s,2H),5.93(d,J=2.3Hz,1H),6.87(d,J=8.9Hz,1H),7.29(d,J=1.3Hz,1H),7.57(d,J=2.0Hz,1H),7.80(d,J=1.3Hz,1H),8.09(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.43(d,J=4.6Hz,1H),8.59(d,J=2.3Hz,1H)。

中間物297

4,4-二氯-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(S)-三級丁酯

將DAST(5.64mL，42.7mmol)加至在20℃下的2-甲基-4-側氧吡咯啶-1-甲酸(S)-三級丁酯(850mg，4.27mmol)在1,2-二氯乙烷(20mL)中之溶液，並將反應混合物在密封管中於60℃攪拌3小時。將反應混合物用飽和NaHCO₃水溶液淬滅並用鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上(2-5% EtOAc/庚烷)將所得黃色油純化以提供呈淡黃色油之所欲產物。LC-MS(ES)m/z=166[M-三級丁基+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 4.23-4.01(m,1H),3.88-3.60(m,2H),2.61-2.43(m,1H),2.03(m,1H),1.45(s,9H),1.30(d,J=6.4Hz,3H)。

中間物298

(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶

將HCl(5mL，23.99mmol，在水中之33wt%)加至4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(S)-三級丁酯(500mg，2.260mmol)在CH₂Cl₂(12mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物濃縮以提供呈HCl鹽之粗製產物。LC-MS(ES)m/z=122[M+H]⁺。

中間物299

(S)-6-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛

將三乙胺(0.478mL，3.43mmol)加至在20℃下的(S)-4,4-二氟-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(180mg，1.142mmol)和6-氟菸鹼醛(143mg，1.142mmol)在(DMF)(8mL)中之溶液，並將反應混合物在70℃下攪拌15小時。將反應混合物濃縮，並藉由急速層析法在SiO₂上(0-15% EtOAc/己烷)將粗製產物純化以提供呈無色油之產物(S)-6-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(170mg)。LC-MS(ES)m/z=227[M+H]⁺。1H NMR(400MHz, CDCl₃)：δ 9.82(s,1H),8.60(s,1H),7.98(d,J=8.9Hz,1H),6.44(d,J=8.9Hz,1H),4.61-4.48(m,1H),4.03-3.91(m,2H),2.80-2.60(m,1H),2.35-2.19(m,1H),1.41(d,J=6.4Hz,3H)。

中間物300

6-甲氧基-N1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺

將Pd-C(81mg，0.076mmol)加至2-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-硝苯胺(200mg，0.763mmol)在CH₃OH(20mL)中之溶液，並藉由使用氫球瓶將反應混合物在氫氛圍下於室溫攪拌2小時。將反應過濾，並將濾液濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上(在CH₂Cl₂中之0-4% CH₃OH)將粗製產物純化以提供呈淡黃色油之6-甲氧基-N1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(80mg)。LC-MS(ES)m/z=233[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.28(d,J=1.3Hz,1H),6.85(t,J=8.1Hz,1H),6.40(d,J=8.0Hz,1H),6.33(d,J=8.2Hz,1H),6.18(d,J=1.5Hz,1H),4.09(s,2H),3.89(s,3H),3.77(s,3H)。

實施例217

(S)-2-(6-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑

將偏二亞硫酸鈉(65.5mg，0.344mmol)加至6-甲氧基-N1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)苯-1,2-二胺(80mg，0.344mmol)和(S)-6-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(78mg，0.344mmol)在DMF(8mL)中之溶液，並將反應混合物在70℃下攪拌15小時。將反應濃縮，並藉由急速層析法在SiO₂上(在CH₂Cl₂中之0-8% CH₃OH)將所得粗製產物純化以呈淡黃色油之提供(S)-2-(6-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(110mg)。LC-MS(ES)m/z=439[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.57(d,J=2.1Hz,1H),7.95(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),7.43(d,J=8.1Hz,1H),7.24-7.15(m,2H),6.71(d,J=7.9Hz,1H),6.44(d,J=8.8Hz,1H),5.89(d,J=2.0Hz,1H),5.62(s,2H),4.52-4.36(m,1H),3.98-3.88(m,2H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),2.76-2.57(m,1H),2.29-2.17(m,1H),1.38(d,J=6.4Hz,3H)。

中間物301

4-氟-2-甲基吡咯啶-1-甲酸(2S,4S)-三級丁酯

將DAST(0.788mL，5.96mmol)加至在0℃下的(2S,4R)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(1000mg，4.97mmol)在CH₂Cl₂(3mL)中之溶液，並將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘接著在室溫下16小時。藉由添加飽和NaHCO₃水溶液將反應淬滅。攪拌15分鐘後，用CH₂Cl₂萃取水層，並將合併的有機萃取物用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0%至15% EtOAc/己烷)提供(2S,4S)-4-氟-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(391mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 4.98-5.26(m,1H),3.72-4.18(m,2H),3.35-3.57(m,1H),2.34-2.57(m,1H),1.60-1.85(m,1H),1.49(s,9H),1.30(br.s.,3H)。

中間物302

(2S,4S)-4-氟-2-甲基吡咯啶

將(2S,4S)-4-氟-2-甲基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(391mg，1.924mmol)和鹽酸(1.443mL，5.77mmol，在二烷中之4M)在CH₂Cl₂(20mL)中之溶液在40℃下加熱2小時。將反應濃縮以提供呈棕色固體之(2S,4S)-4-氟-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(254mg)。LC-MS(ES)m/z=104[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 5.31-5.57(m,1H),3.89-4.05(m,1H),3.49-3.76(m,2H),2.42-2.63(m,1H),1.80-2.06(m,1H),1.50(d,J=6.6Hz,3H)。

中間物303

6-((2S,4S)-4-氟-2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛

將6-氟菸鹼醛(228mg，1.819mmol)、(2S,4S)-4-氟-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(254mg，1.819mmol)、和二異丙基乙胺(1.430mL，8.19mmol)在DMF(20mL)中之溶液在80℃下加熱16小時。將反應濃縮，並將所得材料溶解在EtOAc中。將所得有機混合物用水接著鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。經由矽膠層析法(0%至25% EtOAc：己烷)將所得殘餘物純化以提供呈油之6-((2S,4S)-4-氟-2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(290mg)。LC-MS(ES)m/z=209[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.81(s,1H),8.60(d,J=2.3Hz,1H),7.96(dd,J=2.3,8.9Hz,1H),6.50(d,J=8.9Hz,1H),5.19-5.49(m,1H),4.33-4.57(m,1H),4.03 -4.25(m,1H),3.67-3.88(m,1H),2.55-2.72(m,1H),1.87-2.12(m,1H),1.39(d,J=6.3Hz,3H)。

實施例218

2-(6-((2S,4S)-4-氟-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡啶-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑

將2-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-硝苯胺(90mg，0.343mmol)、亞硫酸氫鈉(179mg，0.874mmol)、和6-((2S,4S)-4-氟-2-甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(71.5mg，0.343mmol)在乙醇(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱1小時。將反應過濾，並將濾液濃縮至乾。接著加水，並將所得混合物用CH₂Cl₂萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0%至100%(3：1(v/v)EtOAc/EtOH)：庚烷)提供2-(6-((2S,4S)-4-氟-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑(74mg)。LC-MS(ES)m/z=421[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.59(d,J=2.0Hz,1H),7.95(d,J=8.1Hz,1H),7.46(d,J=8.1Hz,1H),7.15-7.26(m,2H),6.73(d,J=7.9Hz,1H),6.52(d,J=8.9Hz,1H),5.89(d,J=2.0Hz,1H),5.66(d,J=2.0Hz,2H),5.21-5.46(m,1H),4.33(q,J=7.1Hz,1H),3.96-4.10(m,1H),3.88(s,3H),3.86(s,3H),3.67-3.84(m,1H),2.52-2.82(m,1H),1.83-2.06(m,1H),1.37(d,J=6.1Hz,3H)。

實施例219

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑

將2-甲氧基-N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-硝苯胺(65mg，0.248mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(55.7mg，0.273mmol)、和亞硫酸氫鈉(129mg，0.744mmol，85%)在乙醇(1271μl)和水(635μl)中之混合物在100℃的密封容器中加熱整個週末。將反應用水(10mL)稀釋並接著用EtOAc(4 x 10mL)萃取。將有機部分合併，用鹽水洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由逆相HPLC(在H₂O(0.1%甲酸)中之15-55% CH₃CN)將所得材料純化。將含有所欲產物之部分溶解在EtOAc中，並將所得混合物用飽和NaHCO₃水溶液接著水洗滌，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮以提供呈透明薄膜之所欲產物(73mg)。LC-MS(ES)m/z=417[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 1.21(d,J=6.1Hz,6H),1.71(d,J=5.6Hz,2H),2.20-2.40(m,2H),3.80-3.87(s,3H),3.89(s,3H),4.28(br.s.,2H),5.68(d,J=1.8Hz,2H),5.88(d,J=2.3Hz,1H),6.46(d,J=8.4Hz,1H),6.66-6.78(m,1H),7.13-7.28(m,2H),7.44(dd,J=8.1,0.8Hz,1H),7.86(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.54(dd,J=2.5,0.8Hz,1H)。

中間物304

2-甲氧基-N-(2-嗎福林基乙基)-6-硝苯胺

將2-氟-1-甲氧基-3-硝苯(317mg，1.852mmol)、2-嗎福林基乙-1-胺(241mg，1.852mmol)、和二異丙基乙胺(0.485mL，2.78mmol)在DMF(15mL)中之溶液在60℃下加熱16小時。將混合物濃縮，並將所得材料溶解在水中並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用水接著鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0%至100% EtOAc：己烷)提供呈橙色油之2-甲氧基-N-(2-嗎福林基乙基)-6-硝苯胺(473mg)。LC-MS(ES)m/z=282[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.02(br.s.,1H),7.75(dd,J=1.4,8.7Hz,1H),6.96(dd,J=1.0,7.9Hz,1H),6.64-6.75(m,1H),3.90(s,3H),3.77(d,J=4.1Hz,4H),3.68(d,J=5.3Hz,2H),2.60(br.s.,2H),2.51(br.s.,4H)。

