JP2010523490A - 新規イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド７０４ - Google Patents

Abstract

本発明は、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての式Ｉの新規化合物、それらの製造方法及びそこで使用される新しい中間体、該薬学的活性化合物を含む医薬製剤、並びに治療における該活性化合物の使用に関する。
【化１】

Description

本発明は、塩基としての式Ｉの新規化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物、該化合物を含む医薬製剤及び治療における該化合物の使用に関する。本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造方法及びその場合に使用される新しい中間体に関する。

グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）は、２つのアイソフォーム（α及びβ）から成るセリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、異種遺伝子によりコードされるが、触媒ドメイン内で高度の相同性を示す。ＧＳＫ３は中枢及び末梢神経に高度に発現する。ＧＳＫ３は、タウ、β−カテニン、グリコーゲンシンターゼ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ及び伸長開始因子２ｂ（ｅＩＦ２ｂ）を含む幾つかの基質をリン酸化する。インシュリン及び成長因子はプロテインキナーゼＢを活性化し、セリン９残基においてＧＳＫ３をリン酸化し、そしてそれを不活性化する。

アルツハイマー病（ＡＤ）認知症及びタウパチー（tauopathies）
ＡＤは、認知低下、コリン作動性機能障害及びニューロン死、神経原線維変化並びにアミロイドβ沈着から成る老人斑により特徴付けられる。ＡＤにおけるこれらの事象の順序は明らかではないが、関係があると考えられる。グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β（ＧＳＫ３β）又はタウリン酸化キナーゼは、ＡＤ脳中で過リン酸化される部位において、ニューロン中の微小管結合タンパク質タウを選択的にリン酸化する。過リン酸化タウは微小管に対して低親和性を有し、ＡＤ脳において神経原線維変化及び神経網糸を構成する主要構成要素である、対合螺旋状フィラメントとして蓄積する。これは微小管の解重合をもたらし、軸索の逆行性死滅及び神経炎性ジストロフィーを導く。神経原線維変化は、ＡＤ、筋萎縮性側索硬化症、グアム（Guam）のパーキンソニズム・認知症、大脳皮質基底核変性症、ボクサー認知症及び頭部外傷、ダウン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、進行性核上麻痺、ニーマン・ピック病及びピック病などの疾患に一貫して認められる。アミロイドβの初代海馬培養への添加は、ＧＳＫ３β活性の誘導を介してタウの過リン酸化及び対合螺旋状フィラメント様状態をもたらし、その後に軸索輸送及びニューロン死が続く（非特許文献１）。ＧＳＫ３βは神経原線維変化を優先的にラベルし、そしてＡＤ脳のプレタングル・ニューロンで活性なことが示されている。ＧＳＫ３タンパク質レベルも、ＡＤ患者の脳組織で５０％増加している。更に、ＧＳＫ３βは解糖経路の鍵酵素のピルビン酸デヒドロゲナーゼをリン酸化し、そしてピルビン酸のアセチルＣｏＡへの変換を抑制する（非特許文献２）。アセチルＣｏＡは、認知機能を有する神経伝達物質のアセチルコリンの合成に重要である。アミロイドβの蓄積は、ＡＤにおける初期事象である。ＧＳＫＴｇマウスは、脳のアミロイドβレベル増加を示す。また、リチウムで給餌したＰＤＡＰＰマウスは、海馬中のアミロイドβレベルの減少及びアミロイドプラーク領域の減少を示す（非特許文献３）。このように、ＧＳＫ３β阻害は、アルツハイマー病及び他の上記の疾患の進行並びに随伴認知障害に有益な効果を有すると考えられる。

慢性及び急性神経変性疾患
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の成長因子媒介活性化は、神経生存に主要な役割を果たすことが示されている。この経路の活性化はＧＳＫ３β阻害をもたらす。最近の研究（非特許文献４） は、ＧＳＫ３β活性が、脳虚血又は成長因子欠乏後などの神経変性の細胞及び動物モデルで増加することを示している。例えば、活性部位リン酸化は、認識力障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及びＨＩＶ認知症及び外傷性脳損傷など；及び虚血性発作のような、慢性及び急性神経変性疾患に一般的に起こると考えられる細胞死の１種であるアポトーシスに脆弱性のニューロン中で増加していた。リチウムは、ＧＳＫ３βの阻害を導く用量で、細胞及び脳におけるアポトーシスの抑制において、神経防護作用を有していた。従って、ＧＳＫ３β阻害剤は、神経変性疾患の過程を減弱するのに有用である可能性がある。

双極性障害（ＢＤ）
双極性障害は、躁病エピソード及び欝病エピソードによって特徴付けられる。リチウムは、その気分安定化効果に基づいてＢＤを治療するのに使用されている。リチウムの欠点は、治療濃度域の狭いこと及びリチウム中毒を引き起こし得る過量摂取の危険性である。リチウムが治療濃度でＧＳＫ３を阻害するという発見は、この酵素が脳内のリチウム作用の主要標的になる可能性を高めている（非特許文献５、６、７）。ＧＳＫ３阻害剤は、抑欝行動の評価モデルである強制水泳試験における不動時間を減少させることを示している（非特許文献８）。ＧＳＫ３は、双極性ＩＩに見られる多型性に関与している（非特許文献９）。従って、ＧＳＫ３βの阻害は、ＢＤの治療において並びに情動障害を有するＡＤ患者において、治療の根拠になり得ると考えられる。

統合失調症
証拠の蓄積は、気分障害及び統合失調症におけるＧＳＫ３の異常活性を示唆する。ＧＳＫ３は、多細胞過程の細胞情報伝達カスケードにおいて、特に神経発生時に関与する。Kozlovsky ら（非特許文献１０) は、ＧＳＫ３βレベルが比較被験者よりも統合失調症患者において４１％低いことを見出した。この研究は、統合失調症が神経発生病理に関わること、そして異常ＧＳＫ３調節が、統合失調症の役割を担う可能性を示唆する。更に、βカテニンレベルの減少が、統合失調症を呈する患者で報告されている（非特許文献１１）。オランザピン、クロザピン、クエチアピン、及びジプラシドンなどの非定型抗精神病薬は、ｓｅｒ９リン酸化を増加させることによりＧＳＫ３を阻害することから、抗精神病薬は、ＧＳＫ３阻害を介してそれらの有益な効果を発揮することが示唆される（非特許文献１２）。

糖尿病
インシュリンは、骨格筋のグリコーゲン合成を、脱リン酸化及びこのようにしてグリコーゲンシンターゼを活性化することを介して刺激する。静止状態下では、ＧＳＫ３はグリコーゲンシンターゼをリン酸化し、そして脱リン酸化を経て不活性化する。ＧＳＫ３は、ＩＩ型糖尿病患者の筋肉にも過剰発現する（非特許文献１３）。ＧＳＫ３の阻害は、グルコースレベルを、そのグリコーゲンへの変換により減少させてグリコーゲンシンターゼの活性を増加させる。糖尿病の動物モデルにおいて、ＧＳＫ３阻害剤は血漿中グルコースレベルを５０％まで低下させた（非特許文献１４、１５）。従って、ＧＳＫ３阻害は、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病及び糖尿病性ニューロパシーの治療における治療の根拠になり得る。

脱毛症
ＧＳＫ３はβ−カテニンをリン酸化し、そして分解する。β−カテニンはケラトニン合成経路のエフェクターである。β−カテニン安定化は、毛髪発生を増加させるために導かれると考えられる。ＧＳＫ３でリン酸化した部位の変異により安定化β−カテニンを発現するマウスは、新毛髪形態形成に類似の過程を取る（非特許文献１６）。新しい毛包は、脂腺及び皮膚乳頭を形成し、胚形成時にだけ正常に樹立される。このように、ＧＳＫ３阻害は禿頭症の治療を提供すると考えられる。

炎症性疾患
ＧＳＫ３阻害剤が抗炎症作用をもたらすという発見は、炎症性疾患における治療的介入のためにＧＳＫ３阻害剤を使用する可能性を高めている（非特許文献１７、１８）。炎症は、アルツハイマー病及び気分障害を含む広範囲の状態の一般的な特徴である。

癌
ＧＳＫ３は、卵巣、乳房及び前立腺癌細胞に過剰発現し、そして最近のデータは、ＧＳＫ３ｂが幾つかの固形腫瘍型における細胞増殖及び生存経路への寄与の役割を有する可能性を示唆する。ＧＳＫ３は、ＷＮＴ、ＰＩ３キナーゼ及びＮＦκＢなど細胞増殖及び生存に影響を及ぼす幾つかの細胞情報伝達系において重要な役割を果たす。ＧＳＫ３ｂ欠損ＭＥＦは、細胞生存媒介ＮＦκＢ経路において重要な役割を示す（非特許文献１９）。このように、ＧＳＫ３阻害剤は、膵臓、結腸及び前立腺癌を含む固形腫瘍の増殖及び生存を阻害する可能性がある。

骨関連疾患及び状態
ＧＳＫ３阻害剤は、新しい増加する骨形成を必要とする骨関連疾患又は他の状態の治療に使用し得る。骨格のリモデリングは、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、局所因子(例えば、プロスタグランジンＥ_２)、サイトカイン及び他の生理活性物質などの全身ホルモンによって調節される連続的過程である。２つの細胞型：骨芽細胞（骨形成に関与）及び破骨細胞（骨吸収に関与）が重要である。ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫリガンド及びオステオプロテゲリン調節系を経て、これら２つの細胞型は、正常な骨ターンオーバーを維持するために相互作用する（非特許文献２０）。

