[go: up one dir, main page]

MX2011004648A - Nuevos compuestos halosustituidos. - Google Patents

Nuevos compuestos halosustituidos.

Info

Publication number
MX2011004648A
MX2011004648A MX2011004648A MX2011004648A MX2011004648A MX 2011004648 A MX2011004648 A MX 2011004648A MX 2011004648 A MX2011004648 A MX 2011004648A MX 2011004648 A MX2011004648 A MX 2011004648A MX 2011004648 A MX2011004648 A MX 2011004648A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
haloalkyl
methyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
MX2011004648A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Wilhelm Drewes
Bernd-Wieland Krueger
Markus Heil
Arnd Voerste
Peter Jeschke
Ulrich Goergens
Eva-Maria Franken
Angela Becker
Tobias Kapferer
Klaus Raming
Michael Maue
Isabelle Adelt
Wolfgang Giencke
Friedrich August Muehlthau
Alexander Sudau
Ulrich Ebbinghauskintscher
Martin Adamczewski
Original Assignee
Bayer Cropscience Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Cropscience Ag filed Critical Bayer Cropscience Ag
Publication of MX2011004648A publication Critical patent/MX2011004648A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/78—1,3-Thiazoles; Hydrogenated 1,3-thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

(ver fórmula (I)) La invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) en la que los restos A1, A2, A3, A4, Lm, Q, R1, T y T poseen el significado dado en la descripción, así como al uso de los compuestos para combatir plagas animales. Además, la invención se refiere a procedimientos e intermedios para la preparación de compuestos según la fórmula (I).

Description

NUEVOS COMPUESTOS HALOSUSTITUIDOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos halosustituidos, a procedimientos para su preparación y a su uso para combatir plagas animales, ante todo artrópodos y particularmente insectos, arácnidos y nematodos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Es conocido que determinados compuestos halosustituidos son herbicidas eficaces (véanse J. Orq. Chem. 1997, 62(17), 5908-5919, J. Heterocvcl. Chem. 1998, 35(6), 1493-1499, WO 2004/035545, WO 2004/106324, US 2006/069132, WO 2008/029084).
Es además conocido que determinados compuestos halosustituidos presentan actividades inhibidoras de citocina (documento WO 00/07980).
Sin embargo, no es conocido el uso de dichos compuestos halosustituidos para combatir plagas animales, particularmente como fitoprotectores.
Los fitoprotectores modernos deben satisfacer muchos requisitos, por ejemplo, con respecto a la extensión, duración y amplitud de su efecto y posible uso. Desempeñan papeles las cuestiones de toxicidad, combinabilidad con otros principios activos o coadyuvantes de formulación, así como la cuestión del coste que debe dedicarse para la síntesis de un principio activo. Además, pueden aparecer resistencias. Por todas estas razones, no puede considerarse terminada nunca la búsqueda de nuevos fitoprotectores y existe siempre la necesidad de nuevos compuestos con propiedades mejoradas frente a los compuestos conocidos al menos con respecto a aspectos individuales.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Era objetivo de la presente invención procurar compuestos mediante los cuales se ampliara el espectro de plaguicidas según distintos aspectos.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que determinados compuestos halosustituidos, así como sus /V-óxidos y sales, presentan propiedades biológicas y son particularmente adecuados para combatir plagas animales, y por tanto especialmente buenos en el campo agroquímico y en el campo de la salud animal.
Es objeto de esta invención el uso de los compuestos descritos para combatir plagas animales en agricultura y en la salud animal. Además, son objeto de esta invención también nuevos compuestos que tienen los usos anteriormente descritos así como procedimientos para su preparación.
Los compuestos halosustituidos según la invención se definen por la fórmula (I) la que representa hidrógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3- C7, alquil C^Ce-carbonilo, alcoxi CrC6-carbon¡lo, cianoalquilo Ci-C2, arilalquilo C Cz heteroarilalquilo C1-C3 eventualmente sustituidos, el agrupamiento químico representa CR2 o nitrógeno, representa CR3 o nitrógeno, A3 representa CR4 o nitrógeno, y A4 representa CR5 o nitrógeno, en la que, sin embargo, no más de tres de los agrupamientos químicos /? a A4 representan simultáneamente nitrógeno; R2, R3, R4 y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo C C6, haloalquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo Cr C6, haloalcoxilo C^Ce, alquil C Ce-tio, haloalquil C Ce-tio, alquil C Ce-sulfinilo, haloalquil C C6-sulfinilo, alquil (VCe-sulfonilo, haloalquil d-Ce-sulfonilo, alquil ^C6- amino, A/,A -dialquil C2-C6-amino, A/-alquil C2-C7-aminocarbonilo, /V-cicloalquil C2-C7- aminocarbonilo o alcoxi C2-C4-carbonilo eventualmente sustituidos; cuando ninguno de los agrupamientos A2 y A3 representa nitrógeno, R3 y R4 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre, o cuando ninguno de los agrupamientos A y A2 representa nitrógeno, R2 y R3 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno; U representa un agrupamiento C(=W), SO o S02, en el que W representa oxígeno o azufre; L representa un agrupamiento químico divalente que se selecciona de los agrupamientos -NHC(=W)-, -NR6C(=W)-, -CH2NHC(=W)-, -CH2NR6C(=W)-, - C(=W)NH-, -C(=W)NR6, -C(=W)NHCH2-, -C(=W)NR6CH2-, -CH=N-OCH2C(=W)NH-, - CH=N-OCH2C(=W)NR6-, -CH2NHC(=W)NH-, -CH2NHC(=W)NR6-, -NH(C=W)NH-, - NH(=W)NR6-, -NR6C(=W)NH-, NR6(=W)NR6-, -C(=W)-, -C(=W)0-, C(=W)OCH2C(=W)-, -C(=W)OCH2C(=W)NR6-, -C(=W)OCH2C(=W)NHC(=W)NH-, -C(=W)OCH2C(=W)NH-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -Si-, -O-, -S(0)P- y -CH2-S(0)p -, -SO(=N-CN)- y -S(=N-CN)-, -C(=W)NHS02-, en los que puede adoptar los valores 0, 1 o 2; representa hidrógeno, alquilo CrC6, arilalquilo C C3, heteroarilalquilo CrC3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C -alquilo, alquil C2-C7-carbonilo y alcoxi C2-C -carbonilo eventualmente sustituidos; puede adoptar los valores 0 o 1 ; representa hidrógeno o un agolpamiento alquilo ( Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6l cicloalquilo C3-C6, cianoalquilo Ci-C2, heterocicloalquilo C C5, alcoxilo C C , alquil C4-C7-cicloalquilo, cicloalquil C4-C7-alquilo, alquil C C7-carbonilo, alquil d-C6-aldehído, hidroxialquilo C C6, alcoxi C2-C7-carbonilo, haloalquilo Ci-C6 eventualmente sustituidos, formilo, hidroxilo, halógeno, ciano, arilalquilo C^C3, heteroarilalquilo C^-C3 o representa un agolpamiento OR7, NR6R8; se selecciona de los agrupamientos alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C -alquilo eventualmente sustituidos; se selecciona de hidrógeno o agrupamientos alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R9; se selecciona de hidrógeno o agrupamientos alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R10; se selecciona de halógeno, alquilo C C6, alcoxilo Ci-C6, alquil Ci-C6-tio, alquil d-C6-sulfinilo, alquil C Ce-sulfonilo, -CN, -N02; representa un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado eventualmente sustituido varias veces con Z, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido varias veces con Z; representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C^Ce, alquenilo Ci-C4, alquinilo C C4, haloalquilo CrCe, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo CrC6, haloalcoxilo CrC6, alquil d-Ce-tio, haloalquil Ci-C6-tio, alquil d-Cs-sulfinilo, haloalquil CrC6-sulfinilo, alquil CrC6-sulfonilo, haloalquil CrC6-sulfonilo, ?/,/V-dialquil C C6-amino, -CN, -N02, -C(=W)NR R5, -C(=W)OR12, -S(0)2NR13R14, -S(0)PR15, -S(0)(=NR1B)R17 eventualmente sustituidos y fenilo y piridinilo eventualmente sustituidos con R 8; se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C2-C7-carbonilo y alcoxi C2-C7-carbonilo eventualmente sustituidos; se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo C^-C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C -C7-alquilo eventualmente sustituidos con R6; se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6l alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C -C7-cicloalquilo, cicloalquil C -C7-alquilo, alquil C2-C -carbonilo y alcoxi C2-C7-carbonilo; se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6> alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C -C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R19; se selecciona de los agrupamientos alquilo C^-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C -C7-alquilo, haloalquilo C(-C eventualmente sustituidos con R ; se selecciona de hidrógeno, alquilo C -C6, haloalquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo, cicloalquil C4-C7-alquilo, alquil C2-C7-carbonilo y alcoxi C2-C7-carbonilo; se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cidoalquilo y cicloalquil C -C7-alquilo eventualmente sustituidos con R20; se selecciona de halógeno, -OH, -NH2 , -COOH, -CN, -N02, alquilo d-Ce, haloalquilo d-d, alcoxilo d-d, haloalcoxilo d-C6, alquil d-Ce-tio, haloalquil C C6-tio, alquil d-C6-sulfinilo, haloalquil C1-C6-sulfinilo, alquil d-C6-sulfonilo, haloalquil CrC6-sulfonilo, alquil d-Ce-amino, /V,A/-dialquil d-d-amino, alquil C2-C6-carbonilo, alcoxi C2-C6-carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo y ?/,/V-dialquil CrC6-aminocarbonilo; se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo d-d, alcoxilo Ci-C6, alquil Ci-C6-tio, alquil d-d-sulfinilo, alquil d-d-sulfonilo, -CN, -N02 eventualmente sustituidos con R21 , así como fenilo o piridilo eventualmente sustituidos con R20; se selecciona de halógeno, -CN, -N02, alquilo d-C6, alcoxilo C C6, alquil Ci-C6-tio, alquil d-d-sulfinilo, alquil d-d-sulfonilo, alquil C2-C7-carbonilo, alcoxi C2-C7-carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo, o fenilo o piridilo eventualmente sustituidos con R22; se selecciona de halógeno, -OH, -NH2, -COOH, -CN, -N02 o de los agrupamientos alquilo CrCe, haloalquilo d-Ce, alcoxilo Ci-C6, haloalcoxilo CrC6, alquil CrCe-tio, haloalquil C C6-t¡o, alquil C Ce-sulfinilo, haloalquil CrCe-sulfinilo, alquil Ci-C6-sulfonilo,. haloalquil d-Ce-sulfonilo, alquil C Ce-amino, ty/V-dialquil C C6-amino, alquil C2-C - carbonilo, alcoxi C2-C4-carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo y N,N-dialquil CrC6-aminocarbonilo eventualmente sustituidos, en los que, R se selecciona de halógeno, -OH, -NH2 , -COOH, -CN, -N02, -CH=N-0-CH3, - C(CH3)=N-0-CH3, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo C C6, haloalquenilo C2- C6, alquinilo C2-C3, alcoxilo C^C6, haloalcoxilo C Ce, alquil C C6-tio, haloalquil C Ce- tio, alquil d-Ce-sulfinilo, haloalquil CrC6-sulfinilo, alquil CrCe-sulfonilo, haloalquil C C6-sulfonilo, alquil Ci-C6-amino, ?/,/V-dialquil CrC6-amino, alquil C2-C4-carbonilo, alcoxi C2-C4-carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo y /V,/V-dialquil C C6- aminocarbonilo; o L, Q y R4 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido que contiene eventualmente 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre.
Se prefieren compuestos de fórmula (I) en la que R representa hidrógeno o los agrupamientos alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C7, alquil CrC6-carbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, cianoalquilo Ci- C2, arilalquilo CrC3l heteroarilalquilo CrC3 eventualmente sustituidos; i representa CR2 o nitrógeno, A2 representa CR3 o nitrógeno, A3 representa CR4 o nitrógeno, y A4 representa CR5 o nitrógeno, en la que, sin embargo, como máximo tres de los agrupamientos químicos Ai a A4 representan simultáneamente nitrógeno, y en la que R2, R3, R4 y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo C C6, haloalquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo Cr C6, haloalcoxilo C -C6, alquil ( Ce-tio, haloalquil ( Ce-tio, alquil Ci-Ce-sulfinilo, alquil Ci-C6-sulfonilo, haloalquil Ci-C6-sulfonílo, alquil Ci-C6-amino, ?/,/V-dialquil C C6- amino, /V-alquil C2-C7-aminocarbonilo, A/-cicloalquil C2-C7-aminocarbonilo o alcoxi C2- C4-carbonilo, cuando ningún agrupamiento A2 y A3 representa nitrógeno, R3 y R4 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre, o cuando ninguno de los agrupamientos y A2 representa nitrógeno, R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno; U representa un agrupamiento C(=W), SO o S02; W representa oxígeno o azufre; L representa un agrupamiento químico divalente que se selecciona de los agrupamientos -NHC(=W)-, -NR6C(=W)-, -CH2NHC(=W)-, -CH2NR6C(=W)-, - C(=W)NH, -C(=W)NR6, -C(=W)NHCH2-, -C(=W)NR6CH2-, -CH2NHC(=W)NH-, - CH2NHC(=W)NR6-, -NH(C=W)NH-, -NH(=W)NR6-, -NR6(C=W)NH-, -NR6(=W)NR6-, - C(=W)-, -C(=W)0-, -C(=W)OCH2C(=W)-, -C(=W)OCH2C(=W)NR6-, C(=W)OCH2C(=W)NHC(=W)NH-, -C(=W)OCH2C(=W)NH-, -CH2-, -C(CH2)2-, -(CH2)3-, -Si-, -O-, -S(0)P- y -CH2-S(0)P-, -SO(=N-CN)- y -S(=N-CN)-, -C(=W)NHS02-; p puede adoptar los valores 0, 1 o 2; R6 representa hidrógeno o los agrupamientos alquilo C -CB, arilalquilo C C3, heteroarilalquilo C^Cz, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4- C7-c¡cloalquilo y cicloalquil C4-C7-alqu¡lo, alquil C2-C7-carbonilo y alcoxi C2-C7- carbonilo eventualmente sustituidos; m puede adoptar los valores 0 o 1 ; Q representa hidrógeno o los agrupamientos alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-CB, cianoalquilo C C2, heterocicloalquilo C C5, alcoxilo C C4, alquil C4-C7-cicloalquilo, cicloalquilo C4-C7-alquilo, alquil C2-C7-carbonilo, alquil C C6- aldehído, hidroxialquilo C -C6, alcoxi C2-C7-carbonilo, haloalquenilo Ci-C6 eventualmente sustituidos, formilo, hidroxilo, ciano, arilalquilo C C3, heteroarilalquilo C1-C3 o un agrupamiento OR7, NR6R8; R7 se selecciona de alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo; R8 se selecciona de hidrógeno o alquilo C-\-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C -C7-alquilo eventualmente sustituidos con R9; R9 se selecciona de hidrógeno o alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R10; R10 se selecciona de halógeno, alquilo CrC6, alcoxilo C^Ce, alquil C C6-tio, alquil d-C6- sulfinilo, alquil Ci-Ce-sulfonilo, -CN, -N02; el agrupamiento químico T representa uno de los restos presentados a continuación (T-1) a (T-90), que pueden estar eventualmente sustituidos varias veces con Z: (T-l) (T-2) (T-3) (T-4) CT-5) (T-6) (T-7) (T-8) -9) (T-10) (T-ll) (T-12) (T-13) (T-14) (T-15) s-?6) (T-17) (T-18) (T-1 ) (T-20) (?-85) (?-86) (?-87) (?-88) (?-89) (?-90) ue representa oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido con Z, puede adoptar valores de 0 a 4, representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o agrupamientos alquilo C^Ce, alquenilo C C4, alquinilo C C4, haloalquilo C -C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo C C6, haloalcoxilo C Ce, alquil C C6-tio, haloalquil C C6-tio, alquil C C6-sulfinilo, haloalquil Ci-C6-sulfinilo, alquil Ci-C6-sulfonilo, haloalquil Ci-C6-sulfonilo, /v,/v-dialquil d-Ce-amino, -CN, -N02, -S(0)2NR13R14, -S(0)pR15, -S(0)(=NR 6)R17 eventualmente sustituidos o fenilo o piridinilo eventualmente sustituidos con R18; se selecciona de hidrógeno o de uno de los agrupamientos alquilo Ci-C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo, cicloalquil C4-C7-alquilo, alquil C2-C7-carbonilo y alcoxi C2-C7-carbonilo eventualmente sustituidos; se selecciona de hidrógeno o de uno de los agrupamientos alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R19; se selecciona de alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo, haloalquilo Ci-C4 eventualmente sustituidos con R20; se selecciona de hidrógeno, alquilo C C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo, cicloalquil C -C7-alquilo, alquil C2-C7-carbonilo y alcoxi C2-C7-carbonilo¡ se selecciona de hidrógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R20; se selecciona de halógeno, -OH, -NH2, -COOH, -CN, -N02, alquilo CrC6, haloalquilo CrC6, alcoxilo Ci-C6, haloalcoxilo C^-Ce, alquil Ci-C6-tio, haloalquil CrCe-tio, alquil Cr Ce-sulfinilo, haloalquil CrC6-sulfinilo, alquil C C6-sulfonilo, haloalquil C C6-sulfonilo, alquil Ci-Ce-amino, ?/,/V-dialquil Ci-Ce -amino, alquil C2-C6-carbonilo, alcoxi C2-C6-carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo y ?/,/V-dialquil d-Ce-aminocarbonilo; se selecciona de hidrógeno, alquilo C^Ce, alcoxilo C C6, alquil C C6-tio, alquil C^C6-sulfinilo, alquil CrC6-sulfonilo, -CN, -N02 eventualmente sustituidos con R21 y fenilo o piridilo eventualmente sustituidos con R19; se selecciona de halógeno, -CN, -N02, alquilo C C6, alcoxilo C^Ce, alquil Ci-C6-tio, alquil CrCe-sulfinilo, alquil CrCe-sulfonilo, alquil C2-C7-carbonilo, alcoxi C2-C7- carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo o fenilo o piridilo eventualmente sustituidos con R22; R21 se selecciona de halógeno, -OH, -NH2, -COOH, -CN, -N02 o alquilo Ci-C6, haloalquilo C Ce, alcoxilo C C6, haloalcoxilo CrC6, alquil Ci-Ce-tio, haloalquil C Ce-tio, alquil Ci- Ce-sulfinilo, haloalquil Ci-C6-sulfinilo, alquil CrCe-sulfonilo, haloalquil CrC6-sulfonilo, alquil CrCe-amino, A ,A/-dialquil d-Ce-amino, alquil C2-C4-carbonilo, alcoxi C2-C - carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo y ? , V-dialquil Ci-C6-aminocarbonilo eventualmente sustituidos; R22 se selecciona de halógeno, -OH, -NH2 , -COOH, -CN, -N02, alquilo CrCe, haloalquilo Ci-C6, alcoxilo Ci-C6, haloalcoxilo CrC6, alquil CrCe-tio, haloalquil C C6-tio, alquil Cr C6-sulfinilo, haloalquil C C6-sulfinilo, alquil CrC6-sulfonilo, haloalquil C C6-sulfonilo, alquil CrC6-amino, A/,A/-dialquil C Ce-amino, alquil C2-C4-carbonilo, alcoxi C2-C4- carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo, A/,/V-dialquil Ci-Ce-aminocarbonilo; además, L, Q y R4 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido que contiene eventualmente 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre.
Se prefieren especialmente los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno o los agrupamientos alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C7, alquil Ci-C6-carbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, cianoalquilo C C2| arilalquilo CrC3, heteroarilalquilo C Cseventualmente sustituidos; representa CR2 o nitrógeno, representa CR3 o nitrógeno, representa CR4 o nitrógeno y representa CR5 o nitrógeno, en la que sin embargo como máximo tres de los agrupamientos químicos a A4 representan simultáneamente nitrógeno, y en la que R3, R4 y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo CrC6, haloalquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo C C6, haloalcoxilo C C6, alquil C^Ce-tio, haloalquil C Ce-tio, alquil C Ce-sulfinilo, haloalquil d-Ce-sulfinilo, alquil Ci-C6-sulfonilo, haloalquil Ci-C6-sulfonilo, /V-alquil C2- C7-aminocarbonilo, V-cicloalquil C2-C7-aminocarbonilo eventualmente sustituidos, cuando ninguno de los agrupamientos A2 y A3 representa nitrógeno, R3 y R4 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre, o cuando ninguno de los agrupamientos Ai y A2 representa nitrógeno, R2 y R3 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno; representa C(=W), SO o S02; representa oxígeno o azufre; representa un agrupamiento químico divalente que se selecciona de los agrupamientos -CH2NHC(=W)-, -CH2NR6C(=W)-, -C(=W)NH, -C(=W)NR6, - NH(C=W)NH-, -NH(C=W)NR6-, -NR6(C=W)NH-, -NR6(=W)NR6-, -C(=W), -C(=W)0-, - C(=W)OCH2C(=W), -C(=W)OCH2C(=W)NR6-, -C(=W)OCH2C(=W)NHC(=W)NH-, - C(=W)OCH2C(=W)NH-, -O-, -S(0)P- y -CH2-S(0)P-, -SO(=N-CN)- y -S(=N-CN), - C(=W)NHS02-, en los que puede adoptar los valores 0, 1 o 2 y representa hidrógeno, alquilo Ci-Ce, arilalquilo C^C3, heteroarilalquilo ( ?3, alquil C2-C7-carbonilo, alcoxi C2-C7-carbonilo; puede adoptar los valores 0 o 1 ; representa hidrógeno o los agrupamientos alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cianoalquilo C C2, heterocicloalquilo C C5, alcoxilo C C4, alquil C4-C7-cicloalquilo, cicloalquil C -C7-alquilo, alquil C2-C7-carbonilo, alquil ( Ce-aldehído, hidroxialquilo C C6, alcoxi C2-C7-carbonilo, haloalquilo C C , ciano, arilalquilo C^-C3, heteroarilalquilo C C3 eventualmente sustituidos o un agrupamiento NR6R8, en el que se selecciona de hidrógeno, alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C -C7-alquilo; representa uno de los heterociclos eventualmente sustituidos una o varias veces con Z (T-5), (T-7), (T-9), (T-10), (T-12), (T-13), (T-15), (T-16), (T-19), (T-20), (T-23), (T-26), (T-28), (T-29), (T-34), (T-35), (T-36), (T-30), (T-33), (T-37), (T-46), (T-51), (T-52), (T-53), en los que puede adoptar valores de 0 a 4 y representa hidrógeno, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro o agrupamientos alquilo C C4, alquenilo C1-C4, alquinilo CrC4, haloalquilo Ci-C4, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo C C4, haloalcoxilo CrC4l alquil Ci-C4-tio, haloalquil Ci-C -tio, alquil Ci-C4-sulfinilo, haloalquil Ci-C4-sulfinilo, alquil CrC4-sulfonilo, haloalquil CrC4-sulfonilo, A/,AV-dialquil C C -alquilam¡no eventualmente sustituidos y fenilo y piridinilo eventualmente sustituidos con R18; R18 se selecciona de halógeno, -OH, -NH2, -COOH, -CN, -N02, alquilo C C4, haloalquilo C1-C4, alcoxilo C C4, haloalcoxilo C C4, alquil haloalquil Ci-C4-tio, alquil d- C4-sulfinilo, haloalquil CrC4-sulfinilo, alquil C C4-sulfonilo, haloalquil d-d-sulfonilo, alquil Ci-C4-amino, A/./V-dialquil Ci-C4-amino, alquil d-d-carbonilo, alcoxi d-d- carbonilo, alquil d-d-aminocarbonilo y A/,A/-dialquil d-Cj-aminocarbonilo. además, L, Q y R4 pueden formar, junto con los átomos de. carbono a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido que contiene eventualmente 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre.
Se prefieren muy especialmente los compuestos de fórmula (I) en la que R1 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butinilo, isobutilo, sec-butilo, íerc-butilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, alilo, propagilo, isopropilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, rerc-butilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, cianometilo, 2- cianoetilo; ?? representa CR2 o nitrógeno, A2 representa CR3 o nitrógeno, A3 representa CR4 o nitrógeno, y A4 representa CR5 o nitrógeno, en la que sin embargo como máximo tres de los agrupamientos químicos ^ a A4 representan simultáneamente nitrógeno, y en la que R2 y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, flúor y cloro y R3 y R4 representan independientemente entre sí hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, N02, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, 1 -metiletoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, clorodifluorometoxilo, diclorofluorometoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 2- cloro-2,2-difluoroetoxilo, pentafluoroetoxilo, metilsulfonilo, metilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo y N-ciclopropilaminocarbonilo; en la que U representa C(=W), S02, W representa oxígeno, L representa un agrupamiento químico divalente que se selecciona de los agrupamientos -C(=0)NH, -C(=0)NR6, -C(=0)0-, -C(=0)OCH2C(=0)-, - C(=0)OCH2C(=0)NR6-, -C(=0)OCH 2C(=0)NHC(=0)NH-, -C(=0)OCH2C(=0)NH-, - C(=W)NHS02-, en los que R6 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, tere- butilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, n- propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec- butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, cianometilo, 2-cianoetilo; m adopta el valor 1 ; Q representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, 1 , 1-dimetiletilo, 1- metilpropilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo, hidroximetilo, 2-hidroxipropilo, cianometilo, 2- cianoetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-trifluorometiletilo, 2,2- difluoropropilo, 2,2-dimetil-3-fluoropropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1 -ciclopropiletilo, bis(ciclopropil)metilo, 2,2-dimetilciclopropilmetilo, 2-fenilciclopropilo, 2,2-diclorociclopropilo, trans-2-clorociclopropilo, cis-2-clorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, trans-2-fluorociclopropilo, cis-2-fluorociclopropilo, trans-4-hidroxiciclohexilo, 4-trifluorometilciclohexilo, prop-2-enilo, 2-metilprop-2-enilo, prop-2-inilo, 1 , 1 -dimetilbut-2-inilo, 3-cloroprop-2-enilo, 3,3-dicloro-1 , 1 -dimetilprop-2-enilo, oxetan-3-ilo, isoxazol-3-ilmetilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilmetilo, 3-metiloxetan-3-ilmetilo, bencilo, 2,6-difluorofenilmetilo, 3-fluorofenilmetilo, 2-fluorofenilmetilo, 2,5-difluorofenilmetilo, 1 -feniletilo, 4-clorofeniletilo, 2-trifluorometilfeniletilo, 1-piridin-2-iletilo, piridin-2-ilmetilo, 5-fluoropiridin-2-ilmetilo, pirimidin-2-ilmetilo, metoxilo, 2-etoxietilo, 2-(metilsulfanil)etilo, 1 -metil-2-(etilsulfanil)etilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, NH2, W-etilamino, /V-alilamino, A/,/V-dimetilamino, A/,A/-dietilamino; o representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 1 -metiletilo, 1 , 1 -dimetiletilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo, hidroximetilo, 2-hidroxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 -trifluorometiletilo, 2,2-difluoropropilo, 2,2-dimetil-3-fluoropropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1 -ciclopropiletilo, bis(ciclopropil)metilo, 2,2-dimetilciclopropilmetilo, 2-fenilciclopropilo, 2,2-diclorociclopropilo, trans-2-clorociclopropilo, cis-2-clorociclopropilo, 2,2-difluorociclopropilo, trans-2-fluorociclopropilo, cis-2-fluorociclopropilo, trans-4-hidroxiciclohexilo, 4-trifluorometilciclohexilo, prop-2-enilo, 2-metilprop-2-enilo, prop-2-inilo, 1 , 1 -dimetilbut-2-inilo, 3-cloroprop-2-enilo, 3,3-dicloroprop-2-enilo, 3,3-dicloro-1 , 1 -dimetilprop-2-enilo, oxetan-3-ilo, isoxazol-3-ilmetilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilmetilo, 3-metiloxetan-3-ilmetilo, bencilo, 2,6-difluorofenilmetilo, 3-fluorofenilmetilo, 2-fluorofenilmetilo, 2,5-difluorofenilmetilo, 1 -feniletilo, 4-clorofeniletilo, 2-trifluorometilfeniletilo, 1 -piridin-2-iletilo, piridin-2-ilmetilo, 5- fluoropiridin-2-ilmetilo, pirimidin-2-ilmetilo, metoxilo, 2-etoxietilo, 2-(metilsulfanil)etilo, 1 -metil-2-(etilsulfanil)etilo, 2-metil-1 -(metilsulfanil)propan-2-ilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, NH2, /V-etilamino, /V-alilamino, /V./V-dimetilamino, N,N-dietilamino; representa uno de los heterociclos eventualmente sustituidos varias veces con Z (T-12), (T-13), (T-15), (T-16), (T-19), (T-20), (T-23), (T-26), (T-30), (T-33), (T-37), (T-46), (T-51 ), (T- 52), (T-53), en los que puede adoptar valores de 0 a 3 y representa hidrógeno, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, etinilo, 1 -propinilo, 1-butinilo, difluorometilo, triclorometilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, bromometilo, 1-fluoroetilo, 1-fluoro-1-metiletilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo, 1-cloro-1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, pentafluoroetilo, pentafluoro-terc-butilo, heptafluoro-n-propilo, heptafluoroisopropilo, nonafluoro-n-butilo, trifluorometoxi-1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxidifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 1-trifluorometiletoxilo, 3,3,3,2,2-pentafluoropropoxilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoro-1 -metilciclopropilo; o representa hidrógeno, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, difluorometilo, triclorometilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, bromometilo, 1-fluoroetilo, 1-fluoro-1 - metiletilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo, 1- cloro-1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 1 ,1- difluoroetilo, pentafluoroetilo, pentafluoro-ferc-butilo, heptafluoro-n-propilo, heptafluoroisopropilo, nonafluoro-n-butilo, trifluorometoxi-1 , 1 ,2,2- tetrafluoroetoxidifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 1-trifluorometiletoxilo, 3,3,3,2,2- pentafluoropropoxilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2,2,2- trifluoroetilo, 2,2-difluoro-1-metilciclopropilo, fenilo, metoximetilo, ciclopropil(fluoro)metilo, 2,4-diclorofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-clorofenilo, 3,5- bis(trifluorometil)fenilo, (1,1 ,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxilo; además L, Q y R4 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido que contiene eventualmente 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre.
Según la invención, "alquilo" representa, en posición aislada o como elemento de un grupo químico, hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 1 ,3-dimetilbutilo, 1 ,4-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1 ,1,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1-etilbutilo y 2-etilbutilo. Son además preferidos alquilos de 1 a 4 átomos de carbono como, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o terc-butilo. Los alquilos según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos.
Según la invención, "alquenilo" representa, en posición aislada o como elemento de un grupo químico, hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace como, por ejemplo, vinilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-metil-2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-metil-2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 1-metil-3-butenilo, 2-metil- 3- butenilo, 3-metil-3-butenilo, 1 ,1-dimetil-2-propenilo, 1 ,2-dimetil-2-propenilo, 1-etil-2-propenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 1-metil-2-pentenilo, 2-metil-2-pentenilo, 3-metil-2-pentenilo, 4-metil-2-pentenilo, 3-metil-3-pentenilo, 4-metil-3-pentenilo, 1-metil-4-pentenilo, 2-metil-4-pentenilo, 3-metil-4-pentenilo, 4-metil-4-pentenilo, 1 ,1-dimetil-2-butenilo, 1 , 1 -dimetil-3-butenilo, 1 ,2-dimetil-2-butenilo, 1 ,2-dimetil-3-butenilo, 1 ,3-dimetil-2-butenilo, 2,2-dimetil-3-butenilo, 2,3-dimetil-2-butenilo, 2,3-dimetil-3-butenilo, 1 -etil-2-butenilo, 1-etil-3-butenilo, 2-etil-2-butenilo, 2-etil-3-butenilo, 1 ,1 ,2-trimetil-2-propenilo, 1-etil-1-metil-2-propenilo y 1-etil-2-metil-2-propenilo. Son además preferidos alquenilos de 2 a 4 átomos de carbono como, entre otros, 2-propenilo, 2-butenilo o 1-metil-2-propenilo. Los alquenilos según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos.
Según la invención, "alquinilo" representa, en posición aislada o como elemento de un grupo químico, hidrocarburos de cadena lineal o ramificada, preferiblemente de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un triple enlace como, por ejemplo, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -metil-3-butini!o, 2-metil-3-butinilo, 1-metil-2-butinilo, 1 , 1 -dimetil-2-propinilo, 1 -etil-2-propinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1-metil-3-pentinilo, 1-metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil- 4- pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1 , 1 -dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3-butinilo, 1 -etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo, 1 -etil-1 -metil-2-propinilo y 2,5-hexadiinilo. Son además preferidos alquinos de 2 a 4 átomos de carbono como, entre otros, etinilo, 2-propinilo o 2-butinil-2-propenilo. Los alquinilos según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes iguales o distintos.
Según la invención, "cicloalquilo" representa, en posición aislada o como elemento de un grupo químico, hidrocarburos mono-, bi- o tricíclicos, preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono, como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo o adamantilo. Son además preferidos cicloalquilos de 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de carbono como, entre otros, ciclopropilo o ciclobutilo. Los cicloalquilos según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos.
Según la invención, "alquilcicloalquilo" representa alquilcicloalquilo mono-, bi- o tricíclico, preferiblemente de 4 a 10 o 4 a 7 átomos de carbono como, por ejemplo, etilciclopropilo, isopropilciclobutilo, 3-metilciclopentilo y 4-metilciclohexilo. Son además prefendos alquilcicloalquilos de 4, 5 o 7 átomos de carbono como, entre otros, etilciclopropilo o 4-metilciclohexilo. Los alquilcicloalquilos según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos.
Según la invención, "cicloalquilalquilo" representa cicloalquilalquilo mono-, bi- o tricíclico, preferiblemente de 4 a 10 o 4 a 7 átomos de carbono como, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y ciclopentiletilo. Son además preferidos cicloalquilalquilos de 4, 5 o 7 átomos de carbono como, entre otros, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo. Los cicloalquilalquilos según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos.
Según la invención, "halógeno" representa flúor, cloro, bromo o yodo, particularmente flúor, cloro o bromo.
Los grupos químicos sustituidos con halógeno según la invención como, por ejemplo, haloalquilo, halocicloalquilo, haloalquiloxilo, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo o haloalquilsulfonilo están sustituidos una vez o varias veces con halógeno hasta el número máximo posible de sustituyentes. En la sustitución múltiple con halógeno, los átomos de halógeno pueden ser iguales o distintos y pueden estar unidos todos a uno o varios átomos de carbono. A este respecto, halógeno representa particularmente flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor, cloro o bromo, y con especial preferencia flúor.
Según la invención, "halocicloalquilo" representa halocicloalquilo mono-, bi- o tricíclico, preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono como, entre otros, 1-fluorociclopropilo, 2-fluorociclopropilo o 1-fluorociclobutilo. Son además preferidos halocicloalquilos de 3, 5 o 7 átomos de carbono. Los halocicloalquilos según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos ¡guales o distintos.
Según la invención, "haloalquilo", "haloalquenilo" o "haloalquinilo" representan alquilos, alquenilos o alquinilos sustituidos con halógeno preferiblemente con 1 a 9 átomos de halógeno iguales o distintos como, por ejemplo, monohaloalquilo como CH2CH2CI, CH2CH2F, CHCICH3, CHFCH3 , CH2CI, CH2F; perhaloalquilo como CCI3 o CF3 o CF2CF3; polihaloalquilo como CHF2, CH2F, CH2CHFCI, CHCI2, CF2CF2H, CH2CF3. Lo correspondiente es válido para haloalquenilo y otros restos sustituidos con halógeno. Haloalcoxilo es, por ejemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCF2CF3, OCH2CF3 y OCH2CH2CI.
Son ejemplos adicionales de haloalquilos triclorometilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, clorometilo, bromometilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, pentafluoroetilo y pentafluoro-terc-butilo. Se prefieren haloalquilos de 1 a 4 átomos de carbono y 1 a 9, preferiblemente 1 a 5, átomos de halógeno iguales o distintos que se seleccionan de flúor, cloro o bromo. Se prefieren especialmente haloalquilos de 1 o 2 átomos de carbono y 1 a 5 átomos de halógeno iguales o distintos que se seleccionan de flúor o cloro como, entre otros, difluorometilo, trifluorometilo o 2,2-difluoroetilo.
Según la invención, "hidroxialquilo" representa alcohol de cadena lineal o ramificada, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol y terc-butanol. Son además preferidos grupos hidroxialquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos hidroxialquilo según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos.
Según la invención, "alcoxilo" representa O-alquilo de cadena lineal o ramificada, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo y ferc-butoxilo. Son además preferidos grupos alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alcoxilo según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos.
Según la invenció, "haloalcoxilo" representa O-alquilo de cadena lineal o ramificada sustituido con halógeno, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono como, entre otros, difluorometoxilo, trifluorometoxilo, 2,2-difluoroetoxilo, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo y 2-cloro-1 ,1 ,2-trifluoroetoxilo. Son además preferidos grupos haloalcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos haloalcoxilo según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos.
Según la invención, "alquiltio" representa S-alquilo de cadena lineal o ramificada, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio y terc-butiltio. Son además preferidos grupos alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquiltio según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos.
Son ejemplos de haloalquiltioalquilos, es decir, grupos alquiltio sustituidos con halógeno, entre otros, difluorometiltio, trifluorometiltio, triclorometiltio, clorodifluorometiltio, 1-fluoroetiltio, 2-fluoroetiltio, 2,2-difluoroetiltio, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio o 2-cloro-1 , 1 ,2-trifluoroetiltio.
Según la invención, "alquilsulfinilo" representa alquilsulfinilo de cadena lineal o ramificada, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo y íerc-butilsulfinilo. Son además preferidos grupos alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfinilo según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos.
Son ejemplos de grupos haloalquilsulfinilos, es decir, grupos alquilsulfinilo sustituidos con halógeno, entre otros, difluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfinilo, triclorometilsulfinilo, clorodifluorometilsulfinilo, 1 -fluoroetilsulfinilo, 2-fluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetilsulfinilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfinilo y 2-cloro-1 ,1 ,2-trifluoroetilsulfinilo.
Según la invención, "alquilsulfonilo" representa alquilsulfonilo de cadena lineal o ramificada, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono como, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo. Son además preferidos grupos alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos.
Son ejemplos de grupos haloalquilsulfonilo, es decir, grupos alquilsulfonilo sustituidos con halógeno, entre otros, difluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfonilo, triclorometilsulfonilo, clorodifluorometilsulfonilo, 1-fluoroetilsulfonilo, 2-fluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo, 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetilsulfonilo, 2,2,2-trifluoroetilsulfonilo y 2-cloro-1 , 1 ,2-trifluoroetilsulfonilo.
Según la invención, "alquilcarbonilo" representa alquil-C(=0) de cadena lineal o ramificada, preferiblemente de 2 a 7 átomos de carbono como metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, sec-butilcarbonilo y terc-butilcarbonilo. Son además preferidos alquilcarbonilos de 1 a 4 átomos de carbono. Los alquilcarbonilos según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos.
Según la invención "cicloalquilcarbonilo" representa cicloalquilcarbonilo de cadena lineal o ramificada, preferiblemente de 3 a 10 átomos de carbono en la parte cicloalquilo como, por ejemplo, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo, cicloheptilcarbonilo, ciclooctilcarbonilo, biciclo[2.2.1 ]heptilo, biciclo[2.2.2]octilcarbonilo y adamantilcarbonilo. Son además preferidos cicloalquNcarbonilos de 3, 5 o 7 átomos de carbono en la parte cicloalquilo. Los grupos cicloalquilcarbonilo según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos ¡guales o distintos.
Según la invención, "alcoxicarbonilo", en posición aislada o como elemento de un grupo químico, representa alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono o 1 a 4 átomos de carbono en la parte alcoxilo como, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo y terc-butoxicarbonilo. Los grupos alcoxicarbonilo según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos.
Según la invención, "alquilaminocarbonilo" representa alquilaminocarbonilo de cadena lineal o ramificada, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono en la parte alquilo como, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo y terc-butilaminocarbonilo. Los grupos alquilaminocarbonilo según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos ¡guales o distintos.
Según la invención, 'W,W-dialquilaminocarbonilo" representa N,N-dialquilaminocarbonilo de cadena lineal o ramificada, preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono en la parte alquilo como, por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo, A/,A/-dietilaminocarbonilo, A/,/\/-di-(n-propilamino)carbonilo, ?,?-di(isoprop¡lamino)carbonilo y A/,A/-di-(sec-butilamino)carbonilo. Los grupos N,N-dialquilaminocarbonilo según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos ¡guales o distintos.
Según la invención, "arilo" representa un sistema aromático mono-, bi- o policíclico, preferiblemente de 6 a 14, particularmente 6 a 10, átomos de carbono de anillo como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antrilo, fenantrenilo, preferiblemente fenilo. Además, arilo representa también sistemas policíclicos como tetrahidronaftiio, indenilo, indanilo, fluorenilo, bifenilo, en los que los puntos de unión están en el sistema aromático. Los grupos arilo según la invención pueden estar sustituidos con uno o varios restos iguales o distintos Representan ejemplos de arilos sustituidos los arilalquilos que pueden estar sustituidos igualmente con uno o varios restos iguales o distintos en la parte alquilo y/o arilo. Son ejemplos de dichos arilalquilos, entre otros, bencilo y 1-feniletilo.