實施例220

4-(2-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)嗎福林

將2-甲氧基-N-(2-嗎福林基乙基)-6-硝苯胺(68mg，0.242mmol)、亞硫酸氫鈉(126mg，0.615mmol)、和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(49.4mg，0.242mmol)在乙醇(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱105分鐘。將反應混合物濃縮至乾，並將所得材料溶解在水中並用EtOAc萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0%至100%(3：1 EtOAc/EtOH)：庚烷)提供4-(2-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)嗎福林(34.3mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=436[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.45(d,J=1.8Hz,1H),7.85(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.14-7.35(m,2H),6.87(dd,J=0.9,7.7Hz,1H),6.71(d,J=8.6Hz,1H),4.61(t,J=6.6Hz,2H),4.3(br.,s,2H),4.02(s,3H),3.47-3.58(m,4H),2.72(m,2H),2.29-2.43(m,5H),1.76(d,J=5.8Hz,2H),1.23(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物305

2-(2-((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)乙氧基)乙-1-醇

將2-(2-胺基乙氧基)乙-1-醇(135mg，1.286mmol)、2-氟-1-甲氧基-3-硝苯(200mg，1.169mmol)、和二異丙基乙胺(0.306mL，1.753mmol)在DMF(10mL)中之溶液在80℃下加熱16小時。將反應濃縮，並藉由急速層析法在SiO₂上(0%至50% EtOAc/己烷)將所得材料純化以提供呈橙色/紅色油之2-(2-((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)乙氧基)乙-1-醇(281mg)。LC-MS(ES)m/z=257[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 7.76(dd,J=1.4,8.7Hz,1H),6.99(dd,J=1.5,7.9Hz,1H),6.74(dd,J=7.9,8.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.76-3.81(m,4H),3.66-3.72(m,2H),3.58-3.64(m,2H)。

實施例221

2-(2-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)乙-1-醇

將2-(2-((2-甲氧基-6-硝苯基)胺基)乙氧基)乙-1-醇(140mg，0.546mmol)、亞硫酸氫鈉(285mg，1.391mmol)、和6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(112mg，0.546mmol)在乙醇(4mL)和水(2mL)中之混合物在微波條件下於130℃加熱1小時。將反應混合物濃縮至乾，並將所得材料溶解在水中並用CH₂Cl₂萃取。將合併的有機萃取物用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由急速層析法在SiO₂上的純化(0%至100%(3：1 EtOAc：EtOH)/庚烷)提供2-(2-(2-(6-((2S,5S)-2,5- 二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)乙-1-醇(80mg)，冷凍乾燥後呈白色固體/泡沫。LC-MS(ES)m/z=411[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 8.48-8.55(m,1H),7.98(dd,J=2.4,9.0Hz,1H),7.17-7.30(m,2H),6.87(dd,J=0.9,7.7Hz,1H),6.69(d,J=9.1Hz,1H),4.61(t,J=5.3Hz,2H),4.32(br.s.,2H),4.01(s,3H),3.92(t,J=5.5Hz,2H),3.53-3.60(m,2H),3.36-3.42(m,2H),2.31-2.40(m,2H),1.75(d,J=5.8Hz,2H),1.23(d,J=6.3Hz,6H)。

中間物306

N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2,6-二硝苯胺

將2-氯-1,3-二硝苯(700mg，3.46mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺(403mg，3.63mmol)、和三乙胺(0.530mL，3.80mmol)在DMF(10mL)中之溶液在室溫下攪拌過夜。將反應用水(30mL)淬滅，並將所得混合物用CH₂Cl₂(3 x 30mL)萃取。將合併的有機層用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(0%-50% EtOAc/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈黃色固體之N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2,6-二硝苯胺(821mg)。LCMS(ES)m/z=278。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.65(t,J=4.8Hz,1H),8.30(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),6.94(t,J=8.1Hz,1H),6.15(d,J=2.3Hz,1H),4.14(d,J=4.8Hz,2H),3.79(s,3H)。

中間物307

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑

將N-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2,6-二硝苯胺(752mg，2.71mmol)、6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(593mg，2.90mmol)、和亞硫酸氫鈉(1417mg，8.14mmol)在乙醇(15mL)和水(3.75mL)中之溶液在微波條件下於100℃加熱1小時。將混合物過濾，並將濾液濃縮。將所得殘餘物分溶在CH₂Cl₂(20mL)和水(14mL)之間。分離該等層，並將水層用CH₂Cl₂(2 x 18mL)進一步萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(3mL洗滌)，用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(0%-100%(在3：1 EtOAc：EtOH中之0.1% NH₄OH)/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈微(lite)棕色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑(225mg)。LCMS(ES)m/z=432[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.64(s,1H),8.06(dd,J=1.0,7.9Hz,1H),7.90(dd,J=2.5,8.9Hz,1H),7.82(dd,J=1.0,8.1Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.15(d,J=2.3Hz,1H),6.54(d,J=8.6Hz,1H),5.75(d,J=2.0Hz,1H),5.70(s,2H),3.75(s,3H),2.39-2.27(m,2H),1.80(br.s.,2H),1.74(d,J=5.8Hz,2H),1.28-1.20(m,6H)。

實施例222

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺

將Pd-C(54.3mg，0.510mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-硝基-1H-苯并[d]咪唑(220mg，0.510mmol)在CH₃OH(15mL)中之溶液，並將反應混合物在氫氛圍下於室溫攪拌過夜。將混合物過濾以移除Pd-C，並將濾液濃縮。藉由矽膠層析法(5%-100%(在3：1 EtOAc：EtOH)中之0.1% NH₄OH/己烷)將所得殘餘物純化以提供呈白色泡沫之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(93mg)。LCMS(ES)m/z=402[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 8.38(d,J=1.8Hz,1H),7.78(dd,J=2.4,8.7Hz,1H),7.69(d,J=2.0Hz,1H),6.96-6.86(m,J=1.5Hz,2H),6.60(d,J=8.9Hz,1H),6.48(dd,J=1.1,7.2Hz,1H),6.01(d,J=2.0Hz,1H),5.48(s,2H),4.99(s,2H),4.24(br.s.,2H),3.81(s,3H),3.31(s,1H),2.24(s,1H),1.65(d,J=5.6Hz,2H),1.14(d,J=6.1Hz,6H)。

中間物308

(R)-2-((5-氰基-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將N₂鼓泡至在DMF(10mL)中之(R)-2-((5-溴-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(411mg，0.680mmol)經5分鐘。接著添加Pd₂(dba)₃(187mg，0.204mmol)、Davephos(80mg，0.204mmol)、和氰化鋅(159mg，1.360mmol)，並接著將反應混合物加蓋並在85℃下加熱過夜。將反應用矽藻土過濾，並將濾液用水(30mL)稀釋並用EtOAc(3 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上用在己烷中之0至60% EtOAc的梯度之純化提供呈透明油之(R)-2-((5-氰基-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(310mg)。LC-MS(ES)m/z=551[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆)：δ 1.18-1.22(m,3H),1.40(s,9H),1.67-1.77(m,1H),1.95-2.12(m,3H),2.46-2.49(m,1H),2.58-2.66(m,1H),3.21(m,1H),3.35-3.40(m,1H),3.57(dd,J=10.1,7.6Hz,1H),3.61-3.85(m,4H),4.00(s,3H),4.25(d,J=5.6Hz,1H),4.37(dd,J=15.0,8.1Hz,1H),4.55(dd,J=14.7,2.3Hz,1H),6.61(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=4.1Hz,1H),7.94-7.99(m,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物309

(R)-2-((5-胺甲醯基-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將1N NaOH(2.4mL，2.4mmol)接著H₂O₂(0.37mL，3.60mmol，在水中之30%)滴加至在DMSO(8mL)和乙醇(8mL)中之(R)-2-((5-氰基-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(1.1g，1.998mmol)，並將反應混合物攪拌10分鐘。接著加水(50mL)(膠狀固體形成)，並將所得混合物用EtOAc萃取(4 x 50mL)。接著將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮以產生呈米色油之粗製(R)-2-((5-胺甲醯基-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(1.32g)。LC-MS(ES)m/z=569[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.18-1.22(m,3H),1.39(s,9H),1.72(d,J=3.0Hz,1H),1.95-2.02(m,1H),2.02-2.11(m,2H),2.46-2.49(m,1H),3.16-3.25(m,1H),3.37(br.s.,1H),3.57(dd,J=9.9,7.6Hz,1H),3.60-3.81(m,4H),3.97(s,3H),4.20-4.27(m,1H),4.35(dd,J=15.0,7.6Hz,1H),4.47-4.54(m,1H),6.60(d,J=9.1Hz,1H),7.06(d,J=4.8Hz,1H),7.62(d,J=14.7Hz,2H),7.95(dd,J=8.7,2.4Hz,1H), 8.54(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例223

4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將TFA(4mL，51.9mmol)加至在CH₂Cl₂(10mL)中之(R)-2-((5-胺甲醯基-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(1.08g，1.9mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得鹼性混合物用EtOAc(2 x 30mL)、在CH₂Cl₂中之20%異丙醇(2 x 50mL)、和EtOAc(2 x 30mL)順序地萃取。將萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。將1,2-二氯乙烷(20mL)、乙酸(0.326mL，5,70mmol)、和甲醛(0.717mL，9.50mmol，在水中之36.5%)加至所得固體，並將所得混合物攪拌10分鐘。接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1409mg，6.65mmol)，並將反應混合物攪拌45分鐘。接著添加飽和NaHCO₃水溶液，並將所得鹼性混合物用CH₂Cl₂(2 x 30mL)接著EtOAc(2 x 30mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上用在CH₂Cl₂中之0至50%(80：20：2 CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH)的梯度之純化提供4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(520mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=483[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.18-1.22(m,3H),1.65-1.74(m,2H),1.89-2.02(m,2H),2.03-2.12(m,2H),2.14(s,3H),2.49(br.s.,1H),2.60(d,J=10.9Hz,1H),3.27(m,1H),3.35-3.40(m,1H),3.53-3.60(m,1H),3.65(d,J=10.7Hz,1H),3.74-3.81 (m,1H),3.96(s,3H),4.20-4.28(m,1H),4.34(dd,J=14.7,8.6Hz,1H),4.43-4.50(m,1H),6.59(d,J=8.9Hz,1H),7.05(d,J=4.6Hz,1H),7.62(d,J=13.9Hz,2H),7.95(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物310

