MX2013000050A - Derivados de acido (2-ariloxiacetilamino)fenilpropionico, procedimientos para su preparacion y uso de los mismos como medicamentos. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a derivados de ácido (2-ariloxiacetilamino )fenilpropiónico sustituidos, y a las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I: (Ver Formula) en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y A son cada uno como se ha especificado, y las sales fisiológicamente compatibles de los mismos. Los compuestos son adecuados, por ejemplo, para el tratamiento de la diabetes.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDO (2-ARILOXIACETILAMINO)FENILPROPIÓNICO. PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN Y USO DE LOS MISMOS COMO MEDICAMENTOS La invención se refiere a derivados de ácido (2-ariloxiacetilamino)fenil-propiónico sustituidos, y a las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

En la técnica anterior se han descrito ya compuestos estructuralmente similares (véase Eisai WO2002/100812), así como el uso de los mismos como agonistas o antagonistas de PPAR.

Ha sido un objetivo de la invención proporcionar compuestos que muestren una acción terapéuticamente utilizable. Ha sido otro objetivo encontrar nuevos compuestos adecuados para el tratamiento de la hipergiucemia y de la diabetes. Ha sido otro objetivo encontrar nuevos compuestos que activen el receptor GPR40 y que por tanto sean adecuados para el tratamiento de la hipergiucemia y de la diabetes.

Por lo tanto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en la que R1 es O-alquilo (Ci-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), O-alquilen (C1-C3)-cicloalquilo (C3-C6), -alquinilo (C2-C6) o CN, donde el radical O-alquilo (C^Ce), el radical O-cicloalquilo (C3-C6), el radical O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3- C6) y el radical -alquinilo (C2-C6) pueden estar mono- o polisustituidos con F; R2, R9 son H, F, Cl, Br, CN, CH3, CO-alquilo (Ci-C6), alquilo (Ci-C6) o O-alquilo (CrC6), donde el radical CO-alquilo (Ci-C6), el radical alquilo (Ci-C6) y el radical O-alquilo (d-C6), pueden estar cada uno mono- o polisustituidos con F; R3 es H, alquilo (Ci-C6), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- C6); R4 es alquilo (d-C6), alquilen (d-C3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- C6); R5, R6, R7 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, O-alquilo (d-C6), alquilo (d-C6), alquilen (d-C3)-c¡cloalqu¡lo (C3-C6), NH2, NH- alquilo (d-C6), N(alquil (d-C6))2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH-alquilo (d- C6), SO2-N(alquil (d-C6))2, COOH, COO-alquilo (Ci-C6), CONH2, CONH- alquilo (Ci-Ce), CON(alquil (d-C6))2, SF5, arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3- C10), o un heterociclo de 4 a 12 miembros, donde el radical alquilo (C1-C6) y el radical O-alquilo (C1-C6) pueden estar mono- o polisustituidos con F y donde el radical arilo (C6-C10), el radical cicloalquilo (C3-C10) y el radical heterociclo de 4 a 12 miembros pueden estar cada uno mono- a trisustituidos con F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, OCHF2) O- alquilo (Ci-C6), alquilo (d-C6), NH2l NH-alquilo (d-C6), N(alquil (Ci-C6))2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH-alquilo (Ci-C6), SO2- N(alquil (Ci-C6))2) COOH, COO-alquilo (Ci-C6), CONH2, CONH- alquilo (Ci-C6), CON(alquil (C Ce)^, o SF5; R8 es H o alquilo (Ci-C6); A es arilo (C6-C10) o un heterociclo de 4 a 12 miembros ; y a las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es O-alquilo (Ci-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), O-alquilen (CrCsJ-cicloalquilo (C3-C6), -alquinilo (C2-C6) o CN, donde el radical O-alquilo (CrC6), el radical O-cicloalquilo (C3-C6), el radical O-alquilen (CrC3)-cicloalquilo (C3- ?ß) y el radical -alquinilo (C2-C6) pueden estar mono- o polisustituidos con F; R2, R9 son H, F, Cl, Br, CN, CH3l CO-alquilo (C -C6), alquilo (Ci-C6) o O-alquilo (C1-C6), donde el radical CO-alquilo (C1-C6), el radical alquilo (C Ce) y el radical O-alquilo (C^Ce), pueden estar cada uno mono- o polisustituidos con F; R3 es H, alquilo (Ci-C6), alquilen (C C3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- c6); R4 es alquilo (C Ce), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- c6); R5, R6, R7 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, O-alquilo (C Ce), alquilo (Ci-C6), SF5 o fenilo, donde el radical alquilo (Ci-C6) y el radical O- alquilo (C1-C6) pueden estar cada uno mono- o polisustituidos con F; R8 es H o alquilo (Ci-C6); A es fenilo o un heterociclo de 6 miembros; y a las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

Una modalidad más se refiere a los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es O-alquilo (C!-Ce) o -alquinilo (C2-C6), donde el radical O-alquilo (C^Ce) y el radical alquinilo (C2-C6) pueden estar mono- o polisustituidos con F; R2, R9 son H; R3 es H, alquilo (Ci-C6), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- c6); R4 es alquilo (CrC6), alquilen (CrC^-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- C6); R5, R6, R7 son cada uno independientemente H, Cl, Br, CH3 o alquilo (Ci-C6), donde el radical alquilo (Ci-C6) puede estar mono- o polisustituido con F; R8 es H; A es fenilo o piridilo; y a las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

Otra modalidad se refiere a los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es O-alquilo (C C6) o alquinilo (C2-C6); R2, R9 son H; R3 es H, alquilo (C1-C6); R4 es alquilo (Ci-C6), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- C6); R5, R6, R7 son cada uno independientemente H, Cl, Br, CH3 o alquilo (Ci-C6), donde el radical alquilo (Ci-C6) puede estar mono- o polisustituido con F; R8 es H; A es fenilo; y a las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es O-alquilo (CrC6) o alquinilo (C2-C6); R2, R9 son H; R3 es H o alquilo (CrC6); R4 es alquilo (C1-C6), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- C6); R5, R6, R7 son cada uno independientemente H, Cl, Br, CH3 o alquilo (C^C6), donde el radical alquilo (C1-C6) puede estar mono- o polisustituido con F; R8 es H; A es piridilo; y a las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

Una modalidad más se refiere a compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es O-alquilo (C1-C6), donde el radical O-alquilo (C^-Ce) puede estar mono- o polisustituido con F; R2, R9 son H; R3 es H, alquilo (Ci-C6), alquilen (C^C^-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- C6); R4 es alquilo (C Ce), alquilen (C^-C^-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- c6); R5, R6, R7 son cada uno independientemente H, Cl, Br, CH3 o alquilo (Ci-Ce), donde el radical alquilo (C C6) puede estar mono- o polisustituido con F; R8 es H; A es fenilo o piridilo; y a las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

Otra modalidad se refiere a los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales tienen las siguientes definiciones: R1 es -alquinilo (C2-C6), donde el radical alquinilo (C2-C6) puede estar mono- o polisustituido con F; R2, R9 son H; R3 es H, alquilo (Ci-C6), alquilen (CrC3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- C6); R4 es alquilo (C^Ce), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- C6); R5, R6, R7 son cada uno independientemente H, Cl, Br, CH3 o alquilo (Ci-C6), donde el radical alquilo (C^-C6) puede estar mono- o polisustituido con F; R8 es H; A es fenilo o piridilo; y a las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.

Una modalidad adicional se refiere a los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales se definen como sigue: A es un anillo fenilo; y todos los otros grupos y números son como se definen en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en una de las modalidades especificadas de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales.

Otra modalidad se refiere a los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales se definen como sigue: A es un heterociclo de 6 miembros que contiene nitrógeno; y todos los otros grupos y números son como se definen en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en una de las modalidades especificadas de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales.

Una modalidad más se refiere a los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales se definen como sigue: R1 es un radical propinilo y todos los otros grupos y números son como se definen en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en una de las modalidades especificadas de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales.

Otra modalidad se refiere a los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales se definen como sigue: R5 es Cl, Br, CH3 o alquilo (Ci-C6), donde el radical alquilo (C†-C6) puede estar mono- o polisustituido con F; R6, R7 son cada uno independientemente H, Cl, Br, CH3 o alquilo (Ci-C6), donde el radical alquilo (C1-C6) puede estar mono- o polisustituido con F y todos los otros grupos y números son como se definen en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en una de las modalidades especificadas de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales.

Otra modalidad se refiere a los compuestos de la fórmula I en la que uno o más radicales se definen como sigue: R3 es H, alquilo (C1-C6); R4 es alquilo (C Ce); donde el radical alquilo (C1-C6) puede estar mono- o polisustituido con F; y todos los otros grupos y números son como se definen en la definición general de los compuestos de la fórmula I o en una de las modalidades especificadas de la invención o en las definiciones de los elementos estructurales.

Si los radicales o sustituyentes pueden aparecer más de una vez en los compuestos de la fórmula I, cada uno se puede definir independientemente como se especifica, y pueden ser iguales o diferentes.

Los radicales alquilo y alquinilo en los radicales R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y R9 pueden ser de cadena lineal o ramificada.

La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I en la forma de sales, racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros de los mismos, y en la forma de diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

La invención proporciona además tanto las mezclas de estereoisómeros de la fórmula I como los estereoisómeros puros de la fórmula I, y también mezclas de diastereoisómeros de la fórmula I y los diastereoisómeros puros. Las mezclas se separan, por ejemplo, mediante una ruta cromatográfica.

La presente invención incluye todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos de la fórmula I.

Debido a su elevada solubilidad en agua en comparación con los compuestos de partida o bases, las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o un catión farmacéuticamente aceptable.

Las sales con un anión farmacéuticamente inaceptable, forman parte asimismo del alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para ser empleadas en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo en aplicaciones in vitro.

Los compuestos de la invención pueden existir también en diferentes formas polimórficas, por ejemplo, como formas polimórficas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimórficas de los compuestos de la invención pertenecen al ámbito de la invención y son un aspecto adicional de la invención.

Todas las referencias a "el compuesto o los compuestos de la fórmula I" se refieren de aquí en adelante al compuesto o compuestos de la fórmula (I) como se ha descrito antes, y a las sales y solvatos de los mismos, como se describe en esta memoria.

Se entiende que un radical alquilo significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada, por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ferc-butilo, hexilo. Los radicales alquilo pueden estar mono- o poli-sustituidos tal como se describió aquí anteriormente.

Se entiende que un radical arilo significa un radical fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo, alfa- o beta-tetralonilo, indanilo o indan-1-onilo. Los radicales arilo pueden estar mono- o poli-sustituidos con grupos adecuados tal como se describió anteriormente.

Se debe entender que "heterociclo" y "radical heterocíclico" significan anillos y sistemas de anillos que, aparte de carbono, contienen también heteroátomos, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. En adición, esta definición incluye también sistemas de anillos en los que el heterociclo o el radical heterocíclico se condensan con un sistema de anillos adicional. El heterociclo o el radical heterocíclico pueden ser saturados, parcialmente saturados o aromáticos.

Los "heterociclos" o "radicales heterocíclicos" adecuados son acridinilo, azepanilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]-tetrahidrofurano, 5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-2-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, furilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H- pirrolilo, pirrolilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoxazol-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-2- ilo, 4,5,6,7-tetrahidrobenzoimidazol-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H- 1 ,2,5-tiadazinilo, tiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4- tiadiazolilo, tienilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolo[4,5-b]piridinilo, tieno[2,3- d]tiazol-2-¡lo, tropanilo y xantenilo. Los heterociclos o radicales heterocíclicos pueden estar mono- o polisustituidos con grupos adecuados como se ha descrito anteriormente.

La invención engloba también los solvatos, hidratos y aductos alcohólicos de los compuestos de la fórmula I.

El compuesto o compuestos de la fórmula I se pueden administrar también en combinación con ingredientes activos adicionales.

La cantidad de un compuesto de la fórmula I necesaria para lograr el efecto biológico deseado depende de una serie de factores, por ejemplo, del compuesto específico elegido, del uso pretendido, del modo de administración y del estado clínico del paciente. La dosis diaria normalmente está en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (normalmente de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, que se puede administrar de forma adecuada como una perfusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones de perfusión adecuadas para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 100 mg, típicamente de 1 ng a 100 mg, por mililitro. Las dosis individuales pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Por lo tanto, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis unitarias que se pueden administrar por vía oral, por ejemplo comprimidos o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, de 1 ,0 a 1000 mg, típicamente de 10 a 600 mg. Para el tratamiento de las enfermedades mencionadas antes, se pueden usar como el compuesto los propios compuestos de la fórmula I, pero preferiblemente ellos se presentan con un vehículo compatible en la forma de una composición farmacéutica. Por supuesto, el vehículo debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no ser nocivo para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en forma de una dosis individual, por ejemplo, en forma de un comprimido, que puede contener de 0,05 % a 95 % en peso del ingrediente activo. Asimismo, pueden estar presentes otras sustancias farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos de la fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden producir por uno de los métodos farmacéuticos conocidos, que esencialmente consisten en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas de la invención son las adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo, sublingual) y parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), aunque el modo de administración más adecuado depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad del trastorno que se va a tratar, y de la naturaleza del compuesto de la fórmula I usado en cada caso. También se encuentran dentro del alcance de la invención formulaciones recubiertas y formulaciones recubiertas de liberación lenta. Se prefieren las formulaciones resistentes a los ácidos y al jugo gástrico. Los recubrimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato-ftalato de celulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa y polímeros aniónicos de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.

Los compuestos farmacéuticos adecuados para administración oral pueden estar en la forma de unidades separadas, por ejemplo cápsulas, sellos, comprimidos para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de la fórmula I; como polvos o granulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o en forma de una emulsión tipo aceite en agua o tipo agua en aceite. Estas composiciones, como ya se ha mencionado, se pueden preparar por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que se pongan en contacto el ingrediente activo y el vehículo (que puede consistir en uno o más ingredientes adicionales). En general, las composiciones se producen por mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dividido, después de lo cual el producto se moldea si es necesario. Así, se puede preparar, por ejemplo, un comprimido por compresión o por moldeo de un polvo o de gránulos del compuesto, según sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos de compresión, se pueden producir por compresión del compuesto en forma fluida tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, cuando proceda, mezclado con un aglutinante, fluidificante, diluyente inerte y/o uno (o más) tensioactivos/dispersantes, en una máquina adecuada. Los comprimidos moldeados se pueden producir moldeando el compuesto, que está en forma de polvo y que se ha humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.

Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de la fórmula I con un saborizante, típicamente sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de la fórmula I, que preferiblemente son isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones se administran preferiblemente por vía intravenosa, aunque la administración se puede realizar también por inyección subcutánea, intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones se pueden producir preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen generalmente de 0,1 a 5 % en peso del compuesto activo.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal están, preferiblemente, en la forma de supositorios de una sola dosis. Estas composiciones se pueden producir mezclando un compuesto de la fórmula I con uno o varios vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel están preferiblemente en la forma de pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos utilizados pueden ser vaselina, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo generalmente está presente en una concentración de 0,1 a 15 % en peso de la composición, por ejemplo, de 0,5 a 2 %.