Según la invención, "heterociclo", "anillo heterocíclico" o "sistema de anillo heterocíclico" representa un sistema de anillo carbocíclico con al menos un anillo, en el que al menos un átomo de carbono está sustituido por un heteroátomo, preferiblemente por un heteroátomo del grupo de N, O, S, P, B, Si, Se y que es saturado, insaturado o heteroaromático y a este respecto no está sustituido o puede estar sustituido con un sustituyente Z, en el que el sitio de unión está localizado en un átomo de anillo. Si no se define otra cosa, el anillo heterocíclico contiene preferiblemente de 3 a 9 átomos de anillo, particularmente de 3 a 6 átomos de anillo, y uno o varios, preferiblemente 1 a 4, particularmente 1 , 2 o 3 heteroátomos en el anillo heterocíclico, preferiblemente del grupo de N, O y S, en el que sin embargo no deben estar directamente adyacentes dos átomos de oxígeno. Los anillos heterocíclicos contienen comúnmente no más de 4 átomos de nitrógeno y/o no más de 2 átomos de oxígeno y/o no más de 2 átomos de azufre. Si el resto heterociclilo o el anillo heterocíclico están eventualmente sustituidos, pueden asociarse con otros anillos carbocíclicos o heterocíclicos. En el caso de heterociclilo eventualmente sustituido, se comprenden según la invención también sistemas policíclicos como, por ejemplo, 8-azabiciclo[3.2.1]octan¡lo o 1-azabiciclo[2.2.1]heptilo. En el caso de heterociclilo eventualmente sustituido, se comprenden según la invención también sistemas espirocíclicos como, por ejemplo, 1-oxa-5-azaespiro[2.3]hexilo.
Son grupos heterociclilo según la invención, por ejemplo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, dioxolanilo, dioxolilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, oxetanilo, oxiranilo, azetidinilo, aziridinilo, oxazetidinilo, oxaziridinilo, oxazepanílo, oxazinanilo, azepanilo, oxopirrolidinilo, dioxopirrolidinilo, oxomorfolinilo, oxopiperazinilo y oxepanilo.
Tienen una importancia especial los heteraorilos, o sea sistemas heteroaromáticos.
Según la invención, la expresión heteroarilo representa compuestos heteroaromáticos, es decir, compuestos heterocíclicos aromáticos totalmente insaturados que entran dentro de la definición anterior de heterociclos. Preferiblemente, representan anillos de 5 a 7 miembros con 1 a 3, preferiblemente 1 o 2 heteroátomos iguales o distintos del grupo anteriormente citado. Son heteroarilos según la invención, por ejemplo, furilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, 1 ,2,3- y 1 ,2,4-triazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1 ,2,3-, 1 ,3,4-, 1 ,2,4- y 1 ,2,5-oxadiazolilo, azepinilo, pirrolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1 ,3,5-, 1 ,2,4- y 1.2.3- triazinilo, 1 ,2,4-, 1 ,3,2-, 1 ,3,6- y 1 ,2,6-oxazinilo, oxepinilo, tiepinilo, 1,2,4-triazolonilo y 1.2.4- diazepinilo. Los grupos heteroarilo según la invención pueden estar sustituidos además con uno o varios restos iguales o distintos.
Los grupos sustituidos, como un resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, fenilo, bencilo, heterociclilo y heteroarilo sustituido, significan, por ejemplo, un resto sustituido derivado de un núcleo no sustituido, en el que los sustituyentes, por ejemplo uno o varios, preferiblemente 1 , 2 o 3 restos del grupo de halógeno, alcoxilo, alquiltio, hidroxilo, amino, nitro, carboxilo o uno de los grupos equivalentes a carboxilo, ciano, isociano, azido, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, formilo, carbamoílo, mono- y A/,/V-dialquilaminocarbonilo, amino sustituido como acilamino, mono- y /V,/V-dialquilamino, trialquilsililo y cicloalquilo eventualmente sustituido, arilo eventualmente sustituido, heterociclilo eventualmente sustituido, en los que cada uno de los grupos cíclicos citados por último pueden estar unidos también por heteroátomos o grupos funcionales divalentes como en los restos alquilo citados, y alquilsulfonilo, en el que están comprendidos ambos enantiómeros del grupo alquilsulfonilo, alquilfosfinilo, alquilfosfonilo y, en el caso de restos cíclicos (= "núcleo cíclico"), también alquilo, haloalquilo, alquiltioalquilo, alcoxialquilo, mono- y N,N-dialquilaminoalquilo y hidroxialquilo eventualmente sustituidos.
En el término "grupos sustituidos" como alquilo sustituido, etc., están incluidos como sustituyentes, además de los restos que contienen hidrocarburos saturados citados, los correspondientes restos alifáticos y aromáticos insaturados como alquenilo, alquinilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, alqueniltio, alquiniltio, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, mono- y A/,A/-dialquilenaminocarbonilo, mono- y dialquinilaminocarbonilo, mono- y fy/V-dialquenilamino, mono- y /V,/V-dialquinilam¡no, trialquenilsililo y trialquinilsililo eventualmente sustituidos, cicloalquenilo eventualmente sustituido, cicloalquinilo eventualmente sustituido, fenilo, fenoxilo, etc. En el caso de restos cíclicos sustituidos con fracciones alifáticas en el anillo, se comprenden también sistemas cíclicos con dichos sustituyentes que están unidos con un doble enlace al anillo, por ejemplo, con un grupo alquilideno como metilideno o etilideno o un grupo oxo, grupo imino así como grupo imino sustituido.
Cuando dos o más restos forman uno o más anillos, estos pueden ser carbocíclicos, heterocíclicos, saturados, parcialmente saturados, insaturados y por ejemplo también aromáticos y sustituidos adicionalmente.
Los sustituyentes citados como ejemplos ("primer nivel de sustituyentes") pueden estar eventualmente sustituidos adicionalmente, a condición de que contengan fracciones que contienen hidrocarburos ("segundo nivel de sustituyentes"), por ejemplo, con uno de los sustituyentes como se define para el primer nivel de sustituyentes. Son posibles los correspondientes niveles de sustituyentes adicionales. Preferiblemente, el término "resto sustituido" comprende solo uno o dos niveles de sustituyentes.
Son sustituyentes preferidos para los niveles de sustituyentes, por ejemplo, amino, hidroxilo, halógeno, nitro, ciano, isociano, mercapto, isotiocianato, carboxilo, carbonamida, SF5, aminosulfonilo, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, N-monoalquilamino, A/,A/-dialquilamino, A/-alcanoilamino, alcoxilo, alqueniloxilo, alquiniloxilo, cicloalcoxilo, cicloalqueniloxilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquiniloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcanoílo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, arilcarbonilo, alquiltio, cicloalquiltio, alqueniltio, cicloalqueniltio, alquiniltio, alquilsulfenilo y alquilsulfinilo, en el que están comprendidos ambos enantiómeros del grupo alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, N-monoalquilaminosulfonilo, A/,/\/-dialquilaminosulfonilo, alquilfosfinilo, alquilfosfonilo, en los que para alquilfosfinilo o alquilfosfonilo están comprendidos ambos enantiómeros, N-alquilaminocarbonilo, W,A/-dialquilaminocarbonilo, /V-alcanoilaminocarbonilo, /V-alcanoil-A/-alquilaminocarbonilo, arilo, ariloxilo, bencilo, benciloxilo, benclltio, ariltio, arilamino, bencilamino, heterociclilo y trialquilsililo.
Son preferiblemente sustituyentes que constituyen varios niveles de sustituyentes alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalcoxilo, alcoxialcoxilo, fenetilo, benciloxilo, haloalquilo, halocicloalquilo, haloalcoxilo, haloalquiltio, haloalquilsulfinilo, haloalquilsulfonilo, haloalcanoílo, haloalquilcarbonilo, haloalcoxicarbonilo, haloalcoxialcoxilo, haloalcoxialquiltio, haloalcoxialcanoílo, haloalcoxialquilo.
En los restos con átomos de C, se prefieren aquellos de 1 a 6 átomos de C, preferiblemente 1 a 4 átomos de C, particularmente 1 o 2 átomos de C. Se prefieren generalmente sustituyentes del grupo de halógeno, por ejemplo flúor y cloro, alquilo C C4, preferiblemente metilo o etilo, haloalquilo (-VC , preferiblemente trifluorometilo, alcoxilo d-C4, preferiblemente metoxilo o etoxilo, haloalcoxilo C C4, nitro y ciano. Se prefieren especialmente a este respecto los sustituyentes metilo, metoxilo, flúor y cloro.
Amino sustituido, como amino mono- o disustituido, significa un resto del grupo de los restos amino sustituidos que está /V-sustituido por ejemplo con uno o dos restos iguales o distintos del grupo de alquilo, hidroxilo, amino, alcoxilo, acilo y arilo; preferiblemente los grupos /V-mono- y A/./V-dialquilamino, (por ejemplo, metilamino, etilamino, /V,A/-dimetilamino, A/,A/-dietilamino, A/,A/-di-n-propilamino, / ,A/-düsoprop¡lam¡no o A/,W-dibut¡lamino), W-mono- o ?/,/V-dialcoxialquilamino (por ejemplo, A/-metoximetilamino, /V-metoxietilamino, N,N-(dimetoximetil)amino o A/,A/-(dimetoxietil)amino), /V-mono- y A/,/V-diarilamino como anilinas eventualmente sustituidas, acilamino, ? ,/V-diacilamino, /V-alqu¡l-/V-arilamino, A -alquil-/V-acilamino, así como /v-heterociclos saturados; a este respecto, se prefieren restos alquilo de 1 a 4 átomos de C; arilo es preferiblemente a este respecto fenilo o fenilo sustituido; para el acilo, es válida a este respecto la definición citada a continuación, preferiblemente alcanoílo C C4. Lo correspondiente es válido para hidroxilamino o hidrazino sustituidos.
Según la invención, el término "grupos amino cíclicos" comprende sistemas de anillo heteroaromáticos o alifáticos con uno o varios átomos de nitrógeno. Los heterociclos son saturados o insaturados, están compuestos por uno o varios sistemas de anillo eventualmente condensados e incluyen eventualmente heteroátomos adicionales como, por ejemplo, uno o dos átomos de nitrógeno, oxígeno y/o azufre. Además, el término comprende también aquellos grupos que presentan un anillo espiro o sistema de anillo puente. El número de átomos que forman el grupo amino cíclico es arbitrario y puede ser, por ejemplo en el caso de un sistema de un anillo, de 3 a 8 átomos de anillo, y en el caso de un sistema de dos anillos de 7 a 1 1 átomos.
Se citan como ejemplos de grupos amino cíclicos con grupos monocíclicos saturados e insaturados con un átomo de nitrógeno como heteroátomo: 1-azetidinilo, pirrolidino, 2-pirrolidin-1-ilo, 1-pirrolilo, piperidino, 1 ,4-dihidropirazin-1-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropirazin-1-ilo, 1 ,4-dihidropir¡din-1-ilo, 1 ,2,5,6-tetrahidropiridin-1-ilo, homopiperidinilo; se citan como ejemplos de grupos amino cíclicos con grupos monocíclicos saturados e insaturados con dos o más átomos de nitrógeno como eteroátomos: 1-imidazolidinilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, 1- triazolilo, 1 -tetrazolilo, 1-piperazinilo, 1-homopiperazinilo, 1 ,2-dihidropiperazin-1-ilo, 1 ,2-dihidropirimidin-1 -ilo, perhidropirimidin-1-ilo, 1 ,4-diazacicloheptan-1 -ilo¡ se citan como ejemplos de grupos amino cíclicos con grupos monocíclicos saturados e insaturados con uno o dos átomos de oxígeno y uno a tres átomos de nitrógeno como heteroátomos, por ejemplo, oxazolidin-3-ilo, 2,3-dihidroisoxazol-2-ilo, isoxazol-2-ilo, 1 ,2,3-oxadiazin-2-ilo, morfolino; se citan como ejemplos de grupos amino cíclicos con grupos monocíclicos saturados e insaturados con uno a tres átomos de nitrógeno y uno a dos átomos de azufre como heteroátomos: tiazolidin-3-ilo, isotiazolin-2-ilo, tiomorfolino o dioxotiomorfolino; se citan como ejemplos de grupos amino cíclicos con grupos cíclicos condensados saturados e insaturados: indol-1-ilo, 1 ,2-dihidrobencimidazol-1-ilo, perhidropirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-ilo; se cita como ejemplo de grupos amino cíclicos con grupos espirocíclicos 2-azaespiro[4,5]decan- 2- ilo; se cita como ejemplo de grupos amino cíclicos con grupos heterocíclicos puente 2-azabiciclo[2,2,1]heptan-7-ilo.
Amino sustituido incluye también compuestos de amonio cuaternario (sales) con cuatro sustituyuentes orgánicos en el átomo de nitrógeno.
El fenilo eventualmente sustituido es preferiblemente fenilo que no está sustituido o está sustituido una o varias veces, preferiblemente hasta tres veces, con restos iguales o distintos del grupo de halógeno, alquilo C C4, alcoxilo C CA, alcoxi d-C -alcoxilo C1-C4, alcoxilo CrCValquilo C C4, haloalquilo C C4, haloalcoxilo C C4, alquil CrC4-tio, haloalquil C C4-tio, ciano, isociano y nitro, por ejemplo, o-, m- y p-tolilo, dimetilfenilo, 2-, 3- y 4-clorofenilo, 2-, 3- y 4-fluorofenilo, 2-, 3- y 4-trifluorometilfenilo y -triclorometilfenilo, 2,4-, 3,5-, 2,5- y 2,3-diclorofenilo, o-, m- y p-metoxifenilo.
Es cicloalquilo eventualmente sustituido preferiblemente cicloalquilo que no está sustituido o que está sustituido una o varias veces, preferiblemente hasta tres veces, con restos iguales o distintos del grupo de halógeno, ciano, alquilo C^-C < alcoxilo C C4, alcoxi CrC4-alcoxilo C1-C4, alcoxi CrC4-alquilo CrC4, haloalquilo C C y haloalcoxilo C C4, particularmente sustituido con uno o dos restos alquilo C C4.
Es heterociclilo eventualmente sustituido preferiblemente heterociclilo que no está sustituido o que está sustituido una o varias veces, preferiblemente hasta tres veces, con restos iguales o distintos del grupo de halógeno, ciano, alquilo C1-C4, alcoxilo C1-C4, alcoxi C C4-alcoxilo C C4, alcoxi C C4-alqu¡lo C C , haloalquilo C1-C4, haloalcoxilo C C4, nitro y oxo, particularmente una o varias veces con restos del grupo de halógeno, alquilo CrC4, alcoxilo C1-C4, haloalquilo C C4 y oxo, con muy especial preferencia con uno o dos restos alquilo C^C4.
Son ejemplos de heteroarilos sustituidos con alquilo furilmetilo, tienilmetilo, pirazolilmetilo, imidazolilmetilo, 1 ,2,3- y 1 ,2,4-triazolilmetilo, isoxazolilmetilo, tiazolilmetilo, isotiazolilmetilo, 1 ,2,3-, 1 ,3,4-, 1 ,2,4- y 1 ,2,5-oxadiazolilmetilo, azepinilmetilo, pirrolilmetilo, piridilmetilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo, 1 ,3,5-, 1 ,2,4- y 1 ,2,3-triazinilmetilo, 1 ,2,4-, 1 ,3,2-, 1 ,3,6- y 1 ,2,6-oxazinilmetilo, oxepinilmetilo, tiepinilmetilo y 1 ,2,4-diazepinilmetilo.
Las sales de los compuestos según la invención adecuadas según la invención, por ejemplo, sales con bases o sales de adición de ácido, son todas las sales habituales no tóxicas, preferiblemente sales aceptables en agricultura y/o fisiología. Por ejemplo, sales con bases o sales de adición de ácido. Se prefieren sales con bases inorgánicas como, por ejemplo, sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio, potasio o cesio), sales de metales alcalinotérros (por ejemplo, sales de calcio o magnesio), sales de amonio o sales con bases orgánicas, particularmente con aminas orgánicas como, por ejemplo, sales de trietilamonio, diciclohexilamonio, ?/,?/'-dibenciletilendiamonio, piridinio, picolinio o etanolamina, sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, dihidrosulfatos, trihidrosulfatos o fosfatos), sales con ácidos carboxílicos orgánicos o ácidos sulfónicos orgánicos (por ejemplo, formiatos, acetatos, trifluoroacetatos, maleatos, tartratos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos o 4-toluenosulfonatos). Como es conocido, las terc-aminas, como por ejemplo varios de los compuestos según la invención, pueden formar N-óxidos que constituyen igualmente sales según la invención.
Constituyen además formas de realización preferidas de la invención los compuestos de fórmulas generales (la) a (Iv).
En las fórmulas generales (la) a (Iv) a continuación, los agrupamientos y sustituyentes i, A2, A3, A4, U, L, m, Q y R1 tienen los significados dados anteriormente. Los restos Z , Z2 y Z3 se describen mediante la definición de resto de Z dada anteriormente.
Los compuestos (la) a (lv) son adecuados para combatir plagas animales en agricultura y en salud animal.
Son también objeto de la invención los compuestos (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (lg), (Ih), (lí), (Ij), (Im), (In), (lo), (Ip), (Iq), (Ir), (Is), (It), (lu), (lv).
Los compuestos según la invención pueden presentarse, dependiendo del tipo de sustituyentes, como isómeros activos geométricos y/u ópticos o las correspondientes mezclas isoméricas con distinta composición. Estos estereoisómeros son, por ejemplo, enantiómeros, diastereómeros, atropoisómeros o isómeros geométricos. La invención comprende por tanto estereoisómeros puros así como cualquier mezcla de estos isómeros.
Los compuestos según la invención pueden presentarse eventualmente en distintas formas polimórficas o como mezcla de distintas formas polimórficas. Tanto los polimorfos puros como las mezclas de polimorfos son objeto de la invención y pueden usarse según la invención.
Finalmente, se ha encontrado que los nuevos compuestos de fórmula (I) son bien adecuados por su buena fitocompatibilidad, favorable toxicidad en mamíferos y buen impacto ambiental ante todo para combatir plagas animales, particularmente artrópodos, insectos, arácnidos, helmintos, nematodos y moluscos que aparecen en agricultura, en bosques, en la protección de productos almacenados y materiales, así como en el sector de la higiene o en el campo de la salud animal. Igualmente, los compuestos según la invención pueden usarse en el campo de la salud animal, por ejemplo, para combatir endo- y/o ectoparásitos.
Los compuestos según la invención pueden usarse como agentes para combatir plagas animales, preferiblemente como fitoprotectores. Son activos contra especies normales sensibles y resistentes, así como contra todos o algunos estados de desarrollo.
Los compuestos según la invención pueden transferirse a formulaciones conocidas en general. Dichas formulaciones contienen en general de 0,01 a 98% en peso de principio activo, preferiblemente de 0,5 a 90% en peso.
Los compuestos según la invención pueden presentarse en sus formulaciones comerciales así como en formas de aplicación preparadas a partir de estas formulaciones en mezcla con otros principios activos o sinergistas. Los sinergistas son compuestos mediante los que se aumenta el efecto de los principios activos sin que el sinergista mismo añadido deba ser activo eficaz.
El contenido de principio activo de las formas de aplicación preparadas a partir de las formulaciones comerciales puede varir en amplios intervalos. La concentración de principio activo de las formas de aplicación se encuentra de 0,00000001 a 95% en peso de principio activo, preferiblemente de 0,00001 a 1% en peso.
La aplicación se efectúa en una de las formas de aplicación adaptadas de modo habitual.
Según la invención, pueden tratarse todas las plantas y partes de planta. Por plantas se entiende, en este sentido, todas las plantas y poblaciones de plantas como plantas silvestres deseadas y no deseadas o plantas de cultivo (incluyendo plantas de cultivo de aparición natural). Las plantas de cultivo pueden ser plantas que pueden obtenerse mediante procedimientos de cultivo y optimización convencionales o mediante procedimientos biotecnológicos y de ingeniería genética o combinaciones de estos procedimientos, incluyendo las plantas transgénicas e incluyendo las variedades de plantas protegibles por el derecho de protección de variedades o las variedades de plantas no protegibles. Por partes de planta debe entenderse todas las partes y órganos de la planta aéreos y subterráneos, como brote, hoja, flor y raíz, indicándose por ejemplo hojas, agujas, tallos, troncos, flores, cuerpos frutales, frutos y semillas, así como raíces, tubérculos y rizomas. Pertenecen a las partes de planta también productos de cosecha, así como material de reproducción vegetativa y generativa, por ejemplo, esquejes, tubérculos, rizomas, acodos, y semillas.
El tratamiento según la invención de plantas y partes de planta con los principios activos se realiza directamente o mediante acción sobre su entorno, habitat o espacio de almacenamiento según procedimientos de tratamiento habituales, por ejemplo, mediante inmersión, atomización, vaporización, nebulización, dispersión, extensión, inyección y en material de reproducción, particularmente en semillas, además mediante envolturas de una o varias capas.
Como ya se ha mencionado anteriormente, pueden tratarse según la invención todas las plantas y sus partes. En una forma de realización preferida, se tratan especies de plantas y variedades de plantas de origen silvestre u obtenidas mediante procedimientos de cultivo biológico convencional, como cruzamiento o fusión de protoplastos, así como sus partes. En una forma de realización preferida adicional, se tratan plantas transgénicas y variedades de plantas que se han obtenido mediante procedimientos de ingeniería genética eventualmente en combinación con procedimientos convencionales (organismos modificados genéticamente) y sus partes. Los términos "partes" o "partes de plantas" o "partes de planta" se han ilustrado anteriormente.
Se tratan con especial preferencia según la invención plantas de las variedades comerciales o que se encuentran en uso, respectivamente. Se entiende por variedades de planta plantas con nuevas propiedades ("rasgos") que se cultivan tanto mediante cultivo convencional, mediante mutagénesis o mediante técnicas de ADN recombinante. Estos pueden ser variedades, biotipos y genotipos.
En el campo de la salud animal, es decir, en el ámbito de la medicina veterinaria, los principios activos según la presente invención actúan contra parásitos animales, particularmente ectoparásitos o endoparásitos. El término endoparásitos incluye particularmente helmintos como cestodos, nematodos o tremátodos, y protozoos como coccidios. Los ectoparásitos son típica y preferiblemente artrópodos, particularmente insectos como moscas (picadoras y chupadoras), larvas de moscas parásitas, piojos, malofagos de piel, malofagos de pluma, pulgas y similares; o acáridos como garrapatas, por ejemplo, garrapatas duras o garrapatas blandas o ácaros como ácaros de la sarna, ácaros de la cosecha, ácaros plumícolas y similares.
Además, se ha encontrado que los compuestos según la invención muestran un alto efecto insecticida frente a insectos que destruyen materiales técnicos. Por materiales técnicos se entienden en el presente contexto materiales no vivos como, preferiblemente, plásticos, adhesivos, colas, papeles y cartones, cuero, madera, productos del procesamiento de la madera y pinturas.
Además, los compuestos según la invención pueden usarse solos o en combinaciones con otros principios activos como agentes antiincrustantes.
Los principios activos son adecuados también para combatir plagas animales en la protección doméstica, de higiene y de productos almacenados, particularmente insectos, arácnidos y ácaros, que aparecen en espacios cerrados como, por ejemplo, viviendas, fábricas, oficinas, cubículos de vehículos, entre otros. Pueden usarse para combatir estas plagas solos o en combinación con otros principios activos y coadyuvantes en productos insecticidas domésticos. Son eficaces contra especies sensibles y resistentes, así como frente a todos los estados de desarrollo.
Por plantas se entiende todas las especies de plantas, variedades de plantas y poblaciones de plantas como plantas silvestres deseadas y no deseadas o plantas de cultivo. Las plantas de cultivo para tratar según la invención son plantas que aparecen naturalmente o aquellas que se han obtenido mediante procedimientos de cultivo y optimización convencionales o mediante procedimientos biotecnológicos y de ingeniería genética o mediante combinaciones de los procedimientos anteriormente citados. El término planta de cultivo comprende por supuesto también plantas transgénicas.
Se entiende por variedades de planta plantas con nuevas propiedades, denominadas rasgos, que se cultivan tanto mediante cultivo convencional, mediante mutagénesis o mediante técnicas de ADN recombinante o una combinación de las mismas. Estos pueden ser variedades, razas, biotipos y genotipos.
Por partes de planta se entiende todas las partes y órganos de la planta aéreos y subterráneos, como brote, hoja, flor y raíz, particularmente hojas, agujas, tallos, troncos, flores, cuerpos frutales, frutos, simientes, raíces, tubérculos y rizomas. El término partes de planta comprende además productos de cosecha, así como material de reproducción vegetativa y generativa como, por ejemplo esquejes, tubérculos, rizomas, acodos, y simientes o semillas.
En una forma de realización según la invención, se tratan especies de plantas y variedades de planta de aparición natural u obtenidas mediante procedimientos de cultivo y optimización convencionales (por ejemplo, cruzamiento o fusión de protoplastos), así como sus partes de planta.
En una forma de realización adicional según la invención, se tratan plantas transgénicas que se han obtenido mediante procedimientos de ingeniería genética eventualmente en combinación con procedimientos convencionales, y sus partes.
El procedimiento de tratamiento según la invención se usa preferiblemente en organismos modificados genéticamente como, por ejemplo, plantas o partes de plantas.
Las plantas modificadas genéticamente, denominadas plantas transgénicas, son plantas en que se ha integrado un gen heterólogo estable en el genoma.
El término "gen heterólogo" significa esencialmente un gen que se procura o ensambla fuera de la planta y que, con la incorporación al genoma del núcleo celular, al genoma del cloroplasto o al genoma de la mitocondria de las plantas transformadas, confiere así propiedades agronómicas u otras nuevas o mejoradas, que expresa una proteína o polipéptido interesante o que regula negativamente o desactiva otro gen que se encuentra en la planta u otros genes que se encuentran en la planta (por ejemplo, mediante tecnología antisentido, tecnología de cosupresión o tecnología de ARNi [interferencia de ARN]). Un gen heterólogo que se encuentra en el genoma se designa igualmente como transgén. Un transgén que se define por su presencia específica en el genoma de plantas se designa como evento de transformación o transgénico.
Dependiendo de las especies de planta o variedades de planta, su hábitat y sus condiciones de crecimiento (suelo, clima, periodo vegetativo, nutrición), el tratamiento según la invención puede conducir también a efectos superaditivos ("sinérgicos"). Así, son posibles por ejemplo los siguientes efectos, que superan los efectos reales a esperar: cantidades de aplicación reducidas y/o un espectro de acción ampliado y/o eficacia elevada de los principios activos y composiciones que pueden usarse según la invención, mejor crecimiento vegetal, tolerancia elevada frente a temperaturas altas o bajas, tolerancia elevada frente a la sequía o al contenido de sales del agua o el suelo, rendimiento de floración elevado, recolección facilitada, aceleramiento de la maduración, mayores rendimientos de cosecha, más frutos, más altura de las plantas, color más intenso de las flores, flores más tempranas, mayor calidad y/o mayor valor nutritivo de los productos de cosecha, mayor concentración de azúcar en los frutos, mejor capacidad de almacenamiento y/o procesabilidad de los productos de cosecha.
A ciertas cantidades de aplicación, las combinaciones de principios activos según la invención pueden ejercer también un efecto reforzante sobre las plantas. Son por tanto adecuadas para la movilización del sistema de defensa de la planta contra ataques de hongos y/o microorganismos y/o virus fitopatógenos indeseados. Esta puede ser eventualmente una razón de la eficacia elevada de las combinaciones según la invención, por ejemplo contra hongos. Las sustancias reforzantes de plantas (inductoras de resistencia) deben significar en el presente contexto también aquellas sustancias o combinaciones de sustancias que son capaces de estimular el sistema de defensa de la planta de modo que las plantas tratadas, cuando se les inocule hongos y/o microorganismos y/o virus fitopatógenos indeseados a continuación, presenten un grado de resistencia considerable frente a estos hongos y/o microorganismos y/o virus fitopatógenos indeseados. En el presente caso, se entiende por hongos y/o microorganismos y/o virus fitopatógenos indeseados los hongos, bacterias y virus fitopatógenos. Las sustancias según la invención pueden usarse por tanto para la protección de plantas frente al ataque de los patógenos mencionados. El periodo durante el que se consigue un efecto protector se extiende en general de 1 a 10 días, preferiblemente de 1 a 7 días, después del tratamiento de las plantas con los principios activos.
Las plantas que se han tratado además preferiblemente según la invención, son resistentes frente a uno o varios factores de estrés bióticos, es decir, estas plantas presentan una defensa mejorada frente a plagas animales y microbianas como nematodos, insectos, ácaros, hongos, bacterias, virus y/o viroides fitopatógenos.
Además de las plantas y variedades de plantas anteriormente citadas, pueden tratarse también aquellas según la invención que sean resistentes frente a uno o varios factores de estrés abióticos.
Se cuentan entre las condiciones de estrés abióticas, por ejemplo, sequía, condiciones de frío y calor, estrés osmótico, agua estancada, contenido elevado de sal en el suelo, exposición elevada a minerales, condiciones de ozonización, condiciones de luz fuerte, disponibilidad limitada de nutrientes nitrogenados, disponibilidad limitada de nutrientes fosforados o evitación de sombra.
Las plantas y variedades de plantas que pueden tratarse igualmente según la invención son aquellas plantas que se caracterizan por propiedades de recolección elevadas. Una recolección elevada puede estar basada en estas plantas, por ejemplo, en una fisiología vegetal mejorada, un crecimiento vegetal mejorado y un desarrollo vegetal mejorado, como eficacia en el uso del agua, eficacia en el mantenimiento del agua, uso mejorado del nitrógeno, asimilación elevada del carbono, fotosíntesis mejorada, capacidad germinativa reforzada y maduración acelerada. La recolección puede influirse además por una arquitectura vegetal mejorada (en condiciones de estrés y no de estrés) como por floración más temprana, control de la floración para la producción de semillas híbridas, vigor de las plantas germinales, tamaño de planta, número y distancia internodal, crecimiento radicular, tamaño de simiente, tamaño de fruto, tamaño de vaina, número de vainas o espigas, número de simientes por vaina o espiga, masa de simiente, llenado de grano reforzado, dehiscencia reducida, rotura de vaina reducida así como estabilidad. Se cuentan entre otras características de recolección la composición de la simiente como el contenido de hidratos de carbono, contenido de proteínas, contenido de aceites y composición de aceites, valor nutritivo, reducción de los compuestos antinutritivos, mejor procesabilidad y mejor capacidad de almacenamiento.
Las plantas que pueden tratarse según la invención son plantas híbridas que expresan ya las propiedades de heterosis o el efecto híbrido, lo que en general conduce a una recolección mayor, un vigor mayor, una salud mejor y una resistencia mejor frente a factores de estrés bióticos y abióticos. Dichas plantas se producen típicamente de modo que se cruza una línea parental cultivada de polen estéril (la pareja de cruzamiento femenina) con otra línea parental cultivada de polen fértil (la pareja de cruzamiento masculina). La semilla híbrida se recoge típicamente de las plantas de polen estéril y se comercializa en propagador. Las plantas con polen estéril pueden producirse a veces (por ejemplo, en maíz) mediante despendonación (es decir, separación mecánica de los órganos sexuales masculinos o de las flores masculinas); pero es más habitual que la esterilidad del polen está basada en determinantes genéticos en el genoma de la planta. En este caso, particularmente cuando en el producto deseado que se quiere recoger de las plantas híbridas se trata de simientes, es habitualmente conveniente asegurarse de que se restaura completamente la fertilidad del polen en las plantas híbridas que contienen determinantes genéticos responsables de la esterilidad del polen. Esto puede conseguirse asegurándose de que las parejas de cruzamiento masculinas poseen los correspondientes genes restauradores de la fertilidad que son capaces de restaurar la fertilidad del polen en plantas híbridas que contienen los determinantes genéticos que son responsables de la esterilidad del polen. Los determinantes genéticos de la esterilidad del polen pueden localizarse en el citoplasma. Se han descrito ejemplos de esterilidad citoplasmática del polen (CMS), por ejemplo, para especies de Brassica. Los determinantes genéticos de la esterilidad del polen pueden localizarse sin embargo también en el genoma del núcleo celular. Las plantas con polen estéril pueden obtenerse también con procedimientos de biotecnología vegetal, como ingeniería genética. Se describe un medio especialmente conveniente para la producción de plantas con polen estéril en el documento WO 89/10396, en el que se expresa por ejemplo una ribonucleasa como una barnasa selectivamente en las células tapétales de los estambres. La fertilidad puede restaurarse mediante la expresión de un inhibidor de ribonucleasa como barstar en las células tapétales.
Las plantas o variedades de planta (que se obtienen con procedimientos de biotecnología vegetal, como ingeniería genética) que pueden tratarse según la invención son plantas tolerantes a herbicidas, es decir, plantas que se vuelven tolerantes frente a uno o varios herbicidas predeterminados. Dichas plantas pueden obtenerse mediante transformación genética o mediante selección de plantas que contienen una mutación que ' confiere tolerancia a herbicida a la misma.
Las plantas tolerantes de herbicidas son, por ejemplo, plantas tolerantes a glifosato, es decir, plantas que se vuelven tolerantes frente al herbicida glifosato o sus sales. Pueden obtenerse así, por ejemplo, plantas tolerantes a glifosato mediante la transformación de plantas con un gen que codifica la enzima 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato sintasa (EPSPS). Son ejemplos de dichos genes de EPSPS el gen AroA (CT7 mutante) de la bacteria Salmonella typhimurium, el gen CP4 de la bacteria Agrobacterium sp., el gen que codifica una EPSPS de petunia, una EPSPS de tomate o una EPSPS de eleusina. Puede tratarse también de una EPSPS mutada. Pueden obtenerse también plantas tolerantes a glifosato que expresan un gen que codifica la enzima glifosato oxidorreductasa. Pueden obtenerse también plantas tolerantes a glifosato que expresan un gen que codifica la enzima glifosato acetiltransferasa. Pueden obtenerse también plantas tolerantes a glifosato seleccionando plantas que con mutaciones de origen natural de los genes anteriormente mencionados.
Son otras plantas resistentes a herbicidas, por ejemplo, plantas que se vuelven tolerantes frente a herbicidas que inhiben la enzima glutamina sintasa, como bialafos, fosfinotricina o glufosinato. Pueden obtenerse aquellas plantas que expresan una enzima que detoxifica el herbicida o un mutante de la enzima glutamina sintasa que es resistente frente a la inhibición. Dicha enzima detoxificante activa es, por ejemplo, una enzima que codifica una fosfinotricina acetiltransferasa (como, por ejemplo, la proteína bar o pat de especies de Streptomyces). Se describen plantas que expresan una fosfinotricina acetiltransferasa exógena.
Son también otras plantas tolerantes a herbicidas plantas que se vuelven tolerantes frente a herbicidas que inhiben la enzima hidroxifenilpiruvato dioxigenasa (HPPD). En las hidroxifenilpiruvato dioxigenasas, se trata de enzimas que catalizan la reacción en la que se hace reaccionar piruvato de para-hidroxifenilo (HPP) hasta homogentisato. Las plantas que son tolerantes frente a inhibidores de HPPD pueden transformarse con un gen que codifica una enzima HPPD resistente de origen natural o un gen que codifica una enzima HPPD mutada. Puede conseguirse también la tolerancia frente a la inhibición de HPPD transformando plantas con genes que codifican ciertas enzimas que posibilitan la formación de homogentisato a pesar de la inhibición de la enzima HPPD nativa por el inhibidor de HPPD. La tolerancia de las plantas frente a inhibidores de HPPD puede mejorarse también transformando las plantas, además de con un gen que codifica una enzima tolerante a HPPD, con un gen que codifica una enzima prefenato deshidrogenasa.
Son otras plantas resistentes a herbicidas plantas que se vuelven tolerantes frente a inhibidores de acetolactato sintasa (ALS). Se cuentan entre los inhibidores de ALS conocidos, por ejemplo, herbicidas de sulfonilurea, imidazolinona, triazolopirimidinas, pirimidiniloxi(tio)benzoatos y/o sulfonilaminocarboniltriazolinona. Es conocido que distintas mutaciones en la enzima ALS (también conocida como acetohidroxiácido sintasa, AHAS) confieren tolerancia frente a distintos herbicidas o grupos de herbicidas. La preparación de plantas tolerantes a sulfonilurea y plantas tolerantes a imidazolinona se describe en la publicación internacional WO 1996/033270. Se describen también otras plantas tolerantes a sulfonilurea e imidazolinona, por ejemplo, en el documento WO 2007/024782.
Pueden obtenerse otras plantas que son tolerantes frente a imidazolinona y/o sulfonilurea mediante mutagénesis inducida, selección en cultivos celulares en presencia de herbicida o cultivo de mutación.
Las plantas o variedades de plantas (que se han obtenido según procedimientos de biotecnología vegetal como ingeniería genética) que pueden tratarse igualmente según la invención son plantas transgénicas resistentes a insectos, es decir, plantas que se han vuelvo resistentes contra la infestación con ciertos insectos diana. Dichas plantas pueden obtenerse mediante transformación genética o mediante selección de plantas que contienen una mutación que les confiere dicha resistencia a insectos.
El término "plantas resistentes a insectos" comprende en el presente contexto cualquier planta que contenga al menos un transgén que comprenda una secuencia de codificación que codifique lo siguiente: 1 ) una proteína cristalizada insecticida de Bacillus thuringiensis o una parte insecticida de la misma que se han agrupado como proteínas cristalizadas insecticidas que se describen en línea en: http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil Crickmore/Bt/, o partes insecticidas de las mismas, por ejemplo, las proteínas de las clases Cry CryIAb, CryIAc, CryI F, Cry2Ab, Cry3Ae o Cry3Bb o partes insecticidas de las mismas; o 2) una proteína cristalizada de Bacillus thuringiensis o una parte de la misma que, en presencia de una segunda proteína cristalizada de Bacillus thuringiensis o una parte insecticida de la misma, actúa como la toxina binaria que está compuesta por las proteínas cristalizadas Cy34 y Cy35; o 3) una proteína híbrida insecticida, que comprende partes de dos proteínas cristalizadas insecticidas distintas de Bacillus thuringiensis como, por ejemplo, un híbrido de las proteínas de 1 ) anteriormente o un híbrido de las proteínas de 2) anteriormente, por ejemplo, la proteína Cry1A.105, que se produce en el evento de maíz MON98034 (documento WO 2007/027777); o una proteína según uno de los puntos 1) a 3) anteriores, en que varios, particularmente 1 a 10, aminoácidos se han sustituido por otros aminoácidos para conseguir una eficacia insecticida mayor frente a una especie de insecto diana y/o para ampliar el espectro de las correspondientes especies de insecto diana y/o debido a alteraciones que se han inducido en el ADN de codificación de la clonación o transformación, como la proteína Cry3Bb1 en el evento de maíz MON863 o MON88017 o la proteína Cry3A en el evento de maíz MIR 604; una proteína insecticida segregada por Bacillus thuringiensis o BacHIus cereus o una parte insecticida de la misma, como las proteínas tóxicas para insectos de acción vegetativa (proteínas insecticidas vegetativas, VIP), que se citan en http://www.lifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html, por ejemplo, proteínas de la clase de proteínas VIP3Aa; o una proteína segregada por Bacillus thuringiensis o Bacillus cereus que, en presencia de una segunda proteína segregada por Bacillus thuringiensis o B. cereus, actúa como insecticida, como la toxina binaria que está compuesta por las proteínas VIP1A y VI 2A; una proteína híbrida insecticida, que comprende partes de distintas proteínas segregadas por Bacillus thuringiensis o Bacillus cereus como un híbrido de proteínas de 1) o un híbrido de proteínas de 2) anterior; o una proteína según uno de los puntos 1) a 3) anteriores, en que algunos, particularmente 1 a 10, aminoácidos se han sustituido por otros aminoácidos para conseguir una eficacia insecticida mayor frente a una especie de insecto diana y/o para ampliar el espectro de las correspondientes especies de insecto diana y/o debido a alteraciones que se han inducido en el ADN de codificación de la clonación o transformación (en el que se sigue obteniendo la codificación de una proteína insecticida), como la proteína VIP3Aa en el evento de algodón COT 102.
Naturalmente, se cuentan entre las plantas transgénicas resistentes a insectos en el presente contexto también cualquier planta que comprenda una combinación de genes que codifique las proteínas de una de las clases 1 a 8 anteriormente citadas. En una realización, una planta resistente a insectos contiene más de un transgén que codifica una proteína según uno de 1 a 8 anteriormente citados para ampliar el espectro de las correspondientes especies de insectos diana o para retardar el desarrollo de resistencia de los insectos contra las plantas que usan distintas proteínas que son insecticidas para la misma especie de insecto diana, pero que presentan un modo de acción diferente, como unión a sitios de unión a receptor distintos en el insecto.
Las plantas o variedades de plantas (que se han obtenido según procedimientos de biotecnología vegetal como ingeniería genética) que pueden tratarse igualmente según la invención son tolerantes frente a factores de estrés abióticos. Dichas plantas pueden obtenerse mediante transformación genética o mediante selección de plantas que contienen una mutación que confiere dicha resistencia al estrés. Se cuentan entre las plantas especialmente beneficiosas con tolerancia a estrés las siguientes: a. Plantas que contienen un transgén que es capaz de reducir la expresión y/o actividad del gen de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) en las células de planta o plantas. b. Plantas que contienen un transgén potenciador de la tolerancia al estrés que es capaz de reducir la expresión y/o actividad del gen que codifica PARG de plantas o células de planta. c. Plantas que contienen un transgén potenciador de la tolerancia al estrés que codifica una enzima funcional en plantas de la ruta biosintética silvestre de dinucleótido de nicotinamida-adenina, entre ellas, nicotinamidasa, nicotinatofosforribosil transferasa, mononucleótido de ácido nicotínico adenil transferasa, dinucleótido de nicotinamida-adenina sintetasa o nicotinamida fosforribosil transferasa.