3-氟-6-甲氧基-N-(2-嗎福林基乙基)-2-硝苯胺

將2-嗎福林基乙-1-胺(0.688g，5.29mmol)和K₂CO₃(1.096g，7.93mmol)加至在DMSO(15mL)中之1,3-二氟-4-甲氧基-2-硝苯(1g，5.29mmol)，並將反應混合物在50℃下加熱4小時。接著加水(50mL)，並將所得混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取。接著將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾及濃縮。藉由層析法在SiO₂上用在己烷中之0至70% EtOAc的梯度之純化提供呈深紅色油之3-氟-6-甲氧基-N-(2-嗎福林基乙基)-2-硝苯胺(1.5g，5.01mmol，95%產率)。LC-MS(ES)m/z=300[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 2.45-2.50(m,4H),2.58(dd,J=6.3,5.3Hz,2H),3.26(m,2H),3.73-3.77(m,4H),3.90(s,3H),6.06(br.s.,1H),6.50(dd,J=9.9,9.1Hz,1H),6.78(dd,J=9.0,4.7Hz,1H)。

中間物311

4-溴-3-氟-6-甲氧基-N-(2-嗎福林基乙基)-2-硝苯胺

將NBS(838mg，4.71mmol)加至在CH₂Cl₂(45mL)中之3-氟-6-甲氧基-N-(2-嗎福林基乙基)-2-硝苯胺(940mg，3.14mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加額外NBS(838mg，4.71mmol)，並將反應混合物攪拌過夜。接著加水(50mL)，並將所得混合物用EtOAc(4 x 30mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上在己烷中之0至50% EtOAc的梯度之純化用提供呈鮮紅油之4-溴-3-氟-6-甲氧基-N-(2-嗎福林基乙基)-2-硝苯胺(250mg)。LC-MS(ES)m/z=379[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 2.33(br.s.,4H),2.44-2.48(m,2H),3.10(m,2H),3.52-3.57(m,4H),3.89(s,3H),6.19(s,1H),7.30(d,J=6.3Hz,1H)。

中間物312

4-(2-(5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)嗎福林

將6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(214mg，1.047mmol)和亞硫酸氫鈉(585mg，2.86mmol)加至在DMSO(10mL)和水(2mL)中之4-溴-3-氟-6-甲氧基-N-(2-嗎福林基乙基)-2-硝苯胺(360mg，0.952mmol)，並將反應在97℃下加熱2小時。接著加水(20mL)，並將所得混合物用EtOAc(4 x 20mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上用在己烷中之0至 100% EtOAc的梯度之純化提供呈微米色固體之4-(2-(5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)嗎福林(220mg)。LC-MS(ES)m/z=533[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.22(d,J=6.3Hz,6H),1.76(d,J=5.6Hz,2H),2.26-2.30(m,4H),2.32-2.38(m,2H),2.69(m,2H),3.48-3.52(m,4H),4.00(s,3H),4.32(br.s.,2H),4.58(m,2H),6.70(d,J=8.9Hz,1H),6.97(d,J=4.8Hz,1H),7.86(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.45-8.48(m,1H)。

中間物313

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1-(2-嗎福林基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈

將N₂氣鼓泡至在DMF(5mL)中之4-(2-(5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)嗎福林(110mg，0.207mmol)經5分鐘。添加Pd₂(dba)₃(56.8mg，0.062mmol)、Davephos(24.39mg，0.062mmol)、和氰化鋅(48.3mg，0.413mmol)，及將反應混合物加蓋並接著在80℃下加熱過夜。將反應用矽藻土過濾，並將濾液用稀釋水(30mL)並用EtOAc(3 x 30mL)萃取。將有機萃取物合併並用鹽水洗滌，用MgsO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上用在CH₂Cl₂中之0至40%(20：80 CH₃OH：CH₂Cl₂)的梯度之純化提供呈透明油之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1-(2-嗎福林基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(90mg)。LC-MS(ES)m/z=479[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.1Hz,6H),1.66(d,J=5.6Hz,2H),2.13-2.21(m,4H),2.25(br.s.,2H),2.53-2.63(m,2H),3.34-3.41(m,4H),3.99(s,3H),4.26(br.s.,2H),4.45-4.54 (m,2H),6.62-6.67(m,1H),7.20(d,J=4.1Hz,1H),7.89(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.51(d,J=2.0Hz,1H)。

實施例224

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1-(2-嗎福林基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將K₂CO₃(5.20mg，0.038mmol)接著過氧化氫(0.192mL，1.881mmol，在水中之30%)加至在DMSO(2mL)中的2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1-(2-嗎福林基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(90mg，0.188mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應過濾，並藉由逆相HPLC(在(在水中之0.1% NH₄OH)中之30-85% CH₃CN)將濾液純化以提供2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1-(2-嗎福林基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(55mg)，冷凍乾燥後呈白色固體。LC-MS(ES)m/z=497[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.1Hz,6H),2.17(d,J=4.1Hz,4H),2.25(br.s.,2H),2.54-2.61(m,2H),3.31(s,2H),3.37(d,J=4.3Hz,4H),3.96(s,3H),4.26(br.s.,2H),4.49(t,J=6.2Hz,2H),6.63(d,J=8.6Hz,1H),7.04(d,J=4.6Hz,1H),7.61(d,J=15.0Hz,2H),7.88(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.49(d,J=1.8Hz,1H)。

實施例225

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-N-甲基-1-(2-嗎福林基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將2-乙氧基-2-側氧乙酸鉀(88mg，0.563mmol)、4-(2-(5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)嗎福林(100mg，0.188mmol)、1,3-雙(二苯膦基)丙烷(23.24mg，0.056mmol)、和三氟乙酸鈀(II)(18.73mg，0.056mmol)加至先前用N₂脫氣5分鐘之NMP(2mL)，並將反應混合物在微波條件下於120℃加熱2小時。接著將反應過濾，並將濾液用8N NaOH(0.235mL，1.878mmol)和CH₃OH(1mL)處理。所得混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下將反應濃縮，並將所得材料用水(10mL)稀釋並用在CH₂Cl₂(3 x 10mL)中之20%異丙醇萃取。將水層部分濃縮以移除任何揮發性有機溶劑，並接著用6N HCl處理直到pH為微酸性。將所得混合物冷凍乾燥以產生呈棕色固體之粗製2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1-(2-嗎福林基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(230mg)。將EDC(54.0mg，0.282mmol)、HOBt(43.1mg，0.282mmol)、甲胺鹽酸鹽(25.4mg，0.376mmol)、和N-甲基嗎福林(0.145mL，1.315mmol)加至此材料在DMSO(2mL)中，並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應過濾，並藉由逆相HPLC(在(在水中之0.1% NH4OH)中之50-80% CH₃CN)將濾液純化以提供2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-N-甲基-1-(2-嗎福林基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(10mg)，冷凍乾燥後呈灰白色固體。LC-MS(ES)m/z=511[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.14(d,J=6.1Hz,6H),1.66(d,J=5.3Hz,2H),2.17(d,J=4.1Hz,4H),2.25(br.s.,2H),2.54-2.61(m,2H),2.82(d,J=4.6Hz,3H),3.35-3.40(m,4H),3.95(s,3H),4.26(br.s.,2H),4.49(t,J=6.5Hz,2H),6.63(d,J=8.9Hz,1H),6.99(d,J=4.6Hz,1H),7.87(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.11-8.19(m,1H),8.48(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物314

(R)-2-((5-氰基-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

藉由鼓泡氮將(R)-2-((5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(2.10g，3.40mmol)、Zn(CN)₂(0.797g，6.79mmol)、和N-甲基-2-吡咯啶酮(10mL)之混合物脫氣進入可密封的容器經10分鐘。添加Pd(PPh₃)₄(0.588g，0.509mmol)，將容器密封，並將反應混合物在110℃下攪拌18小時。將混合物冷卻，用水(30mL)淬滅並用EtOAc(3x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及濃縮。藉由管柱層析法(梯度：0至80% EtOAc/庚烷)在矽膠上將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(1.52g)。LC-MS(ES)m/z=565[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.42-1.56(m,9H),1.69-1.84(m,2H),2.29-2.45(m,2H),2.70(br.s.,1H),2.95(br.s.,1H),3.77-3.92(m,3H),3.94-4.12(m,4H),4.25-4.48(m,3H),4.62(dd,J=14.8,2.7Hz,1H),6.69(d，J=8.6Hz,1H),7.07(d,J=4.1Hz,1H),7.96(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),8.58(d，J=2.0Hz,1H)。

中間物315

(R)-2-((5-胺甲醯基-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將NaOH水溶液(1N，5.33mL，5.33mmol)加至(R)-2-((5-氰基-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(2.51g，4.45mmol)在DMSO(13mL)和乙醇(13mL)中之溶液，接著滴加H₂O₂(30%，0.817mL，8.00mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。加水(50mL)，並將混合物攪拌幾分鐘及接著過濾。將固體用水洗滌並在真空下乾燥以產生呈白色固體之所欲產物(2.31g)。LC-MS(ES)m/z=583[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.23(d,J=6.3Hz,6H),1.43-1.54(m,9H),1.70-1.83(m,2H),2.27-2.43(m,2H),2.63-2.79(m,3H),2.96(br.s.,1H),3.03(s,1H),3.78-3.94(m,3H),3.95-4.13(m,4H),4.25(br.s.,1H),4.39(d,J=8.4Hz,1H),4.35(d,J=8.4Hz,2H),4.60(dd,J=14.7,2.8Hz,1H),5.51(s,1H),6.69(d,J=9.1Hz,1H),7.28(d,J=4.8Hz,1H),7.96(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物316