骨粗鬆症は、低骨量及び骨微細構造の変質が骨脆弱性及び骨折リスクの増加を引き起こす骨格障害である。骨粗鬆症を治療するために、２つの主要な戦略は骨吸収を抑制するか又は骨形成を刺激するかのいずれかである。骨粗鬆症の治療用に現在市場に出回っている薬剤の大部分は、破骨細胞性骨吸収を抑制することによって骨量を増加するように作用する。骨形成増加能を有する薬剤は、骨粗鬆症の治療に大きな価値があると同時に、患者の骨折治癒の増強能を有するものであると認識されている。

最近のインビトロ研究は、骨芽細胞分化におけるＧＳＫ３βの役割を示唆する。第１に、グルココルチコイドは、培養中の骨芽細胞分化時に細胞周期進行を阻害することが示されている。この背景にあるメカニズムは骨芽細胞におけるＧＳＫ３βの活性化であり、結果としてｃ−Ｍｙｃダウンレギュレーション及びＧ_１／Ｓ細胞周期移行の阻害をもたらす。細胞周期減弱及びｃ−Ｍｙｃレベル低下は、ＧＳＫ３βが塩化リチウムを用いて阻害される場合に正常に戻る（非特許文献２１）。第２に、多能性間葉細胞系Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２におけるＧＳＫ３βの阻害は、内因性β−カテニンシグナル伝達活性の顕著な増加をもたらす。これは、順に、初期骨芽細胞分化のマーカーとしてのアルカリ性ホスファターゼのｍＲＮＡ及びタンパク質の発現を誘導する（非特許文献２２）。

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本発明の目的は、ＧＳＫ３に対して選択的阻害効果を有する化合物を提供することである。従って、本発明は、式Ｉ：

式中、
Ｑは、ハロゲンであり；
Ｒ^１は、ＣＨ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立に、水素及びＣ_１−３アルキルから選択され；
Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールは、場合により、１つ又はそれ以上のＡで置換され；
Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ又はＮＲ^ｂＲ^ｃであり；
Ｒ^ａは、水素、Ｃ_１−３アルキル又はＣ_１−３ハロアルキルであり、該Ｃ_１−３アルキル又はＣ_１−３ハロアルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＣ_１−３アルコキシで置換され；
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４、５又は６員環のヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環は、場合により、１つ又はそれ以上のハロ、Ｃ_１−３アルキル又はＣ_１−３ハロアルキルで置換され、そしていかなる硫黄原子も、場合により、−ＳＯ_２−に酸化される；
の塩基としての化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物を提供することである。

本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｑはハロゲンであり、該ハロゲンがブロモ及びクロロから選択される化合物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１はＣＨ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、該Ｒ^ｂＲ^ｃは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ又はＯから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む６員環のヘテロ環を形成する化合物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、ここで、該Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が水素である化合物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^６及びＲ^７は、独立に、水素及びＣ_１−６アルキルから選択され、該Ｃ_１−６アルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＡで置換される化合物が提供される。この態様の１つの実施態様において、該Ｃ_１−６アルキルは１つのＡで置換され、該ＡはＯＲ^ａである。この態様の別の実施態様において、該Ｃ_１−６アルキルは１つのＡで置換され、該ＡはＯＲ^ａであり、そしてＯＲ^ａにおける該Ｒ^ａは、Ｃ_１−３アルキルを表す。

本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｑはハロゲンであり；Ｒ^１はＣＨ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｂＲ^ｃは、それらが結合している原子と一緒なり、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、４、５又は６員環のヘテロ環を形成し；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり；Ｒ^６は水素であり、そしてＲ^７はＣ_１−６アルキルであり、該Ｃ_１−６アルキルは１つのＡで置換され、該ＡはＯＲ^ａであり、ＯＲ^ａにおける該Ｒ^ａはＣ_１−３アルキルを表す；化合物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｑはハロゲンであり；Ｒ^１はＣＨ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｂＲ^ｃは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む６員環のヘテロ環を形成し；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり；Ｒ^６は水素であり、そしてＲ^７はＣ_１−６アルキルであり、該Ｃ_１−６アルキルは１つのＡで置換され、該ＡはＯＲ^ａであり、ここで、該Ｒ^ａはＣ_１−３アルキルである；化合物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｑはハロゲンであり；Ｒ^１はＣＨ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、Ｒ^ｂＲ^ｃは、それらが結合している原子と一緒なってモルホリンを形成し；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり；Ｒ^６は水素であり、そしてＲ^７はＣ_１−６アルキルであり、該Ｃ_１−６アルキルは１つのＡで置換され、該ＡはＯＲ^ａであり、ここで、該Ｒ^ａはＣ_１−３アルキルである；化合物が提供される。

本発明の別の態様において、式Ｉの化合物であって、該化合物が以下の化合物：
６−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド・塩酸塩；そして
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド・塩酸塩；
６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
から選択される塩基としての化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物が提供される。

本発明の別の態様において、以下の化合物：
４−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
４−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
４−（６−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
４−（６，７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
４−（６−ブロモ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
４−（６−クロロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
４−（６−ブロモ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸；
４−（６−クロロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸；
６−ブロモ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−クロロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
６−ブロモ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；そして
６−クロロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
から選択される化合物が提供される。

該態様の１つの実施態様において、式Ｉに従う化合物を製造する方法における、中間体として該化合物の使用が提供される。

本発明を説明する明細書及び特許請求の範囲において用いられる種々の用語の定義を、以下にリストアップする。

本明細書において、用語「アルキル」としては、直鎖状及び分枝鎖状並びに環状アルキル基が挙げられる。用語Ｃ_１−３アルキルは１〜３個の炭素原子を有し、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル又はシクロプロピルであってもよいが、しかしそれらに限定されない。用語Ｃ_１−６アルキルは１〜６個の炭素原子を有し、そしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであってもよいが、しかしそれらに限定されない。

用語「Ｃ_１−３アルコキシ」は、直鎖状及び分枝鎖状の両方を含む。用語「Ｃ_１−３アルコキシ」は１〜３個の炭素原子を有し、そしてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロキシ又はｉ−プロポキシであってもよいが、しかしそれらに限定されない。

用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。

用語「ハロアルキル」は、１つ又は数個の水素置換基がハロゲン置換基で置換された、上記で定義したアルキル基を意味し、ここで、用語ハロゲンは上記で定義した通りである。

用語「アリール」は、少なくとも１つの不飽和芳香族環を含む、場合により置換された、単環又は二環の炭化水素環を意味する。「アリール」は、Ｃ_５−７シクロアルキルと縮合して二環の炭化水素環系を形成する。用語「アリール」の実例及び好適な例としては、フェニル、ナフチル、インダニル又はテトラリニルが挙げられるが、しかしそれらに限定されない。

用語「Ｃ_１−６アルキルアリール」としては、置換及び無置換のアルキルアリールが挙げられ、それらは、アルキル及び／又はアリール上で置換されてもよく、そしてベンジル、メチルフェニル又はエチルフェニルであってもよいが、それらに限定されない。

本明細書で使用される「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素又は窒素などのヘテロ原子環メンバーを少なくとも１つ有する芳香族ヘテロ環を意味する。ヘテロアリール基としては、単環及び多環（例えば、２、３又は４個の縮合環を有する）系が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル（即ち、ピリジニル）、ピリミジニル、ピラジリニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル（すなわち：フラニル）、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、フルオレノニル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施態様においては、ヘテロアリール基は、１個〜約２０個の炭素原子を有し、そして更なる実施態様においては、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施態様においては、ヘテロアリール基は、３〜約１４個、４〜約１４個、３〜約７個、又は５〜６個の環構成原子を有する。いくつかの実施態様においては、ヘテロアリール又はヘテロ芳香族基は、１〜約４個、１〜約３個、又は１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施態様においては、ヘテロアリール又はヘテロ芳香族基は、１個のヘテロ原子を有する。

用語「Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む、４、５又は６員環のヘテロ環状基」は、単環又は二環のヘテロ環基を意味し、それは、飽和であっても又は部分的に飽和であってもよく、場合により、カルボニル官能基を含んでもよく、そしてアゼジチニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、１−メチル−１，４−ジアゼパン、テトラヒドロピラニル又はチオモルホリニルであってもよいが、それらに限定されない。ヘテロ環状基が、Ｓ又はＮから選択されるヘテロ原子を含む場合、これらの原子は、場合により、ＳＯ又はＳＯ_２の様に酸化された形態であってもよい。

本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、例えば、無機又は有機酸との酸付加塩がある。更に、本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又は生理的に許容されるカチオンを提供する有機塩基との塩がある。

いくつかの式Ｉの化合物は、立体異性中心及び／又は幾何異性中心（Ｅ−及びＺ−異性体）を有してもよく、そして当然のことながら、本発明は、全ての光学異性体、ジアステレオ異性体及び幾何異性体を包含する。

本発明は、本明細書で既に定義した式Ｉの化合物、並びにその塩の使用に関する。医薬組成物に使用される塩は、薬学的に許容される塩であるが、しかし他の塩も式Ｉの化合物の製造において有用である可能性がある。