También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para utilización transdérmica pueden estar en la forma de parches individuales, los cuales son adecuados para un contacto íntimo durante un largo tiempo con la epidermis del paciente. Dichos parches contienen adecuadamente el ingrediente activo en una solución acuosa que está tamponada, si corresponde, disuelto y/o dispersado en un adhesivo o dispersado en un polímero. Una concentración adecuada de ingrediente activo es de aproximadamente 1 % a 35 %, preferiblemente de 3 % a 15 %. Una opción particular es que el ingrediente activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986).

Los ingredientes activos adicionales adecuados para las preparaciones de combinación son: Todos los antidiabéticos mencionados en la Rote Liste 2010, capítulo 12; todos los agentes reductores de peso/supresores de apetito mencionados en la Rote Liste 2010, capítulo 1 ; todos los diuréticos mencionados en la Rote Liste 2010, capítulo 36; todos los agentes reductores de lípidos mencionados en la Rote Liste 2010, capítulo 58. Ellos se pueden combinar con el compuesto de la fórmula I de la invención, especialmente para una mejora sinérgica de la acción. La combinación del ingrediente activo se puede administrar por administración separada de los ingredientes activos al paciente o en la forma de productos de combinación en los que está presente una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica. Cuando los ingredientes activos se administran mediante administración por separado de los ingredientes activos, ésta se puede realizar simultánea o sucesivamente. La mayoría de los ingredientes activos mencionados de aquí en adelante están descrito en el USP Dictionary of USAN and International Drug Ñames, US Pharmacopeia, Rockville 2006.

Los antidiabéticos incluyen insulina y derivados de insulina, por ejemplo Lantus0 (véase www.lantus.com) o HMR 1964 o Levemir® (insulina detemir), Humalog(R) (Insulina Lispro), insulina degludec, insulina aspart, Insulina Lispro polietilenglucosidada (PEGilada) como se describe en el documento WO2009152128, Humulin(R), VIAject™, Sul¡Xen(R), VIAject™ o los que se describen en el documento WO2005005477 (Novo Nordisk), insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), insulinas inhalables, por ejemplo Exúbera®, Nasulin™, o insulinas orales, por ejemplo IN-105 (Nobex) u Oral-lyn™ (Generex Biotechnology), o insulina Technosphere(R) (MannKind) o insulina oral Cobalamin™ o ORMD-0801 o insulinas o precursores de insulina como se describen en los documentos WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881 , WO2008049711, WO2008145721 , WO2009034117, WO2009060071 , WO2009133099 o insulinas que se pueden administrar transdérmicamente; adicionalmente, se incluyen también los derivados de insulina que se unen a albúmina mediante un enlazador bifuncional, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009121884; derivados de GLP-1 y agonistas de GLP-1, por ejemplo, exenatida o formulaciones específicas de la misma, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2008061355, WO2009080024 y WO2009080032, liraglutida, taspoglutida (R-1583), albiglutida, lixisenatida o las que se han descrito en los documentos WO 98/08871 , WO2005027978, WO2006037811 , WO2006037810 por Novo Nordisk A/S, en el documento WO 01/04156 por Zealand o en el documento WO 00/34331 por Beaufour-lpsen, acetato de pramlintida (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), GLP-1 inhalable (MKC-253 de MannKind) AVE-0010, BIM-51077 (R-1583, ITM-077), PC-DAC:exendina-4 (un análogo de exendina-4 que está unido covalentemente a albúmina humana recombinante), exendina biotinilada (documento WO2009107900), una formulación específica de exendina-4 como se describe en el documento US 2009238879, CVX-73, CVX-98 y CVx-96 (análogos de GLP-1 que se unen covalentemente a un anticuerpo monoclonal que tiene sitios de unión específicos para el péptido GLP-1), CNTO-736 (un análogo de GLP-1 que se une a un dominio que incluye la porción Fe de un anticuerpo), PGC-GLP-1 (GLP-1 unido a un nanovehículo), agonistas o moduladores, como se describen, por ejemplo, en D. Chen er a/., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943, los que se describen en los documentos WO2006124529, WO2007124461 , WO2008062457, WO2008082274, WO2008101017, WO2008081418, WO2008112939, WO2008112941, WO2008113601, WO2008116294, WO2008116648, WO2008119238, WO2008148839, WO2008299096, WO2008152403, WO2009030738, WO2009030771 , WO2009030774, WO2009035540, WO2009058734, WO2009111700, WO2009125424, WO2009129696, WO2009149148, péptidos, por ejemplo, obinepitida (TM-30338-1), análogos de GPL-1 oralmente activos (por ejemplo NN9924 de Novo Nordisk) agonistas del receptor de amilina, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007104789, WO2009034119, análogos del GLP-1 humano, como se describen en los documentos WO2007120899, WO2008022015, WO2008056726, péptidos quiméricos pegilados que contienen tanto GLP-1 como restos de glucagón, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2008101017, WO2009155257, WO2009155258, derivados de GLP-1 glucosilados como se describen en el documento WO2009153960 e ingredientes hipoglucemiantes activos por vía oral.

Los antidiabéticos incluyen también análogos de gastrina, por ejemplo TT- 223.

Los antidiabéticos incluyen adicionalmente anticuerpos policlonales o monoclonales dirigidos, por ejemplo, frente a la interleucina 1 beta (IL-1 ß), por ejemplo, XOMA-052.

Los antidiabéticos incluyen adicionalmente péptidos que se unen al receptor de péptidos pro-islotes humanos (HIP), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009049222.

Los antidiabéticos incluyen también agonistas de los receptores de polipéptidos insulinotrópicos dependientes de glucosa (GIP), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2006121860.

Los antidiabéticos incluyen también el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), y también compuestos análogos, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008021560, WO2010016935, WO2010016936, WO2010016938, WO2010016940, WO2010016944.

Además, se incluyen análogos y derivados del polipéptido pancreático humano, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009007714.

Los antidiabéticos incluyen adicionalmente células porcinas productoras de insulina encapsuladas, por ejemplo, DiabeCell(R).

Los antidiabéticos incluyen también análogos y derivados del factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF-21), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009149171 y WO2010006214.

Los ingredientes hipoglucemiantes oralmente activos incluyen preferiblemente sulfonilureas, biguanidinas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, moduladores de PPAR y RXR, inhibidores de glucosidasa, inhibidores de glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón, activadores de la glucocinasa, inhibidores de la fructosa 1 ,6-bisfosfatasa, moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), inhibidores de la glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), agonistas de GLP-1, agentes de apertura del canal de potasio, por ejemplo, pinacidilo, cromakalim, diazóxido, sal colina de diazóxido o los descritos en R. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518, en J. B. Hansen et al, Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595- 1615, en T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211 o en M. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653, o aquellos que se han descrito en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), sensibilizantes de insulina, inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glucogenolisis, moduladores de la captación de glucosa, del transporte de glucosa y de la reabsorción de glucosa, moduladores del transportador de glucosa dependiente de sodio 1 o 2 (SGLT1 , SGLT2), inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1 (? ?ß-HSDI), inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1B (PTP-1B), agonistas de los receptores de ácido nicotínico, inhibidores de lipasas sensibles a hormonas o endoteliales, inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y/o ACC2), o inhibidores de GSK-3 beta.

También están incluidos los compuestos que modifican el metabolismo de los lípidos, tales como los ingredientes activos antihiperlipidémicos y los ingredientes activos antilipidémicos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, moduladores del receptor farnesoide X (FXR, por sus siglas en inglés), fibratos, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de CETP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de MTP, agonistas de los receptores de estrógenos gamma (agonistas de ERRv), antagonistas de los receptores sigma-1 , antagonistas de los receptores de somatostatina 5 (receptor SST5); compuestos que reducen la ingesta de alimentos y compuestos que incrementan la termogénesis.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con insulina.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un sintetizador de insulina, por ejemplo, PN-2034 o ISIS-113715.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, por ejemplo, sulfonilureas, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, gliclazida o glimepirida, o las formulaciones que se describen, por ejemplo, en el documento EP2103302.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un comprimido que comprende tanto glimepirida, que se libera rápidamente, como metformina, que se libera durante un periodo mayor (como se describe, por ejemplo, en los documentos US 2007264331 , WO2008050987 y WO2008062273).

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina o una de sus sales.

En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una guanidina, por ejemplo, bencilguanidina o una de sus sales, o las guanidinas que se describen en el documento WO2009087395.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaglinida, nateglinida o mitiglinida.

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra con una combinación de mitiglinida con una glitazona, por ejemplo, hidrocloruro de pioglitazona.

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra con una combinación de mitiglinida con un inhibidor de alfa-glucosidasa.

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con compuestos antidiabéticos, como se describe en los documentos WO2007095462, WO2007101060 y WO2007105650.

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con compuestos antihipoglucemiantes, como se describe en los documentos WO2007137008 y WO2008020607.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una tiazolidindiona, por ejemplo: troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de la fundación para la Investigación del Dr. Reddy, especialmente 5-[[4-[(3,4-dihidro-3- metil-4-oxo-2-quinazolinil-metoxi]fen¡l]metil]-2,4-tiazolidindiona.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR gamma, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazona), DRL-17564, DRF- 2593 (balaglitazona), INT-131 , T-2384, o los que se describen en los documentos WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089461-WO2008089464, WO2008093639, O2008096769, WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944, WO2008108602, WO2008109334, WO2008110062, O2008126731 , WO2008126732, WO2008137105, WO2009005672, WO2009038681 , WO2009046606, WO2009080821 , WO2009083526, WO2009102226, WO2009128558 y WO2009139340.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Competact™, una combinación sólida de hidrocloruro de pioglitazona con hidrocloruro de metformina.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Tandemact™, una combinación sólida de pioglitazona con glimepirida.

En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de hidrocloruro de pioglitazona con un agonista de angiotensina II, por ejemplo, TAK-536.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR alfa o con un agonista mixto de PPAR alfa/PPAR delta, por ejemplo, GW9578, GW-590735, K-11 1 , LY-674, KRP-101 , DRF-10945, LY-518674, CP-900691 , BMS-687453, BMS-711939, o los que se describen en los documentos WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771 , WO2007087448, WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007 26043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO2008117982, JP2009023975, WO2009033561 , WO2009047240, WO2009072581 , WO2009080248, WO2009080242, WO2009149819, WO2009149820, WO2009147121 , WO2009153496, WO2010008299 y WO2010014771.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista mixto de PPAR alfa/gamma, por ejemplo, naveglitazar, aleglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (sulfato de lobeglitazona), MBX-213, KY-201 , BMS-759509 o como se describe en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269, WO2004024726, WO2007099553, US2007276041 , WO2007085135, WO2007085136, WO2007141423, WO2008016175, WO2008053331 , WO2008109697, WO2008109700, WO2008108735, WO2009026657, WO2009026658, WO2009149819, WO2009149820 o en J.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences, 28(5), 244-251 , 2005.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de PPAR delta, por ejemplo, GW-501516, o como se describe en los documentos WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172-WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO2007 19887, WO2007141423, US2008004281 , WO2008016175, WO2008066356, WO2008071311 , WO2008084962, US2008176861 , WO2009012650, US2009137671 , WO2009080223, WO2009149819, WO2009149820 y WO2010000353.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un pan-SPPARM (modulador selectivo de PPAR alfa, gamma, delta), por ejemplo, GFT-505, indeglitazar, o los descritos en los documentos WO2008035359 y WO2009072581.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con metaglidasen o con MBX-2044 o con otros agonistas/antagonistas parciales de PPAR gamma.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo, miglitol o acarbosa, o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201 , WO2008065796, WO2008082017 y US2009076129.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la glucógeno fosforilasa tal como, por ejemplo, PSN-357 o FR-258900, o los que se describen en los documentos WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31 , WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760, WO2009016118, WO2009016119, WO2009030715, WO2009045830, WO2009045831 y WO2009 27723.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la interacción de la glucógeno fosforilasa hepática con la proteína PPP R3 (subunidad GL de proteína fosfatasa 1 asociada a glucógeno (PP1)), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009030715.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con antagonistas del receptor de glucagón, por ejemplo, A-770077 o NNC-25-2504 o como se describe en los documentos WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181 , WO20071 1 1864, WO2007120270, WO2007120284, WO2007123581 , WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244, WO2009057784, WO2009058662, WO2009058734, WO2009 0520, WO2009120530, WO2009140342 y WO2010019828.

En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un compuesto antisentido, p.ej. ISIS-325568, que inhibe la producción del receptor de glucagón.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con activadores de la glucocinasa, por ejemplo, LY-2121260 (documento WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2004072031 , WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801 , WO2006016194, WO2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61 , WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365, WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345, WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847, WO2007061923, WO2007075847, WO2007089512, WO2007104034, WO2007117381 , WO2007122482, WO2007125103, WO2007125105, US2007281942, WO2008005914, WO2008005964, WO2008043701 , WO2008044777, WO2008047821 , US2008096877, WO2008050117, WO2008050101 , WO2008059625, US2008146625, WO2008078674, WO2008079787, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008089892, WO2008091770, WO2008075073, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008084873, WO2008089892, WO2008091770, JP2008189659, WO2008104994, WO2008111473, WO2008116107, WO2008118718, WO2008120754, US2008280875, WO2008136428, WO2008136444, WO2008149382, WO2008 54563, WO2008156174, WO2008156757, US2009030046, WO2009018065, WO2009023718, WO2009039944, WO2009042435, WO2009046784, WO2009046802, WO2009047798, WO2009063821 , WO2009081782, WO2009082152, WO2009083553, WO2009091014, US2009181981 , WO2009092432, WO2009099080, WO2009106203, WO2009106209, WO2009109270, WO2009125873, WO2009127544, WO2009127546, WO2009128481 , WO2009133687, WO2009140624, WO2010013161 , WO2010015849 y WO2010018800.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la gluconeogénesis, como se describe, por ejemplo, en los documentos FR-225654 y WO200853446.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de fructosa 1,6-bisfosfatasa (FBPasa), por ejemplo, MB-07729, CS917 (MB-06322) o MB-07803, o los que se describen en los documentos WO2006023515, WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628, WO2009012039, EP2058308, WO2009068467 y WO2009068468.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del transportador de glucosa 4 (GLUT4), por ejemplo, KST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res., 54 (12), 835 (2004)).