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1-((S)-嗎福林-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將添TFA(6.0mL，78mmol)加至(R)-2-((5-胺甲醯基-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(2.3g，3.95mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中之溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物濃縮，並將所得殘餘物在真空下乾燥1小時。將殘餘物用HCl水溶液(6N，10mL)處理及濃縮。將殘餘物用CH₂Cl₂(30mL)及飽和NaHCO₃水溶液(50mL)處理，並將所得混合物用在CH₂Cl₂中之10% CH₃OH(3x)萃取。將合併的有機萃取物乾燥(Na₂SO₄)及在真空下濃縮以產生呈白色固體之所欲產物(1.85g)。LC-MS(ES)m/z=483[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.18-1.27(m，6H),1.70-1.83(m,2H),2.26-2.43(m,2H),2.48-2.60(m,1H),2.71-2.86(m,2H),2.93(dd,J=12.4,1.8Hz,1H),3.38-3.48(m,1H),3.80(dd,J=11.7,2.0Hz,1H),3.93-4.02(m,1H),4.04(s,3H),4.31(dd,J=14.7,8.9Hz,3H),4.49-4.58(m,1H),6.68(d,J=8.9Hz,1H),7.26(d,J=4.8Hz,1H),7.92-7.99(m,1H),8.54-8.61(m,1H)。

實施例226

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將甲醛(在水中之36.5%，1.431mL，18.96mmol)和乙酸(0.651mL，11.38mmol)加至2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(1.83g，3.79mmol)在1,2-二氯乙烷(24mL)中之溶液，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.81g，13.27mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應用飽和NaHCO₃水溶液(30mL)淬滅，接著添加飽和Na₂CO₃水溶液直至pH=10，並用CH₂Cl₂(3x)萃取。將合併的有機萃取物用Na₂SO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由管柱層析法(梯度：0-100%(90：10：1 CH₂Cl₂：CH₃OH：NH₄OH)/庚烷)在矽膠上用將所得殘餘物純化以產生呈白色固體之所欲產物(1.48g)。LC-MS(ES)m/z=493[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)：δ 1.23-1.32(m,6H),1.79-1.96(m,2H),2.00-2.27(m,4H),2.32(s,3H),2.67(d,J=11.7Hz,1H),2.84(d,J=11.1Hz,1H),3.39-3.54(m,4H),3.61-3.70(m,1H),3.82(dd,J=11.8,1.9Hz,1H),3.99-4.13(m,4H),4.22-4.41(m,2H), 4.58(dd,J=14.4,2.8Hz,1H),6.67(d,J=8.9Hz,1H),7.37(d,J=1.3Hz,1H),7.79(d,J=1.5Hz,1H),7.96(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.54(d,J=2.5Hz,1H)。

實施例227

5-(1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺

將NaH(在油中之60%分散液，19.5mg，0.49mmol)加至冷卻至0℃的5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(100mg，0.38mmol)在DMF中之溶液(3.7mL)。5分鐘後，添加2-溴-6-(溴甲基)吡啶(104mg，0.41mmol)，並將反應混合物加熱至室溫。30分鐘後，將反應用飽和NH₄Cl水溶液(2mL)淬滅並用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀釋。將該等相分離，並將水層用EtOAc(2 x 20mL)進一步萃取。將合併的有機萃取物用水(20mL)和鹽水(50mL)洗滌，用無水NasSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由矽膠層析法(用10至100% EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以提供呈黃色薄膜之所欲產物(130mg)。LC-MS(ES)m/z=438[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 8.37(d,J=2.0Hz,1H),7.94-7.73(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.24-7.15(m,2H),6.80(dd,J=6.7,1.6Hz,1H),6.58(d,J=8.9Hz,1H),5.57(s,2H),3.57(q,J=7.1Hz,4H),1.23(t,3H),1.45-1.28(m,6H)。

實施例228

N,N-二乙基-5-(1-((6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺

將[1,1‘-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(5.4mg，0.0074mmol)加至在氮氛圍下的5-(1-((6-溴吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺(65mg，0.15mmol)、嘧啶-5-基硼酸(22mg，0.18mmol)、和Cs₂CO₃(146mg，0.447mmol)在10：1 THF/水(3mL)中之懸浮液，並將反應混合物在密封容器中於100℃攪拌4小時。接著將反應冷卻至室溫。添加額外嘧啶-5-基硼酸(22mg，0.18mmol)和[1,1‘-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(5.4mg，0.0074mmol)，將容器重新密封在氮氛圍下，並將反應混合物在80℃下攪拌16.5小時。接著將反應冷卻至室溫及濃縮。藉由矽膠層析法(用0至100% EtOAc/己烷溶析)將所得殘餘物純化以提供呈透明薄膜之所欲產物(30mg)。LC-MS(ES)m/z=436[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 9.34(s,2H),9.30(s,1H),8.45(s,1H),7.93(dd,J=9.1,2.5Hz,1H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.81-7.72(m,2H),7.33(ddd,J=8.0,5.1,3.0Hz,1H),7.24-7.23(m,2H),7.01(d,J=7.4Hz,1H),6.59(d,J=8.9Hz,1 H),5.68(s,2H),3.56(q,J=7.1Hz,4H),1.21(t,J=7.1Hz,6H)。

中間物317

(R)-2-(((2-氯-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將(R)-2-(胺甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯，鹽酸鹽(302mg，1.196mmol)、DIEA(0.298mL，1.709mmol)、和K₂CO₃(236mg，1.709mmol)加至在DMSO(10mL)中之1-氯-2-氟-3-硝苯(150mg，0.854mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌18小時。將反應用水(25mL)淬滅，並將產物用EtOAc(3 x 75mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥、和濃縮。藉由管柱層析法在矽膠上(梯度：0-20% EtOAc/庚烷)將混合物純化以產生呈橙色油之(R)-2-(((2-氯-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(315mg)。LCMS(ES)m/z=372.2,374.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.39(s,9H),2.54-2.65(m,1H),2.77-2.90(m,1H),3.17-3.25(m,1H),3.35-3.50(m,2H),3.63-3.82(m,3H),3.63-3.75(m,1H),6.50(t,J=5.8Hz,1H),6.94(t,J=8.0Hz,1H),7.72(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.89(dd,J=8.5,1.7Hz,1H)。

中間物318

(R)-2-((7-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)菸鹼醛(224mg，1.095mmol)、亞硫酸氫鈉(612mg，2.99mmol，85%)、和水(2mL)加至在DMSO(10mL)中之(R)-2-(((2-氯-6-硝苯基)胺基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(370mg，0.995mmol)，並將反應混合物在97℃下攪拌2小時。將反應用水(150mL)淬滅，並將產物用EtOAc(4 x 75mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥、和濃縮。藉由管柱層析法(梯度：0-60% EtOAc/庚烷)在矽膠上將混合物純化以產生呈白色固體之(R)-2-((7-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(264mg)。LCMS(ES)m/z=526.6,528.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.15(d,J=6.34Hz,6H),1.36(s,9H),1.66(m,2H),2.20-2.29(m,2H),2.55-2.64(m,1H),2.83(m,1H),3.17(m,1H),3.56-3.80(m,4H),4.14-4.34(m,2H),4.48(m,1H),4.66(m,1H),6.62(d,J=8.9Hz,1H),7.22-7.27(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.65(dd,J=7.9,1.0Hz,1H),7.90(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),8.49(d, J=2.3Hz,1H)。

實施例229

(S)-2-((7-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林

將TFA(2mL，26.0mmol)加至在CH₂Cl₂(5mI)中之(R)-2-((7-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(204mg，0.388mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應濃縮，並將剩餘的液體與乙酸乙酯混合及再次濃縮。使用飽和NaHCO₃，接著飽和Na₂CO₃將剩餘的酸中和，並將所得混合物用EtOAc(3 x 25mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。將產物溶解在DMF中並加載到矽膠管柱上用於純化。在己烷中調節管柱，接著於100%己烷進行2分鐘，接著於100% CH₂Cl₂進行2分鐘，接著用0-10%的梯度CH₃OH/CH₂Cl₂溶析。加1：1比之水和乙腈(總計1mL)並將混合物冷凍乾燥過夜以產生呈白色固體之(S)-2-((7-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林(37mg)。LCMS(ES)m/z=426.3,428.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.16(d,J=6.34Hz,6H),1.59-1.71(m,2H),2.18-2.36(m,4H),2.57-2.71(m,2H),2.58-2.72(m,1H),3.17-3.25(m,1H),3.60(br d,J=11.15Hz,1H),3,65-3.79(m,1H),4.17-4.34(m,2H),4.42(dd,J=15.21,8.36Hz,1H),4.53-4.59(m,1H),6.62(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.25(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.62-7.66(m,1H),7.90(d,J=8.9Hz,1H),8.49(d,J=2.0Hz,1H)。

中間物319

(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-5-(甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯

將8N NaOH(3mL)和EtOH(15mL)加至(R)-2-((5-氰基-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(1.3g，2.302mmol)，並將反應混合物加熱至回流經20小時。將反應濃縮，接著加水(10mL)，並將所得混合物用EtOAc(3 x 10mL)萃取。將有機萃取物合併並用1N NaOH溶液(10mL)萃取。接著將水層藉由添加6N HCl溶液酸化及冷凍乾燥過夜。將EDC(0.441g，2.302mmol)、HOBt(0.353g，2.302mmol)、甲胺鹽酸鹽(0.233g，3.45mmol)、DMSO(5mL)、和N-甲基嗎福林(2.53mL，23.02mmol)加至所得淺棕色固體，並將反應混合物攪拌過夜。將反應用水(10mL)淬滅並用EtOAc(4 x 5mL)萃取。將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。將所得材料溶解在DMSO(1.5mL)中並藉由逆相HPLC(在(在水中之0.1% NH₄OH)中之50-99% CH₃CN)純化以產生(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-5-(甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(24mg)，冷凍乾燥後呈非常的淺灰色固體。LC-MS(ES)m/z=597[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.15(d,J=6.1Hz,6H),1.40(s,9H),1.66(d,J=5.8Hz,2H),2.24(br.s.,2H),2.46-2.48(m,2H),2.82(d,J=4.6Hz,3H),3.18-3.26(m,1H),3.63-3.81(m,4H),3.96(s,3H),4.17-4.38(m,3H),4.50(d,J=12.7Hz,1H),6.62(d,J=9.1Hz,1H),7.00(d,J=4.6Hz,1H),7.93(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.14-8.19(m,1H),8.54(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例230