当然のことながら、本発明は、式Ｉの化合物の如何なる及び全ての互変異性体にも関する。

本発明の目的は、治療上の使用のための式Ｉの化合物、特に人間を含む哺乳動物におけるグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）に関係する状態の予防及び／又は治療に有用な化合物を提供することである。とりわけ、ＧＳＫ３に対して選択的親和性を示す式Ｉの化合物である。

本発明の別の態様では、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはインビボ加水分解性エステル、又は式Ｉの化合物を含む医薬組成物若しくは医薬製剤は、以下から選択される別の医薬活性化合物若しくは組成物と、一緒に、同時に、逐次的に又は別々に投与される。
（ｉ）アゴメラチン、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エルザソナン（elzasonan）、エスシタロプラム、フルボキサミン、フルオキセチン、ゲピロン、イミプラミン、イプサピロン、マプロチリン、ノルトリプチリン、ネファゾドン、パロキセチン、フェネルジン、プロトリプチリン、ラメルテオン、レボキセチン、ロバルゾタン、セルトラリン、シブトラミン、チオニソキセチン、トラニルシプロメイン（tranylcypromaine）、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、並びにそれらの等価物及び薬学的活性異性体及び代謝物などの抗欝薬。
（ｉｉ）例えば、クエチアピン、並びにその薬学的活性異性体及び代謝物を含む非定型抗精神病薬。
（ｉｉｉ）例えば、アミスルプリド、アリピプラゾール、アセナピン、ベンズイソキシジル、ビフェプルノックス、カルバマゼピン、クロザピン、クロルプロマジン、デベンザピン、ジバルプレックス、デュロキセチン、エスゾピクロン、ハロペリドール、イロペリドン、ラモトリギン、ロキサピン、メソリダジン、オランザピン、パリペリドン、ペルラピン、ペルフェナジン、フェノチアジン、フェニルブチルピペリジン、ピモジド、プロクロルペラジン、リスペリドン、セルチインドール、スルピリド、スプロクロン、スリクロン、チオリダジン、トリフルオペラジン、トリメトジン、バルプロエート、バルプロ酸、ゾピクロン、ゾテピン、ジプラシドン、並びにそれらの等価物及び薬学的活性異性体及び代謝物を含む抗精神病薬。
（ｉｖ）例えば、アルネスピロン、アザピロン、バルビツレート類、アジナゾラム、アルプラゾラム、バレゼパム、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロチゾラムなどのベンゾジアゼピン類、ブスピロン、クロナゼパム、クロラゼパート、クロルジアゼポキシド、シプラゼパム、ジアゼパム、ジフェニルヒドラミン、エスタゾラム、フェノバム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、フォサゼパム（ｆｏｓａｚｅｐａｍ）、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メプロバマート、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、レクラゼパム、トラカゾラート、トレピパム、テマゼパム、トリアゾラム、ウルダゼパム、ゾラゼパム、並びにそれらの等価物及び薬学的活性異性体及び代謝物を含む抗不安薬。
（ｖ）例えば、カルバマゼピン、バルプロエート、ラモトリギン（lamotrigine)、 ガバペンチン、並びにそれらの等価物及び薬学的活性異性体及び代謝物を含む抗痙攣薬。
（ｖｉ）例えば、ドネペジル、メマンチン、タクリン、並びにそれらの等価物及び薬学的活性異性体及び代謝物を含むアルツハイマー病治療薬。
（ｖｉｉ）例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、セレギン（selegine）及びラサギリンなどのＭＡＯＢ阻害剤、タスマール（Tasmar）などのｃｏｍＰ阻害剤、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及ニューロン一酸化窒素シンターゼ阻害剤、並びにそれらの等価物及び薬学的活性異性体及び代謝物を含むパーキンソン病治療薬。
（ｖｉｉｉ）例えば、アルモトリプタン、アマンタジン、ブロモクリプチン、ブタルビタール、カベルゴリン、ジクロルアルフェナゾン、エレトリプタン、フロバトリプタン、リスリド、ナラトリプタン、ペルゴリド、プラミペキソール、リザトリプタン、ロピニロール、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、ゾミトリプタン、並びにそれらの等価物及び薬学的活性異性体及び代謝物を含む片頭痛治療薬。
（ｉｘ）例えば、アブシキシマブ、アクチバーゼ、ＮＸＹ−０５９、シチコリン、クロベネチン、デスモテプラーゼ、レピノタン、トラキソプロジル、並びにそれらの等価物及び薬学的活性異性体及び代謝物を含む卒中治療薬。
（ｘ）例えば、ダラフェナシン、フラボキサート（flavoxate）、オキシブチニン、プロピベリン、ロバルゾタン、ソリフェナシン、トルテロジン、並びにそれらの等価物及び薬学的活性異性体及び代謝物を含む尿失禁治療薬。
（ｘｉ）例えば、ガバペンチン、リドデルム、プレガブリン、並びにそれらの等価物及び薬学的活性異性体及び代謝物を含む神経因性疼痛治療薬。
（ｘｉｉ）例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、並びにそれらの等価物及び薬学的活性異性体及び代謝物を含む侵害受容性疼痛治療薬。
（ｘｉｉｉ）例えば、アゴメラチン、アロバルビタール、アロニミド、アモバルビタール、ベンゾクタミン、ブタバルビタール、カプリド、クロラール、クロペリドン、クロレタート（clorethate）、デクスクラモール、エトクロルビノール、エトミダート、グルテチミド、ハラゼパム、ヒドロキシジン、メクロクアロン、メラトニン、メホバルビタール、メタクアロン、ミダフルール、ニソバマート、ペントバルビタール、フェノバルビタール、プロポフォール、ロレタミド、トリクロホス、セコバルビタール、ザレプロン、ゾルピデム、並びにそれらの等価物及び薬学的活性異性体及び代謝物を含む不眠症治療薬。
（ｘｉｖ）例えば、カルバマゼピン、ジバルプレックス、ガバペンチン、ラモトリギン、リチウム、オランザピン、クエチアピン、バルプロエート、バルプロ酸、ベラパミル、並びにそれらの等価物及び薬学的活性異性体及び代謝物を含む気分安定剤。

そのような組み合せ製品は、本明細書に記載の用量範囲内の本発明の化合物、及び承認用量及び／又は刊行物参照文献に記載の用量の範囲内の他の薬学的活性化合物又は組成物を使用する。

製造方法
本発明の別の態様は、遊離塩基としての式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩を製造する方法を提供する。そのような方法の以下の記載の全体を通じて、当然のことながら、有機合成の当業者なら容易に理解されるであろう手法により、必要に応じて、好適な保護基が種々の反応試剤及び中間体に付加され、その後除去されるであろう。その様な保護基を用いる従来の手順、並びに好適な保護基の例は、例えば、「有機合成における保護基」（“Protective Groups in Organic Synthesis”）、 T.W. Greene, P.G.M. Wuts,
Wiley-Interscience, New York, 1999に記載されている。本発明の化合物における種々
の環置換基のあるものは、上記の方法に先立ち又は直後に、標準的な芳香族置換反応により導入され、又は従来の官能基修飾により生成することができ、そしてそのようなものとして、本発明の方法の態様に含まれることは理解されるであろう。その様な反応及び修飾としては、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、及び置換基の酸化が挙げられる。その様な手順のための反応試剤及び反応条件は、化学業界で公知である。例えば、アシルハライド及びLewis酸（三塩化アルミニウムのような）を用いた、Friedel Crafts反応条件下でのアシル基の導入；アルキルハライド及びLewis酸（三塩化アルミニウムのような）を用いた、Friedel Crafts反応条件下でのアルキル基の導入；及びハロゲン基の導入などがある。修飾の特別の例としては、例えば、ニッケル触媒による接触水素化、又は塩酸存在下加熱を伴う鉄による処理での、ニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオの、アルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化が挙げられる。

中間体の製造方法
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、特に指示のない限り、式Ｉで定義した通りであり、そしてＱがハロである中間体の製造方法は、以下を含む。

（ｉ）中間体ＩＶを得るための、ジアミンＩＩのタイプＩＩＩのカルボン酸との縮合は、以下により行われる。
（ａ）先ず、ＩＩとＩＩＩを、好適な触媒、例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートの存在下、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物などの溶媒中で反応させる。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基を反応に使用してもよく、反応は０℃〜＋２０℃の範囲の温度で行うことができる。
（ｂ）次に、得られた中間体を酢酸などの好適な有機酸中、＋１５０℃〜＋２００℃の範囲の温度で、油浴又は電子レンジを用いて加熱する。

（ｉｉ）タイプＩＶの化合物のタイプＶのクロリドへの転換は、（ａ）先ず、ＩＶを、適切な酸化剤、例えば、ｍ−過安息香酸と、好適な溶媒、例えば、酢酸中で、＋２０℃〜＋３０℃の範囲の温度において反応させ；（ｂ）次いで、生成した中間体と無溶媒のオキシ塩化リンとを、油浴又は電子レンジを用いて＋１００℃〜＋１５０℃の範囲の温度で反応させることにより、達成することができる。

（ｉｉｉ）タイプＶａ（Ｒ^１がＣＯ_２Ｒであり、ＲがメチルであるＶ）のエステルの対応する酸ＶＩへの加水分解は、水酸化リチウム、ナトリウム若しくはカリウム、又は炭酸カリウムなどの好適な塩基と、水及び好適な共溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノールとの混合物中、＋２０℃〜＋１２０℃の範囲の温度で、油浴又は電子レンジを用いて反応することにより達成される。