Las plantas o variedades de plantas (que se han obtenido según procedimientos de biotecnología vegetal como ingeniería genética) que pueden tratarse igualmente según la invención presentan una cantidad, calidad y/o capacidad de almacenamiento alterada del producto de cosecha y/o propiedades alteradas de determinados elementos del producto de cosecha como, por ejemplo: 1) Plantas transgénicas que sintetizan un almidón modificado que está alterado respecto a sus propiedades químico-físicas, particularmente el contenido de amilosa o la relación de amilosa/amilopectina, el grado de ramificación, la longitud de cadena media, la distribución de las cadenas laterales, el comportamiento de viscosidad, la resistencia de gel, el tamaño de grano de almidón y/o la morfología de grano de almidón en comparación con el almidón sintetizado en células vegetales o plantas de tipo silvestre, de modo que estos almidones modificados son mejor adecuados para determinadas aplicaciones. 2) Plantas transgénicas que sintetizan carbohidratos poliméricos sin almidón o carbohidratos poliméricos sin almidón cuyas propiedades se han alterado en comparación con plantas de tipo silvestre sin modificación genética. Son ejemplos plantas que producen polifructosa, particularmente de tipo inulina y levano, que producen a-1 ,4-glucanos, plantas que producen a-1 ,4-glucanos a-1,6-ramificados y plantas que producen alternano. 3) Plantas transgénicas que producen hialuronano.
Las plantas o variedades de plantas (que se han obtenido según procedimientos de biotecnología vegetal, como ingeniería genética) que pueden tratarse igualmente según la invención son plantas como plantas de algodón con propiedades de fibra alteradas. Dichas plantas pueden obtenerse mediante transformación genética o mediante selección de plantas que contienen una mutación que confiere dichas propiedades de fibra alteradas, entre las que se cuentan: a) Plantas como plantas de algodón que contienen una forma alterada de genes de celulosa sintasa. b) Plantas como plantas de algodón que contienen una forma alterada de ácidos nucleicos homólogos de rsw2 o rsw3. c) Plantas como plantas de algodón con una expresión elevada de fosfato de sacarosa sintasa. d) Plantas como plantas de algodón con una expresión elevada de sacarosa sintasa. e) Plantas como plantas de algodón en las que el punto temporal de control de la abertura de los plasmodesmos basado en células fibrosas está alterado, por ejemplo, mediante regulación negativa de la ß-1 ,3-glucanasa selectiva de fibra. f) Plantas como plantas de algodón con fibras con reactividad alterada, por ejemplo, mediante expresión del gen de /V-acetilglucosamina transferasa, entre ellas nodC y genes de quitina sintasa.
Plantas o variedades de planta (que se han obtenido según procedimientos de biotecnología vegetal, como ingeniería genética) que pueden tratarse igualmente según la invención son plantas como colza o plantas de Brassica relacionadas con propiedades alteradas de la composición de aceites. Dichas plantas pueden obtenerse mediante transformación genética o mediante selección de plantas que contienen una mutación que confiere dichas propiedades de aceites alteradas; se cuentan entre ellas: a) Plantas como plantas de colza que producen aceite con un alto contenido de ácido oleico. b) Plantas como plantas de colza que producen aceite con un bajo contenido de ácido linolénico. c) Plantas como plantas de colza que producen aceite con un bajo contenido de ácidos grasos saturados.
Las plantas transgénicas especialmente beneficiosas que pueden tratarse según la invención son plantas con uno o varios genes que codifican una o varias toxinas; son plantas transgénicas que se ofrecen con las siguientes referencias comerciales: YIELD GARD® (por ejemplo, maíz, algodón, judías de soja), KnockOut® (por ejemplo, maíz), BiteGard® (por ejemplo, maíz), BT-Xtra® (por ejemplo, maíz), StarLink® (por ejemplo, maíz), Bollgard® (algodón), Nucotn® (algodón), Nucotn 33B® (algodón), NatureGard® (por ejemplo, maíz), Protecta® y NewLeaf® (patata). Son plantas tolerantes a herbicidas que han de mencionarse, por ejemplo, variedades de maíz, variedades de algodón y variedades de judías de soja que se ofrecen con las siguientes referencias comerciales: Roundup Ready® (tolerancia a glifosato, por ejemplo, maíz, algodón, judías de soja), Liberty Link® (tolerancia a fosfinotricina, por ejemplo, colza), IMI® (tolerancia a imidazolinona) y SCS® (tolerancia de sulfonilurea, por ejemplo, maíz). Se cuentan entre las plantas resistentes a herbicidas (tradicionalmente plantas cultivadas con tolerancia a herbicidas) que han de mencionarse las variedades ofrecidas con la referencia Clearfield® (por ejemplo, maíz).
Son plantas transgénicas especialmente beneficiosas que pueden tratarse según la invención las plantas que contienen eventos de transformación, o una combinación de eventos de transformación, y que se citan por ejemplo en los ficheros de distintas autoridades nacionales o regionales (véanse, por ejemplo, http://gmoinfo.jrc.it/gmp_browse.aspx y http://www.agbios.com/dbase.php).
El tratamiento según la invención de plantas y partes de planta con las combinaciones de principios activos se realiza directamente o mediante acción sobre su entorno, hábitat o espacio de almacenamiento según procedimientos de tratamiento habituales, por ejemplo, mediante inmersión, atomización, vaporización, nebulización, dispersión, extensión y en material de reproducción, particularmente en semillas, además mediante envolturas de una o varias capas.
Las mezclas de principios activos según la invención son particularmente adecuadas para el tratamiento de semilla. Se prefieren citar a este respecto las combinaciones según la invención anteriormente citadas como preferidas o especialmente preferidas. Así, una gran parte de los daños causados por plagas sobre plantas de cultivo aparece ya por la infestación de la semilla durante el almacenamiento y después de la colocación de la semilla en el suelo, así como durante e inmediatamente después de la germinación de la planta. Esta fase es especialmente crítica, ya que las raíces y brotes de la planta en crecimiento son especialmente sensibles e incluso un pequeño daño puede conducir a la muerte de toda la planta. Existe por tanto un interés particularmente grande en proteger a la semilla y a la planta en germinación mediante el uso de agentes adecuados.
La lucha contra las plagas mediante el tratamiento de semilla de plantas es conocido desde hace tiempo y es objeto de mejoras continuas. No obstante, en el tratamiento de semilla surgen una serie de problemas que no siempre pueden solucionarse satisfactoriamente. Así, es deseable desarrollar procedimientos para la protección de la semilla y de las plantas en germinación que hagan superflua la aplicación adicional de fitoprotectores después de la siembra o después de la emergencia de plantas. Además, es deseable optimizar la cantidad de principio activo usado a este respecto para proteger lo mejor posible a la semilla y a la planta en germinación frente a la infestación por plagas, pero sin dañar la planta misma por el principio activo usado. Particularmente, los procedimientos para el tratamiento de la semilla deberían incluir también las propiedades fungicidas intrínsecas de plantas transgénicas para conseguir una protección óptima de la semilla y también de la planta en germinación con una aplicación mínima de fitoprotectores.
La presente invención se refiere por tanto particularmente también a un procedimiento para proteger a la semilla y a las plantas en germinación ante la infestación por plagas, tratando la semilla con un agente según la invención. La invención se refiere igualmente al uso del agente según la invención para el tratamiento de semilla para la protección de semilla y de las plantas generadas a partir de la misma ante plagas. Además, la invención se refiere a semilla que se ha tratado para la protección ante plagas con un agente según la invención.
Una de las ventajas de la presente invención es que, debido a las propiedades sistémicas especiales de los agentes según la invención, el tratamiento de la semilla con estos agentes no protege sólo a la semilla misma frente a plagas, sino también a las plantas procedentes de la misma después de la emergencia. De este modo, puede suprimirse el tratamiento inmediato del cultivo en el momento de la siembra o poco después.
Otra ventaja consiste en la elevación sinérgica de la actividad insecticida del agente según la invención frente al principio activo insecticida individual, que supera la actividad a esperar de ambos principios activos empleados individualmente. Es también ventajosa la elevación sinérgica de la actividad fungicida del agente según la invención frente al principio activo fungicida individual, que supera la actividad a esperar del principio activo empleado individualmente. Por tanto, se posibilita una optimización de la cantidad de principios activos usada.
Se considera igualmente ventajoso que las mezclas según la invención puedan usarse particularmente también en semillas transgénicas, en las que las plantas surgidas de esta semilla son capaces de expresión de una proteína dirigida contra plagas. Mediante el tratamiento de dicha semilla con los agentes según la invención, pueden controlarse determinadas plagas ya mediante la expresión de la proteína, por ejemplo insecticida, y además mediante el agente según la invención se preserva frente a daños.
Los agentes según la invención son adecuados para la protección de semilla de cualquier variedad de planta, como ya se ha citado anteriormente, que se utilice en agricultura, invernaderos, en bosques u horticultura. Particularmente, se trata a este respecto de semilla de maíz, cacahuete, cañóla, colza, amapola, soja, algodón, remolacha (por ejemplo, remolacha azucarera y remolacha forrajera), arroz, mijo, trigo, cebada, avena, centeno, girasol, tabaco, patatas u hortalizas (por ejemplo, tomates, especies de Brassica). Los agentes según la invención son igualmente adecuados para el tratamiento de semilla de plantas frutales y hortalizas como se han citado ya anteriormente. Recibe especial importancia el tratamiento de semilla de maíz, soja, algodón, trigo y cañóla o colza.
Como ya se ha mencionado anteriormente, recibe una importancia especial también el tratamiento de semilla transgénica con un agente según la invención. A este respecto, se trata de semilla de plantas que contienen generalmente al menos un gen heterólogo que controla la expresión de un polipéptido con propiedades particularmente insecticidas. Los genes heterólogos en semilla transgénica pueden proceder a este respecto de microorganismos como Bacillus, Rhizobium, Pseudomonas, Serratia, Trichoderma, Clavibacter, Glomus o Gliocladium. La presente invención es especialmente adecuada para el tratamiento de semilla transgénica que contiene al menos un gen heterólogo que procede de Bacillus sp., y cuyo producto génico muestra actividad contra taladro del maíz y/o taladro de raíz de maíz. Con especial preferencia, se trata a este respecto de un gen heterólogo que procede de Bacillus thuringiensis.
En el marco de la presente invención, se aplica el agente según la invención solo o en una formulación adecuada sobre la semilla. Preferiblemente, se trata la semilla en un estado en el que sea tan estable que no se produzcan daños con el tratamiento. En general, el tratamiento de la semilla puede realizarse en cualquier momento entre la cosecha y la siembra. Habitualmente, se usa semilla que se ha separado de la planta y liberado de mazorcas, cáscaras, tallos, cubiertas, lana o cuerpo frutal.
En general, debe tenerse en cuenta en el tratamiento de la semilla que la cantidad de agente según la invención y/u otros aditivos aplicada sobre la semilla se seleccione de modo que no perjudique la germinación de la semilla o no dañe las plantas procedentes de la misma. Esto ha de tenerse en cuenta ante todo en principios activos que pueden mostrar efectos fitotóxicos a determinadas cantidades de aplicación.
Además, los compuestos según la invención pueden usarse para combatir una pluralidad de distintas plagas incluyendo, por ejemplo, insectos chupadores dañinos, insectos mordedores y otras plagas parásitas de plantas, plagas de productos almacenados, plagas que destruyen materiales industriales y plagas de higiene, incluyendo parásitos en el campo de la salud animal y se usan para combatirlos, como por ejemplo su exterminación y erradicación. La presente invención incluye por tanto también un procedimiento para combatir plagas.
En el campo de la salud animal, es decir en el ámbito de la medicina veterinaria, los principios activos según la presente invención actúan contra parásitos animales, particularmente ectoparásitos o endoparásitos. El término endoparásitos incluye particularmente helmintos como cestodos, nematodos o tremátodos, y protozoos como coccidios. Los ectoparásitos son típica y preferiblemente artrópodos, particularmente insectos como moscas (picadoras y chupadoras), larvas de moscas parásitas, piojos, malófagos de piel, malófagos de pluma, pulgas y similares; o acáridos como garrapatas, por ejemplo, garrapatas duras o garrapatas blandas o ácaros como ácaros de la sarna, ácaros de la cosecha, ácaros plumícolas y similares.
Pertenecen a estos parásitos: del orden de los Anoplurida, por ejemplo, Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phtirus spp., Solenopotes spp.; son ejemplos especiales: Linognathus setosus, Linognathus vituli, Linognathus ovillus, Linognathus oviformis, Linognathus pedalis, Linognathus stenopsis, Haematopinus asini macrocephalus, Haematopinus eurysternus, Haematopinus suis, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Phylloera vastatrix, Phthirus pubis, Solenopotes capillatus; del orden de los Mallophagida y los subórdenes Amblycerina e Ischnocerina, por ejemplo, Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Tríchodectes spp., Felicola spp.; son ejemplos especiales: Bovicola bovis, Bovicola ovis, Bovicola limbata, Damalina bovis, Tríchodectes canis, Felicola subrostratus, Bovicola caprae, Lepikentron ovis, Werneckiella equi; del orden de los Díptera y los subórdenes Nematocerina y Brachycerina, por ejemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Odagmia spp., Wilhelmia spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilia spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp., Melophagus spp., Rhinoestrus spp., Típula spp.; son ejemplos especiales: Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes taeniorhynchus, Anopheles gambiae, Anopheles maculipennis, Calliphora erythrocephala, Chrysozona pluvialis, Culex quinquefasciatus, Culex pipiens, Culex tarsalis, Fannia canicularis, Sarcophaga carnaria, Stomoxys calcitrans, Típula paludosa, Lucilia cuprina, Lucilia sericata, Simulium reptans, Phlebotomus papatasi, Phlebotomus longipalpis, Odagmia ornata, Wilhelmia equina, Boophthora erythrocephala, Tabanus bromius, Tabanus spodopterus, Tabanus atratus, Tabanus sudeticus, Hybomitra ciurea, Chrysops caecutiens, Chrysops relictus, Haematopota pluvialis, Haematopota itálica, Musca autumnalis, Musca domestica, Haematobia irritans irritans, Haematobia irritans exigua, Haematobia stimulans, Hydrotaea irritans, Hydrotaea albipuncta, Chrysomya chloropyga, Chrysomya bezziana, Oestrus ovis, Hypoderma bovis, Hypoderma lineatum, Przhevalskiana silenus, Dermatobia hominis, Melophagus ovinus, Lipoptena capreoli, Lipoptena cervi, Hippobosca variegata, Hippobosca equina, Gasterophilus intestinalis, Gasterophilus haemorroidalis, Gasterophilus inermis, Gasterophilus nasalis, Gasterophilus nigricornis, Gasterophilus pecorum, Braula coeca; del orden de los Siphonapterida, por ejemplo, Pulex spp., Ctenocephalides spp., Tunga spp., Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp.; son ejemplos especiales: Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, Pulex irritans, Tunga penetrans, Xenopsylla cheopis; del orden de los Heteropterida, por ejemplo, Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp. del orden de los Blattarida, por ejemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattela germánica, Supella spp. (por ejemplo, Suppella longipalpa); de la subclase de los Acari (Acariña) y los subórdenes Metastigmata y Mesotigmata, por ejemplo, Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Rhipicephalus (Boophilus) spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Dermanyssus spp., Rhipicephalus spp. (el género original de las garrapatas multihospedadoras), Ornithonyssus spp., Pneumonyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp., Varroa spp., Acarapis spp.; son ejemplos especiales: Argas persicus, Argas reflexus, Ornithodorus moubata, Otobius megnini, Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Rhipicephalus (Boophilus) decoloratus, Rhipicephalus (Boophilus) annulatus, Rhipicephalus (Boophilus) calceratus, Hyalomma anatolicum, Hyalomma aegypticum, Hyalomma marginatum, Hyalomma transiens, Rhipicephalus evertsi, Ixodes ricinus, Ixodes hexagonus, Ixodes canisuga, Ixodes pilosus, Ixodes rubicundus, Ixodes scapularis, Ixodes holocyclus, Haemaphysalis concinna, Haemaphysalis punctata, Haemaphysalis cinnabarina, Haemaphysaüs otophila, Haemaphysalis leachi, Haemaphysalis longicorni, Dermacentor marginatus, Dermacentor reticulatus, Dermacentor pictus, Dermacentor albipictus, Dermacentor andersoni, Dermacentor variabilis, Hyalomma mauritanicum, Rhipicephalus sanguineus, Rhipicephalus bursa, Rhipicephalus appendiculatus, Rhipicephalus capensis, Rhipicephalus turanicus, Rhipicephalus zambeziensis, Amblyomma americanum, Amblyomma variegatum, Amblyomma maculatum, Amblyomma hebraeum, Amblyomma cajennense, Dermanyssus gallinae, Ornithonyssus bursa, Ornithonyssus sylviarum, Varroa jacobsoni; del orden de los Actinedida (Prostigmata) y Acaridida (Astigmata), por ejemplo, Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp.; son ejemplos especiales: Cheyletiella yasguri, Cheyletiella blakei, Demodex canis, Demodex bovis, Demodex ovis, Demodex caprae, Demodex equi, Demodex caballi, Demodex suis, Neotrombicula autumnalis, Neotrombicula desaterí, Neoschóngastia xerothermobia, Trombicula akamushi, Otodectes cynotis, Notoedres cati, Sarcoptis canis, Sarcoptes bovis, Sarcoptes ovis, Sarcoptes rupicaprae (=S. caprae), Sarcoptes equi, Sarcoptes suis, Psoroptes ovis, Psoroptes cuniculi, Psoroptes equi, Chorioptes bovis, Psoergates ovis, Pneumonyssoidic mange, Pneumonyssoides caninum, Acarapis woodi.
Los principios activos según la invención son también adecuados para combatir artrópodos, helmintos y protozoos que infestan animales. Se cuentan entre los animales los animales útiles agrícolas como, por ejemplo, vacas, ovejas, cabras, caballos, cerdos, asnos, camellos, búfalos, conejos, gallinas, pavos, patos, gansos, peces de cría y abejas melíferas. Se cuentan además entre los animales los animales domésticos, que se designan también como mascotas, como, por ejemplo, perros, gatos, aves domésticas, peces de acuario así como los denominados animales de ensayo como, por ejemplo, hámsteres, conejillos de Indias, ratas y ratones.
Mediante la lucha contra estos artrópodos, helmintos y/o protozoos, deben reducirse los fallecimientos y mejorar el rendimiento (de carne, leche, lana, pieles, huevos, miel, etc.), y la salud del animal hospedador, de modo que mediante el empleo de los principios activos según la invención es posible una cría de animales más económica y sencilla.
Así, es por ejemplo deseable reducir o suspender la captación de sangre del hospedador por los parásitos (en caso de que suceda). La lucha contra los parásitos puede contribuir además a reducir la transmisión de sustancias infecciosas.
El término "lucha", como se usa aquí respecto al campo de la salud animal, significa que los principios activos actúan reduciendo la aparición del parásito en cuestión en un animal infestado con uno de dichos parásitos hasta niveles inocuos. Dicho con más exactitud, "lucha", como se usa aquí, significa que el principio activo mata a los parásitos en cuestión, inhibe su crecimiento o inhibe su proliferación.
En general, pueden aplicarse directamente los principios activos según la invención cuando se usan para el tratamiento de animales. Preferiblemente, se aplican como composiciones farmacéuticas que pueden contener excipientes y/o coadyuvantes farmacéuticamente aceptables conocidos en el estado de la técnica.
La aplicación (= administración) de los principios activos en el campo de la salud animal y en la crianza de animales se realiza de modo conocido mediante administración entérica en forma de, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, pociones, brebajes, granulados, pastas, bolos, procedimiento con la alimentación, supositorios, mediante administración parenteral como, por ejemplo, mediante inyecciones (intramuscular, subcutánea, intravenosa, intraperitonal, entre otras), implantes, mediante aplicación nasal, mediante aplicación dérmica en forma, por ejemplo, de inmersión o baño (empapado), pulverización (pulverizador), vertido (vertido dorsal y en la cruz), lavado, empolvado, así como con ayuda de cuerpos de moldeo que contienen principios activos como collares, marcas en la oreja, marcas en el rabo, brazaletes, ronzales, dispositivos de mareaje, etc. Los principios activos pueden formularse como champú o como formulaciones adecuadas aplicables en aerosoles o pulverizadores sin presión, por ejemplo, pulverizadores de bomba y pulverizadores de atomización.
En la aplicación para animales útiles, aves de corral, mascotas, etc., pueden emplearse los principios activos según la invención como formulaciones [por ejemplo, polvo, polvo pulverizable (polvo humectable "WP"), emulsiones, concentrados de emulsión (concentrados emulsionables "EC"), agentes fluidos, soluciones homogéneas y concentrados en suspensión (concentrados en suspensión "SC")] que contienen el principio activo en una cantidad de 1 a 80% en peso, directamente o después de dilución (por ejemplo, dilución de 100 a 10.000 veces) o se usan como baño químico.
En el empleo en el campo de la salud animal, pueden usarse los principios activos según la invención en combinación con sinergistas adecuados u otros principios activos como, por ejemplo, acaricidas, insecticidas, antihelmínticos y agentes contra protozoos.
Los compuestos según la invención pueden prepararse según procedimientos habituales conocidos por el experto.
En el Esquema de reacción 1 , se reproduce el procedimiento de síntesis general A para compuestos (1-1) según la invención.
Esquema de reacción 1 Los restos A A4, Q y T tienen los significados descritos anteriormente. X representa un grupo saliente cualquiera.
Los compuestos de tipo (1-1) según la invención pueden sintetizarse mediante la reacción de aminas de estructura general (IV) con derivados de ácido carboxílico activados de estructura general (V). La reacción puede llevarse a cabo con o sin disolvente. En esta etapa, puede usarse igualmente una base adecuada.
En general, es ventajoso llevar a cabo la primera etapa de reacción del procedimento de síntesis A según la invención eventualmente en presencia de un diluyente adecuado y eventualmente en presencia de un coadyuvante de reacción básico adecuado. Los diluyentes se usan ventajosamente en una cantidad tal que la mezcla de reacción quede bien agitable durante todo el procedimento.
Puede usarse como disolvente cualquier disolvente que no afecte a la reacción como, por ejemplo, agua. Se tienen en cuenta hidrocarburos aromáticos como benceno o tolueno; hidrocarburos halogenados como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono; éteres de cadena abierta o cíclicos como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano o 1 ,2-dimetoxietano; ésteres como acetato de etilo y acetato de butilo; cetonas como, por ejemplo, acetona, metilisobutilcetona y ciclohexanona; amidas como dimetilformamida y dimetilacetamida; nitrilos como acetonitrilo y otros disolventes orgánicos como 1 ,3-d¡metil-2-imidazolidinona; los disolventes pueden usarse solos o en combinación de dos o más.
Como base, puede usarse una base orgánica como trietilamina, etildiisopropilamina, tri-n-butilamina, piridina y 4-dimetilaminopiridina. Además, pueden usarse, por ejemplo, las siguientes bases: hidróxidos de metales alcalinos como, por ejemplo, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos como hidrogenocarbonato de sodio y carbonato de potasio; fosfatos como hidrogenofosfato de dipotasio y fosfato de trisodio; hidruros de metal alcalino como hidruro de sodio; alcoholatos de metal alcalino como metanolato de sodio y etanolato de sodio. Estas bases pueden usarse en relaciones de 0,01 a 5,0 equivalentes molares con respecto a (IV) y (V). Además, puede usarse también cianuro de plata (I) como base y activador f Journal of Organic Chemistrv. 1992, 57, 4394-4400; Journal of Medicina Chemistry 1992, 35, 3905-3918; Journal of Organic Chemistrv 2003, 68, 1843-1851 ].
La temperatura de reacción adecuada se encuentra en el intervalo de -20°C al punto de ebullición del disolvente respectivo y la duración de la reacción se encuentra, según la selección de los reactantes, disolvente y temperatura de reacción, a entre pocos minutos y 96 horas.
Pueden prepararse fácilmente halogenuros de ácidos carboxílicos cíclicos, como se representan por la estructura general (V), mediante la reacción de un ácido carboxílico heterocíclico con reactivos de halogenación como cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de fosforilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, etc. [Houben-Weyl, 1952, vol. VIII, pag.463 y siguientes].
La síntesis de carboxamidas representadas por la fórmula (1-1) puede llevarse a cabo sin embargo usando reactivos de acoplamiento como diciclohexilcarbodiimida y aditivos como 1 -hidroxibenzotriazol. fChem. Ber. 1970, 788]. Además se pueden usar reactivos de acoplamiento como 1 -etil-3-(3-diemtílaminopropil)carbodiimida, 1 , 1 '-carbonil-1 H-imidazol y compuestos similares.
Encuentran uso como reactivos de acoplamiento para la práctica del procedimiento de síntesis todos los adecuados para la preparación de un enlace éster o amida (véase, por ejemplo, B. Bodansky et al., "Peptide Synthesis", 2a ed., Wiley & Sons, Nueva York, 1976; Gross, Meienhofer, "The Peptide: Analysis, Synthesis, Biology" (Academic Press, Nueva York, 1979).
Además, pueden usarse también anhídridos mixtos para la síntesis de (1-1 ) [J. Am. Chem. Soc. 1967, 5012]. En este procedimiento, pueden usarse distintos ésteres de ácido clorofórmico como, por ejemplo, éster isobutílico del ácido clorofórmico y éster propílico del ácido clorofórmico. Igualmente, pueden usarse para ello cloruro de dietilacetilo, cloruro de trimetilacetilo y similares.
Los compuestos de estructura general (IV) pueden sintetizarse mediante la reacción de una amina de estructura general (III) con derivados de ácido carboxílico activados de estructura general (II). A este respecto, son válidas las mismas condiciones para la elección del disolvente, las condiciones de reacción, la duración de reacción y los reactivos que en la síntesis de (1-1) anteriormente descrita.
El esquema de reacción 2 muestra el procedimiento general de síntesis B para la síntesis de compuestos (1-1) según la invención.
Esquema de reacción 2 Los restos ArA4, Q y T tienen los significados anteriormente descritos. X representa un grupo saliente cualquiera y Alk un resto alquilo como, por ejemplo, metilo o etilo.
Los compuestos de tipo (1-1) según la invención pueden sintetizarse mediante la reacción de una amina de estructura general (III) con derivados de ácido carboxilico activados de estructura general (VIII). A este respecto, son válidas las mismas condiciones para la elección de disolvente, condiciones de reacción, duración de reacción y reactivos que en la reacción descrita en el procedimiento de síntesis A de (IV) y (V) a (1-1).
La síntesis de derivados de ácido carboxilico activados de estructura general (VIII) puede realizarse mediante una síntesis de dos etapas a partir de los correspondientes ésteres de ácido carboxilico de estructura general (VII). En la primera etapa, se deprotege la función ácido carboxílico protegida en forma de un éster (O-Alk) del compuesto (VII) dependiendo del éster alquílico usado con un reactivo adaptado ["Greene's protective groups in organic synthesis", 4a edición, P. G. M. Wuts, T. W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, Nueva Jersey] y el grupo hidroxilo libre resultante de la función ácido de (VII l-l) se transfiere a un grupo saliente X. A este respecto, pueden usarse los mismos procedimentos que ya se han descrito en la síntesis de (V). Los comuestos de estructura general (VII) pueden sintetizarse mediante la reacción de aminas de estructura general (VI) con derivados de ácido carboxílico activados de estructura general (V). A este respecto, son válidas las mismas condiciones para la elección del disolvente, las condiciones de reacción, la duración de reacción y los reactivos que en la síntesis de (1-1) descrita en el procedimiento de síntesis A.
Cuando se trata en los compuestos (I) según la invención de compuestos de estructuras generales (I-2) y (I-3), la síntesis puede realizarse mediante el procedimiento de síntesis C (esquema de reacción 3).
Esquema de reacción 3 Los restos Z Z3 y Q tienen los significados anteriormente descritos. Z2a representa arilo o heteroarilo eventualmente sustituidos, alquenilo o alquinilo eventualmente sustituidos o perfluoroalquilo; X representa un grupo saliente cualquiera.
Los compuestos de estructura general (1-3) según la invención pueden sintetizase a partir de compuestos de estructura general (1-2) según la invención. A este respecto, se sustituye el átomo de yodo de los compuestos de tipo (1-2) de forma mediada por metal, entre otros, por perfluoroalquilo [solicitud int. PCT 2005095351], arilo [Journal of Organic Chemistrv 2007, 72(9), 3589-3591 ; Synthesis 1997, (5), 563-566; Heterocvcles 2006, 68(11 ), 2247-2252] y alquenilo [solicitud int. PCT 2005060749; Organic Process Research & Development 2005, 9(5), 694-696; Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2005, 53(2), 53-163; Journal of Organic Chemistrv 1986, 51 (26), 5286- 90].
Los compuestos de estructura general (I-2) según la invención pueden sintetizarse mediante reacción de derivados de ácido carboxílico activados de estructura general (V-3) con aminas de estructura general (IV). Las condiciones de reacción para esta reacción se han descrito ya en el procedimiento de síntesis A en la síntesis de (1-1).
Los compuestos de estructura general (V-3) pueden sintetizarse en un procedimiento de dos etapas a partir de ácidos pirazolcarboxílicos de tipo (V-l), que pueden prepararse según procedimientos conocidos en la bibliografía fJournal of Organic Chemistry 2008, 73(9), 3523-3529; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15(22), 4898-4906; US2006069270]. A este respecto, se yodan en la primera etapa los compuestos de fórmula (V-l) en la posición 4 con yodo y un agente de oxidación como, por ejemplo, nitrato de cerio (IV) y amonio. La función hidroxilo de (V-2) se transfiere a continuación al grupo saliente X según procedimientos ya descritos en el procedimiento de síntesis A para la preparación de (V) .
El esquema de reacción 4 muestra el procedimiento de síntesis general D para la síntesis de los compuestos (I-4) según la invención.
Esquema de reacción 4 (V-4a) (V-4b) (V-4c) Los compuestos de fórmula general (V-4) representan a este respecto ácidos carboxílicos A/-heterocíclicos especiales, por ejemplo, puede tratarse a este respecto de ácidos carboxílicos del tipo (V-4a)-(V-4ac). En todos estos ácidos carboxílicos es común que el átomo de cloro esté activado hacia una sustitución nucleófila debido a su posición con los átomos de nitrógeno. Los restos A A4 y Q tienen los significados anteriormente descritos. X representa un grupo saliente cualquiera, "n", "t" y "s" representan independientemente entre sí 0-3, siendo la suma de "s" y "t" < 4.
Los compuestos de estructura general (1-4) según la invención pueden sintetizarse mediante la reacción de alcoholes perfluorados de estructura general (X) con compuestos clorados de estructura general (IX). Esta reacción de sustitución puede llevarse a cabo según procedimentos conocidos en la bibliografía fPest Management Science 2001 ; 57(9), 844-851 : Canadian Journal of Chemistrv 1985, 63(11), 3037-42].
Los compuestos de estructura general (IX) pueden sintetizarse mediante la reacción de aminas de estructura general (IV) con derivados de ácido carboxílico heterocíclicos activados de estructura general (V-4). Las condiciones de reacción para esta reacción se han descrito ya en el procedimiento de síntesis A en la síntesis de (1-1).
La preparación de aminas de estructura general (IV) se realiza según procedimientos descritos en el procedimiento de síntesis A mediante reacción de aminas de estructura general (III) con derivados de ácido carboxílico de estructura general (II).
El esquema de reacción 5 muestra el procedimiento de síntesis general E para la síntesis de compuestos de estructura general (I-5) según la invención.
Esquema de reacción 5 Los restos A A4 y T tienen los significados anteriormente descritos. En E, se trata de restos alquilo primarios y secundarios eventualmente sustituidos. Hal representa un átomo de halógeno, preferiblemente cloro o bromo.
Los compuestos de estructura general (1-5) según la invención pueden realizarse mediante una reacción de sustitución entre ácidos carboxílicos de estructura general (VII l-l) y compuestos halogenados de estructura general (XI). La reacción puede llevarse a cabo análogamente a instrucciones conocidas en la bibliografía fTetrahedron Letters 2007, 48 (39), 6974-6976; International Journal of Pharmaceutics 1987, 39 (1), 75-85].
El esquema de reacción 6 muestra el procedimiento de síntesis general F para la síntesis de compuestos de estructura general (I-6) según la invención.
Esquema de reacción 6 Los restos A A4, Q y T tienen los significados anteriormente descritos. Y representa bromo, yodo o triflato. X representa un grupo saliente cualquiera y Alk un resto alquilo como, por ejemplo, metilo o etilo.
Los compuestos de tipo (1-1) según la invención pueden sintetizarse a partir de compuestos de estructura general (VII) según el procedimiento descrito en el procedimiento de síntesis B. Los compuestos de estructura general (VII) pueden sintetizarse, entre otros, mediante acoplamiento mediado por metal de compuestos de estructura general (XII) con amidas de ácido carboxílico de estructura general (V-5). La reacción puede llevarse a cabo análogamente a instrucciones conocidas en la bibliografía [Chemistrv - A European Journal 2008, 14(12), 3527-3529; Organic Letters 2007, 9(23), 4749-4751 ; Journal of the American Chemical Societv 2002, 124(21), 6043-6048; Bioorganic & Medicinal Chemistrv 2008, 16(6), 3091-3107].
Los derivados de ácido carboxílico activados de fórmula general (II) son accesibles a partir de ácidos aminocarboxílicos cíclicos de fórmula general (ll-l) según procedimientos ya descritos en el procedimiento de síntesis A para la síntesis de (V). Las sustancias de fórmula general (ll-l) son en general compuestos conocidos de la química orgánica que pueden obtenerse según procedimientos de síntesis establecidos. Las rutas de síntesis posibles de los ácidos aminocarboxílicos cíclicos de fórmula general (11-1) se reproducen en el esquema de reacción 7.
Esquema de reacción 7 Como reactantes para la síntesis de ácidos aminocarboxílicos de estructura general (ll-l), pueden servir, por ejemplo, compuestos nitro o amino (hetero)aromáticos halogenados, como se representan por las fórmulas (XII) y (XVII). A este respecto, se sustituye el grupo saliente X por un grupo ciano y este se hidroliza a continuación en emdio ácido o básico. El intercambio halógeno-ciano puede realizarse, por ejemplo, mediante una sustitución nucleófila en productos aromáticos con una especie de cianuro como, por ejemplo, cianuro de sodio [documento US 4766219] o también mediante una reacción mediada por cobre ÍJournal of Antibiotics 1994, 47(12), 1456-65].
En caso de compuestos nitro (XVII), puede realizarse a continuación una reducción de la función nitro a una función amino. Los procedimientos adecuados para dichas reducciones son hidrogenaciones y reacciones mediadas por metal como, por ejemplo, cloruro de estaño (II), hierro en polvo, cinc en polvo y compuestos similares a estos.
Las hidrogenaciones pueden realizarse en un disolvente adecuado en presencia de un catalizador en atmósfera de hidrógeno (presión normal o presión alta). Como catalizadores, pueden usarse catalizadores de paladio como, por ejemplo, paladio sobre carbón, catalizadores de níquel como níquel Raney, catalizadores de cobalto, catalizadores de rutenio, catalizadores de rodio, catalizadores de platino y compuestos simlares a estos. Son disolventes adecuados agua, alcoholes como metanol y etanol, hidrocarburos aromáticos como benceno y tolueno, éteres de cadena abierta o cíclicos como dietiléter, dioxano y tetrahidrofurano, así como ésteres como acetato de etilo. Las reducciones pueden llevarse a cabo en un intervalo de presión de 100 a 10000 kPa, pudiendo variar la temperatura entre -20°C y el punto de ebullición del disolvente usado. Según las condiciones de reacción, los tiempos de reacción se encuentran entre pocos minutos y 96 horas.
Las reducciones mediadas por metal como, por ejemplo, con cloruro de estaño (II), pueden llevarse a cabo según un procedimiento descrito en Orqanic Svntheses Coll. Vol. (III), 453.
Además, los ácidos aminocarboxílicos (hetero)aromáticos de estructura general (11-1) pueden sintetizarse también a partir de los correspondientes precursores de metilo de tipo (XIII) mediante oxidación. Para dicha oxidación, son agentes de oxidación adecuados, por ejemplo, permanganato de potasio, dicromato de sodio, trióxido de cromo y compuestos similares a estos fTetrahedron Letters 1995, 36(25), 4369-72; Bioorganic & Medicinal Chemistrv Letters 2007, 17(4), 1043-1046]. Pueden usarse igualmente para dichas oxidaciones también procedimientos enzimáticos [solicitud int. PCT 9502061]. La reducción posterior necesaria de la función nitro puede llevarse a cabo análogamente al procedimiento anteriormente descrito.
Es otro procedimiento para la síntesis de ácidos aminocarboxílicos (hetero)aromáticos de estructura general (11-1) la nitración de precursores de ácido carboxilico representados por las fórmulas (XIV) o (XV) y la reducción posterior de la función nitro. Las nitraciones pueden llevarse a cabo según procedimentos conocidos en la bibliografía fJustus Liebigs Annalen der Chemie 1958, 611 , 194-205; "Organikum", Wiley-VCH, 22a edición, 358 y siguientes]. La reducción necesaria posterior de la función nitro puede llevarse a cabo análogamente al procedimento descrito anteriormente.
Además, pueden prepararse ácidos aminocarboxílicos (hetero)aromáticos de estructura general (11-1) a partir de los correspondientes triflatos de (hetero)arilo de tipo (XVI) con ayuda de un procedimiento catalizado por paladio fSvnthesis 2006, (4), 594-596].
Las posibles síntesis de derivados de ácido carboxilico heterocíclico de fórmula general (V) se reproducen en el esquema de reacción 8.
Esquema de reacción 8 T— e (XX) Los ácidos carboxílicos heterocíclicos de estructura general (V-5) pueden sintetizarse entre otros a partir de derivados de metilo de fórmula general (XVIII) mediante oxidación de la función metilo. A este respecto, pueden emplearse los procedimientos ya citados en la oxidación de grupos metilo de los compuestos de estructura general (XIII).
Los ácidos carboxílicos heterocíclicos de estructura general (V-5) pueden sintetizarse a partir de precursores de estructura general (XIX) mediante desprotonacion con una base adecuada y mediante captación del correspondiente carbanión con dióxido de carbono [Journal of Medicinal Chemistrv 2008, 51(4), 937-947; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(22), 6274- 6279]. Son adecuadas como bases, por ejemplo, diisopropilamiduro de litio, n-butil-litio, sec-butil-litio y compuestos similares a estos.
Para el procedimiento anteriormente descrito para la síntesis de ácidos carboxílicos heterocíclicos de estructura general (V-5), son adecuados igualmente los correspondientes heterociclos halogenados (XX). A este respecto, no se genera no obstante el carbanión mediante desprotonacion, sino mediante una reacción de metalación [Angewandte Chemie, International Edition 2008, 47(2), 311-315]. Para estas reacciones de metalación, son adecuados, por ejemplo, n-butil-litio, íerc-butil-litio y cloruro de isopropilmagnesio.
Los ácidos carboxílicos heterocíclicos de estructura general (V-5) pueden transformarse igualmente a partir de precursores halogenados de estructura general (XX) con la ayuda de reacciones catalizadas por paladio conocidas en la bibliografía en los correspondientes ésteres de ácido carboxílico heterocíclicos [Russian Journal of Applied Chemistrv 2007. 80(4), 571-575].
Los ácidos carboxílicos heterocíclicos de estructura general (V-5) pueden sintetizarse además a partir de compuestos halogenados de estructura general (XX) mediante una reacción de sustitución de halógenos por cianuros y posterior hidrólisis de la función nitrilo con ácidos o bases fuertes [documento WO 2005079801].
Los derivados de ácidos carboxílicos heterocíclicos activados como, por ejemplo, halogenuros de ácido carboxílico como se representan por la estructura general (V), pueden prepararse mediante reacción de un ácido carboxílico cíclico representado por la fórmula (V- 5) con reactivos de halogenación como cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de fosforilo, cloruro de oxalilo, tricloruro de fósforo, etc. ["Organikum", Wiley-VCH, 22a edición, 496 y siguientes].
Los derivados de ácidos carboxílicos activados de estructura general (II) pueden sintetizarse según procedimientos conocidos en la bibliografía a partir de ácidos carboxílicos de fórmula (ll-l) ["Organikum", Wiley-VCH, 22a edición, 496 y siguientes; Chem. Ber. 1970, 788; J. Am. Chem. Soc. 1967, 5012]. Los compuesto de fórmula (11-1) son comercialmente obtenibles o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la bibliografía ÍSvnthesis 2006, (4), 594-596; Tetrahedron Letters 1995, 36(25), 4369-72; Biooraanic & Medicinal Chemístrv Letters 2007, 17(4), 1043-1046; solicitud int. PCT 9502061 , Journal of Organic Chemistrv 1954, 19, 357-64; WO 2001083459].
Los compuestos de estructura general (III) son comerciales y/o pueden prepararse según procedimientos conocidos en la bibliografía [Houben-Weyl (1992), Vol. E, 16d, 646 y siguientes; Tetrahedron Letters. 33(24), 3487-90; 1992].