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa (GFAT), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2004101528.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la dipeptidil peptidasa-IV (DPP-IV), por ejemplo vildagliptina (LAF-237), sitagliptina (MK-0431), fosfato de sitagliptina, saxagliptina (BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200 (melogliptina), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341 , ABT-279 u otra de sus sales, S-40010, S-40755, PF-00734200, BI-1356, PHX-1149, DSP-7238, benzoato de alogliptina, linagliptina, melogliptina, carmegliptina, o los compuestos que se describen en los documentos WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169, WO200450658, WO2005037828, WO2005058901, WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, WO2006015691 , WO2006015701 , WO2006015699, WO2006015700, WO20060181 17, WO2006099943, WO2006099941 , JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, WO2006078676, WO2006073167, WO2006068163, WO2006085685, WO2006090915, WO2006104356, WO2006127530, WO2006111261 , US2006890898, US2006803357, US2006303661 , WO2007015767 (LY-2463665), WO2007024993, WO2007029086, WO2007063928, WO2007070434, WO2007071738, WO2007071576, WO2007077508, WO2007087231 , WO2007097931 , WO2007099385, WO2007100374, WO2007112347, WO2007112669, WO20071 13226, WO2007113634, WO2007115821 , WO2007116092, US2007259900, EP1852108, US2007270492, WO2007126745, WO2007136603, WO2007142253, WO2007148185, WO2008017670, US2008051452, WO2008027273, WO2008028662, WO2008029217, JP2008031064, JP2008063256, WO2008033851, WO2008040974, WO2008040995, WO2008060488, WO2008064107, WO2008066070, WO2008077597, JP2008156318, WO2008087560, WO2008089636, WO2008093960, WO2008096841, WO2008101953, WO2008118848, WO2008119005, WO2008119208, WO2008120813, WO2008121506, WO2008130151 , WO2008131149, WO2009003681 , WO20090 4676, WO2009025784, WO2009027276, WO20090377 9, WO2009068531 , WO2009070314, WO2009065298, WO2009082134, WO2009082881, WO2009084497, WO2009093269, WO2009099171, WO2009099172, WO2009111239, WO2009113423, WO2009116067, US2009247532, WO2010000469 y WO2010015664.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Janumet™, una combinación sólida de fosfato de sitagliptina con hidrocloruro de metformina.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Eucreas(R), una combinación sólida de vildagliptina con hidrocloruro de metformina.

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de benzoato de alogliptina con pioglitazona.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de una sal de sitagliptina con hidrocloruro de metformina.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de DPP-IV con ácidos grasos omega-3 o ésteres de ácidos grasos omega-3, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2007128801.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de DPP-IV con hidrocloruro de metformina, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009121945.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de DPP-IV con un agonista de GPR-119, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009123992.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de DPP-IV con miglitol, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009139362.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de una sal de sitagliptina con hidrocloruro de metformina.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de benzoato de alogliptina con hidrocloruro de pioglitazona.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una sustancia que potencia la secreción de insulina, por ejemplo, KCP-265 (documento WO2003097064), o las que se describen en los documentos WO2007026761 , WO2008045484, US2008194617, WO2009109259 y WO2009109341.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de los receptores insulinotrópicos dependientes de glucosa (GDIR, por sus siglas en inglés), por ejemplo, APD-668.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ATP-citrato liasa, por ejemplo, SB-204990.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de los transportadores de glucosa dependientes de sodio 1 y/o 2 (SGLT1 , SGLT2), por ejemplo KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, sergliflozina, dapagliflozina o etabonato de remogliflozina, canagliflozina, o como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161 , WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006108842, WO2007000445, WO2007014895, WO2007080170, WO2007093610, WO2007126117, WO2007128480, WO2007129668, US2007275907, WO2007136116, WO2007143316, WO2007147478, WO2008001864, WO2008002824, WO2008013277, WO2008013280, WO2008013321 , WO2008013322, WO2008016132, WO2008020011 , JP2008031161 , WO2008034859, WO2008042688, WO2008044762, WO2008046497, WO2008049923, WO2008055870, WO2008055940, WO2008069327, WO2008070609, WO2008071288, WO2008072726, WO2008083200, WO2008090209, WO2008090210, WO2008101586, WO2008101939, WO2008116179, WO2008116195, US2008242596, US2008287529, WO2009026537, WO2009049731 , WO2009076550, WO2009084531 , WO2009096503, WO2009100936, WO2009121939, WO2009124638, WO2009128421 , WO2009135673, WO2010009197, WO2010018435, WO2010018438 o por A. L. Handion en Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540.

En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de un inhibidor de SGLT con un inhibidor de DPP-IV, como se describe en el documento WO2009091082.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un estimulador del transporte de glucosa, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008136392 y WO2008136393.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la 1 1-beta-hidroxiesteroideo deshidrogenasa 1 (? ?ß-HSDI), por ejemplo BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, INCB-20817, DlO-92 ((-)- ketoconazol) o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251 , WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351 , WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71 , WO2004089896, WO2005016877, WO2005063247, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331 , WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481, WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926, WO2007003521 , WO2007007688, US2007066584, WO2007029021 , WO2007047625, WO2007051811 , WO2007051810, WO2007057768, WO2007058346, WO2007061661, WO2007068330, WO2007070506, WO2007087150, WO2007092435, WO2007089683, WO2007101270, WO2007105753, WO2007107470, WO2007107550, WO2007111921 , US2007207985, US2007208001 , WO2007115935, WO2007118185, WO2007122411 , WO2007124329, WO2007 24337, WO2007124254, WO2007127688, WO2007127693, WO2007127704, WO2007127726, WO2007127763, WO2007 27765, WO2007127901 , US2007270424, JP2007291075, WO2007130898, WO2007135427, WO2007139992, WO2007144394, WO2007 45834. WO2007145835, WO2007 46761 , WO2008000950, WO2008000951 , WO200800361 , WO2008005910, WO2008006702, WO2008006703, WO2008011453, WO2008012532, WO2008024497, WO2008024892, WO2008032164, WO2008034032, WO2008043544, WO2008044656, WO2008046758, WO2008052638, WO2008053194, WO2008071169, WO2008074384, WO2008076336, WO2008076862, WO2008078725, WO2008087654, WO2008088540, WO2008099145, WO2008101885, WO2008 01886, WO2008101907, WO2008101914, WO2008106128, WO2008110196, WO2008119017, WO2008120655, WO2008 27924, WO2008130951, WO2008134221 , WO2008142859, WO2008142986, WO2008157752, WO2009001817, WO2009010416, WO2009017664, WO2009020 40, WO2009023180, WO2009023181, WO2009023664, WO2009026422, WO2009038064, WO2009045753, WO2009056881, WO2009059666, WO2009061498, WO2009063061, WO2009070497, WO2009074789, WO2009075835, WO2009088997, WO2009090239, WO2009094169, WO2009098501, WO2009100872, WO2009102428, WO2009102460, WO2009102761 , WO2009106817, WO2009108332, WO2009112691 , WO2009112845, WO2009114173, WO2009117109, US2009264401 , WO2009118473, WO2009131669, WO2009132986, WO2009134384, WO2009134387, WO2009134392, WO2009134400, WO2009135581 , WO2009138386, WO2010006940, WO2010010157, WO2010010174, WO2010011917.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1 B (PTP-1 B), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO200119830-31 , WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO20051 16003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911 , WO2007028145, WO2007067612-615, WO2007081755, WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931 , WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581 , WO2008148744, WO2009032321 , WO2009109999 y WO2009109998.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con estimuladores de la tirosina cinasa B (Trk-B), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2010014613.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de GPR109A (agonistas de los receptores HM74A; agonistas NAR (agonistas del receptor de ácido nicotínico)), por ejemplo ácido nicotínico o niacina de liberación prolongada en conjunción con MK-0524A (laropiprant) o MK-0524, o los compuestos que se describen en los documentos WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007002557, WO20070 7261 , WO2007017262, WO20070 7265, WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO2008091338, WO2008097535, WO2008099448, US2008234277 y WO2008127591.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de niacina con simvastatina.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ácido nicotínico o "niacina de liberación prolongada" junto con MK-0524A (laropiprant).

En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ácido nicotínico o "niacina de liberación prolongada" junto con MK-0524A (laropiprant) y con simvastatina.

En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ácido nicotínico u otro agonista del receptor de ácido nicotínico y un antagonista del receptor DP de prostaglandina, por ejemplo, los que se describen en el documento WO2008039882.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de niacina con meloxicam, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009149056.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de GPR1 16, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2006067531 y WO2006067532.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR40, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621 , US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931 , WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912, WO2008130514, WO2009038204, WO2009039942, WO2009039943, WO2009048527, WO2009054479, WO2009058237, WO2009111056 y WO2010012650.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR119 (receptor insulinotrópico dependiente de glucosa acoplado a proteína G), por ejemplo PSN-119-1 , PSN-821, PSN-119-2, MBX-2982 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2004065380, WO2005061489 (PSN-632408), WO2006083491 , WO2007003960-62 y WO2007003964, WO2007035355, WO2007116229, WO2007116230, WO2008005569, WO2008005576, WO2008008887, WO2008008895, WO2008025798, WO2008025799, WO2008025800, WO2008070692, WO2008076243, WO200807692, WO2008081204, WO2008081205, WO2008081206, WO2008081207, WO2008081208, WO2008083238, WO2008085316, WO2008109702, WO2008130581, WO2008130584, WO2008130615, WO2008137435, WO2008137436, WO2009012275, WO2009012277, WO2009014910, WO2009034388, WO2009038974, WO2009050522, WO2009050523, WO2009055331, WO2009105715, WO2009105717, WO2009105722, WO2009106561, WO2009106565, WO2009117421, WO2009125434, WO2009126535, WO2009129036, US2009286812, WO2009143049, WO2009150144, WO2010001166, WO2010004343, WO2010004344, WO2010004345, WO2010004346, WO20 0004347, WO2010004348, WO2010008739, WO2010006191 , WO2010009183, WO2010009195, WO2010009207, WO2010009208 y WO2010014593.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de GPR120, como se describe, por ejemplo, en los documentos EP1688138, WO2008066131 , WO2008066131 , WO2008103500, WO2008103501 , WO2008139879, WO2009038204, WO2009147990 y WO2010008831.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con antagonistas de GPR 05, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009000087 y WO2009070873.

En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación coh agonistas de GPR43, por ejemplo, ESN-282.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la Iipasa sensible a hormonas (HSL) y/o fosfolipasas, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO20061 1321 , WO2007042178, WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357 y WO2009009287.

En una modalidad, los compuestos de la fórmula I se administran en combinación con inhibidores de la Iipasa endotelial, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2007110216.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la fosfolipasa A2, por ejemplo, darapladib o A-002, o los que se describen en los documentos WO2008048866, WO20080488867 y US2009062369.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con miricitrina, un inhibidor de Iipasa (documento WO2007119827).

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la glucógeno sintasa cinasa-3 beta (GSK-3 beta), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004 06343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO20040461 17, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO20071251 10, US2007281949, WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP1939191, EP1939192, WO2008078196, WO2008094992, WO2008112642, WO20081 12651 , WO2008113469, WO2008121063, WO2008121064, EP-1992620, EP-1992621 , EP1992624 EP-1992625, WO2008130312, WO2009007029, EP2020232, WO2009017452, WO2009035634, O2009035684, WO2009038385, WO2009095787, WO2009095788, WO2009095789, WO2009095792, WO2009145814, US2009291982, O2009154697, WO2009156857, WO2009156859, WO2009156860, WO2009156861 , WO2009156863, WO2009156864, WO2009156865, WO2010013168 y WO2010014794.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2004074288.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la fosfoinosítido cinasa-3 (PI3K), por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839, WO2009010530, WO2009026345, WO2009071888, WO2009071890 y WO2009071895.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la cinasa regulada por glucocorticoides/suero (SGK), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854 y WO2008138448.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador del receptor de glucocorticoides, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745, WO2008146871 , WO2009015067, WO2009040288, WO2009069736 y WO2009149139.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador del receptor de mineralocorticoides (MR), por ejemplo, drospirenona, o los que se describen en los documentos WO2008104306 y WO2008119918.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína cinasa C beta (PKC beta), por ejemplo, ruboxistaurina, o los que se describen en los documentos WO2008096260 y WO2008125945.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína cinasa D, por ejemplo, doxazosina (documento WO2008088006).

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un activador/modulador de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007062568, WO2008006432, WO2008016278, WO2008016730, WO2008020607, WO2008083124, WO2008136642, WO2009019445, WO2009019446, WO2009019600, WO2009028891 , WO2009065131, WO2009076631 , WO2009079921 , WO2009100130, WO2009124636, WO2009135580 y WO2009152909.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la ceramida cinasa, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007112914 y WO2007149865.

En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la cinasa 1 o 2 que interactúa con MAPK (MNK1 o 2), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547 y WO2008075741.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de "cinasa ?-kappaB" (inhibidores de IKK), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2001000610, WO2001030774, WO2004022057, WO2004022553, WO2005097129, WO2005113544, US2007244140, WO2008099072, WO2008099073, WO2008099073, WO2008099074, WO2008099075, WO2009056693, WO2009075277, WO2009089042 y WO2009120801.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la activación de NF-kappaB (NFKB), por ejemplo, salsalato.

En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de ASK-1 (cinasa 1 reguladora de la señal de la apoptosis), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008016131 y WO2009123986.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la reductasa HMG-CoA tal como: simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina, pitavastatina, L-659699, BMS-644950, NCX-6560 o los descritos en los documentos US2007249583, WO2008083551 y WO2009054682.

En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador del receptor farnesoide X (FXR), por ejemplo, WAY-362450 o los que se describen en los documentos WO2003099821 , WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751 , JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573, WO2008025539, WO2008025540, JP2008214222, JP2008273847, WO2008157270, US2008299118, US2008300235, WO2009005998, WO2009012125, WO2009027264, WO2009062874, US2009131409, US2009137554, US2009163552, WO2009127321 y EP2128158.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un ligando del receptor X del hígado (LXR), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677, WO2009020683, US2009030082, WO2009021868, US2009069373, WO2009024550, WO2009040289, WO2009086123, WO2009086129, WO2009086130, WO2009086138, WO2009107387, US2009247587, WO2009133692, WO2008138438, WO2009144961 y WO2009150109.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un fibrato, por ejemplo, fenofibrato, clofibrato, bezafibrato o los descritos en el documento WO2008093655.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con fibratos, por ejemplo, la sal colina de fenofibrato (SLV-348; Trilipix™).

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con fibratos, por ejemplo, la sal colina de fenofibrato (Trilipix™) y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo, rosuvastatina.

En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con bezafibrato y diflunisal.

En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de fenofibrato o una sal del mismo con simvastatina, rosuvastatina, fluvastatina, lovastatina, cerivastatina, pravastatina, pitavastatina o atorvastatina.

En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Synordia (R), una combinación sólida de fenofibrato con metformina.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de metformina con un inhibidor de MTP, como se describe en el documento WO2009090210.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la reabsorción del colesterol, por ejemplo, ezetimiba, tiquesida, pamaquesida, FM-VP4 (sitostanol/ascorbil fosfato de campesterol; Forbes Medi-Tech, documentos WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., documentos WO2005021497, WO2005021495) o con los compuestos que se describen en los documentos WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) o WO2005044256 o WO2005062824 (Merck & Co.) o WO2005061451 y WO2005061 52 (AstraZeneca AB) y WO2006017257 (Phenomix) o WO2005033100 (Lipideon Biotechnology AG), o que se describen en los documentos WO2002050060, WO2002050068, WO2004000803, WO2004000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2004097655, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861 , WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, WO2007059871 , US2007232688, WO2007126358, WO2008033431, WO2008033465, WO2008052658, WO2008057336, WO2008085300, WO2008104875, US2008280836 y WO2008108486.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de NPC1 L1 , por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008033464 y WO2008033465.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Vytorin™, una combinación sólida de ezetimiba con simvastatina.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de ezetimiba con atorvastatina.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de ezetimiba con fenofibrato.

