BRPI0711949A2 - composto c-fenil glicitol - Google Patents
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Abstract
COMPOSTO C-FENIL GLICITOL. é fornecido um novo composto C-fenit glicitol que pode servir como um agente profilático ou terapêutico para diabetes por inibição tanto da atividade de SGLT1 quanto da atividade de SGLT2, desse modo exibindo uma ação de supressão de absorção de glicose e uma ação de excreçáo de glicose na urina. Um composto C-fenil glicitol representado pela fórmula (I) abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste em que R^1^ e R^2^ são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo C~1-6~ alquila, um grupo C~1-6~ alcóxi ou um átomo de halogênio, R^3^ é um átomo de hidrogênio, um grupo C~1- 6~ alquila, um grupo C~1-6~ alcóxi ou um átomo de halogênio, Y é um grupo C~1-6~ alquileno, -O-(CH~2~)n- (n é um número inteiro de 1 a 4) ou um grupo C~2-6~ alquenileno, contanto que quando Z for -NHC(= NH)NH~2~ ou - NHCON(R^B^)R^C^, n não seja 1, Z seja ~CONHR^A^, -NHC(=NH)NH~2~ ou ~NHCON(R^B^)R^C^.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO C-FENIL GLIdTOL".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um composto C-fenil glicitol tendo uma atividade inibitória para um cotransportador de glicose dependen- te de sódio 1 (SGLT1) e um cotransportador de glicose dependente de sódio 2 (SGLT2).
TÉCNICA ANTECEDENTE
Quando uma pessoa sofre de diabetes, o nível de glicose san- güínea em jejum exibe 126 mg/dL ou mais. Embora o nível de glicose san- güínea em jejum inclua-se em uma faixa normal, existe uma pessoa exibindo um nível de glicose sangüínea pós-prandial tão elevado quanto 140 a 200 mg/dL. Uma tal pessoa é diagnosticada como tolerância à glicose prejudica- da (posteriormente referida como "IGT"). Foi considerado que o risco de um distúrbio cardiovascular pode ser reduzido retardando-se o início de diabetes de IGT, e diversas descobertas sustentadoras para isto foram obtidas. Por exemplo, o Estudo de IGT e Diabetes de Da Qing realizado na China em 1997 relatou que a progressão de IGT em diabetes Tipo Il é significantemen- te suprimida por dieta e exercício (ver Pan XR, e outro, Diabets Care, vol 20, p. 534, 1997). Quando casos onde medicação é eficaz, quando um inibidor de α-glicosidase, acarbose, que inibe uma hidrólise de um oligossacarídeo para retardar a absorção de glicose a partir do intestino delgado, é adminis- trado, o desenvolvimento de diabetes Tipo Il de IGT é suprimido e também o início de hipertensão é significantemente suprimido. Isto é relatado no do- cumento (J.- L. Chiasson, e outro, Lancent, vol. 359, p. 2072, 2002).
A partir do acima, suprimir o início de diabetes, é importante pa- ra controlar IGT por terapia de dieta, terapia de exercício e medicação.
Todavia, quando uma pessoa sofre de diabetes, torna-se neces- sário controlar o nível de glicose sangüínea em todos os momentos. Diabe- tes é basicamente tratada por terapia de dieta e terapia de exercício; entre- tanto, quando efeito suficiente não é obtido por estas terapias, medicamento deve ser escolhido.
No epitélio do intestino delgado de um mamífero, um cotranspor- tador de glicose dependente de sódio 1 (SGLT1) é expresso em uma fre- qüência elevada. É conhecido que SGLT1 funciona dependente de sódio e desempenha um papel no transporte ativo de glicose ou galactose no intes- tino delgado. Portanto, se glicose retirada de uma refeição puder ser supri- mida, IGT poderá ser prevenida ou tratada. Com base no conceito, um deri- vado de pirazol que inibe a atividade de SGLT1 foi relatado (ver Publicação Internacional W02002/098893, 2004/014932, 2004/018491, 2004/019958, 2005/121161 e 2004/050122).
Além disso, um cotransportador de glicose dependente de sódio 2 (SGLT2) é expresso em uma freqüência elevada no rim. Glicose uma vez que filtrada pelos glomérulos é reabsorvida por meio de SGLT2 (ver Ε. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., vol. 280, p. F10, 2001). Quando um inibidor de SGLT2 é administrado a um rato diabético, excreção de glicose na urina é facilitada, promovendo uma ação hipoglicêmica. A partir disto, um inibidor específico de SGLT2 foi considerado como uma molécula alvo que serve como um agente terapêutico para diabetes (ver G. Toggenburger, e outro Biochem. Biophys. Acta., vol. 688, p. 557, 1982). Nestas circunstân- cias, estudos foram conduzidos sobre um inibidor de SGLT2 e vários tipos de derivados de O-aril glicosídeo foram fornecidos (ver Publicação de Pedi- do de Patente EP N0. 0850948A1 e Publicação Internacional W02001/068660).
Conseqüentemente, se as atividades de SGLT1 e SGLT2 pude- rem ser simultaneamente inibidas, um novo tipo de agente terapêutico para diabetes poderá ser fornecido, o qual não tem apenas uma ação de supres- são de nível de glicose pós-prandial elevado atribuída à inibição de SGLT1 porém também uma ação hipoglicêmica progressiva atribuída à inibição de SGLT2.
Até agora, um derivado de C-fenil glicosídeo tendo uma ativida- de inibitória seletiva ao SGLT2 foi relatado (ver Publicação Internacional WO 2001/027128); entretanto, um derivado de C-fenil glicosídeo fortemente ini- bindo ambos SGLT1 e SGLT2 não foi ainda relatado.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto C- fenil glicitol, que é esperado como um novo tipo de produto farmacêutico pa- ra tratamento de diabetes, capaz de inibir ambas as atividades de SGLT1 e SGLT2, não tendo apenas uma ação de supressão de absorção de glicose a partir do trato digestivo porém também uma ação de excreção de glicose na urina.
Os presentes inventores conduziram estudos intensivos para solucionar o objetivo mencionado acima. Como um resultado, eles descobri- ram que um composto C-fenil glicitol, que é formado por introdução de uma cadeia lateral específica a uma extremidade de uma aglicona, tem excelen- tes ações inibitórias para as atividades de SGLT1 e SGLT2. Com base na descoberta, a presente invenção foi realizada.
O composto C-fenil glicitol da presente invenção (posteriormen- te, referido como "o composto da invenção") será explicado abaixo.
Em virtude da presente invenção, um novo composto C-fenil gli- citol capaz de inibir as atividades tanto de SGLT1 quanto SGLT 2 pode ser fornecido.
Primeira modalidade (modalidade 1) da presente invenção é di- recionada a um composto C-fenil glicitol da seguinte fórmula ou um sal far- maceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste:
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde
R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi ou um átomo de halogênio,
R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1^ alquila, um grupo C^6 alcóxi ou um átomo de halogênio,
Y é um grupo C1-6 alquileno, -0-(CH2)n- (n é um número inteiro de 1 a 4) ou um grupo C2-6 alquenileno, contanto que quando Z for -NHC(=NH)NH2 ou - NHCON(Rb)Rc, η não seja 1,
Z seja -CONHRa, -NHC(=NH)NH2 ou -NHCON(Rb)Rc,
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde
Ra e
um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo amino e um grupo car- bamoíla,
(1) um átomo de hidrogênio,
(2) um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo A,
(3) um grupo C3-12 cicloalquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila,
(4) um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros ou um grupo heteroarila de 5 a 13 membros que pode ser parcialmente saturado, cada dos quais contém um a três átomo(s) de constituição de anel selecionados do grupo consistindo em O, N, S, SO2, CO e NR10 (R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil-C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alcoxicarboni- la), e pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila, ou
(5) um grupo C6-13 arila que pode ser parcialmente saturado e pode ser subs- tituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo hidroxila, e um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil-C1-6 alquila e um grupo C1-6 alquilsulfonila, cada dos quais pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s)
em que
Grupo A consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo carboxila, um grupo C2-6 alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo amino, um grupo C1-6 alquilamino, um grupo di-C1-6 alquilamino, um grupo C2-6 acilamino, um grupo C1-6 alquiltio que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxi- la(s),
um grupo fenóxi,
um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes seleciona- dos do grupo B (Grupo B consiste em um grupo hidroxila, um átomo de ha- logênio, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo C1-6 alquiltio, um grupo tienila, um grupo feniltio que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s) ou um(ns) grupo(s) C1-6 hidroxialquila(s), e um grupo piperidino que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s) ou um(ns) grupo(s) C1-6 hidroxi- alquila(s)),
um grupo C3-12 cicloalquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila,
um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros ou um grupo heteroarila de 5 a 13 membros que pode ser parcialmente saturado, cada dos quais contém um a três átomo(s) de constituição de anel selecionados do grupo consistin- do em O, N, S, SO2, CO e NR10 (R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil-C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alcoxicarbonila), e pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consis- tindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila, e
-CONRbiRb2 em que RB1 e Rb2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros que pode conter como outro átomo de constituição de anel, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio ou um átomo de enxofre e pode ser substi- tuído com 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo C2-6 alcoxicarbonila e um grupo fenil C1-6 alquila, Rc é
um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxi- la, um grupo di-C1-alquilamino, um grupo C2-6 alcoxicarbonila e um grupo C1-6 alcóxi, ou um grupo C3-12 cicloalquila que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), e
Rb e Rc juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados po- dem formar um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros ou um grupo heteroarila de 5 a 13 membros que pode ser parcialmente saturado, cada dos quais pode conter 1 ou 2 átomos de constituição de anel selecionados de O, N, NR111 S, SO2 e CO e que pode ser substituído com 1 ou 2 substitu- intes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo C2-6 alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo C2-6 acil(C1-6 al- quil)amino, um grupo di-C1-6 alquilaminocarbonila, um grupo pirrolidinila, um grupo morfolino, um grupo pirrolidin-1 -il-carbonila, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consis- tindo em um grupo hidroxila, um grupo pirrolidin-1-ila, um grupo fenila e um grupo C2-6 alcoxicarbonila, e um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo C1-6 alqui- la, um grupo C1-6 alcóxi e um átomo de halogênio
onde R11 é um átomo de hidrogênio, um grupo C2-6acila, um grupo fenila que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo piridila, um grupo furilcarbonila, um grupo oxolanilcarbonila, um grupo C2-6 alcoxicarboni- la ou um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo fenila, um grupo di-C1-6 alquilamino, um grupo morfolino e um grupo pirrolidin-1-il- carbonila, e
Rd é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila que pode ser substitu- ído com 1 ou 2 substituintes do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo C3-12 cicloalquila, um grupo fenila que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo piridila, um grupo C2-6 alcoxicarbonila, um grupo imidazolila e um grupo 1-benzilimidazolila, e Rda é um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-6alquila.
MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO
A presente invenção fornece as seguintes outras modalidades 2 a 19:
2. O composto C-fenil glicitol que é um composto C-fenil glucitol representado pela fórmula (II) abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável
<formula>formula see original document page 8</formula>
onde R1, R2, R3, Y e Z são os mesmos como definido na Fórmula (I).
3. O composto C-fenil glicitol ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, ou um hidrato deste na fórmula (II), em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alcó- xi, e R2 é um grupo C1-4 alquila ou um átomo de halogênio.
4. O composto C-fenil glicitol de acordo com a modalidade 2 ou 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato deste, onde R3 é um átomo de hidrogênio.
5. O composto C-fenil glicitol ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, ou um hidrato deste de acordo com a modalidade 3 ou 4, em que Y é um grupo C1-6 alquileno ou -0-(CH2)n- (n é um número inteiro de 2 a 4), e Z é -NHCON(Rb)Rc em que Rb e Rc são como definidos na Fórmula (I).
6. O composto C-fenil glicitol ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste, ou um hidrato deste de acordo com a modalidade 3 ou 4, em que
Y é um grupo C1-6 alquileno ou -0-(CH2)n- (n é um número inteiro de 2 a 4), e Z é -NHCON(Rb)Rc, onde Rb é
(1) um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo A,
(2) um grupo C3-12 cicloalquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila,
(3) um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros ou um grupo heteroarila de 5 a 13 membros que pode ser parcialmente saturado, cada dos quais contém um a três átomo(s) de constituição de anel selecionados do grupo consistindo em O, N, S e NR10 (R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil-C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alcoxicarbonila) e pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila, ou
(4) um grupo C6-13 arila que pode ser parcialmente saturado e pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo hidroxila, e um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil-C1-6 alquila e um grupo C1-6 alquilsulfo- nila, cada dos quais pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s)
em que
Grupo A consiste em
um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo C2-6 alcoxicarbo- nila, um grupo carbamoíla, um grupo di-C1-6 alquilamino, um grupo C1-6 al- quiltio que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo fenóxi, um grupo tienila, grupo benzotienila, grupo furila, um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo C1-6 alquiltio, um grupo feniltio que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s) ou um(ns) grupo(s) C1-6 hidroxi- alquila(s), e um grupo piperidino que pode ser substituído com um(ns) gru- po(s) hidroxila(s) ou um(ns) grupo(s) C1-6 hidroxialquila(s),
um grupo C3 -12 cicloalquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila,
um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros que contém um a três áto- mo(s) de constituição de anel selecionados do grupo consistindo em O, N, S e NR10 (R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil- C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alcoxicarbonila) e
pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consis- tindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila, e grupo 4-C1-6 alquilpiperadina-1-ilcarbonila,
Rc é um átomo de hidrogênio, e
Rb e Rc juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados po- dem formar um grupo piperidina que pode ser substituído com um grupo pir- rolidinila ou um grupo C1-6 alquila que é substituído com um grupo diC1-6 al- quilamino ou um grupo pirrolidin-1-ila, ou um grupo tiomorfolina ou um grupo decaidroisoquinolina.
7. O composto C-fenil glicitol ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste ou um hidrato deste de acordo com qualquer uma das modalida- des 2 a 4,
em que
Y é um grupo C1-6 alquileno,
Z é -CONHRa,
onde
Ra é um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo carbamoíla.
8. O composto C-fenil glicitol ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste ou um hidrato deste de acordo com qualquer uma das modalida- des 2 a 4, em que
Y é um grupo C1-6 alquileno, e
Z é -NHC(=NH)NH2.
9. O composto C-fenil glicitol ou um sal farmaceuticamente acei- tável deste ou um hidrato deste de acordo com qualquer uma das modalida- des 2 a 4, em que
Y é um grupo C1-6 alquileno, e
Z é <formula>formula see original document page 11</formula>
Rd é um grupo C1-6 alquila que é substituído com um grupo C3-12 cicloalquila ou um grupo fenila e Rda é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila.
que é um composto C-fenil galacitol representado pela fórmula (III) abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste,
<formula>formula see original document page 11</formula>
onde
Yé
um grupo Ci-6 alquileno, e
Zé
-CONHRai
onde
Ra é um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo carbamoíla.
11. O composto C-fenil glicitol de acordo com a modalidade 1 que é um composto C-fenil glucitol representado pela fórmula (IV) abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, onde
Y é um grupo C1^ alquileno, e
10. O composto C-fenil glicitol de acordo com a modalidade 1
<formula>formula see original document page 11</formula>
Z é -CONHRa1, -NHC(=NH)NH2 ou -NHCORl onde
B1 RA1 é um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo amino e um grupo carbamonila, e
RB1 é
um grupo C1-6 alquilamino que pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidro- xila ou um grupo 4-C1-6 alquilpiperazin-1-il-carbonila, ou um grupo 4-C1-6 al- quilpiperazin-1-ila.
12. O composto C-fenil glicitol de acordo com a modalidade 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, em que,
Y é um grupo C1-6 alquileno,
Z é -CONHRa1 ou -NHC(=NH)NH2, ou
<formula>formula see original document page 12</formula>
onde
Ra1 é um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo amino e um grupo carbamonila.
13. O composto C-fenil glicitol de acordo com a modalidade 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, em que
Y é um grupo C1-6 alquileno, e
Z é -CONHRa1
onde Ra1 é um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecio- nados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo amino e um grupo carbamonila.
14. 0 composto C-fenil glicitol de acordo com a modalidade 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, em que
Y é um grupo C1-6 alquileno, e
Z é -NHC(=NH)NH2.
15. O composto C-fenil glicitol de acordo com a modalidade 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, em que
Y é um grupo C1-6 alquileno, e
Z é -NHCORb1 (onde RB1 é um grupo C1-6 alquilamino substituído com 1 a 3 grupos hidroxilas ou um grupo 4-C1-6 alquilpiperazin-1-il-carbonila, ou um grupo 4-C1-6 alquilpiperazin-1 -ila).
16. O composto C-fenil glicitol de acordo com a modalidade 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, em que
Y é um grupo C1-6 alquileno, e
Z é representado por
<formula>formula see original document page 13</formula>
17. Uma preparação farmacêutica, que compreende o composto C-fenil glicitol de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste como um ingre- diente ativo.
18. A preparação farmacêutica de acordo com a modalidade 17, que é um inibidor de uma atividade de cotransportador de glicose dependen- te de sódio 1 (SGLT1) e uma atividade de cotransportador de glicose depen- dente de sódio 2 (SGLT2).
19. A preparação farmacêutica de acordo com a modalidade 17, que é um agente profilático ou terapêutico para diabetes.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERIDAS
Os termos utilizados na presente invenção serão definidos como segue.
O termo de "um grupo C1-6 alquila" refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos destes po- dem incluir um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila, um grupo sec-butila, um grupo n-pentila, um grupo terc-pentila, um grupo n- hexila e um grupo isoexila.
O termo de "um grupo C1-6 alcóxi" refere-se a um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Deles, um grupo C1-4 alcóxi é preferível. Exemplos do grupo C1-4 alcóxi podem incluir um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo n- butóxi, um grupo isobutóxi e um grupo terc-butóxi.
O termo de "um átomo de halogênio" refere-se a um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo ou um átomo de iodo.
O termo de "um grupo C1-6 alquileno" refere-se a um grupo biva- lente formado por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de car- bono de um grupo C1-6 alquila. Exemplos do grupo alquileno linear podem incluir um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno, um grupo pentametileno e um grupo hexametileno.
O termo de "um grupo C2-6 alquenileno" refere-se a um grupo bivalente formado por remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono de um grupo C2-6 alquenila. Exemplos do alquenileno linear podem incluir um grupo vinileno (etenileno), um grupo propenileno, um grupo buteni- leno, um grupo pentenileho e um grupo hexenileno.
O termo de "um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substitu- intes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo amino e um grupo carbamoíla" refere-se a um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado em que 1 a 3 átomo(s) de hidrogênio de um grupo C1-6 alquila é (são) substituídos com pelo menos um membro selecionado do grupo con- sistindo em um grupo hidroxila, um grupo amino e um grupo carbamoíla. E- xemplos destes podem incluir um grupo hidroximetila, um grupo hidroxietila, um grupo 2-hidróxi-1,1 -dimetiletila, um grupo 1,3-diidróxi-2-metil propan-2- ila, um grupo 1,3-diidróxi-2-hidroximetilpropan-2-ila, um grupo carbamoilmeti- la e um grupo 2-carbamoiletila.
O termo de "um grupo C3-12 cicloalquila" refere-se a um grupo alquila cíclico tendo 3 a 12 átomos de carbono e inclui hidrocarbonetos mo- nocíclico, dicíclico e espiro. Exemplos do hidrocarboneto monocíclico podem incluir um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo cicloeptila e um grupo ciclooctila. Exemplos do hidrocarboneto dicíclico podem incluir um grupo adamantila, um grupo bici- clo[2.2.1]heptila e um grupo biciclo[2.2.2]heptila. Exemplos do espiro- hidrocarboneto podem incluir um grupo espiro[3.4]octila e um grupo espi- ro[4.5] decanila. O termo de "um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros que contém um a três átomo(s) de constituição de anel selecionados do grupo consistindo em O, N, NR101 S, SO2 e CO" refere-se ao grupo C3-12 cicloalqui- la definido acima em que 1 a 3 grupos metilenos ou grupos metinas são substituídos com átomo(s) selecionados do grupo consistindo em O, N, NR10, S, SO2 e CO. Exemplos destes podem incluir um grupo oxanila, um grupo 2-oxooxanila, um grupo 1,3-dioxanila, um grupo pirrolidinila, um grupo piperidino, um grupo 2-piperidila, um grupo 4-piperidila, um grupo piperazini- la, um grupo morfolino, um grupo tiomorfolino, um grupo quinuclidinila, um grupo decaidroisoquinolinila, um grupo decaidroquinolinila,
O termo de "um grupo heteroarila de 5 a 13 membros que pode ser parcialmente saturado que contém um a três átomo(s) de constituição de anel selecionados do grupo consistindo em O, N1 NR101 S, SO2 e CO" refere- se a um anel heterocíclico monocíclico, dicíclico ou tricíclico insaturado de 5 a 13 membros, e pode incluir um grupo furila, um grupo imidazolila, um gru- po tienila, um grupo piridila, um grupo benzotienila, um grupo 2,3-diidro- benzofuranila, um grupo 2,3-diidro-1 H-benzo[de]isoquinolinila, um grupo 2,3- diidro-1 H-indolila, um grupo 2,3-diidro-1 H-isoindolila e um grupo 2,3,4,9- tetraidro-1 H-b-carbolinila.
O termo de "um grupo C6 -13 arila que pode ser parcialmente sa- turado" refere-se a um anel hidrocarboneto monocíclico, dicíclico ou tricíclico insaturado tendo 6 a 13 átomos de carbono. Exemplos destes podem incluir um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo fluorenila, um grupo 1,2,3,4- tetraidronaftila, um grupo indanila.
O termo de "um grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros que R81 e Rb2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam e que podem conter como outro átomo de constituição de anel, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio ou um átomo de enxofre" pode incluir um grupo piperidino, um grupo piperazino, um grupo morfolino, um grupo tiomorfolino. O termo de "um grupo fenil C1-6alquila" refere-se a um grupo C1- 6 alquila linear ou ramificado que é substituído com um grupo fenila. Exem- plos destes podem incluir um grupo benzila e um grupo feniletila.
O termo de "um grupo C2-6 alcoxicarbonila" tem uma estrutura composta de um grupo C1-5 alcóxi linear ou ramificado e um grupo carbonila e é preferivelmente um grupo C2-5 alcoxicarbonila. Exemplos destes podem incluir um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propo- xicarbonila, um grupo isopropoxicarbonila, um grupo n-butoxicarbonila e um grupo t-butoxicarbonila.
O termo de "um grupo C1-6 alquiltio" tem uma estrutura composta de um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado e um grupo tio único (-S-) e é preferivelmente um grupo C1-4 alquiltio. Exemplos do grupo C1-6 alquiltio in- cluem um grupo metiltio, um grupo etiltio e um grupo propiltio.