2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-N-甲基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺

將TFA(600μl，7.79mmol)加至在CH₂Cl₂(1mL)中之(R)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-5-(甲基胺甲醯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯(24mg，0.040mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應濃縮並接著用飽和NaHCO₃水溶液中和直到鹼性，接著添加飽和Na₂CO₃水溶液(2mL)。將所得混合物用EtOAc(3 x 10mL)萃取，及接著將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。將所得透明油溶解在1,2-二氯乙烷(1000μl)中，添加在水中之甲醛36%(15.39μl，0.201mmol)和乙酸(6.91μl，0.121mmol)，並將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。接著添加NaBH(OAc)₃(29.8mg，0.141mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應濃縮並接著用飽和NaHCO₃水溶液淬滅直到鹼性，接著添加飽和Na₂CO₃水溶液(2mL)。將所得混合物用EtOAc(3 x 10mL)萃取，及接著將有機萃取物合併，用鹽水洗滌，用MgSO₄乾燥，過濾，和濃縮。藉由層析法在SiO₂上的純化(梯度：0至50%(80：20 CH₂Cl₂：CH₃OH)/CH₂Cl₂)提供冷凍乾燥後呈白色固體之2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-N-甲基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺(14.6mg)。LC-MS(ES)m/z=511[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)：δ 1.15(d,J=6.1Hz,6H),1.63-1.74(m,3H),1.90-1.98(m,1H),2.15(s,3H),2.25(br.s.,2H),2.60(d,J=10.4Hz,1H),2.82(d,J=4.6Hz,3H),3.25-3.31(m,2H),3.66(d,J=10.4Hz,1H),3.75-3.83(m,1H),3.96(s,3H),4.21-4.38(m,3H),4.43-4.50(m,1H),6.62(d,J=8.9 Hz,1H),6.99(d,J=4.6Hz,1H),7.93(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),8.13-8.19(m,1H),8.52(d,J=2.3Hz,1H)。

實施例231-膠囊組成物

用於投予本發明的口服劑型係藉由填充標準兩件硬明膠膠囊製備，其具有如下表I所示的比例之成分。

實施例232-可注射腸胃外組成物

用於投予本發明之可注射形式係藉由攪拌在水中之10體積%丙二醇中的1.7重量%的5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二丙基吡啶-2-胺(實施例2之化合物)製備。

實施例233-錠劑組成物

將蔗糖、硫酸鈣二水合物和如下表II中所示之本發明化合物用10%明膠溶液以所示的比例混合和造粒。將濕顆粒篩選，乾燥，與澱粉、滑石和硬脂酸混合，篩選並壓成錠劑。

實施例234：c-MYC基於細胞的分析

細胞c-MYC檢測分析

使用人類c-MYC均相時間解析螢光(HTRF)分析套組(Cisbio,Cat# 63ADK053PEC)按照製造商的說明測量在COLO320HSR細胞(ATCC，Cat # CCL-220.1)中之MYC含量。簡單地說，將1536孔板預先標記化合物的板接種在含有0.01% CHAPS之培養基(RPMI培養基w/L-麩醯胺+10% FBS)中的COLO320HSR細胞(4000細胞/孔)。將該板在37℃下培養過夜。培養後，將細胞在室溫下使用補充有蛋白酶抑制劑(Sigma，Cat # P8340-5ml)的細胞激酶裂解緩衝液(CisBio，Cat # 64KL1FDF)裂解1h。將供體和受體抗體加至該板上並在室溫下培養另4小時。使用BMG PHERAstar FS(BMG LABTECH Inc.,Cary,NC)以HTRF模式(激發320nm及發射665nm和620nm)讀取該等板。665/620的比率測量為分析信號。此分析產生MYC存在的正信號。

在上述分析中測試本發明化合物針對c-MYC的活性。

實施例之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現plC50值，或在兩或多個實驗運行組中表現出：5.7之平均plC50值。

實施例5之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的5.7之平均plC50值。

實施例9之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的7之平均plC50值。

實施例20之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.5之平均plC₅₀值。

實施例25之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.4之平均plC50值。

實施例44之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.8之平均plC50值。

實施例51之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.5之平均plC50值。

實施例61之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.2之平均plC50值。

實施例68之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的7.3之平均plC50值。

實施例75之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.3之平均plC50值。

實施例86之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的5.9之平均plC50值。

實施例99之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的7.2之平均plC50值。

實施例116之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的5.8之平均plC50值。

實施例121之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.4之平均plC50值。

實施例132之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.6之平均plC50值。

實施例136之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.7之平均plC50值。

實施例145之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.3之平均plC50值。

實施例158之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的5.9之平均plC50值。

實施例164之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.8之平均plC50值。

實施例174之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的7.4之平均plC50值。

實施例180之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的7.2之平均plC50值。

實施例191之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.6之平均plC50值。

實施例195之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的7.5之平均plC50值。

實施例210之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.8之平均plC50值。

實施例223之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的7.3之平均plC50值。

實施例226之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的7.7之平均plC50值。

實施例229之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的6.8之平均plC50值。

實施例230之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的7.7之平均plC50值。

實施例2、3、4、5、8、10、12、14、16、17、22、28至41、48、58、61、63、64、77至80、82、83、85至87、89、90、93、94、95、104、108、110、112、114至117、122、124、130、133、134、138、140、142、143、146至148、157至159、161、167、176、179、181、227和228之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的平均pIC50值：5.7且6.2。

實施例1、7、11、13、15、18至21、23至27、42至45、47、49至55、57、59、60、65至67、69、70、72至75、81、84、91、92、96至98、101至103、105至107、109、111、114至117、120、121、123、125、127、128、131、132、135、136、141、144、145、149、150、152至156、160、164至172、175、183、184、186、189至193、196、197、200、202、205、206、208至218、220、222、224和229之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的平均pIC50值：6.3且6.8。

實施例6、9、46、56、68、71、76、88、99、100、113、118、119、126、129、137、139、151、162、163、173、174、177、178、180、182、185、187、188、194、195、198、199、201、203、204、207、211、219、221、223、225、226和230之化合物通常係根據上述c-MYC基於細胞的分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對c-MYC的平均pIC50值：6.9。

實施例235：p300乙醯基移轉酶放射性/SPA-pIC50分析

在放射性SPA分析中分析p300乙醯基移轉酶活性的生化測量。將96孔板(Corning 3884)標記各孔500nL化合物(11點，在DMSO中3倍連續稀釋)，正和負對照組孔標記500nL DMSO(Sigma D8418)。將8μL的1.5x基質混合物加至各孔。接著將負對照組孔以加入12μL甲酸(12.5% JT Baker 0129-01)預先淬滅，接著加入4μL的3x酶混合物，以在所有孔中引發反應。培養30分鐘並振盪之後，將反應孔用12μL甲酸(12.5% JT Baker 0129-01)淬滅。接著添加SPA珠(每孔12μL，3mg/mL Perkin Elmer RPNQ0007)及培養並振盪30分鐘。在200分鐘延遲後在MicroBeta2(Perkin Elmer)上讀取該等板。淬滅前的分析條件如下，0.8nM全長野生型p300(Active Motif 31124)、1μM乙醯基輔酶A(Sigma A2056)、1μM ³H-乙醯基輔酶A(Perkin Elmer NET2902250UC)、0.2μM H3-21肽(Anaspec AS-61702)、50mM Tris pH 8.0(Invitrogen 1566025)、1mM DTT(Invitrogen P2325)、0.1mM EDTA(Gibco 15575-038)、0.04%普朗尼克酸(pluronic acid)F127(Life Technologies P6866)和10%甘油(Em Science GX0185-6)。

本申請案中所述化合物的代表性樣品在上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析中進行測試，並發現抑制p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性。

實施例6之化合物通常係根據上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的7.29之平均pIC50值。

實施例21之化合物通常係根據上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的6.4之平均pIC50值。

實施例39之化合物通常係根據上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的6.9之平均pIC50值。

實施例57之化合物通常係根據上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的7.4之平均pIC50值。

實施例69之化合物通常係根據上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的7.3之平均pIC50值。

實施例76之化合物通常係根據上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的6.3之平均pIC50值。

實施例82之化合物通常係根據上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的6.8之平均pIC50值。

實施例126之化合物通常係根據上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的6.8之平均pIC50值。

實施例133之化合物通常係根據上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的6.2之平均pIC50值。

實施例141之化合物通常係根據上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的6.3之平均pIC50值。

實施例149之化合物通常係根據上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的6.2之平均pIC50值。

實施例164之化合物通常係根據上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的6.3之平均pIC50值。

實施例167之化合物通常係根據上述p300乙醯基移轉酶放射性/SPA分析進行測試且在至少一組實驗運行中呈現針對p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的6.1之平均pIC50值。