Los compuestos de estructura general (V) son comerciales en general y/o pueden sintetizarse según procedimientos conocidos en la bibliografía fJournal of Medicinal Chemistrv 2008, 51 (4), 937- 947; Bioorqanic & Medicinal Chemistrv Letters 2007, 17(22), 6274-6279; Russian Journal of Applied Chemistrv 2007, 80(4), 571-575; WO 2005079801 ; Journal of Organic Chemistrv 2008, 73(9), 3523-3529; Bioorganic & Medicinal Chemistrv Letters 2005, 15(22), 4898-4906; US2006069270] Los ácidos pirazolocarboxilicos de fórmula (V-6) son nuevos e igualmente objeto de la invención. en la que, independientemente entre sí Z1a representa 1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo, 1-cloro-1 ,2,2,2-tetrafluoretilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2- cloro-2,2-difluoroetilo, pentafluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, pentafluoroterc-butilo, heptafluoro-n-propilo, heptafluoroisopropilo, nonafluoro-n-butilo, trifluorometoxi- 1 ,1,2,2-tetrafluoroetoxidifluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-d¡fluor¡-1- metilciclopropilo, Z2b representa flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoro-n-propilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 4-fluorofenilo y Z3a representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, 1-fluoro-1-metiletilo, 1-fluoroetilo, 2-(etoxi)etilo, 2-(metoxi)etilo, ciclobutilo, ciclopentilo.
Se excluyen de los compuestos de fórmula (V-6) según la invención los compuestos con las combinaciones 1. ) Z1a= 1 ,1-difluoroetilo; Z2b = cloro; Z3a = metilo o 2. ) Z a= pentafluoroetilo; Z2 = cloro; Z3a = metilo.
Los compuestos de estructura general (VI) pueden sintetizarse según procedimientos conocidos en la bibliografía a partir de los compuestos de estructura general (II) fJournal of the American Chemical Society 2001 , 123(34), 8177-8188; Inorgánica Chimica Acta 2006, 359(6), 1912-1922].
Los compuestos de estructuras generales (X) a (XX) son comerciales y/o conocidos a partir de la bibliografía especializada pertinente.
Son conocidos agentes de oxidación para la oxidación de grupos alcohólicos (véanse, por ejemplo, reactivos de oxidación en "Organic Synthesis by Oxidation with Metal Compounds", Mijs, de Jonge, Plenum Verlag, Nueva York, 1986; "Manganese Compounds as Oxidizing Agens in Organic Chemistry", Arndt, Open Court Publishing Company, La Salle, IL, 1981 ; "The Oxidation of Organic Compounds by Permanganate Ion and Hexavalent Chromium", Lee, Open Court Publishing Company, La Salle, IL, 1980). Una oxidación puede llevarse a cabo, por ejemplo, en presencia de permanganatos (por ejemplo, permanganato de potasio), óxidos metálicos (por ejemplo, dióxido de manganeso, óxidos de cromo que se usan como reactivo de Collins, por ejemplo, el óxido de dipiridincromo (VI) (véase J. C. Collins et al., Tetrahedron Lett. 30, 3363-3366, 1968)). Igualmente, en presencia de clorocromato de piridinio (por ejemplo, reactivo de Corey) (véanse también R. O. Hutchins et al., Tetrahedron Lett. 48, 4167-4170, 1977; D. Landini et al. Synthesis 134-136, 1979) o tetróxido de rutenio (véanse S. -I. Murahashi, N. Komiya "Ruthenium-catalyzed Oxidation of Alkenes, Alcohols, Amines, Amides, U-Lactams, Phenols and Hydrocarbons", en:" Modern Oxidation Methods", Baeckvall, Jan-Erling (Eds.), Wiley-VCH-Verlag GmbH & Co. KGaA, 2004). Son igualmente adecuadas reacciones de oxidación inducidas por ultrasonidos, así como el uso de permanganato de potasio (véase J. Yamawaki et al., Chem. Lett. 3, 379-380, 1983).
Para el desbloqueo/escisión del grupo protector SG, pueden usarse todos los coadyuvantes de reacción ácidos o básicos adecuados conocidos según el modo de procesamiento descrito en la bibliografía. Con el uso de grupos protectores para grupos amino de tipo carbamato, se usan preferiblemente coadyuvantes de reacción ácidos. Con el uso del grupo protector ferc-butilcarbamato (grupo BOC), se usan por ejemplo mezclas de ácidos minerales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácidos orgánicos como ácido benzoico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfonico o ácido toluenosulfónico y un diluyente adecuado como agua y/o un disolvente orgánico como tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, etanol o metanol. Se prefieren mezclas de ácido clorhídrico o ácido acético con agua y/o un disolvente orgánico como acetato de etilo.
Es conocido que algunas reacciones y procedimientos de preparación son especialmente bien practicables en presencia de diluyentes o disolventes y coadyuvantes de reacción básicos o ácidos. Las mezclas de diluyentes o disolventes se pueden usar igualmente. Los diluyentes o disolventes se usan ventajosamente en una cantidad tal que la mezcla de reacción sea bien agitable durante todo el procedimiento.
Como diluyente o disolvente para la práctica del procedimiento según la invención, se tienen en cuenta básicamente todos los disolventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción específicas. Se citan como ejemplos: hidrocarburos halogenados (por ejemplo, hidrocarburos clorados como tetraetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloruro de metileno, diclorobutano, cloroformo, tetracloruro de carbono, tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenceno, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno, bromobenceno, diclorobenceno, clorotolueno, triclorobenceno), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, butanol), éteres (por ejemplo, etilpropiléter, metil-ferc-butiléter, n-butiléter, anisol, fenetol, ciclohexilmetiléter, dimetiléter, dietiléter, dipropiléter, diisopropiléter, di-n-butiléter, diisobutiléter, diisoamiléter, etilenglicoldimetiléter, tetrahidrofurano, dioxano, diclorodietiléter y poliéter de óxido de etileno y/u óxido de propileno), aminas (por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, /V-metilmorfolina, piridina y tetrametilendiamina), hidrocarburos nitrogenados (por ejemplo, nitrometano, nitroetano, nitropropano, nitrobenceno, cloronitrobenceno, o-n¡trotolueno; nitrilos como acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, benzonitrilo, m-clorobenzonitrilo), dióxido de tetrahidrotiofeno, dimetilsulfóxido, tetrametilsulfóxido, dipropiisulfóxido, bencilmetiisulfóxido, diisobutilsulfóxido, dibutilsulfóxido, diisoamilsulfóxido, sulfonas (por ejemplo, dimetilsulfona, dietilsulfona, dipropilsulfona, dibutilsulfona, difenilsulfona, dihexilsulfona, metiletilsulfona, etilpropilsulfona, etilisobutilsulfona y pentametilensulfona), hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos (por ejemplo, pentano, hexano, heptano, octano, nonano e hidrocarburos técnicos), además la denominada "gasolina blanca" con componentes con puntos de ebullición en el intervalo de, por ejemplo, 40 a 250°C, cimol, fracciones de petróleo dentro del intervalo de ebullición de 70 a 190°C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benceno, tolueno, clorobenceno, bromobenceno, nitrobenceno, xileno, ésteres (por ejemplo, acetato de metilo, etilo, butilo, isobutilo, carbonato de dimetilo, dibutilo y etileno); amidas (por ejemplo triamida del ácido hexametilenfosfórico, formamida, /V-metilformamida, A/,/V-dimetilformamida, A/,A/-dipropilformamida, A/,A-dibutilformamida, N-metilpirrolidina, /V-metilcaprolactama, 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2-imidazolindiona, W-formilpiperidina, ?/,?/-1 ,4-diformilpiperazina) y cetonas (por ejemplo, acetona, acetofenona, metiletilcetona y metilbutilcetona).
Pueden usarse como coadyuvantes de reacción básicos para la práctica del procedimiento según la invención todos los aglutinantes de ácidos adecuados. Han de citarse como ejemplos: compuestos de metales alcalinotérreos o alcalinos (por ejemplo, hidróxidos, óxidos y carbonatos de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y bario), bases de amidina o bases de guanidina (por ejemplo, 7-metil-1 ,5,7-triazabiciclo(4.4.0)dec-5-eno (MTBD); diazabiciclo(4.3.0)noneno (DBN), diazabiciclo(2.2.2)octano (DABCO), 1 ,8-diazabiciclo(5.4.0)undeceno (DBU), ciclohexiltetrabutilguanidina (CyTBG), ciclohexiltetrametilguanidina (CyT G), ?/,?/,?/,/V-tetrametil-l ,8-naftalindiamina, pentametilpiperidina) y aminas, particularmente aminas terciarias (por ejemplo, trietilamina, trimetilamina, tribencilamina, triisopropilamina, tributilamina, triciclohexilamina, triamilamina, trihexilamina, A/,/V-dimetilanilina, A/,A/-dimetiltoluidina, A/,W-dimetil-p-aminopiridina, N-metilpirrolidina, /V-metilpiperidina, /V-metilimidazol, /V-metilpirazol, /V-metilmorfolina, N-metilhexametilendiamina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, 4-dimetilaminopiridina, quinolina, a-picolina, ß-picolina, isoquinolina, pirimidina, acridina, ?/,?/,?/' ?/'-tetrametilendiamina, ?/,?/,?/',?/'-tetraetilendiamina, quinoxalina, /V-propildiisopropilamina, W-etildiisopropilamina, W,W-dimetilciclohexilamina, 2,6-lutidina, 2,4-lutidina o trietildiamina).
Como coadyuvantes de reacción ácidos para la práctica del procedimiento según la invención pueden usarse todos los ácidos minerales (por ejemplo, ácidos halohídricos como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, así como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido fosforoso o ácido nítrico), ácidos de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio (III), trifluoruro de boro o su eterato, cloruro de titanio (V), cloruro de estaño (V) y ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido malónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido esteárico, ácido tartárico, ácido oleico, ácido metanosulfónico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico o ácido para-toluenosulfónico.
En caso de que en los esquemas de reacción se proporcionen grupos protectores, pueden usarse todos los grupos protectores conocidos en general. Particularmente aquellos que se describen por Greene T. W., Wuts P. G. W. en 2Protective Groups in Organic Synthesis"; John Wiley & Sons, Inc. 1999, "Protection for the hydroxyl group including 1 ,2-and 1 ,3-diols".
Además, son adecuados también grupos protectores del tipo de metiléter sustituido (por ejemplo metoximetiléter (MOM), metiltiometiléter (MTM), (fenild¡metilsil¡l)metox¡metiléter (SNOM-OR), benciloximetiléter (BOM-OR), para-metoxibenciloximetiléter (PMBM-OR), para-nitrobenciloximetiléter, orto-nitrobenciloximetiléter (NBOM-OR), (4-metoxifenoxi)metiléter (p-AOM-OR), guayacolmetiléter (GUM-OR), terc-butoximetiléter, 4-pentiloximetiléter (POM-OR), sililoximetiléter, 2-metoxietoximetiléter (MEM-OR), 2,2,2-tricloroetoxlmetiléter, bis-(2-cloroetoxi)metiléter, 2-(trimetilsilil)etoximetiléter (SEM-OR), metoximetiléter (MM-OR)); del tipo de etiléter sustituido (por ejemplo, 1-etoxietiléter (EE-OR), 1-(2-cloroetoxi)etiléter (CEE-OR), 1-[2-(trimetilsilil)etoxi]etiléter (SEE-OR), 1-metil-1-metoxietiléter (MIP-OR), 1 -metil-1 -benciloxietüéter (MBE-OR), 1 -metil-1 -benciloxi-2-fluoroetiléter (MIP-OR), 1- metil-1-fenoxietiléter, 2,2,2-tricloroetiléter, 1 ,1-dianisil-2,2,2-tricloroet¡léter (DATE-OR), 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-2-fenilisopropiléter (HIP-OR), 2-trimetilsililetiléter, 2-(benciltio)etiléter, 2- (fenilselenil)etiléter), de un éter (por ejemplo, tetrahidropiraniléter (THP-OR), 3-bromotetrahidropiraniléter (3-BrTHP-OR), tetrahidrotiopiraniléter, 1-metoxiciclohexiléter, 2- y 4-picoliléter, 3-metil-2-p¡colil-A/-oxidoéter, 2-quinolinilmetiléter (Qm-OR), 1-pirenilmetiléter, dipenilmetiléter (DPM-OR), para.para'-dinitrobenzhidriléter (DNB-OR), 5-dibenzosuberiléter, trifenilmetiléter (Tr-OR), a-naftildifenilmetiléter, para-metoxifenildifenilmetiléter (MMTrOR), di(para-metoxifenil)fenilmetiléter (DMTr-OR), tri(para-metoxifenil)fenilmetiléter (TMTr-OR), 4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetiléter, 4,4',4"-tris-(4,5-dicloroftalimidofenil)metiléter (CPTr-OR), 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metiléter (TBTr-OR), 4,4'-dimetox¡-3"-[/V-(imidazolilmetil)]tritiléter (IDTr-OR), 4,4'-dimetoxi-3"-[/ /-(imidazoliletil)carbamoil]tritiléter (lETr-OR), 1 ,1-bis-(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetiléter (Bmpm-OR), 9-antriléter, 9-(9-fenil)xanteniléter (Pixyl-OR), 9-(9-fenil-10-oxo)antriléter (tritilonéter), 4-metoxitetrahidropiraniléter (MTHP-OR), 4-metoxitetrahidrotiopiraniléter, 4-metoxitetrahidrotiopiranil-S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-iléter (CTMP-OR), 1-(2-fluorofenil)-4-metoxipiperidin-4-iléter (Fpmp-OR), 1 ,4-dioxan-2-iléter, tetrahidrofuraniléter, tetrahidrotiofuraniléter, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octah¡dro-7,8,8-trimet¡l-4,7-metanobenzofuran-2-iléter (MBF-OR), terc-butiléter, aliléter, propargiléter, para-clorofeniléter, para-metoxifeniléter, para-nitrofeniléter, para-2,4-dinitrofeniléter (DNP-OR), 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluorometil)feniléter, benciléter (Bn-OR)); del tipo de benciléter sustituido (por ejemplo, para-metoxibenciléter (MPM-OR), 3,4-dimetoxibenciléter (DMPM-OR), orto-nitrobenciléter, para-nitrobenciléter, para-halobenciléter, 2,6-diclorobenciléter, para-aminoacilbenciléter (PAB-OR), para-azidobenciléter (Azb-OR), 4-azido-3-clorobenciléter, 2-trifluorometilbenciléter, para-(metilsulfinil)benciléter (Msib-OR)); del tipo de sililéter (por ejemplo, trimetilsililéter (TMS-OR), trietilsililéter (TES-OR), triisopropilsililéter (TIPS-OR), dimetilisopropilsililéter (IPDMS-OR), dietilisopropilsililéter (DEIPS-OR), dimetilhexilsililéter (TDS-OR), terc-butildimetilsililéter (TBDMS-OR), terc-butildifenilsililéter (TBDPS-OR), tribencilsililéter, tri-para-xililsililéter, trifenilsililéter (TPS-OR), difenilmetilsililéter (DPMS-OR), di-terc-butilmetilsililéter (DTBMS-OR), tris(trimetilsilil)sililéter (sisiléter), di-terc-butilmetilsililéter (DTBMS-OR), tris(trimetilsilil)sililéter (sisiléter), (2-hidroxiestiril)dimetilsil¡léter (HSDMS-OR), (2-hidroxiestiril)diisopropilsililéter (HSDIS-OR), terc-butilmetoxifenilsililéter (TBMPS-OR), terc-butoxidifenilsililéter (DPTBOS-OR)); del tipo de éster (por ejemplo, éster formiato, éster benzoilformiato, éster acetato (Ac-OR), éster cloroacetato, éster dicloroacetato, éster tricloroacetato, éster trifluoroacetato, (TFA-OR), éster metoxiacetato, éster trifenilmetoxiacetato, éster fenoxiacetato, éster para-clorofenoxiacetato, éster fenilacetato, éster difenilacetato (DPA-OR), éster nicotinato, éster 3-fenilpropionato, éster 4-pentoato, éster 4-oxopentoato (levulinato) (Lev-OR), éster 4,4-(etilidentio)pentanoato (LevS-OR), éster 5-[3-bis-(4-metoxifenil)hidroximetoxifenoxi]levulinato, éster pivaloato (Pv-OR), éster 1-adamantanoato, éster crotonato, éster 4-metoxicrotonato, éster benzoato (Bz-OR), éster para-fenilbenzoato, éster 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), éster 4- (metiltiometoxi)butirato (MTMB-OR), éster 2-(metiltiometoximetil)benzoato (MTMT- OR), del tipo de éster (por ejemplo, carbonato de metilo, carbonato de metoximetilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc-OR), carbonato de etilo, carbonato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc-OR), carbonato de 1 ,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC-OR), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC-OR), carbonato de 2-(fenilsulfonil)etilo (Psec-OR), carbonato de 2-(trifenilfosfonio)etilo (Peoc-OR), carbonato de íerc-butilo (Boc-OR), carbonato de isobutilo, carbonato de vinilo, carbonato de alilo (Alloc-OR), carbonato de para-nitrofenilo, carbonato de bencilo (Z-OR), carbonato de para-metoxibencilo, carbonato de 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de orto-nitrobencilo, carbonato de para-nitrobencilo, carbonato de 2-dansiletilo (Dnseoc-OR), carbonato de 2-(4-nitrofenil)etilo (Npeoc-OR), carbonato de 2-(2,4-dinitrofenil)etilo (Dnpeoc)) y del tipo de sulfato (por ejemplo, alilsulfonato (Als-OR), metanosulfonato (Ms-OR), bencenosulfonato, tosilato (Ts-OR), 2-[(4-nitrofenil)etil]sulfonato (Npes-OR)).
Son adecuados como catalizadores para la práctica de una hidrogenación catalítica en procedimientos según la invención todos los catalizadores de hidrogenación habituales como, por ejemplo, catalizadores de platino (por ejemplo, placa de platino, esponja de platino, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, alambre de platino), catalizadores de paladio (por ejemplo, esponja de paladio, negro de paladio, óxido de paladio, paladio-carbono, paladio coloidal, paladio-sulfato de bario, paladio-carbonato de bario, hidróxido de paladio), catalizadores de níquel (por ejemplo, níquel reducido, óxido de níquel, níquel Raney), catalizadores de rutenio, catalizadores de cobalto (por ejemplo, cobalto reducido, cobalto Raney), catalizadores de cobre (por ejemplo, cobre reducido, cobre Raney, cobre Ullmann). Se prefieren usar catalizadores de metales nobles (por ejemplo, catalizadores de platino y paladio o rutenio), que se depositan eventualmente sobre un portador adecuado (por ejemplo, carbono o silicio), catalizadores de rodio (por ejemplo, cloruro de tris(trifenilfosfino)rodio (I) en presencia de trifenilfosfina). Además, pueden usarse "catalizadores de hidrogenación quirales" (por ejemplo, aquellos que contienen ligandos difosfino quirales como (2S,3S)-(-)-2,3-bis(difenilfosfino)butano [(S,S)-Chiraphos] o (R)-(+)-2,2'- o (S)-(-)-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftalina [R(+)-BINAP o S(-)-BINAP]), con lo que la proporción de un isómero en la mezcla isomérica se eleva o la generación del otro isómero se reprime casi completamente.
La preparación de sales de los compuestos según la invención se realiza según procedimientos estándares. Son sales de adición de ácido representativas, por ejemplo, aquellas que se forman mediante reacción con ácidos inorgánicos como, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácidos carboxílicos orgánicos como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido succínico, ácido butírico, ácido láctico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido malónico, ácido canfórico, ácido oxálico, ácido itálico, ácido propionico, ácido glicólico, ácido glutámico, ácido esteárico, ácido salicílico, ácido sórbico, ácido tartárico, ácido cinámico, ácido valérico, ácido pícrico, ácido benzoico u ácidos sulfónicos orgánicos como ácido metanosulfónico y ácido 4-toluenosulfónico.
Son también representativas sales de los compuestos según la invención que se forman a partir de bases orgánicas como, por ejemplo, piridina o trietilamina, o aquellas que se forman a partir de bases inorgánicas como, por ejemplo, hidruros, hidróxidos o carbonatos de sodio, litio, calcio, magnesio o bario, cuando los compuestos de fórmula general (I) presentan uno de dichos elementos estructurales adecuados para esta formación de sal.
Son conocidos procedimientos de síntesis para la síntesis de A/-óxidos y tere-aminas heterocíclicos. Pueden obtenerse con peroxiácidos (por ejemplo, ácido peracético y ácido meta-cloroperbenzoico (MCPBA), peróxido de hidrógeno), hidroperóxidos de alquilo (por ejemplo, hidroperóxido de tere-butilo), perborato de sodio y dioxiranos (por ejemplo, dimetildioxirano). Estos procedimientos se describen, por ejemplo, por T. L. Gilchrist, en "Comprehensive Organic Synthesis", Vol. 7, pág. 748-750, 1992, S. V. Ley, (Ed.), Pergamon Press; M. Tisler, B. Stanovnik, en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Vol. 3, pág. 18-20, 1984, A. J. Boulton, A. McKillop, (Eds.), Pergamon Press; M. R. Glimmert, B. R. T. Keene en "Advances in Heterocyclic Chemistry", Vol. 43, pág. 149-163, 1988, A. R. Katritzky, (Ed.), Academic Press; M. Tisler, B. Stanovnik, en "Advances in Heterocyclic Chemistry", Vol. 9, pág. 285-291 , 1968, A. R. Katritzky, A. J. Boulton (Eds.), Academic Press; G. W. H. Cheeseman, E. S. G. Werstiuk en "Advances in Heterocyclic Chemistry", Vol. 22, pág. 390-392, 1978, A. R. Katritzky, A. J. Boulton, (Eds.), Academic Press.
Parte experimental Procedimiento de síntesis A Ejemplo (lk-1 ) Amida del ácido A/-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenilll-1-met¡l-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-carboxílico Se suspenden 560 mg (1 ,79 mmol) de ácido 1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol-5-carboxílico en 10 mi de diclorometano. Se enfría la suspensión a 0°C y a continuación se mezcla consecutivamente con 0,02 mi de A/,A/-dimetilformamida y 188 µ? (2,15 mmol) de cloruro de oxalilo. Se agita la mezcla de reacción primero durante 0,5 h a 0°C y entonces durante 3 horas a temperatura ambiente. Se retira el disolvente a presión reducida en rotavapor. Se usa el cloruro del ácido 1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxílico generado sin procesamiento adicional para la siguiente etapa de síntesis.
Se disuelven 95,3 mg (0,45 mmol) de 5-amino-2-cloro-A/-ciclopropilbenzamida, 3,7 mg (0,03 mmol) de A/,A/-dimetilpiridin-4-amina en 2,5 mi de acetato de etilo. Se enfría la solución con baño de hielo a 0°C y se mezcla con 158 µ? (0,91 mmol) de /V-etildüsopropilamina. Se suspenden 100 mg (0,30 mmol) de cloruro del ácido 1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico en 2,5 mi de acetato de etilo y se añaden entonces a la solución de reacción enfriada. Se calienta a 50°C la mezcla de reacción durante 4 horas y a continuación se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluye la solución de reacción con 10,0 mi de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica tres veces con ácido clorhídrico 1 M, dos veces con lejía de sosa 1 M y una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se retira el disolvente en rotavapor a presión reducida. Se obtienen 151 mg de amida del ácido /V-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5^ (97%) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d = 9,35 (s a, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 6,94 (s a, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,82 (m, 1H), 0,76 (m, 2H), 0,58 (m, 2H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,34; masa (m/z) = 505 [M+H]+.
Ejemplo (lb-27) A/-f4-Cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenill-4-(difluorometil)-2-(pentafluoroetil)-pirimidin-5-carboxamida Se mezclan en 10 mi de diclorometano 467 mg de ácido 4-(difluorometil)-2- (pentafluoroetil)pir¡midin-5-carboxíl¡co con dos gotas de A/./V-dimetilformamida y se enfría a 0°C. Después de la adición gota a gota de 167 µ? de dicloruro del ácido oxálico, se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente y a continuación se concentra. Se obtiene el producto bruto cloruro de 4-(difluorometil)-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carbonilo.
Se disuelven en 2 mi de acetato de etilo 63 mg (0,3 mmol) de 5-amino-2-cloro-/V-ciclopropilbenzamida y 3,1 mg (0,025 mmol) de A/,A/-dimetilpiridin-4-amina. Se enfría la solución con un baño de hielo a 0°C y se mezcla con 96,9 mg (750 µ?t???) de N-etildiisopropilamina. Se disuelven o suspenden 77,6 mg (0,25 mmol) de cloruro de 4-(d¡fluorometil)-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carbonilo (se usa como producto bruto) en 2 mi de acetato de etilo absoluto y se añaden entonces a la solución de reacción enfriada. Se calienta la mezcla de reacción durante 4 horas a 50°C y a continuación se vuelve a agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluye la solución de reacción con 8 mi de acetato de etilo. Se lava la fase orgánica dos veces con ácido clorhídrico 1 M, una vez con lejía de sosa 1 M y una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se retira el disolvente en rotavapor a presión reducida. Se obtienen 112 mg de A/-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-4-(difluorometil)-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxamida (92%) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CI6): d = 10,91 (s a, 1 H), 9,56 (s, 1 H), 8,33 (m, H), 7,70 (s, 1 H), 7,67 (dd, 1 H), 7,33 (t, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 0,70 (m, 2H), 0,53 (m, 2H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,92; masa (m/z) = 485 [M+H]+ .
Ejemplo f lk-124) A/-(4-Cloro-3-f(2,2,2-tr¡fluoroetil)carbamoillfenil>-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-carboxamida Se suspenden 250 mg (0,84 mmol) de ácido 3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxíl¡co en 5,0 mi de diclorometano y se mezclan consecutivamente con una gota de ?/,/V-dimetilformamida y 219 µ? (2,52 mmol) de cloruro de oxalilo. Se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante 30 minutos a reflujo. Se retira el disolvente a presión reducida en rotavapor. Se usa el producto generado cloruro de 3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carbonilo sin procesamiento adicional para la siguiente etapa de síntesis.
Se mezcla una suspensión de 212 mg (0,84 mmol) de 5-amino-2-cloro-/V-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida y 168 mg (1 ,26 mmol) de cianuro de plata (I) en 5,0 mi de diclorometano con una solución de 265 mg (0,84 mmol) de cloruro de 3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carbonilo en 3,0 mi de diclorometano y se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Se filtra la suspensión a continuación por gel de sílice y se eluye el producto con una mezcla de diclorometano y metanol (1 :1). Se retiran los disolventes a presión reducida en rotavapor y se recoge el producto bruto obtenido con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica consecutivamente dos veces con ácido clorhídrico 1 M y una vez con solución sat. de cloruro de sodio. A continuación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en rotavapor a presión reducida. Se tritura entonces el producto bruto con una mezcla de diclorometano, metil-ferc-butiléter y ciclohexano (1 :1 :1 ). El producto bruto obtenido a partir de las aguas madre se purifica a continuación mediante HPLC preparativa. De este modo, se obtuvieron 49 mg de A/-{4-cloro-3-[(2,2,2- trifluoroetil)carbamoil]fenil}-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxarnida (1 1 %) en forma de un sólido incoloro.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo d3): d= 9,09 (s a, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,23 (s a, 1 H), 4,03-4,12 (m, 2H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,26; masa (m/z) = 533 [M+H]+.
Ejemplo (lk-125) /V-(4-Cloro-3-f(2,2,2-trifluoroetilcarbamoillfenil)-1 -metil-3,4-bis(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-carboxamida Se suspenden 50 mg (0,19 mmol) de ácido 1-metil-3,4-bis(trifluorometil)-1 /- -pirazol-5-carboxílico en 5,0 mi de diclorometano y se mezclan consecutivamente con una gota de N,N-dimetilformamida y 50 µ? (2,52 mmol) de cloruro de oxalilo. Se agita la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente y durante 30 minutos a reflujo. Se retira el disolvente a presión reducida en rotavapor. Se usa el producto cloruro de 1-metil-3,4-bis(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carbonilo generado sin procesamiento adicional para la siguiente etapa de síntesis.
Se mezcla una suspensión de 53 mg (0,21 mmol) de 5-amino-2-cloro-/V-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida y 38 mg (0,29 mmol) de cianuro de plata (I) en 5,0 mi de diclorometano con una solución de 53 mg (0,19 mmol) de cloruro de 3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-carbonilo en 3,0 mi de diclorometano y se agita durante 16 h a temperatura ambiente. Se filtra a continuación la suspensión por gel de sílice y se eluye el producto con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo (1 :1 ). Se lava la fase orgánica consecutivamente tres veces con ácido clorhídrico 1 M, dos veces con lejía de sosa 1 M y una vez con solución sat. de cloruro de sodio. A continuación, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en rotavapor a presión reducida. Se tritura entonces el producto bruto con ciciohexano, se decanta el ciciohexano y se seca el producto a vacío. De este modo, se obtuvieron 63 mg de /V-{4-cloro-3-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}-1 -metil-3,4-bis(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-carboxamida (66%) en forma de un sólido beis.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo d3): d = 9,10 (s a, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,66 (dd, 1 H), 7,49 (d, 1 H), 7,23 (s a, 1 H), 4,02-4,14 (m, 2H), 3,98 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,25; masa (m/z) = 497 [M+H]+.
Ejemplo (lk-233) /N/-r4-Cloro-3-(ciclopropilcarbamo¡l)fen¡n-3-rciclopropil(fluoro)metill-1-metil-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxamida Se añaden 515 mg (1 ,86 mmol) de cloruro de 4-(4,6-dimetioxi-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio a una solución de 410 mg (1 ,55 mmol) de ácido 3-[ciclopropil(hidroxi)metil]-1-metil-4-(trifluorometil)-1/- -pirazol-5-carboxílico y 327 mg (1 ,55 mmol) de 5-amino-2-cloro-/V-ciclopropilbenzamida en tetrahidrofurano (10 mi) y se agita durante 6 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción, se extrae con diclorometano y se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio. Después de concentrar a vacío, se lava el sólido con diclorometano y se obtienen 308 mg de (/V-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-3-[ciclopropil(hidroxi)metil]-1 -metil-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (44%).
RMN-1H (400 MHz, (DMSO-d6): d= 11 ,10 (s, 1H), 8,30 (d, 1 H), 7,67 (m, 2H), 7,45 (d, 1 H), 5,12 (s a, 1 H), 4,02 (d a, 1 H), 3,84 (s, 3H), 2,83 (m, 1 H), 1,36 (m, 1 H), 0,77 (m, 2H), 0,51 (m, 3H), 0,44 (m, 2H), 0,20 (m, 1 H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,00; masa (m/z) 439 [M-H20+H]+.
A partir de A/-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-3-[ciclopropil(hidroxi)metil]-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida, se prepara /V-[4-cloro-3- (ciclopropilcarbamoil)fenil]-3-[ciclopropil(fluo carboxamida análogamente a la preparación de 3-(2-fluoropropan-2-il)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-CI6): d= 11 ,10 (s, 1H), 8,34 (d a, 1 H), 7,66-7,68 (m, 2H), 7,47 (d, 1 H), 4,87 (dd, 1 H), 2,80-2,86 (m, 1H), 1 ,60-1 ,65 (m, 1 H), 0,67-0,76 (m, 5H), 0,51-0,55 (m, 2H), 0,34-0,39 (m, 1 H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,76; masa (m/z) 439 [ -F+H]+.
Procedimiento de síntesis B Ejemplo (lk-2) Ácido 2-cloro-5-({f1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1/- -pirazol-5-¡ncarbonil)am¡no)benzoico Se disuelven 6,74 g (36,3 mmol) de 5-amino-2-clorobenzoato de metilo, 0,22 g (1 ,8 mmol) de 4-/V,/V-dimetilaminopiridina y 9,49 mi (54,4 mmol) de A/-etildiisopropilamina en 50,0 mi de acetato de etilo y se enfrían a 0°C. Se añade a esta mezcla de reacción una solución de 6,0 g (18,1 mmol) de cloruro del ácido 1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico en 100 mi de acetato de etilo durante una hora. Después de terminada la adición, se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con 250 mi de acetato de etilo y se lava la fase orgánica a continuación tres veces, cada vez con 100 mi de ácido clorhídrico 1 M, tres veces con lejía de sosa 1 M y una vez con solución saturada de cloruro de sodio. Se obtienen 8,0 g de una mezcla de 2-cloro-5-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1/- -pirazol-5-il]carbonil}amino)benzoato de metilo y 5-(bis-{[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)-2-clorobenzoato de metilo en proporción 6:4. 2-Cloro-5-({f1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-¡ncarbonil)amino)benzoato de metilo: HPLC-EMa): logP = 4,05; masa (m/z)= 480 [M+H]+. 5-(Bis-(f1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-illcarbonil)amino)-2-clorobenzoato de metilo: HPLC-EMa): logP = 5,85; masa (m/z) = 790 [M-H+H20]-.
Se suspenden 8,0 g de la mezcla de productos de la síntesis de 2-cloro-5-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)benzoato de metilo en 150 mi de metanol y se mezclan entonces con 15,6 mi de lejía de sosa 2 M. Se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a temperatura ambiente y se añade entonces lentamente gota a gota a una mezcla de 150 mi de ácido clorhídrico 1 M y 250 mi de hielo. Después de terminada la adición, se vuelve a agitar durante una hora. Se separa por filtración el precipitado blanco formado y se lava con agua fría. Después de secar el sólido a vacío de bomba de aceite, se suspende éste en 50 mi de acetato de etilo caliente y a continuación se vuelve a precipitar mediante la adición lenta de 500 mi de ciciohexano. Se separa por filtración el precipitado y se seca. Se obtienen 4,55 g de ácido 2-cloro-5-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)benzoico (54%) en forma de un sólido blanco.
RMN- H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,17 (s a, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 3,98 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 3,22; masa (m/z)= 466 [M+H]+.
Ejemplo (lk-3) /V-[4-Cloro-3-(prop-2-in-1-ilcarbamoil)fenill-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida Se suspenden 70 mg (0,15 mmol) de ácido 2-cloro-5-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 /- -pirazol-5-il]carbonil}amino)benzoico en 2,0 mi de diclorometano y a continuación se mezclan consecutivamente con 20,3 mg (0, 15 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol, 28,8 mg (0,20 mmol) de clorhidrato de ?/-(3-dimetilaminopropil)-?/,-etilcarbodiimida y 52,3 µ? (0,30 mmol) de /V-etildiisopropilamina. Se agita la mezcla de reacción durante 20 minutos a temperatura ambiente y se mezcla a continuación con 13,4 µ? (0,20 mmol) de propargilamina. Se agita después la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente y se concentra entonces en rotavapor a presión reducida. Se purifica el producto bruto a continuación mediante HPLC preparativa (C18, Saphir 110, 5 µ??, 20 x 125 mm; gradiente: 0-1 ,5 min 94% de agua, 5% de acetonitrilo, 1 % de ácido fórmico, 1 ,5-6,0 min de gradiente lineal de 4% de agua, 95% de acetonitrilo, 1 % de ácido fórmico, 6,0-14,0 min 4% de agua, 95% de acetonitrilo, 1 % de ácido fórmico). Se obtienen 57 mg de ?/-[4-cloro-3-(prop-2-in-1 -ilcarbamoil)fenil]-1 -metil-3-(pentafluoroetil)-(4-trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (75%) en forma de un sólido blanco.
HPLC-EMb): logP = 3,11 ; masa (m/z) = 503 [M+H]+. gg Ejemplo (lk-127) /V-(3-Bromo-r2-(1 2S)-2-fluorocicloprop-1-ilcarbamoillpirid-6-il)-1-metil-3- (pentafluoroet¡l)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxam¡da Se añaden 528 mg (1 ,59 mmol) de cloruro de 1-metil-3-(pentafluoroet¡l)-4-(trifluorometil)-1 /- -pirazol-5-carbonilo y una suspensión de 214 mg de cianuro de plata (I) en 13,4 mi de acetonitrilo a una solución de 369 mg (1 ,59 mmol) de 6-amino-3-bromopiridin-2-carboxilato de metilo (véase el documento WO 2008/084717) en 13,4 mi de diclorometano. A continuación, se agita la mezcla de reacción durante 24 horas a temperatura ambiente. Después, se filtra la mezcla de reacción y se extrae la mezcla de disolventes a vacío. Se purifica el residuo restante mediante cromatografía en columna en gel de sílice con la mezcla de fases móviles ciclohexano:acetona (gradiente). Se obtienen 302 mg de 3-bromo-6-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)piridin-2-carboxilato de metilo (34%).
HPLC-EMa): logP = 4,06; masa (m/z) = 527 [M+H]+.
Se suspenden 425 mg (0,80 mmol) de 3-bromo-6-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4- (trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-il]carbonil}amino)piridin-2-carboxilato de metilo en 13,6 mi de metanol y se mezclan entonces con 0,60 mi de lejía de sosa 2 M. Se agita la mezcla de reacción durante 4 horas a 50°C. Después, se recoge la preparación de reacción en acetato de etilo y se agita una vez frente a ácido clorhídrico 1 M. Se separa la fase orgánica, se seca y se concentra a vacío. Se obtienen 360 mg de ácido 3-bromo-6-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-7 -/-pirazol-5-il]carbonil}amino)piridin-2-carboxílico (65%; pureza: 75%) que puede usarse sin purificación adicional para las reacciones siguientes.
HPLC-EMa): logP = 2,78; masae (m/z) = 513 [M+H]+.
Se suspenden 400 mg (783 µ?t???) de ácido 3-bromo-6-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)pir¡din-2-carboxílico en 36 mi de diclorometano y a continuación se mezclan consecutivamente con 193 mg (783 µ????) de (1 R,2S)-4-metilbencenosulfonato de 2-fluorociclopropanaminio, 387 mg (1 ,02 mmol) de hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (HATU) y 388 µ? (2,35 mmol) de /V-etildiisopropilamina. Se agita la mezcla de reacción durante 30 horas a temperatura ambiente. Para el procesamiento, se lava la preparación de reacción consecutivamente con ácido clorhídrico 1 M y una solución de hidrogenocarbonato de sodio. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el residuo restante mediante cromatografía en columna en gel de sílice con la mezcla de fases móviles de ciclohexano:acetona (gradiente). Se obtienen 228 mg de /V-{3-bromo-[2-(1 2S)-2-fluorocicloprop-1-ilcarbamoil]pirid-6-^ 1 H-p¡razol-5-carboxamida (51%).
RMN-1H (400 MHz, (DMSO-d6): d= 8,40 (d, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 4,78 (m, 1 H), 4,11 (s, 3H), 3,18 (s a, 1 H), 1 ,15-1 ,21 (m, 2H) ppm.
RMN-13C (600 MHz, DMSO-d6; 328K): d= 147,5; 143,9; 140,0; 121 ,5; 118,8; 108,8; 82,1 ; 69,8; 53,4; 38,9; 25,0; 11 ,4 ppm.
HPLC-EMa): logP= 3,29; masa (m/z)= 568, 570 [M+1]+.
Ejemplo (lk-128) 5-Bromo-/V-r(1 R,2S)-2-fluorociclopropill-2-((ri-metM (trifluorometil)-1 H-pirazol-5-illcarbonil)am¡no)isonicotinamida Se realiza la reacción con 2-amino-5-bromoisonicotinato de metilo (véase el documento WO 2006/020830; bromación de 2-aminoisonicotinato de metilo) análogamente a las instrucciones de reacción del ejemplo lk-127 usando: 738 mg (3,19 mmol) de 2-amino-5-bromoisonicotinato de metilo en 26,8 mi de diclorometano, 1056 mg (3,19 mmol) de cloruro de 1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-5-carbonilo, 428 mg de cianuro de plata (I) en 26,8 mi de acetonitrilo.
Se purifica el residuo restante mediante cromatografía en columna en gel de sílice con la mezcla de fases móviles de ciclohexano:acetona (gradiente). Se obtienen 250 mg de 5-bromo-2-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(thfluorometil)-1 /-/-pirazol-5-il]carbonil}amino)-isonicotinato de metilo (15%).
HPLC-EMa): logP = 4,04; masa (m/z) = 527 [M+H]+.
La siguiente escisión de éster se realiza análogamente a las instrucciones de reacción del ejemplo (lk-127) usando: 335 mg (0,82 mmol) de 5-bromo-2-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)isonicotinato de metilo, 15,2 mi de metanol 1 ,24 mi de lejía de sosa 2 M.
Se obtienen 380 mg de ácido 5-bromo-2-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)ison¡cotín¡co (al 85%), que puede usarse sin purificación adicional para las reacciones siguientes.
HPLC-EMa): logP = 2,85; masa (m/z) = 513 [M+H]+.
La reacción de ácido 5-bromo-2-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)isonicotínico se realiza análogamente a las instrucciones de reacción del ejemplo (lk-127) usando: 100 mg (196 gmol) de ácido 5-bromo-2-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)isonicotínico, 9,0 mi de diclorometano, 48,3 mg (196 µ?t???) de (1 2S)-4-metilbencenosulfonato de 2-fluorociclopropanaminio, 96,6 mg (254 pmol) de HATU, 0,097 mi (587 pmol) de base de Hünig.
El residuo restante se purifica en primer lugar mediante cromatografía en columna de gel de sílice con la mezcla de fases móviles de ciclohexano:acetona (gradiente). Se obtienen 89,4 mg de 5-bromo-A/-[(1 S,2S)-2-fluorociclopropil]-2-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 -/-pirazol-5-il]carbonil}amino)isonicotinamida (80%).
RMN-1H (600 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,65 (s a, 1 H), 8,52 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 4,75 (m, 1 H), 3,97 (s, 3H), 2,88 (s a, 1 H), 1 ,01-1 ,22 (m, 2H) ppm.
RMN-13C (600 MHz, acetonitrilo-d3): d = 157,5; 151 ,8; 150,7; 148,3; 137,1 ; 114,2; 113,4; 1 11 ,2; 70,8; 39,6; 26,4; 12,2 ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,19; masa (m/z) = 568, 570 [M+l]+.