O termo de "um grupo C1-6 alquilamino" tem uma estrutura com- posta de um grupo C1-6 alquila linear ou ramificado e um grupo amino. E- xemplos destes podem incluir um grupo metilamino e um grupo etilamino.
O termo de "um grupo di-C-i-6 alquilamino" tem uma estrutura composta de dois grupos C1-6 alquilas lineares ou ramificados e um grupo amino. Exemplos destes podem incluir um grupo dimetilamino e um grupo dietilamino.
O termo de "um grupo C2-6 acila" refere-se a um grupo acila alifá- tico linear ou ramificado que contém 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo pivaloíla, um grupo butirila, um grupo isobutirila e um grupo valerila.
O termo de "um grupo C2-6 acilamino" tem uma estrutura com- posta de um grupo C2-6 acila e um grupo amino e é preferivelmente um gru- po acetilamino.
O termo de "um grupo C2-6 acil(C1-6 alquil)amino" tem uma estru- tura composta de um grupo C2-6 acila, um grupo C1-6 alquila e um grupo amino.
O termo de "um grupo di-C1-6 alquilaminocarbonila" tem uma es- trutura composta de um grupo di-Ci-6 alquilamino e um grupo carbonila. O termo de "um grupo C1-6 hidroxialquila" refere-se a um grupo C1-6alquila que é substituído com pelo menos um grupo hidroxila. Exemplos incluem um grupo hidroximetila, um grupo 1 -hidroxietila, um grupo 2- hidroxietila, um grupo 3-hidroxipentila e um grupo 2-hidróxi-2-metilbutila.
O termo de "grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros ou gru- po heteroarila de 5 a 13 membros que R6 e Rc juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados podem formar e cada dos quais pode conter 1 ou 2 átomos de constituição de anel selecionados de O, N, NR11, S, SO2 e CO" refere-se ao grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros ou gru- po heteroarila de 5 a 13 membros como definido acima.
O termo de "um sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de um metal de álcali, um metal alcalino terroso, amônio, alquil amônio, ou um sal de um ácido mineral ou um ácido orgânico. Exemplos destes po- dem incluir um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio, um sal de amônio, um sal de alumínio, um sal de trietilamônio, um sal de acetato, um sal de propionato, um sal de butirato, um sal de formiato, um sal de trifluoro- acetato, um sal de maleato, um sal de tartarato, um sal de citrato, um sal de estearato, um sal de sucinato, um sal de sucinato de etila, um sal de Iactobi- onato, um sal de gliconato, um sal de glicoeptonato, um sal de benzoato, um sal de metanossulfonato, um sal de etanossulfonato, um sal de 2- hidroxietanossulfonato, um sal de benzenossulfonato, um sal de p- toluenossulfonato, um sal de sulfato de laurila, um sal de malato, um sal de aspartato, um sal de glutamato, um sal de adipato, um sal com cisteína, um sal com N-acetilcisteína, um sal de cloridrato, um sal de hidrobromato, um sal de fosfato, um sal de sulfato, um sal de hidroiodato, um sal de nicotinato, um sal de oxalato, um sal de picrato, um sal de tiocianato, um sal de unde- canoato, um sal com um polímero de acrilato e um sal com um polímero de carboxivinila.
O termo de "hidrato" refere-se a um hidrato farmaceuticamente aceitável do composto da invenção ou um sal deste. O composto da inven- ção ou um sal deste absorve umidade quando exposto ao ar ou recristaliza- do, com o resultado de que opcionalmente tem água higroscópica ou torna- se um hidrato. Um tal hidrato pode ser incluído no hidrato na presente invenção.
Alguns compostos da invenção e intermediários destes que têm um centro quiral podem estar presentes na forma de um diastereômero ou um enantiômero. Além disso, alguns compostos da invenção e intermediá- rios podem estar presentes como um tautômero de ceto-enol. Além disso, alguns compostos da invenção e intermediários destes podem estar presen- tes como um isômero geométrico (formas Ε, Z). Portanto, isômeros e mistu- ras destes mencionadas acima são todos incluídos no composto da inven- ção e um intermediário deste.
Em particular, em um composto representado pela fórmula (I), a configuração estérica do grupo hidroxila na posição 4 da porção de glicose é uma forma R ou uma forma S, que é indicada por uma linha quebrada.
Exemplos preferíveis do composto da invenção serão descritos abaixo.
Na fórmula (I), posições de substituição preferíveis de R1 e R2 são aqueles como mostrados na fórmula (II).
R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxi- la, um grupo C1-4 alquila e um grupo Cm alcóxi, mais preferivelmente, um grupo hidroxila e um grupo C1-4 alcóxi, e também preferivelmente, um grupo hidroxila e um grupo metóxi.
R2 é preferivelmente um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila e um átomo de halogênio, mais preferivelmente, um grupo C-m alquila e um átomo de halogênio, e também preferivelmente, um grupo metila e um átomo de cloro.
Na fórmula (I) ou (II), R3 é preferivelmente um átomo de hidrogê- nio, um grupo Cm alquila e um átomo de halogênio, mais preferivelmente, um átomo de hidrogênio, um grupo metila e um átomo de flúor, e mais prefe- rivelmente, um átomo de hidrogênio, quando R3 é diferente de um átomo de hidrogênio, uma posição de substituição preferível é a posição orto relativa à porção benzila na fórmula (I) ou (II).
Na fórmula (I) ou (II), Y pode ser preferivelmente um grupo C1-4 alquileno, -0-(CH2)2- ou um grupo C2.4 alquenileno, mais preferivelmente, um grupo C1-3 alquileno, ou -O-(CH2)2-, e também preferivelmente, um grupo C1-3 alquileno. Quando Z for -NHCON(Rb)Rc, Y será mais preferivelmente - (CH2)2-.
Na fórmula (I) ou (II) onde Z é -NHCON(Rb)Rc, Rb e Rc são pre- ferivelmente as seguintes modalidades (i) a (v).
(i) Rc é um átomo de hidrogênio e Rb é um grupo Ci-6alquila que pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados do grupo A.
Grupo A incluso é um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxi- la(s), um grupo C1-6 alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo di-C1-6 alquilamino, um grupo C2-6 acilamino, um grupo C1-6 alquiltio que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo fenóxi, um grupo furi- la, um grupo tienila, um grupo benzotienila, um grupo 2,3-diidro- benzofuranila, um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados do grupo B (Grupo B consiste em um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo C1-6 alquiltio, um grupo feniltio que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s) ou um(ns) grupo(s) C1-6 hidroxialquila(s), e um grupo piperidino que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s) ou um(uns) grupo(s) C1-6 hidro- xialquila(s)),
um grupo C3 -12 cicloalquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila,
um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros que contém um a três áto- mo(s) de constituição de anel selecionados do grupo consistindo em O, Ν, S e NR10 (R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil- C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alcoxicarbonila) e pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consis- tindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila, e grupo 4-C1-6 alquilpiperadina-1 -ilcarbonila. Mais exemplos preferíveis de grupo A incluem um grupo hidroxi- la, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo C3-6 cicloalquila (um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila), que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo con- sistindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila, um grupo me- toxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo dimetilamino, um grupo aceti- lamino, um grupo metiltio, um grupo fenila, um grupo 4-hidroxifenila, um gru- po 4-metiltiofenila, um grupo 3-metoxifenila, um grupo 3,4-dimetoxifenila, um grupo fenóxi, um grupo 2-(hidroximetilfeniltio)fenila, um grupo tienila, um grupo furila, um grupo benzotienila, um grupo 2,3-diidro-benzofuranila, um grupo 4-metilpiperazin-1-il carbonila, um grupo 1-pirrolidinila, um grupo 1,3- dioxano-2-ila, um grupo 2-oxanila e um grupo piperidino.
(ii) Rc é um átomo de hidrogênio e R8 é um grupo C3-12 cicloal- quila que pode ser substituído com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados de um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila.
O grupo C3.12 cicloalquila incluso é preferivelmente um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um cicloeptila, um grupo ciclooctila, um grupo adamantila, um grupo bici- clo[2.2.1]heptila, um grupo biciclo[2.2.2]heptila, mais preferivelmente, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, um grupo biciclo[2.2.1 Jheptila ou um grupo adamantila.
(iii) Rc é um átomo de hidrogênio e Rb é um " grupo heterociclo- alquila de 3 a 12 membros ou um grupo heteroarila de 5 a 13 membros que pode ser parcialmente saturado, cada dos quais contém um a três átomo(s) de constituição de anel selecionados do grupo consistindo em O, N, S e NR10 (R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil- C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alcoxicarbonila)", preferivelmente um grupo pirrolidinila, um grupo piperidila e um grupo quinuclidinila, mais preferivel- mente, um grupo pirrolidinila, um grupo 4-piperidila em que um átomo de nitrogênio é substituído com um grupo fenil C1.6 alquila ou um grupo C2-6 al- coxicarbonila, e também preferivelmente, um grupo 3-(1-benzil)pirrolidinila, um grupo 4-(1-benzil)piperidila, ou um grupo 4-(1-etoxicarbonil)piperidila. (iv) Rc é um átomo de hidrogênio e Rb é um grupo arila de 6 a 13 membros que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo hidroxila, e um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil-C1-6 alquila e um grupo C1-6 alquilsulfonila, cada dos quais pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s) ou um grupo arila de 6 a 13 membros que é par- cialmente saturado que pode ser substituído com 1 ou 2 grupo(s) hidroxi- la(s). Aqui o "grupo arila de 6 a 13 membros" inclui um grupo fenila ou um grupo naftila, e o "grupo arila de 6 a 13 membros que é parcialmente satura- do" inclui um grupo fluorenila, um grupo 1,2,3,4-tetraidro-naftila ou um grupo indanila.
Deles, um R6 preferível é um grupo fenila substituído com um grupo fenil-Ci-6 alquila, ou um grupo fluorenila, um grupo 1,2,3,4-tetraidro- naftila ou um grupo indanila, cada dos quais que pode ser substituído com 1 ou 2 grupo(s) hidroxila(s).
(v) Como outro exemplo preferível,
Rb e Rc juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados for- mam um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros que pode conter 1 ou 2 átomos de constituição de anel selecionados de O, N, S e NR11 (R11 é um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com um grupo di-C1-6 alquilami- no), e que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo pirrolidinila e um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com um substituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo pirrolidin-1-ila.
Exemplos da modalidade (v) incluem um grupo piperidino, um grupo 4-metilpiperidino, um grupo 2-decáidroisoquinolinila, um grupo tiomor- folino, um grupo 4-[2-(pirrolidin-1-il)etil]piperidino, um grupo 4-(pirrolidin-1- il)piperidino, um grupo 3-decaidroquinolinila, um grupo 4-[2-(N,N- dimetilamino)etil]piperazin-1-ila e um grupo 3-hidroximetilpiperidino.
Na fórmula (I) ou (II) onde Z é -CONHRa, Ra é preferivelmente um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo carbamoíla.
Processos para produção do composto (I) da invenção serão descritos abaixo.
Processo de Produção 1
O composto (I) da invenção onde Y é um grupo C2-6 alquileno ou um grupo C2-6 alquenileno e Z é -CONHRa pode ser sintetizado pelo seguin- te metodo
<formula>formula see original document page 22</formula>
Observe que, na fórmula, R11 e R12 podem ser iguais ou diferen- tes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo benzilóxi, um grupo metoximetóxi, um (C1-6 alquil)3SiO-, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 al- cóxi ou átomo de halogênio, Y1 representa uma ligação simples ou um grupo C1-4 alquileno, e outros símbolos de referência são os mesmos como defini- do acima.
(1) Etapa 1 (Reação Heck)
Um composto (IA) e ácido acético de olefina (IB) são deixados reagir na presença de um catalisador de paládio, um ligando de fosfina e uma base apropriada de acordo com a Reação Heck para sintetizar um composto (IC). Exemplos do catalisador de paládio utilizado aqui podem in- cluir acetato de paládio, tetracis(trifenilfosfina) paládio, dibenzilidenoaceto- napaládio, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio e carbono ativado por paládio. Exemplos do ligando de fosfina podem incluir trifenilfosfina e tris(2- metilfenil)fosfina. Exemplos da base incluem trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de césio e t-butóxido de potássio. Exemplos do solvente a ser utilizado nesta reação podem incluir acetonitrilo, tolueno e tetraidrofurano. A temperatura de reação é de O0C a uma temperatura de refluxo; entretanto, um microondas é opcionalmente utilizado.
(2) Etapa 2 (Conversão no grupo amida)
O composto (IC) é submetido a condensação por desidratação com uma amina (RaNH2) para obter um composto (ID). Exemplos preferíveis do solvente a ser utilizado nesta reação incluem clorofórmio, diclorometano e Ν,Ν-dimetilformamida. Exemplos preferíveis do agente de condensação por desidratação incluem Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida (DCC), cloridrato de N-etil- N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSC), 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) e monoidrato de WSC/1-hidroxibenzotriazol. A temperatura de reação aqui é 0°C a 60°C.
(3) Etapa 3 (Redução e Desproteção)
Hidrogenação catalítica do composto (ID) obtido acima é reali- zada utilizando-se um catalisador tal como carbono ativado por paládio, hi- dróxido de paládio ou um carbono ativado por paládio de platina sob uma atmosfera de hidrogênio. Desta maneira, redução da olefina e desbenzilação podem ser simultaneamente realizadas para obter o composto (I) da inven- ção. Dos catalisadores mencionados acima, carbono ativado por paládio ou hidróxido de paládio é preferível. Exemplos do solvente a ser utilizado nesta reação podem incluir metanol, etanol, 2-propanol, acetato de etila, ácido acé- tico e misturas solventes destes. A temperatura de reação é da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo; entretanto, temperatura ambiente é preferível.
Alternativamente, na desbenzilação, um ácido Lewis tal como BF3 Et2O1 BCI3, BCI3 Me2S, BBr3, AICI3, CF3COOH, ou TfOH pode ser utiliza- do. Exemplos do solvente a ser utilizado nesta reação podem incluir cloro- fórmio, diclorometano, acetonitrilo, éter dietílico, tetraidrofurano, dimetilsulfe- to e anisol. Deles, é preferível utilizar CF3COOH, TfOH ou etanoditiol em di- metilsulfeto. A temperatura de reação é preferivelmente -78°C a 40°C.
Processo de Produção 2 O composto (I) da invenção onde Y é um grupo C2-6 alquileno ou um grupo C2-6 alquenileno e Z é -NHC(=NH)NH2 ou -NHCON(Rb)Rc pode ser sintetizado pelo seguinte método. Observe que, na fórmula, Z1 represen- ta um grupo guanidino protegido com um grupo benziloxicarbonila ou - NHCON(Rb)Rc, e outros símbolos de referência são os mesmos como defi- nido acima.
<formula>formula see original document page 24</formula>
(4) Etapa 4 (Reação Heck)
O composto (IA) e uma alilamina (IE) podem ser convertidos em um composto (IF) pela Reação Heck descrita na Etapa 1.
(5) Etapa 5 (Redução e Desproteção)
O composto (IF) obtido acima é submetido à desproteção com hidrogenação cataiítica ou um ácido Lewis como descrito na Etapa 3 para obter o composto (I) da invenção onde Z é um grupo guanidino ou um grupo ureído.
Processo de Produção 3
O composto (I) da invenção onde Y é uma ligação simples ou um grupo C1-6 alquileno e Z é -NHCON(Rb)Rc pode ser sintetizado também pelo seguinte método.
Observe que, na fórmula, R13 e R14 podem ser iguais ou diferen- tes e representam um átomo de hidrogênio, um grupo benzilóxi, um grupo C1-6 alquila, grupo C1-6 alcóxi ou um átomo de halogênio, P1 representa um grupo metoximetila, grupo tetraidropiranila ou um (C1-6 alquil)3Si-, e outros símbolos de referência são os mesmos como definido acima. O intermediário (IIB) ou o intermediário (IIF) em que Y é uma ligação simples ou um grupo C1-6 alquileno pode ser também sintetizado da mesma maneira como nas Etapas 34 a 36 abaixo.
Etapa 7
<formula>formula see original document page 25</formula>
Um reagente de arillítio pode ser preparado de um composto intermediário (IIA) (que pode ser sintetizado de acordo com a descrição de W006/073197) por uso de um reagente de metal orgânico tal como n- butillítio, sec-butillítio ou terc-butillítio. Este é condensado com δ-lactona (X) para obter um composto (IIB). Exemplos do solvente a ser utilizado nesta reação podem incluir tetraidrofurano, éter dietílico e tolueno. A temperatura de reação é -80°C a temperatura ambiente, e preferivelmente, -78°C a - 25°C.
(7) Etapa 7 (Redução do grupo hidroxila)
O composto (IIB) e Et3SiH, I-Pr3SiH, t-BuMe2SiH ou Ph2SiHCI são deixados reagir na presença de um ácido Lewis para reduzir um grupo hidroxila. Exemplos do ácido Lewis a ser utilizado nesta reação podem inclu- ir BF3 Et2O, CF3COOH, InCI3, TiCI4, TMSOTf, ácido p-toluenossulfônico e ácido metanossulfônico. Exemplos do solvente incluem clorofórmio, dicloro- metano, tolueno, tetraidrofurano, acetonitrilo e misturas solventes destes, preferivelmente, uma mistura solvente contendo acetonitrilo tal como aceto- nitrilo/clorofórmio, acetonitrilo/diclorometano, acetonitrilo/tetraidrofurano e acetonitrilo/tetraidrofurano/tolueno. A temperatura de reação aqui é -60°C a 25°C, e preferivelmente, -30°C a 25°C.
Na reação mencionada acima, um grupo de proteção P1 é op- cionalmente removido dependendo da temperatura de reação. Neste caso, um composto (IIC) do qual P1 é removido é opcionalmente obtido.
(8) Etapa 8 (Hidrólise)
Seguindo a Etapa 7, um grupo de proteção P1 pode ser removi- do por uso de ácido hidroclórico, ácido sulfúrico, monoidrato de ácido p-toluenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico de piridínio, piridina de fluore- to de hidrogênio, n-Bu4NF ou similares. Exemplos do solvente a ser utilizado nesta reação podem incluir metanol, etanol, 2-propanol, clorofórmio, diclo- rometano, tolueno, tetraidrofurano, acetonitrilo, éter diisopropílico, água e misturas solventes destes. Quando P1 for um grupo metoximetila, um ácido preferível é ácido hidroclórico e um solvente preferível é metanol, éter diiso- propílico, tolueno ou tetraidrofurano, e mais preferivelmente, uma mistura solvente contendo metanol tal como metanol/tolueno, metanol/éter diisopro- pílico ou metanol/tolueno/éter diisopropílico. A temperatura de reação difere- se dependendo do solvente ou ácido a ser utilizado; entretanto, é O°C a 100°C, e preferivelmente, O°C a 80°C.
(9) Etapa 9 (Reação de substituição)
O composto (IIC) onde Y é um grupo C1-6alquileno e um reagen- te (IID) são condensados nas condições da reação Mitsunobu (Org. Reacti- ons, Vol. 42, p. 335) utilizando um reagente azo e uma fosfina para obter o composto (IIE).
Exemplos da fosfina que pode ser utilizada na reação Mitsunobu podem incluir trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-t-butilfosfina, tritolilfosfina e difenil-2-piridilfosfina. Deles, trifenilfosfina e difenil-2-piridilfosfina são preferi- veis, e trifenilfosfina é mais preferível. Exemplos do reagente azo incluem azodicarboxilato de dietila, azodicarboxilato de diisopropila, azodicarboxilato de di-terc-butila, 1,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) e 1,1'- (azodicarbonil)dipiperidina. Deles, azodicarboxilato de dietila e azodicarboxi- lato de diisopropila são preferíveis. Exemplos do solvente incluem tetraidro- furano, dioxano, tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio, acetonitrilo, aceta- to de etila, dimetilsulfóxido e Ν,Ν-dimetilformamida, e preferivelmente tetrai- drofurano e tolueno. A temperatura de reação é preferivelmente de -20°C a temperatura ambiente.
(10) Etapa 10 (remoção de ftalimida)
O composto (IIE) e um hidrato de hidrazina ou metilhidrazina são deixados reagir em um solvente apropriado para obter uma amina (IIF). E- xemplos preferíveis do solvente utilizado aqui incluem metanol, etanol, te- traidrofurano, água e misturas solventes destes. A temperatura de reação é da temperatura ambiente a 100°C, e preferivelmente da temperatura ambi- ente a 60°C.
A amina obtida (IIF) pode ser purificada por formação de um sal com um ácido mineral ou um ácido orgânico como mencionado acima. E- xemplos do sal preferivelmente utilizado para purificação incluem um clori- drato, metanossulfonato, etanossulfonato, 2-hidroxietanossulfonato, benze- nossulfonato e p-toluenossulfonato, e mais preferivelmente, benzenossulfo- nato.
(11) Etapa 11 (Formação de Uréia)
O composto (IIF) pode ser sintetizado com um reagente de car- bonilação e NH(Rb)Rc para sintetizar um composto (IIG). Exemplos do rea- gente de carbonilação incluem 1,1'-carbonildiimidazol, p- nitrofenilcloroformiato e trifosgênio. Nesta reação, uma base tal como trieti- lamina, piridina ou N-metilmorfolina pode ser preferivelmente utilizada. E- xemplos do solvente a ser utilizado aqui incluem clorofórmio, diclorometano, tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida e dimetilsulfóxido. A mistura solvente destes pode ser utilizada. Exemplos preferíveis da mistura solvente incluem clorofórmio/N,N-dimetilformamida, clorofórmio/dimetilsulfóxido e tetraidrofu- rano/N.N-dimetilformamida. A temperatura de reação é temperatura ambien- te a 80°C. Quando a taxa de reação for baixa, a temperatura poderá ser au- mentada.
(12) Etapa 12 (Desproteção)
O composto (IIG) obtido acima é submetido à desproteção com hidrogenação catalítica ou um ácido Lewis como descrito na Etapa 3 para obter o composto (I) da invenção onde Z é um grupo ureído. Processo de Produção 4
O composto (I) da invenção onde Z é um grupo ureído pode ser sintetizado após o grupo hidroxila da porção de glicose ser protegido com um grupo acila tal como um grupo acetila.
<formula>formula see original document page 28</formula>
(13) Etapa 13 (Proteção do grupo amino)
O grupo amino de um composto (IIF) é protegido com um grupo de proteção resistente à hidrogenação catalítica, por exemplo, terc- butilcarbonato (Boc) ou 9-fluolenilmetilcarbonato (Fmoc). O composto (IIF), (Boc)2O e Fmoc-Cl são deixados reagir em um solvente tal como clorofór- mio, diclorometano, tetraidrofurano ou dioxano na presença de uma base apropriada para obter um composto (IIJ). Exemplos preferíveis da base in- cluem carbonato de sódio, carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de potássio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, piridina e trietilamina.
(14) Etapa 14 (Desproteção de benzila)
Desproteção do composto (IIJ) obtido acima é realizada por hi- drogenação catalítica como descrito na Etapa 3 para obter um composto (IIK).