雖然藉由上述說明本發明的較佳具體實例，但應理解：本發明不限於本文所揭示之精確指示且保留在下列申請專利範圍內的所有修改之權利。

Claims

一種根據式Ib之化合物：其中：R’為C _1-6烷基，經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基，側氧基，經雜芳基取代之芳基，雜環基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環基：氟基，氯基，溴基，側氧基，-OH，雜芳基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂，雜芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，溴基，-OH，雜芳基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂，C _1-6烷氧基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH ₂、-NHCH ₃、和-N(CH ₃) ₂，-O環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之-O環烷基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH ₂、-NHCH ₃、和-N(CH ₃) ₂；X ^1’係選自：CR ^1’和N，其中，R ^1’係選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基，-OH，-NH ₂，-NHCH ₃，-N(CH ₃) ₂，-CN，C _1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH ₂、-NHCH ₃、和-N(CH ₃) ₂，C _1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC _1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O) ₂H、-S(O) ₂R ^x，其中R ^x係選自C _1-3烷基和經氟基、雜環基、和-NR ^aR ^b取代1至3次之 C _1-3烷基，其中R ^a和R ^b係獨立地選自：氫，C _1-5烷氧基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-5烷氧基：氟基、側氧基、-OH、-OC _1-5烷基、環烷基、經下列取代之環烷基：-OH、-COOH、-NH ₂、-S(O) ₂H、和-S(O) ₂CH ₃，C _1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC _1-5烷基、環烷基、經下列取代之環烷基：-OH、-COOH、-NH ₂、-S(O) ₂H、和-S(O) ₂R ^x，其中R ^x係選自C _1-3烷基和經氟基取代1至3次之C _1-3烷基，環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基選自：氟基、側氧基、-OH、-O _1-5烷基、-COOH、和-NH ₂，雜芳基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂；R ^2’、R ^3’、和R ^4’係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基，-OH硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷(dioxazaborocane)-4,8-二酮，-CN，-NR ^cR ^d，其中R ^c和R ^d係獨立地選自：氫，C _1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC _1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH ₂、-N(H)C _1-4烷基、-N(C _1-4烷基) ₂、-N(H)C _1-4烷基，其中烷基係經氟基取代1至3次、N(C _1-4烷基) ₂，其中各烷基係經氟基取代1至3次、-S(O) ₂H、和-S(O) ₂R ^x，其中R ^x係選自C _1-3烷基和經氟基取代1至3次之C _1-3烷基，-S(O) ₂H，-S(O) ₂R ^x’，其中R ^x’係選自C _1-3烷基和經氟基取代1至3次之C _1-3烷基，芳基，芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、側氧基、-OH、-O _1-5烷基、-COOH、和-NH ₂，雜芳基，雜芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、側氧基、-OH、-O _1-5烷基、-COOH、和-NH ₂，雜環基，雜環基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、側氧基、-OH、-O _1-5烷基、-COOH、和-NH ₂，環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O _1-5烷基、-COOH、和-NH ₂，雜環基，C _1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C ₁- ₄烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH ₂、-NHCH ₃、和-N(CH ₃) ₂，C _1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC _1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O) ₂H、-S(O) ₂R ^x，其中R ^x係選自C _1-3烷基和經氟基取代1至3次之C _1-3烷基、和-NR ^aR ^b，其中R ^a和R ^b係獨立地選自：氫，C _1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC _1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH ₂、-S(O) ₂H、和-S(O) ₂R ^x，其中R ^x係選自C _1-3烷基和經氟基取代1至3次之C _1-3烷基，芳基，芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、側氧基、-OH、-O _1-5烷基、-COOH、和-NH ₂，雜烷基，雜烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、側氧基、-OH、-O _1-5烷基、-COOH、和-NH ₂，雜環，雜烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、側氧基、-OH、-O _1-5烷基、-COOH、和-NH ₂，環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O _1-5烷基、-COOH、和-NH ₂，芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之芳基：氟基，氯基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂，環烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基，氯基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂，雜環，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環：氟基，氯基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂，雜芳基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂，或R ^1’、R ^2’、R ^3’、和R ^4’之2個相鄰的成員一起形成含有3至6個獨立地選自下列的成員原子之非芳族環：碳、氮、硫、氧和硼，以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)、雜環基、環烷基、或雜芳基，其中該氧雜硼雜環戊二烯基、雜環基、環烷基、和雜芳基各自係視需要地經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C _1-6烷基、和-NH ₂；R ^5’和R ^6’係獨立地選自：C _1-4烷基，經1至6個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-4烷基：氟基、側氧基、-NH ₂、C _1-4烷氧基、和-OH，環烷基，經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基，氯基，-OH，及C _1-6烷基，R ^5’和R ^6’與彼等所連接之氮一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1至5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基，氯基，C _1-6烷基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、C _1-4烷氧基、側氧基、-OH、-NH ₂、-N(H)C _1-4烷基、-N(C _1-4烷基) ₂、和-CN，C _1-4烷氧基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-4烷氧基：氟基、側氧基、-OH、-COOH、-NH ₂、和-CN，側氧基，-NH ₂，-N(H)C _1-4烷基，及-N(C _1-4烷基) ₂，或R ^5’和R ^6’中之一者與R ^7’一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1至5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、和-NH ₂；及R ^7’係選自：氫和氟基，或R ^5’和R ^6’中之一者與R ^7’一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1至5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C _1-4烷基、C _1-4烷氧基、和-NH ₂；或其醫藥上可接受的鹽。
如申請專利範圍第1項之化合物，其係以下式(IIb)表示：其中：R ^10b為C _1-4烷基，經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：側氧基，經嘧啶基取代之苯基，雜環基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環基：氟基，氯基，溴基，側氧基，雜芳基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂，雜芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，溴基，雜芳基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂，C _1-6烷氧基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH ₂、-NHCH ₃、和-N(CH ₃) ₂，-O環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之-O環烷基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH ₂、-NHCH ₃、和-N(CH ₃) ₂；R ^11b係選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基，-OH，-NH ₂，-CN，C _1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH ₂、-NHCH ₃、和-N(CH ₃) ₂，C _1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC _1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O) ₂H、-S(O) ₂R ^x1’，其中R ^x1’係選自C _1-3烷基和經氟取代1至3次之C _1-3烷基、和-NR ^a1’R ^b1’，其中R ^a1’和R ^b1’係獨立地選自：氫，C _1-5烷氧基，C _1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC _1-5 烷基、環烷基、經下列取代之環烷基：-OH、-COOH、-NH ₂、-S(O) ₂H、和-S(O) ₂CH ₃，環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O _1-5烷基、-COOH、和-NH ₂，雜芳基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂；R ^12b、R ^13b、和R ^14b係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-NR ^c1’R ^d1’，其中R ^c1’和R ^d1’係獨立地選自：氫，C _1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-5 烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC _1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH ₂、-N(H)C _1-4烷基、-N(H)C _1-4烷基，其中烷基係經氟基取代1至3次、和-S(O) ₂H，-S(O) ₂H，-S(O) ₂C _1-3烷基，雜環基，C _1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH ₂、-NHCH ₃、和-N(CH ₃) ₂，C _1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC _1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O) ₂H、-S(O) ₂R ^x1’，其中R ^x1’係選自C _1-3烷基和經氟取代1至3次之C _1-3烷基、和-NR ^a1’R ^b1’，其中R ^a1’和R ^b1’係獨立地選自：氫，C _1-5烷氧基，C _1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC _1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH ₂、-S(O) ₂H、和-S(O) ₂R ^x1’，其中R ^x1係選自C _1-3烷基和經氟基取代1至3次之C _1-3烷基；環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O _1-5烷基、-COOH、和-NH ₂，雜芳基，及經1至3個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂，或R ^12b、R ^13b、和R ^14b之2個相鄰的成員一起形成含有3至6個獨立地選自下列的成員原子之非芳族環：碳、氮、硫、氧和硼，以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)、雜環基、環烷基、或雜芳基，其中該氧雜硼雜環戊二烯基、雜環基、環烷基、和雜芳基各自係視需要地經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C _1-6烷基、和-NH ₂；R ^15b和R ^16b係獨立地選自：C _1-4烷基，經1至6個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-4烷基：氟基、側氧基、-NH ₂、C _1-4烷氧基、和-OH，環烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基，氯基，-OH，及C _1-6烷基，R ^15b和R ^16b與彼等所連接之氮一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1至5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基，氯基， C _1-6烷基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、C _1-4烷氧基、側氧基、-OH、-NH ₂、-N(H)C _1-4烷基、-N(C _1-4烷基) ₂、和-CN，C _1-4烷氧基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-4烷氧基：氟基、側氧基、-OH、-COOH、-NH ₂、和-CN，側氧基，-NH ₂，-N(H)C _1-4烷基，及-N(C _1-4烷基) ₂，或R ^15b和R ^16b中之一者與R ^17b一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、-OH、C _1-4烷基、和C _1-4烷氧基；及R ^17b係選自：氫和氟基，或R ^15b和R ^16b中之一者與R ^17b，和視需要地1至3個額外雜原子一起，以形成雜環基，其視需要地經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、-OH、C _1-4烷基、和C _1-4烷氧基；或其醫藥上可接受的鹽。