Ejemplo (lk-129) Ácido 5-cloro-2-((H -metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il1carbonil)amino)isonicotínico Se agitan 1 ,50 g (9,85 mmol) de 2-aminoisonicotinato de metilo (obtenible comercialmente) en 15 mi de dimetilformamida y se mezclan a una temperatura de -18°C en porciones con 1 ,83 g (13,8 mol) de /V-clorosuccinimida. Después, se vuelve a agitar durante 1 hora a -18°C. Para el procesamiento, se recoge la preparación de reacción total en acetato de etilo y se agita frente a una solución acuosa de tiosulfato de sodio. A continuación, se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. Se purifica el residuo restante mediante cromatografía en columna en gel de sílice con la mezcla de fases móviles de ciclohexano:acetona (gradiente). Se obtienen 383 mg de 2-amino-5-cloroisonicotinato de metilo (16%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 8,00 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,25 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 1 ,30; masa (m/z) = 187 [M+H]+.
Además, se aislaron también 500 mg de 2-amino-3,5-dicloroisonicotinato de metilo (23%) como producto secundario.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 8,04 (s, 1 H), 6,62 (s a, 2H), 3,92 (s, 3H) ppm.
HPLC-EM a): logP= 1 ,75; masa (m/z) = 221 [M+l]+.
La reacción con 2-amino-5-cloroisonicotinato de metilo se realiza análogamente a las instrucciones de reacción del ejemplo (lk-127) usando: 601 mg (3,21 mmol) de 2-amino-5-cloroisonicotinato de metilo en 28,0 mi de diclorometano, 1064 mg (3,21 mmol) de cloruro de 1-metil-3-(pentafluoroet¡l)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carbonilo, 431 mg de cianuro de plata (I) en 28,0 mi de acetonitrilo.
Se purifica el residuo restante mediante cromatografía en columna en gel de sílice con la mezcla de fases móviles de ciclohexano:acetona (gradiente). Se obtienen 563 mg de 5-cloro-2-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 /-/-p¡razol-5-il]carbonil}amino)isonicotinato de metilo (36%).
Se realiza la siguiente separación de éster análogamente a las instrucciones de reacción del ejemplo (lk-127) usando: 563 mg (1 ,17 mmol) de 5-cloro-2-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 V-pirazol-5-il]carbonil}amino)¡sonicot¡nato de metilo, 15,3 mi de metanol, 1 ,57 mi de lejía de sosa 2 M.
Se obtienen 542 mg de ácido 5-cloro-2-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)isonicotínico (97%, pureza: 98%), que puede usarse sin purificación adicional para reacciones posteriores.
HPLC-EMa): logP= 2,82; masa (m/z) = 467 [ +1]+.
Ejemplo (lk-130) A/-f2-(2.2-Difluorocicloprop-1-il-carbamoil)pirid-4-¡n-1-metil-3- (pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida La reacción con 4-aminopiridin-2-carboxilato de metilo (véase el documento WO 2001/074788) se realiza análogamente a las instrucciones de reacción del ejemplo (lk-127) usando: 486 mg (3,19 mmol) de 4-aminopiridin-2-carboxilato de metilo en 26,8 mi de diclorometano, 1056 mg (3,19 mmol) de cloruro de 1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carbonilo, 428 mg de cianuro de plata (I) en 26,8 mi de acetonitrilo.
El residuo restante se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice con la mezcla de fases móviles de ciclohexano:acetona (gradiente). Se obtienen 984 mg de •4-({[1 -metil-3-(pentsifluoroet¡l)— 4-(tr¡fluorometil>-1 /-y-pirazol-5-il]cíarboriil}arn¡no)piri -l¡ri-2-carboxilato de metilo (69%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 8,67 (d, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,80 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,01 ; masa (m/z) = 447 [M+H]+.
La siguiente escisión de éster se realiza análogamente a las instrucciones de reacción del ejemplo (lk-127) usando: 900 mg (2,01 mmol) de 4-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(tr¡fluorometil)-1H-p¡razol-5-il]carbonil}amino)piridin-2-carboxilato de metilo, 25,0 mi de metanol, 1 ,51 mi de lejía de sosa 2 M.
Se obtienen 807 mg de ácido 4-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-il]carbonil}amino)p¡ridin-2-carboxílico (58%; pureza: 63%), que puede usarse para reacciones posteriores.
HPLC-MS3': logP = 2,06; masa (m/z) = 433 [M+H]+.
La reacción de ácido 4-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)piridin-2-carboxílico se realiza análogamente a las instrucciones de reacción del ejemplo (lk-127) usando: 150 mg (347 µ????) de ácido 4-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)piridin-2-carboxílico, 13,5 mi de diclorometano, 85,8 mg (1 ,50 mmol) de 2,2-difluorociclopropilamina, 171 ,4 mg (451 gmol) de HATU, 172 µ? (587 µ?t???) de base de Hünig.
El residuo restante se purifica en primer lugar mediante cromatografía en columna en gel de sílice con la mezcla de fases móviles de ciclohexano:acetona (gradiente) y a continuación mediante HPLC preparativa con la mezcla de fases móviles de acetona:agua (neutra). Se obtienen 68 mg de A/-[2-(2,2-difluorocicloprop-1-ilcarbamoil)pirid-4-il]-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 - -pirazol-5-carboxamida (38%).
RMN-1H (600 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,55 (s a, 2H), 8,31 (s a, 1 H), 8,56 (d, 1 H), 8,27 (d, 1 H), 7,81 (dd, H), 3,99 (s, 3H), 3,47 (s a, H), 1 ,64-1 ,93 (m, 2H) ppm.
RMN-13C (600 MHz, acetonitrilo-d3): d = 166,0; 157,8; 151 ,6; 150,9; 146,6; 140,4; 137,2; 121 ,8; 1 19,6; 1 17,2; 112,8; 112,7; 1 11 ,2; 109,6; 39,8; 31 ,3; 18,1 ppm.
HPLC-MSa): logP= 3,59; masa (m/z) = 508 [M+H]+.
Ejemplo (lk-131 ) Ácido 2-cloro-5-(([1 -metill-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-il1carbonil)amino)nicotínico La reacción con 5-amino-2-cloronicotinato de metilo (véase el documento WO 2006/050506) se realiza análogamente a las instrucciones de reacción del ejemplo (lk-127) usando: 601 mg (3,21 mmol) de 5-amino-2-clorinicotinato de metilo en 28,0 mi de diclorometano, 1 ,06 g (3,19 mmol) de cloruro de 1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluoromet¡l)-1 H-pirazol-5-carbonilo, 431 mg de cianuro de plata (I) en 28,0 mi de acetonitrilo.
El residuo restante se purifica mediante cromatografía en columna en gel de sílice con la mezcla de fases móviles de ciclohexano:acetona (gradiente). Se obtienen 980 mg de 2-cloro-5-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazo-5-il]carbonil}amino)nicotinato de metilo (62%).
RMN de la correlación 1H/13C (HMQC) (600 MHz, acetonitrilo-d3): d = 8,75 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (s, 3H) ppm.
RMN-13C (600 MHz, acetonitrilo-d3): d = 164,2; 156,3; 143,5; 143,3; 140,2; 135,5; 134,0; 131 ,0; 126,6; 120,8; 118,3; 110,1 ; 109,6; 53,4; 39,3 ppm.
HPLC-EMa): logP= 3,70; masa (m/z) = 481 [M+H]+.
La siguiente escisión de éster se realiza análogamente a las instrucciones de reacción del ejemplo (lk-127) usando: 940 mg (1 ,95 mmol) de 2-cloro-5-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluoromet¡l)- H-p¡razol-5-il]carbonil}am¡no)nicotinato de metilo, 32,8 mi de metanol, 2,93 mi de lejía de sosa 2 M.
Se obtienen 912 mg de ácido 2-cloro-5-({[1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(tr¡fluoromet¡l)-1 H-pirazol-5-il]carbonil}amino)piridin-3-carboxílico (96%; pureza: 96%), que puede usarse sin purificación adicional para reacciones posteriores.
HPLC-EMa): logP = 2,27; masa (m/z) = 467 [M+H]+.
Procedimiento de síntesis C Ejemplo (lk-4) A/-r4-Cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenin-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-yodo-1 -/-pirazol-5-carboxamida Se añaden gota a gota 0,49 g (2,34 mmol) de 4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)anilina disueltos en 0,5 mi de dioxano una solución de 1 ,28 g (2,34 mmol) de ácido 4-yodo-1-metil-3-pentafluoroetiM H-pirazolcarboxílico y 0,54 g (2,81 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida en 20 mi de dioxano y se agita la mezcla de reacción durante 3 días a temperatura ambiente. Se separa por destilación la mayor parte del dioxano a presión reducida en rotavapor y se mezcla el residuo con 20 mi de agua. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo y se lava a continuación la fase orgánica tres veces con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio, se separa el disolvente por destilación en rotavapor a presión reducida y se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo).
Se obtienen 0,70 g de /\/-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-yodo-1 H-pirazol-5-carboxamida (53%) en forma de aceite.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 8,84 (s a, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,66 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 6,80 (s a, 1 H), 4,04 (s, 3H), 2,85 (m, 1 H), 0,91 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,16; masa (m/z) = 563 [M+H]+.
Ejemplo (lk-5) /V-f4-Cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil1-1 -metil-3-(pentafluoroetil)-4-etenil-1 H-pirazol-5-carboxamida Se añaden consecutivamente 18,5 mg (0,016 mmol) de tetraquis(trifenilfosfino)paladio, 0,044 g (0,320 mmol) de carbonato de potasio en 1 mi de agua, así como 0,077 g (320 pmol) de complejo de 2,4,6-trivinilciclotriboroxano-piridina a una solución de 180 mg (0,32 mmol) de amida del ácido /V-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fen¡l]-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-yodo-1 H-pirazol-5-carboxílico del ejemplo lk-4 en 3 mi de dimetoxietano y se calienta la mezcla de reacción durante 20 horas a reflujo. Se retira por destilación totalmente el disolvente en rotavapor a presión reducida y se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo; gradiente: 2 horas de 0% a 100% de acetato de etilo). Se obtienen 0,107 g de /\/-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-etenil-1 H-pirazol-5-carboxamida (70%) en forma de aceite.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 8,78 (s a, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 6,79-6,71 (m, 2H), 5,46 (m, 1 H), 5,43 (m, 1 H) 3,99 (s, 3H), 2,85 (m, 1 H), 0,92 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,11 ; masa (m/z)= 463 [M+H]+.
Ejemplo (lk-126) A/-(4-Cloro-3-r(2.2,2-trifluoroetil)carbamoinfenil)-3-(difluorometoxi)-1-metil-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida Se disponen 36,2 mg (0,19 mmol) de yoduro de cobre (I) y 8,8 mg (0,15 mmol) de fluoruro de potasio en un vial calentado en atmósfera de argón y se añaden 4 mi de N,N-dimetilformamida y 70,0 mg (0,12 mmol) de /V-{4-cloro-3-[(2,2,2-trifluoroet¡l)carbamoil]fenil}-3-(difluorometoxi)-4-yodo-1-metil-1 - -pirazol-5-carboxamida y 36,0 mg (254 pmol) de trifluorometiltrimetilsilano. Se desgasifica la mezcla de reacción con ultrasonidos, se purga con argón y se calienta el vial cerrado durante 2 horas a 80°C. Se vierte la solución de reacción sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra en rotavapor. Después de la purificación cromatográfica en gel de sílice, se obtienen 8,00 mg de A/-{4-cloro-3-[(2,2,2-trifluoretil)carbamoil]fenil}-3-(difluorometoxi)-1-metil-4-(trifluorometil)-1 /- -pirazol-5-carboxamida (13%).
RMN-1H (400 MHz, (DMSO-d6): d= 11 ,18 (s, 1 H), 9,02 (m, 1 H), 7,71 (m, 2H), 7,53 (d, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 4,03 (m, 2H), 3,84 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 3,01 ; masa (m/z) 495 [M+H]+.
Procedimiento de síntesis D Ejemplo (lb-2) A/-r4-Cloro-3-(ciclopropilcarbamo¡l)fenill-2-(2,2,2-tr¡fluoroetoxi)-4-trifluorometil)-p¡rimidin-5-carboxamida Se acoplan ácido 2-cloro-4-tr¡fluorometil-5-pir¡midincarboxílico y 5-amino-2-cloro-/V-ciclopropilbenzamida según el procedimiento descrito en el procedimiento de preparación A. Se obtiene 2-cloro-/V-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-4-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,35 (s, 1 H), 8,32 (d, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 0,69 (m, 2H), 0,55 (m, 2H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,36; masa (m/z) = 419 [M+H]+.
Se disuelven en 5 mi de acetonitrilo 105 mg (250 prnol) de 2-cloro-A/-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-4-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida y 67,5 mg (675 µ????) de trifluoroetanol. Se añaden en porciones a -5°C 64,5 mg (575 pmol). Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente y se mezcla entonces con 5 mi de ácido clorhídrico 1 M. Se extrae la fase acuosa dos veces con 5 mi de acetato de etilo, se seca entonces sobre sulfato de sodio, se filtra y se retira el disolvente en rotavapor a presión reducida. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 2/1). Se obtienen 60 mg de /V-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-trifluorometil)pirimidin-5-carboxamida (50%) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,78 (s, 1 H), 9,22 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,66 (m, 2H), 7,45 (dd, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 0,70 (m, 2H), 0,53 (m, 2H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,76; masa (miz) = 483 [M+H]+.
Se obtuvieron del mismo modo: Ejemplo /V-f4-Cloro-3-(ciclopropilcarbamo¡l)fen¡n-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3- (trifluorometil)-piridin-2-carboxamida Se acoplan ácido 5-cloro-3-trifluorometilpiridin-2-carboxílico y 5-amino-2-cloro-/V-ciclopropilbenzamida según el procedimiento descrito en el procedimiento de preparación A. Se obtienen 5-cloro-A/-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-3-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida.
RMN-? (400 MHz, (DMSO-d6): d= 10,80 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,72 (m, 2H), 7,44 (dd, 1 H), 2,83 (m, 1 H), 0,69 (m, 2H), 0,53 (m, 2H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,55; masa (m/z)= 418 [M+H]+.
Análogamente a la preparación de (lb-2), se sintetiza a partir de 5-cloro-/V-[4-cloro-3- (ciclopropilcarbamoil)fenil]-3-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida y 2,2,2-trifluoroetanol con adición de 0,2 equivalentes de 18-corona-6/V-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)piridin-2-carboxamida.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,78 (s, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 6,90 (s a, 1 H), 4,77 (c, 2H), 2,83 (m, 2H), 0,75 (m, 1 H), 0,58 (m, 2H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 2,90; masa (m/z)= 482 [M+H]+.
Ejemplo (li-l) /V-r4-Cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil1-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-(trifluororrietil)-piridin-3-carboxamida Se acoplan ácido 2-cloro-4-trifluorometilpiridin-5-carboxílico y 5-amino-2-cloro-/V-ciclopropilbenzamida según el procedimiento descrito en el procedimiento de preparación A. Se obtiene 2-cloro-A/-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-4-(trifluorometil)piridin-5-carboxamida.
RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,80 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,67 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 2,83 (m, 1 H), 0,69 (m, 2H), 0,53 (m, 2H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 2,35; masa (m/z)= 418 [M+H]+.
Análogamente a la preparación de (lb-2), se sintetiza A/-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluoromet¡l)piridin-2-carboxamida a partir de 2-cloro-/\/-[4-cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenil]-4-(trifluorometil)piridin-5-carboxamida y 2,2,2-trifluoroetanol.
RMN-? (400 MHz, DMSO-d6): d= 8,62 (s, 1 H), 8,30 (d, 1 H), 7,68 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 5,13 (c, 2H), 2,83 (m, 1 H), 0,69 (m, 2H), 0,53 (m, 2H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,02; masa (m/z) = 482 [M+H]\ Procedimiento de síntesis F Ejemplo (la-I) A/-f4-Cloro-3-(ciclopropilcarbamoil)fenin-2-metil-6-(pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-carboxamida Se disponen en un matraz calentado 975 mg (3,02 mmol) de 2-metil-6- (pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)pir¡midin-4-carboxamida, 833 mg (6,03 mmol) de carbonato de potasio, 287 mg (1 ,51 mmol) de yoduro de cobre y tamices moleculares en atmósfera de argón. A continuación, se añaden gota a gota 795 mg (3,02 mmol) de 5-bromo-2-clorobenzoato de etilo, 429 mg (3,02 mmol) de A/,/V-dimetilciclohexano-1 ,2-diamina y 5 mi de tolueno. Se agita la mezcla de reacción en microondas durante 45 min a 100°C y se diluye entonces con acetato de etilo, se filtra por Celite y se concentra en rotavapor. Se purifica el residuo mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 1/5). Se obtienen 0,16 g de 2-cloro-5-({[2-metil-6-(pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}amino)benzoato de etilo (al 10%) en forma de sólido beis.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 8,05 (d, 1 H), 7,81-7,78 (m, 1 H), 7,59-7,52 (m, 1 H), 4,36 (c, 2H), 2,88 (s, 3H), 1 ,33 (t, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 4,55; masa (m/z)= 506 [M+H]+.
Se añaden 32 mg (1,22 mmol) de hidróxido de litio a un solución de 142 mg (0,28 mmol) de 2-cloro-5-({[2-metil-6-(pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}amino)benzoato de etilo en una mezcla de tetrahidrofurano-agua 1 :1. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente, se acidifica y se evapora. Se recoge el residuo con acetato de etilo, se lava con ácido clorhídrico 1 M, se seca y se concentra. Se obtienen 94 mg de ácido 2-cloro-5-({[2-metil-6-(pentafluoroetil)-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}amino)benzoico (70%).
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d = 9,36 (s a, 1 H), 8,20 (m, 1 H), 7,81-7,77 (m, 1 H), 7,54-7,51 (m, 1 H), 2,87 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,30; masa (m/z)= 478 [M+H]+.
Se mezclan en 10 mi de diclorometano 94 mg (0, 19 mmol) de ácido 2-cloro-5-({[2-metil-6-(pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il]carbonil}amino)benzoico con dos gotas de /V,/V-dimetilformamdia y se enfría a 0°C. Después de la adición de 0,05 mi de dicloruro de ácido oxálico, se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente y a continuación se concentra. a) Nota sobre la determinación de los valores de logP y de detección de masas: la determinación de los valores de logP dados se realizó según la directiva CEE 79/831 anexo V.A8 mediante HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) en una columna de fase inversa (C18).Agilent 1100 LC-System; 50*4,6 Zorbax Eclipse Plus C18 1 ,8 pm; eluyente A: acetonitrilo (0,1 % de ácido fórmico); eluyente B: agua (0,09% de ácido fórmico); gradiente lineal de 10% de acetonitrilo a 95% de acetonitrilo en 4,25 min, y entonces 95% de acetonitrilo durante otros 1 ,25 min; temperatura de estufa: 55°C; flujo: 2,0 ml/min. La detección de masas se realiza mediante un sistema Agilend MSD-System. b) Nota sobre la determinación de los valores de logP y de detección de masas: la detección de los valores de logP dados se realizó según la directiva CEE 79/831 anexo V.A8 mediante HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) en una columna en fase inversa (C18). HP 1 100; 50*4,6 Zorbax Eclipse Plus C18 1 ,8 µ??; eluyente A: acetonitrilo (0,1% de ácido fórmico); eluyente B: agua (0,08% de ácido fórmico); gradiente lineal de 5% de acetonitrilo a 95% de acetonitrilo en 1 ,70 min, y entonces 95% de acetonitrilo durante otro 1 ,00 min; temperatura de estufa: 55°C; flujo: 2,0 ml/min. La detección de masas se realiza mediante el detector de masas Micromass ZQ2000 de la compañía Waters.
Con la ayuda de los procedimientos de síntesis A a E anteriormente descritos, sintetizaron los compuestos indicados en las Tablas 1-6.
Preparación de los compuestos de partida 4-(D¡fluorometil)-2-(pentafluoroetil)pirimid¡n-5-carboxilato de etilo Se agita durante 4 días a reflujo una mezcla de 1 ,62 g (10 mmol) de 2,2,3,3,3-pentafluoropropanimidamida y 2,22 g (10 mmol) de 2-(etoximetilen)-4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (para la preparación, véase el documento WO 2005/123690) en 10 mi de etanol después de la adición de 0,68 g (10 mmol) de etilato de sodio. A continuación, se concentra a vacío, se recoge el residuo con 10 mi de agua y se extrae con 10 mi de acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas sucesivamente con 5 mi de agua y 5 mi de solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Después de la purificación cromatográfica con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo, se obtienen 1 ,26 g de 4-(difluorometil)-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxilato de etilo (40%) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,58 (s, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 4,45 (c, 2H), 1 ,38 (t, 3H) ppm.
HPLC-EMa>: logP = 3,42; masa (m/z)= 321 [M+H]+.
Se obtuvieron de igual modo: 2-(Pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo a partir de 2-(etoximetilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo y 2,2,3,3,3-pentafluoropropanimidamida RMN-? (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,66 (s, 1H), 4,45 (c, 2H), 1 ,36 (t, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 3,86; masa (m/z) = 339 [M+H]+. 2-(Heptafluoropropil)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo a partir de 2-(etoximetilen)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo y 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanimidamida.
RMN-? (400 MHz, (DMSO-d6): d= 9,68 (s, 1 H), 4,46 (c, 2H), 1,36 (t, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 4,32; masa (m/z)= 389 [M+H]+. 4,6-Dimetil-2-fpentafluoroetil)pirimidin-5-carboxilato de etilo a partir de (2£)-2-acetil-3-etoxibut-2-enoato de etilo (para la preparación, véase Journal of Medicinal Chemistrv 2006, 49, 6351) y 2,2,3,3,3-pentafluoropropanimidamida RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,46 (c, 2H), 3,10 (s, 6H), 1 ,36 (t, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,68; masa (m/z) = 299 [M+H]+. 2,4-Bis(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxilato de etilo a partir de 2-(etoximetilen)-4,4,5,5,5-pentafluoro-3-oxopentanoato de etilo (preparación análoga al documento WO 2005/123690) y 2,2,3,3,3-pentafluoropropanimidamida.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d = 9,68 (s, 1 H), 4,46 (c, 2H), 1,35 (t, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP = 4,41 ; masa (m/z)= 389 [M+H]+. 4-(Piridin-2-il)-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo a partir de 3-etoxi-2-(piridin-2-ilcarbonil)acrilato de etilo (preparación análoga al documento WO 2005/123690) y 2,2,2-trifluoropropanimidamida RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,28 (s, 1 H), 8,69-8,71 (m, 1 H), 8,27-8,30 (m, 1 H), 8,09 (dt, 1H), 7,61-7,64 (m, 1 H), 4,31 (c, 2H), 1 ,18 (t, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP = 3,09; masa (m/z) = 298 [M+H]+.
El 4-metil-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxilato de etilo puede sintetizarse análogamente a las instrucciones de Bioorg. Med. Chem. Letters 2005, 15, 4898. Ácido 4-(difluorometil)-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxílico Se disuelven en 4 mi de etanol 1 ,15 g (3,59 mmol) de 4-(difluorometil)-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxilato de etilo. Se añaden 5,39 mi (10,8 mmol) de lejía de sosa 2 M y se agita la mezcla de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente. Se ajusta a pH 2-3 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 M. Se separa por filtración con succión el sólido generado, se lava con poco agua y se tritura con ciciohexano. Se obtienen 870 mg de ácido 4-(difluorometil)-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxílico ( 83%) en forma de un sólido blanco.
RMN-? (400 MHz, DMSO-d6): d = 9,55 (s, 1 H), 7,58 (t, 1 H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 1 ,80; masa (m/z) = 293 [M+H]+.
Se obtuvieron de igual modo: Ácido 2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico a partir de 2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,40 (s, 1H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 1 ,80; masa (m/z)= 311 [M+H]+. Ácido 2-(heptafluoropropil -4-(trifluorometil)p¡rimidin-5-carboxílico a partir de 2-(heptafluoropropil)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,50 (s, 1H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,23; masa (m/z) = 361 [M+H]+. Ácido 4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilico (trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,19 (s, 1H) ppm HPLC-EMa): logP = 1 ,26; masa (m/z)= 207 [M+H]+. Ácido 4-metil-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxílico (pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxilato de etilo RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,25 (s, 1H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 1 ,97; masa (m/z)= 257 [M+H]+. Ácido 4,6-dimetil-2-(pentafluoroet¡l)pirimidin-5-carboxílico a partir de 4,6-dimetil-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxilato de etilo RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 2,58 (s, 6H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 1 ,63; masa (m/z)= 271 [M+H]+.
El ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-carboxíl¡co se preparó análogamente a la referencia bibliográfica European Journal of Organic Chemistrv 2004, 18, 3793 a partir de 4-cloro-3-(trifluorometil)piridina RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,13 (d, 1H), 9,07 (d, 1 H) ppm.
HPLC-EM: logP = 1 ,16; masa (m/z)= 226 [M+H]+. Ácido 2,4-bis(pentafluoroetil)p¡rimidin-5-carboxílico a partir de 2,4-bis(pentafluoroetil)pirim¡din-5-carboxilato de etilo RMN-? (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,56 (s, 1H) ppm.
HPLC-EM: logP = 2,24; masa (m/z)= 361 [M+H]+. Ácido 4-(p¡ridin-2-il)-2-(trifluorometil)p¡rimidin-5-carboxílico RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,27 (s, 1 H), 8,71-8,69 (m, 1 H), 8,23-8,21 (m, 1 H), 8,09-8,04 (m, 1 H), 7,62-7,59 (m, 1 H) ppm.
HPLC-EM: logP = 1 ,50; masa (m/z) = 270 [M+H]+. 5-Ciano-1 -metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1 H-pirazol Se suspenden 42,0 g (147 mmol) de 5-fluoro-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol [para la síntesis, véase Izvestiva Akademii Nauk SSSR, Seriva Khimicheskava 1990, (11), 2583-9] y 11 ,5 g (235 mmol) de cianuro de sodio en 150 mi de acetonitrilo y a continuación se calienta a temperatura de reflujo en atmósfera de gas protector. Después de enfriar, se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de 300 mi de agua destilada y 300 mi de dietiléter. Se extrae la fase acuosa tres veces con dietiléter. Se lavan las fases orgánicas combinadas dos veces con agua y una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y a continuación se filtra. Se retira el disolvente en rotavapor a presión reducida y se destila fraccionadamente a vacío el residuo así obtenido. Se obtienen 37,0 g de 5-ciano-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol (al 82%) en forma de un líquido incoloro (p.e. 74°C/1 kPa).
RMN-? (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,11 (s, 3H) ppm.
CG-EM: tiempo de retención: 2,67 min; masa (m/z) = 224 [M]+. Ácido 1 -metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se calientan 11 ,0 g (37,5 mmol) de 5-ciano-1-metil-5-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1H-pirazol, 22 mi de lejía de sosa al 50% y 7,0 mi de agua destilada en baño de aceite hasta que se funde el sólido. Se agita la mezcla de reacción a continuación durante una noche (temperatura del baño de aceite 100°C). Después de enfriar, se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de 150 mi de ácido clorhídrico concentrado y 150 mi de hielo. Se agita después durante 30 minutos y se separa el sólido por filtración. Se lava el sólido con un poco de agua y se seca entonces a vacío de bomba de aceite. Se obtienen 11,2 g (95%) de ácido 1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1/-/-pirazol-5-carboxílico en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,08 (s, 3H) ppm HPLC-EMa): logP = 1 ,86; masa (m/z) = 313 [M+H]+. 3-Cloro-2-í5-fluoro-3-(pentafluoroet¡l)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-¡npiridina Se suspende 1 ,0 g (7,0 mmol) de 3-cloro-2-hidrazinopiridina en 2,9 mi (21 mmol) de trietilamina y 40,0 mi de acetonitrilo y se añaden a -65°C a 2,1 g (7 mmol) de (1 ,1 , 1 ,3,4,4,5, 5, 5-nonafluoro-2-(tr¡fluorometil)pent-2-eno. Se calienta la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente y se agita entonces durante 60 horas a temperatura ambiente. Se separa el sólido por filtración y se lava después con dietiléter. Se retira el disolvente a presión reducida en rotavapor. Se extrae el producto tres veces con ciciohexano del residuo. Se combinan las fases orgánicas y se retira el disolvente a presión reducida en rotavapor. Se obtienen 1 ,95 g de 3-cloro-2-[5-fluoro-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 -/-pirazol-1 -iljpiridina (73%) en forma de un aceite naranja.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 8,58-8,62 (m, 1 H), 8,12-8,18 (m, 1 H), 7,62-7,68 (m, 1H) ppm.
CG-EM: tiempo de retención 5,88 min; masa (m/z) = 383 3-Cloro-2-í5-ciano-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-¡npihdina Se suspenden 1 ,95 g (5,1 mmol) de 3-cloro-2-[5-fluoro-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-1 -iljpiridina y 0,30 g (6,1 mmol) de cianuro de sodio en 20 mi de acetonitrilo y a continuación se agita la mezcla de reacción durante 16 horas a reflujo. Después de enfriar, se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de agua-dietiléter. Se extrae la fase acuosa tres veces con dietiléter. Se lavan las fases orgánicas combinadas dos veces con agua y una vez con solución saturada de cloruro de sodio, se secan entonces sobre sulfato de magnesio y se filtran. Se retira el disolvente a presión reducida en rotavapor. Se purifica el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice. Se obtienen 1 ,7 g de 3-cloro-2-[5-ciano-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -iljpiridina (84%) en forma de un aceite amarillo.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 8,61 (dd, 1 H), 8,20 (dd, 1 H), 7,70 (dd, 1 H) ppm.
CG-EM: tiempo de retención 6,43 min; masa (m/z)= 390 [M]+. Ácido 3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-carboxílico Se disuelven 4,9 g (12,5 mmol) de 3-cloro-2-[5-ciano-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il]piridina en 24 mi de metanol y se mezclan con 32,6 mi (494 mmol) de lejía de sosa al 50% (494 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante 7 días a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con 10 mi de agua y se concentra entonces a la mitad del volumen. Se añade gota a gota a continuación la mezcla sobre ácido clorhídrico concentrado con hielo. Se separa por filtración el sólido Incoloro precipitado y se seca entonces. Se obtienen 2,95 g de ácido 3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (79%) en forma de un sólido incoloro.
HPLC-EMa): logP = 2,00; masa (m/z)= 299 [M+H]+. 3-(Pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Se disuelven 0,8 g (2,6 mmol) de ácido 3-(pentafluoroetil)-4-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxílico en 5,0 mi de metanol y se mezclan entonces gota a gota lentamente con 0,58 mi (7,9 mmol) de cloruro de tionilo. Se calienta la solución de reacción a continuación durante 16 horas a reflujo. Después de enfriar, se retira el disolvente a presión reducida en rotavapor y se recoge el residuo con acetato de etilo. Se mezcla la fase orgánica cuidadosamente con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se lava la fase orgánica con solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se filtra. Se separa el disolvente a presión reducida en rotavapor. Se obtienen 0,75 g de 3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 -/-pirazol-5-carboxilato de metilo (al 96%) en forma de un aceite incoloro.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 3,92 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 3,02; mase (m/z)= 313 [M+H]+. Ácido 1 -etil-3-(pentafluoroetil)-4-(tr¡fluorometil)-1 /-/-pirazol-5-carboxílico Se suspenden 0,23 g (0,72 mmol) de 3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de metilo y 0,3 g (2,2 mmol) de carbonato de potasio en 7,0 mi de acetona y se mezclan con 0,12 mi de yodoetano (1 ,4 mmol). Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se añaden a la suspensión 1 ,1 mi (2,2 mmol) de lejía de sosa 2 N. Se agita la solución a continuación durante una noche a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se ajusta a pH 2-3 con ácido clorhídrico 1 M. Se extrae la solución de reacción acuosa tres veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida en rotavapor. Se obtienen 0,22 g de ácido 1-etil-3-(pentafluoroetil)-4-(tr¡fluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (91 %) en forma de un sólido incoloro.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,44 (c, 2H), 1 ,44 (t, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,18; masa (m/z)= 327 [M+H]+. Ácido 1 -isopropil-4-(pentafluoroetil)-3-(trifluoromet¡IV1 H-pirazol-5-carboxílico Se sintetiza el compuesto análogamente a la preparación de ácido 1 -etil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxílico a partir de 3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-l/-/-pirazol-5- carboxilato de metilo y 2-yodopropano.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 5,03 (sep, 1 H), 1 ,47 (d, 6H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,55; masa (m/z)= 341 [M+H]+. Ácido 1 -(metoximetil)-4-(pentafluoroetilV3-(trif luorometil)-1 H-pirazol-5-carboxílico El compuesto se sintetiza análogamente a la preparación de ácido 1 -etil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxílico a partir de 3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de metilo y cloruro de metoximetilo.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d >= 5,03 (sep, 1 H), 1 ,47 (d, 6H) ppm.
HPLC-EMa) : logP= 1 ,90; masa (m/z)= 343 [M+H]+. 3.4-Bis(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de etilo Se disponen 7,57 g (63,0 mmol) de acetato de diazoetilo en atmósfera de gas protector en 200 mi de dietiléter y se templan a -70°C. Se conducen a continuación 20,4 g (126 mmol) de hexafluorobutino a la solución enfriada. Se calienta la mezcla de reacción lentamente a temperatura ambiente y se agita durante 16 horas. A continuación, se retira el disolvente en rotavapor. Se obtienen 17,0 g de 3,4-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (98%) en forma de un aceite amarillo.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,42 (c, 2H), 1 ,38 (t, 3H) ppm CG-EM: tiempo de retención 3,48 min; masa (m/z)= 276 [M]+. Ácido 1-metil-3,4-bis(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico Se sintetiza ácido 1-metil-3,4-bis(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxílico análogamente a la preparación de ácido 1-etil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico a partir de 3,4-bis(trifluorometil)-1 7-pirazol-5-carboxilato de etilo y yodometano.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo d3): d= 4,12 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 1 ,47; masa (m/z)= 263 [M+H]+. 1 ,4-Dimetil-3-(pentafluoroetil)-1 H-pirazol-5-amina Se mezcla una solución de 39 g (388 mmol) de A/,A/-diisopropilamina en 500 mi de tetrahidrofurano a -5°C con 232 mi (371 mmol) de una solución de n-butil-litio 1,6 M en hexano. Se agita la solución durante 30 minutos a 0°C y se enfría entonces a -78°C. Se añaden gota a gota entonces 18,5 g (337 mmol) de n-propionitrilo. Después de terminada la adición, se agita la solución durnte 15 minutos. A continuación, se añaden lentamente 30 g (169 mmol) de pentafluoropropanoato de metilo. Después de terminada la adición, se agita otros 45 minutos la mezcla de reacción a -78°C. A continuación, se calienta la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. Se enfría la mezcla de reacción a 0°C y se mezcla con 700 mi de agua. Se ajusta el valor de pH de la solución a 1 con ácido clorhídrico conc. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo, se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida en rotavapor. Se disuelve el residuo en 200 mi de etanol y se mezcla con 10,5 g (224 mmol) de metilhidrazina y 16 mi de ácido clorhídrico conc. Se calienta la mezcla durante 5 horas a reflujo. Se retira el etanol a presión reducida en rotavapor y se ajusta el valor de pH de la fase acuosa a 14. Se extrae la fase acuosa varias veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se concentran a presión reducida en rotavapor. Se obtienen 13,0 g de 1 ,4-dimetil-3-(pentafluoroetil)-1/-/-pirazol-5-amina (34%).
RMN-1H (400 MHz, CDCI3 ): d= 3,83 (s, 3H), 3,32 (s a, 2H), 1 ,98 (s, 3H) ppm Ácido ,4-dimetil-3-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-5-carboxílico Se suspenden 8,66 g (85,1 mmol) de nitrito de íerc-butilo y 6,0 g (67,4 mmol) de cianuro de cobre (I) en 360 mi de acetonitrilo y se calienta a 65°C. Se añade entonces lentamente una solución de 13,0 g (57,2 mmol) de 1 ,4-dimetil-3-(pentafluoroetil)-1/- -pirazol-5-amina en 20 mi de acetonitrilo. Se vuelve a agitar la reacción durante 24 horas a 65°C. A continuación, se filtra la mezcla de reacción por Celite. Se concentra el filtrado a presión reducida en rotavapor. Se recoge el residuo con agua y se acidifica con ácido clorhídrico conc. Se extrae la fase acuosa varias veces con diclorometano. Se concentran las fases orgánicas combinadas a presión reducida en rotavapor y se purifica el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 5:1). Se calienta el producto así obtenido (2,3 g, 9,7 mmol) con 3,44 g (63 mmol) de hidróxido de potasio en 20 mi de agua a reflujo. Después de 3 h, se enfría la solución de reacción a 0°C y se ajusta a pH 6 con ácido clorhídrico diluido. Se filtra y seca el sólido generado. Se obtienen 0,3 g de ácido 1 ,4-dimetil-3-(pentafluoroetil)-1H-pirazol-5-carboxílico (2%) en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (400 MHz, CDCI3): d= 4,22 (s, 3H), 2,44 (s, 3H) ppm. 1 -Metil-3-pentafluoroetil-1 H-pirazol Se añaden gota a gota 7,18 g (156 mmol) de metilhidrazina a una solución de 30,9 g (142 mmol) de (1£)-1-etoxi-4,4,5,5,5-pentafluoropent-1-en-3-ona (preparación: Svnthesis 2000, 5, 738-742) en 56 mi de metanol y se calienta la mezcla de reacción durante 18 horas a reflujo. Se separa por destilación la mayoría del metanol a presión normal y se añade el residuo a hielo. Se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano y se lavan las fases orgánicas a continuación tres veces con solución saturada de cloruro de sodio. Después de secar sobre sulfato de sodio, se separa por destilación el disolvente en rotavapor a presión reducida. Se obtienen 15,8 g de 1 -metil-3-pentafluoroetil-1 H-pirazol (52%) en forma de un aceite.
RMN-? (400 MHz, acetonitrilo-d3): d = 7,61 (m, 1 H), 6,57 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,29; masa (m/z) = 201 [M+H]+.
Se obtuvieron del mismo modo: 1-Metil-3-(1-cloro-1.2,2, 2-tetrafluoroetil-1 H-pirazol a partir de (1 £)-4-cloro-1-etoxi-4,5,5,5-tetrafluoropent-1-en-3-ona RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d = 7,58 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 3,89 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,46; masa (m/z) = 217 [M+H]+. 1 -Metil-3-heptafluoropropil-1 H-pirazol a partir de (1£)-1-etoxi-4,4,5,5,6,6,6-heptafluorohex-1-en-3-ona RMN-1H(400 MHz, acetonitrilo-d3): d = 7,91 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 3,94 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,84; masa (m/z) = 251 [M+H]+. 1 -Metil-3-nonafluorobut¡l-1 H-pirazol a partir de (1£)-1-etoxi-4,4,5,5,6,6,7,7,7-nonafluorohept-1-en-3-ona RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 7,61 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 3,97 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,38; masa (m/z) = 301 [M+H]+. 3-{fDifluoro(trifluorometoxi)metoxi1(difluoro)metil>-1-metil-1H-pirazol a partir de (3£)-1-[difluoro(trifluorometoxi)metoxi]-4-etoxi-1 , 1 -difluorobut-3-en-2-ona RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 7,58 (m, 1 H), 6,54 (m, 1H), 3,90 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,79; masa (m/z) = 333 [M+H]+. 4-Bromo-1 -metil-3-heptafluoropropil-1 H-pirazol Se añaden gota a gota a 40°C 3,27 g (20,5 mmol) de bromo a una solución de 4,65 g (18,6 mmol) de 1-metil-3-heptafluoropropil-1H-pirazol en 18 mi de agua a 40°C y se agita después la mezcla de reacción en primer lugar durante 1 hora a 60°C y entonces durante 18 horas a temperatura ambiente. Se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se separa por destilación el diclorometano en rotavapor a presión reducida. Se obtienen 5,75 g de 1-metil-3-heptafluoropropil-4-bromo-1/7-pirazol (78%) en forma de un aceite.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 7,73 (m, 1 H), 3,90 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,53; masa (m/z)= 330 [M+H]+.
Se obtuvieron del mismo modo: 4-Bromo-1 -metil-3-pentafluoroetil-1 /-/-pirazol a partir de 1-metil-3-pentafluoroetil-1 /-/-pirazol RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 7,77 (m, 1 H), 3,90 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 2,99; masa (m/z)= 280 [M+H]+. 4-Bromo-1-metil-3-(1-cloro-1 ,2,2,2-tetrafluoroetil)-1 /- -pirazol a partir de 1-metil-3-(1-cloro-1 , 2 , 2, 2-tetraf I uoreti I )- 1 H-pirazol RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d= 7,75 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 3,17; masa (m/z)= 296 [M+H]+. Ácido 1 -metil-3-pentafluoroetil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se disponen 5,00 g (25,0 mmol) de 1-metil-3-pentafluoroetil-1 H-pirazol en dietiléter en atmósfera de argón y se enfría la solución a -78°C. Se añaden gota a gota 11 ,1 mi (27,7 mmol) de solución de diisopropilamiduro de litio 2 M en tetrahidrofurano/heptano y se añaden a -30°C con agitación fuerte 450 g de hielo seco triturado. Después de terminado el desprendimiento de gas, se mezcla la mezcla de reacción con 235 mi de agua y se ajusta el pH a 11 con lejía de sosa 1 M. Se extrae la solución alcalina tres veces con acetato de etilo y después se ajusta a pH 2 con ácido clorhídrico 1 N. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Después de separar por destilación el disolvente en rotavapor a presión reducida, se obtienen 1 ,20 g de ácido 1-metil-3-pentafluoroetil-1/-/-pirazol-5-carboxílico (18%) en forma de un sólido.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 7,14 (m, 1H), 4,16 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,08; masa (m/z)= 245 [M+H]+.