(15) Etapa 15 (Acilação)
O grupo hidroxila do composto (IIK) é protegido por um grupo acila tal como um grupo acetila para obter um composto (ÍIL). O composto (IIK), anidrido acético, cloreto de pivaloíla, cloreto de benzoíla etc. são dei- xados reagir em um solvente na presença de uma base apropriada para ob- ter um composto (IIL). Exemplos do solvente a ser utilizado na reação inclu- em clorofórmio, diclorometano, dioxano, acetato de etila, tetraidrofurano e Ν,Ν-dimetilformamida. Exemplos preferíveis da base incluem trietilamina, colidina e piridina. Como o catalisador, 4-dimetilaminopiridina pode ser utili- zado. A temperatura de reação é preferivelmente 0°C a temperatura ambiente.
(16) Etapa 16 (Desproteção)
Do composto (IIL), o grupo de proteção do grupo amino é remo- vido para obter um composto (IIM). No caso de um grupo Boc, o composto (IIL) é deixado reagir com um ácido hidroclórico ou ácido trifluoroacético em um solvente tal como diclorometano, clorofórmio ou dioxano ou sem utiliza- ção de um solvente. No caso de um grupo Fmoc, o composto (IIL) é deixado reagir preferivelmente com piperidina ou morfolina em Ν,Ν-dimetilformamida.
(17) Etapa 17 (Formação de uréia)
Um composto (IIN) pode ser sintetizado do composto (IIM) no mesmo processo como na Etapa 11 acima.
(18) Etapa 18 (Desproteção)
O grupo acila do composto (IIN) é removido em condições bási- cas para obter o composto (I) da invenção. Exemplos da base podem incluir metóxido de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, carbonato de potás- sio, carbonato de césio e trietilamina. Exemplos preferíveis do solvente in- cluem metanol, etanol, e metanol hidroso. Processo de Produção 5
O composto (I) da invenção onde Y é -0-(CH2)n- e Z é - NHCON(Rb)Rc pode ser sintetizado pelo seguinte método. Observe que, no esquema, Y2 é um grupo C2-4 alquileno, e outros símbolos de referência são os mesmos como definido acima.
<formula>formula see original document page 30</formula>
(19) Etapa 19
Um composto (IIP) pode ser preparado da mesma maneira como no Processo de Produção 3, etapa 6 de um composto (IIO) (que pode ser sintetizado de acordo com a descrição de W006/073197) e um composto (X).
(20-21) Etapa 20 e Etapa 21
O composto (IIP) é submetido à redução de um grupo hidroxila e remoção de um grupo de proteção P1 da mesma maneira como no Processo de Produção 3, Etapas 7 e 8 para obter um composto (IIQ). (22) Etapa 22
O composto (IIQ) e um reagente (IIR)são deixados reagir na presença de uma base para obter um composto (IIS). Exemplos preferíveis da base utilizada aqui podem incluir carbonato de sódio, carbonato de po- tássio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, piridina, trietilamina. Exem- plos do solvente a ser utilizado nesta reação podem incluir dioxano, acetoni- trilo, tolueno, dimetoxietano, tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida. A tempe- ratura de reação aqui é preferivelmente 20°C a 100°C.
(23) Etapa 23
O composto (IIS) é submetido à remoção de um grupo ftalimida da mesma maneira como no Processo de Produção 3, etapa 10 para obter um composto (IIT).
(24) Etapa 24
Um composto (IIU) pode ser preparado da mesma maneira co- mo no Processo de Produção 3, etapa 11 do composto (IIT).
(25) Etapa 25
O composto (IIU) é submetido à desproteção da mesma maneira como no Processo de Produção 3, etapa 12 para obter o composto (I) da invenção onde Y é -0-(CH2)n-.
Processo de Produção 6
O composto (I) da invenção onde Y é -0-(CH2)n- e Z é -CONHRa pode ser sintetizado também pelo seguinte método. Observe que, no es- quema, Y3 é um grupo C1-4 alquileno, Li é um grupo de saída tal como um átomo de halogênio, MeSO2O-, etc. E outros símbolos de referência são os mesmos como definido acima.
Etapa 26
Reação de substituição
<formula>formula see original document page 31</formula> (26) Etapa 26
O composto (IIQ) e um composto (IIV) são deixados reagir na presença de uma base para obter um composto (IIW). Exemplos preferíveis da base utilizada aqui podem incluir hidreto de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, n-butil lítio. Exemplos preferíveis do solvente a ser utilizado nesta reação podem incluir tetraidrofurano, dietilé- ter, Ν,Ν-dimetilformamida, acetona, DMSO. A temperatura de reação aqui é 0°C a 60°C.
(27) Etapa 27
O composto (IIW) é submetido à desproteção da mesma manei- ra como no Processo de Produção 3, etapa 12 para obter o composto (I) da invenção onde Y é -0-(CH2)n- eZé -CONHRa.
Processo de Produção 7
O composto (I) da invenção onde Z é um grupo heterocicloalqui- la tal como 2,4-dioxoimidazolindinila pode ser sintetizado pelo seguinte mé- todo. Observe que, no esquema, Rn é um grupo hidroxila, um grupo C-m al- cóxi ou um grupo fenila, e outros símbolos de referência são os mesmos como definido acima.
<formula>formula see original document page 32</formula>
(28) Etapa 28
O composto (IIM) é condensado com RaRbNH, por exemplo, uma amina tendo um grupo carbonila na posição α tal como 2-aminoacetofenona ou um aminoácido da mesma maneira como no Processo de Produção 4, etapa 17 para obter um composto (IIX).
(29) Etapa 29 (Desproteção sob uma condição básica) O composto (IIX) é submetido à desproteção do grupo acetila e ao mesmo tempo, uma ciclização intramolecular da cadeia lateral do com- posto (IIX) para obter o composto (I) da invenção onde Z é o grupo heteroci- cloalquila definido acima. A base utilizada aqui é preferivelmente metóxido de sódio, e o solvente é preferivelmente metanol ou etanol.
Processo de Produção 8
O composto (I) da invenção onde Y é uma ligação simples, um grupo metileno ou -0-(CH2)n- e Z é -NHC(=NH)NH2 pode ser sintetizado pe- lo seguinte método.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Etapa 30
<formula>formula see original document page 33</formula>
Etapa 31
<formula>formula see original document page 33</formula>
(30) Etapa 30 (Introdução de um grupo guanidino)
O composto (IIF) ou o composto (IIT) obtido na etapa 38 ou eta- pa 23 é reagido com um reagente (IIA1) para obter um composto (IIA2). E- xemplos preferíveis do solvente a ser utilizado nesta reação podem incluir tetraidrofurano, Ν,Ν-dimetilformamida, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila, tolueno. A temperatura de reação aqui é da temperatura ambiente a uma temperatura de refluxo.
(31) Etapa 31
O composto (IIA2) é submetido à desproteção da mesma manei- ra como no Processo de Produção 3, etapa 12 para obter o composto (I) da invenção onde Y é uma ligação simples, um grupo metileno ou -0-(CH2)n- e Z é -NHC(=NH)NH2.
Processos de Produção de intermediários para produção do composto (I) serão descritos abaixo.
Processo para produção do intermediário (IA)
Um Processo para produção de um intermediário (IA) requerido para produção do composto (I) da invenção será descrito abaixo. Observe que D1 representa Li ou MgBr. Outros símbolos de referência são os mes- mos como definido acima.
<formula>formula see original document page 34</formula>
(32) Etapa 32
Um reagente de arillítio pode ser preparado de um composto intermediário (IIIA) (que pode ser sintetizado de acordo com a descrição de W006/073197) por uso de um reagente de metal orgânico tal como n- butillítio, sec-butillítio ou terc-butillítio. O reagente arillítio é condensado com δ-lactona (X) para obter um composto (IIIB). Exemplos do solvente a ser uti- lizado nesta reação podem incluir tetraidrofurano, éter dietílico e tolueno. A temperatura de reação é -80°C a temperatura ambiente, e preferivelmente, - 78°C a -25°C.
(33) Etapa 33 (Hidrólise ácida)
O grupo acetal do composto (IIIB) é hidrolisado utilizando-se á- cido hidroclórico e ácido p-toluenossulfônico monoidrato, etc. para produzir um composto (IIIC). Exemplos preferíveis do solvente a ser utilizado aqui incluem tetraidrofurano, etanol, metanol, água e misturas destes. A tempera- tura de reação é de 4°C a temperatura ambiente, e preferivelmente, tempe- ratura ambiente. O tempo de reação varia dependendo da temperatura de reação e é de 1 hora a 24 horas.
(34) Etapa 34
Um composto do reagente monolítio (IIIE) pode ser produzido de um composto (IIID) por uso de um equivalente de n-butillítio, sec-butillítio ou terc-butillítio para o composto (IIID). Exemplos do solvente a ser utilizado nesta reação podem incluir tetraidrofurano, éter dietílico e tolueno. A tempe- ratura de reação é de -80°C a temperatura ambiente, e preferivelmente, - 78°C a -25°C. O tempo de reação é preferivelmente de 5 minutos a 30 minu- tos. Além disso, reagente Grignard (IIIE) pode ser também produzido utili- zando-se um equivalente de magnésio de metal. Exemplos do solvente a ser utilizado nesta reação podem incluir tetraidrofurano, éter dietílico e diglima. Subseqüentemente, o reagente (IIIE) é adicionado ao composto intermediá- rio (IIIC) para formar um composto (IIIF). A temperatura de reação é de - 80°C a temperatura ambiente, e preferivelmente, -78°C a -25°C.
(35) Etapa 35 (Redução do grupo hidroxila)
O composto (IA) pode ser sintetizado do composto (IIIF) da mesma maneira como na Etapa 7 acima. Processo para produção do intermediário (IIB) ou (IIF)
O intermediário (IIB) ou (IIF) descrito acima pode ser sintetizado em outra série de reação como mostrado abaixo
<formula>formula see original document page 35</formula> (37) Etapa 37 (Redução do grupo hidroxila)
O intermediário (IIB) pode ser sintetizado do composto (IVC) da mesma maneira como na Etapa 7 acima. Além disso, um intermediário (IVE) pode ser sintetizado do composto (IVD).
(38) Etapa 38
O composto (IVE) é tratado com ácido hidroclórico ou ácido tri- fluoroacético em clorofórmio ou diclorometano para remover um grupo de proteção, tritila (Tr) do grupo amino, com o resultado de que um intermediá- rio (IIF) pode ser sintetizado. A temperatura de reação aqui é preferivelmente 0°C a temperatura ambiente.
O composto da invenção inibe tanto atividades de SGLT1 quanto SGLT2 que estão envolvidos na ação de supressão de absorção de glicose a partir do trato digestivo e ação de excreção de glicose na urina, respecti- vamente. Através da inibição de SGLT1, o composto da invenção pode tratar diabetes e melhorar IGT para desse modo prevenir a progressão de diabe- tes. Através da inibição de SGLT2, o composto da invenção pode prevenir reabsorção de açúcar e remover o excesso da forma de açúcar do corpo para desse modo tratar diabetes. Desse modo, o composto da presente in- venção pode corrigir hiperglicemia sem o esgotamento das células ppancreáticas devido à toxicidade de glicose, e melhorar a resistência à in- sulina.
Portanto, o composto da presente invenção pode ser utilizado como um inibidor de SGLT1 e um inibidor de SGLT2. A presente invenção fornece uma preparação farmacêutica para prevenir ou tratar doenças ou condições que podem ser melhoradas por inibição das atividades de SGLT1 e SGLT2, por exemplo diabetes, doenças relacionadas a diabetes, e compli- cações de diabetes.
O termo "diabetes" utilizado aqui inclui diabetes Tipo 1 e diabe- tes Tipo 2 e outros tipos de diabetes com etiologia específica.
Exemplos do termo "doenças relacionadas a diabetes" utilizado aqui podem incluir obesidade, hiperinsulinemia, metabolismo de carboidrato anormal, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, metabolis- mo de lipídeo anormal, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, ede- ma, hiperuricemia e gota.
O termo "complicações de diabetes" utilizado aqui pode ser classificado em complicações agudas e complicações crônicas.
Exemplos do termo "complicações agudas" podem incluir hiper- glicemia (por exemplo, cetoacidose) e doenças infecciosas (por exemplo, infecções de pele, tecido mole, sistema trato biliar, sistema respiratório e trato urinário).
Exemplos do termo "complicações crônicas" podem incluir mi- croangiopatia (por exemplo, nefropatia, retinopatia), arteriosclerose (por e- xemplo, aterosclerose, infarto miocárdico, infarto cerebral, doença oclusiva arterial dos membros inferiores), neuropatia (por exemplo, nervos sensoriais, nervos motores, nervos autonômicos), gangrena do pé, etc.
Exemplos das principais complicações incluem retinopatia diabé- tica, nefropatia diabética e neuropatia diabética .
O composto da invenção pode também ser utilizado em combi- nação com qualquer fármaco medicinal (posteriormente, simplesmente refe- rido como "um fármaco concomitante") tal como fármacos de diabetes, fár- macos de complicação diabética, fármacos antilipidêmicos, fármacos anti- hipertensivos, fármacos anti-obesidade, fármacos diuréticos e fármacos anti- trombóticos, que depende de um mecanismo diferente de ação diferente da inibição das atividades SGLT1 e SGLT2. Quando combinado com outros fármacos, o composto da presente invenção pode ser esperado produzir re- alce do efeito e uma redução da dose do composto. Neste caso, tempo de administração do composto da invenção e o fármaco concomitante não são limitados. Eles podem ser administrados ao indivíduo ao mesmo tempo ou tempos diferentes. Além disso, o composto da invenção e o fármaco conco- mitante podem ser administrados como duas preparações independentes cada qual contendo um ingrediente ativo ou como uma preparação única contendo ambos como um ingrediente ativo. A dose do fármaco concomitan- te pode ser apropriadamente escolhida com base na dosagem clinicamente utilizada. A relação de mistura do composto da invenção para o fármaco concomitante pode ser apropriadamente escolhida em consideração ao indi- víduo a ser administrado, rotina de administração, doença alvo, sintoma e combinação. Por exemplo, quando o indivíduo a ser administrado é um hu- mano, o fármaco concomitante pode ser utilizado em uma quantidade de 0,01 a 100 partes por massa relativa a 1 parte por massa do composto da invenção.
Observe que Exemplos dos fármacos de diabetes podem incluir preparações de insulina (por exemplo, preparações de insulina animal extra- ída de pâncreas bovino e suíno; preparações de insulina humana genetica- mente sintetizadas utilizando-se Escherichia coli ou levedura; insulina zinco; insulina zinco de protamina, um fragmento de insulina ou um derivado (por exemplo, INS-1), uma preparação de insulina oral), um melhorador de resis- tência à insulina (por exemplo, pioglitazona ou um sal deste (preferivelmente um cloridrato), rosiglitazona ou um sal deste (preferivelmente um maleato), rivoglitazona (CS-011)(R-119702), sipoglitazar (TAK-654), metaglidasen (MBX-102), naveglitazar (LY-519818), MX-6054, balaglitazona (NN-2344), T- 131 (AMG131), um agonista de PPARy, um antagonista de PPARy, um ago- nista dual de PPARy/α, um inibidor de a-glicocidase (por exemplo, voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato), um agente de biguanida (por exemplo, fen- formina, metformina, buformina ou sais destes (por exemplo, um cloridrato, fumarato, sucinato)), um secretagogo de insulina (sulfoniluréia (por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, acetoexa- mida, gliclopiramida, glimepirida, glipizida, glibuzol), repaglinida, senaglinida, nateglinida, mitiglinida ou hidratos de sal de cálcio destes), um agonista de GPR40, um antagonista de GPR40, um agonista de receptor GLP-1 (por e- xemplo, GLP-1, agente GLP-1 MR1 Iiraglutida (NN-2211), exenatida (AC- 2993)(exendin-4), exenatida LAR, BIM-51077, Aib (8, 35) hGLP-1(7, 37)NH2, CJC-1131, AVE0010, GSK-716155), um agonista de amilina (por exemplo, pramlintida), um inibidor de fosfotirosinfosfatase (por exemplo, vanadato de sódio), um inibidor de dipeptidilpeptidase IV (por exemplo, compostos descri- tos em W002/038541, NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, vildagliptina (LA F- 237), P93/01, sitagliptina (MK-431), saxagliptina (BMS-477118), SYR-322, ΜΡ-513, Τ-6666, GRC-8200), um agonista β3 (por exemplo, AJ-9677, AZ40140), um inibidor de gliconeogênese (por exemplo, um inibidor de Qli- cogênio fosforilase, um inibidor de glicose-6-fosfatase, um antagonista de glucagon, um inibidor de frutose-1,6-bisfosfatase), um inibidor de SGLT (co- transportador de sódio-glicose) (por exemplo, compostos descritos em W004/014931, W004/089967, W006/073197, T-1095, sergliflozin (GSK- 869682), GSK-189075, KGT-1251, KGT-1681, KGA-2727, BMS-512148, AVE2268, SAR7226), um inibidor de 11β-hidroxiesteróide desidrogenase (por exemplo, compostos descritos em W006051662, BVT-3498, INCB13739), um agonista de GPR119 (por exemplo, PSN-632408, APD- 668), adiponectina ou um agonista deste, um inibidor de IKK (por exemplo, AS-2868), um ativador de AMPK, um melhorador de resistência à leptina, um agonista de receptor de somatostatina, um ativador de glicocinase (por e- xemplo, Ro-28-1675), um inibidor de Iipase pancreática (por exemplo, orlis- tat, ATL-962), e um inibidor de DGAT-1.
Exemplos dos fármacos de complicação diabética podem incluir um inibidor de aldose redutase (por exemplo, tolrestat, epalrestat, zenares- tat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat, CT-112), um fator de neurotrofia e um fármaco de aumento destes (por exemplo, NGF, NT-3, BDNF, uma produ- ção/secretagogo de neurotrofina), um promotor de reativação do sistema nervoso (por exemplo, Y-128), um inibidor de PKC (por exemplo, mesilato de ruboxistaurina; LY-333531), um inibidor de AGE (por exemplo, ALT946, pi- magedina, piratoxatina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), ALT-711, EXO-226, piridorina, piridoxamina), um agente de apagamento de oxigênio ativo (por exemplo, ácido tióctico), um agente de vasodilatação cerebral (por exemplo, tiaprida, mexiletina), um agonista de receptor de somatostatina (por exemplo, BIM 23190) e um inibidor de cinase-1(ASK-1) de regulação de sinal de apoptose.
Exemplos dos fármacos anti-hiperlipidemia podem incluir com- postos de estatina (por exemplo, pravastatina, sinvastatina, lovastatina, ator- vastatina, fluvastatina, itavastatina, rosuvastatina, pitavastatina ou sais des- tes (por exemplo, sal de sódio, sal de cálcio)), um inibidor de esqualeno sin- tase (por exemplo, TAK-475), um composto de fibrato (por exemplo, bezafi- brato, clofibrato, sinfibrato, clinofibrato), um inibidor de ACAT (por exemplo, avasimiba, eflucimiba), uma resina de permuta de ânion (por exemplo, coles- tiramina), probucol, um fármaco nicotínico (por exemplo, nicomol, niceritrol), icosapentato de etila, um esterol vegetável (por exemplo, soysterol, γ- orizanol), um inibidor de CETP (por exemplo, torcetrapib, JTT-705, JTT-302, FM-VP4) e um depressor de absorção de colesterol (por exemplo, ezetimi- ba).
Exemplos do agente anti-hipertensivo podem incluir um inibidor de enzima de conversão de angiotensina (por exemplo, captopril, enalapril, delapril), um antagonista de angiotensina Il (por exemplo, candesartan, cile- xetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, azil- sartan (TAK-536)), um antagonista de cálcio (por exemplo, manidipina, nife- dipina, amlodipina, efonidipina, nicardipina), um agente de abertura de canal de potássio (por exemplo, Ievcromacalim, L-27152, A LO 671, NIP-121), e clonidina.
Exemplos dos fármacos anti-obesidade podem incluir um fárma- co anti-obesidade central (exemplo, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermi- na, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex), um antagonista de receptor MCH (por exemplo, compostos descritos em W006/035967, SB-568849; SNAP-7941, T-226296); um anta- gonista de neuropeptídeo Y (por exemplo, CP-422935), um antagonista de receptor canabinóide (por exemplo, rimonabant (SR-141716), SR-147778); um antagonista de grelina, um inibidor de 11β-hidroxiesteróide desidrogena- se (por exemplo, BVT-3498, INCB13739)), um inibidor Iipase pancreática (por exemplo, orlistat, ATL-962), um inibidor de DGAT-1, um agonista β3 (por exemplo, AJ-9677, AZ40140), um fármaco anorexiante peptidérgico (por exemplo, leptina, CNTF (fator de neurotrofia de corpo ciliar)), um agonista de colecistocinina (por exemplo, lintitript, FPL-15849) e um restringente de ali- mentação (por exemplo, P-57).
Exemplos dos fármacos diuréticos podem incluir um derivado de xantina (por exemplo, salicilato de teobromo de sódio, salicilato de teobromo de cálcio), uma preparação de tiazida (por exemplo, etiazida, ciclopentiazida, triclormetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, bentilhidroclorotiazida, penflutiazida, politiazida, meticlotiazida), uma preparação anti-aldosterona (por exemplo, espironolactona, triantereno), um inibidor de anidrase carbôni- ca (por exemplo, acetazolamida), uma preparação de sulfonamida de cloro- benzeno (por exemplo, clortalidona, mefrusida, indapamida), azosemida, isossorbida, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida e furosemida.
Exemplos dos fármacos antitrombóticos podem incluir heparina (por exemplo, heparina sódica, heparina cálcica, dalteparina sódica, AVE- 5026), varfarina (por exemplo, varfarina potássica), um agente antitrombina (por exemplo, argatrobano, ximelagatrano, dabigatrano, odiparcil, lepirudina, bivalirudina, desirudina, ART-123, idraparinux, SR-123781, AZD-0837, MCC- 977, TGN-255, TGN-167, RWJ-58436, LB-30870, MPC-0920, pegmusirudi- na, Org-426751), um agente trombolítico (por exemplo, urocinase, tisocinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase), um inibidor de agregação de plaqueta (por exemplo, cloridrato de ticlepidina, cilostazol, icosapentato de etila, beraprost sódico, cloridrato de sarpogrelato), um inibidor de fator Xa (por exemplo, fondaparinux, BAY-59-7939, DU-176b, YM-150, SR-126517, apixaban, razaxaban, LY-517717, MLN-102, octaparina, otamixaban, EMD- 503982, TC-10, CS-3030, AVE-3247, GSK-813893, KFA-1982), um inibidor de carbóxi peptidase B plasmática (ou conhecido como um inibidor de fibri- nólise ativável por trombina em forma ativa [TAFIa]) tal como AZD-9684, EF- 6265, MN-462.