En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un derivado de difenilazetidinona, como se describe, por ejemplo, en los documentos US 6.992.067 o US 7.205.290.

En una modalidad más de la invención, el ingrediente activo adicional es un derivado de difenilazetidinona, como se describe, por ejemplo, en el documento US 6.992.067 o US 7.205.290, combinado con una estatina, por ejemplo, simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina, atorvastatina, pitavastatina o rosuvastatina.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de lapaquistat, un inhibidor de la escualeno sintasa, con atorvastatina.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un conjugado que consiste en el inhibidor de la HMG-CoA reductasa atorvastatina con el inhibidor de la renina aliskiren (WO2009090158).

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de CETP, por ejemplo, torcetrapib, anacetrapib o JTT-705 (dalcetrapib), o los que se describen en los documentos WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US20071851 13, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO20070 494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007 20621 , US2007265252, US2007265304, WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961 , WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO20081 5442, WO2008111604, WO2008129951 , WO2008141077, US2009118287, WO2009062371 y WO2009071509.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la reabsorción de los ácidos biliares (inhibidores del transportador de ácidos biliares intestinales (IBAT)) (véanse, por ejemplo, los documentos US 6.245.744, US 6.221.897 o WO 00/61568), por ejemplo, HMR 1741 , o los que se describen en los documentos DE 10 2005 033099.1 y DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE 10 2006 053637, WO2007009655-56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630 y WO2008058631.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agonistas de GPBAR1 (receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G; TGR5), por ejemplo INT-777 o los descritos, por ejemplo, en los documentos US20060199795, WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976, US2009054304, WO2009026241 , WO2009146772, WO2010014739 y WO2010014836.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de histona de acetilasa, por ejemplo, ácido ursodesoxicólico, como se describe en el documento WO2009011420.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores/moduladores del canal TRPM5 (canal catiónico de TRP M5), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008097504 y WO2009038722.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores/moduladores del canal TRPA1 (canal catiónico de TRP A1), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2009176883, WO2009089083 y WO2009144548.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores/moduladores del canal TRPV3 (canal catiónico de TRP V3), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009084034 y WO2009130560.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un adsorbente polimérico de ácidos biliares, por ejemplo, colestiramina, hidrocloruro de colesevelam.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con hidrocloruro de colesevelam y metformina o una sulfonilurea o insulina.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con tocotrienol e insulina o un derivado de insulina.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una goma de mascar que comprende fitosteroles (Reductol™).

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos microsomales (inhibidor de MTP - siglas en inglés), por ejemplo, implitapida, BMS- 201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733, JTT-130, o los descritos en los documentos WO2005085226, WO2005121091 , WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, O2008090198, WO2008100423 y WO2009014674.

En una modalidad adicional de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de un inhibidor de la absorción de colesterol, por ejemplo, ezetimiba, y un inhibidor de la proteína de transferencia de triglicéridos (inhibidor de MTP), por ejemplo, implitapida, como se describe en el documento WO2008030382 o en el documento WO2008079398.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un ingrediente activo antihipertrigliceridémico, por ejemplo, los que se describen en el documento WO2008032980.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista del receptor de somatostatina 5 (receptor SST5), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2006094682.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de ACAT, por ejemplo, avasimibe, SMP-797 o KY-382, o los que se describen en los documentos WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189, WO2009030746, WO2009030747, WO2009030750, WO2009030752, WO2009070130, WO2009081957 y WO2009081957.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la carnitina palmitoiltransferasa-1 del hígado (L-CPT1), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007063012, WO2007096251 (ST-3473), WO2008015081 , US2008103182, WO2008074692, WO2008145596, WO2009019199, WO2009156479 y WO2010008473.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la carnitina O-palmitoiltransferasa II (CPT2), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2009270500, US2009270505, WO2009132978 y WO2009132979.

En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de la serina palmitoiltransferasa (SPT -siglas en inglés), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008031032, WO2008046071 , WO2008083280 y WO2008084300.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la escualeno sintetasa, por ejemplo, BMS-188494, TAK-475 (acetato de lapaquistat), o como se describe en los documentos WO2005077907, JP 2007022943, WO2008003424, WO2008132846, WO2008133288 y WO2009136396.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con ISIS-301012 (mipomersen), un oligonucleótido antisentido que es capaz de regular el gen de la apolipoproteína B.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con apolipoproteína (ApoB) SNALP, un producto terapéutico que comprende un RNAsi (dirigido contra el gen ApoB).

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un estimulador del gen ApoA-1 , como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008092231.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de la síntesis de apolipoproteína C-lll, por ejemplo ISIS-APOCIIIRx.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inductor del receptor de LDL (véase el documento US 6.342.512), por ejemplo, HMR1171, HMR1586 o los que se describen en los documentos WO2005097738 y WO2008020607.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agente elevador del colesterol HDL, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008040651 , WO2008099278, WO2009071099, WO2009086096 y US2009247550.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un potenciador de la expresión de ABCA1, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2006072393, WO2008062830 y WO2009100326.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de la lipoproteína lipasa, por ejemplo, ibrolipim (NO-1886).

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de la lipoproteína (a), por ejemplo, gemcabeno (CI-1027).

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de lipasa, por ejemplo, orlistat o cetilistat (ATL-962).

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor de adenosina A1 (adenosina A1 R), por ejemplo, CVT-3619 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos EP1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050, WO2009050199, WO2009080197, WO2009100827 y WO2009112155.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor de adenosina A2B (adenosina A2B R), por ejemplo, ATL-801.

En otra modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador de los receptores de adenosina A2A y/o adenosina A3, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921 , WO2007121923, WO2008070661 y WO2009010871.

En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un ligando de los receptores de adenosina A1/A2B, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008064788, WO2008064789, WO2009080198, WO2009100827 y WO2009143992.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista de los receptores de adenosina A2B (adenosina A2B R), como se describe en los documentos US2007270433, WO2008027585, WO2008080461 , WO2009037463, WO2009037467, WO2009037468 y WO2009118759.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC1 y/o ACC2), por ejemplo los descritos en los documentos W0 99946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811 , WO2007013691 , WO2007095601-603, WO20071 9833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761 , WO2008090944, JP2008179621 , US2008200461 , WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592, WO2009082346, US2009253725, JP2009196966, WO2009144554, WO2009144555, WO2010003624 y WO2010002010.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de microsomal acil-CoA:gl¡cerol-3-fosfato aciltransferasa 3 (GPAT3, descritos en el documento WO2007100789) o con moduladores de microsomal acil-CoA:glicerol-3-fosfato aciltransferasa 4 (GPAT4, descritos en el documento WO2007100833) o con moduladores de mitocondrial glicerol-3-fosfato O- aciltransferasa, descritos en el documento WO2010005922.

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de xantina oxidorreductasa (XOR).

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de la epóxido hidrolasa soluble (sEH), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008051873, WO2008051875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008112022, WO2009011872, WO2009049154, WO2009049157, WO2009049165, WO2009073772, WO2009097476, WO20091 1207, WO2009129508 y WO2009151800.