Se obtuvieron de igual modo: Ácido 4-bromo-1 -metil-3-pentafluoroetil-1 H-pirazol-5-carboxílico a partir de 4-bromo-1-metil-3-pentafluoroetil-1 H-pirazol RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d= 4,15 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 4,69; masa (m/z)= 324 [M+H]+. Ácido 4-bromo-1 -metil-3-heptaf luoropropil-1 /-/-pirazol-5-carboxílico a partir de 4-bromo-1-metil-3-heptafluoropropil-1H-pirazol RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4, 5 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,26; masa (m/z)= 374 [M+H]+. Ácido 4-bromo-1 -metil-3-(1 -cloro- 1 ,2,2,2-tetrafluoroetil)-1 H-pirazol-5-carboxílico a partir de 4-bromo-1 -metil-3-(1 -cloro- ,2,2,2-tetrafluoroetil)-1 H-pirazol RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,14 (s, 3H) ppm HPLC-EMa): logP= 2,43; masa (m/z)= 340 [M+H]+. Ácido 1 -metil-3-nonafluorobutil-1 H-pirazol-5-carboxílico a partir de 1-metil-3-nonafluorobutil-1 H-pirazol RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 7,14 (m, 1H), 4,17 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 3,01 ; masa (m/z)= 345 [M+H]+. Ácido 3-(rdifluoro(trifluorometoxi)metoxi(difluoro)metill-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-carboxílico a partir de 3-{[difluoro(trifluorometoxi)metoxi](difluoro)metil}-1 -metil-1 H-pirazol RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 7,11 (m, 1 H), 4,16 (s, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 3,38; masa (m/z)= 377 [M+H]+. Ácido 4-bromo-1-met¡l-3-nonafluorobutil-1H-p¡razol-5-carboxilico Se añaden gota a gota a 40°C 255 mg (1 ,60 mmol) de bromo a una solución de 0,50 g (1 ,45 mmol) de ácido 1-metil-3-nonafluorobutil-1/-/-pirazol-5-carboxílico en 3,5 mi de agua, se agita después la mezcla de reacción en primer lugar durante una hora a 60°C y entonces durantes 3 días a temperatura ambiente. Se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se separa por destilación el diclorometano en rotavapor a presión reducida. Se obtienen 0,54 g de ácido 4-bromo-1-metil-3-nonafluorobutil-1H-pirazol-5-carboxílico (80%) en forma de un aceite.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,16 (s, 3H) ppm HPLC-EMa): logP = 3,17; masa (m/z)= 424 [M+H]+.
Se obtuvieron de igual modo: Ácido 4-bromo-3-{ídifluoro(trifluorometoxi)metoxilmetil)-1 -pirazol-5-carboxíl¡co a partir de ácido 3-{[difluoro(trifluorometoxi)metoxi](difluoro)metil}-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico RMN-? (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,14 (s, 3H) ppm HPLC-EMa): logP= 3,56; masa (m/z)= 456 [M+H]+. Ácido 1-metil-3-pentafluoroetil-4-vodo-1H-pirazol-5-carboxílico Se añaden 1 ,34 g (2,46 mmol) de nitrato de amonio y cerio (IV) y a continuación 0,75 g (2,95 mmol) de yodo a una solución de 1 ,20 g (4,91 mmol) de ácido 1-metil-3-pentafluoroetil-1 /-/-pirazol-5-carboxílico en 4,3 mi de acetonitrilo y se calienta la mezcla de reacción durante 18 horas a reflujo. Después de añadir 20 mi de diclorometano, se lava en primer lugar con agua, con solución de bisulfito de sodio y finalmente con solución saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se separa por destilación el disolvente en rotavapor a presión reducida. Se obtienen 1 ,28 g de ácido 4-yodo-1-metil-3-pentafluoroetil-1 H-pirazol-5-carboxílico (47%) en forma de un aceite.
RMN- H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,16 (s, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP = 2,33; masa (miz) = 371 [M+H]+.
La 4-fluoro-2-metil-6-(pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)pir¡midina puede sintetizarse análogamente a las instrucciones de la patente JP 07196622 y Russ. Chem. Bull. 1997, 46, 1920. 2-Metil-6-(pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-carbonitrilo Se disuelven en 40 mi de acetonitrilo 5,0 g (16,8 mmol) de 4-fluoro-2-metil-6-(pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)pirimidina. Se añaden 986 mg (20,1 mmol) de cianuro de sodio y se agita la mezcla de reacción durante 18 horas a 50°C. Se añaden de nuevo 493 mg (10,7 mmol) de cianuro de sodio y se agita la mezcla de reacción durante 3 horas a reflujo. Después de añadir 100 mi de agua y 100 mi de acetato de etilo, se separa la fase orgánica. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se lavan las fases orgánicas combinadas dos veces con agua y con una solución saturada de cloruro de sodio, a continuación se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se retira el disolvente en rotavapor. Se obtienen 4,71 g de 2-metil-6-(pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-carbonitrilo (92%) en forma de un aceite oscuro.
RMN-? (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 2,87 (s, 3H) ppm.
CG-EM: masa (m/z) = 305 [M]+. 2-Metil-6-(pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-carboxamida Se disuelven en 80 mi de ácido sulfúrico concentrado 4,70 g (15,4 mmol) de 2-metil-6-(pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-carbonitrilo. Se agita la mezcla de reacción durante 12 horas a 100°C y a continuación se añade a 300 mi de agua con hielo. Se extrae la fase acuosa cuatro veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentra el disolvente en rotavapor a presión reducida. Se purificó la mitad del producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo= 1/1). Se obtienen 0,63 g de 2-metil-6-(pentafluoroetil)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-carboxamida (13%) en forma de un aceite espeso.
RMN-1H (400 MHz, (DMSO-d6): d = 8,16 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 2,83 (s, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP = 2,33; masa (m/z)= 324 [M+H]+. 3-(Difluorometoxi)-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Se mezcla una solución de 2,00 g (12,8 mmol) de 3-hidroxi-1-metil-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de metilo (preparación: Chem. Ber. 1974, 107, 1318-1328) en 28 mi de N,N-dimetilformamida con 5,09 g (32,0 mmol, 96%) de sal de sodio del ácido clorodifluoroacético y 2,66 g (19,2 mmol) de carbonato de potasio y se calienta la mezcla de reacción durante una noche a 80°C. Se añade la mezcla de reacción a 300 mi de agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío en rotavapor. Después de la purificación cromatográfica, se obtienen 1 ,07 g de 3-(difluorometoxi)-1-metil-1 H- pirazol-5-carboxilato de metilo (40%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,19 (t, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,00 (s, 3H), 3,55 (s, 3H) ppm HPLC-EM: logP= 2,04; masa (m/z)= 207 [M+H]+.
La preparación del éster etílico se describe en el documento WO2007/071900AI. Ácido 3-(difluorometoxi)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se disuelven 200 mg (0,97 mmol) de 3-(difluorometox¡)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo en 6,5 mi de metanol y se añaden 1 ,94 mi de lejía de sosa 1 M. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente, se mezcla entonces con ácido clorhídrico 1 M y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. Se obtienen 180 mg de ácido 3-difluorometoxi-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-carboxílico (97%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,26 (t, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 3,99 (s, 3H) ppm HPLC-EM: logP= 1 , 15; masa (m/z)= 193 [M+H]+. 4-Cloro-3-(difluorometoxi)-1 -metil-1 7-pirazol-5-carboxilato de metilo Se mezcla una solución de 400 mg (1 ,94 mmol) de 3-(difluorometoxi)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo en 10 mi de A/,A/-dimetilformamida a 0°C con 389 mg (2,91 mmol) de /V-clorosuccinimida y se agita entonces durante 8 horas a 80°C. Se vierte la solución de reacción sobre agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentran a vacío. Se obtienen 466 mg de 4-cloro-3-(difluorometoxi)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (99%).
RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,25 (t, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP = 2,57. Masa (miz) 241 [M+H]+. 4-Bromo-3-(difluorometoxi)-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de metilo Se mezcla una solución de 700 mg (3,39 mmol) de 3-(difluorometoxi)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo en 20 mi de cloroformo gota a gota con una solución de 570 mg (3,56 mmol) de bromo en 10 mi de cloroformo y se agita entonces durante 3 días a temperatura ambiente. Se añade la mezcla de reacción a 80 mi de agua con algo de bisulfito de sodio y se agita. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a acío: precipitan 792 mg de 4-bromo-3-(difluorometoxi)-1 -metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (82%) en forma de cristales blancos.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,24 (t, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP= 2,62; masa (m/z)= 285; 287 [M+H]+. 3-(D¡fluorometoxi)-4-vodo-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de metilo Se mezcla una solución de 500 mg (2,42 mmol) de 3-(difluorometoxi)-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de metilo en 20 mi de acetonitrilo con 665 mg (1 ,21 mmol) de nitrato de amonio y cerio (IV) y 369 mg (1 ,45 mmol) de yodo y se calienta durante 3 horas a reflujo y durante una noche a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo, se lava la fase orgánica con una solución saturada de tiosulfato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacio. Se obtienen 750 mg de 3- (difluorometox¡)-4-yodo-1-met¡l-1/-/-p¡razol-5-carboxilato de metilo (93%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,22 (t, 1 H), 4,02 (s, 3H), 3,88 (s, 3H) ppm HPLC-EM: logP= 2,69; masa (m/z)= 333 [M+H]+.
Se prepararon análogamente a la saponificación anteriormente citada los siguientes ácidos: Ácido 4-cloro-3-(difluorometoxi)-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-carboxílico RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,23 (t, 1 H), 3,99 (s, 3H) ppm HPLC-EM: logP= 1 ,50; masa (m/z)= 227 [M+H]+. Ácido 4-bromo-3-(difluorometoxi)-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-carboxílico RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,31 (t, 1 H), 4,01 (s, 3H) ppm; HPLC-EM: logP= 1 ,52; masa (m/z)= 271 [M+H]+. Ácido 4-vodo-3-(difluorometoxi)-1 -metil-1 /-/-pirazol-5-carboxílico RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,20 (t, 1H), 4,01 (s, 3H) ppm HPLC-EM: logP= 1 ,64; masa (m/z)= 319 [M+H]+. 1-Metil-3-(2, 2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Se mezcla una solución de 200 mg (1 ,28 mmol) de éster metílico del ácido 3-hidroxi-1-metil-5-pirazolcarboxílico (para la preparación, véase anteriormente) en 10 mi de N,N-dimetilformamida con 254 mg (2,56 mmol) de bencenosulfonato de 2,2,2-trifluoroetil-4-metilo y 138 mg (2,56 mmol) de carbonato de potasio y se calienta la mezcla de reacción durante 5 horas a 100°C y durante dos días a temperatura ambiente. Se añade la mezcla de reacción a agua y se extrae varias veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío en rotavapor. Se obtienen 500 mg de 1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (50%, 82%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 6,41 (s, 1 H), 4,77 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 3H) ppm HPLC-EM: logP= 2,61 ; masa (m/z)= 239 [M+H]+. 4-Fluoro-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo Se calienta a reflujo durante 5 horas una solución de 300 mg (1 ,26 mmol) de 1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo y 404 mg (1 ,52 mmol) de 4-fluoro- 1 ,4-diazonabic¡clo[2,2,2]octanoditetrafluoroborato de l-(clorometilo) (Selectfluor) en 37,5 mi de acetonitrilo. Después de enfriar, se mezcla la solución con ácido clorhídrico 1 M y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a vacío. La purificación cromatográfica en gel de sílice da 190 mg de 4-fluoro-1 -metil-3-(2,2,2-trifluoroetox¡)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (26%, 15%).
HPLC-EM: logP= 2,79; masa (m/z)= 257 [M+H]+.
La cloración, bromación y yodación proceden análogamente a las reacciones anteriormente mostradas: 4-Cloro-1 -metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,83 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H) ppm HPLC-EM: logP= 3,08; masa (m/z)= 273 [M+H]+. 4-Bromo-1 -metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de metilo RMN-? (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,81 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (s, 3H) ppm HPLC-EM: logP= 3, 14; masa (m/z)= 317, 319 [M+H]+. 4-Yodo-1 -metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,81 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,87 (s, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP= 3,17; masa (m/z)= 365 [M+H]+.
Se prepararon análogamente a la saponificación anteriormente citada los siguientes ácidos: Ácido 1 -metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirazol-5-carboxílico RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,74 (m, 2H), 3,94 (s, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP= 1 ,65; masa (m/z)= 225 [M+H]+. Ácido 4-fluoro-1 -metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirazol-5-carboxílico RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,83 (m, 2H), 3,89 (s, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP= 1 ,83; masa (m/z)= 243 [M+H]+. Ácido 4-cloro-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1H-pirazol-5-carboxílico RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,85 (m, 2H), 3,94 (s, 3H) ppm. HPLC-EM: logP= 2,00; masa (m/z)= 259 [M+H]+. Ácido 4-bromo-1 -metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1 H-pirazol-5-carboxílico RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,84 (m, 2H), 3,96 (s, 3H) ppm HPLC-EM: logP= 2,03; masa (m/z)= 303 [M+H]+. Ácido 4-vodo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)-1/-/-pirazol-5-carboxílico RMN- 1? (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,75 (m, 2H), 3,87 (s, 3H) ppm. HPLC-EM: logP= 2,11 ; masa (m/z)= 351 [M+H]+. Ácido 4-bromo-3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico Se mezcla una solución enfriada a 0°C de 100 mg (0,60 mmol) de ácido 3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico en 5 mi de ácido acético con 173 mg (1 ,08 mmol) de bromo y se agita después durante una noche a temperatura ambiente. Se eliminan ácido acético y bromo en rotavapor y se lava el residuo sólido con ciciohexano y un poco de dietiléter. Se obtienen 69,0 mg de ácido 4-bromo-3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (47%) en forma de un sólido amarillento.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 3,96 (s, 3H), 1 ,84 (m, 1 H), 0,89 (m, 2H), 0,77 (m, 2H) ppm HPLC-EM: logP = 1 ,76; masa (m/z)= 245 [M+H]+. 3-Ciclopropil-4-yodo-1-metil-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo Se mezcla una solución de 500 mg (2,57 mmol) de 3-ciclopropil-1-metil-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo (preparada a partir de 3-ciclopropil-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo según Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1819-1824) en 5 mi de acetonitrilo con 706 mg (1 ,28 mmol) de nitrato de amonio y cerio (IV) y 392 mg (1 ,53 mmol) de yodo, se calienta durante 3 horas a reflujo y se agita después durante una noche a temperatura ambiente. Se diluye la mezcla de reacción con agua y acetato de etilo, se lava la fase orgánica con solución saturada de tiosulfato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a vacío. Después de la purificación cromatográfica, se obtienen 506 mg de 3-ciclopropil-4-yodo-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo (66%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,34 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 1 ,82 (m, 1 H), 1 ,36 (m, 3H), 0,89 (m, 2H), 0,75 (m, 2H) ppm HPLC-EM: logP= 3,56; masa (m/z)= 321 [M+H]+. 3-Ciclopropil-1 -metil-4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de etilo Se disponen 268 mg (1 ,40 mmol) de yoduro de cobre (I) y 65,3 mg (1 ,12 mmol) de fluoruro de potasio en un vial calentado en atmósfera de argón y se añaden 3 mi de N,N-dimetilformamida y 300 mg (0,93 mmol) de 3-ciclopropil-4-yodo-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo y 0,28 mi (1 ,87 mmol) de trimetil(trifluorometil)silano. Se desgasifica la mezcla de reacción con ultrasonidos, se purga con argón y se calienta el vial cerrado durante 3 horas a 80°C. Se mezcla la solución de reacción enfriada con un poco de agua, se diluye con acetato de etilo, se filtra por gel de sílice (acetato de etilo) y se concentra en rotavapor. Después de la purificación cromatográfica en gel de sílice, se obtienen 212 mg de 3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo (86%).
RMN-1H (400 MHz, (DMSO-d6): d= 4,36 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 1 ,97 (m, 1H), 1 ,31 (m, 3H), 0,90 (m, 2H), 0,83 (m, 2H) ppm HPLC-EM: logP = 3,66; masa (m/z)= 263 [M+H]+. Ácido 3-ciclopropil-1 -metil-4-(trifluorometil)-1 /- -pirazol-5-carboxílico Se prepara este compuesto análogamente a la preparación de ácido 3-(difluorometoxi)-1-metil-1/-/-pirazol-5-carboxílico a partir de 3-ciclopropil-1-metil-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo: RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 3,92 (s, 3H), 1 ,94 (m, 1 H), 0,89 (m, 2H), 0,82 (m, 2H) ppm; HPLC-EM: logP= 1 ,74; masa (m/z)= 235 [ +H]+. 1 -Metil-3-f4-(trifluorometil)fenin-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de metilo Se disponen 1 ,50 g (5,36 mmol) de 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de metilo (para la preparación, véase el documento WO2007/034278A2), 1 ,21 g (5,36 mmol) de 1-bromo-4-(trifluorometil)benceno y cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II) en atmósfera de argón y se mezclan con 6,69 mi de una solución de carbonato de sodio 2 en agua y 20 mi de dioxano. Se calienta la mezcla de reacción durante 3 horas a 10°C y, después de enfriar, se filtra por Celite y sulfato de sodio. Se lava después la torta de filtrado con acetato de etilo y se concentra el filtrado en rotavapor.
Después de la purificación cromatográfica en gel de sílice, se obtienen 529 mg de 1-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo (35%) (para la preparación, véase también el documento DD 1984/210265).
RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d= 8,05 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,44 (s, 1 H), 4,16 (s, 3H), 3,88 (s, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP = 3,82; masa (m/z)= 285 [M+H]+. 4-Yodo-1 -metil-3-f4-(trifluorometil)fenill-1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo Se prepara este compuesto análogamente a la preparación de 3-ciclopropil-4-yodo-1-metil-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo a partir de 1-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1 - -pirazol-5-carboxilato de metilo y yodo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,97 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,92 (s, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP = 4,23; masa (m/z)= 411 [M+Hf. 1-Metil-4-(trifluorometil )-3-r4-(trifluorometil)fenill-1/-/-pirazol-5-carboxilato de metilo Se prepara este compuesto análogamente a la preparación de 3-ciclopropil-1 -metil-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo a partir de 4-yodo-1-metil-3-[4-(tr¡fluorometil)fenil]-1 W-pirazol-5-carboxilato de metilo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,86 (d, 2H), 7,72 (d, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,96 (s, 3H) ppm HPLC-EM: logP = 4,14; masa (m/z) = 353 [M+H]+. Ácido 1 -metil-4-(trifluorometil)-3-í4-(trifluorometil)fenin-1 H-pirazol-5-carboxílico Se prepara este compuesto análogamente a la preparación de ácido 3-(difluorometoxi)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico a partir de 1-metil-4-(trifluoromet¡l)-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,85 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 4,09 (s, 3H) ppm HPLC-EM: logP= 1 ,24; masa (m/z)= 339 [M+H]+. 5-(Bencilsulfanil)-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol Se dispone una solución de 3,00 g (10,5 mmol) de 5-fluoro-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1/-/-p¡razol y 1 ,48 mi (12,6 mmol) de bencilmercaptano a 0°C en 24 mi de acetonitrilo. Se añaden entonces gota a gota 4,78 mi (34,3 mmol) de trietilamina y se agita la mezcla de reacción durante dos horas a entre 0 y 10°C. Después de concentrar a vacío, se purifica el aceite obtenido por cromatografía en gel de sílice y se obtienen 3,19 g de 5-(bencilsulfanil)-l -metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol (78%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,27 (m, 3H), 7,08 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,68 (s, 3H) ppm HPLC-EM: logP = 5,00; masa (m/z)= 391 [M+H]+.
Cloruro de 1 -metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-sulfonilo Se mezcla una solución de 1 ,00 g (2,49 mmol) de 5-(bencilsulfanil)-1-metil-3-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1H-pirazol en 17 mi de diclorometano con 20 mi de ácido clorhídrico (16%) y se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de añadir 10 mi de lejía de cloro y otras 7 horas a temperatura ambiente, se extrae varias veces con diclorometano, se seca la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío. Se hace reaccionar el producto bruto sin purificación adicional hasta las correspondientes sulfonamidas.
RMN-? (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,10 (s, 3H) ppm. 3-(H¡droximetil)-1-met¡l-4-(thfluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo Se mezcla una solución de 6,00 g (20,4 mmol) de 1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietilo en 80 mi de tetrahidrofurano en atmósfera de argón a -78°C con 38,9 mi (42,8 mmol) de una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1 ,1 M en ciclohexano y se agita durante una noche a esa temperatura. Se mezcla la mezcla de reacción con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtra por gel de sílice y se concentra a vacío. La purificación cromatográfica en gel de sílice proporciona 4,10 g de 3-(hidroximetil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (80%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 5,03 (s a, 1 H), 4,49 (s, 2H), 4,37 (c, 2H), 4,02 (s, 3H), 1 ,32 (t, 3H) ppm HPLC-EM: logP= 1 ,74; masa (m/z)= 253 [M+H]+. 3-Formil-1-metil-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo Se mezcla una solución de 1 ,50 g (5,95 mmol) de 3-(hidroximetil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo en 100 mi de diclorometano con 4,14 g (47,6 mmol) de óxido de manganeso (IV) y se calienta durante 4 horas a reflujo. Se filtra la mezcla de reacción enfriada por Celite y se concentra en rotavapor. Se obtienen 1 ,36 g de 3-formil-1-metil-4-(trifluorometil)-1/- -pirazol-5-carboxilato de etilo (91%).
RMN- H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,99 (s, 1H), 4,44 (c, 2H), 4, 1 (s, 3H), 1 ,37 (t, 3H) ppm HPLC-EM: logP= 2,40; masa (m/z)= 251 [M+H]+. 3-(Difluorometil)-1-metil-4-(tr¡fluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo Se enfría a -10°C en atmósfera de argón una solución de 1 ,00 g (4,00 mmol) de 3-formil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo en 40 mi de diclorometano y se añaden gota a gota 1 ,11 mi (8,39 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre durante 10 minutos. Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora a -10°C, se mezcla primero con carbonato de sodio sólido y entonces con solución sat. de carbonato de sodio. Se extrae la fase acuosa dos veces con diclorometano, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra. La purificación cromatográfica en gel de sílice proporciona 585 mg de 3-(difluorometil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo (54%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,11 (t, IH), 4,41 (c, 2H), 4,11 (s, 3H), 1 ,33 (t, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP = 3,05; masa (m/z)= 273 [M+H]+. Ácido 3-(difluorometil)-1 -metil-4-(trifluorometil)-1 /- -pirazol-5-carboxílico Se mezcla una solución de 600 mg (2,20 mmol) de 3-(difluorometil)-1 -metil-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo en 10 mi de metanol con 331 mg (3,31 mmol) de lejía de sosa al 40% y se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. Se concentra la mezcla de reacción, se mezcla con agua y se extrae con dietiléter. Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico diluido y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra después de filtrar. Se obtienen 452 mg de ácido 3-(difluorometil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (84%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 7,07 (t, 1 H), 4,09 (s, 3H) ppm HPLC-EM: logP = 1 ,10; masa (m/z)= 245 [M+H]+. 3-fCicloprop¡l(hidroxi)metill-1 -metil-4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de etilo Se mezcla una solución de 1 ,82 g (7,28 mmol) 3-formil-1-metil-4-(trifluoromet¡l)-1/-/-pirazol-5-carboxilato de etilo en 80 mi de tetrahidrofurano en atmósfera de argón a -78°C con 17,5 mi (8,73 mol) de solución de bromuro de ciclopropilmagnesio 0,5 M en tetrahidrofurano, se agita durante 30 minutos a esa temperatura y entonces durante una noche a temperatura ambiente. Se mezcla la solución de reacción con solución sat. de cloruro de amonio, se extrae con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra en rotavapor. La purificación cromatográfica en gel de sílice proporciona 0,67 g de 3-[ciclopropil(hidroxi)metil]-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (31%).
RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d= 5,08 (d, 1 H), 4,37 (c, 2H), 4,06 (m, 1 H), 4,01 (s, 3H), 1,31 (m, 4H), 0,52 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,18 (m, 1 H) ppm.
HPLC-EM: logP= 2,38; masa (m/z)= 275 [M-H20+H]+. Ácido 3-fciclopropil(hidroxí)metin-1 -metil-4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-carboxílico Se prepara este compuesto análogamente a la preparación de ácido 3-(difluorometil)-1-metil-4-(trifluorometil)-1/-/-pirazol-5-carboxílico a partir de 3-ciclopropil(hidroximetil]-1-metil-4-(trifluorometil)-1 -/-pirazol-5-carboxilato de etilo.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 3,88 (m, 1 H), 3,83 (s, 3H), 1 ,16 (m, 1 H), 1 ,01 (t, 3H), 0,33 (m, 1 H), 0,25 (m, 2H), 0,02 (m, 1 H) ppm.
HPLC-EM: logP = 0,72; masa (m/z)= 247 [M-H20+H]\ 3-(2-Hidroxipropan-2-il)-1 -metil-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo Se añaden gota a gota a -78°C 4,76 mi (14,3 mmol) de cloruro de metilmagnesio 3 M en tetrahidrofurano durante 10 minutos a una solución de 2,00 g (6,80 mmol) de 3-formil-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo en 30 mi de tetrahidrofurano. Se agita la mezcla de reacción durante 4 horas a -78°C, se añade entonces a una solución sat. de cloruro de amonio y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra en rotavapor. La purificación cromatográfica en gel de sílice proporciona 976 mg de 3-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo (51%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,88 (s a, 1H), 4,38 (c, 2H), 3,88 (s, 3H), 1 ,48 (s, 6H), 1 ,31 (t, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP= 2,33; masa (m/z)= 263 [M-H20+H]+. 3-(2-Fluoropropan-2-il)-1-metil-4-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxilato de etilo Se añaden gota a gota a -10°C 0,52 mi (3,9 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre a una solución de 1 ,00 g (3,57 mmol) de 3-(2-hidroxipropan-2-il)-1-metil-4-(trifluorometil)-1 /-/-pirazol-5-carboxilato de etilo en 20 mi de diclorometano. Se agita después durante una hora a -10°C, se añade carbonato de sodio y se agita durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de añadir solución sat. de carbonato de sodio, se extrae con diclorometano, se secan las fases orgánicas combinadas con sulfato de sodio y se concentran a vacío en rotavapor. Se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo) hasta 700 mg de 3-(2-fluoropropan-2-il)-1-metil-4-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxilato de de etilo (67%).
RMN- H (400 MHz, (DMSO-d6): 5= 4,40 (c, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,70 (d, 6H), 1 ,32 (t, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP= 3,55; masa (m/z)= 283 [M+H]+. Ácido 3-(2-fluoropropan-2-il)-1 -metil-4-(trifluorometil)-1 - -pirazol-S-carboxílico Se mezcla una solución de 700 mg (2,48 mmol) de 3-(2-fluoropropan-2-il)-1-metil-4- (tr¡fluorometil)-1H-pirazol-5-carbox¡lato de etilo en 10 mi de metanol con 208 mg (3,72 mmol) de hidróxido de potasio y 1 mi de agua y se calienta durante 1 hora a 50°C. Se concentra la mezcla de reacción, se mezcla con agua y se extrae con dietiléter. Se acidifica la fase acuosa con ácido clorhídrico diluido, se extrae dos veces con acetato de etilo, se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se concentra después de filtrar. Se obtienen 498 mg de ácido 3-(2-fluoropropan-1-il)-1-metil-(4-trifluorometil)-1 -/-pirazol-5-carboxílico (79%).
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 3,92 (s, 3H), 1 ,69 (d, 6H) ppm HPLC-EM: logP= 1 ,43; masa (m/z)= 255 [M+H]+. 2-(Pentafluoroetil)-4-(trifluoromet¡l)-1 ,3-tiazol-5-carboxilato de etilo Se mezclan una mezcla de 2,00 g (12,3 mmol) de 2,2,3,3,3-pentafluoropropanamida y 2,48 g (6,13 mmol) de reactivo de Lawesson con 20 mi de tetrahidrofurano y se calienta durante 3,5 horas a reflujo. Después de concentrar a vacío, se purifica la 2,2,3,3,3-pentafluoropropanotioamida generada por destilación (561 mg).
Se disuelven 557 mg (3,10 mmol) de 2,2,3,3,3-pentafluoropropanotioamida y 746 mg (3,41 mmol) de 2-cloro-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (comercialmente obtenible o preparable según el Journal of Fluorine Chemistry 2004, 125, 1287-1290) en 15 mi de acetonitrilo y se añaden gota a gota 0,86 mi (6,19 mmol) de trietilamina. Se calienta la mezcla de reacción durante 5 horas a reflujo y se deja entonces durante dos días a temperatura ambiente. La purificación cromatográfica en gel de sílice proporciona 568 mg de 2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1,3-t¡azol-5-carboxilato de etilo (13%).
RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,42 (c, 2H), 1,33 (t, 3H) ppm.
HPLC-EM: logP Ácido 2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-5-carboxílico Se mezcla una solución de 540 mg (1 ,57 mmol) de 2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-5-carboxilato de etilo en 3 mi de metanol y 1 mi de agua con 94,4 mg (2,36 mmol) de lejía de sosa y se calienta durante 2 horas a 60°C. Se acidifica la mezcla de reacción con ácido clorhídrico conc, se extrae 4 veces con diclorometano, se lava la fase orgánica con solución sat. de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra después de filtrar. Se obtienen 417 mg (min. 50%, max. 82%) de ácido 2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-5-carboxílico.
HPLC-EM: logP= 2,06; masa (m/z)= 316 [M+H]+. 2,2,2-Trifluoro-1-n-metil-4-(trifluorometil)-1 /-/-imidazol-2-illetanamina Se disuelven 2,0 g (8,12 mmol) de 2,2,2-trifluoro-1-[1-metil-4-(trifluorometil)-1H-imidazol-2-il]etanona [preparación análogamente a Svnthesis 2008, 6, 948-956] en atmósfera de gas protector en 40 mi de tolueno y se mezclan entonces con 8,93 mi (8,93 mmol) de una solución de (bistrimetilsilil)amiduro de litio 1 M en tolueno. Se agita a continuación la solución durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden entonces 8,12 mi (16,2 mmol) de una solución de complejo de borano-dimetilsulfóxido 2 M en tetrahidrofurano y se agita durante otras 16 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añaden 6,0 mi de lejía de sosa 2 M. Se seca ia fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se concentra entonces a presión reducida en rotavapor. Se purifica el producto mediante crmatografía en columna en gel de sílice (diclorometano:metanol= 9:1). Se obtienen 0,85 g de 2,2,2-trifluoro-1-[1-metil-4-(trifluoromet¡l)-1H-imidazol-2-il]etanamina (42%) en forma de un aceite amarillo.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 7,60 (s, 1 H), 4,80 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H) ppm.
RMN-13C (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 145,7, 130,5, 126,2, 123,9, 123,0, 51 ,0, 34,1 ppm. 161 Tabla 2 Se prefieren extraordinariamente también los compuestos de fórmulas generales (Ib), que proporcionan una combinación cualquier los restos Z1 , Z2 , Z3, R1, A , A3, A2, A^ Lm, U y Q indicados en la Tabla 2.
Tabla 3 Z2 Se prefieren extraordinariamente también los compuestos de fórmulas generales (le), que proporcionan una combina cualquiera de los restos Z1 , Z2 , Z3, R1, A , A3, A2, A,, Lm, U y Q indicados en la Tabla 3.
Tabla 4 Se prefieren extraordinariamente también los compuestos de fórmulas generales (li), que proporcionan una combinación cualquier los restos Z1 , Z2 , Z3, R1, ,, A3, A2, A^ lm, U y Q indicados en la Tabla 4.
Tabla 5 Se prefieren extraordinariamente también los compuestos de fórmulas generales (Ij), que proporcionan una combina cualquiera de los restos Z1 , Z2 , Z3, R1, A4, A3, A2, A1 t Lm, U y Q indicados en la Tabla 5.
Se prefieren extraordinariamente también los compuestos de fórmulas generales (Ik), que proporcionan una combinación cualquiera de los restos Z , Z2 , Z3, R1, A , A3, A2, Ai, Lm, U y Q indicados en la Tabla 6. n Tabla 8 Se prefieren extraordinariamente también los compuestos de fórmulas generales (Ir), que proporcionan una combina cualquiera de los restos Z1, Z2 , Z3, R1, A4, A3, A2, A^ Lm, U y Q indicados en la Tabla 8. 1En la masa dada, se trata del pico del patrón isotópico del ión [M+H]+ con la mayor intensidad, en caso de que se detectase el ión [M-H]", se caracteriza el dato de masa por 2. 2 En la masa dada, se trata del pico del patrón isotópico del ión [M-H]" con la mayor intensidad. a) Nota para la determinación de los valores de logP y detección de masa: la determinación de los valores de logP dados se realizó según la directiva CEE 79/831 anexo V.A8 mediante HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) en una columna de fase inversa (C18).Agilent 1 100 LC-System; 50*4,6 Zorbax Eclipse Plus C18 1 ,8 µ??; eluyente A: acetonitrilo (0,1 % de ácido fórmico); eluyente B: agua (0,09 % de ácido fórmico); gradiente lineal de 10% de acetonitrilo a 95% de acetonitrilo en 4,25 min, entonces 95% de acetonitrilo durante 1 ,25 min adicionales; temperatura de estufa: 55°C; flujo: 2,0 ml/min. La detección de masas se realiza mediante un Agilend MSD-System.
) Nota para la determinación de los valores de logP y detección de masa: la determinación de los valores de logP dados se realizó según la directiva CEE 79/831 anexo V.A8 mediante HPLC (cromatografía líquida de alta resolución) en una columna de fase inversa (C18).HP1 100, 50*40,6 Zorbax Eclipse Plus C18 1 ,8 pm; eluyente A: acetonitrilo (0,1 % de ácido fórmico); eluyente B: agua (0,08 % de ácido fórmico); gradiente lineal de 5% de acetonitrilo a 95% de acetonitrilo en 1 ,70 min, entonces 95% de acetonitrilo durante 1 ,00 min adicional; temperatura de estufa: 55°C; flujo: 2,0 ml/min. La detección de masas se realiza mediante el detector de masas Micromass ZQ2000 de la compañía Waters.