如申請專利範圍第1項之化合物，其係以下式(IIb’)表示：其中：R ^10b’為C _1-4烷基，經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：側氧基，經嘧啶基取代之苯基，雜環基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜環基：氟基，氯基，溴基，側氧基，雜芳基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂，雜芳基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，溴基，雜芳基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂，C _1-6烷氧基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH ₂、-NHCH ₃、和-N(CH ₃) ₂，-O環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之-O環烷基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH ₂、-NHCH ₃、和-N(CH ₃) ₂； R ^12b’、R ^13b’、和R ^14b’係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，碘基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-NR ^c1bR ^d1b，其中R ^c1b和R ^d1b係獨立地選自：氫，C _1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC _1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH ₂、-N(H)C _1-4烷基、-N(H)C _1-4烷基，其中烷基係經氟基取代1至3次、和-S(O) ₂H，-S(O) ₂H，-S(O) ₂C _1-3烷基，雜環基，C _1-4烷氧基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-4烷氧基：氟基、氯基、側氧基、-OH、-NH ₂、-NHCH ₃、和-N(CH ₃) ₂，C _1-6烷基，經1至7個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH、-OC _1-5烷基、雜環基、-COOH、-S(O) ₂H、-S(O) ₂R ^x1a，其中R ^x1a係選自C _1-3烷基和經氟基取代1至3次之C _1-3烷基、和-NR ^a1bR ^b1b，其中R ^a1b和R ^b1b係獨立地選自：氫，C _1-5烷氧基，C _1-5烷基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-5烷基：氟基、側氧基、-OH、-OC _1-5烷基、環烷基、-COOH、-NH ₂、-S(O) ₂H、和-S(O) ₂R ^x1b，其中R ^x1b係選自C _1-3烷基和經氟基取代1至3次之C _1-3烷基；環烷基，及經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基、側氧基、-OH、-O _1-5烷基、-COOH、和-NH ₂，雜芳基，及經1至3個獨立地選自下列的取代基取代之雜芳基：氟基，氯基，C _1-6烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、溴基、碘基、側氧基、-CN、-OH和-NH ₂，或R ^12b’、R ^13b’、和R ^14b’之2個相鄰的成員一起形成含有3至6個獨立地選自下列的成員原子之非芳族環：碳、氮、硫、氧和硼，以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)、雜環基、環烷基、或雜芳基，其中該氧雜硼雜環戊二烯基、雜環基、環烷基、和雜芳基各自係視需要地經1至3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、氯基、-OH、側氧基、C _1-6烷基、和-NH ₂；R ^15b’和R ^16b’係獨立地選自：C _1-4烷基，經1至6個獨立地選自下列的取代基取代C _1-4烷基：氟基、側氧基、-NH ₂、C _1-4烷氧基、和-OH，環烷基，及經1至5個獨立地選自下列的取代基取代之環烷基：氟基，氯基，-OH，及C _1-6烷基，R ^15b’和R ^16b’與彼等所連接之氮一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1至5個獨立地選自下列的取代基取代：氟基，氯基，C _1-6烷基，經1至9個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-6烷基：氟基、氯基、C _1-4烷氧基、側氧基、-OH、-NH ₂、-N(H)C _1-4烷基、-N(C _1-4烷基) ₂、和-CN，C _1-4烷氧基，經1至4個獨立地選自下列的取代基取代之C _1-4烷氧基：氟基、側氧基、-OH、-COOH、-NH ₂、和-CN，側氧基，-NH ₂，-N(H)C _1-4烷基，及-N(C _1-4烷基) ₂，或R ^15b’和R ^16b’中之一者與R ^17b’一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1到3個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、-OH、C _1-4烷基、和C _1-4烷氧基；及R ^17b’係選自：氫和氟基，或R ^15b’和R ^16b’中之一者與R ^17b’一起，和視需要地1至3個額外雜原子，以形成雜環基，其視需要地經1至3 個獨立地選自下列的取代基取代：氟基、-OH、C _1-4烷基、和C _1-4烷氧基；或其醫藥上可接受的鹽。
如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係以下式(IVb)表示：其中：R ^20b為經下列取代之C _1-2烷基：經嘧啶基取代之苯基，吡唑基，經C _1-3烷基取代之吡唑基，吡基，經C _1-3烷基取代之吡基，哌基，經側氧基取代之哌基，經C _1-3烷基取代之哌基，唑基，經C _1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C _1-3烷基取代之咪唑基，嗎福林基，經C _1-3烷基取代1或2次之嗎福林基，經側氧基取代之嗎福林基，二烷基，經C _1-3烷基取代之二烷基，4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡；三唑基，經C _1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C _1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C _1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C _1-6烷氧基，經羥基取代之C _1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基；R ^21b係選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，-CN，-NH ₂，-C(O)NHCH ₃，-C(O)NHCH ₂CH ₂OH，-C(O)NHCH ₂CH ₂SO ₂CH ₃，-C(O)NHOCH ₃，-C(O)NH ₂，-C(O)OCH ₃，-C(O)NHCH ₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH ₂嗎福林基，-CH ₂OH，-CH ₂NHCH ₂CF ₃， -CH ₂NHCH ₂CH ₂SO ₂CH ₃，-CH ₂SO ₂CH ₃，-CH(OH)CF ₃，-CH ₃，-CF ₃，-OCH ₃，甲氧基-d3，吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基；R ^22b、R ^23b、和R ^24b係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH ₃，-C(O)NHCH ₂CH ₃，-C(O)NHCH ₂CF ₂H，-C(O)NHCH ₂CH ₂OH，-C(O)NHCH ₂CH ₂SO ₂CH ₃，-C(O)NHOCH ₃，-C(O)NH ₂，-C(O)OCH ₃，-C(O)NHCH ₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH ₂嗎福林基， -CH ₂OH，-CH ₂NHCH ₂CF ₃，-CH ₂NHCH ₂CH ₂SO ₂CH ₃，-CH ₂SO ₂CH ₃，-CH(OH)CF ₃，-CH ₃，-CF ₃，-OCH ₃，甲氧基-d ₃，-NHC(O)CH ₃，-NH ₂，-NHSO ₂CH ₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R ^23b和R ^24b與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代；R ^25b和R ^26b係獨立地選自：C _1-3烷基，經氟基取代1至3次之C _1-3烷基，及環丙基，R ^25b和R ^26b與彼等所連接之氮一起以形成：氮呾基，吡咯啶基，彼等各自係視需要地經下列取代一次或兩次：C _1-3烷基或經氟基取代1至3次之C _1-3烷基，或R ^25b和R ^26b中之一者與R ^27b一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C _1-3烷基取代1至4次；及R ^27b係選自：氫和氟；或R ^25b和R ^26b中之一者與R ^27b一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C _1-3烷基取代1至4次；或其醫藥上可接受的鹽。
如申請專利範圍第1或3項之化合物，其係以下式(IVb’)表示：其中：R ^20b’為經下列取代之C _1-2烷基：經嘧啶基取代之苯基，吡唑基，經C _1-3烷基取代之吡唑基，吡基，經C _1-3烷基取代之吡基，哌基，經側氧基取代之哌基，經C _1-3烷基取代之哌基，唑基，經C _1-3烷基取代之唑基，咪唑基，經C _1-3烷基取代之咪唑基，嗎福林基，經C _1-3烷基取代1或2次之嗎福林基，經側氧基取代之嗎福林基，二烷基，經C _1-3烷基取代之二烷基，4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡；三唑基，經C _1-3烷基取代之三唑基，噻唑基，經C _1-3烷基取代之噻唑基，-O環戊基，C _1-6烷氧基，經氟基取代1至6次之C _1-6烷氧基，經羥基取代之C _1-6烷氧基，四氫呋喃，吡啶基，經溴基取代之吡啶基，或經嘧啶基取代之吡啶基；R ^22b’、R ^23b’、和R ^24b’係獨立地選自：氫，氟基，氯基，溴基，-OH，硼酸，1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮，-CN，-C(O)NHCH ₃，-C(O)NHCH ₂CH ₃，-C(O)NHCH ₂CF ₂H， -C(O)NHCH ₂CH ₂OH，-C(O)NHCH ₂CH ₂SO ₂CH ₃，-C(O)NHOCH ₃，-C(O)NH ₂，-C(O)OCH ₃，-C(O)NHCH ₂環丙基，-C(O)NH環丁基，視需要地經羥基取代，-CH ₂嗎福林基，-CH ₂OH，-CH ₂NHCH ₂CF ₃，-CH ₂NHCH ₂CH ₂SO ₂CH ₃，-CH ₂SO ₂CH ₃，-CH(OH)CF ₃，-CH ₃，-CF ₃，-OCH ₃，甲氧基-d ₃，-NHC(O)CH ₃，-NH ₂，-NHSO ₂CH ₃，嗎福林基吡唑基，唑基，及經甲基取代一次或兩次之唑基，或R ^23b’和R ^24b’與彼等所連接之碳原子一起以形成氧雜硼雜環戊二烯基(oxaborolyl)，視需要地經羥基取代；R ^25b’和R ^26b’係獨立地選自：C _1-3烷基，經氟基取代1至3次之C _1-3烷基，及環丙基， R ^25b’和R ^26b’與彼等所連接之氮一起以形成：氮呾基，吡咯啶基，彼等各自係視需要地經下列取代一次或兩次：C _1-3烷基或經氟基取代1至3次之C _1-3烷基，或R ^25b’和R ^26b’中之一者與R ^27b’一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C _1-3烷基取代1至4次；及R ^27b’係選自：氫和氟；或R ^25b’和R ^26b’中之一者與R ^27b’一起，和視需要地1個額外雜原子，以形成：吡咯啶基，或嗎福林基，彼等各自係視需要地經C _1-3烷基取代1至4次；或其醫藥上可接受的鹽。
如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自：N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二丙基吡啶-2-胺；N-乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-丙基吡啶-2-胺；1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；N-乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-異丙基吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基 -1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-(環丙基(乙基)胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-(二乙胺基)-5-氟吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(5-氟-6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)-5-氟吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-N-(2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；5-(4-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑(pyraol)-3-基)甲基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；5-(7-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N- 二乙基吡啶-2-胺；5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑；5-(4,5-二氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲腈；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；5-(5-氯-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-7-甲基-1H-苯并[d] 咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑；(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；(S)-1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-N-(環丙基甲基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-(2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(5-溴-1-(2-(三級丁氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-5-(1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(1-(2-(三級丁氧基)乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈；1-(2-(三級丁氧基)乙基)-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醯胺；N,N-二乙基-5-(1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；5-(4-氯-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-(2-異丙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-(2-異丙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；4-氯-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-異丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；5-(4-氯-1-(2-異丙氧基乙基)-5-(嗎福林基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5R)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；(S)-1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；1-(2-乙氧基乙基)-2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-苯并[d]咪唑；7-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-乙基-3-甲基-3,4-二氫 -2H-吡啶并[3,2-b][1,4] ；5-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-乙基-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-胺；5-(4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-[1,2]氧雜硼雜環戊二烯并(oxaborolo)[4',3'：3,4]苯并[1,2-d]咪唑-6(8H)-醇；4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5-氟-1H-苯并[d]咪唑；5-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；(4-氯-2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-溴-4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-(5-溴-4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基-3-氟吡啶-2-胺；(4-氯-2-(6-(二乙胺基)-5-氟吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑；5-(5-溴-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺； (2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；(S)-(1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑；(S)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-1-(2-乙氧基乙基)-6-氟-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；5-(3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-N-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；(2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-(2-乙氧基乙基)-7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)硼酸； 5-(4-氯-1-(2-丙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(4-氯-1-(2-(環戊氧基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-溴-4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；(4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；4-氯-1-(2-(2,2-二氟乙氧基)乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；N,N-二乙基-5-(1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；4-乙基-7-(1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] ；4-乙基-7-(1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] ；2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-乙基唑；4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基唑；2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇(metanol)；N-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2,2,2-三氟乙胺； (S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；N,N-二乙基-5-(1-((2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基-1H-咪唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((4-乙基-1H-咪唑-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；N,N-二乙基-5-(1-((3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((2-乙基噻唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-( 