A preparação farmacêutica da presente invenção pode ser ad- ministrada sistemicamente ou topicamente por meio de rotina oral ou rotina parenteral (por exemplo, intraretal, subcutânea, intramuscular, intravenosa, percutânea).
Para uso como uma preparação farmacêutica, o composto da presente invenção pode ser formulado em qualquer forma de dosagem de- sejada selecionada de composições sólidas, composições líquidas e outras composições, como apropriado para o propósito pretendido. A preparação farmacêutica da presente invenção pode ser preparada misturando-se o composto da presente invenção com veículo(s) farmaceuticamente aceitá- veis). Mais especificamente, o composto da presente invenção pode ser suplementado com excipientes, estensores, aglutinantes, agentes desinte- grantes, agentes de revestimento, agentes de revestimento de açúcar, regu- ladores de pH, solubilizantes, solventes aquosos ou não aquosos comumen- te utilizados e assim por diante, e em seguida formulado utilizando técnicas padrões em comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções, emul- sões, suspensões, injeções etc.
Além disso, o composto da presente invenção pode ser modifi- cado para formar um composto de inclusão com, por exemplo, α-, β- ou γ- ciclodextrina ou ciclodextrina metilada antes de ser formulado.
A dose do composto da presente invenção variará dependendo da doença ou sintoma â ser tratado, peso corporal, idade, gênero, e rotina de administração, porém inclui-se em 0,1 a 1000 mg/kg de peso/dia/adulto, preferivelmente 0,1 a 200 mg/kg de peso/dia/adulto, e mais preferivelmente, 0,1 a 10 mg/kg de peso/dia/adulto. Esta pode ser administrada uma vez a diversas vezes por dia.
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA
Preparação de intermediários requeridos para preparar os com- postos da presente invenção será ilustrada abaixo com referência aos se- guintes Exemplos de referência.
Exemplo de referência 1
Preparação de 2-[4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilfenil]-1,3-dioxolano
<formula>formula see original document page 42</formula>
(1) Preparação de 1-[4-(benzilóxi)-2-metilfenil]etanona
A uma solução de N,N-dimetilformamida (20 mL) de 4'-hidróxi-2'- metilacetofenona (3,06 g, 20 mmol) foram adicionados carbonato de potás- sio (3,66 g, 26,4 mmol), brometo de benzila (2,7 mL, 22,4 mmol), e n-Bu4NI (0,75 g, 2,03 mmol), e a mistura foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente. À solução reacional resfriada em gelo foram adicionados uma so- lução saturada de cloreto de amônio, subseqüentemente água e acetato de etila para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 20% de tiossulfato de sódio e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purifi- cado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 8:1 a 6:1) para obter o composto título (5,05 g, quant.) como um pó incolor. 1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,55 (s, 3H) 2,57 (s, 3H) 5,11 (s, 2H) 6,78 - 6,86 (m, 2H) 7,30 - 7,47 (m, 5H) 7,75 (dd, J = 7,93, 1,09 Hz1 1H).
(2) Preparação de ácido 4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilbenzóico
A uma solução de acetona (300 mL) de 1 -[4-(benzilóxi)-2- metilfenil]etanona (20,9 g, 87,1 mmol) foram adicionados uma solução aquo- sa (100 mL) de NaBr (9,86 g, 95,9 mmol), água (200 mL), e Oxona (marca comercial registrada, cloreto de ácido Oxona-persulfúrico, de Aldrich) (59,0 g, 95,9 mmol), e a mistura foi agitada 2,5 horas em temperatura ambiente. À solução reacional resfriada em gelo foram adicionados uma solução aquosa (50 mL) de sulfeto de sódio (20 g), subseqüentemente água e acetato de etila para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa a 20% de sulfeto de sódio e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi e- vaporado sob pressão reduzida para obter a mistura (27,2 g) de 1-[4- (benzilóxi)-5-bromo-2-metilfenil]etanona e 1 -[4-(benzilóxi)-3-bromo-2- metilfenil]etanona. À mistura foram adicionados uma solução aquosa a 5% (300 mL, 255 mol) de hipoclorito de sódio e uma solução aquosa (10 mL) de hidróxido de potássio (4,80 g, 85,3 mmol), agitada a 120°C durante uma ho- ra, resfriada para a temperatura ambiente, e matéria insolúvel precipitada foi filtrada. A esta matéria insolúvel foram adicionados 2 M de ácido hidroclóri- co, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgâ- nica foi lavada com 2 M de ácido hidroclórico e salmoura, e secada com sul- fato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi lavado com metanol para obter o composto título (16,6 g, 59%, 2 etapas) como um pó incolor.
1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,45 - 2,57 (m, 3H) 5,28 (s, 2H) 7,18 (s, 1H) 7,31 - 7,54 (m, 5H) 8,03 (s, 1H) 12,83 (brs, 1H). ESI m/z = 319(M-H), 321 (M+2-H).
(3) Preparação de 2-[4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilfenil]-1,3-dioxolano
A uma suspensão de ácido 4-(benzilóxi)-5-bromo-2- metilbenzóico (16,6 g, 51,7 mmol) em clorofórmio (80 mL) foram adicionados cloreto de oxalila (5 mL, 56,9 mmol) e N,N-dimetilformamida (6 gotas), e a mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. E em segui- da a solução reacional foi concentrada para obter cloreto de 4-(benzilóxi)-5- bromo-2-metilbenzoíla. Em seguida a uma suspensão de clorofórmio (60 mL) de cloridrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (5,55 g, 56,9 mmol) e trietila- mina (15 mL, 103 mmol) resfriada em gelo foi adicionada gota a gota uma solução de clorofórmio (60 mL) de cloreto de 4-(benzilóxi)-5-bromo-2- metilbenzoíla, e a mistura foi agitada durante uma hora em temperatura am- biente. À solução reacional resfriada em gelo foram adicionados água e clo- rofórmio para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 4-(benzilóxi)-5- bromo-N-metóxi-N-metilbenzamida. A uma solução de tetraidrofurano (150 mL) do 4-(benzilóxi)-5-bromo-N-metóxi-N-metilbenzamida foi adicionado a - 10°C hidróxido de alumínio de lítio (1,96 g, 51,7 mmol), e a mistura foi agita- da durante uma hora na mesma temperatura. À solução reacional foram adi- cionados 1 M de ácido hidroclórico, e em seguida acetato de etila para sepa- rar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com 1 M de ácido hidroclórico, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e sal- moura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilbenzaldeído. A uma solução de tolueno (120 mL) do 4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilbenzaldeído foram adicionados etileno glicol (30 mL, 517 mmol) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,50 g, 2,58 mmol), e aquecida ao refluxo durante 1,5 hora com um aparato Dean- Stark. À solução reacional foi adicionado acetato de etila para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com água, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi e- vaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 5:1).
Além disso, o resíduo foi também purificado com cromatografia de coluna de sílica gel tipo NH (clorofórmio) para obter o composto título (12,8 g, 71%, 3 etapas) como um pó incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,34 (s, 3H) 3,92 - 4,19 (m, 4H) 5,15 (s, 2H) 5,87 (s, 1H) 6,74 (s, 1H) 7,27 - 7,51 (m, 5H) 7,72 (s, 1H).
Exemplo de referência 1 -2
Preparação de 2-[4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilfenil]-1,3-dioxolano
A uma suspensão de metanol (3,75 mL) de 4-(benzilóxi)-2- metilbenzaldeído (0,50 g, 2,21 mmol) resfriada em gelo foi adicionado per- brometo de hidrobrometo de piridínio (1,06 g, 3,32 mmol), e a mistura foi agi- tada durante 30 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 2,5 horas em temperatura ambiente. À solução reacional foram adicionados solução a 20% de Na2SO3, água e acetato de etila. Uma camada orgânica foi extraída com acetato de etila. À camada orgânica foi adicionado 1 M de ácido hidro- clórico (20 mL), e a mistura foi agitada durante 5 minutos. A camada orgâni- ca foi separada, lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida pa- ra obter 1,03 g de um resíduo. A uma solução de tolueno (7,0 mL) do resí- duo foram adicionados etileno glicol (1,89 mL, 33,9 mmol) e p- toluenossulfonato de piridínio (43 mg, 0,170 mmol), e aquecidos ao refluxo durante 14 horas com um aparato Dean-Stark. Após a solução reacional ser resfriada, sua camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bi- carbonato de sódio saturado e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi recristalizado de hexa- no/acetato de etila (10:1) para obter o composto título (748 mg, 63%).
Exemplo de referência 2
Preparação de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-(4- bromobenzil)-4-metilfenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 46</formula>
(1) Preparação de 2,3,4,6-tetra-0-benziM-C-[2-(benzilóxi)-5-(1,3-dioxolan-2- il)-4-metilfenil]-D-glicopiranose
A uma solução de tetraidrofurano (36 ml) de 2-[4-(benzilóxi)-5- bromo-2-metilfenil]-1,3-dioxolano (5,82 g, 16,6 mmol) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de nitrogênio a -78°C uma solução de n-butillítio a 2,67 M em hexano (6,40 ml, 16,6 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 minu- tos na mesma temperatura. Em seguida uma solução de tetraidrofurano (18 ml) de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glicono-1,5-lactona (8,16 g, 15,1 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada durante 20 minutos na mes- ma temperatura. À solução reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura resultante foi extraída com aceta- to de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidro- so. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 3:1 a 2:1) para obter o com- posto título (10,7 g, 87%) como um composto oleoso amarelo. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,40 (s, 3H) 3,65 - 3,86 (m, 3H) 3,89 - 4,21 (m, 8H) 4,45 - 4,69 (m, 4H) 4,78 - 5,03 (m, 5H) 5,91 (s, 1H) 6,71 (s, 1H) 6,97 (dd, J = 7,31, 2,18 Hz, 2H) 7,10 - 7,37 (m, 23H) 7,81 (s, 1H).
(2) Preparação de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C-[2-(benzilóxi)-5-formil-4- metilfenil]-D-glicopiranose
<formula>formula see original document page 46</formula>
A uma solução de tetraidrofurano (80 mll) de 2,3,4,6-tetra-O- benzil-1 -C-[2-(benzilóxi)-5-(1,3-dioxolan-2-il)-4-metilfenil]-D-glicopiranose (10,6 g, 13,0 mmol) resfriada em gelo foram adicionados 6 M de ácido hidro- clórico (80 mL), e a mistura foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente. À solução reacional foi adicionada água gelada, e a mistura resul- tante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila =2:1) para obter o composto título (10,2 g, quant.) como um composto oleo- so amarelo.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,66 (s, 3H) 3,60 - 3,72 (m, 2H) 3,74 - 3,82 (m, 1H) 4,01 (t, J = 9,09 Hz, 1H) 4,07 - 4,20 (m, 3H) 4,40 - 4,61 (m, 5H) 4,71 - 5,05 (m, 5H) 6,70 (s, 1H) 6,87 (d, J = 6,68 Hz, 2H) 7,06 - 7,40 (m, 23H) 8,07 (s, 1H) 10,06 (s, 1H).
(3) Preparação de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C-[2-(benzilóxi)-5-[(4- bromofenil)(hidróxi)metil]-4-metilfenil]-D-glicopiranose
A uma solução de tetraidrof urano (80 mL) de 1,4- dibromobenzeno (6,20 g, 26,1 mmol) foi adicionada gota a gota sob atmosfe- ra de nitrogênio a -78°C uma solução de n-butillítio a 2,67 M em hexano (10,5 mL, 26,1 mmol), e a mistura foi agitada durante 15 minutos na mesma temperatura. Em seguida uma solução de tetraidrof urano (20 mL) de 2,3,4,6- tetra-O-benzil-1 -C-[2-(benzilóxi)-5-formil-4-metilfenil]-D-glicopiranose (10,0 g, 13,0 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada durante 30 mi- nutos na mesma temperatura. À solução reacional foi adicionada uma solu- ção aquosa saturada de cloreto de amônio, e uma camada orgânica foi ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila = 2:1). Além disso, o resíduo foi também purificado com cromatografia de coluna de sílica gel tipo NH (hexano:acetato de etila = 1:1) para obter o composto título oleoso amarelo (5,50 g, 46%) como uma mistu- ra diastereomérica.
1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,21 (s, 3H) 3,54 - 3,82 (m, 3H) 3,98 - 4,23 (m, 4H) 4,36 - 4,64 (m, 4H) 4,75 - 5,06 (m, 5H) 5,83 - 5,86 (m, 1H) 6,71 e 6,73 (cada s, 1H) 6,89 - 7,44 (m, 29H) 7,67 e 7,71 (cada s, 1H).
(4) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4- bromobenzil)-4-metilfenil]-D-glucitol
A uma solução de acetonitrilo (60 mL) de 2,3,4,6-tetra-O-benzil- 1 -C-[2-(benzilóxi)-5-[(4-bromofenil)(hidróxi)metil]-4-metilfenil]-D-glicopiranose (5,50 g, 5,96 mmol) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio a -10°C Et3SiH (2,90 mL, 17,8 mmol) e BF3 Et2O (1,90 mL, 14,9 mmol), e a mistura foi agitada durante 15 minutos na mesma temperatura e a mistura foi agitada durante 2,5 horas em temperatura ambiente. À solução reacional resfriada em gelo foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio satura- do e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgâni- ca foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão redu- zida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de colu- na de sílica gel (hexano:acetato de etila = 15:1 a 10:1) para obter o compos- to título (2,70 g, 51%) como um composto oleoso amarelo pálido. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,17 (s, 3H) 3,53 - 3,63 (m, 1H) 3,68 - 3,91 (m, 7H) 4,00 (d, J = 11,04 Hz, 1H) 4,39 - 4,95 (m, 8H) 5,01 (s, 2H) 6,75 (s, 1H) 6,86 - 6,97 (m, 4H) 7,10 - 7,35 (m, 24H) 7,36 - 7,46 (m,2H).
Exemplo de referência 3
Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-[4- [(1 E)-3-carboxiprop-1 -en-1 -il]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 48</formula>
A uma solução de acetonitrilo (8,8 mL) de (1S)-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4-bromobenzil)-4-metilfenil]-D- glucitol (780 mg, 0,876 mmol) foram adicionados acetato de vinila (184 mg, 2,14 mmol), acetato de paládio(ll) (20 mg, 0,0890 mmol), tri-O-tolilfosfina (54 mg, 0,177 mmol) e trietilamina (0,64 mL, 4,38 mmol), e reagidos a 120°C durante 20 minutos com microondas fabricado por Biotage. A solução rea- cional foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexanoracetato de etila = 5:1, clorofórmio:metanol = 40:1) para obter o composto título (681 mg, 87%) como um composto amorfo laranja-amarelo.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,17 (s, 3H) 3,25 (d, J = 5,50 Hz, 2H) 3,53 - 3,84 (m, 6H) 3,84 - 3,95 (m, 2H) 4,00 (d, J = 10,55 Hz, 1H) 4,43 (d, J = 10,55 Hz, 1H) 4,50 (d, J = 11,92 Hz, 1H) 4,57 - 4,65 (m, 2H) 4,80 - 4,93 (m, 4H) 4,99 (s, 2H) 6,12 - 6,22 (m, 1H) 6,42 (d, J = 15,59 Hz, 1H) 6,74 (s, 1H) 6,89 - 7,03 (m, 4H) 7,11 - 7,47 (m, 26H).
ESI m/z = 893(M-H).
Exemplo de referência 4
Preparação de (1 S)-1 -[5-[4-(2-aminoetil)benzil]-2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-1,5- anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol
<formula>formula see original document page 49</formula>
(1) Preparação de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C-[2-(benzilóxi)-5-[hidróxi[4-[2- (tritilamino)etil]fenil]metil]-4-metilfenil]-D-glicopiranose
A uma solução de tetraidrofurano (3 mL) de 2-(4-bromofenil)-N- tritiletanoamina (0,814 g, 1,84 mmol) foi adicionada gota a gota sob atmosfe- ra de nitrogênio a -78°C uma solução de hexano a 2,66 M de n-butillítio (0,69 mL, 1,84 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 minutos na mesma tem- peratura. Em seguida uma solução de tetraidrof urano (3 mL) de 2,3,4,6-tetra- O-benzil-1 -C-[2-(benzilóxi)-5-formil-4-metilfenil]-D-glicopiranose (0,670 g, 0,876 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura. À solução reacional foi adicionada água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel tipo NH (cloro- fórmio) para obter o composto título (0,634 g, 64%) como um composto ole- oso amarelo.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,12 - 2,22 (m, 3H) 2,30 - 2,43 (m, 2H) 2,65 - 2,76 (m, 2H) 3,64 - 3,84 (m, 3H) 3,99 - 4,22 (m, 4H) 4,42 - 4,65 (m, 5H) 4,75 - 5,04 (m, 5H) 5,83 - 5,91 (m, 1H) 6,67 - 6,72 (m, 1H) 6,88 - 7,43 (m, 44H).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-4- metil-5-[4-[2-(tritilamino)etil]benzil]fenil]-D-glucitol
A uma solução de acetonitrilo (6 mL) de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1- C-[2-(benzilóxi)-5-[hidróxi[4-[2-(tritilamino)etil]fenil]metil]-4-metilfenil]-D- glicopiranose (0,638 g, 0,565 mmol) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio a 0°C Et3SiH (0,27 mL, 1,695 mmol) e BF3 Et2O (1,58 mL, 1,24 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura. À solução reacional resfriada em gelo foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e a mistura resultante foi extraída com aceta- to de etila. A camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso.
O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 9:1) para obter o composto título (0,402 g, 59%) como um composto oleoso amarelo pálido.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,16 (s, 3H) 2,36 (t, J = 6,84 Hz, 2H) 2,68 (t, J = 6,84 Hz, 2H) 3,52 - 3,65 (m, 1H) 3,67 - 3,92 (m, 7H) 4,00 (d, J = 10,88 Hz, 1H) 4,37 - 4,67 (m, 5H) 4,78 - 5,06 (m, 5H) 6,73 (s, 1H) 6,83 - 7,01 (m, 5H) 7,05 - 7,45 (m, 40H).
(3) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[5-[4-(2- aminoetil)benzil]-2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-D-glucitol
A uma solução de clorofórmio de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0- benzil-1-[2-(benzilóxi)-4-metil-5-[4-[2-(tritilamino)etil]benzil]fenil]-D-glucitol (0,402 g, 0,336 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente trifluoroace- tato (0,5 mL), e a mistura foi agitada durante 3 horas na mesma temperatura.
À solução reacional foi adicionado etanol e em seguida o solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel tipo NH (hexano:acetato de etila = 4:6, clorofórmio:metanol = 20:1) para obter o composto título (0,296 g, quant.) como um composto oleoso incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,20 (s, 3H) 2,65 (t, J = 6,84 Hz, 2H) 2,89 (t, J = 6,84 Hz, 2H) 3,52 - 3,95 (m, 8H) 4,00 (d, J = 10,72 Hz, 1H) 4,38 - 4,67 (m, 5H) 4,81 - 5,04 (m, 5H) 6,74 (s, 1H) 6,88 - 7,45 (m, 30H).
Exemplo de referência 5
Preparação de dibenzil[(Z)-(alilamino)metililideno]biscarbamato
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução de tetraidrofurano (4,3 mL) de alilamina (250 mg, 4,38 mmol) foi adicionado Ν,Ν'-bis-benzilóxi carbonil-1-guanil pirazol (1,98 g, 5,25 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambien- te. A solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila = 4:1) para obter o composto título (1,45 g, 90%) como um pó incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 4,03 - 4,12 (m, 2H) 5,11 - 5,28 (m, 6H) 5,81 - 5,96 (m, 1H) 7,23 - 7,43 (m, 10H) 8,35-8,45 (m, 1H) 11,76 (s, 1H).
ESI m/z = 368(M+H).
Exemplo de referência 6
Preparação de N-alil-4-metil-piperazina-1-carboxiamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
A uma solução de clorofórmio (70 mL) de alilamina (400 mg, 7,00 mmol) foram adicionados trietilamina (1,31 mL, 9,45 mmol) e clorofor- miato de 4-nitrofenila (1,62 g, 8,06 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A esta solução reacional foi adicionada 1- metilpiperazina (771 mg, 7,70 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida. Ao resíduo desse modo obtido foi adicionado acetato de etila, e matéria insolúvel precipitada foi filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resí- duo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel tipo NH (hexano:acetato de etila = 5:1, acetato de etila), e cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila, clorofórmio:metanol = 20:1 a 5:1) para obter o composto título (1,38 g, quant.) como um pó incolor.
1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,16 (s, 3H) 2,18 - 2,26 (m, 4H) 3,23 - 3,31 (m, 4H) 3,59 - 3,68 (m, 2H) 4,95 - 5,12 (m, 2H) 5,72 - 5,87 (m, 1H) 6,63 (t, J = 5,44 Hz, 1H).
ESI m/z = 206(M+Na).
Exemplo de referência 7
Preparação de terc-butil[3-(buta-3-enoilamino) propil]carbamato
<formula>formula see original document page 52</formula>
A uma solução de clorofórmio (58 mL) de acetato de vinila (500 mg, 5,81 mmol) foram adicionados N-(3-aminopropil)carbamato de terc- butila (2,02 g, 11,6 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,86 g, 6,39 mmol) e WSC (1,56 g, 8,13 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. À solução reacional foi adicionada água e uma camada orgânica foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 1:1, acetato de etila) para obter o composto título (1,32 g, 94%) como um pó incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,44 (s, 9H) 1,52 - 1,71 (m, 2H) 3,01 (d, J = 6,99 Hz, 2H) 3,09 - 3,23 (m, 2H) 3,30 (q, J = 6,37 Hz, 2H) 4,89 (s, 1H) 5,14 -5,31 (m, 2H) 5,83-6,06 (m, 1H) 6,21 (s, 1H).
ESI m/z = 265(M+Na).
Exemplo de referência 8
Preparação de N-alil-N'-(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)uréia <formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução de clorofórmio (60 mL) de alilamina (1,5 g, 26,3 mmol) foram adicionados trietilamina (4,9 mL, 35,5 mmol) e a 4°C clorofor- miato de 4-nitrofenila (6,09 g, 30,2 mmol), e a mistura foi agitada durante uma hora. A esta solução reacional foi adicionada na mesma temperatura uma solução de clorofórmio (3 mL) de 2-amino-2-metilpropanol (2,58 g, 28,9 mmol), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente reacional foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila) para obter o composto título (4,0 g, 88%) como um composto oleoso amarelo.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,26 (s, 6H) 3,55 (s, 2H) 3,71 - 3,80 (m, 2H) 4,85 - 5,08 (m, 2H) 5,08 - 5,24 (m, 2H) 5,77 - 5,91 (m, 1H). ESI m/z = 195 (M+Na).