Tabla 9 N°Ej. Datos de RMN la-1 RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,31 (s a, 1H), 7,73-7,68 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 6,90 (s a, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,85-2,81 (m, 1H), 0,81-0,74 (m, 2H), 0,60-0,56 (m, 2H) ppm lb-1 RMN-'H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,85 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 1H), 2,86-2,80 (m, 1H), 0,72-0,67 (m, 2H), 0,55-0,51 (m, 2H) ppm lb-2 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,78 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 5,21-5,14 (c, 2H), 2,85-2,81 (m, 1H), 0,72-0,67 (m, 2H), 0,55-0,51 (m, 2H) ppm lb-3 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,91 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 7,66-7,64 (m, 2H), 7,50-7,48 (m, 1H), 2,86-2,81 (m, 1H), 0,72-0,67 (m, 2H), 0,56-0,52 (m, 2H) ppm lb-4 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,97 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,05-9,02 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,55-7,53 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, 2H) ppm lb-5 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,94 (s, 1H), 9,66 (s, 1H), 8,61-8,55 (m, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,51 (d, 1H), 6,43-6,37 (m, 1H), 6,06-5,96 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 1H), 3,92-3,89 (m, 1H) ppm lb-9 RMN-'H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,97 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 9,04 (t, 1H), 7,73-7,71 (m, 2H), 7,56-7,53 (m, 1H), 4,11-4,02 (m, 2H) ppm lb-14 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,80 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,38-7,31 (m, 3H), 7,26-7,24 (m, 1H), 4,46 (d, 2H), 2,57 (s, 6H) ppm N° Ej. Datos de RMN lb-16 RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,49 (s a, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,38-7,36 (m, 1H), 4,13-4,03 (m, 2H) ppm lb-19 RMN-'H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,73 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 2,86-2,81 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 0,72-0,68 (m, 2H), 0,56-0,52 (m, 2H) ppm lb-24 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,80 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,00 (t, 1 H),.7,80-7,76 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 4,11-4,02 (m, 2H), 2,70 (s, 3H) ppm lb-27 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,91 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,33 (m, 1H), 7,70- 7,67 (m, 2H), 7,48 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 2,87-2,80 (m, 1H), 0,72-0,68 (m, 2H), 0,56- 0,52 (m, 2H) ppm lb-30 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,85 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 1H), 1,39-1,21 (m, 2H), 1,20- 1,16 (m, 2H), 0,72-0,68 (m, 2H), 0,56-0,52 (m, 2H) ppm lb-33 RMN-'H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,39 (s, 1H), 9,06 (s a, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (s a, 1H), 4,13-4,04 (m, 2H) ppm lb-34 RMN-'H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,39 (s, 1H), 9,06 (s a, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,68-7,66 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,35 (s a, 1H), 4,13-4,04 (m, 2H) ppm lb-35 RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,38 (s, 1H), 9,06 (s a, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,40-7,28 (m, 6H), 4,53 (d, 2H) ppm lb-36 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 11,06 (s, 1H), 9,70 (s a, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 0,73-0,68 (m, 2H), 0,55-0,51 (m, 2H) ppm N° Ej. Datos de RMN lb-37 RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,39 (s, 1H), 9,16 (s a, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,55-3,49 (m, 1H), 1,26 (d, 3H), 0,96-0,92 (m, 1H), 0,52-0,43 (m, 2H), 0,38-0,27 (m, 2H) ppm le-1 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,83 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,75-7,71 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 2,86-2,81 (m, 1H), 0,72-0,67 (m, 2H), 0,56-0,52 (m, 2H) ppm li-1 RMN-'H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,83 (s, 1H), 8,87 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,75-7,71 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 2,86-2,81 (m, 1H), 0,72-0,67 (m, 2H), 0,56-0,52 (m, 2H) ppm lj-1 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,69 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,47-7,42 (m, 2H), 5,17-5,10 (c, 2H), 2,85-2,80 (m, 1H), 0,72-0,67 (m, 2H), 0,55-0,51 (m, 2H) ppm lj-2 RMN-'H (400 MHz, DMSO-d6): d= 10,68 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 2H), 6,02-5,95 (m, 1H), 2,85-2,80 (m, 1H), 1,52 (d, 3H), 0,72- 0,67 (m, 2H), 0,55-0,51 (m, 2H) ppm lj-4 RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,01 (s a, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,67-7,74 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,91-6,82 (m, 2H), 2,84-2,80 (m, 1H), 0,78-0,73 (m, 2H), 0,59-0,55 (m, 2H) ppm lk-1 RMN-'H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,45 (s a, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,94 (s a, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,79-2,85 (m, 1H), 0,72-0,79 (m, 2H), 0,57- 0,60 (m, 2H) ppm lk-2 RMN-1H (400 MHz, acetonitr¡lo-d3): d= 9,16 (s a, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 3,98 (s, 3H) ppm N° Ej. Datos de RMN lk-51 RMN-'H (400 MHz, DMSO-d6) 11,23 (s, 1H), 8,40 (1H, s, NH), 7,70 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J= 8, 2,5 Hz), 7,50 (1H, d, J= 8 Hz), 4,7 (1H, ddd, J= 62, 4,4 Hz), 4,00 (3H, s), 2,50 (1H, m), 1,40 (1H, m), 1,00 (1H, m) ppm lk-52 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 11,20 (s, 1H), 8,82 (t, 1H, NH), 7,70 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,00 (s, 3H) ppm lk-59 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 11,23 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 4,01 (6H, m), 1,55 (m, 2H), 0,95 (t, 3H), 0,70 (t, 2H), ppm lk-60 RMN-'H (400 MHz, DMSO-d6) 11,44 (s, 1H), 9,00 (t, 1H), 8,79 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,03 (s, 3H) ppm lk-62 RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6) 11,42 (s, 1H), 8,44 (d, 1H, NH), 7,70 (dd, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 1,20 (d, 3H), 0,90 (m, 1H), 0,50-0,25 (m, 3H) ppm lk-63 RMN-'H (400 MHz, DMSO-d6) 11,25 (s, 1H), 8,95 (d, 1H, NH), 7,72 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 1,33 (d, 3H) ppm lk-64 RMN- H (400 MHz, DMSO-d6) 11,25 (s, 1H), 8,72 (t, 1H, NH), 7,70 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,72-3,65 (ddd, 2H), 1,65 (t, 3H, J(H,F)= 18 Hz) ppm lk-83 RMN-'H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,18 (s , 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,94 (s a, 1H), 6,25-6,36 (m, 1H), 5,95-6,09 (m, 1H), 3,98 (s, 3H) ppm (mezcla de isómeros E/Z) lk-84 RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,29 (s a, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,21-7,52 (m, 6H), 4,54 (d, 2H), 3,97 (s, 3H) ppm lk-87 RMN-'H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,23 (s a, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,24 (s a, 1H), 4,02-4,12 (m, 1H), 3,98 (s, 3H) ppm N° Ej. Datos de RMN Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,26 (s a, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 162 1H), 7,24-7,48 (m, 7H), 4,54 (d, 2H), 3,98 (s, 3H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,40 (s a, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 167 7,44 (d, 1H), 6,93 (s a, 1H), 2,79-2,84 (m, 1H), 1,66 (s, 9H), 0,73-0,78 (m, 2H), 0,56- 0,60 (m, 2H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,17 (s a, 1H), 8,12-8,19 (m, 1H), 7,61 (dd, 169 1H), 7,16 (s a, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,81-2,87 (m, 1H), 0,73-0,80 (m, 2H), 0,53-0,59 (m, 2H) ppm Ik- RMN-'H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 8,93 (s a, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,79 170 (s a, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,78-2,85 (m, 1H), 0,73-0,79 (m, 2H), 0,54-0,59 (m, 2H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,13 (s a, 1H), 7,70-7,71 (m, 1H), 7,63 (d, 172 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,26-7,42 (m, 5H), 7,13 (s a, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,97 (s, 3H) ppm Ik- RMN- H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,16 (s a, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 173 7,55-7,60 (m, 1H), 7,20 (s a, 1H), 4,02-4,11 (m, 2H), 3,97 (s, 3H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,14 (s a, 1H), 7,68-7,77 (m, 1H), 7,65 (d, 174 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,07 (s a, 1H), 4,78-4,88 (m, 2H), 3,97 (s, 3H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,25 (s a, 1H), 7,53-7,65 (m, 3H), 6,77 (s a, 175 1H), 3,98 (s, 3H), 2,79-2,86 (m, 1H), 0,73-0,79 (m, 2H), 0,60-0,62 m, 2H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 11,40 (s, 1H), 9,15 (t, 1H), 8,17 (d, 3H), 7,63 (d, 178 1H), 4,01-4,12 (m,5H) ppm N° Ej. Datos de RMN Ik- RMN-'H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,15 (s a, 1H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,65 (dd, 179 1H), 7,42 (d, 1H), 6,79 (s a, 1H), 2,81-2,89 (m, 1H), 0,72-0,81 (m, 2H), 0,51-0,64 (m, 2H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,51 (s a, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,86 (dd, 1H), 181 7,82 (d, 1H), 7,32 (s a, 1H), 4,04-4,14 (m, 1H), 3,99 (s, 3H) ppm Ik- RMN-'H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,11 (s a, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,38 183 (dd, 1H), 6,68 (s a, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,79-2,85 (m, 1H), 0,73-0,79 (m, 2H), 0,62-0,65 (m, 2H) ppm Ik- RMN-'H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,33 (s a, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 6,88 187 (s a, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,82-2,87 (m, 1H), 0,75-0,81 (m, 2H), 0,58-0,63 (m, 2H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 7,78 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,24-7,42 (m, 6H), 189 4,54 (d, 2H), 3,97 (s, 3H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,26 (s a, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,22-7,46 (m, 192 7H), 4,55 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,44 (s a, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 194 6,76 (s a, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 2,72-2,78 (m, 1H), 0,70-0,76 (m, 2H), 0,58- 0,62 (m, 2H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,08 (s a, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 197 7,42 (d, 1H), 6,78 (s a, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,82-2,88 (m, 1H), 0,73-0,80 (m, 2H), 0,54- 0,61 (m, 2H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,38 (s a, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,43 199 (dd, 2H), 7,38 (dt, 2H), 7,27-7,31 (m, 2H), 4,54 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,36 (s, 3H) ppm N° Ej. Datos de RMN Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,35 (s a, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,33 203 (s a, 1 H), 4,07-4,11 (m, 1 H), 3,98 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,25 (s a, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,71 204 (s a, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,79-2,86 (m, 1H), 0,73-0,81 (m, 2H), 0,58-0,64 (m, 2H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,25 (s a, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 208 7,26-7,41 (m, 5H), 7,14 (s a, 1H), 4,54 (d, 2H), 3,97 (s, 3H) ppm Ik- RMN-1H (400 Hz, acetonitrilo-d3): d= 9,24 (s a, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,75 213 (s a, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,76-2,89 (m, 1H), 0,73-0,80 (m, 2H), 0,58-0,62 (m, 2H) ppm Ik- RMN-'H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,18 (s a, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 216 7,49 (d, 1H), 7,22 (s a, 1H), 4,30 (c, 2H), 4,03-4,13 (m, 2H), 1,43-1,48 (m, 3H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,19 (s a, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 218 7,44 (d, 1H), 6,78 (s a, 1H), 4,66-4,75 (m, 1H), 2,81-2,87 (m, 1H), 1,49 (d, 6H), 0,72- 0,79 (m, 2H), 0,58-0,62 (m, 2H) ppm Ik- RMN-'H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,20 (s a, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 220 7,49 (d, H), 7,23 (s a, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 3,37 (s, 3H) ppm Ik- RMN-'H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 9,33 (s a, 1H), 8,05 (t, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,80 222 (t, H), 7,62 (s a, 1H), 7,24-7,48 (m, 5H), 4,54 (d, 2H), 3,98 (s, 3H) ppm lk- RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d=9,54 (s a, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,27-7,44 (m, 229 7H), 4,54 (d, 2H), 3,97 (s, 3H) ppm Ik- RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 11,09 (s a, 1H), 8,32 (d a, 1H), 7,65-7,68 (m, 2H), 230 7,45-7,47 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,82-2,83 (m, 1H), 1,74 (d, 6H), 0,68-0,71 (m, 2H), 0,51-0,55 (m, 2H) ppm N°Ej. Datos de RMN Ik- RMN-1H (acetonitrilo-d3): 9,27 (s, 1H, a), 7,68 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 280 6,90 (s, 1H, a), 3,97 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 1,09 (d, 3H), 0,95 (m, 1H), 0,75 (m, 1H), 0,55 (m, 1H) ppm Ik- RMN-1H (DMSO-d6): 11,43 (s, 1H), 8,60 (t, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,54 (d, 281 1H), 4,10 (c, 2H, J(H,F)= 9 Hz), 4,02 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 3,40 (m, 2H) ppm Ik- RMN-1H (DMSO-d6): 11,40 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 4,02 (s, 285 3H), 3,95 (m, 1H), 3,82 (m, 4H), 1,75 (m, 2H), 1,50 (m, 2H) ppm Ik- RMN-1H (DMSO-de): 11,39 (s, 1H), 8,66 (d, 1H), 7,70-7,50 (m, 2H), 7,52 (d, 1H), 287 5,70 (s, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 2,28 (tn, 2H) ppm Ik- RMN-1H (DMSO-de): 11,41 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,54 (d, 288 1H), 4,02 (s, 3H), 4,00 (m, 1H), 1,30 (d, 3H), 1,20 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 3H) ppm Ik- RMN-'H (DMSO-d6): 11,39 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,50 (d, 289 1H), 4,03 (s, 3H), 2,12 (s, 2H), 1,36 (s, 3H) ppm Ik- RMN-1H (acetonitrilo-d3): 9,30 (s, 1H, a), 7,72 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,47 (d, 1H), 293 7,23 (d, 1H, a), 4,86 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,57 (s, 1H), 1,46 (d, 3H) ppm Ik- RMN-1H (DMSO-de): 11,44 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,55 (d, 299 1H), 4,30 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 1,24 (d, 3H) ppm Ik- RMN-'H (DMSO-d6): 11,39 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,51 (d, 300 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (c, 2H, J(H,F)= 13 Hz), 1,42 (s, 6H) ppm Ik- RMN-'H (DMSO-d6): 8,49 (1H, d, J= 4 Hz, NH), 7,70 (1H, dd, J= 8, 2,5 Hz), 7,68 (1H, 311 s), 7,50 (1H, d, J= 8 Hz), 4,7 (1H, ddd, J= 62, 4,4 Hz), 4,00 (3H, s), 2,85 (1H, m), 1,15 (1H, m), 1,05 (1H, m) ppm Preparación de los compuestos de partida 4-(D¡fluorometil)-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxilato de etilo Se agita durante 4 días a reflujo una mezcla de 1 ,620 g (10 mmol) de 2,2,3,3,3-pentafluoropanimidamida (comercial) y 2,222 g (10 mmol) de (2Z)-2-(etoximetiliden)-4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (para la preparación, véase el documento WO 2005/123690) en 10 mi de etanol absoluto tras la adición de 0,680 g (10 mmol) de etilato de sodio. A continuación, se concentra a vacío, se recoge el residuo con 10 mi de agua y se extrae dos veces con 10 mi de acetato de etilo. Se lavan sucesivamente las fases orgánicas con 5 mi de agua y 5 mi de solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre suflato de sodio, se filtran y se concentran a vacío. Después de purificación cromatográfica con una mezcla de ciclohexano y acetato de etilo, se obtienen 1 ,264 g (3,95 mM, 39,5% del teórico) de 4-(difluorometil)-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxilato de etilo en forma de un sólido blanco.
RMN- H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,58 (s, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 4,45 (c, 2H), 1 ,38 (t, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,42; masa (m/z) = 321 [M+H]+.
Se obtuvieron del mismo modo: 2-(Pentafluoroetil)-4-(tr¡fluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo a partir de 2-(etoximetiliden)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (comercialmente disponible) y 2,2,3,3,3-pentafluoropropanimidamida RMN-1H (400 MHz, DMSO-dg): d= 9,66 (s, 1H), 4,45 (c, 2H), 1 ,36 (t, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 3,86; masa (m/z)= 339 [M+H]+. 2-(Heptafluoropropil)-4-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo a partir de 2-(etoximetiliden)-4,4,4-trifluoro-3-oxobutanoato de etilo (comercialmente disponible) y 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutanimidamida (comercial o, para la preparación, véase Journal of Fluorine Chemistrv. 2003, 122(2), 175-182) RMN-1H (400 MHz, (DMSO-d6): 6= 9,68 (s, 1 H), 4,46 (c, 2H), 1,36 (t, 3H) ppm.
HPLC-EMa) : logP= 4,32; masa (m/z)= 389 [M+H]+. 4,6-Dimetil-2-(pentafluoroet¡l)pirimidin-5-carboxilato de etilo a partir de (2£)-2-acetil-3-etoxibut-2-enoato de etilo (para la preparación, véase J. Med. Chem. 2006, 49, 6351) y 2,2,3,3,3-pentafluoropropanimidamida RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 4,46 (c, 2H), 3,1 (s, 6H), 1 ,36 (t, 3H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 3,68; masa (m/z)= 299 [M+H]+.
El 4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo es comercial El 4-metil-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxilato de etilo puede sintetizarse análogamente a las instrucciones de Bioorq. Med. Chem. Letters, 2005, 15, 4898. Ácido 4-(difluorometil)-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxílico Se disuelven 1 ,150 g (3,59 mM) de 4-(difluorometil)-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxilato de etilo en 4 mi de etanol absoluto. Se añaden 5,388 mi (10,77 mM) de lejía de sosa 2 N y se agita la mezcla de reacción durante 4 h a temperatura ambiente. Se ajusta a pH 2-3 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N. Se separa por filtración con succión el sólido generado, se lava con poco agua y se tritura con ciclohexano. Se obtienen 0,870 g (2,98 mM, 82,9% del teórico) de ácido 4-(difluorometil)-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxílico en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,55 (s, 1H), 7,58 (t, 1 H) ppm.
HPLC-EMa): logP = ,80; masa (m/z)= 293 [M+H]\ Se obtuvieron del mismo modo: Ácido 2-(pentafluoroetil)-4-(trifluorometil)pirimid¡n-5-carboxílico a partir de 2-(pentafluoroetil) 4-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,40 (s, 1H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 1 ,80; masa (m/z)= 311 [M+H]+. Ácido 2-(heptafluoropropil)-4-(tr¡fluorometil)pirimidin-5-carboxílico a partir de 2 (heptafluoropropil)-4-(trifluorometil)pirirnidin-5-carboxilato de etilo RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,50 (s, 1H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 2,23; masa (m/z)= 361 [M+H]+. Ácido 4-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-5-carboxílico (trifluorometil)pirimidin-5-carboxilato de etilo RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,19 (s, 1 H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 1 ,26; masa (m/z)= 207 [M+H]+. Ácido 4-metil-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxílico a partir 4-metil-2- (pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxilato de etilo RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,25 (s, 1H) ppm.
HPLC-EMa): logP = 1 ,97: masa (m/z)= 257 [M+H]+. Ácido 4,6-dimetil-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxílico a partir de 4,6-dimetil-2-(pentafluoroetil)pirimidin-5-carboxilato de etilo RMN-1H (400 MHz, DMSO-d6): d= 2.58 (s, 6H) ppm.
HPLC-EMa): logP= 1 ,63; masa (m/z)= 271 [M+H]+.
Se preparó ácido 4-cloro-3-(trifluorometil)piridin-2-carboxílico a partir de 4-cloro-3-(trifluorometil)piridina análogamente a la referencia bibliográfica European Journal of Organic Chemistrv 2004, 18, 3793 a partir de 4-cloro-3-(trifluorometil)piridina RMN-? (400 MHz, DMSO-d6): d= 9,13 (d, 1 H), 9,07 (d, 1 H) ppm.
HPLC-EM: logP= 1 ,16; masa (m/z)= 226 [M+Hf. 5-Ciano-1 -metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1 H-pirazol Se suspenden 42,0 g (146,8 mM) de 5-fluoro-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol [para la síntesis, véase Izvestiva Akademii Nauk SSSR, Seriva Khimicheskava 1990, (11), 2583-9] y 11 ,5 g (234,9 mM) de cianuro de sodio en 150 mi de acetonitrilo p.a. y a continuación se calienta en atmósfera de gas protector a temperatura de reflujo. Después de enfriar, se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de 300 mi de agua destilada y 300 mi de dietiléter. Se extrae la fase acuosa tres veces con dietiléter. Se lavan las fases orgánicas combinadas dos veces con agua y una vez con solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y a continuación se filtra. Se retira el disolvente en rotavapor a presión reducida y se destila fraccionadamente el residuo así obtenido a vacío.
Se obtienen 37,0 g (119,9 mM, 82% del teórico) de 5-ciano-1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol en forma de un líquido incoloro (Pe: 74°C/1 kPa).
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,1 (s, 3H, CH3) ppm CG-EM: tiempo de retención: 2,67 min; masa (m/z): 224 (M)+. Ácido 1 -metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se calientan 11 ,0 g (37,5 mM) de 5-ciano-1-metil-3-pentafluoroetil-4- trifluorometilpjrazol, 22,0 mi de lejía de sosa al 50% y 7,0 mi de agua destilada en baño de aceite hasta que se funde el sólido. Se agita la mezcla de reacción a continuación durante una noche (temperatura del baño de aceite 100°C). Después de enfriar, se vierte la mezcla de reacción sobre una mezcla de 150 mi de ácido clorhídrico concentrado y 150 mi de hielo. Se agita después durante 0,5 h y se separa por filtración el sólido. Se lava el sólido con poco agua y se seca entonces a vacío de bomba de aceite.
Se obtienen 11 ,2 g (35,7 mM, 95% del teórico) de ácido 1-metil-3-pentafluoroetil-4-trifluorometilpirazol-5-carboxílico en forma de un sólido blanco.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,08 (s, 3H, CH3) ppm; HPLC-EMa): logP= 1 ,86; masa (m/z): 313,0 (M+H)+. 1 -Metil-3-pentafluoroetil-1 H-pirazol Se añaden gota a gota 7,18 g (155,83 mmol) de metilhidrazina a una solución de 30,90 g (141,67 mmol) de (£)-5-etox¡-1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluoropent-4-en-3-ona (preparación: Svnthesis 2000, 5, 738-42) en 56 mi de metanol y se calienta la mezcla de reacción durante 18 horas a reflujo. Se retira por destilación la mayor parte del metanol a presión normal y se añade el residuo a hielo. Se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano y se lava a continuación la fase orgánica tres veces con solución saturada de sal común. Después de secar sobre sulfato de sodio, se separa por destilación el disolvente en rotavapor a presión reducida. Se obtienen 15,81 g (52% del teórico) de 1-metil-3-pentafluoroetil-1 H-pirazol en forma de aceite.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d = 3,89 (s, 3H, CH3), 6,57 (m, 1 H, CH), 7,61 (m, 1 H, CH) ppm; HPLC-EMa): logP = 2,29; masa (m/z): 201 (M+H)+.
Se obtuvieron del mismo modo: 1 -Metil-3-? -cloro-1.2,2.2-tetrafluoroetil)-1 H-pirazol a partir de (£)-5-etoxi-1-(1 -cloro-1 , 1,2,2-tetrafluoropent-4-en-3-ona RMN-? (400 MHz, acetonitrilo-d3) d= 3,89 (s, 3H, CH3), 6,54 (m, 1H, CH), 7,58 (m, 1 H, CH) ppm; HPLC-EMa): logP = 2,46; masa (m/z): 217 (M+H)+. 1 -Metil-3-heptafluoropropil-1 H-pirazol a partir de (£)-5-etoxi-1 ,1 ,1 ,2,2,3,3-heptafluorohex-4-en-3-ona RMN-1H (400 MHz, aceton¡trilo-d3): d= 3,94 (s, 3H, CH3), 6,65 (m, 1H, CH), 7,91 (m, 1 H, CH) ppm; HPLC-EMa): logP = 2,84; masa (m/z): 251 (M+H)+. 1 -Metil-3-nonafluorobutil-1 H-pirazol a partir de (£)-5-etox¡-1 , 1 ,1 ,2, 2,3,3,4,4-nonafluorohept-4-en-3-ona RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 3,97 (s, 3H, CH3), 6,57 (m, 1 H, CH), 7,61 ,(m, 1 H, CH) ppm; HPLC-EMa) : logP = 3,38; masa (m/z): 301 (M+H)+. 3-(fDifluoro(tr¡fluorometoxi)metoxil(difluoro)methyl|-1-methyl-1 H-pirazol a partir de (£)-5-etoxi-3-{[difluoro(trifluorometoxi)metoxi](difluoro)metil}-4-en-3-ona RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 3,90 (s, 3H, CH3), 6,54 (m, 1H, CH), 7,58 (m, 1 H, CH) ppm; HPLC-EMa): logP = 3,79; masa (m/z): 333 (M+H)+. 4-Bromo-1 -metil-3-heptafluoropropil-1 H-pirazol Se añaden gota a gota a 40°C 3,27 g (20,45 mmol) de bromo a una solución de 4,65 g (18,59 mmol) de 1-metil-3-heptafluoropropil-1/-/-pirazol en 18 mi de agua, se agita en primer lugar la mezcla de reacción durante 1 h a 60°C y después durante 18 horas a temperatura ambiente. Se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se separa por destilación el diclorometano en rotavapor a presión reducida. Se obtienen 5,75 g (77,85% del teórico) de 1-metil-3-heptafluoropropil-4-bromo-1 H-pirazol en forma de aceite.
RMN-? (400 MHz, acetonitr¡lo-d3): d= 3,90 (s, 3H, CH3), 7,73 (m, 1 H, CH) ppm; HPLC-EMa): logP= 3,53; masa (m/z): 330 (M+H)+.
Se obtuvieron del mismo modo: 4-Bromo-1 -metil-3-pentafluoroetil-1 H-pirazol a partir de 1-metil-3-pentafluoroetil-1/-/-pirazol RMN-1H (400 MHz, aceton¡trilo-d3): d= 3,90 (s, 3H, CH3), 7,77 (m, 1 H, CH) ppm; HPLC-EMa): logP= 2,99; masa (m/z): 280 (M+H)+. 4-Bromo-1 -metil-3-(1 -cloro-1 ,2,2,2-tetrafluoroetil-1 V-pirazol a partir de 1-metil-3-(1-cloro-1 ,2,2,2-tetrafluoroetil-1H-pirazol RMN-? (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 3,89 (s, 3H, CH3), 7,75 (m, 1 H, CH) ppm; HPLC-EMa): logP= 3,17; masa (m/z): 296 (M+H)+. Ácido 1 -metil-3-pentafluoroetil-1 H-pirazol-5-carboxílico Se disponen en atmósfera de argón 5,00 g (24,99 mmol) de 1-metil-3-pentafluoroetil-1H-pirazol en dietiléter y se enfría la solución a -78°C. Se añaden gota a gota 11 ,09 mi (27,73 mmol) de solución de diisopropilamiduro de litio 2 M en THF/heptano y se añaden a -30°C con agitación fuerte 450 g de hielo seco triturado. Después de terminado el desprendimiento de gases, se mezcla la mezcla de reacción con 235 mi de agua y se ajusta a pH 11 con lejía de sosa 1 N. Se extrae la solución alcalina tres veces con acetato de etilo y se ajusta el pH a 2 después con ácido clorhídrico 1 N. Se extrae la fase acuosa tres veces con acetato de etilo y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Después de destilar el disolvente en rotavapor a presión reducida, se obtienen 1 ,20 g (17,75% del teórico) de ácido 1-met¡l-3-pentafluoroetil-1H-pirazol-5-carboxílico en forma de sólido.
RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,16 (s, 3H, CH3), 7,14 (m, 1 H, CH) ppm; HPLC-EMa): logP = 2,08; masa (m/z): 245 (M+H)+.
Se obtuvieron del mismo modo: Ácido 4-bromo-1 -metil-3-pentafluoroetil-1 /-/-pirazol-5-carboxílico a partir de 4-bromo-1-metil-3-pentafluoroetil-1 H-pirazol RMN- H (400 MHz, acetonitr¡lo-d3): d= 4,15 (s, 3H, CH3), ppm; HPLC-EMa): logP= 4,69; masa (miz): 324 (M+Hf. Ácido 4-bromo-1-metil-3-heptafluoropropil-1 /-/-pirazol-5-carboxílico a partir de 4-bromo-1-metil-3-heptafluoropropil-1 /- -pirazol RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,15 (s, 3H, CH3), ppm; HPLC-EMa): logP= 2,26; masa (m/z): 374 (M+H)+. Ácido 4-bromo-1 -metil-3-(1 -cloro-1 ,2,2,2-tetrafluoroetil)-1 H-pirazol-5-carboxílico a partir de 4-bromo-1 -metil-3-(1 -cloro-1 ,2,2,2-tetrafluoroetil)-1 H-pirazol RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,14 (s, 3H, CH3), ppm; HPLC-EMa): logP = 2,43; masa (m/z): 340 (M+H)+. Ácido 1 -metil-3-nonafluorobutil-1 /-/-pirazol-5-carboxílico a partir de 1-metil-3-nonafluorobut¡l-1 /-/-pirazol RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,17 (s, 3H, CH3), 7,14 (m, 1 H, CH) ppm; HPLC-EMa): logP= 3,01 ; masa (m/z): 345 (M+H)+. 3-(rDifluoro(trifluorometoxi)metoxil(difluoro)metil)-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilico 3-{[difluoro(trifluorometoxi)metoxi](difluoro)metil}-1-metil-1H-pirazol RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): 6= 4,16 (s, 3H, CH3), 7,11 (m, 1 H, CH) ppm; HPLC-EMa>: logP= 3,38; masa (m/z): 377 ( +H)+. Ácido 4-bromo-1 -metil-3-nonafluorobutil-1 /- -pirazol-5-carboxilico Se añaden gota a gota a 40°C 0,255 g (1 ,60 mmol) de bromo a una solución de 0,50 g (1 ,45 mmol) de 1 -metil-3-nonafluorobutil-1 H-pirazol en 3,5 mi de agua, se agita la mezcla de reacción en primer lugar durante 1 hora a 60°C y después durante 3 días a temperatura ambiente. Se extrae la fase acuosa tres veces con diclorometano y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se separa por destilación el diclorometano en rotavapor a presión reducida. Se obtienen 0,54 g (80,12% de teórico) de ácido 4-bromo-1-metil-3-nonafluorobutil-1 H-pirazolocarboxílico en forma de aceite.
RMN-1 H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d = 4,16 (s, 3H, CH3), ppm; HPLC-EMa): logP = 3,17; masa (m/z): 424 (M+H)+.
Se obtuvieron del mismo modo: Ácido 4-bromo-3-((fdifluoro(trifluorometo^ carboxílico a partir de ácido 3-{[difluoro(trifluorometoxi)metoxi](difluoro)metil}-1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico RMN-1H (400 MHz, acetonitrilo-d3): d= 4,14 (s, 3H, CH3), ppm; HPLC-EMa): logP = 3,56; masa (m/z): 456 (M+H)+. Ácido 1 -metil-3-pentafluoroetil-4-yodo-1 H-pirazol-5-carboxílico Se añaden 1 ,34 g (2,46 mmol) de nitrato de amonio y cerio (IV) a una solución de 1 ,20 g (4,91 mmol) de 1-metil-3-pentafluoroetil-1H-pirazol en 4,3 mi de acetonitrilo y a continuación 0,75 g (2,95 mmol) de yodo y se calienta la mezcla de reacción durante 18 horas a reflujo. Después de añadir 20 mi de diclorometano, se lava en primer lugar con agua, con solución de bisulfito de sodio y finalmente con solución saturada de sal común. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se retira el disolvente por destilación en rotavapor a presión reducida. Se obtienen 1,28 g (47% del teórico) de ácido 4-yodo-1-metil-3-pentafluoroetil-1H-pirazolcarboxílico en forma de aceite.
RMN- H (400 MHz, acetonit lo-d3): d= 4,16 (s, 3H, CH3), ppm; HPLC-EM: logP= 2,33; masa (m/z): 371 (M+H)+.
Ejemplos biológicos Se ¡lustra la actividad de los compuestos según la invención frente a plagas animales mediante los siguientes ejemplos biológicos.
Ejemplo A Ensayo de Phaedon (tratamiento de pulverización con PHAECO) Disolvente: 78,0 partes en peso de acetona 1 ,5 partes en peso de dimetilformamida Emulsionante: 0,5 partes en peso de alquilarilpoliglicoléter Para la preparación de un preparado de principio activo conveniente, se mezcla 1 parte en peso de principio activo con las cantidades dadas de disolvente y emulsionante y se diluye el concentrado con agua que contiene emulsionante a la concentración deseada.
Se pulverizan trozos de hoja de col china (Brassica pekinensis) con un preparado de principio activo de la concentración deseada y, después de secar, se infestan con larvas del escarabajo de la mostaza (Phaedon cochleariae) Después del tiempo deseado, se determina el efecto en %. A este respecto, 100% significa que todas las larvas de escarabajo habían muerto; 0% que ninguna larva de escarabajo había muerto.
En este ensayo, por ejemplo los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación, muestran una actividad= 80% a una cantidad de aplicación de 500 g/ha: Ej. n°: lak-93, lak-90, lak-1 , lak-92, lak-89, lak-88, lak-87, lak-86, lak-85, lak-84, lak-83, lak-82, lak-81, lak-79, lak-80, lak-74, lak-75, lak-76, lak-77, lak-73, lar-2, lai- , lai-4, lak-69, lae-1 , lae-4, lak-35, lak-36, lak-37, lak-38, lak-39, lak-40, lak-41 , lak-42, lak-43, lak-44, lak-45, lak-46, lak-47, lak-48, lak-49, lak-50, lak-51 , lak-52, lak-53, lak-54, lak-55, lak-57, lak-3, lak- 59, lak-60, lak-61 , lak-62, lak-63, lak-64, lak-65, lak-66, lak-67, lak-68, lak-31 , lak-30, lak-26, lak-27, lak-28, lab-1 , lar-9, lar-10, lak-25, lab-2, lak-24, lak-18, lak-19, lak-20, lak-21 , lak-22, lak-23, lak-16, lak-17, lak-15, lak-13, lak-14, laj-1 , lab-3, lab-4, lab-5, lak-11 , lak-12, lak-9, lak-7, lak-102, lak-6, lak-4, lak-98, lak-99, lak-100, lak-95, lak-96, lak-117, lak-118, lak-1 19, lak-120, lak-121 , lak-122, lab-9, laj-3, lab-7, lab-10, laj-2, lak-5, lab-18, lab-15, lab-16, lab-17, lab-24, lab-31, lab-27, lab-28, lab-29, lab-30.
Ejemplo B Ensayo de Spodoptera frugiperda (tratamiento de pulverización con SPODFR) Disolvente: 78,0 partes en peso de acetona 1 ,5 partes en peso de dimetilformamida Emulsionante: 0,5 partes en peso de alquilarilpoliglicoléter Para la preparación de un preparado de principio activo conveniente, se mezcla 1 parte en peso de principio activo con las cantidades dadas de disolvente y emulsionante y se diluye el concentrado con agua que contiene emulsionante a la concentración deseada.
Se pulverizan trozos de hoja de maíz (Zea mays) con un preparado de principio activo de la concentración deseada y, después de secar, se infestan con orugas de gusano cogollero {Spodoptera frugiperda).
Después del tiempo deseado, se determina el efecto %. A este respecto, 100% significa que todas las orugas habían muerto, 0% significa que ninguna oruga había muerto.
En este ensayo, por ejemplo los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación, muestran una actividad= 80% a una cantidad de aplicación de 500 g/ha: Ej. n°: lak-93, lak-90, lak-1 , lak-87, lak-86, lak-84, lak-83, lak-80, lak-75, lak-73, lak-35, lak-36, lak-37, lak-38, lak-39, lak-40, lak-43, lak-44, lak-47, lak-49, lak-54, lak-57, lak-3, lak-59, lak-61, lak-62, lak-63, lak-64, lak-65, lak-66, lak-67, lak-68, lak-31 , lak-30, lak-26, lak-28, lak-18, lak- 9, lak-21 , lak-22, lak-16, lak-13, lak-1 1 , lak-9, lak-7, lak-6, lak-99, lak-95, lak-117, lak-118, lak-119, lak-120, lak-121 , lak-122, lab-9, lab-15, lab-16, lab-17, lab-31 , lab-29, lab-30.
Ejemplo C Ensayo de Myzus (tratamiento de pulverización con MYZUPE) Disolvente: 78,0 partes en peso de acetona 1 ,5 partes en peso de dimetilformamida Emulsionante: 0,5 partes en peso de alquilarilpoliglicoléter Para la preparación de un preparado de principio activo conveniente, se mezcla 1 parte en peso de principio activo con las cantidades dadas de disolvente y emulsionante y se diluye el concentrado con agua que contiene emulsionante a la concentración deseada.
Se pulverizan trozos de hoja de col china (Brassica pekinensis), que se han infestado con todos los estados del pulgón verde del melocotonero (Myzus persicae), con un preparado de principio activo de la concentración deseada.
Después del tiempo deseado, se determina el efecto en %. A este respecto, 100% significa que todos los pulgones habían muerto; 0% que ningún pulgón había muerto.
En este ensayo, por ejemplo los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación, muestran una actividad= 80% a una cantidad de aplicación de 500 g/ha: Ej. n°: lak-93, lak-90, lak-1 , lak-88, lak-87, lak-86, lak-85, lak-83, lak-82, lak-2, lak-66, lak-33, lak-32, lak-30, lak-24, lak-22, lak-104, lab-3, lak-9, lak-6, lab-15, lak-108, lab-19, lab-20, lab-23, lab-24, lab-27, lab-30, lak-1 13, lak-34.
Ejemplo D Ensayo de Tetranychus, resistente a OP (tratamiento de pulverización con TETRUR) Disolvente: 78,0 partes en peso de acetona 1 ,5 partes en peso de dimetilformamida Emulsionante: 0,5 partes en peso de alquilarilpoliglicoléter Para la preparación de un preparado de principio activo conveniente, se mezcla 1 parte en peso de principio activo con las cantidades dadas de disolvente y emulsionante y se diluye el concentrado con agua que contiene emulsionante a la concentración deseada.
Se pulverizan plantas de judías (Phaseolus vulgaris), que se han infestado fuertemente con todos los estados del ácaro común {Tetranychus urticae), con un preparado de principio activo de la concentración deseada.
Después del tiempo deseado, se determina el efecto en %. A este respecto, 100% significa que todos los ácaros habían muerto, 0% significa que ningún ácaro había muerto.
En este ensayo, por ejemplo los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación, muestran una actividad= 80% a una cantidad de aplicación de 500 g/ha: Ej. n°: lak-93, lak-92, lak-89, lak-88, lak-87, lak-86, lak-85, lak-84, lak- 3, lak-82, lak-81 , lak-78, lak-79, lak-80, lak-2, lak-36, lak-37, lak-38, lak-39, lak-40, lak-41 , lak-42, lak-43, lak-44, lak-45, lak-46, lak-47, 1 ak-48, lak-49, lak-50, lak-51 , lak-52, lak-54, lak-53, lak-57, lak-3, lak-60, lak-61 , lak-62, lak-63, lak-64, lak-66, lak-67, lak-68, lak-33, lak-32, lak-31 , lak-30, lak-28, lab-2, lak-24, lak-18, lak-19, lak-20, lak-21 , lak-22, lak-23, lak-16, lak- 4, lab-3, lab-4, lab-5, lab-6, lak-12, lak-9, lak-7, lak-98, lak-117, lak-1 18, lak-119, lak-120, lak-122, lab-9, lab-7, lab-10, lab-8, lab-18, lab-13, lab-14, lab-15, lab-16, lab-17, lab-22, lab-27, lab-28, lab-29.
En este ensayo, por ejemplo los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación, muestran una actividad= 80% a una cantidad de aplicación de 100 g/ha: Ej. n°: lak-90, lak-1 Ejemplo E Ensayo de Lucilia cuprina (LUCICU) Disolvente: dimetilsulfóxido Para la preparación de un preparado de principio activo conveniente, se mezcla 1 parte en peso de principio activo con las cantidades dadas de disolvente y emulsionante y se diluye el concentrado con agua a la concentración deseada.
Se infestan con larvas de Lucilia cuprina recipientes que contienen carne de caballo que se ha tratado con el preparado de principio activo de la concentración deseada. 08-3068.doc Después del tiempo deseado, se determina la mortalidad en %. A este respecto, 100% significa que todas las larvas habían muerto, 0% significa que ninguna larva había muerto.
En este ensayo, por ejemplo los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación, muestran una actividad= 80% a una cantidad de aplicación de 100 ppm: Ej. n°: lak-93, lak-90, lak-88, lak-87, lak-86, lak-85, lak-84, lak-83, lak- 80, lak-37, lak-38, lak-39, lak-40, lak-43, lak-47, lak-49, lak-51 , lak-3, lak-62, lak-63, lak-64, lak-67, lak-68, lak-32, lak-18, lak-19, lak-22.
Ejemplo F Ctenocephalides felis; oral (CTECFE) Disolvente: 1 parte en peso de dimetilsulfóxido Con el objetivo de preparar un preparado de principio activo conveniente, se mezclan 2 partes en peso de princioio activo con las cantidades dadas de disolvente. Se diluye una parte del concentrado con sangre bovina citrada y se prepara la concentración deseada.
Se introducen 20 pulgas adultas en ayunas (Ctenocephalides felis) en una cámara que se cierra por arriba y por abajo con gasa. Se pone sobre la cámara un cilindro metálico cuya parte inferior se cierra con Parafilm. El cilindro contiene un preparado de sangre-principio activo que puede absorberse por las pulgas a través de la membrana de Parafilm.
Después del tiempo deseado, se determina la mortalidad en %. A este respecto, 100% significa que todas las pulgas habían muerto, 0% significa que ninguna pulga había muerto.
En este ensayo, por ejemplo los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación, muestran una actividad= 80% a una cantidad de aplicación de 100 ppm: Ej. n°: lak-90, lak-88, lak-87, lak-86, lak-85, lak-83, lak-82, lak-39, lak- 43, lak-47, lak-49, lak-51 , lak-3, lak-62, lak-63, lak-64, lak-68, lak-18, lak-22.
Ejemplo G Ensayo de Musca domestica (MUSCDO) Disolvente: dimetilsulfóxido Para la preparación de un preparado de principio activo conveniente, se mezcla 1 parte en peso de principio activo con las cantidades dadas de disolvente y emulsionante y se diluye el concentrado con agua a la concentración deseada.
Se infestan con adultos de Musca domestica recipientes que contienen una esponja que se ha tratado con el preparado de principio activo de la concentración deseada.
Después del tiempo deseado, se determina la mortalidad en %. A este respecto, 100% significa que todas las moscas habían muerto, 0% significa que ninguna mosca había muerto.
En este ensayo, por ejemplo los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación, muestran una actividad= 80% a una cantidad de aplicación de 100 ppm: Ej. n°: lak-90, lak-88, lak-87, lak-86, lak-39, lak-40, lak-51 , lak-3, lak-62, lak-63, lak-64, lak-67.
Ejemplo H Ensayo de Boophilus microplus (inyección de BOOPMI) Disolvente: dimetilsulfóxido Para la preparación de un preparado de principio activo conveniente, se mezcla 1 parte en peso de principio activo con las cantidades dadas de disolvente y emulsionante y se diluye el concentrado con agua a la concentración deseada.
Se inyecta la solución de principio activo en el abdomen de (Boophilus microplus), se transfieren los animales a un portaobjetos y se mantienen en una sala climatizada. El control de efecto se realiza por la puesta de huevos fértiles.
Después del tiempo deseado, se determina el efecto en %. A este respecto, 100% significa que ninguna garrapata ha puesto huevos fértiles.
En este ensayo, por ejemplo los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación, muestran una buena actividad a una cantidad de aplicación de 20 pg/animal: véase la tabla Ej. n°: lak-93, lak-90, lak-88, lak-87, lak-86, lak-85, lak-84, lak-83, lak- 82, lak-80, lak-37, lak-38, lak-39, lak-40, lak-43, lak-47, lak-49, lak-51 , lak-3, lak-64, lak-68, lak-18, lak-19, lak-22.
Ejemplo I Ensayo de Boophilus microplus -(inmersión en BOOPMI) Disolvente: Dimetilsulfóxido Para la preparación de un preparado de principio activo conveniente, se mezcla 1 parte en peso de principio activo con las cantidades dadas de disolvente y emulsionante y se diluye el concentrado con agua a la concentración deseada.
Se ponen garrapatas hembra adultas (Boophilus microplus) en vasos de plástico perforados y se sumergen durante un minuto a la concentración deseada. Se almacenan las garrapatas sobre papel de filtro en portaobjetos durante 42 días en condiciones aclimatadas y se observa la puesta de huevos.
Después del tiempo deseado, se determina el efecto en %. A este respecto, 100% significa que ninguna garrapata ha puesto huevos fértiles.
En este ensayo, por ejemplo los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación, muestran una actividad=80% a una cantidad de aplicación de 100 ppm: Ej. n°: lak-93, lak-88, lak-87, lak-86, lak-85, lak-83, lak-51 , lak-3, lak-62, lak-63, lak-64, lak-67, lak-19, lak-22.
Ejemplo J Ensayo de Amblyomma hebaraeum (AMBYHE) Disolvente: dimetilsulfóxido Para la preparación de un preparado de principio activo conveniente, se mezcla 1 parte en peso de principio activo con las cantidades dadas de disolvente y emulsionante y se diluye el concentrado con agua a la concentración deseada.
Se ponen ninfas de garrapata (Amblyomma hebraeum) en vasos de plástico perforados y se sumergen durante un minuto a la concentración deseada. Se transfieren las garrapatas a papel de filtro en una placa Petri y se almacenan en una cámara climatizada durante 42 días.
Después del tiempo deseado, se determina la mortalidad. En %. A este respecto, 100% significa que todas las garrapatas habían muerto, 0% significa que ninguna garrapata había muerto.