（ｉｖ）タイプＶＩＩＩのアミドの、対応する酸ＶＩ及びアミンＶＩＩからの生成は、ＶＩとＶＩＩを、好適な触媒、例えば、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートの存在下、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド又はそれらの混合物などの溶媒中で反応させることにより実施可能である。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基は、反応で使用してもよく、反応は０℃〜＋２０℃の範囲の温度で行うことができる。或いは、また、ＶＩのジメチルアセトアミドなどの溶媒中の溶液を、先ず１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）と、＋８０℃〜＋１２０℃の範囲の温度で反応させ、その後アミンＶＩＩと、＋１００℃〜＋１５０℃の範囲の温度で、油浴又は電子レンジを用いて反応させる。

（ｖ）タイプＶＩＩＩの化合物は、好適な還元剤、例えば、ボランにより、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中、０℃〜＋６０℃の範囲の温度で反応させることにより、タイプＩＸの化合物へ転換することができる。

（ｖｉ）タイプＶの化合物を、対応するヨージドＸへ、（ａ）先ず、ジエチルエーテルなどの好適な溶媒中ＨＣｌの処理により塩酸塩を得、（ｂ）次いで、この塩をＮａＩと、好適な溶媒中、例えば、アセトニトリル中で、＋１５０℃〜＋１７５℃の範囲の温度で、油浴又は電子レンジを用いて反応することにより転換可能である。

（ｖｉｉ）タイプＶ又はＸの化合物は、タイプＸＩの化合物へ、下記のようにして転換することができる：
（ａ）好適な触媒、例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、好適なアルコール（ＲＯＨ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、イミダゾール及びモリブデンヘキサカルボニルなどの共反応試剤の存在下、ＴＨＦ又はアルコール（ＲＯＨ）などの溶媒中、電子レンジ中で＋１２５℃〜＋１７５℃の範囲の温度で加熱することにより反応を行うことができ；
（ｂ）好適な触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン又はＰｄＣｌ_２（ＢＩＮＡＰ）の存在下、１〜５バールの一酸化炭素の圧力下のオートクレーブ中、ジオキサン又はアルコール（ＲＯＨ）などの好適な溶媒中、＋８０℃〜＋１２０℃の範囲の温度で反応は行われる。

（ｖｉｉｉ）タイプＸＩのエステル（ここで、Ｒはアルキル、例えば、メチル又はエチルである）の対応する酸ＸＩＩへの加水分解は、水酸化リチウム、ナトリウム若しくはカリウム、又は炭酸カリウムなどの好適な塩基と、水及び好適な共溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノールとの混合物中で、＋２０℃〜＋１２０℃の範囲の温度で、油浴又は電子レンジを用いて反応することにより達成することができる。

最終生成物の製造方法
本発明の別の目的は、一般式Ｉの化合物であって、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、特に指示のない限り、式Ｉで定義した通りであり、そしてＱがハロである化合物の製造方法であり、以下の方法を含む：

（ｉ）タイプＶ又はＸの化合物は、アミンＸＶとカップリングして、以下に記載するようにしてタイプＩの化合物を得ることができる：
（ａ）好適な触媒、例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、好適なアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、イミダゾール及びモリブデンヘキサカルボニルなどの共反応試剤の存在下、ＴＨＦなどの好適な溶媒中、＋１２５℃〜＋１７５℃の範囲の温度に電子レンジ中で加熱することにより、反応を行うことができ；
（ｂ）好適な触媒、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２／１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン又はＰｄＣｌ_２（ＢＩＮＡＰ）の存在下、１〜５バールの一酸化炭素の圧力下のオートクレーブ内で、ジオキサンなどの好適な溶媒中、＋８０℃〜＋１２０℃の範囲の温度で、反応が行われる。

（ｉｉ）タイプＸＩＶ（ここで、Ｒはアルキル、例えば、メチル又はエチルである）のエステルは、以下の手順によりタイプＩａの化合物（Ｉ、Ａ＝ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ）に転換できる：
（ａ）先ず、アミンＶＩＩと無溶媒で、＋１８０℃〜＋２２０℃の範囲の温度で、油浴又は電子レンジを用いて加熱し；
（ｂ）次いで、冷却後、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェートなどの好適な触媒を加え、そして反応を０℃〜＋２０℃の範囲の温度で継続する。

（ｉｉｉ）Ｉａの化合物を得るための、タイプＸＩＩＩのカルボン酸とタイプＸＩＶのアミンとのカップリング反応は、ＶＩ及びＶＩＩからのＶＩＩＩの製造に対して上に記載したようして実施することができる。

（ｉｖ）タイプＩの化合物を得るための、タイプＸＩのカルボン酸とタイプＸＶのアミンとのカップリング反応は、ＶＩ及びＶＩＩからのＶＩＩＩの製造に対して上に記載したようにして実施することができる。

従って、本発明の１つの態様において、式Ｉの化合物であって、ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、特に指示のない限り、式Ｉで定義した通りであり、そしてＱがハロである化合物の製造方法が提供され、この方法は以下の手順を含む：
（ｉ）タイプＶ又はＸの化合物の、アミンＸＶとの、モリブデンヘキサカルボニル又は一酸化炭素ガスを用い、場合によりアミン共反応試剤を加えた、金属触媒によるカルボニル化カップリング反応；
（ｉｉ）先ず、ＸＩＶを無溶媒のアミンＶＩＩと加熱し、次いで、好適な触媒を加えて反応を継続させることにより、タイプＸＩＶのエステルをアミンＶＩＩとカップリングさせ、タイプＩａ（Ｉ、Ａ＝ＣＯＮＲ^ｂＲ^ｃ）の化合物を得る；
（ｉｉｉ）タイプＩａのアミドの生成も、また、タイプＸＩＩＩのカルボン酸とタイプＶＩＩのアミンを、好適な触媒の存在下で、場合によりアミン塩基を加えて、反応させることにより実施することが出来る。或いはまた、酸ＸＩＩＩを先ず活性化剤と反応させ、次いでアミンと反応させることができる。
（ｉｖ）タイプＩのアミドの生成も、また、タイプＸＩのカルボン酸とタイプＸＶのアミンを、好適な触媒の存在下で、場合によりアミン塩基を加えて、反応させることにより実施することができる。或いはまた、酸ＸＩを、先ず活性化剤と反応させ、次いでアミンと反応させることができる。

式Ｉの化合物の塩酸塩は、式Ｉの化合物から、０℃〜＋２５℃の温度範囲で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン／メタノール混合溶媒などの好適な溶媒中で、塩酸と処理することにより得ることができる。

一般的方法
全ての使用した溶媒は分析グレードであり、そして市販の無水溶媒が通常通り反応に用いられた。反応は代表的には、窒素又はアルゴンの不活性雰囲気下で実施された。

^１Ｈ、^１９Ｆ及び^１３ＣのＮＭＲスペクトルは、プロトンでは４００ＭＨｚ、フッ素−１９では３７６ＭＨｚ、そして炭素−１３では１００ＭＨｚで、Ｚ−グラジエント付きの５ｍｍのＢＢＯプローブヘッドを備えたVarian Unity+ 400 ＮＭＲスペクトロメーター、又はＺ−グラジエント付きの６０μｌの二重リバースフロープローブヘッドを備えたBruker Avance 400 ＮＭＲスペクトロメーター、又はＺ−グラジエント付きの４−核プローブヘッドを備えたBruker DPX400 ＮＭＲスペクトロメーター、又はＺ−グラジエント付きの５ｍｍのＢＢＩプローブヘッドを備えたBruker Avance 600 ＮＭＲスペクトロメーターのいずれかで分析した。実施例において特に指示のない限り、スペクトルは、プロトンでは４００ＭＨｚ、フッ素−１９では３７６ＭＨｚ、そして炭素−１３では１００ＭＨｚで測定した。以下の参照シグナルを用いた：ＤＭＳＯ−ｄ_６の中心線：δ：２．５０（^１Ｈ），δ：３９．５１（^１３Ｃ）；ＣＤ_３ＯＤの中心線：δ：３．３１（^１Ｈ）又はδ：４９．１５（^１３Ｃ），ＣＤＣｌ_３：δ：７．２６（^１Ｈ）、及びＣＤＣｌ_３の中心線：δ：７７．１６（^１３Ｃ）（特に指示のない限り）。

マススペクトルは、Alliance 2795 （ＬＣ）、Waters PDA 2996及びＺＱシングル四重極質量分析計から成るWaters ＬＣＭＳで測定した。質量分析計は、正又は負イオンモードで操作するエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、コーン電圧は３０Ｖであった。質量分析計は、ｍ／ｚ＝１００〜７００で、０．３秒の走査時間で走査した。分離は、Waters X-Terra ＭＳ Ｃ８（３．５μｍ、５０又は１００ｍｍ×２．１ｍｍ内径)、又はScantec Lab社製のＡＣＥ ３ ＡＱ（１００ｍｍ×２．１ｍｍ内径）のいずれかのカラムで行った。流速は、１．０又は０．３ｍＬ／ｍｉｎにそれぞれ調節した。カラム温度は４０℃に設定した。中性又は酸性移動相系を用い、１００％Ａ（Ａ：０．１ＭのＮＨ_４ＯＡｃ／ＭｅＣＮ＝９５／５、又は８ｍＭのＨＣＯＯＨ／ＭｅＣＮ＝９５／５）から出発して、１００％Ｂ（ＭｅＣＮ）で終える、線形グラジエントを適用した。