唑-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺； 2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-N-甲基-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；5-溴-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-4-氟-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲醇；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(1-乙基-2,2-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((3-乙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-5-((甲磺醯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-2-乙基唑；2-(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-6-甲基-1,3,6,2-二氧氮雜硼雜環辛烷-4,8-二酮；1-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-2,2,2-三氟乙醇；N-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙醯胺；(R)-2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-N- 甲基-3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-((1r,3S)-3-羥環丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-(2-羥乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-N-(2-(甲磺醯基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；N-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)-2-(甲磺醯基)乙胺；4-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基)嗎福林；(4-氯-1-(2-乙氧基乙基)-2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；5-(1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；5-(1-(2-乙氧基乙基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺；N-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲磺醯胺；4-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H- 吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)嗎福林；(R)-2-(4-乙基-3-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-甲基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((2-甲基唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-N-甲基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；(4-氯-2-(4-乙基-3,3-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4] -7-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((2-乙基唑-4-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)硼酸；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-6-氟-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；N,N-二乙基-5-(1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；(S)-N,N-二乙基-5-(1-((四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基) 吡啶-2-胺；N,N-二乙基-5-(1-(3-(嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-N-甲基-1-(3-(嘧啶-5-基)苯甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林；(S)-2-((4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(S)-2-((2-(6-((2S,4S)-2,4-二甲基吖呾-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇；(S)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(S)-2-((4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林；(S)-2-((7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基 -1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(2S,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-6-甲基嗎福林；(2S,6S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,6-二甲基嗎福林；1-(((2S,6S)-4,6-二甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(((2S,6S)-4,6-二甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(S)-2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4-甲基嗎福林；(S)-2-((4-氯-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；N-(2,2-二氟乙基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-3-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲醯胺；1-(((R)-1,4-二烷-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-(甲氧基-d3)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-(甲氧基-d3)-1-(吡 -2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑；N-乙基-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-羥基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(2-乙氧基乙基)-2-(6-(乙基(2,2,2-三氟乙基)胺基)吡啶-3-基)-7-羥基-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；N,N-二乙基-5-(5-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；2-(6-(二乙胺基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-醇；4-(2-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌 -2-酮；4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇；(R)-6-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林-3-酮；2-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡；(R)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑；(R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-醇；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-乙基-4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；N-乙基-4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；1-(((R)-1,4-二烷-2-基)甲基)-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；4-(2-(4-氯-2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)哌 -2-酮；N-乙基-4-氟-7-甲氧基-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-(((S)-嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺； 3-((2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)甲基)嗎福林；(R)-7-甲氧基-N-甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；(S)-2-(6-(4,4-二氟-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,4S)-4-氟-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑；4-(2-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙基)嗎福林；2-(2-(2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙氧基)乙-1-醇；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺；4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-2-(6-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1-(2-嗎福林基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-N-甲基-1-(2-嗎福林基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；2-(6-((2S,5S)-2,5-二甲基吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-4-氟-7-甲氧基-1-(((S)-4-甲基嗎福林-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲醯胺；及N,N-二乙基-5-(1-((6-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-胺；或其醫藥上可接受的鹽。
一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的賦形劑。
一種治療有效量的如申請專利範圍第1至6項中任一項中所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽用於製造在有其需要的哺乳動物中治療癌症和癌前期症候群的藥劑之用途。
如申請專利範圍第8項之用途，其中該哺乳動物為人類。
根據申請專利範圍第9項之用途，其中該癌症係選自：腦癌(神經膠質瘤)、神經膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana氏症候群、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、乳癌、大腸癌、頭頸部癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、導管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌、升糖素瘤、胰島素瘤、轉移性黑色素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲狀腺癌。
一種如申請專利範圍第1項中所述之式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽於製造用於治療癌症的藥劑之用途。
一種治療有效量的如申請專利範圍第1項中所述之式Ib化合物或其醫藥上可接受的鹽於製造在有其需要的哺乳動物中減少細胞中MYC蛋白(c-MYC)及/或抑制p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶的藥劑之用途，。
如申請專利範圍第12項之用途，其中該哺乳動物為人類。
一種有效量的a)如申請專利範圍第1項中所述之式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽；及b)至少一種抗腫瘤劑用於製造在有其需要的哺乳動物中治療癌症的藥劑之用途。
根據申請專利範圍第14項之用途，其中該至少一種抗腫瘤劑係選自由下列組成之群組：抗微管劑、鉑配位錯合物、烷基化劑、抗生素劑、拓樸異構酶II抑制劑、抗代謝物、拓樸異構酶I抑制劑、激素類與激素類似物、傳訊路徑抑制劑；非受體酪胺酸激酶血管新生抑制劑；免疫治療劑；促細胞凋亡劑(proapoptotic agent)；細胞週期傳訊抑制劑；蛋白酶體抑制劑；及癌症代謝抑制劑。
一種根據申請專利範圍第14項之醫藥組合，其係用於治療。
如申請專利範圍第14項中所述之醫藥組合之用途，其係用於製備可用於治療癌症的藥劑。
根據申請專利範圍第8項之用途，其中該癌症係選自：腦癌(神經膠質瘤)、神經膠質母細胞瘤、星狀細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、Bannayan-Zonana氏症候群、Cowden病、Lhermitte-Duclos病、乳癌、炎症性乳癌、Wilm氏腫瘤、Ewing氏肉瘤、橫紋肌肉瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、大腸癌、頭頸部癌、腎癌、肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、導管腺癌、腺鱗癌、腺泡細胞癌、升糖素瘤、胰島素瘤、轉移性黑色素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨細胞瘤、甲狀腺癌、淋巴細胞性T細胞白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、毛細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性嗜中性白血病、急性淋巴母細胞T細胞白血病、漿細胞瘤、免疫母細胞性大細胞白血病、外膜細胞白血病、多發性骨髓瘤巨核母細胞性白血病(Multiple myeloma Megakaryoblastic leukemia)、多發性骨髓瘤、急性巨核細胞性白血病(acute megakaryocytic leukemia)、前髓細胞白血病、紅血球性白血病，惡性淋巴瘤、霍奇金氏(hodgkins)淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、淋巴母細胞T細胞淋巴瘤、Burkitt氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、泌尿上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、腎癌、間皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽癌、頰癌、口腔癌、GIST(胃腸道基質瘤)和睾丸癌。
如申請專利範圍第18項之用途，其中該哺乳動物為人類。
一種製備醫藥組成物之方法，該醫藥組成物含有醫藥可接受的賦形劑及有效量的如申請專利範圍第1項所述之式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽，該方法包含使式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽結合至醫藥上可接受的賦形劑中。
根據申請專利範圍第8項之用途，其中該癌前症候群係選自：子宮頸上皮內贅瘤形成、意義不明的單株γ球蛋白(MGUS)、骨髓增生不良症候群、再生不良性貧血、子宮頸病變、皮膚痣(前黑色素瘤)、前列腺上皮內瘤(管內(intraductal))贅瘤形成(PIN)、原位導管癌(DCIS)、結腸息肉及嚴重的肝炎或硬化。
如申請專利範圍第14項之用途，其中該至少一種抗腫瘤劑為帕唑帕尼(pazopanib)。
一種治療有效量的如申請專利範圍第1項中所述之式Ib化合物或其醫藥上可接受的鹽用於製造在有其需要的人類中治療眼腈疾病的藥劑之用途。
一種醫藥組成物，其包含0.5至1,000mg的如申請專利範圍第1至4項任一項中所定義之化合物或其醫藥上可接受的鹽，和0.5至1,000mg的醫藥上可接受的賦形劑。
一種治療有效量的如申請專利範圍第1項中所述之式Ib化合物或其醫藥上可接受的鹽用於製造在有其需要的哺乳動物中抑制p300/CBP組織蛋白乙醯基移轉酶活性的藥劑之用途。
如申請專利範圍第25項之用途，其中該哺乳動物為人類。
一種治療有效量的如申請專利範圍第1至6項任一項中所述之化合物或其醫藥上可接受的鹽用於製造在有其需要的哺乳動物中治療選自下列疾病狀態的藥劑之用途：心肥大、糖尿病、肥胖與非酒精性脂肪肝疾病、HIV、多囊性腎病、發炎性疾病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病、和多發性硬化症。
如申請專利範圍第27項之用途，其中該哺乳動物為人類。
一種有效量的a)如申請專利範圍第1項中所述之式(Ib)化合物或其醫藥上可接受的鹽；及b)至少一種其他活性化合物用於製造在有其需要的對象中治療選自下列疾病狀態的藥劑之用途：心肥大、糖尿病、肥胖與非酒精性脂肪肝疾病、HIV、多囊性腎病、發炎性疾病、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、克隆氏病、和多發性硬化症。
一種治療有效量的如申請專利範圍第1項中所述之式Ib化合物或其醫藥上可接受的鹽用於製造在有其需要的哺乳動物中減少細胞中MYC蛋白(c-MYC)的藥劑之用途。
如申請專利範圍第25項之用途，其中該哺乳動物為人類。