Exemplo de referência 9
Preparação de 1-benzilóxi-2-bromo-5-metil-4-[4-[2- (metoximetóxi)etil]benzil]benzeno
<formula>formula see original document page 53</formula>
A uma solução de tetraidrofurano (1 L) de 1 -bromo-4-[2- (metoximetóxi)etil]benzeno (50,2 g, 0,205 mol) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de nitrogênio a -78°C uma solução de n-butillítio a 2,6 M em he- xano (78,8 mL, 0,205 mol), e a mistura foi agitada durante 15 minutos na mesma temperatura. Em seguida uma solução de tetraidrof urano (150 mL) de 4-benzilóxi-5-bromo-2-metil benzaldeído (56,9 g, 0,195 mol) foi adiciona- da gota a gota durante uma hora, e a mistura foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura. À solução reacional foi adicionada uma solução a- quosa saturada de cloreto de amônio, e uma camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquo- sa saturada de cloreto de amônio e salmoura, e secada com sulfato de mag- nésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter [4-(benzilóxi)-5-bromo-2-metilfenil][4-[2- (metoximetóxi)etil]fenil]metanol.
Em seguida a uma solução de clorofórmio (1 L) de [4-(benzilóxi)- 5-bromo-2-metilfenil][4-[2-(metoximetóxi)etil]fenil]metanol (102 g) resfriada em gelo foram adicionados Et3SiH (46,7 mL, 0,293 mol) e BF3 Et2O (29,7 mL, 0,243 mol), e a mistura foi agitada durante 15 minutos na mesma tempe- ratura. À solução reacional resfriada em gelo foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e aquecida para a temperatura ambiente. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, e em seguida a camada orgânica foi secada com sulfato de mag- nésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cro- matografia de coluna de sílica gel tipo NH (hexano:acetato de etila = 19:1 a 9:1) para obter o composto título (60 g, 68%) como um composto oleoso amarelo pálido.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,16 (s, 3H) 2,87 (t, J = 6,99 Hz, 2H) 3,28 (s, 3H) 3,75 (t, J = 6,99 Hz, 2H) 3,85 (s, 2H) 4,61 (s, 2H) 5,12 (s, 2H) 6,77 (s, 1H) 7,03 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,15 (d, 2H) 7,26 (d, J = 3,57 Hz, 1H) 7,30 - 7,45 (m, 3H) 7,47 (d, 2H).
Exemplo de referência 10
Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-[4-(2- hidroxietil)benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 54</formula>
A uma solução de tetraidrofurano (150 mL) de 1-benzilóxi-2- bromo-5-metil-5-[4-[2-(metoximetóxi)etil]benzil]benzeno (13,0 g, 28,5 mmol) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de nitrogênio a -78°C uma solução de n-butillítio a 2,6 M em hexano (11,0 mL, 28,5 mmol), e a mistura foi agita- da durante 15 minutos na mesma temperatura. Em seguida uma solução de tetraidrofurano (30 mL) de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glicono-1,5-lactona (14,0 g, 26,0 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada durante 15 minutos na mesma temperatura. À solução reacional foi adicionada uma so- lução aquosa saturada de cloreto de amônio, e uma camada orgânica foi extraída com tolueno. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquo- sa saturada de cloreto de amônio e salmoura, e secada com sulfato de mag- nésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado 5 sob pressão reduzida para obter 26,0 g de um resíduo.
O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (70 mL) e tetraidrofurano (70 mL). A esta solução resfriada em gelo foram adicionados Et3SiH (2,90 mL, 17,8 mmol) e BF3 Et2O (1,90 mL, 14,9 mmol), e a mistura foi agitada du- rante uma hora na mesma temperatura. À solução reacional resfriada em gelo foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado, e aquecida para a temperatura ambiente. A esta solução foi adicionada água (70 mL) e uma camada orgânica foi extraída com tolueno. E em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de magné- sio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 27,0 g de um resíduo.
O resíduo foi dissolvido em éter isopropílico (140 mL). Em se- guida a esta solução foram adicionados 2-propanol (140 mL) e 6 M de ácido hidroclórico (140 mL), e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 2 ho- ras. Após a mistura ser resfriada para a temperatura ambiente, à mistura foi adicionada água (70 mL). Uma camada orgânica foi extraída com tolueno. E em seguida a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bi- carbonato de sódio saturado e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila = 9:1 a 7:3) para obter o composto título (12,0 g, 54%) como um composto oleoso amarelo pálido.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,20 (s, 3H) 2,78 (t, J = 6,53 Hz, 2H) 3,54 - 3,64 (m, 1H) 3,68 - 3,88 (m, 8H) 3,93 (br. s., 2H) 4,00 (d, J = 10,72 Hz, 1H) 4,42 (d, J = 10,72 Hz, 1H) 4,50 (d, 1H) 4,56 - 4,66 (m, 2H) 4,81.4,95 (m, 3H) 5,00 (s, 2H) 6,75 (s, 1H) 6,92 (d, J = 7,77 Hz, 2H) 7,02 (s, 4H) 7,10 - 7,35 (m, 22H) 7,36 - 7,44 (m, 2H).
ESI m/z = 873 (IVh-NH4). Exemplo de referência 11
Preparação de ácido benzenossulfônico de (1S)-1-[5-[4-(2-aminoetil)benzil]- 2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução de tetraidrofurano (140 mL) de (1S)-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-[4-(2-hidroxietil)benzil]-4-metilfenil]- D-glucitol (12,0 g, 14,0 mmol), trifenil fosfina (5,51 g, 21,0 mmol), e ftalimida (2,27 g, 15,4 mmol) foi adicionada uma solução de azodicarboxilato de diiso- propila a 40% (11,1 mL, 21,0 mmol) em tolueno sob atmosfera de nitrogênio a 0°C durante 3 minutos. Esta solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, e em seguida metanol (70 mL) foi adicionado a ela. Em seguida monoidrato de hidrazina (6,79 mL, 140 mmol) foi adicio- nado, e a mistura reacional foi agitada a 60°C durante 3 horas. Após a mistu- ra ser resfriada para a temperatura ambiente, uma solução aquosa de hidró- xido de sódio a 2 M (100 mL) foi adicionada a ela, e uma camada orgânica foi extraída com tolueno. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M (100 mL) e salmoura, e secada com sul- fato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 22,7 g de um resíduo.
O resíduo foi dissolvido em metanol (140 mL), uma solução de metanol (50 mL) de monoidrato de ácido benzenossulfônico (2,51 g, 14,0 mmol) foi adicionada a ela, e a mistura foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. Esta mistura foi evaporada sob pressão reduzida pa- ra obter um composto amorfo. Ao composto amorfo desse modo obtido fo- ram adicionados 2-propanol (230 mL) e metanol (90 mL), e a mistura foi a- quecida até o refluxo para dissolver um resíduo. Esta mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e deixada durante 15 horas. O cristal desse modo obtido foi filtrado para obter o composto título incolor (9,89 g, 70%). 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,12 (s, 3H) 2,72 - 2,85 (m, 2H) 2,89 - 3,05 (m, 2H) 3,54 - 3,63 (m, 1H) 3,68 - 3,89 (m, 8H) 3,99 (d, J = 10,57 Hz, 1Η) 4,39 - 4,53 (m, 2Η) 4,56 - 4,65 (m, 2Η) 4,82 - 4,94 (m, 3Η) 4,98 (s, 2Η) 6,72 (s, 1Η) 6,79 - 6,85 (m, 2Η) 6,87 - 6,96 (m, 4Η) 7,06 - 7,44 (m, 25Η) 7,75-7,90 (m, 4Η).
Exemplo de referência 12
Preparação de (1S)-1-[5-[4-(2-aminoetil)benzil]-2-acetóxi-4-metilfenil]-1,5- anidro-2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucitol
<formula>formula see original document page 57</formula>
(1) Preparação de (1S)-1-[5-[4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)benzil]-2- acetóxi-4-metilfenil]-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucitol
A uma solução de clorofórmio (100 mL) de ácido benzenossulfô- nico de (1S)-1-[5-[4-(2-aminoetil)benzil]-2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (10,7 g, 10,6 mmol) resfriada em gelo foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio trietilamina (2,22 mL, 15,9 mmol) e di-terc-butil-dicarbonato (2,78 g, 12,7 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura. À solução reacional foi adicionada água, e a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente. Em seguida a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 1 M de ácido hidroclórico e salmoura, e secada com sulfato de magné- sio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 11,8 g de um resíduo.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (50 mL) e metanol (100 mL). E hidróxido de paládio a 20% (2,50 g) foi adicionado a ele, e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A solução reacional foi filtrada através de celita, e o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um resíduo.
Este resíduo foi dissolvido em piridina (100 mL). A esta solução foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio anidrido acético (6,01 mL, 63,6 mmol) e Ν,Ν-dimetilaminopiridina, e a mistura foi agitada durante a noi- te em temperatura ambiente. Após o que, anidrido acético (4,00 mL, 42,4 mmol) foi também adicionado a ela, e a mistura foi agitada durante 2 horas na mesma temperatura. À solução reacional foi adicionada água, e uma ca- mada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lava- da com 3 M de ácido hidroclórico, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão redu- zida para obter um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi dissolvido por adição de acetato de etila a ele, e hexano foi adicionado a ele para obter um cristal. O cristal desse modo obtido foi filtrado para obter o composto título (5,58 g, 74%) como um pó incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,43 (s, 9H) 1,77 (s, 3H) 2,00 (s, 3H) 2,04 (s, 3H) 2,07 (s, 3H) 2,19 (s, 3H) 2,35 (s, 3H) 2,75 (t, J = 6,92 Hz, 2H) 3,28 - 3,42 (m, 2H) 3,75 - 3,83 (m, 1H) 3,92 (s, 2H) 4,08 (dd, J = 12,43, 2,18 Hz, 1H) 4,30 (dd, J = 12,36, 4,74 Hz, 1H) 4,54 (t, 1H) 5,14 - 5,23 (m, 1H) 5,25 - 5,37 (m, 2H) 6,87 (s, 1H) 7,02 (d, 2H) 7,10 (d, 2H) 7,16 (s, 1H). ESI m/z = 731 (M+NH4).
(2) Preparação de (1S)-1-[5-[4-(2-aminoetil)benzil]-2-acetóxi-4-metilfenil]-1,5- anidro-2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucitol
A uma solução de clorofórmio (80 mL) de (1S)-1-[5-[4-(2-terc- butoxicarbonilaminoetil)benzil]-2-acetóxi-4-metilfenil]-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra- O-acetil-D-glucitol foi adicionado trifluoroacetato (23 mL), e a mistura foi agi- tada durante 1,5 hora em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi diluído com clorofórmio, e lavado com uma solução aquosa de bicarbona- to de sódio saturado e salmoura. Esta solução foi secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida para obter o composto título (4,67 g, quant.) co- mo um pó incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,77 (s, 3H) 2,00 (s, 3H) 2,04 (s, 3H) 2,07 (s, 3H) 2,19 (s, 3H) 2,35 (s, 3H) 2,67 (t, 2H) 2,85 - 3,07 (m, 2H) 3,75-3,84 (m, 1H) 3,92 (s, 2H) 4,08 (dd, J = 12,36, 2,10 Hz, 1H) 4,30 (dd, J = 12,36, 4,59 Hz, 1H) 4,53 (t, 1H) 5,13 - 5,23 (m, 1H) 5,24 - 5,36 (m, 2H) 6,86 (s, 1H) 7,02 (d, 2H)7,11 (d, 2H) 7,17 (s, 1H). ESI m/z = 614 (M+H).
Exemplo de referência 13
Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4- hidróxi-2-metilbenzil)-4-metilfenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de tetraidrofurano (15 mL) de 1-bromo-4- metoximetóxi-2-metil benzeno (0,80 g, 3,46 mmol) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de nitrogênio a -60°C uma solução de hexano a 2,6 M de n- butillítio (1,33 mL, 3,46 mmol), e a mistura foi agitada durante 15 minutos na mesma temperatura. Em seguida uma solução de tetraidrofurano (6 mL) de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -C-[2-(benzilóxi)-5-formil-4-metilfenil]-D-glicopiranose (1,10 g, 1,44 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada duran- te 15 minutos na mesma temperatura. À solução reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e aquecida para a tem- peratura ambiente. E em seguida a mistura resultante foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 1,7 g de uma matéria oleosa.
Em seguida a matéria oleosa foi dissolvida em acetonitrilo (10 mL) e clorofórmio (10 mL). A esta solução foram adicionados a 4°C Et3SiH (0,92 mL, 5,76 mmol) e BF3 Et2O (0,46 mL, 3,60 mmol). A solução reacional foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura, e a mistura foi agita- da durante 30 minutos em temperatura ambiente. À solução reacional foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado. E os vo- láteis foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purifi- cado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 3:1) para obter o composto título (420 mg, 35%) como um composto oleoso amarelo pálido.
1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,17 (s, 3H) 2,22 (s, 3H) 3,49 - 3,59 (m, 1H) 3,63 - 3,84 (m, 6H) 3,97 (d, J = 11,04 Hz, 1H) 4,31 .4,50 (m, 3H) 4,52 - 4,68 (m, 3H) 4,79 - 4,92 (m, 4H) 5,02 (s, 2H) 6,37 (dd, J = 8,32, 2,41 Hz, 1H) 6,55 (d, J = 2,49 Hz, 1H) 6,66 (d, J = 8,24 Hz, 1H) 6,78 (s, 1H) 6,88 - 6,97 (m, J = 5,21, 4,43 Hz, 2H) 7,01 (s, 1H) 7,10 - 7,50 (m, 23H). ESI m/z = 858 (M+NH4), 839 (M-H).
Exemplo de referência 14
Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-[4-[2- (1,3-dioxo-1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etóxi]-2-metilbenzil]-4-metilfenil]-D- glucitol
<formula>formula see original document page 60</formula>
A uma solução de N,N-dimetilformamida (5,0 mL) de (1S)-1,5- anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4-hidróxi-2-metilbenzil)-4- metilfenil]-D-glucitol (340 mg, 0,40 mmol) e N-(2-bromoetil)ftalimida (1,02 g, 4,0 mmol) foram adicionados carbonato de potássio (553 mg, 4,0 mmol) e n- Bu4NI (14 mg, 0,038 mmol). A mistura reacional foi agitada a 80°C durante 3,5 horas. Após a mistura ser resfriada para a temperatura ambiente, água foi adicionada a ela, e uma camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila = 3:1) para obter o composto título (60 mg, 15%) como um composto oleoso amarelo pálido.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,17 (s, 3H) 2,18 (s, 3H) 3,49 - 3,60 (m, 1H) 3,63 - 3,85 (m, 6H) 3,89 - 4,19 (m, 5H) 4,34 - 4,52 (m, 3H) 4,53 - 4,65 (m, 3H) 4,75 - 4,93 (m, 3H) 5,01 (s, 2H) 6,44 (dd, J = 8,55, 2,64 Hz, 1H) 6,60 - 6,71 (m, 2H) 6,77 (s, 1H) 6,88 - 6,97 (m, 2H) 7,05 (s, 1H) 7,13 - 7,45 (m, 23H) 7,66 - 7,72 (m, 2H) 7,80 - 7,88 (m, 2H). Exemplo de referência 15
Preparação de (1 S)-1 -[5-[4-(2-aminoetóxi)-2-metilbenzil]-2-(benzilóxi)-4- metilfenil]-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de tetraidrofurano (0,8 mL) e metanol (0,2 mL) de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-[4-[2-(1,3-dioxo-1,3- diidro-2H-isoindol-2-il)etóxi]-2-metilbenzil]-4-metilfenil]-D-glucitol (60 mg, 0,059 mmol) foi adicionado monoidrato de hidrazina (30 mg, 0,59 mmol), e a mistura reacional foi agitada a 65°C durante uma hora. Após a mistura ser resfriada para a temperatura ambiente, uma solução aquosa a 2 M de hidró- xido de sódio foi adicionada a ela, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzi- da para obter o composto título quantitativamente.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,21 (s, 3H) 2,22 (s, 3H) 3,03 (t,J = 4,74 Hz, 2H) 3,50 - 3,62 (m, 1H) 3,65 - 3,83 (m, 6H) 3,88 (t, J = 4,74 Hz, 2H) 3,98 (d, J = 10,88 Hz, 1H) 4,34 - 4,51 (m, 3H) 4,55 - 4,65 (m, 3H) 4,77 - 4,93 (m, 3H) 5,02 (s, 2H) 6,43 - 6,51 (m, 1H) 6,66 - 6,72 (m, 2H) 6,78 (s, 1H) 6,91.6,98 (m, 2H) 7,06 (s, 1H) 7,11 - 7,45 (m, 23H).
Além disso, o composto (I) em que R3 representa um grupo me- tóxi ou um átomo de flúor pode ser sintetizado utilizando-se 1-bromo-2- metóxi-4-metoximetóxi benzeno ou 1 -bromo-2-fluoro-4-metoximetóxi benze- no como um material de partida de acordo com o método como com os E- xemplos de referência 13 a 15.
Exemplo de referência 16
Preparação de 4-(benzilóxi)-5-bromo-2-clorobenzaldeído
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de clorofórmio (300 mL) de 2-cloro-4-hidróxi ben- zonitrilo (14,0 g, 91,2 mmol) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de ni- trogênio a -50°C uma solução de hidreto de alumínio de diisobutila a 0,95 M em hexano (307 mL, 291 mmol), e a mistura foi agitada durante 1,5 hora na mesma temperatura. A temperatura da solução é aumentada para a tempe- ratura ambiente, e a mistura foi agitada também durante 3 horas. Subse- qüentemente, a solução reacional foi resfriada em gelo, e metanol foi adicio- nado gota a gota a ela. À solução reacional foram adicionados 3 M de ácido hidroclórico, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A cama- da orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida pa- ra obter 7,25 g de um resíduo.
O resíduo foi dissolvido em metanol (140 mL). A esta solução resfriada em gelo sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado perbrometo de hidrobrometo de piridina (16,3 g, 50,9 mmol), e a mistura foi agitada durante 4 horas. À solução reacional foi adicionada uma solução a 20% de Iv^SO3 , e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com 3 M de ácido hidroclórico, uma solução aquosa de bicarbona- to de sódio saturado e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidro- so. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 3:1) para obter 6,17 g de um pó incolor.
Este pó foi dissolvido em acetona (260 mL). A esta solução fo- ram adicionados sob atmosfera de nitrogênio brometo de benzila (3,45 mL, 28,8 mmol) e carbonato de potássio (4,70 g, 34,1 mmol), e a mistura foi agi- tada a 50°C durante 4,5 horas. A solução reacional foi resfriada para a tem- peratura ambiente, e em seguida filtrada através de celita. O solvente foi e- vaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 10:1) para obter o composto título (2,02 g, 6,9%) como um pó incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 5,23 (s, 2H) 6,97 (s, 1H) 7,32 - 7,50 (m, 5H) 8,15 (s, 1H) 10,27 (s, 1H). ESI m/z = 325 (M+H).
Exemplo de referência 17
Preparação de [4-(benzilóxi)-5-bromo-2-clorofenil][4-[2- (metoximetóxi)etil]fenil]metanol
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução de tetraidrofurano (6 mL) de 1-bromo-4-[2- (metoximetóxi)etil]benzeno (1,52 g, 6,20 mmol) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de nitrogênio a -78°C uma solução de hexano a 2,6 M de n- butillítio (2,38 mL, 6,20 mmol), e a mistura foi agitada durante 10 minutos na mesma temperatura. Em seguida uma solução de tetraidrofurano (6 mL) de 4-(benzilóxi)-5-bromo-2-clorobenzaldeído (2,02 g, 6,20 mmol) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos, e a mistura foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura. À solução reacional foi adicionada uma solução a- quosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa sa- turada de cloreto de amônio e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromato- grafia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 10:1) para obter o composto título (750 mg, 25%) como um composto oleoso incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,24 (d, J = 3,57 Hz, 1H) 2,89 (t, J = 6,92 Hz, 2H) 3,27 (s, 3H) 3,75 (t, J = 6,84 Hz, 2H) 4,60 (s, 2H) 5,12 (s, 2H) 6,09 (d, J = 3,57 Hz, 1H) 6,91 (s, 1H) 7,15 - 7,51 (m, 9H) 7,80 (s, 1H).
ESI m/z = 508 (M+NH4).
Exemplo de referência 18
Preparação de 1 -(benzilóxi)-2-bromo-5-cloro-4-[4-[2-(metoximetóxi) til]benzil]benzeno
A uma solução de clorofórmio (8 mL) de [4-(benzilóxi)-5-bromo- 2-clorofenil][4-[2-(metoximetóxi)etil]fenil]metanol (750 mg, 1,53 mmol) resin- ada em gelo foram adicionados Et3SiH (367 μΐ, 2,30 mmol) e BF3 Et2O (232 μL, 1,83 mmol), e a mistura foi agitada durante uma hora na mesma tempe- ratura. A esta solução resfriada em gelo foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado, e aquecida para a temperatura ambiente. Uma camada orgânica foi extraída com acetato de etila, lavada com salmou- ra, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila = 4:1) para obter o composto título (290 mg, 40%) como um composto oleoso incolor.
1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,88 (t, J = 7,15 Hz, 2H) 3,28 (s, 3H) 3,75 (t, J = 6,99 Hz, 2H) 3,97 (s, 2H) 4,61 (s, 2H) 5,12 (s, 2H) 6,96 (s, 1H) 7,10 (d, 2H) 7,17 (d, 2H) 7,28 - 7,50 (m, 6H).
ESI m/z = 492 (M+NH4).
Exemplo de referência 19
Preparação de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -C-[2-(benzilóxi)-4-cloro-5-[4-[2- (metoximetóxi)etil]benzil]fenil]-D-glicopiranose
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma solução de tetraidrofurano (3 mL) de 1-(benzilóxi)-2- bromo-5-cloro-4-[4-[2-(metoximetóxi)etil]benzil]benzeno (290 mg, 0,609 mmol) foi adicionada gota a gota sob atmosfera de nitrogênio a -78°C uma solução de hexano a 2,6 M de n-butillítio (234 μL, 0,609 mmol), e a mistura foi agitada durante 5 minutos na mesma temperatura. Em seguida uma solu- ção de tetraidrofurano (3 mL) de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glicono-1,5-lactona (328 mg, 0,609 mmol) foi adicionada gota a gota, e a mistura foi agitada du- rante uma hora na mesma temperatura. À solução reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purifi- cado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 3:1) para obter o composto título (124 mg, 22%) como um composto oleoso incolor.
1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,85 (t, J = 6,99 Hz, 2H) 3,28 (s, 3H) 3,60 (s, 5H) 3,94 - 4,02 (m, 3H) 4,04 - 4,15 (m, 3H) 4,43 - 4,61 (m, 6H) 4,71.4,97 (m, 5H) 6,89 (s, 3H) 7,37 (s, 27H) 7,50 (s, 1H). ESI m/z = 952 (M+NH4).