或いはまた、マススペクトルは、Waters ＬＣ−ＭＳ システム（サンプルマネージャー：２７７７Ｃ；１５２５μバイナリーポンプ；１５００カラムオーブン；ＺＱ；PDA2996及びＥＬＳ検出器：Sedex 85）を用いて分析した。分離は、Zorbaxカラム（Ｃ８、３．０×５０ｍｍ、３μｍ）を用いて実施した。１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ／ＭｅＣＮ＝９５／５）から出発して、１００％Ｂ（ＭｅＣＮ）で終える、４分間の線形グラジエントを適用した。ＺＱは、ＡＰＰＩ／ＡＰＣＩ組み合わせイオン源を備え、そして正イオンモードで、ｍ／ｚ＝１２０〜８００で、走査時間０．３秒で走査した。ＡＰＰＩリペラー電圧及びＡＰＣＩコロナ電流を、０．８６ｋＶ及び０．８０μＡにそれぞれ設定した。更に、脱溶媒温度（３００℃）、脱溶媒ガス（４００／Ｈｒ）及びコーンガス（５Ｌ／Ｈｒ）は、ＡＰＣＩ及びＡＰＰＩモードの両者で一定であった。

或いはまた、マススペクトルは、Alliance 2690 分離モジュール；Waters 2487 Dual 1吸光度検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、及びWatersＺＱシングル四重極質量分析計から成るWaters ＬＣＭＳで測定した。質量分析計は、正又は負イオンモードで操作するエレクトロスプレイイオン源（ＥＳＩ）を備えていた。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、コーン電圧は３０Ｖであった。質量分析計は、ｍ／ｚ＝９７〜８００で、０．３又は０．８秒の走査時間で走査した。分離は、Chromolith Performance RP-18e（１００×４．６ｍｍ）で実施した。９５％Ａ（Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ水溶液）から出発し、５分間で１００％Ｂ（ＭｅＣＮ）で終える、線形グラジエントを適用した。流速：２．０ｍＬ／ｍｉｎ。

マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射する、Creator又はSmith Synthesizerのシングルモードキャビティー内で実施した。

ＨＰＬＣ分析は、G1379A マイクロ真空脱気器、G1312Aバイナリーポンプ、G1367Aウエルプレート自動サンプラー、G1316Aサーモスッタト付カラムコンパートメント及びG1315Bダイオードアレー検出器から成るAgilent HP1000システムで実施した。カラム：X-Terra MS:Waters：３．０×１００ｍｍ、３．５μｍ。カラム温度は４０℃に、そして流速は１．０ｍｌ／ｍｉｎに設定した。ダイオードアレー検出器を２１０〜３００ｎｍで走査し、ステップ及びピーク幅を、２ｎｍ及び０．０５ｍｉｎに設定した。１００％Ａ（Ａ：１０ｍＭのＮＨ_４ＯＡｃ／ＭｅＣＮ＝９５／５）から出発して、１００％Ｂ（ＭｅＣＮ）で終える、４分間の線形グラジエントを適用した。

反応後の典型的な後処理の手順は、酢酸エチルなどの溶媒での生成物の抽出、水での洗浄、次いで有機相のＭｇＳＯ_４又はＮａ_２ＳＯ_４での乾燥、濾過及び減圧下での溶液の濃縮から構成された。

薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Merck社製のＴＬＣ−プレート（シリカゲル：６０Ｆ_２５４）で実施し、ＵＶ光でスポットを可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、RediSep^TM正相フラッシュカラムを用いた、Combi Flash^(R) Companion^TMで実施した。フラッシュクロマトグラフィーで使用された典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、ヘプタン／酢酸エチル、クロロホルム／メタノール／アンモニア（水溶液）及びジクロロメタン／メタノール／アンモニア（水溶液）の混合溶媒であった。ＳＣＸイオン交換カラムでの分離を、Isolute^(R)カラムで行った。イオン交換カラムを通したクロマトグラフィーは、代表的には、メタノール又は１０％アンモニアのメタノール溶液などの溶媒中で実施した。分取型クロマトグラフィーを、Waters社製のダイオードアレー検出器付きの自動精製ＨＰＬＣで行った。カラム：XTerra MS C8；１９×３００ｍｍ；１０μｍ。 ＭｅＣＮ／（０．１ＭのＮＨ_４ＯＡｃ：ＭｅＣＮ＝９５：５）での狭いグラジエントを用い、流速は２０ｍｌ／ｍｉｎであった。或いはまた、精製を、Shimadzu社製のＵＶ−可視検出器を有し、Waters Symmetry^(R)カラム（Ｃ１８、５μｍ、１００ｍｍ×１９ｍｍ）を備え付けたShimadzu社製のセミ分取型ＬＣ−８ＡのＨＰＬＣで実施した。ＭｅＣＮ／超純水（MilliQ）中０．１％トリフルオロ酢酸での狭いグラジエントを、流速１０ｍｌ／ｍｉｎの条件で使用した。

最終生成物の塩酸塩の生成は、代表的には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン／メタノールなどの溶媒又は混合溶媒に溶解し、次いで１ＭのＨＣｌのジエチルエーテル溶液を加えて実施した。

以下の略号を用いている：
ＡＩＢＮ： ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）；
ａｑ．： 水性；
ＣＨ_２Ｃｌ_２： ジメチルクロリド；
ＢＩＮＡＰ： ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；
ＤＢＵ： １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン；
ＤＩＰＥＡ： ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ： Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド；
エーテル： ジエチルエーテル；
Ｅｔ_２Ｏ： ジエチルエーテル；
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル；
ＥｔＯＨ： エタノール；
ＨＢＴＵ： Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート；
ＨＣｌ： 塩酸；
ＨＯＡｃ： 酢酸；
（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＥｔ： Ｎ−Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ｍ−ＣＰＢＡ： ３−クロロ過安息香酸；
ＭｅＣＮ： アセトニトリル；
ＭＥＯＨ： メタノール；
ＭｇＳＯ_４： 硫酸マグネシウム；
Ｍｏ（ＣＯ）_６： モリブデンヘキサカルボニル；
ＮａＨＣＯ_３： 重炭酸ナトリウム；
ＮａＩ： ヨウ化ナトリウム；
Ｎａ_２ＳＯ_４： 硫酸ナトリウム；
Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３： チオ硫酸ナトリウム；
ＮＨ_４ＯＡｃ： 酢酸アンモニウム；
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ ： 二酢酸パラジウム；
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）^＊ＤＣＭ： （１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド・ジクロロメタン付加物；
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２： １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン・パラジウム（ＩＩ）・クロリド；
ＰｄＣｌ_２（ＢＩＮＡＰ）： ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィン）−１，１’−ビナフチル・パラジウム（ＩＩ）・ジクロリド；
ＰＯＣｌ_３ ： オキシ塩化リン；
ｒ．ｔ．： 室温；
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン；

化合物は、ACD/Name、version8.08のソフトウエア（Advanced Chemistry Development,
Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canada製、www.acdlabs.com, 2004）、又はＩＵＰＡＣ則に準じて命名した。

以下に、本発明の化合物の多くの非限定的な実施例を示す。

〔実施例１〕
４−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル

ＤＩＰＥＡ（１６．６ｍＬ、９５．７ｍｍｏｌ）を、５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（６．０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、テレフタル酸モノメチルエステル（６．８９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１４．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成した沈殿物を集め、そしてＭｅＣＮで洗浄した。固体を、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）を入れた電子レンジ用バイアルに分配し、＋２００℃で５分間加熱した。室温で沈殿した生成物を濾過し、ＨＯＡｃ及びＭｅＣＮで洗浄し、乾燥して、標題化合物（８．５８ｇ、収率：８１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：８．１５（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３３２，３３４。

〔実施例２〕
４−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル

ＤＩＰＥＡ（２１．９ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を、５−クロロピリジン−２，３−ジアミン（６．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）、テレフタル酸モノメチルエステル（９．０６ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１９．１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成した沈殿物を集め、そしてＭｅＣＮで洗浄した。固体を、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）を入れた電子レンジ用バイアルに分配し、＋２００℃で１０分間加熱した。室温で沈殿した生成物を濾過し、ＨＯＡｃ及びＭｅＣＮで洗浄し、乾燥して、標題化合物（１０．３ｇ、収率：８５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ：７．９２−７．９８（ｍ，３Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），３．５９−３．６３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：２８８，２９０。

〔実施例３〕
４−（６−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル

実施例１から得られた、４−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（６．７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（７０％、１７．７５ｇ、６０．３ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ溶液を、室温で１８時間撹拌した。追加の２当量のｍ−ＣＰＢＡ（７０％、９．０６ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、そして撹拌を６時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＨから結晶化させた。固体をＰＯＣｌ_３と混合し、そしてマイクロ波反応器内で、＋１２０℃で５分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を氷／水混合液中に注ぎ、生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、そして乾燥し、標題の化合物（６．１ｇ、収率：８３％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４
０（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３６８。

〔実施例４〕
４−（６，７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル

実施例２から得られた、４−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（８．３ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）及びｍ−ＣＰＢＡ（７０％、１９．４ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ溶液を、室温で１８時間撹拌した。追加の２当量のｍ−ＣＰＢＡ（７０％、１９．４ｇ、８６．５ ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、撹拌を６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＨから結晶化させた。固体をＰＯＣｌ_３と混合し、そしてマイクロ波反応器内で、＋１２０℃で５分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を氷／水混合液中に注ぎ、生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、そして乾燥し、標題の化合物（９．３ｇ、収率：８１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：８．５３（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：３２２，３２４。