En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores de CART (véase "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone y Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558); antagonistas de NPY, por ejemplo hidrocloruro de 4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]-ciclohexilmetilnaftalen-1-sulfonamida (CGP 71683A) o velneperit o los descritos en el documento WO2009110510; antagonistas del receptor/moduladores del receptor NPY-5, tales como L-152804 o el compuesto "NPY-5-BY" de Banyu, o como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891 , WO2008129007, WO2008134228, WO2009054434, WO2009095377 y WO2009131096; antagonistas de los receptores NPY-4, como se describen, por ejemplo, en el documento WO2007038942; antagonistas/moduladores del receptor NPY-2, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007038943, WO2009006185, US2009099199, US2009099243, US2009099244, WO2009079593 y WO2009079597; péptido YY 3-36 (PYY3-36) o compuestos análogos, por ejemplo, CJC-1682 (PYY3-36 conjugado con albúmina de suero humana a través de Cys34) o CJC-1643 (derivado de PYY3-36, que se conjuga in vivo con albúmina de suero) o los que se describen en los documentos WO2005080424, WO2006095166, WO2008003947 y WO2009080608; agonistas del receptor NPY-2, como se describen, por ejemplo, en el documento WO2009080608; derivados del péptido obestatina, como se describen en el documento WO2006096847; antagonistas de CB1 R (receptor cannabinoide 1)/agonistas inversos, por ejemplo rimonabant, surinabant (SR147778), SLV-319 (ibipinabant), AVE-1625, taranabant (MK-0364) o sus sales, otenabant (CP-945,598), rosonabant, V-24343 o los compuestos que se describen, por ejemplo, en los documentos EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632-64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6.509.367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013 20, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO200500711 , WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006018662, WO2006047516, WO2006060461 , WO2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO2006087476, WO2006100208, WO2006106054, WO2006111849, WO2006113704, WO2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO2007018459, WO2007018460, WO2007016460, WO2007020502, WO20070262 5, WO2007028849, WO2007031720, WO2007031721 , WO2007036945, WO2007038045, WO2007039740, US20070015810, WO2007046548, WO2007047737, WO2007057687, WO2007062193, WO2007064272, WO2007079681 , WO2007084319, WO2007084450, WO2007086080, EP1816125, US2007213302, WO2007095513, WO2007096764, US2007254863, WO2007119001 , WO2007120454, WO2007121687, WO2007123949, US2007259934, WO2007131219, WO2007133820, WO2007136571 , WO2007136607, WO2007136571, US7297710, WO2007138050, WO2007139464, WO2007140385, WO2007140439, WO2007146761, WO2007148061, WO2007148062, US2007293509, WO2008004698, WO2008017381 , US2008021031 , WO2008024284, WO2008031734, WO2008032164, WO2008034032, WO2008035356, WO2008036021 , WO2008036022, WO2008039023, WO2998043544, WO2008044111 , WO2008048648, EP1921072-A1 , WO2008053341, WO2008056377, WO2008059207, WO2008059335, WO2008062424, WO2008068423, WO2008068424, WO2008070305, WO2008070306, WO2008074816, WO2008074982, WO2008075012, WO2008075013, WO2008075019, WO2008075118, WO2008076754, WO2008081009, WO2008084057, EP1944295, US2008090809, US2008090810, WO2008092816, WO2008094473, WO2008094476, WO2008099076, WO2008099139, WO2008101995, US2008207704, WO2008107179, WO2008109027, O2008112674, WO2008115705, WO2008118414, WO2008119999, WO200812000, WO2008121257, WO2008127585, WO2008129157, WO2008130616, WO2008134300, US2008262066, US2008287505, WO2009005645, WO2009005646, WO2009005671 , WO2009023292, WO2009023653, WO2009024819, WO2009033125, EP2042175, WO2009053548- WO2009053553, WO2009054923, WO2009054929, WO2009059264, WO2009073138, WO2009074782, WO2009075691 , WO2009078498, WO2009087285, WO2009074782, WO2009097590, WO2009097995, WO2009097996, WO2009097998, WO2009097999, WO2009098000, WO2009106708, US2009239909, WO2009118473, US2009264436, US2009264476, WO2009130234, WO2009131814, WO2009 31815, US2009286758, WO2009141532, WO2009141533, WO2009153569, WO2010003760, WO2010012437 y WO2010019762; compuestos moduladores del receptor cannabinoide 1 /receptor cannabinoide 2 (CB1./CB2), por ejemplo delta-9-tetrahidrocannabivarina, o los descritos, por ejemplo, en los documentos WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402, WO2008 22618, WO2009007697, WO2009012227, WO2009087564, WO2009093018, WO2009095752, WO2009120660 y WO2010012964; compuestos moduladores del receptor de cannabinoides 2 (CB2), por ejemplo, los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2008063625, WO2008157500, WO2009004171 , WO2009032754, WO2009055357, WO2009061652, WO2009063495, WO2009067613 y WO20091 14566; moduladores de FAAH (amido hidrolasa de ácidos grasos), como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007140005, WO2008019357, WO2008021625, WO2008023720, WO2008030532, WO2008129129, WO2008145839, WO2008145843, WO2008147553, WO2008153752, WO20090 1904, WO2009048101 , WO2009084970, WO2009105220, WO2009109504, WO2009109743, WO2009117444, WO2009127944, WO2009 38416, WO2009151991 , WO2009152025, WO2009154785, WO2010005572 y WO2010017079; inhibidores de la sintasa de ácidos grasos (FAS, por sus siglas en inglés), como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2008057585, WO2008059214, WO2008075064, WO2008075070, WO2008075077 y WO2009079860; inhibidores de LCE (elongasa de ácidos grasos de cadena larga)/CoA ligasa de ácidos grasos de cadena larga, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2008120653, WO2009038021 , WO2009044788, WO2009081789 y WO2009099086; moduladores del receptor vanilloide-1 (moduladores de TRPV1), como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061 , WO2008007211 , WO2008010061 , WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059339, WO2008059370, WO2008066664, WO2008075150, WO2008090382, WO2008090434, WO2008093024, WO2008107543, WO2008107544, WO2008110863, WO2008125295, WO2008125296, WO2008125337, WO2008125342, WO2008132600, WO2008133973, WO2009010529, WO2009010824, WO2009016241 , WO2009023539, WO2009038812, WO2009050348, WO2009055629, WO2009055749, WO2009064449, WO2009081222, WO2009089057, WO2009109710, WO20091 12677, WO2009112678, WO2009112679, WO2009121036, WO2009124551, WO2009136625 y WO2010002209; moduladores, ligandos, antagonistas o agonistas inversos de los receptores de opioides, por ejemplo, GSK-982 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851 , WO2008032156, WO2008059335, WO2008125348, WO2008125349, WO2008142454, WO2009030962, WO2009103552 y WO20091 15257; moduladores del "receptor opioide huérfano (ORL-1)", como se describen, por ejemplo, en los documentos US2008249122 y WO200808920 ; agonistas de los receptores de prostaglandina, por ejemplo, bimatoprost o los compuestos que se describen en el documento WO2007111806; agonistas del receptor de MC4 (agonistas del receptor de melanocortina-4, agonistas de MC4R, por ejemplo, N-[2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropira-zolo[4,3-c]-piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftaleno- 2-carboxamida; (WO 01/91752)) o LB53280, LB53279, LB53278 o THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141, MK-0493, o los descritos en los documentos WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391, WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO2004005324, WO2004037797, WO2004089307, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901 , WO200501921 , WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251 , WO2005118573, ??1538159, WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO2007041061, WO2007041052, JP2007131570, ??-1842846, WO2007096186, WO2007096763, WO2007141343, WO2008007930, WO2008017852, WO2008039418, WO2008087186, WO2008087187, WO2008087189, WO2008087186-WO2008087190, WO2008090357, WO2008142319, WO2009015867, WO2009061411 , US2009076029, US2009131465, WO2009071101, US2009305960, WO2009144432, WO2009151383 y WO2010015972; moduladores del receptor de MC4 (moduladores del receptor de melanocortina-4), como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2009010299 y WO2009074157; antagonistas del receptor de la orexinal (antagonistas OX1 R), antagonistas del receptor de la orexina 2 (antagonistas OX2R) o antagonistas mixtos OX1R/OX2R (por ejemplo, hidrocloruro de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A), o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374, WO2007122591 , WO2007126934, WO2007126935, WO2008008517, WO2008008518, WO2008008551 , WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251 , US2008132490, WO2008065626, WO200807829 , WO20080876 1 , WO2008081399, WO2008108991 , WO2008107335, US2008249125, WO2008147518, WO2008150364, WO2009003993, WO2009003997, WO2009011775, WO2009016087, WO2009020642, WO2009058238, US2009186920, US2009203736, WO2009092642, WO2009100994, WO2009104155, WO2009124956, WO2009133522, WO2009156951 y WO2010017260); antagonistas del receptor de histamina H3 /agonistas inversos (por ejemplo, sal de ácido oxálico de 3-c¡clohexil-1-(4,4-dimetil-1 ,4,6,7-tetrahidro¡m¡dazo[4,5-c]p¡ridin-5-il)propan-1-ona (documento WO 00/63208), o los descritos en los documentos WO200064884, WO2005082893, WO2005123716, US2005171181 (por ejemplo, PF-00389027), WO2006107661 , WO2007003804, WO2007016496, WO20070202 3, WO2007049798, WO2007055418, WO2007057329, WO2007062999, WO2007065820, WO2007068620, WO2007068641 , WO2007075629, WO2007080140, WO2007082840, WO2007088450, WO2007088462, WO2007094962, WO2007099423, WO2007100990, WO2007105053, WO2007106349, WO2007110364, WO20071 15938, WO200713 907, WO2007133561 , US2007270440, WO2007 35111 , WO2007137955, US2007281923, WO2007137968, WO2007138431 , WO2007146122, WO2008005338, WO2008012010, WO2008015125, WO2008045371 , EP1757594, WO2008068173, WO2008068174, US20080171753, WO2008072703, WO2008072724, US2008188484, US2008188486, US2008 88487, WO2008109333, WO2008109336, WO2008126886, WO2008154126, WO2008151957, US2008318952, WO2009003003, WO2009013195, WO2009036132, WO2009039431 , WO2009045313, WO2009058300, WO2009063953, WO2009067401 , WO2009067405, WO2009067406, US2009163464, WO2009100120, WO2009105206, WO2009121812, WO2009126782, WO2010011653 y WO201001 1657); moduladores de histamina H1/h¡stam¡na H3, por ejemplo, betahistina o su dihidrocloruro; moduladores del transportador de histamina H3 o del transportador de histamina H3/serotonina, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2008002816, WO2008002817, WO20080028 8 y WO2008002820; moduladores del transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2), como se describen, por ejemplo, en el documento WO2009126305; moduladores de histamina H4, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007 17399 y US2009156613; antagonistas de CRF (por ejemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (documento WO 00/66585) o los antagonistas de CRF1 que se describen en los documentos WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541 , WO2008036579, WO2008083070, WO2010015628 y WO2010015655); antagonistas de CRF BP (por ejemplo, urocortina); agonistas de urocortina; moduladores del adrenorreceptor beta-3, por ejemplo, hidrocloruro de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-iloxi)etilamino]etanol (documento WO 01/83451) o solabegron (GW-427353) o N-5984 (KRP-204), o los descritos en los documentos JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558, EP1947103 y WO2008132162; agonistas de MSH (hormona estimulante de melanocitos); antagonistas de los receptores de MCH (hormona concentradora de melanina, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, NBI-845, A-761 , A-665798, A-798, ATC-0175, T- 226296, T-71 (AMG-071 , AMG-076), GW-856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430 o los compuestos descritos en los documentos WO2005085200, WO2005019240, WO20040 1438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181 , WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR 2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO20060 8280, WO20060 8279, WO2006118320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661 , WO2007029847, WO2007024004, WO2007039462, WO2007042660, WO2007042668, WO2007042669, US2007093508, US2007093509, WO2007048802, JP2007091649, WO20070924 6; WO2007093363-366, WO2007114902, WO2007114916, WO2007141200, WO2007142217, US2007299062, WO2007146758, WO2007146759, WO2008001160, WO2008016811 , WO2008020799, WO2008022979, WO2008038692, WO20080 090, WO2008044632, WO2008047544, WO2008061109, WO2008065021 , WO2008068265, WO2008071646, WO2008076562, JP2008088120, WO2008086404, WO2008086409, US2008269110, WO2008140239, WO2009021740, US2009011994, US2009082359, WO2009041567, WO2009076387, WO2009089482, WO2009103478, WO2009119726, WO2009120655, WO2009123194, WO2009137270, WO2009146365 y WO2009154132); agonistas/moduladores de CCK-A (CCK-1) (por ejemplo sal del ácido trifluoroacético del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (documento WO 99/15525) o SR-146131 (documento WO 0244150) o SSR-125180), o los que se describen en los documentos WO2005116034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718 y WO2008091631 ; inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, dexfenfluramina), o los que se describen en los documentos WO2007148341 , WO2008034142, WO2008081477, WO2008120761 , WO2008141081 , WO2008141082, WO2008145135, WO2008150848, WO2009043834 y WO2009077858; inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina/dopamina (p.ej. bupropión) o los descritos en el documento WO2008063673 o combinaciones sólidas de bupropión con naltrexona o bupropión con zonisamida; inhibidores mixtos de la recaptación, por ejemplo, DOV-21947 o los que se describen en los documentos WO2009016214, WO2009016215, WO2009077584, WO2009098208, WO2009098209, WO2009106769, WO2009109517, WO2009109518, WO2009109519, WO2009109608, WO2009145357 y WO2009149258; compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos (véase, por ejemplo, el documento WO 00/71549); agonistas del receptor de 5-HT, por ejemplo, sal del ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazin-oxálico (documento WO 01/09111); inhibidores mixtos de la recaptación de dopamina/norepinefrina/acetilcolina (por ejemplo, tesofensina), o los descritos, por ejemplo, en los documentos WO2006085118 y WO2008150480; antagonistas de dopamina, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2008079838, WO2008079839, WO2008079847 y WO2008079848; inhibidores de la recaptación de norepinefrina, como se describen, por ejemplo, en los documentos US2008076724 y WO2009062318; moduladores del receptor 5-HT1A, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2009006227, WO2009137679 y WO2009137732; antagonistas de los receptores 5-HT2A, como se describen, por ejemplo, en el documento WO2007138343; agonistas de los receptores 5-HT2C (por ejemplo, hidrocloruro de lorcaserina (APD- 356) o BVT-933 o los que se describen en los documentos WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601, WO2006028961 , WO2006077025, WO2006103511 , WO2007028132, WO2007084622, US2007249709; WO2007132841 , WO2007140213, WO2008007661 , WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445, WO2009063991 , WO2009063992, WO2009063993 WO2009079765); moduladores del receptor 5-HT6, por ejemplo E-6837, BVT-74316, PF-3246799 o PRX-07034, o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO2008003703, WO2008027073, WO2008034815, WO2008054288, EP1947085, WO2008084491 , WO2008084492, WO2008092665, WO2008092666, WO2008101247, WO2008110598, WO20081 16831 , WO2008116833, WO2008117169, WO2008136017, WO2008147812, EP2036888, WO2009013010, WO2009034581 , WO2009053997, WO2009056632, WO2009073118, WO2009115515, WO2009135925, WO2009135927, WO2010000456, WO2010012806 y EP2145887; agonistas del receptor de estrógenos gamma (agonistas de ERRy), como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007131005 y WO2008052709; agonistas del receptor de estrógenos alfa (agonistas de ERRa/ERR1 ), como se describen, por ejemplo, en el documento WO2008109727; agonistas del receptor de estrógenos beta (agonistas de ERR3), como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2009055734, WO2009100335 y WO2009127686; antagonistas del receptor sigma-1 , como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007098953, WO2007098961 , WO2008015266, WO2008055932, WO2008055933 y WO2009071657; antagonistas del receptor de muscarina 3 (M3R), como se describen, por ejemplo, en los documentos WO20071 10782 y WO2008041 184; agonistas de los receptores de bombesina (agonistas de BRS-3), como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406 y WO2008073311 ; antagonistas del receptor de galanina; hormona del crecimiento (por ejemplo, hormona del crecimiento humana o AOD- 9604); compuestos liberadores de la hormona del crecimiento (6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxilato de /ere-butilo (documento WO 01/85695)); antagonistas del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (antagonistas de grelina), por ejemplo A-778193 o los que se describen en los documentos WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286 y WO2009056707; moduladores del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (moduladores de grelina), por ejemplo, JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951 , o los que se describen en los documentos WO2006012577 (por ejemplo, YIL-781 o YIL-870), WO2007079239, WO2008092681 , WO2008 45749, WO2008148853, WO2008148854, WO2008148856, WO2009047558, WO2009071283 y WO2009115503; agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884); moduladores de la proteína de desacoplamiento 2 o 3 (como se describen, por ejemplo, en el documento WO2009128583); desacopladores químicos (por ej., documentos WO2008059023, WO2008G59024, WO2008059025 y WO2008059026); agonistas del receptor de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881); moduladores del receptor de leptina, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2009019427, WO2009071658, WO2009071668, WO2009071677, WO2009071678, WO2009147211 , WO2009147216, WO2009147219 y WO2009147221 ; agonistas de DA (bromocriptina, mesiiato de bromocriptina, doprexina) o los que se describen en el documento US2009143390; inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo, documentos WO 00/40569, WO2008107184, WO2009049428 y WO2009125819); inhibidores de diacilglicerol O-aciltransferasas (DGATs), por ejemplo BAY-74-4113, o como se describen, por ejemplo, en los documentos US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491 , WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189, WO2006082952, WO2006 20125, WO2006113919, WO2006134317, WO2007016538, WO2007060140, JP2007131584, WO2007071966, WO2007126957, WO2007137103, WO2007137107, WO2007138304, WO2007138311 , WO2007141502, WO2007141517, WO2007141538, WO2007141545, WO2007144571 , WO2008011130, WO2008011131 , WO2008039007, WO2008048991 , WO2008067257, WO2008099221 , WO2008129319, WO20081 1976, WO2008148840, WO2008148849, WO2008148851 , WO2008148868, WO200901 285, WO2009016462, WO2009024821 , US2009076275, WO2009040410, WO2009071483, WO200908 195, WO2009119534, WO2009126624, WO2009126861 , WO2010007046 y WO2010017040; inhibidores de la monoacilglicerol aciltransferasa (2-acilglicerol O-aciltransferasa, MGAT), como se describen, por ejemplo, en el documento WO2008038768; inhibidores de la sintasa de ácidos grasos (FAS), por ejemplo, C75 o los que se describen en los documentos WO2004005277 y WO2008006113; inhibidores de estearoil-CoA delta 9 desaturasa (SCD1), como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161 , WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824, WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO20081 16898, US2008249100, WO2008120744, WO2008120759, WO2008123469, WO2008127349, WO2008128335, WO2008135141 , WO2008139845, WO2008141455, US20080255130, US2008255161, WO2008141455, WO2009010560, WO2009016216, WO2009012573. WO2009024287, JP2009019013, WO2009037542, WO2009056556, WO2009060053, WO2009060054, WO2009070533, WO2009073973, WO2009103739, WO20091 17659, WO2009117676, US2009253693, US2009253738, WO2009124259, WO2009126123, WO2009126527, WO2009129625, WO2009137201 , WO2009150196, WO2009156484, WO2010006962 y WO2010007482; inhibidores de la desaturasa 1 de ácidos grasos (delta 5 desaturasa), como se describen, por ejemplo, en el documento WO2008089310; inhibidores de la monoglicerido lipasa (MGL), como se describen en el documento WO2008145842; compuestos de indolina hipoglucemiantes/hipertrigliceridémicos, como se describen en los documentos WO2008039087 y WO2009051119; inhibidores de la "proteína aP2 fijadora de ácidos grasos de los adipocitos", por ejemplo, BMS-309403 o los que se describen en el documento WO2009028248; activadores de la secreción de adiponectina, como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2006082978, WO2008105533 y WO2008136173; promotores de la producción de adiponectina como se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007125946 y WO2008038712; adiponectinas modificadas, como se describen, por ejemplo, en el documento WO2008121009; oxintomodulina o análogos de la misma (por ejemplo, TKS- 225); oleoil-estrona o agonistas o agonistas parciales del receptor de la hormona tiroidea (agonistas de los receptores de la hormona tiroidea), por ejemplo: KB-2115 (eprotirome), QRX-431 (sobetirome) o DITPA o los descritos en los documentos WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421 , WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125, WO2007110225, WO2007110226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO2008001959 , WO2008106213 y JP2009155261 ; o agonistas del receptor beta de la hormona tiroidea (TR-beta), por ejemplo, MB- 07811 o MB-07344 o los descritos en el documento WO2008062469.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación de eprotirome con ezetimiba.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteasa del sitio-1 (S1 P - siglas en inglés), por ejemplo, PF-429242.

En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un modulador del "receptor 1 asociado con las aminas trazas" (TAAR1), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2008146523 y WO2008092785.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína 2 de unión al receptor de factor de crecimiento (GRB2, por sus siglas en inglés), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008067270.

En una modalidad más de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agente terapéutico de RNA interferente o RNAi (RNAsi) dirigido contra PCSK9 (proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9).

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con Omacor® o Lovaza™ {éster del ácido graso omega-3; éster etílico altamente concentrado de ácido eicosapentaenoico y de ácido docosahexaenoico).

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con licopeno.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antioxidante, por ejemplo OPC-14117, AGI-1067 (succinobucol), probucol, tocoferol, ácido ascórbico, ß-caroteno o selenio, o los que se describen en el documento WO2009135918.

En una modalidad de la invención, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una vitamina, por ejemplo, vitamina B6 o vitamina B12, En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con más de uno de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina (PrandiMet (TM)), insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc.

En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un activador de la guanilato ciclasa soluble (sGC), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009032249.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la carboanhidrasa tipo 2 (anhidrasa carbónica tipo 2), por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2007065948 y WO2009050252.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con topiramat o un derivado del mismo, como se describe en los documentos WO2008027557 y US2009304789.

En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con una combinación sólida de topiramat con fentermina (Qnexa™).

En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un compuesto antisentido, p.ej. ISIS-377131 , que inhibe la producción del receptor de glucocorticoides.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la aldosterona sintasa y un antagonista del receptor de glucocorticoides, un inhibidor de la síntesis de cortisol y/o un antagonista del factor liberador de corticotropina, como se describe, por ejemplo, en los documentos EP 1886695 y WO2008119744.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor RUP3, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007035355 y WO2008005576.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un activador del gen que codifica la proteína cinasa mutada en la ataxia telangiectasia (ATM, por sus siglas en inglés), por ejemplo, cloroquina.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la proteína tau cinasa 1 (inhibidor TPK1 ), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007119463, WO2009035159 y WO2009035162.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de la "cinasa c-Jun N-terminal" (inhibidor JNK), por ejemplo, B1-78-D3 o los que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2007125405, WO2008028860 y WO2008118626.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un antagonista del receptor de endotelina A, por ejemplo, avosentano (SPP-301).