Exemplo de referência 20
Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-4-cloro- 5-[4-(2-hidroxietil)benzil]fenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 65</formula>
A uma solução de acetonitrilo (0,5 mL) e tetraidrofurano (0,5 mL) de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -C-[2-(benzilóxi)-4-cloro-5-[4-[2- (metoximetóxi)etil]benzil]fenil]-D-glicopiranose (124 mg, 0,133 mmol) resfriar da em gelo foram adicionados Et3SiH (63,6 μL, 0,400 mmol) e BF3 Et2O (40,4 μL, 0,320 mmol), e a mistura foi agitada durante 1,5 hora na mesma temperatura e a mistura foi agitada durante 4,5 horas em temperatura ambi- ente. À solução reacional resfriada em gelo foi adicionada uma solução a- quosa de bicarbonato de sódio saturado e uma camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 119 mg de um resíduo.
O resíduo foi dissolvido em éter isopropílico (0,7 mL). Em segui- da a esta solução foram adicionados 2-propanol (0,7 mL) e 6 M de ácido hi- droclórico (0,7 mL), e a mistura reacional foi agitada a 80°C durante 3 horas. Após a mistura ser resfriada para a temperatura ambiente, à mistura foi adi- cionada água, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. E em seguida a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbo- nato de sódio saturado e salmoura, e secada com sulfato de magnésio ani- droso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse mo- do obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexa- no:acetato de etila = 7:3) para obter o composto título (79,1 mg, 68%) como um composto oleoso incolor.
1H RMN (600 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,77 (t, J = 6,42 Hz, 2H) 3,52 - 3,60 (m, 1H) 3,64 - 3,82 (m, 7H) 3,92 - 3,99 (m, 3H) 4,03 (d, 1H) 4,41 .4,51 (m, 2H) 4,54 - 4,64 (m, 2H) 4,82 - 4,89 (m, 3H) 4,91 .4,97 (m, 2H) 6,86 (d, J = 7,34 Hz, 2H) 6,90 (s, 1H) 7,02 - 7,06 (m, 2H) 7,06 - 7,10 (m, 2H) 7,13 (t, J = 7,34 Hz, 2H) 7,15-7,20 (m, 3H) 7,20 - 7,33 (m, 17H) 7,36 (d, J = 7,79 Hz, 2H).
ESI m/z = 892 (M+NH4).
Exemplo de referência 21
Preparação de (1 S)-1 -[5-[4-(2-aminoetil)benzil]-2-(benzilóxi)-4-clorofenil]-1,5- anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução de tetraidrofurano (2,0 mL) de (1S)-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-4-cloro-5-[4-(2-hidroxietil)benzil]fenil]- D-glucitol (79,0 mg, 0,090 mmol), trifenil fosfina (53,1 mg, 0,203 mmol), e ftalimida (23,9 mg, 0,162 mmol) resfriada em gelo foi adicionada uma solu- ção de azodicarboxilato de diisopropila a 40% em tolueno (386 μL, 0,203 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. Após a solução reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, metanol (1 mL) foi adicionado a ela. Em seguida monoidrato de hidrazina (43,7 μL, 0,90 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada a 60°C durante 3 horas. Após a mistura ser res- friada para a temperatura ambiente, uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 M foi adicionada a ela, e a mistura resultante foi extraída com ace- tato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzi- da. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 9:1) para obter o composto título (39,2 mg, 50%) como um composto oleoso incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,68 (t, 2H) 2,83 - 2,96 (m, 2H) 3,52 - 3,61 (m, 1H) 3,62 - 3,86 (m, 5H) 3,99 (t, J = 10,57 Hz, 3H) 4,41 - 4,67 (m, 5H) 4,81 - 4,92 (m, 3H) 4,95 (s, 2H) 6,88 (d, J = 5,60 Hz, 3H) 6,97 - 7,43 (m, 28H).
ESI m/z = 874 (M+H).
Exemplo de referência 22
Preparação de 5-bromo-2-clorobenzaldeído
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma suspensão de ácido 5-bromo-2-clorobenzóico (18,5 g, 78,5 mmol)em clorofórmio (157 mL) foi adicionada N,N-dimetilformamida (0,5 mL), e oxalilcloreto (8,1 mL, 94,2 mmol) foi adicionado gota a gota a ela em temperatura ambiente. Esta solução reacional foi agitada durante 30 mi- nutos, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi dissolvido em clorofórmio (157 mL), e adicionada gota a gota a 0°C uma suspensão de cloridrato de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina (9,19 g, 94,2 mmol) e trietilamina (26,3 mL, 188 mmol) em clorofórmio. Esta solução rea- cional foi agitada durante 30 minutos na mesma temperatura, e em seguida lavada com água, uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado e salmoura. E uma camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio ani- droso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 24,0 g de um resíduo.
O resíduo desse modo obtido foi dissolvido em tetraidrofurano (157 mL), e hidróxido de alumínio de lítio (1,19 g, 29,0 mmol) foi gradual- mente adicionado a ele a 0°C. Após esta solução reacional ser resfriada pa- ra 0°C, 2 M de ácido hidroclórico foram gradualmente adicionados a ela, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio satu- rado e em seguida salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão redu- zida. O resíduo desse modo obtido foi recristalizado de uma solução mista de acetato de etila:hexano (1:9) para obter o composto título (11,3 g, 65%) como cristais incolores.
1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 7,35 (d, J = 8,47 Hz, 1H) 7,65 (dd, J = 8,47, 2,56 Hz, 1H) 8,04 (d, J = 2,56 Hz, 1H) 10,41 (s, 1H).
Exemplo de referência 23
Preparação de (5-bromo-2-clorofenil)[4-[2-(metoximetóxi)etil]fenil]metanol
<formula>formula see original document page 68</formula>
Conduzindo-se um método como com o Exemplo de referência 17 em que 5-bromo-2-clorobenzaldeído foi utilizado em vez de 4-(benzilóxi)- 5-bromo-2-clorobenzaldeído, o composto título (4,55 g, 63%) foi obtido como um composto oleoso incolor.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,89 (t, J = 6,99 Hz, 2H) 3,26 (s, 3H) 3,74 (t, J = 6,99 Hz, 2H) 4,59 (s, 2H) 6,11 (s, 1H) 7,13 - 7,39 (m, 6H) 7,82-7,84 (m, 1H).
Exemplo de referência 24
Preparação de 5-bromo-2-cloro-4-[4-[2-(metoximetóxi)etil]benzil]benzeno
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução de clorofórmio (1,4 mL) de (5-bromo-2- clorofenil)[4-[2-(metoximetóxi)etil]fenil]metanol (0,265 g, 0,687 mmol) foi adi- cionada trietilamina (105 μL, 0,756 mmol), e metanossulfonilcloreto (58,5 μL, 0,756 mmol) foi adicionado gota a gota a ela a 0°C e a mistura foi agitada durante 2 horas na mesma temperatura. À solução reacional foi adicionada água, e a mistura resultante foi extraída duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e a camada orgânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um resíduo.
A uma solução de clorofórmio (3,4 mL) do resíduo desse modo obtido e Et3SiH (165 μL, 1,03 mmol) foi adicionado BF3 Et2O (104 μΙ_, 0,824 mmol) a 0°C, e a mistura foi agitada durante uma hora na mesma temperatu- ra. Esta solução reacional foi lavada com uma solução aquosa de bicarbona- to de sódio saturado (duas vezes) e em seguida salmoura, e a camada or- gânica foi secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo des- se modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (he- xano:acetato de etila = 9:1) para obter um produto cru amarelo pálido (41 mg).
ESI m/z = 386 (M+NH4).
Exemplo de referência 25
Preparação de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C-[4-cloro-3-[4-[2- (metoximetóxi)etil]benzil]fenil]-D-glicopiranose
<formula>formula see original document page 69</formula>
Um produto cru do composto título (1,07 g) foi obtido como uma matéria oleosa incolor de acordo com o método como com o Exemplo de referência 19 em que 5-bromo-2-cloro-4-[4-[2- (metoximetóxi)etil]benzil]benzeno foi utilizado em vez de 1-(benzilóxi)-2- bromo-5-cloro-4-[4-[2-(metoximetóxi)etil]benzil]benzeno.
ESI m/z = 846 (M+NH4).
Exemplo de referência 26
Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[4-cloro-3-[4-(2- hidroxietil)benzil]fenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 69</formula>
Um produto cru do composto título (0,262 g) foi obtido como uma matéria oleosa incolor de acordo com o método como com o Exemplo de referência 20 em que 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-C-[4-cloro-3-[4-[2- (metoximetóxi)etil]benzil]fenil]-D-glicopiranose foi utilizado em vez de 2,3,4,6- tetra-0-benzil-1-C-[2-(benzilóxi)-4-cloro-5-[4-[2- (metoximetóxi)etil]benzil]fenil]-D-glicopiranose
ESI m/z = 786 (M+NH4). Exemplo de referência 27
Preparação de (1S)-1-[3-[4-(2-aminoetil)benzil]-4-clorofenil]-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol
<formula>formula see original document page 70</formula>
Um produto cru do composto título (0,230 g) foi obtido como uma matéria oleosa amarela pálida de acordo com o método como com o Exem- plo de referência 21 em que (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[4-cloro- 3-[4-(2-hidroxietil)benzil]fenil]-D-glucitol foi utilizado em vez de (1S)-1,5- anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-4-cloro-5-[4-(2- hidroxietil)benzil]fenil]-D-glucitol.
Exemplo de referência 28
Preparação de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-(4- bromobenzil)-4-metilfenil]-D-galactitol
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto título foi sintetizado de acordo com o método como com o Exemplo de referência 2 em que 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-galactono- 1,5-lactona foi utilizado em vez de 2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glicono-1,5- lactona.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,12 (s, 3H) 3,32 - 3,81 (m, 4H) 3,86 (s, 2H) 4,07 (t, J = 10,72 Hz, 3H) 4,32 - 4,47 (m, 2H) 4,49 - 4,80 (m, 5H) 4,93 - 5,07 (m, 3H) 6,72 (s, 1H) 6,80 - 7,01 (m, 4H) 7,06 - 7,46 (m, 26H). ESI m/z = 911 (M+Na). 913(M+2+Na).
Exemplo de referência 29
Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-(2-(benzilóxi)-5-[4- [(1 E)-3-carboxiprop-1 -en-1 -il]benzil]-4-metilfenil)-D-galactitol
<formula>formula see original document page 70</formula> O composto título (377 mg, 41%) foi obtido como um composto amorfo amarelo pálido de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2- (benzilóxi)-5-(4-bromobenzil)-4-metilfenil]-D-galactitol (918 mg, 1,03 mmol) de acordo com o método como com o Exemplo de referência 3.
EXEMPLOS
Os compostos da presente invenção serão também descritos em mais detalhes nos seguintes exemplos e exemplos testes, que não são pre- tendidos limitar o escopo da invenção.
Exemplo 1
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[2-hidróxi-5-[4-[4-[(2-hidróxi- 1,1-dimetiletil)amino]-4-oxobutil]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 71</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-[4- [(1 E)-4-[(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)amino]-4-oxobut-1 -en-1 -il]benzil]-4- metilfenil]-D-glucitol
A uma solução de clorofórmio (2,2 mL) de (1S)-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-[4-[(1 E)-3-carboxiprop-1 -en-1 - il]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol (200 mg, 0,223 mmol) foram adicionados 2- amino-2-metil-1-propanol (40 mg, 0,446 mmol), 1-hidróxi benzotriazol (33 mg, 0,245 mmol) e WSC (60 mg, 0,312 mmol), e a mistura foi agitada duran- te a noite em temperatura ambiente. À solução reacional foi adicionada á- gua, e a mistura resultante foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão redu- zida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de colu- na de sílica gel (hexano:acetato de etila = 5:1 a 1:2) para obter o composto título (120 mg, 56%) como um composto oleoso laranja-amarelo. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,26 (s, 6H) 2,19 (s, 3H) 3,11 (d, J = 7,46 Hz, 2H) 3,54 - 3,63 (m, 3H) 3,67 - 3,85 (m, 5H) 3,89 - 4,05 (m, 3H) 4,40 - 4,68 (m, 4H) 4,81 - 4,95 (m, 3H) 5,00 (s, 2H) 5,60 (s, 1H) 6,08 - 6,21 (m, 1 Η) 6,45 (d, J= 15,54 Hz1 1Η) 6,75 (s, 1H) 6,89 - 6,97 (m, 2H) 7,03 (d, J = 7,93 Hz, 2H) 7,11 - 7,45 (m, 26H). ESI m/z = 988,5(M+Na).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[2-hidróxi-5-[4-[4-[(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)amino]-4-oxobutil]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol
A uma solução de metanol (1,2 mL) de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6- tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-[4-[(1E)-4-[(2-hidróxi-1,1-dimetileti oxobut-1-en-1-il]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol (120 mg, 0,124 mmol) foi adi- cionado carbono ativado por paládio a 10% (22 mg), e a mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente.
A solução reacional foi filtrada através de celita, e evaporada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 20:1 a 5:1) para obter o composto título (58 mg, 90%) como um pó incolor. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 2
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[2-hidróxi-5-[4-[4-[[2-hidróxi-1- (hidroximetil)-1-metiletil]amino]-4-oxobutil]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 72</formula>
(1 )Preparação de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-[4- [(1 E)-4-[[2-hidróxi-1 -(hidroximetil)-l -metiletil]amino]-4-oxobut-1 -en-1 - il]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol
O composto título (91 mg, 44%) foi obtido como um composto oleoso incolor de acordo com o método como com o Exemplo 1 (1) em que 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol foi utilizado em vez de 2-amino-2-metil-1- propanol.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,19 (s, 3H) 2,20 (s, 3H) 3,15 (d, J = 6,06 Hz, 2H) 3,49 - 3,83 (m, 10H) 3,87 - 4,04 (m, 3H) 4,37 - 4,67 (m, 4H) 4,80 - 4,94 (m, 3H) 5,00 (s, 2H) 6,00 - 6,23 (m, 2H) 6,40 - 6,52 (m, 1H) 6,75 (s, 1 Η) 6,93 (dd, J = 7,38, 1,94 Hz, 2Η) 7,03 (d, J = 8,24 Hz, 2Η) 7,11 - 7,35 (m, 24H) 7,35 - 7,46 (m, 2H).
ESI m/z = 1004,5(M+Na).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[2-hidróxi-5-[4-[4-[[2-hidróxi-1- (hidroximetil)-1-metiletil]amino]-4-oxobutil]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol
A uma solução de metanol (1 ml_) de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6- tetra-O-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-[4-[(1 E)-4-[[2-hidróxi-1 -(hidroximetil)-l - metiletil]amino]-4-oxobut-1 -en-1 -il]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol (91 mg, 0,0926 mmol) foi adicionado carbono ativado por paládio a 10% (16 mg), e a mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. A solução reacional foi filtrada através de celita, e evaporada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi dissolvido em metanol (1 ml_). E hidróxido de paládio a 20% (91 mg) foi adicionado a ela, e a mistura foi agitada sob atmosfera de hidro- gênio em temperatura ambiente durante 2 dias. A solução reacional foi filtra- da através de celita, e evaporada sob pressão reduzida para obter um resí- duo. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de colu- na de sílica gel (clorofórmio:metanol = 5:1) para obter o composto título (32 mg, 65%) como um pó incolor. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 3
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[2-hidróxi-5-[4-[4-[[2-hidróxi-1,1- bis(hidroximetil)etil]amino]-4-oxobutil]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 73</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-[4- [(1 E)-4-[[2-hidróxi-1,1 -bis(hidroximetil)etil]amino]-4-oxobut-1 -en-1 -il]benzil]-4- metilfenil]-D-glucitol
O composto título (151 mg, 55%) foi obtido como um pó amarelo pálido de acordo com o método como com o Exemplo 1 (1) em que tris(hidroximetil)aminometano foi utilizado em vez de 2-amino-2-metil-1- propanol.
1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,22 (s, 3H) 3,18 (dd, J = 7,15, 1,09 Hz, 2H) 3,43 - 3,81 (m, 12H) 3,87 - 4,02 (m, 3H) 4,36 - 4,67 (m, 4H) 4,80 - 4,93 (m, 3H) 5,00 (s, 2H) 6,10 - 6,22 (m, 1H) 6,47 (d, J = 15,85 Hz, 1H) 6,68 (s, 1H) 6,75 (s, 1H) 6,93 (d, J = 5,91 Hz, 2H) 7,03 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,10 - 7,35 (m, 24H) 7,36 - 7,44 (m, 2H).
ESI m/z = 998,5(M+H).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[2-hidróxi-5-[4-[4-[[2-hidróxi-1,1- bis(hidroximetil)etil]amino]-4-oxobutil]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol
O composto título (60 mg, 76%) foi obtido como um pó incolor de acordo com o método como com o Exemplo 2 (2). Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 4
Preparação de (1S)-1-[5-[4-[4-[(2-amino-1,1-dimetil-2- oxoetil)amino]-4-oxobutil]benzil]-2-hidróxi-4-metilfenil]-1,5-anidro-D-glucitol
<formula>formula see original document page 74</formula>
(1) Preparação de (1S)-1-[5-[4-[(1E)-4-[(2-amino-1,1-dimetil-2-oxoetil)amino]- 4-oxobut-1 -en-1 -il]benzil]-2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra- O-benzil-D-glucitol
O composto título (75 mg, 42%) foi obtido como um pó amarelo pálido de acordo com o método como com o Exemplo 1 (1) em que 2-amino- 2-metilpropionamida foi utilizado em vez de 2-amino-2-metil-1 -propanol. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,55 (s, 3H) 1,57 (s, 3H) 2,19 (s, 3H) 3,12 (dd, J = 7,38, 1,17 Hz, 2H) 3,53 - 3,87 (m, 6H) 3,89 - 4,05 (m, 3H) 4,39 - 4,54 (m, 2H) 4,57 - 4,66 (m, 2H) 4,81 - 4,94 (m, 3H) 5,00 (s, 2H) 6,08 - 6,23 (m, 2H) 6,46 (d, J = 16,01 Hz, 1H) 6,75 (s, 1H) 6,93 (dd, J = 7,07, 1,79 Hz, 2H) 7,03 (d, J = 8,24 Hz, 2H) 7,10 - 7,35 (m, 24H) 7,36 - 7,45 (m,2H).
ESI m/z = 1001,5(M+Na).
(2) Preparação de (1S)-1-[5-[4-[4-[(2-amino-1,1-dimetil-2-oxoetil)amino]-4- oxobutil]benzil]-2-hidróxi-4-metilfenil]-1,5-anidro-D-glucitol
A uma solução de metanol (1 mL) de (1S)-1-[5-(4-[(1E)-4-[(2- amino-1,1-dimetil-2-oxoetil)amino]-4-oxobut-1-en-1-il]benzil)-2-(benzilóxi)-4- metilfenil]-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (75 mg, 0,0765 mmol) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% (15 mg), e a mistura foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. A solução reacional foi filtrada através de celita, e evaporada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 5:1, acetato de etila:etanol:água = 20:2:1) para obter o composto título (32 mg, 79%) co- mo um pó incolor. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostra- dos na Tabela 1.
Exemplo 5
Preparação de (1S)-1-[5-[4-[3-[[amino(imino)metil] amino]propil] benzil]-2-hidróxi-4-metilfenil]-1,5-anidro-D-glucitol
<formula>formula see original document page 75</formula>
(1) Preparação de (1S)-1-[5-[4-[(1E)-3-[[benzilóxicarbonilamino (benziloxi- carbonilimino)metil]amino]prop-1 -en-1 -il]benzil]-2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-1,5- anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol
A uma solução de acetonitrilo (3 mL) de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6- tetra-O-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-(4-bromobenzil)-4-metilfenil]-D-glucitol (271 mg, 0,305 mmol) foram adicionados dibenzil[(Z)-(alilamino)metililideno] is- carbamato (335 mg, 0,914 mmol), acetato de paládio(ll) (18 mg, 0,0791 mmol), tri-O-tolilfosfina (61 mg, 0,201 mmol) e trietilamina (154 mg, 1,52 mmol), e reagidos a 120°C durante 20 minutos com microondas fabricado por Biotage. A solução reacional foi evaporada sob pressão reduzida. O re- síduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 5:1) para obter o composto título (163 mg, 46%) como um composto amorfo amarelo pálido.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,18 (s, 3H) 3,53 - 3,86 (m, 6Η) 3,91 (s, 1Η) 4,00 (d, J = 11,04 Hz, 1H) 4,19 (t, J = 5,75 Hz, 2H) 4,38 - 4,55 (m, 2H) 4,57 - 4,67 (m, 2H) 4,80 - 4,95 (m, 3H) 5,00 (s, 2H) 5,10 - 5,20 (m, 4H) 6,03 - 6,16 (m, 1H) 6,41 - 6,52 (m, 1H) 6,75 (s, 1H) 6,92 (dd, J = 7,31, 1,71 Hz1 2H) 7,01 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,07 - 7,44 (m, 37H) 8,38-8,45 (m, 1H) 11,77 (s, 1H)
ESI m/z = 1176(M+H).
(2) Preparação de (1S)-1-[5-[4-[3-[[amino(imino)metil]amino]propil]benzil]-2- hidróxi-4-metilfenil]-1,5-anidro-D-glucitol
A uma solução de mistura de metanol (2,6 mL)-acetato de etila (1,3 mL) de (1S)-1-[5-[4-[(1 E)-3-[[benzilóxicarbonilamino benziloxicarbonili- mino) etil]amino]prop-1 -en-1 -il]benzil]-2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (154 mg, 0,131 mmol) foi adicionado hidróxi- do de paládio a 20% (160 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante a noite. A solução reacional foi filtrada através de celita, e evaporada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi dissolvido em metanol (1,5 mL), e hidróxido de paládio a 20% (63 mg) foi adicionado a ele, e a mistura foi agi- tada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 2 dias. A solução reacional foi filtrada através de celita, e evaporada sob pres- são reduzida para obter um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi purifi- cado com cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:etanol:água = 10:2:1 em seguida 5:2:1, e em seguida etanokágua = 10:1) para obter o composto título (38 mg, 63%) como um pó incolor. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 6
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[2-hidróxi-4-metil-5-[4-[3-[[(4- metilpiperazin-1-il)carbonil]amino]propil]benzil]fenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 76</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-4- metil-5-[4-[(1 E)-3-[[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]amino]prop-1 -en-1 - il]benzil]fenil]-D-glucitol
O composto título (180 mg, 54%) foi obtido como um composto oleoso amarelo pálido de acordo com o método como com o Exemplo 5 (1) em que N-alil-4-metilpiperazina-1-carboxiamida foi utilizado em vez de di- benzil[(Z)-(alilamino)metililideno]biscarbamato.