〔実施例５〕
４−（６−ブロモ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル

実施例３から得られた、４−（６−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（２．０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１、２０ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＣｌ（１ＭのＥｔ_２Ｏ溶液、２ｍＬ）を加え、次いで沈殿が生成するまでＥｔ_２Ｏを加えた。固体を濾過して集め、乾燥した。塩酸塩をヨウ化ナトリウム（１６．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）と混合し、そしてマイクロ波反応器内で、＋１６０℃で２０分間加熱した。混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０％水溶液）に加えた。沈殿物を濾過し、そして水で洗浄し、減圧下で乾燥し、標題化合物（１．９５ｇ、収率：７８％）を得た。混合物を更なる精製をせずに、次の工程で用いた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：８．３６−８．４５（ｍ，３Ｈ）８．１３（ｄ，２Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：４５８，４６０。

〔実施例６〕
４−（６−クロロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル

実施例４から得られた、４−（６，７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、 ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１、２０ｍＬ）に溶解し、そしてＨＣｌ（１ＭのＥｔ_２Ｏ溶液、２ｍＬ）を加え、次いで沈殿が生成するまでＥｔ_２Ｏを加えた。固体を濾過して集め、乾燥した。塩酸塩をヨウ化ナトリウム（１８．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）と混合し、そしてマイクロ波反応器内で、＋１６０℃で２０分間加熱した。混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１０％水溶液）に加えた。沈殿物を濾過し、そして水で洗浄し、減圧下で乾燥し、標題化合物（１．９ｇ、収率：７６％）を得た。混合物を更なる精製をせずに、次の工程で用いた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：８．４０（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：４１４，４１６。

〔実施例７〕
４−（６−ブロモ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸

４−（６−ブロモ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（実施例５で記載した通り）（４．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム・水和物（４．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：水＝９：１（４５ｍｌ）に溶解した。混合物を３つのバイアルに分け、そしてマイクロ波照射で１００℃で１０分間加熱した。反応混合物に塩酸（２Ｍ）を加えて酸性にした。生成した固体を濾過して集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、標題化合物（３．６ｇ、８２％）を得、それを更に精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ−１）：４４２；４４４。

〔実施例８〕
４−（６−クロロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸

４−（６−クロロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（実施例６で記載した通り）（１．１３ｇ、２．７４ ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム・水和物（０．２３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：水＝９：１（４５ｍｌ）に溶解した。混合物をマイクロ波照射で１００℃で１０分間加熱した。反応混合物に塩酸（２Ｍ）を加えて酸性にした。生成した固体を濾過して集め、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、標題化合物（０．９５ｇ、８６％）を得、それを更に精製せずに用いた。
ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：４００，４０２。

〔実施例９〕
６−ブロモ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン

４−（６−ブロモ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（実施例７で記載した通り）（１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及びＴＳＴＵ（０．８５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（０．９４ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を、常温で４５分間撹拌した。モルホリン（０．３９ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温で５時間撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、そして混合物をジクロロメタン（×３）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン及びジクロロメタン：メタノール：７Ｎのアンモニアのメタノール溶液＝９０：１０：１のグラジエントでの溶離で精製し、標題化合物（０．５１ｇ、４４％）を得た。ＮＭＲ分析用の試料を、分取型ＨＰＬＣで精製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．４３（ｓ，１Ｈ）８．０９（ｄ，２Ｈ）７．４６（ｄ，２Ｈ）３．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．３３−２．４６（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：５２４，５２６。

〔実施例１０〕
６−クロロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン

４−（６−クロロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（実施例８で記載した通り）（０．２９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＴＳＴＵ（０．２７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）中に混合した。トリエチルアミン（０．３１ｍｌ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を常温で１時間撹拌した。モルホリン（０．１３ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を常温で終夜撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタン（×２）及び酢酸エチル（×１）で抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯに溶解し、そして分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、濃縮した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、そして混合物をジクロロメタン（×４）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、標題化合物（０．０６５ｇ、１９％）を固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ：８．３５（ｓ，１Ｈ）８．１５（ｄ，２Ｈ）７．５３（ｄ，２Ｈ）３．４０−３．９６（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：４６９，４７１。

〔実施例１１〕
６−ブロモ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン

６−ブロモ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例９で記載した通り）（０．４８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ボラン（１ＭのＴＨＦ溶液、５ｍｌ）を加えた。反応溶液を、アルゴン雰囲気下、常温で１．５時間撹拌した。メタノール（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を常温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、そして溶液をジクロロメタン（×３）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を蒸発させ、標題化合物（４５ｍｇ、１０％）を固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１４．００（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｓ，１Ｈ）８．２０（ｄ，２Ｈ）７．５２（ｄ，２Ｈ）３．５７−３．６２（ｍ，４Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）２．３９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：４９９，５０１。

〔実施例１２〕
６−クロロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン

６−クロロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１０で記載した通り）（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解した。混合物を０℃に冷却した。ボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．４ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を除去し、混合物を常温で１時間撹拌した。メタノール（５ｍｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物（６１ｍｇ）を更なる精製をせずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：４５５，４５７。

〔実施例１３〕
６−ブロモ−Ｓ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド

６−ブロモ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１１で記載した通り） （４５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）をオートクレーブ内のジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁させた。３−メトキシプロパン−１−アミン（０．１５ｍｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。容器を窒素でパージし、次いで一酸化炭素ガスでパージした。容器を一酸化炭素ガスで５バールに加圧し、１００℃で１時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして珪藻土のプラグを通して濾過した。混合物を濃縮し、そして残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、溶液をジクロロメタン（×３）及び酢酸エチル（×１）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、塩酸（１Ｍのエーテル溶液、０．１ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、標題化合物の塩酸塩（９ｍｇ、１９％）を固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１０．７８（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｄ，１Ｈ）８．５１（ｓ，１Ｈ）８．３３（ｄ，２Ｈ）７．７９（ｄ，２Ｈ）４．４３（ｄ，２Ｈ）４．１８−４．２９（ｍ，１Ｈ）３．９６（ｄ，２Ｈ）３．７４（ｔ，２Ｈ）３．２４−３．３６（ｍ，６Ｈ）３．０８−３．２１（ｍ，２Ｈ）１．２１（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：４８８，４９０。

〔実施例１４〕
６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド

６−クロロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（実施例１２で記載した通り） （６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をオートクレーブ反応器内のジオキサン（３ｍｌ）中に懸濁させた。３−メトキシプロパン−１−アミン（０．２５ｍｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）_２（１．５ｍｇｍ０．００７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を窒素でパージし、次いで一酸化炭素ガスでパージした。容器を一酸化炭素ガスで５バールに加圧し、１００℃で１時間加熱した。混合物をジクロロメタンで希釈し、そして珪藻土のプラグを通して濾過した。混合物を濃縮し、そして残留物をＤＭＳＯに溶解し、分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせ、重炭酸ナトリウム水溶液を加え、溶液をジクロロメタン（×３）及び酢酸エチル（×１）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解し、塩酸（１Ｍのエーテル溶液、０．１ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、標題化合物の塩酸塩（１０ｍｇ、１９％）を固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１０．７０（ｓ，１Ｈ）８．７８（ｔ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）８．３４（ｄ，２Ｈ）７．７８（ｄ，２Ｈ）４．４４（ｄ，２Ｈ）３．９６（ｄ，２Ｈ）３．７３（ｔ，２Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．０８−３．２０（ｍ，２Ｈ）１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ）（水ピークで不明瞭となったピーク）；ＭＳ（ＡＰＰＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）：４４４，４４６。

〔実施例１５〕
４−（６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル

トリエチルアミン（２．４１２ｍＬ、１７．３１ｍｍｏｌ）を、５−フルオロピリジン−２，３−ジアミン（２．２ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）安息香酸（３．１２ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）及び Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート（６．５６ｇ、１７．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中の懸濁液に加え、そして反応混合物を室温で１時間撹拌した。生成した沈殿物を集め、ＭｅＣＮで洗浄した。固体を、電子レンジ用バイアルへ、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）と共に分配し、２００℃で５分間加熱した。室温で沈殿した生成物を濾過し、ＨＯＡｃ及びＭｅＣＮで洗浄し、乾燥して、４−（６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（３．７０ｇ、７９％）を得た。
ＭＳ：ＥＳＩ ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋）。

〔実施例１６〕
４−（７−クロロ−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル

４−（６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（２．７ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（７．３６ｇ、２９．８６ｍｍｏｌ）を、酢酸（１００ｍＬ）と混合し、そして室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＨを加え、生成物の混合物を室温で終夜放置した。沈殿物を濾過し、乾燥した。中間体（１．３４ｇ、４．６６ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ_３（３０ｍｌ）中に懸濁させた。混合物を９０℃で１０分間、マイクロ波反応器中で加熱した。混合物を氷−ＮａＨＣＯ_３水溶液中に注いだ。固体を濾過して単離し、水で洗浄した。固体を減圧下、５０℃で乾燥し、固体（１．２ｇ、８４％）を得、それを更に精製せずに用いた。ＮＭＲ分析用試料を分取型ＨＰＬＣで精製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：８．５２（ｄ，１Ｈ）８．３９（ｄ，２Ｈ）８．３３（ｄ，１Ｈ）８．１４（ｄ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３０６，３０８（Ｍ＋１）。