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de endopeptidasa neutra (inhibidores de NEP), como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009138122 y WO2009135526.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación on moduladores del receptor de glucocorticoides (GR), por ejemplo KB-3305, o los compuestos que se describen, por ejemplo, en los documentos WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766, WO2008120661 , WO2009040288, WO2009058944, WO2009108525 y WO2009111214.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es tartrato de vareniclina, un agonista parcial del receptor nicotínico alfa 4-beta 2 de acetilcolina.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un agonista del receptor nicotínico alfa 7 de acetilcolina, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009018551 , WO2009071519, WO2009071576 y WO2009071577.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es trodusquemina.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador de la enzima SIRT1 y/o SIRT3 (una proteína desacetilasa dependiente de NAD+); este ingrediente activo puede ser, por ejemplo, resveratrol en formulaciones adecuadas, o los compuestos especificados en los documentos WO2007019416 (por ejemplo, SRT-1720), WO2008073451 , WO2008156866, WO2008156869, WO2009026701 , WO2009049018, WO2009058348, WO2009061453, WO2009134973, WO2009146358 y WO2010003048.

En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es DM-71 (N-acetil-L-cisteína con betanecol).

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con compuestos antihipercoiesterolémicos, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2004000803, WO2006000804, WO2004000805, WO2004087655, WO20051 13496, WO2007059871 , WO2007107587, WO20071 11994, WO2008052658, WO2008106600, WO2008113796, US2008280836, WO2009113952 y US2009312302.

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con inhibidores de SREBP (proteína de unión al elemento regulador de esteral), por ejemplo fatostatina, o los que se describen, por ejemplo, en el documento WO2008097835.

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista de péptido cíclico del receptor VPAC2, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007101146 y WO2007133828.

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un agonista del receptor de endotelina, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2007112069.

En una modalidad más, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con AKP-020 (bis(etilmaltolato)oxovanadio (IV)).

En otra modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con moduladores del receptor de andrógenos selectivo del tejido (SARM - siglas en inglés) como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2007099200 y WO2007137874.

En una modalidad adicional, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con un inhibidor de AGE (producto final de glicación avanzada - siglas en inglés), como se describe, por ejemplo, en el documento JP2008024673.

En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1,615-1 ,622.

En otra modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es metreleptina (metionil-leptina recombinante) combinada con pramlintida.

En una modalidad adicional de la invención, el ingrediente activo adicional es el tetrapéptido ISF- 02.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es dexanfetamina o anfetamina.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es fenfluramina o dexfenfluramina.

En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es sibutramina o los derivados como se describen en el documento WO2008034142.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es mazindol o fentermina.

En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es ácido geniposídico (documento WO2007100104) o derivados del mismo (documento JP2008106008).

En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un agonista del neuropéptido FF2, como se describe, por ejemplo, en WO2009038012.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un bloqueante del canal del calcio nasal, por ejemplo, diltiazem, o los que se describen en el documento US 7.138.107.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de intercambio de iones sodio-calcio, por ejemplo, los descritos en los documentos WO2008028958 y WO2008085711.

En una modalidad adicional, el ingrediente activo adicional es un bloqueante de canales de calcio, por ejemplo, de CaV3.2 o CaV2.2, como se describe en los documentos WO2008033431, WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468 y WO2008073461.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del canal de calcio, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008073934, WO2008073936 y WO2009107660.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del metabolismo de calcio, por ejemplo, los que se describen en el documento US2009124680.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un bloqueante del "canal de calcio tipo T", como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2008033431 , WO2008110008, US2008280900, WO2008141446, US2009270338, WO2009146540, US2009325979 y WO2009146539.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del canal de potasio KCNQ 2 o 3, por ejemplo, los que se describen en los documentos US2008027049 y US2008027090.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del canal de potasio KCNN 1 , 2 o 3 (moduladores del canal SK1 , SK2 y/o SK3), por ejemplo, los que se describen en el documento US2009036475.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del canal de potasio Kv1.3, por ejemplo los que se describen en los documentos WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065 y WO2009043117.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del canal de potasio, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008135447, WO2008135448, WO2008135591 y WO2009099820.

En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del canal de potasio-sodio controlado por nucleótidos cíclicos activados mediante hiperpolarización (HCN), por ejemplo, los que se describen en el documento US2009069296.

En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del cotransportador del cloruro de sodio-potasio-2 (NKCCI), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2009130735.

En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del canal de sodio controlado por voltaje, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2009049180 y WO2009049181.

En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del receptor MCP-1 (proteína quimioatrayente de monocitos- (MCP-1)), por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008014360 y WO2008014381.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del receptor de somatostatina 3 (SSTR3), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2009011836.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador de receptor de somatostatina 5 (SSTR5), por ejemplo los que se describen en los documentos WO2008019967, US2008064697, 2008249101 , WO2008000692, US2008293756 y WO2008148710.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del receptor de somatostatina 2 (SSTR2), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2008051272.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un compuesto que es capaz de reducir la cantidad de proteína 4 que se une a retinol (RBP4), por ejemplo los descritos en los documentos WO2009051244 y WO2009145286.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un péptido mimético de eritropoyetina que actúa como agonista de los receptores de eritropoyetina (EPO -siglas en inglés). Se describen moléculas de este tipo, por ejemplo, en el documento WO2008042800.

En una modalidad adicional, el ingrediente activo adicional es un compuesto anorexígeno/hipoglucemiante, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008035305, WO2008035306 y WO2008035686.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inductor de la ácido lipoico sintetasa, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008036966 y WO2008036967.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un estimulador de óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS - siglas en inglés), por ejemplo, los descritos en los documentos WO2008058641 y WO2008074413.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del metabolismo de los hidratos de carbono y/o de los lípidos, por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025 y WO2008059026.

En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un antagonista del receptor de angiotensina II, por ejemplo los que se describen en los documentos WO2008062905, WO2008067378 y WO2008062905.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un agonista del receptor esfingosina 1-fosfato (S1 P), por ejemplo los descritos en los documentos WO2008064315, WO2008074820, WO2008074821 , WO2008135522, WO2009019167, WO2009043013, WO2009080663, WO2009085847, WO2009151529, WO2009151621 , WO2009151626 y WO2009154737.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un agente que retarda el vaciado gástrico, por ejemplo, 4-hidroxiisoleucina (documento WO2008044770).

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de la triptófano-5-hidroxilasa 1 (inhibidor TPH1), que modula la movilidad gastrointestinal, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009014972.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es una sustancia relajante muscular, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008090200.

En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de la monoamina oxidasa B (MAO-B), por ejemplo, los que se describen en los documentos WO2008092091 y WO2009066152.

En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de la monoamina oxidasa A (MAO-A), por ejemplo, los que se describen en el documento WO2009030968.

En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de la unión de colesterol y/o triglicéridos con la proteína SCP-2 (proteína 2 portadora de esteral), por ejemplo, los que se describen en el documento US 2008194658.

En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un compuesto que se une a la subunidad ß de la proteína de unión a GTP trimérica, por ejemplo, los que se describen en el documento WO2008126920.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del intercambiador de aniones de urato 1, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009070740.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un modulador del transportador de ATP, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009108657.

En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es lisofilina, que evita los trastornos autoinmunitarios en células productoras de insulina.

En otra modalidad más, el ingrediente activo adicional es un extracto de Bidens pilosa con el ingrediente citopiloína como se describe en el documento EP 1955701.

En una modalidad, el ingrediente activo es un inhibidor de la glucosilceramida sintasa, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2008150486.

En otra modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de la glucosidasa, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO2009117829 y WO2009155753.

En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un ingrediente procedente de la planta Hoodia Gordonii, como se describe en los documentos US2009042813 y EP2044852.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un antidiabético, por ejemplo, D-tagatosa.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un complejo de cinc de curcumina, como se describe en el documento WO2009079902.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor de la "proteína de unión a elementos de respuesta de AMPc" (CREB), como se describe en el documento WO2009143391.

En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un antagonista del receptor de bradiquinina B1 , como se describe en el documento WO2009124746.

En una modalidad más, el ingrediente activo adicional es un compuesto que es capaz de modular la neuropatía diabética periférica (DPN). Dichos moduladores son, por ejemplo, FK-1706 o SB-509, o los descritos en los documentos W01989005304, WO2009092129 y WO2010002956.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un compuesto que es capaz de modular la nefropatía diabética. Tales compuestos se describen, por ejemplo, en los documentos WO2009089545 y WO2009153261.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor (por ejemplo, un anticuerpo anti-CD38) de CD38, como se describe en el documento US2009196825.

En una modalidad, el ingrediente activo adicional es un inhibidor del receptor 4 del factor de crecimiento de fibroblastos humanos (FGFR4), como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009046141.

En una modalidad más de la invención, el ingrediente activo adicional es un compuesto que protege las células beta, por ejemplo, 14-alfa-lipolil-andrografólido (AL-1).

En otra modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es el péptido INGAP (proteína asociada a la neogénesis de islotes), un péptido que restablece la producción de insulina en pacientes con diabetes mellitus.

En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un modulador del CFTR (regulador de la conductancia transmembranal de la fibrosis quística), como se describe, por ejemplo, en los documentos US2009246137, US2009264433, US2009264441 , US2009264471 , US2009264481 , US2009264486 y WO2010019239.

En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un compuesto que estimula/modula la liberación de insulina, por ejemplo los que se describen en los documentos WO2009109258, WO2009132739, US2009281057 y WO2009157418.

En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es un extracto de Hippophae rhamnoides, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009125071.

En una modalidad de la invención, el ingrediente activo adicional es uno procedente de Huanglian y Ku Ding Cha, como se describe, por ejemplo, en el documento WO2009133458.

En otra modalidad, el ingrediente activo adicional es un extracto radical de Cipadessa baccifera, como se describe en el documento US2009238900.

En una modalidad de la invención, los ingredientes activos adicionales son borapetósido A y/o borapetósido C, que se pueden aislar de la planta SDH-V, una especie de Tinospora crispa, como se describe, por ejemplo, en el documento US2010016213.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I se administra en combinación con agentes de carga, preferiblemente agentes de carga insolubles (véase, por ejemplo, Carob/Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (Sep.-Oct. 2001), 18(5), 230-6). Caromax es un producto que contiene algarroba, de Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingrediente GmbH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt/Main)). Es posible la combinación con Caromax0 dentro de una preparación, o bien se pueden administrar por separado los compuestos de la fórmula I y Caromax0. En relación con esto, Caromax0 se puede administrar también en forma de productos alimenticios, tales como por ejemplo, en productos de panadería o barras de muesli.

Se podrá apreciar que todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados y opcionalmente con una o más de otras sustancias farmacológicamente activas, se consideran cubiertas por el alcance de la protección de la presente invención. 5 oe -estrona hidrocloruro de lorcaserina BVT-74316 ABT-341 CKD-501 (sulfato de lobeglitazona) MB-07811 JMV-2810 JMV-2951 dapagliflozina, BMS-512148 balaglitazona "???· ISF-402 SRT-1720 DITPA inhibidor DGAT-1 del documento T-2384 BMS-644950 benzoato de alogliptina ácido nicotínico/laropiprant lisofilina citopiloína tocotrienol PF-3246799 También son adecuados los siguientes ingredientes activos para preparaciones de combinación: todos los antiepilépticos especificados en la Rote Liste 2010, capítulo 15; todos los antihipertensores especificados en la Rote Liste 2010, capítulo 17; todos los hipotónicos especificados en la Rote Liste 2010, capítulo 19; todos los anticoagulantes especificados en la Rote Liste 2010, capítulo 20; todos los fármacos anti-arterioscleróticos especificados en la Rote Liste 2010, capítulo 25; todos los beta receptores, bloqueantes del canal de calcio y los inhibidores del sistema de renina angiotensina especificados en la Rote Liste 2010, capítulo 27; todos los fármacos diuréticos y promotores de la perfusión especificados en la Rote Liste 2010, capítulos 36 y 37; todos los fármacos de abstinencia/fármacos para el tratamiento de trastornos adjetivos especificados en la Rote Liste 20 0, capítulo 39; todos los fármacos coronarios y fármacos gastrointestinales especificados en la Rote Liste 2010, capítulos 55 y 60; todos los fármacos para la migraña, preparaciones para neuropatías y fármacos para la enfermedad de Parkinson especificados en la Rote Liste 2010, capítulos 61 , 66 y 70.

Se podrá apreciar que todas las combinaciones adecuadas de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos mencionados y opcionalmente una o más de otras sustancias farmacológicamente activas, se consideran cubiertas por el alcance de la protección de la presente invención. os e emplos y métodos de preparación que se presentan a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin limitarla.

I Los compuestos se caracterizaron por LC/MS como sigue: Métodos LC/MS Método 1 : Columna: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1 ,7 pm Disolvente: H2O+0.1% FA:AcN+0.08% FA Gradiente: 95:5 (0 min) a 5:95 (1 ,1 min) a 5:95 (1 ,7 min) a 95:5 (1 ,8 min) a 95:5 (2 min) Caudal, 0,9 ml/min 55°C Temperatura: Método 2: Columna: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm; 1 ,7 pm Disolvente: H2O+0.05% FA:AcN+0.035% FA Gradiente: 95:5 (0 min) a 5:95 (1 ,1 min) a 5:95 (1 ,7 min) a 95:5 (1 ,8 min) a 95:5 (2 min) Caudal, 0,9 ml/min 55°C Temperatura: Método 3: Columna: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm;1 ,7 pm Disolvente: H2O+0,05 % de FA:AcN+0,035 % de FA Gradiente: 45:5 (0 min) a 5:45 (1 ,1 min) a 5:45 (1 ,7 min) a 45:5 (1 ,8 min) a 45:5 (2 min) Caudal, temperatura: 0,4 ml/min 55 °C Método 4: Columna: Waters UPLC BEH C18 2,1*50 mm;1 ,7 pm Disolvente: H2O+0,1 % de FA:AcN+0,08 % de FA Gradiente: 45:5 (0 min) a 5:45 (1 ,1 min) a 5:45 (1 ,7 min) a 45:5 (1 ,4 min) a 45:5 (2 min) Caudal, temperatura: 0,4 ml/min 55 °C Tabla 3: La eficacia de los compuestos se ensayó como sigue: Ensayo FLIPR in vitro con células recombinantes que expresan GPCR GPR40 Se realizaron ensayos de análisis de la función por medio de la técnica FLIPR ("Fluorescence Imaging Píate Reader", Molecular Devices Corp.). Para este fin, se determinaron los cambios inducidos por los agonistas en la concentración intracelular de Ca2+ en células HEK293 recombinantes que expresaban el GPCR GPR40 (rata). Para los estudios, se sembraron las células en placas de microtitulación de 96 pocilios (60.000 células/pocilio) y se dejaron desarrollar durante una noche. Se separó el medio y se incubaron las células en solución tampón que contenía el colorante fluorescente Fluo-4. Después de esta carga con el colorante, se lavaron las células, se añadió la sustancia de ensayo y se midieron los cambios en la concentración intracelular de Ca2+ en el instrumento FLIPR. Los resultados se presentaron como el cambio en porcentaje con respecto al control (0 %: ninguna sustancia de ensayo añadida; 100 %: ácido linoleico 10 µ? agonista de referencia añadido) y se utilizaron para calcular las curvas dosis/efecto, y se determinaron los valores de EC50.