1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,18 (s, 3H) 2,23 - 2,64 (m, 5H) 3,31 - 3,86 (m, 11H) 3,91 (s, 2H) 3,95 - 4,07 (m, 2H) 4,36 - 4,55 (m, 3H) 4,55 - 4,66 (m, 2H) 4,77 - 4,95 (m, 4H) 5,00 (s, 2H) 6,05 - 6,23 (m, 1H) 6,38 - 6,50 (m, 1H) 6,74 (s, 1H) 6,92 (dd, J = 8,24, 1,24 Hz, 2H) 7,03 (t, J = 6,99 Hz, 2H) 7,08 - 7,36 (m, 25H) 7,37 - 7,46 (m, 2H). ESI m/z = 992(M+H).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[2-hidróxi-4-metil-5-[4-[3-[[(4- metilpiperazin-1-il)carbonil]amino]propil]benzil]fenil]-D-glucitol
O composto titulo (51mg,53%) foi obtido como um po incolor de acordo com o método como com o Exemplo 5 (2). Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 7
Preparação de (1S)-1-[5-[4-[4-[(3-aminopropil)amino]-4- oxobutilbenzil] 2-hidróxi-4-metilfenil]-1,5-anidro-D-glucitol
<formula>formula see original document page 77</formula>
(1) Preparação de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-[4- [(1 E)-4-[[3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil]amino]-4-oxobut-1 -en-1 - il]benzil]-4-metilfenil)-D-glucitol
O composto título (200 mg, 56%) foi obtido como um composto oleoso incolor de acordo com o método como com o Exemplo 5 (1) em que terc-butil[3-(buta-3-enoilamino) propil]carbamato foi utilizado em vez de di- benzil[(Z)-(alilamino)metililideno]biscarbamato.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,40 (s, 9H) 1,49 - 1,67 (m, 2H) 2,18 (s, 3H) 3,05 - 3,20 (m, 4H) 3,29 (q, J = 6,32 Hz, 2H) 3,50 - 3,85 (m, 6H) 3,91 (s, 2H) 4,00 (d, J = 10,72 Hz, 1H) 4,37 - 4,56 (m, 2H) 4,56 - 4,67 (m, 2Η) 4,78 - 4,95 (m, 4Η) 5,00 (s, 2Η) 6,10 - 6,37 (m, 2Η) 6,46 (d, J = 15,70 Hz, 1 Η) 6,74 (s, 1H) 6,88-6,96 (m, 2Η) 7,02 (d, J = 8,24 Hz, 2H) 7,10 - 7,33 (m, 25H) 7,37 - 7,44 (m, 2H).
ESI m/z = 1073(M+Na).
(2) Preparação de (1S)-1-[5-[4-[(S-aminopropiOaminoH-oxobutil-l- eno-l-iObenzillíbenzilóxi-metilfenill-e-tetra-O-benzil-D- glucitol
A uma solução de acetato de etila (2 mL) de (1S)-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-[4-[(1 E)-4-[[3-[(terc- butoxicarbonil)amino]propil]amino]-4-oxobut-1 -en-1 -il]benzil]-4-metilfenil]-D- glucitol (200 mg, 0,190 mmol), que foi resfriada em gelo, foi adicionada uma solução de ácido hidroclórico/acetato de etila a 4 M, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. À solução reacional foram adicio- nados acetato de etila e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio satu- rado para separar uma camada orgânica. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O re- síduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 5:1, e em seguida acetato de etila:etanol:água = 5:2:1) para obter o composto título (54 mg, 30%) como um composto oleoso amarelo pálido.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,83 - 1,98 (m, 2H) 2,17 (s, 3H) 2,87 - 3,03 (m, 2H) 3,03 - 3,20 (m, 2H) 3,26 - 3,40 (m, 2H) 3,51 - 3,83 (m, 6H) 3,89 (s, 2H) 4,00 (d, J = 10,57 Hz, 1H) 4,38 - 4,54 (m, 2H) 4,54 - 4,66 (m, 2H) 4,80 - 4,94 (m, 3H) 4,99 (s, 2H) 6,06 - 6,22 (m, 1H) 6,37 - 6,62 (m, 2H) 6,74 (s, 1H) 6,91 (dd, J = 6,92, 1,63 Hz, 2H) 7,01 (d, J = 8,08 Hz, 2H) 7,07 - 7,35 (m, 25H) 7,35 - 7,47 (m, 4H).
ESI m/z = 951 (M+H).
(3) Preparação de (1S)-1-[5-[4-[4-[(3-aminopropil)amino]-4-oxobutil]benzil]-2- hidróxi-4-metilfenil]-1,5-anidro-D-glucitol
O composto título (1 mg, 3,5%) foi obtido como um composto amorfo incolor de acordo com o método como com o Exemplo 5 (2). Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 8
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[5-[4-[3-[[(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)aminocarbonil]amino]propil]benzil]-2-hidróxi-4-metilfenil)-D-glucitol
<formula>formula see original document page 79</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[5-[4-[(1E)-3-[[(2- hidróxi-1,1 -dimetiletil)aminocarbonil]amino]prop-1 -en-1 -il]benzil]-2- (benzilóxi)-4-metilfenil)-D-glucitol
A uma solução de acetonitrilo (5,4 mL) de (1S)-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-(4-bromobenzil)-4-metilfenil]-D- glucitol (0,48 g, 0,539 mmol) foram adicionados N-alil-N'-(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)uréia (223 mg, 1,29 mmol), acetato de paládio(ll) (24 mg, 0,108 mmol), tri-O-tolilfosfina (66 mg, 0,216 mmol) e trietilamina (273 mg, 2,69 mmol), e a mistura foi agitada a 120°C durante 20 minutos com microondas fabricado por Biotage. O solvente reacional foi evaporado sob pressão redu- zida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de colu- na de sílica gel (clorofórmio e em seguida clorofórmio:metanol = 50:1) para obter o composto título (210 mg, 40%) como um composto amorfo amarelo pálido.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,26 (s, 6H) 2,19 (s, 3H) 3,45 - 4,13 (m, 13H) 4,31 - 4,69 (m, 6H) 4,77 - 5,06 (m, 5H) 5,98 - 6,18 (m, 1H) 6,44 (d, J =15,85 Hz, 1H) 6,74 (s, 1H) 6,86-7,48 (m, 31H) ESI m/z = 982 (M+H).
(2) Preparação de (1S)-1-[2-(acetóxi)-5-[4-[3-[[[[2-(acetóxi)-1,1- dimetiletil]amino]carbonil]amino]propil]benzil]-4-metilfenil]-1,5-anidro-2,3,4,6- tetra-O-acetil-D-glucitol
A uma solução de etanol (3 mL) de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra- 0-benzil-1 -[5-[4-[(1 E)-3-[[(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)aminocarbonil]amino]prop- 1-en-1-il]benzil]-2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-D-glucitol (210 mg, 0,214 mmol) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% (210 mg), e a mistura foi agitada du- rante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente. A solução reacional foi filtrada através de celita, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 5:1) para obter uma substância de pó incolor (83 mg). A uma solução de pi- ridina (1 mL) desta substância foi adicionado anidrido acético (0,25 mL), e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A esta solução reacional foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio satu- rado e uma camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, e secada com sulfato de magnésio ani- droso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromato- grafia de coluna de sílica gel (hexano:acetato de etila = 2:3 a 1:2) para obter o composto título (70 mg) como um composto amorfo incolor.
(3) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[5-[4-[3-[[(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)aminocarbonil]amino]propil]benzil]-2-hidróxi-4-metilfenil]-D-glucitol
A uma solução de metanol (1 mL) de (1S)-1-[2-(acetóxi)-5-[4-[3- [[[[2-(acetóxi)-1,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]propil]benzil]-4-metilfenil]- 1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucitol (70 mg) foi adicionado metóxido de sódio (uma solução de metanol a 1 M, 0,5 mL, 0,5 mmol), e a mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. A esta solução reacio- nal foi adicionado gelo seco, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzi- da. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 5:1) para obter o composto título (35 mg, 31%, 3 etapas) como um composto oleoso incolor. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 9
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[5-[4-[3-[[[2-hidróxi-1,1- bis(hidroximetil)etil]aminocarbonil]amino]propil]benzil]-2-hidróxi-4-metilfenil]- D-glucitol <formula>formula see original document page 81</formula>
(1) Preparação de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[5-[4-[(1 E)-3-[[[2- hidróxi-1,1 -bis(hidroximetil)etil]aminocarbonil]amino]prop-1 -en-1 -il]benzil]-2- (benzilóxi)-4-metilfenil]-D-glucitol
O composto título (322 mg) foi obtido como um composto amorfo amarelo pálido de acordo com o método como com o Exemplo 8 (1) em que N-alil-N'-[2-hidróxi-1,1-bis(hidroximetil)etil]uréia foi utilizado em vez de N-alil- N'-(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)uréia.
1H RMN (300 MHz1 CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,19 (s, 3H) 3,48 - 4,06 (m, 17H) 4,34-5,08 (m, 11H) 5,98-6,11 (m, 1H) 6,44 (d, J= 16,32 Hz, 1H) 6,74 (s, 1H) 6,84-7,46 (m, 31H). ESI/APCI m/z =1014 (M+H).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[5-[4-[2-[[[2-hidróxi-1,1-bis(hidroximetil) til] minocarbonil]amino]propil]benzil]-2-hidróxi-4-metilfenil]-D-glucitol
O composto título (60 mg) foi obtido como um pó incolor de a- cordo com o método como com o Exemplo 8 (2) em que (1S)-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[5-[4-[(1 E)-3-[[[2-hidróxi-1,1 - bis(hidroximetil)etil]aminocarbonil]amino]prop-1-en-1-il]benzil]-2-(benzilóxi)-4- metilfenil)-D-glucitol foi utilizado em vez de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0- benzil-1 -[5-[4-[(1 E)-3-[[(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)aminocarbonil]amino]prop-1 - en-1-il]benzil]-2-(benzilóxi)-4-metilfenil)-D-glucitol. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 10
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[5-[4-[2-[[(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)aminocarbonil]amino]etil]benzil]-2-hidróxi-4-metilfenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 81</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-[4- [2-[[[(2-hidróxi-1,1 -dimetiletil)amino]carbonil]amino]etil]benzil]-4-metilfenil)-D- glucitol
A uma solução de clorofórmio (3 mL) de cloroformiato de 4- nitrofenila (0,177 g, 0,879 mmol) e piridina (0,071 mL, 0,88 mmol), que foi resfriada em gelo, foi adicionada gota a gota uma solução de clorofórmio (3 mL) de (1S)-1-[5-[4-(2-aminoetil)benzil]-2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (0,250 g, 0,293 mmol), e a mistura foi agita- da durante 20 minutos em temperatura ambiente. Após o que, uma solução de clorofórmio (3 mL) de 2-amino-2-metil-1-propanol (0,209 g, 2,344 mmol) e sulfóxido de dimetila (3 mL) foi adicionada a ela, e a mistura foi agitada du- rante a noite na mesma temperatura. À solução reacional foi adicionada á- gua, e uma camada orgânica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura (3 vezes), e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel tipo NH (cloro- fórmio) para obter o composto título (0,184 g, 65%) como um composto ole- oso amarelo pálido.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,18 (s, 6H) 2,21 (s, 3H) 2,68 (t, J = 6,68 Hz, 2H) 3,21 - 3,37 (m, 2H) 3,45 - 3,94 (m, 10H) 4,00 (d, J = 10,88 Hz, 1H) 4,37 - 4,65 (m, 5H) 4,81 - 5,03 (m, 5H) 6,75 (s, 1H) 6,87 - 7,05 (m, 7H) 7,07 - 7,44 (m, 23H).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[5-[4-[2-[[(2-hidróxi-1,1- dimetiletil)aminocarbonil]amino]etil]benzil]-2-hidróxi-4-metilfenil]-D-glucitol
A uma solução de metanol (4 mL) de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6- tetra-O-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-[4-[2-[[[(2-hidróxi-1,1 - dimetiletil)amino]carbonil]amino]etil]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol (0,184 mg, 0,190 mmol) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% (0,180 g), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente du- rante a noite. A solução reacional foi filtrada através de celita e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cro- matografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 17:3) para obter o composto título (57 mg, 58%) como um pó incolor. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 11
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[5-[4-[2-[[[2-hidróxi-1,1-bis (hi-
<formula>formula see original document page 83</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-[4- [2-[[[[2-hidróxi-1,1-bis(hidroximetil)etil]amino]carbonil]amino]etil]benzil]-4- metilfenil]-D-glucitol
O composto título (251 mg) foi obtido como um composto amorfo amarelo pálido de acordo com o método como com o Exemplo 10 (1) em que tris(hidroximetil)aminometano foi utilizado em vez de 2-amino-2-metil-1- propanol.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 2,22 (s, 3H) 2,68 (t, J = 6,61 Hz, 2H) 3,24 - 3,35 (m, 2H) 3,41 - 3,99 (m, 14H) 4,00 (d, J= 10,88 Hz, 1H) 4,38 - 4,70 (m, 5H) 4,79 - 5,03 (m, 5H) 5,27 (s, 1H) 6,76 (s, 1H) 6,87 - 7,44 (m, 30H).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[5-[4-[2-[[[2-hidróxi-1,1-bis(hidroximetil) etil] aminocarbonil]amino]etil]benzil]-2-hidróxi-4-metilfenil]-D-glucitol
O composto título (85 mg) foi obtido como um pó incolor de a- cordo com o método como com o Exemplo 10 (2) em que (1S)-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-[4-[2-[[[[2-hidróxi-1,1 - bis(hidroximetil)etil]amino]carbonil]amino]etil]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol foi utilizado em vez de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benziM-[2-(benzilóxi)-5- [4-[2-[[[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]
D-glucitol. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na
Tabela 1.
Exemplo 12
Preparação de (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-[4-[2-[[[1 -[1 -(4-metilpiperazin- 1-il)carbonil]-1-(metil)etil]aminocarbonil]amino]etil]benzil]-2-hidróxi-4- metilfenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 84</formula>
(1) Preparação de (1S)-1 ,5-anidro-2,3,4,6-tetra<)-benzil-1-[2-(benzilóxi)-5-[4- [2-[[[[1 -[1 -(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-1 - (metil)etil]amino]carbonil]amino]etil]benzil]-4-metilfenil]-D-glucitol
O composto título (326 mg) foi obtido como um composto amorfo amarelo pálido de acordo com o método como com o Exemplo 10 (1) em que 2-metil-1-(4-metilpiperazin-1-il)-1-oxopropano-2-amina foi utilizado em vez de 2-amino-2-metil-1-propanol.
1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-D) δ ppm 1,41 (s, 6H) 2,20 (s, 3H) 2,26 (s, 3H) 2,31 - 2,37 (m, 4H) 2,70 (t, J = 6,84 Hz, 2H) 3,29 - 3,41 (m, 2H) 3,50 - 3,94 (m, 12H) 4,00 (d, J= 10,88 Hz, 1H) 4,37 - 4,67 (m, 5H) 4,81 - 5,02 (m, 5H) 6,75 (s, 1H) 6,88 - 7,44 (m, 30H).
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[5-[4-[2-[[[1-[1-(4-metilpiperazin-1- il)carbonil]-1-(metil)etil]aminocarbonil]am D-glucitol
O composto título (35 mg) foi obtido como um pó incolor de a- cordo com o método como com o Exemplo 10 (2) em que (1S)-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-[4-[2-[[[[1 -[1 -(4-metilpiperazin-1 - il)carbonil]-1-(metil)etil]amino]carbonil]amino]etil)benzil]-4-metilfenil]-D- glucitol foi utilizado em vez de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1-[2- (benzilóxi)-5-[4-[2-[[[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]etil]benzil]- 4-metilfenil]-D-glucitol. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 13
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[5-[4-[2-[[[2-hidróxi-1,1- bis(hidroximetil)etil]aminocarbonil]amino]etóxi]-2-metilbenzil]-2-hidróxi-4- metilfenil]-D-glucitol <formula>formula see original document page 85</formula>
A uma solução de clorofórmio (0,5 mL) de 1,1'-carbonildiimidazol (14 mg, 0,089 mmol) foram adicionados uma solução de clorofórmio (1,5 mL) de (1 S)-1 -[5-[4-(2-aminoetóxi)-2-metila benzil]-2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-1,5- anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol (52 mg, 0,059 mmol) e N-metil morfo- lina (9 mg), e a mistura foi agitada durante 15 minutos em temperatura am- biente. Após o que, a esta solução reacional foram adicionados tris(hidroximetil)aminometano (21 mg, 0,177 mmol) e N,N-dimetilformamida (2 mL), e esta mistura reacional foi agitada a 60°C durante 1,5 hora. Após a mistura reacional ser resfriada para a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado a ela. E a mistura foi lavada com água, 1 M de ácido hidrocló- rico, e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 60 mg de um resíduo.
O resíduo desse modo obtido foi dissolvido em metanol (1 mL), e hidróxido de paládio a 20% (15 mg) foi adicionado a ele, e a mistura foi agi- tada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reacional foi filtrada através de celita, e evaporada sob pressão reduzida para obter um resíduo. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de eti- la:etanol:água = 10:2:1) para obter o composto título (30 mg, 86%) como um pó incolor. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 14
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[4-cloro-5-[4-[2-[[[2-hidróxi-1,1- bis(hidroximetil)etil]aminocarbonil]amino]etil]benzil]-2-hidroxifenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 85</formula> A uma solução de clorofórmio (1 mL) de 1,1'-carbonildiimidazol (10,8 mg, 0,0669 mmol) foram adicionados uma solução de clorofórmio (1 mL) de (1 S)-1 -[5-[4-(2-aminoetil)benzil]-2-(benzilóxi)-4-clorofenil]-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-O-benzil-D-glucitol (39,0 mg, 0,0446 mmol) e N-metil morfolina (7,36 μL), e a mistura foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambi- ente. Após o que, a esta solução reacional foram adicionados tris(hidroximetil)aminometano (16,2 mg, 0,134 mmol) e N,N-dimetilformamida (1 mL), e esta mistura reacional foi agitada a 60°C durante 2 horas. Após a mistura reacional ser resfriada para a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado a ela. E a mistura foi lavada com água, 1 M de ácido hidrocló- rico, e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 41,2 mg de um resíduo.
O resíduo desse modo obtido (22,3 mg, 0,022 mmol) foi dissolvi- do em clorofórmio (250 μL) e etanotiol (250 μL). E a esta solução resfriada em gelo foi adicionado BF3 Et2O (50 μL, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etila:etanol:água = 10:2:1 e em seguida metanol) para obter o composto título (10,8 mg, 86%) como um composto amorfo incolor. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 15
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[5-[4-[2-[[[2-hidróxi-1,1- bis(hidroximetil)etil]aminocarbonil]amino]etil]benzil]-2-hidroxifenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 86</formula>
O composto título (8,5 mg, 93%) foi obtido como um composto oleoso incolor de acordo com o método como com o Exemplo 13 em que (1 S)-1 -[5-[4-(2-aminoetil)benzil]-2-(benzilóxi)-4-clorofenil]-1,5-anidro-2,3,4,6- tetra-O-benzil-D-glucitol foi utilizado em vez de (1S)-1-[5-[4-(2-aminoetóxi)-2- metila benzil]-2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D- glucitol. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Ta- bela 1.
Exemplo 16
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[3-[4-[2-[[[2-hidróxi-1,1- bis(hidroximetil)etil]aminocarbonil]amino]etil]benzil]fenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 87</formula>
Um produto cru do composto título foi obtido de acordo com o método como com o Exemplo 13 em que (1S)-1-[3-[4-(2-aminoetil)benzil]-4- clorofenil]-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol foi utilizado em vez de (1 S)-1 -[5-[4-(2-aminoetóxi)-2-metila benzil]-2-(benzilóxi)-4-metilfenil]-1,5- anidro-2,3,4,64etra-0-benzil-D-glucitol. Após o que, o produto cru foi purifi- cado com HPLC (solução aquosa de ácido acético a 0,025% :acetonitrilo = 3:1, YMC-Pack ODS-AM 150 χ 10 mm I.D., 5,0 mL/min., λ = 210 nM) para obter o composto título (13 mg, 15%) como um composto amorfo incolor. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 17
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[4-cloro-3-[4-[2-[[[2-hidróxi-1,1- bis(hidroximetil)etil]aminocarbonil]amino]etil]benzil]fenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 87</formula>
Um produto cru do composto título foi obtido de acordo com o método como com o Exemplo 14 em que (1S)-1-[3-[4-(2-aminoetil)benzil]-4- clorofenil]-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-D-glucitol foi utilizado em vez de (1 S)-1 -[5-[4-(2-aminoetil)benzil]-2-(benzilóxi)-4-clorofenil]-1,5-anidro-2,3,4,6- tetra-O-benzil-D-glucitol. Após o que, o produto cru foi purificado com HPLC (solução aquosa de ácido acético a 0,025%:acetonitrilo = 7:3, Waters Sunfire Prep C, 150 χ 19 mm I.D., 8,0 mL/min., λ = 210 nM) para obter o composto título (12 mg, 17%) como um composto amorfo incolor.
Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Exemplo 18
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[2-hidróxi-5-[4-[4-[[2-hidróxi-1,1- bis(hidroximetil)etil]amino]-4-oxobutil]benzil]-4-metilfenil]-D-galactitol
<formula>formula see original document page 88</formula>
O composto título (37 mg, 47%) foi obtido como um pó incolor de (1 S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-benzil-1 -[2-(benzilóxi)-5-[4-[(1 E)-3- carboxiprop-1-en-1-il]benzil]-4-metilfenil]-D-galactitol (199 mg, 0,222 mmol) de acordo com o método como com o Exemplo 3. Dados de RMN e dados de MS do composto são mostrados na Tabela 1.
Além disso, os compostos 19 a 36 foram também sintetizados de materiais correspondentes de acordo com os Exemplos de referência e E- xemplos.
[Tabela 1]
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Exemplo 11-1 (outro método de preparação do composto do Exemplo 11)
Preparação de (1 S)-1,5-anidro-1 -[5-[4-[2-[[[2-hidróxi-1,1 - bis(hidroximetil)etil]aminocarbonN]amino]etil]benzil]-2-hidróxi-4-metilfenil^ glucitol
<formula>formula see original document page 102</formula>
(1) Preparação de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6-tetra-0-acetil-1-[2-acetóxi-5-[4-[2- [[[[2-hidróxi-1,1-bis(hidroximetil)etil]amino]carbonil]amino]etil]benzil]-4- metilfenil]-D-glucitol
A uma solução de clorofórmio (300 μL) de 1 ,1'-carbonildiimidazol (7,30 mg, 0,045 mmol) foram adicionados uma solução de clorofórmio (150 μL) de (1S)-1-[5-[4-(2-aminoetil)benzil]-2-acetóxi-4-metilfenil]-1,5-anidro- 2,3,4,6-tetra-O-acetil-D-glucitol (18,4 mg, 0,030 mmol) e N-metil morfolina (4,95 μL, 0,045 mmol), e a mistura foi agitada durante 30 minutos em tempe- ratura ambiente. Após o que, a esta solução reacional foram adicionados tris(hidroximetil)aminometano (10,9 mg, 0,09 mmol) e N,N-dimetilformamida (150 μL), e esta mistura reacional foi agitada a 60°C durante a noite. Após a mistura reacional ser resfriada para a temperatura ambiente, acetato de etila foi adicionado a ela. E a mistura foi lavada com água, 1 M de ácido hidrocló- rico, e salmoura, e secada com sulfato de magnésio anidroso. O agente de secagem foi filtrado, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O re- síduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (clorofórmio:metanol = 95:5) para obter o composto título (7,9 mg, 35%) como um composto amorfo incolor.