〔実施例１７〕
４−（６−フルオロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル

４−（７−クロロ−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（１．２０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に懸濁させた。塩酸（１Ｍのエーテル溶液、４ｍｌ）を加え、そして溶媒を蒸発させた。ヨウ化ナトリウム（８．８３ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（４０ｍｌ）を加え、混合物をマイクロ波反応器内で、１６０℃で３０分間加熱した。混合物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３を含むＮａＨＣＯ_３水溶液に注いだ。固体を濾過して集め、水で洗浄した。固体を減圧下で乾燥し、固体（０．９６ｇ、６２％）を得、それを更に精製せずに用いた。ＮＭＲ分析用試料を分取型ＨＰＬＣで精製した。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：８．３８（ｄ，２Ｈ）８．２８（ｓ，１Ｈ）８．１４（ｄ，２Ｈ）３．９０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３９８（Ｍ＋１）。

〔実施例１８〕
４−（６−フルオロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸

４−（６−フルオロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル（０．８４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム・一水和物（０．８９ｇ、２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）中で混合した。混合物をマイクロ波反応器内で、１００℃で１５分間加熱した。混合物を濃縮した。塩酸（２Ｍの水溶液）を酸性ｐＨになるまで加えた。固体を濾過して単離し、そして水で洗浄し、減圧下で乾燥し、固体（０．７５９ｇ、９４％）を得、それを更に精製せずに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ＋１），ｍ／ｚ：３８２（Ｍ−１）。

〔実施例１９〕
６−フルオロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン

４−（６−フルオロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸（０．７３０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した。Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム・テトラフルオロボレート（０．６８８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を常温で３０分間撹拌した。モルホリン（０．２５ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を常温で１６時間撹拌した。混合物をブライン及びＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ジクロロメタン（×４）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせた。ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をジクロロメタン（×４）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させ、固体（０．１８０ｇ、２１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋１）；^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１４．０８（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｄ，２Ｈ）８．２４−８．２８（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄ，２Ｈ）３．５２−３．７３（ｍ，８Ｈ）。

〔実施例２０〕
６−フルオロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン

６−フルオロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を０℃に冷却し、そしてボラン・テトラヒドロフラン錯体（１ＭのＴＨＦ溶液、１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、滴下しながら加えた。混合物を０℃で４０分間撹拌した。冷却浴を除去し、混合物を常温で１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、メタノール（２ｍｌ）を加えた。冷却浴を除去し、そして混合物を常温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。メタノール（１０ｍｌ）を加え、蒸発させた。残留物（乾燥フィルム）を更に精製せずに用いた。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：１４．０８（ｓ，１Ｈ）８．３２（ｄ，２Ｈ）８．２４−８．２８（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄ，２Ｈ）３．５２−３．７３（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４３９（Ｍ＋１）。

〔実施例２１〕
６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド・塩酸塩

６−フルオロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）及びジオキサン（４ｍＬ）中に溶解した。３−メトキシプロピルアミン（０．１ｍＬ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２７．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を排気し、５バールの一酸化炭素で加圧した。混合物を１００℃で１．５時間加熱した。混合物を珪藻土を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む画分を合わせた。アセトニトリルを蒸発して除去した。塩酸（１Ｍの水溶液）を加え、酸性ｐＨにした。混合物をジクロロメタンで洗浄した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えて中性にした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、そして濃縮した。残留物をジクロロメタン（２ｍｌ）に再溶解した。塩酸（１Ｍのエーテル溶液、０．０５ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、標題化合物の塩酸塩（２．５ｍｇ、５％）を固体として得た。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ：８．３１−８．４１（ｍ，１Ｈ）７．７６−７．８４（ｍ，１Ｈ）７．６５−７．７７（ｍ，３Ｈ）７．４３−７．５６（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｄｄ，２Ｈ）１．２１−１．３９（ｍ，８Ｈ）０．８３−０．９０（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋１）。

医薬組成物
本発明の１つの態様によれば、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３に関係する状態の予防及び／又は治療に使用するための、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物としての式Ｉの化合物を含む医薬組成物が提供される。

本発明に従って使用される組成物は、例えば、錠剤、丸剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤又はカプセル剤として経口投与用、滅菌溶液、懸濁液又は乳剤として非経口注射剤（静脈内、皮下、筋肉内、血管内又は点滴静注を含む）用、軟膏剤、パッチ剤又はクリーム剤として局所投与用、坐剤として直腸投与用及び体腔又は骨空洞へ局所投与用に好適な形態であってよい。

ヒトを含む哺乳動物の治療に使用される式（Ｉ）の化合物の好適な１日量は、経口投与では約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与では約０.００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。有効成分の通常の１日量は、広範囲に変動し、そして関連する適応、投与経路、患者の年齢、体重及び性別など種々の要因に依存し、医師によって決定することができる。

家畜への使用では、異なる成分の量、剤形及び薬剤の用量は変動してもよく、そして、例えば、治療する動物の要求など種々の要因に依存するであろう。

十分に塩基性の、本発明に記載の有用な式Ｉの化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、無機又は有機酸の酸付加塩である。加えて、十分に酸性の本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、生理的に許容されるカチオンを与えるアルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩である。

特定の疾患、障害又は特定の状態の治療的又は予防的処置に要求される用量は、治療される宿主、投与経路及び治療している疾病又は損傷の重症度により必然的に変動するであろう。

本明細書の関連において、用語「治療」は、逆の特殊な指示がない限り「予防」をも含む。用語「治療の」及び「治療的」は、それに応じて解釈すべきである。

本明細書の文脈において、用語「障害」は、反対の特定の指示がない限り「状態」をも含む。

医学的用途
意外なことに、本発明に記載の式Ｉの化合物が、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）を阻害するのによく適合することが見出されている。従って、本発明の該化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性に関係する状態の予防及び／又は治療において有用なことが期待され、即ち、該化合物は、このような予防及び／又は治療の必要なヒトを含む哺乳動物において、ＧＳＫ３の阻害効果を生み出すのに使用することができる。

ＧＳＫ３は、中枢及び末梢神経系並びに他の組織に高発現する。それ故、本発明の化合物は、中枢及び末梢神経系においてグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３活性に関係する状態の予防及び／又は治療によく適合することが期待される。特に本発明の化合物は、認識力障害及び早期認知症状態、具体的には、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、加齢記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢認知低下（ＡＲＣＤ）、認識機能障害非認知症（ＣＩＮＤ）、神経原線維変化病理に関係する疾患、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭認知症パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン・ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）及びボクサー認知症の予防及び／又は治療に好適であることが期待される。

本発明の１つの実施態様は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療、特にアルツハイマー病の疾患進行の遅延における使用に関する。

他の状態としては、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、レビー小体認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病及びプリオン疾患から成る群から選択される。

他の状態としては、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及び情動障害から成る群から選択され、ここで、情動障害は、急性躁病を含む双極性障害、双極性欝病、双極性維持、欝病、大欝病を含む大欝病性障害（ＭＤＤ）、気分安定化、統合失調症を含む統合失調性感情障害、及び気分変調である。

他の状態としては、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性ニューロパシー、脱毛症、炎症性疾患及び癌から成る群から選択される。

本発明の１つの実施態様は、哺乳動物における骨関連障害又は状態の予防及び／又は治療において、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての、式Ｉの化合物の使用に関する。

本発明の１つの態様は、骨粗鬆症を治療するための、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての式Ｉの化合物の使用に向けられる。

本発明の１つの態様は、哺乳動物における骨形成を増加・促進させるため、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての、式Ｉの化合物の使用に向けられる。

本発明の１つの態様は、哺乳動物における骨密度を増加させるための、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての、式Ｉの化合物の使用に向けられる。

本発明の別の態様は、哺乳動物における骨折率を低下させ及び／又は骨折治癒率を増加させるための、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての、式Ｉの化合物の使用に向けられる。

本発明の別の態様では、哺乳動物における海綿骨形成及び／又は新生骨形成を増加させるため、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての、式Ｉの化合物の使用に向けられる。

本発明の別の態様は、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての、式Ｉの化合物の治療的有効量を、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、骨関連障害の予防及び／又は治療の方法に向けられる。

本発明の別の態様は、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての、式Ｉの化合物の治療的有効量を、そのような予防及び／又は治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、骨粗鬆症の予防及び／又は治療の方法に向けられる。

本発明の別の態様は、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての、式Ｉの化合物の治療的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、骨形成を増加させる方法に向けられる。

本発明の別の態様は、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての、式Ｉの化合物の治療的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、骨密度を増加させる方法に向けられる。

本発明の別の態様は、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての、式Ｉの化合物の治療的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、骨折の頻度を減少させる方法に向けられる。

本発明の別の態様は、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての、式Ｉの化合物の治療的有効量を、そのような治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、骨折治癒を強化する方法に向けられる。