Tabla 2: Actividad biológica Se puede ver en la tabla que los compuestos de la fórmula I activan el receptor GPR40 y por lo tanto son muy adecuados para el tratamiento de la hiperglucemia y de la diabetes. Los compuestos de la fórmula I aumentan la excreción de insulina (véase Itoh et al., Nature 2003, 422, 173-176).

Debido a la activación del receptor GPR40, los compuestos de la fórmula I se pueden emplear también para el tratamiento o prevención de otros trastornos.

Los compuestos de la presente invención son especialmente adecuados para el tratamiento y/o prevención de: 1. - trastornos del metabolismo de los ácidos grasos y trastornos de la utilización de la glucosa - trastornos que implican resistencia a la insulina 2. Diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo 2, incluyendo la prevención de sus secuelas asociadas.

Son aspectos particulares en este contexto hiperglucemia, mejoría de la resistencia a la insulina, mejoría de la tolerancia a la glucosa, protección de las células ß pancreáticas, prevención de trastornos macro- y microvasculares.

Otras condiciones diferentes que se pueden asociar con el síndrome metabólico o síndrome X, tales como obesidad (aumento del índice de masa corporal - BMI) aumento de la circunferencia abdominal (obesidad visceral) hígado graso (enfermedad de hígado graso no alcohólico (NAFLD) y (NASH) dislipidemia (por ejemplo, hipertrigliceridemia y/o HDL bajo) resistencia a la insulina hipercoagulación hiperuricemia microalbuminemia trombosis, estados hipercoagulables y protrombóticos (arterial y venoso) hipertensión arterial insuficiencia cardíaca, por ejemplo (pero sin limitarse a ellas) después de infarto de miocardio, cardiopatía hipertensiva o cardiomiopatía Trastornos de la memoria, defectos cognitivos, trastornos del sistema nervioso central (CNS) tales como demencia relacionada con la edad enfermedad de Alzheimer tratamiento de la atención reducida o estado de vigilia esquizofrenia 5. Trastornos gastrointestinales (Gl) - discinesias Gl (síndrome del intestino irritable (IBS), colon irritable e "intestino nervioso") Las abreviaturas utilizadas significan: ACN: acetonitrilo acuoso acuoso DMF N,N-dimetilformamida EDAC hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ESI ionización por electropulverización (en MS) h hora(s) HOBt hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía de líquidos de alta resolución, de alta presión LC-MS espectrometría de masas acoplada a cromatografía de líquidos MeOH metanol RP fase reversa RT temperatura ambiente THF tetrahidrofurano TFA ácido trifluoroacético FA ácido fórmico Métodos generales de preparación Los compuestos de la fórmula I de la invención se pueden preparar según los siguientes esquemas de reacción: Método A: Los derivados de ácido hidroxiacético de la fórmula II o bien están comercialmente disponibles o bien se obtienen haciendo reaccionar derivados de ácido acético de la fórmula V en la que LG es un grupo saliente, por ejemplo halógeno, tosilato o mesilato, R es un grupo alquilo tal como metilo o etilo y R3 y R4 se definen cada uno como se ha descrito antes, y los fenoles de la fórmula IV en la que A, R5, R6 y R7 se definen cada uno como se ha descrito antes, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio o carbonato de cesio, en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida, tetrahidrofurano, diclorometano u otros disolventes apróticos y posterior hidrólisis básica con bases tales como hidróxido de sodio o hidróxido de litio.

Los derivados de ácido hidroxiacético de la fórmula II se hacen reaccionar en las condiciones de la síntesis general del enlace amida, por ejemplo con EDAC, HOBtxhkO y N-etilmorfolina en dimetilformamida, con anilinas de la fórmula general VI en la que R, R1 , R2, R8 y R9 se definen cada uno como se ha descrito antes, para dar los compuestos de la fórmula VII. La posterior hidrólisis básica del éster de la fórmula general VII da los compuestos de la fórmula general I. Los compuestos de la fórmula general I se pueden separar por HPLC quiral en los diastereoisómeros individuales y enantiómeros la, Ib, le y Id.

Método B: la¦» tt>? ic + ? Alternativamente al método A, las anilinas de la fórmula general VIII en la que R1 , R2, R8, R9 y R se definen cada uno como se ha descrito antes, se pueden hacer reaccionar con derivados de ácido hidroxiacético de la fórmula general II en las condiciones de las síntesis generales del enlace amida análogamente al método A para dar los compuestos de la fórmula general IX. La hidrólisis del éster de los compuestos de Ha fórmula general IX hasta ácidos dicarboxílicos de la fórmula general X se efectúa en condiciones básicas, por ejemplo, con hidróxido de sodio o hidróxido de litio. Los ácidos dicarboxílicos de la fórmula general X se hacen reaccionar en un disolvente inerte tal como dioxano o tolueno por descarboxilación a temperaturas elevadas para dar los compuestos de la fórmula general I. Los compuestos de la fórmula general I se pueden separar análogamente al método A en los diastereoisómeros individuales y enantiómeros la, Ib, le y Id.

Método C: Alternativamente al método A, las anilinas de la fórmula general VI en la que R1 , R2, R8, R9 y R se definen cada uno como se ha descrito antes, se pueden hacer reaccionar con los cloruros de ácido XI, que se pueden preparar a partir de derivados del ácido hidroxiacético de la fórmula general II por métodos conocidos, por ejemplo con cloruro de tionilo, con adición de una base, por ejemplo trietilamina, para dar los compuestos de la fórmula general VII. La hidrólisis del éster de los compuestos de la fórmula general VII y la separación de los compuestos de la fórmula general I en los diastereoisómeros individuales y enantiómeros la, Ib, le y Id se efectúa análogamente al método A.

Ejemplos individuales según los diferentes métodos se describen en detalle de aquí en adelante.

Experimental: Ejemplo de síntesis según el método B: Ejemplo 1 Ácido 3-{4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)-2-metilpropionilamino]fenil}hex-4-inoico Etapa 1 : 2-(1-{4-[2-(4-Bromo-2-clorofenoxi)-2-metilpropionilamino]fenil}but-2-inil)malonato de dimetilo A una solución de 200 mg (0,73 mmol) de 2-[1-(4-aminofenil)but-2-inil]-malonato de dimetilo, 251 mg (2,18 mmol) de N-etilmorfolina, 122 mg (0,8 mmol) de HOBt hidrato y 124 mg (0,80 mmol) de EDAC en 5 mi de DMF, se añadió una solución de 213 mg (0,73 mmol) de ácido 2-(4-bromo-2-clorofenox¡)-2-metilpropiónico en 3 mi de DMF. Después de 18 h a temperatura ambiente, se añadieron otros 1 ,1 equivalentes de cada uno de N-etilmorfolina y HOBt hidrato. Después de 72 h, se concentró completamente la mezcla de reacción y se separó por medio de HPLC preparativa (Merck Hibar Purospher Star RP-18e 10 pm 25x250 mm; A: H2O+0.05 % de TFA; B: ACN+0,05 % de TFA; caudal: 50 ml/min; en 10 minutos 10 % de B -> 80 % de B; en 5 minutos 80 % de B -> 90 % de B). Las fracciones de producto se secaron por congelación para obtener 180 mg (45 %) de 2-(1-{4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)-2-metilpropionilamino]fenil}but-2-inil)malonato de dimetilo.

Etapa 2: Ácido 2-(1-{4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)-2-metilpropionilamino]fenil}but-2-inil)-malónico Una solución de 180 mg de 2-(1-{4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)-2-metil- propionilamino]fenil}but-2-inil)malonato de dimetilo en 5 mi de acetonitrilo y 3,5 mi de solución 1 N (acuosa) de hidróxido de sodio, se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se ajustó la mezcla de reacción a pH = 1 con HCI 1 N (acuoso) y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró y se concentró en alto vacío. Esto dio 171 mg de ácido 2-(1-{4-[2-(4-bromo-2- clorofenoxi)-2-metilpropionilamino]fenil}but-2-inil)malónico con rendimiento cuantitativo.

Etapa 3: Ácido 3-{4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)-2-metilpropionilamino]fenil}hex-4-inoico Una solución de 171 mg de ácido 2-(1-{4-[2-(4-bromo-2-clorofenox¡)-2-metilpropionil-amino]fenil}but-2-inil)malónico en 5 mi de dioxano se mantuvo a ebullición a 120 °C durante 17 h. Se concentró la mezcla de reacción y se separó por medio de HPLC preparativa (Merck Hibar Purospher Star RP-18e 10 pm 25x250 mm; A. H2O+0,05 % de TFA; B: ACN+0,05 % de TFA; caudal: 50 ml/min; en 15 minutos 10 % de B -> 90 % de B). Las fracciones de producto se secaron por congelación para obtener 85 mg (54 %) de ácido 3-{4-[2-(4-bromo-2-clorofenoxi)-2-metilpropionilamino]fenil}hex-4-inoico.

Ejemplo 2 Ácido 3-{4-[2-(3-te/c-butilfenoxi)propionilamino]fenil}hex-4-¡noico Etapa 1 : 2-(1-{4-[2-(3-ferc-Butilfenox¡)prop¡on¡lam¡no]fen¡l}but-2-in¡l)malonato de dimetilo A una solución de 250 mg (0,91 mmol) de 2-[1-(4-aminofenil)but-2-inil]-malonato de dimetilo, 314 mg (2,72 mmol) de N-etilmorfolina, 153 mg (1 ,0 mmol) de HOBt hidrato y 155 mg (1 ,0 mmol) de EDAC en 7 mi de DMF, se añadió una solución de 202 mg (0,91 mmol) de ácido 2-(3-terc-butilfenoxi)propiónico en 3 mi de DMF. Después de 18 h a temperatura ambiente, se concentró completamente la mezcla de reacción y se separó por medio de HPLC preparativa (Merck Hibar Purospher Star RP-18e 10 pm 25x250 mm; A: H2O+0,05 % de TFA; B: ACN+0,05 % de TFA; caudal: 50 ml/min; en 15 minutos 10 % de B -> 90 % de B). Las fracciones de producto se secaron por congelación para dar 323 mg (74 %) de 2-(1-{4-[2-(3-ferc-butilfenoxi)propionilamino]fenil}but-2-inil)malonato de dimetilo.

Etapa 2: Ácido 2-(1-{4-[2-(3-terc-butilfenoxi)propionilamino]fenil}but-2-inil)malónico Una solución de 323 mg (0,67 mmol) de 2-(1-{4-[2-(3-ferc-butilfenoxi)- propionilamino]fenil}but-2-inil)malonato de dimetilo en 7 mi de acetonitrilo y 6,7 mi de solución 1 N (acuosa) de hidróxido de sodio, se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se mezcló la mezcla de reacción con agua y se ajustó a pH = 1 con HC1 1 N (acuoso) y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró y se concentró en alto vacío. Esto dio 304 mg de ácido 2^(1-{4-[2-(3-terc-butilfenoxi)propionilamino]fenil}but-2-inil)malónico con rendimiento cuantitativo.

Etapa 3: Ácido 3-{4-[2-(3-íerc-butilfenoxi)propionilamino]fenil}hex-4-inoico Una solución de 304 mg (0,67 mmol) de ácido 2-(1-{4-[2-(3-terc-butilfenoxi)propionilamino]-fenil}but-2-inil)malónico en 10 mi de dioxano, se mantuvo a ebullición a 120 °C durante 27 h. Se concentró la mezcla de reacción y se separó por medio de HPLC preparativa (Merck Hibar Purospher Star RP-18e 10 pm 25x250 mm; A: H2O+0,05 % de TFA; B: ACN+0,05 % de TFA; caudal: 50 ml/min; en 10 minutos 10 % de B -> 80 % de B; en 5 minutos 80 % de B -> 90 % de B). Las es e pro uco se secaron por congelación para obtener 214 mg (78 %) de ácido 3-{4-[2-(3-terc-butilfenoxi)propion¡lam¡no]fenil}hex-4-inoico.

Ejemplo de síntesis según el método A: Ejemplo 6 Ácido 3-{4-[2-(3-isopropilfenoxi)propionilamino]fenil}hex-4 Etapa 1 : 3-{4-[2-(3-lsopropilfenoxi)propionilamino]fenil}hex-4-inoato de etilo A una solución de 200 mg (0,75 mmol) de 3-(4-aminofenil)hex-4-inoato de etilo, 258 mg (2,24 mmol) de N-etilmorfolina, 126 mg (0,82 mmol) de HOBt hidrato y 128 mg (0,82 mmol) de EDAC en 3 mi de DMF, se añadió una solución de 202 mg (0,74 mmol) de ácido 2-(3-isopropilfenoxi)propiónico en 2,5 mi de DMF. Después de 72 h a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Esto dio 156 mg de 3-{4-[2-(3-isopropilfenoxi)propionilamino]fenil}hex-4-inoato de etilo.

Etapa 2: Ácido 3-{4-[2-(3-isopropilfenoxi)propionilamino]fenil}hex-4-inoico Una solución de 156 mg de 3-{4-[2-(3-isopropilfenoxi)propionilamino]fenil}-hex-4-inoato de etilo en 7 mi de acetonitrilo y 7 mi de NaOH 1 N (acuoso), se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se mezcló la mezcla de reacción con agua y se ajustó a pH = 1 con HCI 1 N (acuoso) y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgSO4, se filtró y se concentró en alto vacío. Esto dio 109 mg de ácido 3-{4-[2-(3-isopropilfenoxi)propionilamino]fenil}hex-4-ino¡co con un rendimiento del 37 % en el conjunto de las dos etapas.

Ejemplo 29 Ácido 3-{4-[2-(5-bromo-2-metilfenoxi)propionilamino]fen¡l}hex-4-inoico Etapa 1 : 3-{4-[2-(5-Bromo-2-metilfenoxi)propion¡lamino]fenil}hex-4-inoato de etilo Una solución de 150 mg (0,56 mmol) de 3-(4-aminofenil)hex-4-inoato de etilo, 93 mg (1 ,68 mmol) de N-etilmorfolina, 103 mg (0,67 mmol) de HOBt hidrato y 104 mg (0,67 mmol) de EDAC en 3 mi de DMF, se añadió a una solución de 160 mg (0,62 mmol) de ácido 2-(5-bromo-2-metilfenoxi)propiónico en 2 mi de DMF. Después de 3 días a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con solución de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. Esto dio 3-{4-[2-(5-bromo-2- metilfenoxi)propionilamino]fenil}hex-4-inoato de etilo.

Etapa 2: Ácido 3-{4-[2-{5-bromo-2-metilfenoxi)propionilamino]fenil}hex-4-ino¡co Una solución de la sustancia cruda procedente de la etapa 1 en 5 mi de acetonitrilo y 10 mi de NaOH 1 N (acuoso), se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Se mezcló la mezcla de reacción con agua y se ajustó a pH = 1 con HCI 1 N (acuoso) y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró y se concentró en alto vacío. Se purificó la mezcla cruda por medio de HPLC preparativa (columna: WATERS SunFire Prep C18 OBD, 5 pm, 50 x 100 mm; disolvente A: agua + 0,5 % de TFA; disolvente B: acetonitrilo; caudal 120 ml/minuto, gradiente: 0-2,5 minutos: 75 % de A, 2,5-10,5 minutos: 75 a 15 % de A, 10,5 a 11 ,5 minutos: 15 a 2 % de A). Esto dio 100 mg de ácido 3-{4-[2-(5-bromo-2-metilfenoxi)propionilamino]fenil}hex-4-inoico con un rendimiento del 40 % en el conjunto de las dos etapas.