(2) Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[5-[4-[2-[[[2-hidróxi-1,1- bis(hidroximetil)etil]aminocarbonil]amino]etil]benzil]-2-hidróxi-4-m glucitol
A uma solução de metanol (600 μL) de (1S)-1,5-anidro-2,3,4,6- tetra-O-acetil-1 -[2-acetóxi-5-[4-[2-[[{[2-hidróxi-1,1 - bis(hidroximetil)etil]amino]carbonil]amino]etil]benzil]-4-metilfenil]-D-gl^ (7,9 mg, 0,0104 mmol) foi adicionado uma solução de metanol a 2,5 peso % de metóxido de sódio (34 μL, 0,015 mmol), e a mistura foi agitada durante uma hora em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo desse modo obtido foi purificado com cromatografia de coluna de sílica gel (metanol) para obter o composto título (3,0 mg, 52%) como um composto amorfo incolor.
Os Compostos 37 a 188 foram sintetizados utilizando-se aminas correspondentes de acordo com o método como o Exemplo 11-1.
<table>table see original document page 103</column></row><table> <table>table see original document page 104</column></row><table> <table>table see original document page 105</column></row><table> <table>table see original document page 106</column></row><table> <table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table> <table>table see original document page 116</column></row><table> <table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table> <table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> <table>table see original document page 121</column></row><table> <table>table see original document page 122</column></row><table> <table>table see original document page 123</column></row><table> Além disso, o composto (III) em que Rb representa um grupo alquila substituído com um grupo amino que pode ser sintetizado utilizando- se etilenodiamina ou N-metil-1,3-propanodiamina de acordo com o método como com o Exemplo 11-1.
Exemplo 19
Preparação de (1S)-1,5-anidro-1-[5-[4-[2-[(4S)-4-(cicloexilmetil)- 2,5-dioxo imidazolidina-1 -il]etil]benzil]-2-hidróxi-4-metilfenil]-D-glucitol
<formula>formula see original document page 124</formula>
O composto título (5 mg, 29%) foi obtido como um composto o- leoso incolor de acordo com o método como com o Exemplo 11-1 em que cloridrato de éster metílico de 3-cicloexil-L-alanina foi utilizado em vez de tris(hidroximetil)aminometano.
1H RMN (600 MHz, METANOL-D4) δ ppm 0,81 - 1,00 (m, 2H) 1,31 (br. s„ 3H) 1,38 - 1,47 (m, 1H) 1,48 - 1,55 (m, 1H) 1,56 - 1,78 (m, 4H) 2,05 (s, 3H) 2,83 (t, J = 7,34 Hz, 2H) 3,28 - 3,33 (m, 2H) 3,35 - 3,43 (m, 2H) 3,46 (t, J = 8,71 Hz, 1H) 3,54 (t, J = 9,17 Hz, 1H) 3,57 - 3,71 (m, 3H) 3,81 - 3,88 (m, 3H) 3,96 (dd, J = 9,40, 4,36 Hz, 1H) 4,50 (d, J = 10,09 Hz, 1H) 6,60 (s, 1H) 7,00 (d, 2H) 7,04 (d, 2H) 7,08 (d, J = 5,96 Hz, 1H).
ESI m/z=605 (M+Na). 581 (M-H).
Os Compostos 190 a 202 foram sintetizados utilizando-se ami- noácidos correspondentes de acordo com o método como com o Exemplo 19. <table>table see original document page 125</column></row><table> <table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table>
Exemplo de Formulação
[Tabela 4]
<table>table see original document page 127</column></row><table>
Método de preparação
O fármaco (o composto da presente invenção) é misturado com monoidrato de lactose, celulose cristalina, carboximetilcelulose de cálcio, e hidroxipropilcelulose. Esta mistura é pulverizada com um pulverizador. A mistura pulverizada é misturada com um misturador durante 1 minuto, e em seguida granulada com água durante 4 a 8 minutos. Os produtos granulados desse modo obtidos são secados a 70°C durante 40 minutos. O pó granula- do seco é peneirado com uma peneira de 500 μm. O pó granulado seco pe- neirado e estearato de magnésio são misturados com um misturador tipo V a 30 rpm durante 3 minutos. O grânulo desse modo obtido para preparação de comprimidos é submetido à moldagem por compressão com uma máquina de comprimido giratória para preparar comprimidos. [Tabela 5]
<table>table see original document page 128</column></row><table>
Exemplo Teste 1
(1) Clonagem de SGLT1 e SGLT2 Humano e Introdução destes no Vetor de Expressão
Uma seqüência de SGLT1 (NM_000343) foi transcrita inversa de mRNA de intestinal delgado humano, em seguida amplificada, e em seguida introduzida em pCMV-tag5A de Stratagene Corporation. Uma seqüência de SGLT2 (NM_003041) foi preparada de mRNA néfrico humano como com o método acima, e em seguida introduzida em pcDNA3,1+higro de Invitrogen Corporation. Cada seqüência clonada foi confirmada ser idêntica com a se- qüência relatada.
(2) Preparação de Células CHO-k1 Estavelmente Expressando SGLT1 Hu- mano e SGLT2 Humano
Os vetores de expressão de SGLT1 humano e SGLT2 humano foram transfectados em células CHO-k1 utilizando-se Lipofectamina 2000 de Invitrogen Corporation. As células de expressão de SGLT foram incubadas na presença de Geneticina (SGLT1) ou Higromicina B (SGLT2) em uma concentração de 500 μg/mL para selecionar cepas resistentes, e atividade específica de captação de açúcar foi obtida como um indicador pelo seguinte sistema.
(3) Teste de inibição de captação de açúcar dependente de sódio em células
Células estavelmente expressando SGLT1 humano e SGLT2 humano foram utilizadas para o teste de inibição de captação de glicose de- pendente de sódio.
As células foram incubadas em um tampão de pré-tratamento A (200 pL para SGLT1, e 2 mL para SGLT2) durante 20 minutos. O tampão de pré-tratamento foi removido e um tampão de captação B (75 pL para SGLT1, e 200 pL para SGLT2) contendo um composto teste foi adicionado para conduzir uma reação de captação a 37°C durante 30 minutos (SGLT1) ou uma hora (SGLT2). Após a reação, as células foram lavadas com um tam- pão de lavagem C duas vezes (200 μL para SGLT1, e 2 mL para SGLT2), e em seguida dissolvidas em uma solução a 0,2 M de NaOH (75 μL para S- GLT1, e 400 μL para SGLT2). Após um cintilador líquido ser adicionado a ela e misturado suficientemente, radioatividade foi medida com microBETA (SGLT1) ou um contador de cintilação líquida de Beckman Coulter, Inc (S- GLT2). Como um grupo de controle, um tampão de captação não contendo nenhum composto teste foi preparado. Além disso, como o tampão de cap- tação básico, um tampão de captação B contendo cloreto de colina em vez de NaCl foi preparado.
Um tampão de pré-tratamento A: 140 mM de cloreto de colina, 2 mM de KCI, 1 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES/5 mM de Tris, pH 7,4.
• Um tampão de captação B : 1 mM de α-D-glicopiranosídeo de metila con- tendo α-D-glicopiranosídeo de [14C]metila, 140 mM de NaCI, 2 mM de KCI, 1 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES/5 mM de Tris, pH 7,4.
Um tampão de lavagem C: 10 mM de α-D-glicopiranosídeo de metila, 140 mM de cloreto de colina, 2 mM de KCI, 1 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2, 10 mM de HEPES/5 mM de Tris, pH 7,4.
A fim de obter valores de IC5o. compostos testes tendo 6 concen- trações adequadas foram utilizados e as concentrações de composto teste (valores de IC5o) em que captação de açúcar é inibida em 50% em compara- ção com a quantidade de captação de açúcar (100%) do grupo controle fo- ram calculadas. Resultados do teste são mostrados na Tabela 6.
Tabela 6]
<table>table see original document page 129</column></row><table> <table>table see original document page 130</column></row><table>
Além disso, as taxas de inibição de captação de açúcar em 100 nM de concentração do composto teste em comparação com o grupo controle são mostradas na Tabela 7. [Tabela 7]
<table>table see original document page 131</column></row><table> <table>table see original document page 132</column></row><table>
Exemplo Teste 2
Estudo de Confirmação de Efeito Inibitório sobre a Elevação de Nível de Glicose Sangüínea em Ratos Modelos Diabéticos de Estreptozoto- cina
(1) Preparação de Ratos Modelos Diabéticos
Ratos SD/IGS de 7 semanas de idade (de CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC., machos) foram jejuados durante cerca de 16 horas. Em seguida a estes ratos sob eterização foram administrados 50 mg/kg de estreptozotocina (STZ) por meio da veia do rabo para preparar ratos modelos diabéticos. Similarmente, aos ratos sob eterização foram ad- ministrados 1 mL/kg de salina fisiológica contendo 1,25 mmol/L de ácido cí- trico por meio das veias do rabo para preparar ratos controles normais. Uma semana (8 semanas de idade) após administração de STZ ou 1,25 mmol/L de salina fisiológica de ácido cítrico, os ratos foram submetidos ao teste de tolerância à glicose oral.
(2) Teste de Tolerância à Glicose Oral
Após os ratos serem jejunados durante cerca de 16 horas, o medicamento (1 mg/kg) suspenso em uma solução aquosa de carboximetil celulose a 0,5% (CMC) foi oralmente administrado a um grupo tratado por medicamento, e apenas uma solução aquosa a 0,5% de CMC foi oralmente administrada a um grupo controle. Em 5 minutos após a administração, uma solução de glicose (2 g/kg) foi oralmente administrada a cada rato, e sangue foi coletado em 5 pontos no total: antes da administração (0 vez), após 0,25, 0,5,1 e 2 horas da administração oral.
O sangue foi coletado do seio orbital venoso de cada rato sob eterização com um tubo de coleta de sangue revestido por heparina e centri- fugado, e em seguida o plasma sangüíneo foi separado. A concentração de glicose no plasma sangüíneo foi determinada com Teste de Glicose Cll Wa- ko de Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Como para a intensidade de efei- to inibitório sobre a elevação de nível de glicose sangüínea, a área sob a curva de nível de glicose sangüínea (AUC) foi calculada pela regra trapezoi- dal com base nos níveis de glicose sangüínea do grupo tratado por medica- mento de 0 vez a 1 vez. E um valor basal é subtraído de AUC para descre- ver a intensidade como a área sob o incremento de nível de glicose sangüí- nea (AAUC) e descrever a intensidade como uma taxa reduzida do AAUC do grupo controle. Os resultados são mostrados na Tabela 8.
[Tabela 8]
<table>table see original document page 133</column></row><table>
Em virtude da presente invenção, é esperado fornecer um agen- te preventivo ou terapêutico para diabetes compreendendo, como um ingre- diente ativo, um composto C-fenil glicitol não tendo apenas uma ação de supressão de absorção de glicose a partir do trato digestivo, porém também uma ação de excreção de glicose na urina por inibição de um cotransporta- dor de glicose dependente de sódio 1 (SGLT1) que é expresso no epitélio do intestino delgado e um cotransportador de glicose dependente de sódio 2 (SGLT2) que é expresso no rim.
Claims (19)
1. Composto C-fenil glicitol representado pela fórmula (I) abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato deste <formula>formula see original document page 135</formula> onde R1 e R2 são iguais ou diferentes e representam um átòmo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi ou um átomo de halogênio, R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo C1-6 alcóxi ou um átomo de halogênio, Y é um grupo C1-6alquileno, -0-(CH2)n- (n é um número inteiro de 1 a 4) ou um grupo C2-6 alquenileno, contanto que quando Z for -NHC(=NH)NH2 ou - NHCON(Rb)Rc, η não seja 1, Z seja -CONHRa, -NHC(=NH)NH2 ou -NHCON(Rb)Rc, <formula>formula see original document page 135</formula> onde Ra é um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo amino e um grupo car- bamoíla, Rb é (1) um átomo de hidrogênio, (2) um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo A, (3) um grupo C3-12 cicloalquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo hidroxila e um grupo C1-6hidroxialquila, (4) um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros ou um grupo heteroarila de 5 a 13 membros que pode ser parcialmente saturado, cada dos quais contém um a três átomo(s) de constituição de anel selecionados do grupo consistindo em O, N, S, SO2, CO e NR10 (R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil-C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alcoxicarboni- la), e pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila, ou (5) um grupo C6-13 arila que pode ser parcialmente saturado e pode ser subs- tituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo hidroxila, e um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil-C1-6 alquila e um grupo C1-6 alquilsulfonila, cada dos quais pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s) em que Grupo A consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi que pode -1 ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo carboxila, um grupo C2-6 alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo amino, um grupo C1-6 alquilamino, um grupo di-C1-6 alquilamino, um grupo C2-6 acilamino, um grupo C1-6 alquiltio que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxi- la(s), um grupo fenóxi, um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes seleciona- dos do grupo B (Grupo B consiste em um grupo hidroxila, um átomo de ha- logênio, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo C1-6 alquiltio, um grupo tienila, um grupo feniltio que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s) ou um(ns) grupo(s) C1-6 hidroxialquila(s), e um grupo piperidino que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s) ou um(ns) grupo(s) C1-6 hidroxi- alquila), um grupo C3-12 cicloalquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros ou um grupo heteroarila de 5 a 13 membros que pode ser parcialmente saturado, cada dos quais contém um a três átomo(s) de constituição de anel selecionados do grupo consistin- do em O, N, S, SO2, CO e NR10 (R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil-C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alcoxicarbonila), e pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consis- tindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila, e -CONRbiRb2 em que RB1 e Rb2 juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 5 a 6 membros que pode conter como outro átomo de constituição de anel, um átomo de oxigênio, um átomo de nitrogênio ou um átomo de enxofre e pode ser substi- tuído com 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo C2-6 alcoxicarbonila e um grupo fenil C1-6 alquila, Rc é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6alquila que pode ser substituído com - 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxi- la, um grupo di-C1-6 alquilamino, um grupo C2-6 alcoxicarbonila e um grupo C1-6 alcóxi, ou um grupo C3.12 cicloalquila que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), e Rb e Rc juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados po- dem formar um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros ou um grupo heteroarila de 5 a 13 membros que pode ser parcialmente saturado, cada dos quais pode conter 1 ou 2 átomos de constituição de anel selecionados de O, N, NR11, S, SO2 e CO e que pode ser substituído com 1 ou 2 substitu- intes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo C2-6 alcoxicarbonila, um grupo carbamoíla, um grupo C2-6 acil(C1-6 al- quil)amino, um grupo di-C1-6 alquilaminocarbonila, um grupo pirrolidinila, um grupo morfolino, um grupo pirrolidin-1 -il-carbonila, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consis- tindo em um grupo hidroxila, um grupo pirrolidin-1-ila, um grupo fenila e um grupo C2-6 alcoxicarbonila, e um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo C1-6 alqui- la, um grupo Ci-6 alcóxi e um átomo de halogênio onde R11 é um átomo de hidrogênio, um grupo C2-6acila, um grupo fenila que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo piridila, um grupo furilcarbonila, um grupo oxolanilcarbonila, um grupo C2-6 alcoxicarboni- la ou um grupo C1-6alquila que pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo fenila, um grupo di-C1-6 alquilamino, um grupo morfolino e um grupo pirrolidin-1-il- carbonila, e Rd é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6alquila que pode ser substitu- ido com 1 ou 2 substituintes do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo C3-12 cicloalquila, um grupo fenila que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo piridila, um grupo C2-6 alcoxicarbonila, um grupo imidazolila e um grupo 1-benzilimidazolila, e Rda é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6alquila.
2. Composto C-fenil glicitol de acordo com a reivindicação 1 que é um composto C-fenil glucitol representado pela fórmula (II) abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato deste, <formula>formula see original document page 138</formula> onde R1, R2, R3, Y e Z são os mesmos como definidos na reivindicação 1.
3. Composto C-fenil glicitol ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, ou um hidrato deste de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é um átomo de hidrogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-4 alquila ou um grupo C1-4 alcóxi, e R2 é um C1-4 grupo alquila ou um átomo de halogênio.
4. Composto C-fenil glicitol de acordo com a reivindicação 2 ou 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato deste, onde R3 é um átomo de hidrogênio.
5. Composto C-fenil glicitol ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, ou um hidrato deste de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que Y é um grupo Ci-6alquileno ou -0-(CH2)n- (n é um número inteiro de 2 a 4), e Z é -NHCON(Rb)Rc em que Rb e Rc são como definidos na reivindicação 1.
6. Composto C-fenil glicitol ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste, ou um hidrato deste de acordo com a reivindicação 3 ou 4, em que Y é um grupo Ci-6alquileno ou -0-(CH2)n- (n é um número inteiro de 2 a 4), e Z é -NHCON(Rb)Rc, onde RB é (1) um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo A, (2) um grupo C3-12 cicloalquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituin- tes selecionados de um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila, (3) um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros ou um grupo heteroarila de 5 a 13 membros que pode ser parcialmente saturado, cada dos quais contém um a três átomo(s) de constituição de anel selecionados do grupo consistindo em O, N, S e NR10 (R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil-C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alcoxicarbonila) e pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo Ci-6 hidroxialquila, ou (4) um grupo C6-13 arila que pode ser parcialmente saturado e pode ser substituído com 1 ou 2 substituintes selecionados de um grupo hidroxila, e um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil-C1-6 alquila e um grupo C1-6alquilsulfo- nila, cada dos quais pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s) em que Grupo A consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo C1-6 alcóxi que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo C2-6 alcoxicarbo- nila, um grupo carbamoíla, um grupo di-C1-6alquilamino, um grupo C1-6 alquil- tio que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo fenóxi, um grupo tienila, grupo benzotienila, grupo furila, um grupo fenila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes seleciona- dos do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um átomo de halogênio, um grupo C1-6 alcóxi, um grupo C1-6 alquila que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s), um grupo C1-6 alquiltio, um grupo feniltio que pode ser substituído com um(ns) grupo(s) hidroxila(s) ou um(ns) grupo(s) C1-6hidroxi- alquila(s), e um grupo piperidino que pode ser substituído com um(ns) gru- po(s) hidroxila(s) ou um(ns) grupo(s) C1-6hidroxialquila(s), um grupo C3-12 cicloalquila que pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila, um grupo heterocicloalquila de 3 a 12 membros que contém um a três áto- mo(s) de constituição de anel selecionados do grupo consistindo em O, N, S e NR10 (R10 é um átomo de hidrogênio, um grupo C1-6 alquila, um grupo fenil-C1-6 alquila ou um grupo C2-6 alcoxicarbonila) e pode ser substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consis- tindo em um grupo hidroxila e um grupo C1-6 hidroxialquila, e grupo 4-Ci-e alquilpiperadina-1 -ilcarbonila, Rc é um átomo de hidrogênio, e Rb e Rc juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados po- dem formar um grupo piperidina que pode ser substituído com um grupo pir- rolidinila ou um grupo C1-6 alquila que é substituído com um grupo diCi-eal- quilamino ou um grupo pirrolidin-1-ila, ou um grupo tiomorfolina ou um grupo decaidroisoquinolina.
7. Composto C-fenil glicitol ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste ou um hidrato deste de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 4, em que Y é um grupo C1-6alquileno, Z é -CONHRa, onde Ra é um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo carbamoíla.
8. Composto C-fenil glicitol ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste ou um hidrato deste de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 4, em que Y é um grupo C1-6 alquileno, e Z é -NHC(=NH)NH2.
9. Composto C-fenil glicitol ou um sal farmaceuticamente aceitá- vel deste ou um hidrato deste de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 2 a 4, em que Y é um grupo C1-6 alquileno, e Z é <formula>formula see original document page 141</formula> Rd é um grupo C1-6 alquila que é substituído com um grupo C3-12 cicloalquila ou um grupo fenila e Rda é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-6 alquila.
10. Composto C-fenil glicitol de acordo com a reivindicação 1 que é um composto C-fenil galacitol representado pela fórmula (III) abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, <formula>formula see original document page 141</formula> onde Y é um grupo C-|.6 alquileno, e Z é -CONHRa, onde Ra é um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila e um grupo carbamoíla.
11. Composto C-fenil glicitol de acordo com a reivindicação 1 que é um composto C-fenil glucitol representado pela fórmula (IV) abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, onde Y é um grupo C1-6 alquileno, e <formula>formula see original document page 142</formula> Z é -CONHRa1, -NHC(=NH)NH2 ou -NHCORb1, onde RA1 é um grupo C1-6alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo amino e um grupo carbamonila, e um grupo C1-6 alquilamino que pode ser substituído com 1 a 3 grupos hidro- xilas ou um grupo 4-Ci-6 alquilpiperazin-1-il-carbonila, ou um grupo 4-Ci-6 alquilpiperazin-1-ila.
12. Composto C-fenil glicitol de acordo com a reivindicação 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, em que, Y é um grupo C1-6 alquileno, Z é -CONHRa1 ou -NHC(=NH)NH2, ou onde RAt é um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo amino e um grupo carbamonila.
13. Composto C-fenil glicitol de acordo com a reivindicação 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, em que Y é um grupo C1-6alquileno, e Z é -CONHRa1 onde Ra1 é um grupo C1-6 alquila substituído com 1 a 3 substituintes selecio- nados do grupo consistindo em um grupo hidroxila, um grupo amino e um grupo carbamonila.
14. Composto C-fenil glicitol de acordo com a reivindicação 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, em que Y é um grupo Ci-6alquileno, e Z é -NHC(=NH)NH2.
15. Composto C-fenil glicitol de acordo com a reivindicação 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, em que Y é um grupo C1-6alquileno, e Z é -NHCORb1 (onde RB1 é um grupo C1-6 alquilamino substituí- do com 1 a 3 grupos hidroxilas ou um grupo 4-C1-6 alquilpiperazin-1-il- carbonila, ou um grupo 4-C1-6 alquilpiperazin-1 -ila).
16. Composto C-fenil glicitol de acordo com a reivindicação 11 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste, em que Y é um grupo C1-6alquileno, e Z é representado por <formula>formula see original document page 143</formula>
17. Preparação farmacêutica, que compreende o composto C- fenil glicitol de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste ou um hidrato deste como um ingre- diente ativo.
18. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, que é um inibidor de uma atividade de cotransportador de glicose dependen- te de sódio 1 (SGLT1) e uma atividade de cotransportador de glicose depen- dente de sódio 2 (SGLT2).
19. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, que é um agente profilático ou terapêutico para diabetes.
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