本発明の別の態様は、該哺乳動物がヒトである該方法に向けられる。

本発明の別の態様は、該哺乳動物が脊椎動物、好ましくは、限定されないがウマ、ラクダ、ヒトコブラクダなどの大動物であるがこれに限定されない、該方法に向けられる。

原発性及び続発性骨粗鬆症における、ＧＳＫ３阻害剤としての式Ｉの化合物の使用は、骨粗鬆症の用語の範囲に含まれ、ここで、原発性骨粗鬆症は閉経後骨粗鬆症及び男女双方における老人性骨粗鬆症を含み、そして続発性骨粗鬆症はコルチゾン誘発骨粗鬆症、並びに他のタイプの誘発続発性骨粗鬆症を含む。これに加えて、これらのＧＳＫ３阻害剤は骨髄腫の治療に使用してもよい。これらのＧＳＫ３阻害剤は、これらの状態の治療のために種々の用法・用量で局所又は全身的に投与することができる。

骨形成の促進及び増加は、式Ｉの化合物を、哺乳動物において、骨折の発生率を低減し、骨折率を低減し及び／又は骨折治癒率を増加し、海綿骨形成及び／又は新生骨形成を増加するのに好適なものにしている。

新骨形成を促進し増加させるための使用は、外科術と関連し得る。本発明は手術時に使用することができ、その場合、治療外科医は、本発明を局所的に適切な処方で、欠損骨近傍及び／又は体腔に適用する。例えば、骨が破壊されている場合は、本明細書に記載の発明の利用が、開放骨折修復時に骨折部位又は近傍に適用される。骨片が欠損している幾つかの例では（例えば、腫瘍除去後又は重大な事故で）、本明細書に記載の発明の利用が、再建的な骨手術部位の近傍に適用される。

非医学的用途
治療医学におけるそれらの使用に加えて、遊離塩基又はその薬学的に許容される塩としての式Ｉの化合物は、新規治療薬の探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット及びマウスなどの実験動物におけるＧＳＫ３関連活性の阻害剤を評価するための、インビトロ及びインビボ試験系の開発及び標準化における薬理学的ツールとしても有用である。

薬理学
シンチレーション近接ＧＳＫ３βアッセイにおけるＡＴＰ競合の測定
ＧＳＫ３βシンチレーション近接アッセイ
競合実験を、透明底マイクロタータープレート（Wallac, Finland）中で、１０の異なる濃度を用いて重複実施した。ビオチン化ペプチド基質、ビオチン−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（ＰＯ_３Ｈ_２）−Ｐｒｏ−Ｇｌｎ−Ｌｅｕ（AstraZeneca, Lund）を、１μＭの最終濃度で、組換えヒトＧＳＫ３β（Dundee University, UK）（１ｍＵ）、モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）（１２ｍＭの）、ｐＨ７.０、ＥＤＴＡ（０.３ｍＭ）、β−メルカプトエタノール（０.０１％）、Ｂｒｉｊ３５(天然界面活性剤)（０.００４％）、グリセロール（０.５％）及びＢＳＡ（０.５μｇ）／２５μｌを含有する分析緩衝液中に加えた。反応は、［γ−^３３Ｐ］ＡＴＰ（Amersham, UK）（０.０４μＣｉ）及び非標識ＡＴＰの添加により、最終濃度（１μＭ）及び分析容積（２５μｌ）で開始した。室温で２０分間インキュベーション後、各反応を、ＥＤＴＡ（５ｍＭ）、ＡＴＰ（５０μＭ）、ＴｒｉｔｏｎＸ１００（０.１％）及びストレプトアビジンコート化シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Amersham, UK）（０.２５ｍｇ）を含有するの停止溶液（２５μｌ）の添加により停止させた。６時間後の放射活性を液体シンチレーションカウンター（1450 MicroBeta Trilux, Wallac）で測定した。阻害曲線は、GraphPad Prism、USAを用いる非線形回帰により解析した。種々の化合物の阻害定数（Ｋ_ｉ）を計算するために使用された、ＧＳＫ３βに対するＡＴＰのＫ_ｍ値は、２０μＭであった。

以下の略語が使用されている：
ＭＯＰＳ： モルホリンプロパンスルホン酸
ＥＤＴＡ： エチレンジアミンテトラ酢酸
ＢＳＡ： ウシ血清アルブミン
ＡＴＰ： アデノシン三リン酸
ＳＰＡ： シンチレーション近接アッセイ
ＧＳＫ３： グリコーゲンシンターゼキナーゼ３

結果
本発明の化合物の代表的なＫ_ｉ値は、約０.０１〜約１０,０００ｎＭの範囲である。Ｋ_ｉの他の値は、約０.０１〜約１,０００ｎＭの範囲である。Ｋ_ｉの更なる値は、約０.０１ｎＭ〜約３００ｎＭの範囲である。

Claims (15)

1. 式Ｉ：
   

   

   式中、
   Ｑは、ハロゲンであり；
   Ｒ^１は、ＣＨ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり；
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、独立に、水素及びＣ_１−３アルキルから選択され；
   Ｒ^６は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
   Ｒ^７は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールから選択され、該Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアリール、アリール及びヘテロアリールは、場合により、１つ又はそれ以上のＡで置換され；
   Ａは、ハロ、ＣＮ、ＯＲ^ａ又はＮＲ^ｂＲ^ｃであり；
   Ｒ^ａは、水素、Ｃ_１−３アルキル又はＣ_１−３ハロアルキルであり、該Ｃ_１−３アルキル又はＣ_１−３ハロアルキルは、場合により、１つ又はそれ以上のＣ_１−３アルコキシで置換され；
   Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４、５又は６員環のヘテロ環を形成し、ここで、該ヘテロ環は、場合により、１つ又はそれ以上のハロ、Ｃ_１−３アルキル又はＣ_１−３ハロアルキルで置換され、そして、いかなる硫黄原子も、場合により、−ＳＯ_２−に酸化される；
   の塩基としての化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
2. Ｑにおけるハロゲンが、ブロモ、クロロ及びフルオロから選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^ｂＲ^ｃが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ又はＯから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む６員環のヘテロ環を形成する、請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ^６が水素であり、Ｒ^７がＣ_１−６アルキルであり、該Ｃ_１−６アルキルが場合により１つ又はそれ以上のＡで置換される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. ＡがＯＲ^ａである、請求項５に記載の化合物。
7. ＯＲ^ａにおける該Ｒ^ａがＣ_１−３アルキルを表す、請求項６に記載の化合物。
8. 請求項１に記載の化合物であって、Ｑはハロゲンであり；Ｒ^１はＣＨ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂＲ^ｃは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む４、５又は６員環のヘテロ環を形成し；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり；Ｒ^６は水素であり；そしてＲ^７はＣ_１−６アルキルであり、該Ｃ_１−６アルキルは１つのＡで置換され、該ＡはＯＲ^ａであり、ＯＲ^ａにおける該Ｒ^ａはＣ_１−３アルキルを表す化合物。
9. 請求項１に記載の化合物であって、Ｑはハロゲンであり；Ｒ^１はＣＨ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂＲ^ｃは、それらが結合する原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を含む６員環のヘテロ環を形成し；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり；Ｒ^６は水素であり；そしてＲ^７はＣ_１−６アルキルであり、該Ｃ_１−６アルキルは１つのＡで置換され、該ＡはＯＲ^ａであり、ここで、Ｒ^ａはＣ_１−３アルキルである化合物。
10. 請求項１に記載の化合物であって、Ｑはハロゲンであり；Ｒ^１はＣＨ_２ＮＲ^ｂＲ^ｃであり、ここで、Ｒ^ｂＲ^ｃは、それらが結合する原子と一緒になってモルホリンを形成し；Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は水素であり；Ｒ^６は水素であり；そしてＲ^７はＣ_１−６アルキルであり、該Ｃ_１−６アルキルは１つのＡで置換され、該ＡはＯＲ^ａであり、ここで、該Ｒ^ａはＣ_１−３アルキルである化合物。
11. ６−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド・塩酸塩；
    ６−クロロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド・塩酸塩；
    ６−フルオロ−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−カルボキサミド；
    から選択される請求項１に記載の塩基としての化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは塩の溶媒和物。
12. 治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
13. 認識力障害、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、統合失調症における認知障害（ＣＤＳ）、軽度認識障害（ＭＣＩ）、加齢記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢認知低下（ＡＲＣＤ）、認識機能障害非認知症（ＣＩＮＤ）、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）、前頭側頭認知症パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン・ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー認知症、ダウン症候群、血管性認知症、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、レビー小体認知症、ＨＩＶ認知症、ハンチントン病、筋萎縮側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病及びプリオン疾患、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、情動障害、急性躁病を含む双極性障害、双極性欝病、双極性維持、欝病、大欝病を含む大欝病性障害（ＭＤＤ）、気分安定化、統合失調症を含む統合失調性感情障害、又は気分変調、糖尿病、脱毛症、又は骨粗鬆症及び骨形成増加含む骨関連障害、の予防及び／又は治療における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
14. 疾患がアルツハイマー病である、請求項１３に記載の使用。
15. ４−（６−ブロモ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
    ４−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
    ４−（６−ブロモ−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
    ４−（６，７−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
    ４−（７−クロロ−６−フルオロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
    ４−（６−ブロモ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
    ４−（６−クロロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
    ４−（６−フルオロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル；
    ４−（６−ブロモ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸；
    ４−（６−クロロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸；
    ４−（６−フルオロ−７−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸；
    ６−ブロモ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ６−クロロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ６−フルオロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ６−ブロモ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    ６−クロロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；及び
    ６−フルオロ−７−ヨード−２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン；
    から選択される化合物。