Ejemplo 32 Ácido 3-{4-[2-(2-bromo-4-isopropilfenoxi)propionilamino]fenil}-3-metoxi-propiónico Etapa 1 : 3-{4-[2-(2-Bromo-4-¡soprop¡lfenox¡)prop¡onilam¡no]fenil}-3-meox¡propionato de etilo A una solución de 150 mg (0,67 mmol) de 3-(4-aminofenil)-3-metoxi-propionato de etilo, 116 mg (1 ,01 mmol) de N-etilmorfolina, 123 mg (0,81 mmol) de HOBt hidrato y 125 mg (0,81 mmol) de EDAC en 2 mi de DMF, se añadió una solución de 212 mg (0,74 mmol) de ácido 2-(2-bromo-4-isopropilfenoxi)propiónico en 2 mi de DMF. Después de 22 h a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con solución de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró y se concentró a presión reducida. Esto dio 331 mg de 3-{4-[2-(2-bromo-4-isopropilfenoxi)propionilamino]fenil}-3-metoxipropionato de etilo.

Etapa 2: Ácido 3-{4-[2-(2-bromo-4-isopropilfenoxi)propionilamino]fenil}-3-metoxipropiónico Una solución de 331 mg de 3-{4-[2-(2-bromo-4-isopropilfenoxi)propionilamino]-fenil}-3-metoxipropionato de etilo en 7 mi de acetonitrilo y 7 mi de NaOH 1 N (acuoso) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se mezcló la mezcla de reacción con agua y se ajustó a pH = 1 con HCI 1 N (acuoso) y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró y se concentró en alto vacío. Se purificó la mezcla cruda por medio de HPLC preparativa (Merck Hibar Purospher Star RP-18e 10 pm 25x250 mm; A: H2O+0,05 % de TFA; B: ACN+0,05 % de TFA; caudal: 50 ml/min; en 10 minutos 10 % de B -> 80 % de B; en 5 minutos 80 % de B -> 90 % de B). Esto dio 152 mg de ácido 3-{4-[2-(2-bromo-4-isopropilfenoxi)propionilamino]fenil}-3-metoxipropiónico con el 49 % de rendimiento en el conjunto de las dos etapas.

Ejemplo de síntesis según el método C: Ejemplo 40 Ácido 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)propionilamino]fenil}-3-metoxi-propiónico Etapa 1: 3-{4-[2-(2-lsopropil-5-metilfenoxi)propionilamino]fenil}-3-metoxi-propionato de etilo Se mantuvo a ebullición a reflujo bajo argón durante 30 minutos una solución de 150 mg (0,67 mmol) de ácido 2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)propiónico en 1 mi de cloruro de tionilo. Se concentró la mezcla de reacción, se mezcló con 2 mi de tolueno y se concentró de nuevo. Se disolvió el residuo en 3 mi de acetonitrilo bajo argón, se mezcló con 940 µ? (0,67 mmol) de trietilamina y una solución de 150 mg (0,67 mmol) de 3-(4-aminofenil)-3-metoxipropionato de etilo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se diluyó la mezcla de reacción con agua, se ajustó a pH = 6-7 con ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato dé etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró y se concentró en alto vacío. Esto dio 287 mg de 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)propionilamino]fenil}-3-metox¡propionato de etilo.

Etapa 2: Ácido 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)propionilamino]fenil}-3-metoxipropiónico Una solución de 287 mg (0,67 mmol) de 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)-propionil- amino]fenil}-3-metoxipropionato de etilo en 10 mi de NaOH 2 N THF/NaOH en una proporción de 1 :1:1 , se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se mezcló la mezcla de reacción con agua y se ajustó a pH = 6-7 con HCI 1 N (acuoso) y después se extrajo con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre MgS04, se filtró y se concentró en alto vacío. Se purificó la mezcla cruda por medio de HPLC preparativa (Merck I-libar Purospher Star RP-18e 10 pm 25x250 mm; A: H2O+0,05 % de TFA; B: ACN+0,05 % de TFA; caudal: 50 ml/min; en 10 minutos 10 % de B -> 80 % de B; en 10 minutos 80 % de B -> 90 % de B). Esto dio 138 mg de ácido 3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)propionilamino]fenil}-3-metoxipropiónico con el 51 % de rendimiento en el conjunto de las dos etapas.

Ejemplo 45 Ácido 3-ciano-3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)propionilamino]fenil}-propiónico Se mantuvo a ebullición a reflujo bajo argón durante 30 minutos una solución de 164 mg (0,74 mmol) de ácido 2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)propiónico en 1 mi de cloruro de tionilo. Se concentró la mezcla de reacción, se mezcló con 2 mi de tolueno y se concentró de nuevo. Se disolvió el residuo en 5 mi de acetonitrilo bajo argón, se añadieron 200 mg de 3-(4-aminofenil)-3-cianopropionato de fe/r-butilo y se dejó reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante 4 días. Se concentró la mezcla de reacción en alto vacío y se purificó dos veces por medio de HPLC preparativa (Merck Hibar Purospher Star RP-18e 10 pm 25x250 mm; A: H2O+0,05 % de TFA; B: ACN+0,05 % de TFA; caudal: 50 ml/mín; primera separación: en 10 minutos 10 % de B -> 80 % de B; en 5 minutos 80 % de B -> 90 % de B, segunda separación: 2 minutos 5 % de B; en 27 minutos 5 % de B -> 100 % de B; 5 minutos 100 % de B). Las fracciones limpias reunidas se secaron por congelación y dieron 74 mg de 3-ciano-3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)propionilamino]fenil}-propionato de terc-butilo y 144 mg (45 %) de ácido 3-ciano-3-{4-[2-(2-isopropil-5-metilfenoxi)-propionilamino]fenil}propiónico.

Todos los otros ejemplos se sintetizaron cada uno de manera análoga, según el procedimiento de preparación A, B o C especificado en la tabla 1. Los compuestos se analizaron por medio de LC/MS. El correspondiente pico molecular o los productos de eliminación (véanse los ejemplos) se detectaron por LC/MS en todos los ejemplos.

Claims (16)

REIVINDICACIONES Compuestos de la fórmula I R1 es O-alquilo (Ci-C6), O-cicloalquilo (C3-C6), O-alquilen (Ci-C^-cicloalquilo (C3-C6), -alquinilo (C2-C6) o CN, donde el radical O-alquilo (C!-Ce), el radical O-cicloalquilo (C3-C6), el radical O-alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3- Ce) y el radical -alquinilo (C2-C6) pueden estar mono- o polisustituidos con F; R2, R9 son H, F, Cl, Br, CN, CH3) CO-alquilo (C!-Ce), alquilo (C C6) o O-alquilo (Ci-Ce), donde el radical CO-alquilo (C Ce), el radical alquilo (Ci-C6) y el radical O-alquilo (Ci-C6), pueden estar cada uno mono- o polisustituidos con F; R3 es H, alquilo (?|-?6), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- Ce); R4 es alquilo (C Ce), alquilen (CrC3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- C6); R5, R6, R7 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, N02, CN, O-alquilo (C C6), alquilo (C C6), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6), NH2, NH- alquilo CrC6), N(alquil (C C6))2, SO2-CH3, S02-NH2, S02-NH-alquilo (Cr C6), S02-N(alquil (Ci-C6))2, COOH, COO-alquilo (CrC6), CONH2l CONH- alquilo (Ci-C6), CON(alquil (Ci-C6))2, SF5, arilo (C6-Ci0), cicloalquilo (C3- C10), o un heterociclo de 4 a 12 miembros, donde el radical alquilo (CrC6) y el radical O-alquilo (d-Ce) pueden estar mono- o polisustituidos con F y donde el radical arilo (C6-Ci0), el radical cicloalquilo (C3-C10) y el radical heterociclo de 4 a 12 miembros pueden estar cada uno mono- a trisustituidos con F, Cl, Br, I, OH, CF3) CHF2, CH2F, N02, CN, OCF3l OCHF2, O- alquilo (C Ce), alquilo (Ci-C6), NH2, NH-alquilo (Ci-C6), N(alquil (Ci-C6))2, SO2-CH3, SO2-NH2l SO2-NH-alquilo (d-Ce), SO2- N(alquil (CrC6))2, COOH, COO-alquilo (C Ce), CONH2, CONH- alquilo (CrC6), CON(alquil (CrC6))2 o SF5; R8 es H o alquilo (CrC6);
1. A es arilo (C6-C10) o un heterociclo de 4 a 12 miembros ; y las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
2. 2. Compuestos según la reivindicación 1 , caracterizados porque R1 es O-alquilo (CrC6), O-cicloalquilo (C3-C6), O-alquilen (CrC3)-cicloalquilo (C3-C6), -alquinilo (C2-C6) o CN, donde el radical O-alquilo (CrC6), el radical O-cicloalquilo (C3-C6), el radical O-alquilen (CrC3)-cicloalquilo (C3- C6) y el radical -alquinilo (C2-C6) pueden estar mono- o polisustituidos con R2, R9 son H, F, Cl, Br, CN, CH3, CO-alquilo (CrC6), alquilo (Ci-C6) o O-alquilo (C C6), donde el radical CO-alquilo (C C6), el radical alquilo (Ci-C6) y el radical O-alquilo (Ci-C6), pueden estar cada uno mono- o polisustituidos con F; R3 es H, alquilo (C Ce), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- c6); R4 es alquilo (Ci-C6), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- C6); R5, R6, R7 son cada uno independientemente H, F, Cl, Br, I, CN, O-alquilo (C Ce), alquilo (CrC6), SF5 o fenilo, donde el radical alquilo (CrCe) y el radical O- alquilo (CrC6), pueden estar cada uno mono- o polisustituidos con F; R8 es H o alquilo (CrC6); A es fenilo o un heterociclo de 6 miembros; y las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
3. 3. Compuestos según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados porque R1 es O-alquilo (CrCe) o -alquinilo (C2-C6), donde el radical O-alquilo (CrC6) y el radical -alquinilo (C2-C6) pueden estar mono- o polisustituidos con F; R2, R9 son H; R3 es H, alquilo (CrCe), alquilen (CrC3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- Ce); R4 es alquilo (CrC6), alquilen (CrC3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- c6); R5, R6, R7 son cada uno independientemente H, Cl, Br, CH3 o alquilo (CrCe), donde el radical alquilo (CrCe) puede estar mono- o polisustituido con F; R8 es H; A es fenilo o piridilo; y las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
4. 4. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 es O-alquilo (C1-C6), donde el radical O-alquilo (C Ce) puede estar mono- o polisustituido con F; R2, R9 son H; R3 es H, alquilo (Ci-C6), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- C6); R4 es alquilo (CrC6), alquilen (C CsJ-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- Ce); R5, R6, R7 son cada uno independientemente H, Cl, Br, CH3 o, donde el radical alquilo (CrC^) puede estar mono- o polisustituido con F; R8 es H; A es fenilo o piridilo; y las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
5. 5. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 es -alquiniio (C2-C6), donde el radical -alquiniio (C2-C6) puede estar mono- o polisustituido con F; R2, R9 son H; R3 es H, alquilo (Ci-C6), alquilen (CrC3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- C6); R4 es alquilo (Ci-C6), alquilen (Ci-C3)-cicloalquilo (C3-C6) o cicloalquilo (C3- C6); R5, R6, R7 son cada uno independientemente H, Cl, Br, CH3 o alquilo (CrC6), donde el radical alquilo (C1-C6) puede estar mono- o polisustituido con F; R8 es H; A es fenilo o piridilo; y las sales fisiológicamente compatibles de los mismos.
6. 6. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como medicamento.
7. 7. Medicamento que comprende uno o más de compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5.
8. 8. Medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque comprende al menos un ingrediente activo adicional.
9. 9. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque comprende, como ingrediente activo adicional, uno o más antidiabéticos, ingredientes activos hipoglucémicos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de la absorción de colesterol, agonistas de PPAR gamma, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR alfa/gamma, agonistas de PPAR delta, fibratos, inhibidores de MTP, inhibidores de la absorción de ácidos biliares, inhibidores de CETP, adsorbentes poliméricos de ácidos biliares, inductores del receptor de LDL, inhibidores de ACAT, antioxidantes, inhibidores de lipoproteína lipasa, inhibidores de ATP citrato liasa, inhibidores de escualeno sintetasa, antagonistas de lipoproteína(a), agonistas de receptor HM74A, inhibidores de Iipasa, insulinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, tiazolidindionas, inhibidores de a-glucosidasa, ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células beta, inhibidores de glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón, activadores de glucocinasa, inhibidores de la gluconeogénesis, inhibidores de fructosa 1 ,6- bifosfatasa, moduladores del transportador 4 de la glucosa, inhibidores de glutamina:fructosa-6-fosfato amidotransferasa, inhibidores de dipeptidilpeptidasa IV, inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroides deshidrogenasa 1, inhibidores de proteína tirosina fosfatasa 1B, moduladores del transportador 1 o 2 de glucosa dependiente de sodio, inhibidores de Iipasa sensible a las hormonas, inhibidores de acetil-CoA carboxilasa, inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinasa, inhibidores de glucógeno sintasa cinasa-3 beta, inhibidores de proteína cinasa C beta, antagonistas del receptor de endotelina-A, inhibidores de cinasa I kappa B, moduladores del receptor glucocorticoide, agonistas de CART, agonistas de NPY, agonistas de MC4, agonistas de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistas de CRF BP, agonistas de urocortina, agonistas ß3, antagonistas del receptor CB1 , agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), agonistas de CCK, inhibidores de la recaptación de serotonina, compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos, agonistas de 5HT, agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas de crecimiento, compuestos que liberan la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores del desacoplamiento de las proteínas 2 o 3, agonistas de leptina, agonistas de DA, inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR, moduladores de RXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas.
10. 10. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque comprende, como ingrediente activo adicional, metformina, acarbosa, glibenclamida, glimepirida, gliclazida, gliquidona, pioglitazona, rosiglitazona, exenatida, miglitoi, vildagliptina, sitagliptina, repaglinida, nateglinida o mitiglinida.
11. 11. Medicamento según la reivindicación 8, caracterizado porque comprende, como ingrediente activo adicional, lixisenatida.
12. 12. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, para reducir la glucosa en sangre.
13. 13. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento de la diabetes.
14. 14. Compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, para aumentar la excreción de insulina.
15. 15. Procedimiento para producir un medicamento que contiene uno o más de los compuestos de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéuticamente apropiado y esta mezcla se convierte en una forma apropiada para administración.
16. 16. Conjunto (kit) compuesto de envases separados de a) una cantidad eficaz del compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, y b) una cantidad eficaz de un ingrediente activo medicinal adicional.