En este ensayo, por ejemplo los siguientes compuestos de los ejemplos de preparación, muestran una actividad= 80% a una cantidad de aplicación de 100 ppm: Ej. n°: lak-90, lak-83.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1 . El uso del compuesto de fórmula general (I) en la que R1 representa hidrógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3- C7, alquil C Ce-carbonilo, alcoxi CrC6-carbonilo, cianoalquilo Ci-C2, arilalquilo C C3, heteroarilalquilo C C3 eventualmente sustituidos, A! representa CR2 o nitrógeno, A2 representa CR3 o nitrógeno, A3 representa CR4 o nitrógeno, y A4 representa CR5 o nitrógeno, en la que, sin embargo, no más de tres de los agrupamientos químicos i a A representan simultáneamente nitrógeno; R2, R3, R4 y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo CrC6, haloalquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo C haloalcoxilo C^Ce, alquil C Ce-tio, haloalquil C C6-tio, alquil C Ce-sulfinilo, haloalquil Ci-Ce-sulfinilo, alquil C Ce-sulfonilo, haloalquil C C6-sulfonilo, alquil Ci-Ce- amino, A/,A/-dialquil C2-C6-amino, /V-alquil C2-C7-aminocarbonilo, A/-cicloalquil C2-C7- aminocarbonilo o alcoxi C2-C -carbonilo eventualmente sustituidos; cuando ninguno de los agrupamientos A2 y A3 representa nitrógeno, R3 y R4 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre, o cuando ninguno de los agrupamientos -\ y A2 representa nitrógeno, R2 y R3 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno; representa un agrupamiento C(=W), SO o S02, e representa oxígeno o azufre; representa un agrupamiento químico divalente que se selecciona de los agrupamientos -NHC(=W)-, -NR6C(=W)-, -CH2NHC(=W)-, -CH2NR6C(=W)-, -C(=W)NH-, -C(=W)NR6, -C(=W)NHCH2-, -C(=W)NR6CH2-, -CH=N-OCH2C(=W)NH-, -CH=N-OCH2C(=W)NR6-, -CH2NHC(=W)NH-, -CH2NHC(=W)NR6-, -NH(C=W)NH-, -NH(=W)NR6-, -NR6C(=W)NH-, NR6(=W)NR6-, -C(=W)-, -C(=W)0-, C(=W)OCH2C(=W)-, -C(=W)OCH2C(=W)NR6-, -C(=W)OCH2C(=W)NHC(=W)NH-, -C(=W)OCH2C(=W)NH-, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -Si-, -O-, -S(0)P- y -CH2-S(0)p -, -SO(=N-CN)- y -S(=N-CN)-, -C(=W)NHS02-, en los que puede adoptar los valores 0, 1 o 2; representa hidrógeno, alquilo Ci-C6, arilalquilo (- C3, heteroarilalquilo C†-C3, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C -C7-cicloalquilo y cicloalquil C -C7-alquilo, eventualmente sustituidos, alquil C2-C7-carbonilo, alcoxi C2-C7-carbonilo; puede adoptar los valores 0 o 1 ; representa hidrógeno o un agrupamiento alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cianoalquilo C C2, heterocicloalquilo C C5, alcoxilo CrC4, alquil C -C7-cicloalquilo, cicloalquil C4-C7-alquilo, alquil C2-C7-carbonilo, alquil C C6-aldehído, hidroxialquilo C^-C6, alcoxi C2-C7-carbonilo, haloalquilo C^-C6 eventualmente sustituidos, formilo, hidroxilo, halógeno, ciano, arilalquilo C^-Cz, heteroarilalquilo C1-C3 o representa un agrupamiento OR7, NR6R8; se selecciona de los agrupamientos alquilo C C6l alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos; se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C -C7-alquilo eventualmente sustituidos con R9; se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R10; se selecciona de halógeno, alquilo C C6, alcoxilo C C6, alquil d-Ce-tio, alquil C C6-sulfinilo, alquil C^Ce-sulfonilo, -CN, -N02; representa un anillo de 5 o 6 miembros saturado o insaturado eventualmente sustituido varias veces con Z, o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido varias veces con Z; representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C C6, alquenilo CTC4, alquinilo C C4, haloalquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo C^C6, haloalcoxilo CrC6, alquil C C6-tio, haloalquil C C6-tio, alquil C^Ce-sulfinilo, haloalquil C Ce-sulfinilo, alquil CrC6-sulfonilo, haloalquil CrC6-sulfonilo, ?/,/V-dialquil CrC6-amino, -CN, -N02, -C(=W)NR11R5, -C(=W)OR12, -S(0)2NR13R14, -S(0)pR15, -S(0)(=NR16)R17 eventualmente sustituidos y fenilo y piridinilo eventualmente sustituidos con R18; se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo C^CSl alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C2-C7-carbonilo y alcoxi C2-C7-carbonilo eventualmente sustituidos; se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo Ci-Cg, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, haloalquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R6; se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo C C6, haloalquilo (- -06, alquenilo C2-C6l alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo, cicloalquil C4-C7-alquilo, alquil C2-C7-carbonilo y alcoxi C2-C7-carbonilo eventualmente sustituidos; se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6l alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R19; se selecciona de los agrupamientos alquilo C Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo, haloalquilo C C4 eventualmente sustituidos con R20; se selecciona de hidrógeno, alquilo CrC6l haloalquilo C C$, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo, cicloalquil C4-C7-alquilo, alquil C2-C7-carbonilo y alcoxi C2-C7-carbonilo; se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo C -C6, alquenilo C2-C6l alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R20; se selecciona de halógeno, -OH, -NH2 , -COOH, -CN, -N02, alquilo ( Ce, haloalquilo Ci-C6, alcoxilo C!-Ce, haloalcoxilo Ci-C6, alquil Ci-C6-tio, haloalquil d-Ce-tio, alquil C C6-sulf¡nilo, haloalquil C C6-sulfinilo, alquil CrCe-sulfonilo, haloalquil CrC6-sulfonilo, alquil CrCe-amino, A/JV-dialquil C C6-amino, alquil C2-C6-carbonilo, alcoxi C2-C6- carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo y ?/, /V-dialquil Ci-C6-aminocarbonilo; R19 se selecciona de hidrógeno o de los agrupamientos alquilo C C6, alcoxilo CrCe, alquil Ci-Ce-tio, alquil C C6-sulfinilo, alquil CrC6-sulfonilo, -CN, -N02 eventualmente sustituidos con R21 , así como fenilo o piridilo eventualmente sustituidos con R20; R20 se selecciona de halógeno, -CN, -N02, alquilo C^C6, alcoxilo Ci-C6, alquil Ci-C6-tio, alquil CrCe-sulfinilo, alquil Ci-C6-sulfonilo, alquil C2-C7-carbonilo, alcoxi C2-C7- carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo, o fenilo o piridilo eventualmente sustituidos con R22; R21 se selecciona de halógeno, -OH, -NH2, -COOH, -CN, -N02 o de los agrupamientos alquilo C C6, haloalquilo C C6, alcoxilo CrC6, haloalcoxilo Ci-C6, alquil d-Ce-tio, haloalquil C C6-tio, alquil CrC6-sulfinilo, haloalquil C C6-sulfinilo, alquil C Ce- sulfonilo, haloalquil C C6-sulfonilo, alquil C C6-amino, ?/,/V-dialquil C C 6-amino, alquil C2-C4- carbonilo, alcoxi C2-C4-carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo y N,N- dialquil CrCe-aminocarbonilo eventualmente sustituidos, en los que, R22 se selecciona de halógeno, -OH, -NH2 , -COOH, -CN, -N02, -CH=N-0-CH3, - C(CH3)=N-0-CH3, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, haloalquilo CrC6, haloalquenilo C2- C6, alquinilo C2-C3, alcoxilo C,-C6, haloalcoxilo C,-Ce, alquil Ci-Ce-tio, haloalquil C C6- tio, alquil d-Ce-sulfinilo, haloalquil C^Ce-sulfinilo, alquil d-Ce-sulfonilo, haloalquil C C6-sulfonilo, alquil Ci-C6-amino, N, /V-dialquil Ci-C6-amino, alquil C2-C4-carbonilo, alcoxi C2-C4-carbonilo, alquil C2-C -aminocarbonilo y N, /V-dialquil CrCe- aminocarbonilo; o L, Q y R4 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido que contiene eventualmente 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre, para combatir plagas animales.
2. El uso del compuesto de fórmula general (I) como el que se reclama en la reivindicación 1 , para combatir plagas animales, en la que: R1 representa hidrógeno o los agrupamientos alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, cicloalquilo C3-C7, alquil Ci-C6-carbonilo, alcoxi Ci-C6-carbonilo, cianoalquilo Ci- C2, arilalquilo CrC3, heteroarilalquilo C C3 eventualmente sustituidos; A representa CR2 o nitrógeno, A2 representa CR3 o nitrógeno, A3 representa CR4 o nitrógeno, y A4 representa CR5 o nitrógeno, en la que, sin embargo, como máximo tres de los agrupamientos químicos A^ a A4 representan simultáneamente nitrógeno, y en la que R2, R3, R4 y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo CrC6, haloalquilo CrC6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo Cr C6, haloalcoxilo C C6, alquil d-Ce-tio, haloalquil Ci-C6-tio, alquil C Ce-sulfinilo, haloalquil Ci-C6-sulfinilo, haloalquil CrCe-sulfonilo, alquil CrC6-amino, A/,A -dialquil Ci-C6-amino, V-alquil C2-C7-aminocarbonilo, /V-cicloalquil C2-C7-aminocarbonilo o alcoxi C2-C4-carbonilo, cuando ninguno de los agrupamientos A2 y A3 representa nitrógeno, R3 y R4 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre, o cuando ninguno de los agrupamientos A^ y A2 representa nitrógeno, R2 y R3 forman, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno; representa un agrupamiento C(=W), SO o S02; representa oxígeno o azufre; representa un agrupamiento químico divalente que se selecciona de los agrupamíentos -NHC(=W)-, -NR6C(=W)-, -CH2NHC(=W)-, -CH2NR6C(=W)-, -C(=W)NH, -C(=W)NR6, -C(=W)NHCH2-, -C(=W)NR6CH2-, -CH2NHC(=W)NH-, -CH2NHC(=W)NR6-, -NH(C=W)NH-, -NH(=W)NR6-, -NR6(C=W)NH-, -NR6(=W)NR6-, -C(=W)-, -C(=W)0-, -C(=W)OCH2C(=W)-, -C(=W)OCH2C(=W)NR6-, C(=W)OCH2C(=W)NHC(=W)NH-, -C(=W)OCH2C(=W)NH-, -CH2-, -C(CH2)2-, -(CH2)3-, -Si-, -O-, -S(0)P- y -CH2-S(0)P-, -SO(=N-CN)- y -S(=N-CN)-, -C(=W)NHS02-; puede adoptar los valores 0, 1 o 2; representa hidrógeno o los agrupamíentos alquilo C C6, arilalquilo CrC3, heteroarilalquilo CrC3l alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquílo eventualmente sustituidos, alquil C2-C7-carbonílo y alcoxi C2-C7-carbonilo; puede adoptar los valores 0 o 1 ; representa hidrógeno o los agrupamíentos alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cianoalquilo C C2, heterocicloalquílo C^Cs, alcoxilo C1-C4, alquil C4-C7-cicloalquilo, cicloalquilo C4-C7-alquilo, alquil C2-C7-carbonilo, alquil Ci-C6-aldehído, hidroxialquilo C C6, alcoxi C2-C7-carbonilo, haloalquenílo Ci-C6 eventualmente sustituidos, formilo, hidroxílo, halógeno, ciano, arilalquilo C1-C3, heteroarilalquilo C C3 o un agrupamiento OR7, NR6R8; se selecciona de alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo; se selecciona de hidrógeno o alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R9; se selecciona de hidrógeno o alquilo CrC6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R10; se selecciona de halógeno, alquilo d-C6, alcoxilo Ci-C6, alquil (VCe-tio, alquil CrC6-sulfinilo, alquil CrCe-sulfonilo, -CN, -N02; representa uno de los restos presentados a continuación (T-1) a (T-90), que pueden estar eventualmente sustituidos varias veces con Z: (02-1) (6I-J.) (81-1) (¿1-1) (91-1) (sr-i) (frl-l) (e?- ) (??- ) (p- ) (oi-i) (6-1) (8-1) (¿-1) (9-1) (S-JJ ¿es (T-21) (?-22) (?-23) (?-24) (?-25) (?-26) (?-27) (?-28) (?-29) (?-30) (?-31) (?-32) (?-33) (?-34) - 5) (?-36) (?-37) (T-3S) (?-39) (?-40) (?-?) (?-42) (?-43) (?-4 ) (T-4S) (?-46) (?-47) (?-48) ??? (?-77) (?-78) (?-79) (?-89) (?-90) ue representa oxígeno, azufre o nitrógeno sustituido con Z, puede adoptar valores de 0 a 4, representa hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o los agrupamientos alquilo CrC6, alquenilo CrCA, alquinilo C C4, haloalquilo C C6, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo C C6, haloalcoxilo C^-C6, alquil C^Ce-tio, haloalquil C C6-tio, alquil C C6-sulfinilo, haloalquil CrC6-sulfinilo, alquil CrC6-sulfonilo, haloalquil C C6-sulfonilo, ?/,/?-dialquil C C6-amino, -CN, -N02, -S(0)2NR13R14, -S(0)pR15, -S(0)(=NR16)R17 eventualmente sustituidos o fenilo o piridinilo eventualmente sustituidos con R18¡ se selecciona de hidrógeno o de uno de los agrupamientos alquilo Ci-C6, haloalquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C -C7-cicloalquilo, cicloalquil C4-C7-alquilo, alquil C2-C7-carbonilo y alcoxi C2-C7-carbonilo eventualmente sustituidos; se selecciona de hidrógeno o de uno de los agrupamientos alquilo C C6l alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C -C7-cicloalqu¡lo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R19; se selecciona de alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C -C -cicloalquilo y cicloalquil C -C7-alquilo eventualmente sustituidos con R20, haloalquilo CrC4; se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-C6l haloalquilo d-Ce, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo, cicloalquil C4-C7-alquilo, alquil C2-C -carbonilo y alcoxi C2-C7-carbonilo; se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo eventualmente sustituidos con R20; se selecciona de halógeno, -OH, -NH2, -COOH, -CN, -N02, alquilo C C6, haloalquilo Ci-C6, alcoxilo d-C6, haloalcoxilo d-C6, alquil d-Ce-tio, haloalquil CrC6-t¡o, alquil C C6-sulfinilo, haloalquil Ci-C6-sulfinilo, alquil Ci-Ce-sulfonilo, haloalquil CrC6-sulfonilo, alquil d-Ce-amino, A/,A/-dialquil C C6 -amino, alquil C2-C6-carbonilo, alcoxi C2-C6-carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo y A/,A-dialquil d-C6-aminocarbonilo; se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-C6, alcoxilo CrC6, alquil C C6-tio, alquil C C6-sulfinilo, alquil d-C6-sulfon¡lo, -CN, -N02 eventualmente sustituidos con R2 , fenilo o piridilo eventualmente sustituidos con R19; se selecciona de halógeno, -CN, -N02, alquilo d-C6, alcoxilo C C6, alquil d-C6-tio, alquil d-Cs-sulfinilo, alquil d-Ce-sulfonilo, alquil C2-C -carbonilo, alcoxi C2-C7- carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo, y representa fenilo o piridilo eventualmente sustituidos con R22; R21 se selecciona de halógeno, -OH, -NH2, -COOH, -CN, -N02 o alquilo C -C6, haloalquilo C C6, alcoxilo CrC6, haloalcoxilo C C6, alquil Ci-C6-tio, haloalquil CrC6-tio, alquil d- C6-sulfinilo, haloalquil CrC6-sulfinilo, alquil C Ce-sulfonilo, haloalquil CrCe-sulfonilo, alquil CrC6-am¡no, /V,A/-dialquil C C6-amino, alquil C2-C4-carbonilo, alcoxi C2-C4- carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo y ?/, /V-dialquil CrC6-aminocarbon¡lo eventualmente sustituidos; R22 se selecciona de halógeno, -OH, -NH2 , -COOH, -CN, -N02, alquilo CrC6, haloalquilo Ci-C6, alcoxilo CrC6, haloalcoxilo C C6, alquil Ci-C6-tio, haloalquil CrCe-tio, alquil Cr C6-sulfinilo, haloalquil CrC6-sulfinilo, alquil CrCe-sulfonilo, haloalquil C C6-sulfonilo, alquil C C6-amino, N, /V-dialquil C C6-amino, alquil C2-C4-carbonilo, alcoxi C2-C4- carbonilo, alquil C2-C7-aminocarbonilo, /V,A/-dialquil CrC6-aminocarbonilo¡ o L, Q y R4 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido que contiene eventualmente 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre.
3. El uso del compuesto de fórmula general (I) como el que se reclama en la reivindicación 2, para combatir plagas animales, en la que: I R1 representa hidrógeno o uno de los agrupamientos alquilo CrC6, alquileno C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C , alquil C C6-carbonilo, alcoxi C C6-carbonilo, cianoalquilo ^^2, arilalquilo C C3, heteroarilalquilo C C3 eventualmente sustituidos; Ai representa CR2 o nitrógeno, A2 representa CR3 o nitrógeno, representa CR4 o nitrógeno y representa CR5 o nitrógeno, en la que sin embargo como máximo tres de los agrupamientos químicos Ai a A4 representan simultáneamente nitrógeno, y en la que R3, R4 y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno, CN, N02, alquilo C C6, haloalquilo C^Ce, cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo C C6, haloalcoxilo C C6, alquil Ci-C6-tio, haloalquil C C6-tio, alquil C C6-sulfinilo, haloalquil Ci-C6-sulfinilo, alquil (VCe-sulfonilo, haloalquil Ci-C6-sulfonilo, /V-alquil C2- C7-aminocarbonilo, /V-cicloalquil C2-C7-aminocarbonilo eventualmente sustituidos, cuando ninguno de los agrupamientos A2 y A3 representa nitrógeno, R3 y R4 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre, o cuando ninguno de los agrupamientos y A2 representa nitrógeno, R2 y R3 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo de 6 miembros que contiene 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno; representa un agrupamiento C(=W), SO o S02; representa oxígeno o azufre; representa un agrupamiento químico divalente que se selecciona de los agrupamientos -CH2NHC(=W)-, -CH2NR6C(=W)-, -C(=W)NH, -C(=W)NR6, - NH(C=W)NH-, -NH(C=W)NR6-, -NR6(C=W)NH-, -NR6(=W)NR6-, -C(=W), -C(=W)0-, - C(=W)OCH2C(=W), -C(=W)OCH2C(=W)NR6-, -C(=W)OCH2C(=W)NHC(=W)NH-, - C(=W)OCH2C(=W)NH-, -O-, -S(0)P- y -CH2-S(0)P-, -SO(=N-CN)- y -S(=N-CN), - C(=W)NHS02-, en los que puede adoptar los valores 0, 1 o 2 y representa hidrógeno, alquilo C C6, arilalquilo C^C3, heteroarilalquilo C^Cs, alquil C2- C7-carbonilo, alcoxi C2-C7-carbonilo; puede adoptar los valores 0 o 1 ; representa hidrógeno o los agrupamientos alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, cianoalquilo Ci-C2, heterocicloalquilo CrCs, alcoxilo C C , alquil C -C7-cicloalquilo, cicloalquil C4-C7-alquilo, alquil C2-C7-carbonilo, alquil C-i-Ce-aldehído, hidroxialquilo Ci-C6, alcoxi C2-C7-carbonilo, haloalquilo Ci-C6, ciano, arilalquilo C C3, heteroarilalquilo C1-C3 eventualmente sustituidos o representa un agrupamiento NR6R8, en el que se selecciona de hidrógeno, alquilo C C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C4-C7-cicloalquilo y cicloalquil C4-C7-alquilo; representa uno de los heterociclos eventualmente sustituidos una o varias veces con Z (T-5), (T-7), (T-9), (T-10), (T-12), (T-13), (T-15), (T-16), (T-19), (T-20), (T-23), (T-26), (T-28), (T-29), (T-34), (T-35), (T-36), (T-30), (T-33), (T-37), (T-46), (T-51 ), (T-52), (T-53), en los que puede adoptar valores de 0 a 4 y representa hidrógeno, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro o los agrupamientos alquilo C1-C4, alquenilo Ci-C4) alquinilo C C4, haloalquilo C C4l cicloalquilo C3-C6, halocicloalquilo C3-C6, alcoxilo C C4, haloalcoxilo Ci-C4l alquil Ci-C4-tio, haloalquil d-C4-tio, alquil Ci-C4-sulfinilo, haloalquil Ci-C-sulfinilo, alquil haloalquil Ci-C4-sulfonilo, ?/, A/-dialquil Ci-C -amino eventualmente sustituidos y fenilo y piridinilo eventualmente sustituidos con R18¡ se selecciona de halógeno, -OH, -NH2, -COOH, -CN, -N02, alquilo C C4, haloalquilo CrC4, alcoxilo C C4, haloalcoxilo C C4, alquil Ci-C4-tio, haloalquil Ci-C4-tio, alquil d-C -sulfinilo, haloalquil C C4-sulfinilo, alquil CrC -sulfonilo, haloalquil C C -sulfonilo, alquil CrC -amino, /V,A/-dialquil C C -amino, alquil d-C^carbonilo, alcoxi Ci-C4- carbonita, alquil d-C^aminocarbonilo y /V,A/-dialquil C C4-aminocarbonilo. o L, Q y R4 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido que contiene eventualmente 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre.
4. El uso del compuesto de fórmula general (I) como en que se reclama en la reivindicación 3, para combatir plagas animales, en la que R representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, 2-butinilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, alilo, propagilo, isopropilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, íerc-butilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, cianometilo, 2- cianoetilo; A1 representa CR2 o nitrógeno, A2 representa CR3 o nitrógeno, A3 representa CR4 o nitrógeno, y A4 representa CR5 o nitrógeno, en la que sin embargo como máximo tres de los agrupamientos químicos ? a A4 representan simultáneamente nitrógeno, y en la que R2y R5 representan independientemente entre sí hidrógeno, metilo, flúor y cloro y R3 y R4 representan independientemente entre sí hidrógeno, flúor, cloro, bromo, CN, N02, metilo, etilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, 1-metiletoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo, clorodifluorometoxilo, diclorofluorometoxilo, trifluorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 2- cloro-2,2-difluoroetoxilo, pentafluoroetoxilo, metilsulfonilo, metilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, trifluorometilsulfinilo y N-ciclopropilaminocarbonilo; en la que representa C(=W), S02, representa oxígeno, representa un agolpamiento químico divalente que se selecciona de los agrupamientos -C(=0)NH, -C(=0)NR6, -C(=0)0-, -C(=0)OCH2C(=0)-, -C(=O)0CH2C(=O)NR6-, -C(=0)0'CH 2C(=0)NHC(=0)NH-, -C(=0)OCH2C(=0)NH-, -C(=W)NHS02-, en los que representa hidrógeno, metilo, etilo, n-prop¡lo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, rerc-butilcarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, íerc-butoxicarbonilo, cianometilo, 2-cianoetilo; adopta el valor 1 ; representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, 1 ,1-dimetiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 2-metilbut¡lo, hidroximetilo, 2-hidroxipropilo, cianometilo, 2-cianoetilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-trifluorometiletilo, 2,2-difluoropropilo, 2,2-dimetil-3-fluoropropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexílo, 1-ciclopropiletilo, bis(ciclopropil)metilo, 2,2-dimetilciclopropilmetilo, 2-fenilciclopropilo, 2,2-diclorociclopropilo, trans-2-clorociclopropilo, cis-2-clorociclopropilo, 2,2-difluorocíclopropilo, trans-2-fluorociclopropilo, cis-2-fluorociclopropilo, trans-4-hidroxiciclohexilo, 4-trifluorometilciclohexilo, prop-2-enilo, 2-metilprop-2-enilo, prop-2-inilo, 1 ,1-dimetilbut-2-inilo, 3-cloroprop-2-enilo, 3,3-dicloroprop-2-enilo 3,3-dicloro-1 ,1-d¡metilprop-2-enilo, oxetan-3-ilo, isoxazol-3-ilmetilo, 1 ,2,4-triazol-3-ilmetilo, 3-metiloxetan-3-ilmetilo, bencilo, 2,6-difluorofenilmetilo, 3-fluorofenilmetilo, 2-fluorofenilmetilo, 2,5-difluorofenilmetílo, 1 -feniletilo, 4-clorofeniletilo, 2-trifluorometilfeniletilo, 1 -piridin-2-iletilo, piridin-2-ilmetilo, 5-fluoropiridin-2-ilmetilo, pirimidin-2-ilmetilo, metoxilo, 2-etoxietilo, 2-(metilsulfanil)etilo, 1-metil-2-(etilsulfanil)etilo, 2-metil-1 -(metilsulfanil)propan-2-ilo, metoxicarbonilo, metoxicarbonilmetilo, NH2, AV-etilamino, /V-alilamino, A/,A/-dimetilamino, N,N-dietilamino; representa uno de los heterociclos eventualmente sustituidos varias veces con Z (T-12), (T-13), (T-15), (T-16), (T-19), (T-20), (T-23), (T-26), (T-30), (T-33), (T-37), (T-46), (T-51 ), (T- 52), (T-53), en los que puede adoptar valores de 0 a 3 y representa hidrógeno, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, metilo, etilo, n-prop¡lo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, etinilo, 1 -propinilo, 1-butinilo, difluorometilo, triclorometilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, bromometilo, 1 -fluoroetilo, 1 -fluoro-1-metiletilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo, 1-cloro-1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-cloro-2,2-difluoroetilo, 1 , 1-difluoroetilo, pentafluoroetilo, pentafluoro-ferc-butilo, heptafluoro-n-propilo, heptafluoroisopropilo, nonafluoro-n-butilo, trifluorometoxi-1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxidifluorometilo, trifluorometiltio, trifluorometilsulfinilo, trifluorometilsulfonilo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, ciclopropilo, ciclobutilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, 1-trifluorometiletoxilo, 3,3,3,2,2-pentafluoropropoxilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoro-1-metilciclopropilo, fenilo, metoximetilo, ciclopropil(fluoro)metilo, 2,4-diclorofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-clorofenilo, 3,5-bis(trifluorometil)fenilo, (1 ,1 , 1 ,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxilo; L, Q y R4 pueden formar, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros eventualmente sustituido que contiene eventualmente 0, 1 o 2 átomos de nitrógeno y/o 0 o 1 átomos de oxígeno y/o 0 o 1 átomos de azufre.
5. El uso del compuesto de fórmula general (la) a (Iv) para combatir plagas animales: z 2 ??? en las que los agrupamientos y sustituyentes A2, A3, A4, U y R1 tienen los significados dados en una de las reivindicaciones 2 a 4 y Z1, Z2 y Z3 corresponden respectivamente de manera independiente a una definición del grupo Z según una de las reivindicaciones 2 a 4.
6. El compuesto de fórmula general (la), (Ib), (le), (Id), (le), (If), (Ig), (Ih), (li), (Im), (In), (lo), (Ip), (Iq), (Ir), (Is), (It), (lu), (Iv) z1 W) 251 252 en las que los agrupamientos y sustituyentes A2, A3, A4, U y R1 tienen los significados dados en una de las reivindicaciones 2 a 4 y Z1, Z2 y Z3 corresponden respectivamente de manera independiente a una definición del grupo Z según una de las reivindicaciones 2 a 4.
7. El uso del compuesto de fórmula general (I) como el que se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 4 o del compuesto de fórmula general (la) a (Iv) como el que se reclama en la reivindicación 5 o 6 para combatir insectos, arácnidos y nematodos.
8. El compuesto tal como se reclama en alguna de las reivindicaciones 1 a 5 o la reivindicación 6 para el uso como medicamento.
9. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende por lo menos un compuesto tal como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 7.
10. El uso del compuesto de fórmula general (I) como el que se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 4 o de compuestos de fórmulas generales (la) a (Iv) como el que se reclama en la reivindicación 5 o 6, para la preparación de composiciones farmacéuticas para combatir parásitos en animales.
11. Un compuesto de fórmula general (V-6) en la que, independientemente entre sí Z1a representa 1 ,2,2,2-tetrafluoroetilo, 1-cloro-1 ,2,2,2-tetrafluoretilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2- cloro-2,2-difluoroetilo, pentafluoroetilo, 1 ,1-difluoroetilo, pentafluoroferc-butilo, heptafluoro-n-propilo, heptafluoroisopropilo, nonafluoro-n-butilo, trifluorometoxi- 1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxidifluorometilo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, clorodifluorometilo, diclorofluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2-difluoro- 1- metilciclopropilo, Z2b representa flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoro-n-propilo, etenilo, 1-propenilo, 2- propenilo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 4-fluorofenilo, Z3a representa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, rere-butilo, 1 -fluoro-1 -metiletilo, 1-fluoroetilo, 2-(etoxi)etilo, 2-(metoxi)etilo, ciclobutilo, ciclopentilo. excluyendo las combinaciones Z a = 1 ,1-difluoroetilo, Z2b = cloro, Z3a = metilo, así como Z1a = pentafluoroetilo, Z2b = cloro, Z3a = metilo.
12. Un procedimiento para la preparación de fitoprotectores que contienen el compuesto de fórmula general (I) tal como se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 4 o de fórmulas generales (la) a (Iv) tal como se reclama en la reivindicación 5 o 6, así como de diluyentes y/o sustancias tensioactivas habituales.
13. Un procedimiento para combatir plagas, caracterizado porque comprende: un compuesto de fórmula general (I) como el que se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 4 o de fórmulas generales (la) a (Iv) como el que se reclama en la reivindicación 5 o 6 puede actuar sobre las plagas y/o su hábitat.
14. El uso del compuesto de fórmula general (I) como el que se reclama en una de las reivindicaciones 1 a 4, así como del compuesto de fórmula general (la) a (Iv) como el que se reclaman en la reivindicación 5 o 6 para la protección del material multiplicativo de plantas, particularmente de semilla.
MX2011004648A 2008-11-05 2009-10-27 Nuevos compuestos halosustituidos. MX2011004648A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08168405A EP2184273A1 (de) 2008-11-05 2008-11-05 Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
PCT/EP2009/007668 WO2010051926A2 (de) 2008-11-05 2009-10-27 Halogen-substituierte verbindungen als pestizide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011004648A true MX2011004648A (es) 2011-05-31

Family

ID=40427216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011004648A MX2011004648A (es) 2008-11-05 2009-10-27 Nuevos compuestos halosustituidos.

Country Status (23)

Country Link
US (2) US8946234B2 (es)
EP (2) EP2184273A1 (es)
JP (1) JP5911725B2 (es)
KR (1) KR101693375B1 (es)
CN (1) CN102317263B (es)
AR (1) AR074023A1 (es)
AU (1) AU2009313134B8 (es)
BR (1) BRPI0921277A2 (es)
CA (1) CA2742435A1 (es)
CL (1) CL2011000986A1 (es)
CR (1) CR20110233A (es)
DO (1) DOP2011000123A (es)
EC (1) ECSP11011024A (es)
ES (1) ES2616230T3 (es)
IL (1) IL211986A0 (es)
MX (1) MX2011004648A (es)
NZ (1) NZ592596A (es)
RU (1) RU2011122534A (es)
SV (1) SV2011003894A (es)
TW (1) TWI484912B (es)
UY (1) UY32223A (es)
WO (1) WO2010051926A2 (es)
ZA (1) ZA201103225B (es)

Families Citing this family (355)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012004293A2 (de) 2010-07-08 2012-01-12 Bayer Cropscience Ag Insektizide und fungizide wirkstoffkombinationen
US9255074B2 (en) 2010-07-16 2016-02-09 Abbvie Inc. Process for preparing antiviral compounds
EP3415504A1 (en) 2010-07-16 2018-12-19 AbbVie Ireland Unlimited Company Process for preparing antiviral compounds
US8975443B2 (en) 2010-07-16 2015-03-10 Abbvie Inc. Phosphine ligands for catalytic reactions
WO2012009698A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Abbott Laboratories Phosphine ligands for catalytic reactions
AU2012230503B2 (en) * 2011-03-18 2016-07-07 Bayer Intellectual Property Gmbh N-(3-carbamoylphenyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide derivatives and the use thereof for controlling animal pests
US9204645B2 (en) 2011-12-20 2015-12-08 Bayer Intellectual Property Gmbh Insecticidal aromatic amides
US8901153B2 (en) * 2012-04-27 2014-12-02 Dow Agrosciences, Llc. Pesticidal compositions and processes related thereto
JP6148730B2 (ja) 2012-07-19 2017-06-14 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト ５−フルオロ−１ｈ−ピラゾール類の製造方法
PT2953942T (pt) 2013-02-06 2018-01-17 Bayer Cropscience Ag Derivados de pirazol substituídos com halogéneo como agentes pesticidas
GB201316600D0 (en) * 2013-09-18 2013-10-30 Redx Pharma Ltd Agricultural chemicals
KR102400755B1 (ko) 2013-11-05 2022-05-20 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 절지동물 방제용 치환 벤즈아미드
EP3066083B1 (de) 2013-11-05 2019-10-30 Bayer Animal Health GmbH Neue verbindungen zur bekämpfung von arthropoden
TWI678362B (zh) * 2013-11-27 2019-12-01 德商拜耳動物保健有限公司 用於製備５-氟-１ｈ-吡唑之方法（二）
KR102367319B1 (ko) * 2013-11-27 2022-02-23 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 5-플루오로-1h-피라졸의 제조 방법
WO2015101622A1 (de) 2014-01-03 2015-07-09 Bayer Cropscience Ag Neue pyrazolyl-heteroarylamide als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3093284A4 (en) 2014-01-10 2017-02-22 Asahi Glass Company, Limited Ethereal oxygen-containing perfluoroalkyl group-substituted pyrazole compound and production method therefor
JP2017512761A (ja) * 2014-03-03 2017-05-25 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺虫特性を有する活性化合物組合せ
TW201622569A (zh) * 2014-03-03 2016-07-01 拜耳作物科學股份有限公司 具有殺蟲性質之活性化合物組合物
TW201620386A (zh) * 2014-03-03 2016-06-16 拜耳作物科學股份有限公司 具有殺昆蟲性質之活性化合物組合物
JP2017507154A (ja) * 2014-03-03 2017-03-16 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺虫特性を有する活性化合物組合せ
AR099596A1 (es) * 2014-03-03 2016-08-03 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos que tienen propiedades insecticidas
JP2017509673A (ja) 2014-04-01 2017-04-06 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト Ｎ−［３−（ベンジルカルバモイル）フェニル］−１ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドの製造方法
AR099895A1 (es) 2014-04-02 2016-08-24 Bayer Cropscience Ag Compuestos heterocíclicos como agentes para combatir parásitos
AR101816A1 (es) * 2014-04-02 2017-01-18 Bayer Cropscience Ag Derivados de 3-[(pirazol-5-il)-heteroaril]-benzamidas como agentes pesticidas
TWI694066B (zh) * 2014-05-27 2020-05-21 德商拜耳動物保健有限公司 始於六氟丙烯之製備５-氟-１ｈ-吡唑的方法
US10208015B2 (en) 2014-07-15 2019-02-19 Bayer Animal Health Gmbh Aryl-triazolyl pyridines as pest control agents
AR101401A1 (es) 2014-08-08 2016-12-14 Bayer Cropscience Ag Derivados de bipirazol, sustituidos con halógeno
UY36255A (es) * 2014-08-08 2016-01-29 Bayer Cropscience Ag Compuestos sustituidos por halógeno novedosos
EP2848124A1 (de) 2014-08-19 2015-03-18 Bayer CropScience AG Wirkstoff zur Bekämpfung von Rhynchophorus ferrugineus
WO2016026789A1 (en) 2014-08-19 2016-02-25 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Process for the preparation of 5-fluoro-1h-pyrazoles starting from hexafluoropropene
US10118890B2 (en) 2014-10-10 2018-11-06 The Research Foundation For The State University Of New York Trifluoromethoxylation of arenes via intramolecular trifluoromethoxy group migration
AR102942A1 (es) 2014-12-11 2017-04-05 Bayer Cropscience Ag Derivados de arilsulfuro y arilsulfóxido de cinco miembros c-n-conectados, como plaguicidas
UY36547A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
UY36548A (es) 2015-02-05 2016-06-01 Bayer Cropscience Ag Derivados heterocíclicos condensados bicíclicos sustituidos por 2-(het)arilo como pesticidas
TWI702212B (zh) 2015-02-09 2020-08-21 德商拜耳作物科學股份有限公司 作為除害劑之經取代的２－硫基咪唑基羧醯胺類
AU2016231174B2 (en) 2015-03-10 2020-09-10 Bayer Animal Health Gmbh Pyrazolyl-derivatives as pest control agents
CN107810188B (zh) 2015-04-08 2020-09-22 拜耳作物科学股份公司 作为害虫防治剂和中间体产物的稠合双环杂环衍生物
WO2016174049A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 Bayer Animal Health Gmbh Anti-parasitic combinations including halogen-substituted compounds
EP2910126A1 (en) 2015-05-05 2015-08-26 Bayer CropScience AG Active compound combinations having insecticidal properties
CN107835803A (zh) 2015-05-13 2018-03-23 拜耳作物科学股份公司 杀昆虫的芳基吡咯烷、其制备方法及其作为试剂用于防治动物害虫的用途
US10271552B2 (en) 2015-07-06 2019-04-30 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds as pesticides
CN118955472A (zh) 2015-08-07 2024-11-15 拜耳作物科学股份公司 作为农药的2-(杂)芳基取代的稠合杂环衍生物
LT3334711T (lt) * 2015-08-13 2020-11-10 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pirolo, diazolo, triazolo arba tetrazolo dariniai, skirti nariuotakojų naikinimui
RU2018119344A (ru) 2015-10-26 2019-11-28 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Конденсированные бициклические гетероциклические производные в качестве средства для борьбы с вредителями
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3178320A1 (de) 2015-12-11 2017-06-14 Bayer CropScience AG Flüssige fungizid-haltige formulierungen
CN108463109B (zh) * 2015-12-22 2022-04-29 先正达参股股份有限公司 杀有害生物活性吡唑衍生物
EP3408259A1 (en) 2016-01-28 2018-12-05 Solvay SA Halogen substituted diketones, pyrazole compounds and processes for the manufacture of pyrazole compounds
JP6892865B2 (ja) 2016-02-11 2021-06-23 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 有害生物防除剤としての置換２−（ヘタ）アリール−イミダゾリル−カルボキサミド類
RU2018132172A (ru) 2016-02-11 2020-03-11 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Замещенные 2-оксиимидазолил-карбоксамиды в качестве средств для борьбы с вредителями
CN108713016B (zh) 2016-02-18 2021-10-08 先正达参股股份有限公司 杀有害生物活性吡唑衍生物
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3210468A1 (de) 2016-02-26 2017-08-30 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Lösungsmittelfreie formulierungen von niedrig schmelzenden wirkstoffen
AU2017233739A1 (en) 2016-03-15 2018-09-20 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituted sulfonyl amides for controlling animal pests
BR112018068681A2 (pt) 2016-03-16 2019-01-15 Bayer Cropscience Ag derivados de n-(cianobenzil)-6-(ciclopropil-carbonilamino)-4-(fenil)-piridina-2-carboxamida e compostos relacionados como pesticidas e agentes de proteção de plantas
WO2017174414A1 (de) 2016-04-05 2017-10-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Naphthalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017178416A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Bayer Animal Health Gmbh Pyrazolopyrimidine derivatives
RU2018141218A (ru) 2016-04-25 2020-05-26 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Замещенные 2-алкилимидазолил-карбоксамиды в качестве средств для борьбы с вредителями
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3245865A1 (en) 2016-05-17 2017-11-22 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Method for increasing yield in brassicaceae
WO2017198449A1 (en) 2016-05-15 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in brassicaceae
WO2017198450A1 (en) 2016-05-15 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in maize
WO2017198453A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in potato, tomato or alfalfa
WO2017198452A1 (en) 2016-05-16 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in soybean
WO2017198454A1 (en) 2016-05-17 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in cotton
WO2017198455A2 (en) 2016-05-17 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in beta spp. plants
WO2017198451A1 (en) 2016-05-17 2017-11-23 Bayer Cropscience Nv Method for increasing yield in small grain cereals such as wheat and rice
EP3248465A1 (en) 2016-05-25 2017-11-29 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Agrochemical formulation based on emulsion polymers
ES2818608T3 (es) 2016-07-12 2021-04-13 Bayer Cropscience Ag Compuestos bicíclicos como pesticidas
AU2017295593B2 (en) * 2016-07-12 2022-02-24 Basf Agrochemical Products B.V. Pesticidally active mixtures
CN109689662B (zh) 2016-07-19 2022-03-15 拜耳作物科学股份公司 作为害虫防治剂的稠合双环杂环衍生物
BR112019001766B1 (pt) 2016-07-29 2022-12-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Semente revestida tratada para melhorar o seu crescimento, seu método de tratamento, e método para melhorar crescimento de planta
ES2858093T3 (es) 2016-08-10 2021-09-29 Bayer Cropscience Ag 2-Heterociclil-imidazolil-carboxamidas sustituidas como pesticidas
BR112019003158B1 (pt) 2016-08-15 2022-10-25 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivados de heterociclo bicíclico condensado, seu uso, formulação agroquímica, e método para controlar pragas animais
CN109963860A (zh) 2016-09-19 2019-07-02 拜耳作物科学股份公司 吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其作为农药的用途
US10556867B2 (en) * 2016-09-21 2020-02-11 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Process for preparing 3-fluoroalkyl-5-pyrazolecarboxylates and 3-fluoroalkyl-5-pyrazolecarboxylic acids
WO2018065292A1 (de) 2016-10-06 2018-04-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituierte kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlings-bekämpfungsmittel
WO2018065288A1 (de) 2016-10-07 2018-04-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-[2-phenyl-1-(sulfonylmethyl)vinyl]-imidazo[4,5-b]pyridin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel im pflanzenschutz
JP2019532107A (ja) 2016-10-14 2019-11-07 ピーアイ インダストリーズ リミテッドＰｉ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ 望ましくない植物病原性微生物と戦うことで作物を保護するための４−アミノ置換フェニルアミジン誘導体およびその使用
UA125628C2 (uk) 2016-10-14 2022-05-04 Пі Індастріз Лтд Похідні 4-заміщеного феніламіну і їх використання для захисту культур від небажаних фітопатогенних мікроорганізмів
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
ES2884073T3 (es) 2016-11-11 2021-12-10 Bayer Animal Health Gmbh Nuevos derivados antihelmínticos de quinolina-3-carboxamida
US10765116B2 (en) 2016-11-23 2020-09-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-[3-(alkylsulfonyl)-2H-indazol-2-yl]-3H-imidazo[4,5-B]pyridine derivatives and similar compounds as pesticides
EP3400801A1 (en) 2017-05-10 2018-11-14 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Plant health effect of purpureocillium lilacinum
WO2018108791A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Thiadiazole derivatives as pesticides
EP3555098A1 (de) 2016-12-16 2019-10-23 Bayer Aktiengesellschaft Mesoionische imidazopyridine als insektizide
WO2018116072A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Pi Industries Ltd. Heterocyclic compounds
WO2018116073A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Pi Industries Ltd. 1, 2, 3-thiadiazole compounds and their use as crop protecting agent
UY37556A (es) 2017-01-10 2018-07-31 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
EP3568395A1 (de) 2017-01-10 2019-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2018139560A1 (ja) 2017-01-26 2018-08-02 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
TW201833107A (zh) 2017-02-06 2018-09-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之經２－（雜）芳基取代的稠合雜環衍生物
EP3369320A1 (de) 2017-03-02 2018-09-05 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Wirkstoff zur bekämpfung von wanzen
ES2967215T3 (es) 2017-03-31 2024-05-24 Elanco Animal Health Gmbh Carboxamidas tricíclicas para combatir artrópodos
WO2018177993A1 (de) 2017-03-31 2018-10-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Pyrazole zur bekämpfung von arthropoden
US11472797B2 (en) 2017-04-05 2022-10-18 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
US11142519B2 (en) 2017-04-05 2021-10-12 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
US11040962B2 (en) 2017-04-05 2021-06-22 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
CA3059702A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients
WO2018190350A1 (ja) 2017-04-10 2018-10-18 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
MY190386A (en) 2017-04-11 2022-04-20 Mitsui Chemicals Agro Inc Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients
JP2020516630A (ja) 2017-04-12 2020-06-11 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 殺虫剤として使用するためのメソイオン性イミダゾピリジン類
CA3059301A1 (en) 2017-04-20 2018-10-25 Pi Industries Ltd. Novel phenylamine compounds
WO2018192872A1 (de) 2017-04-21 2018-10-25 Bayer Aktiengesellschaft Mesoionische imidazopyridine als insektizide
EP3615540B1 (de) 2017-04-24 2022-04-27 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
PH12019502365A1 (en) 2017-04-27 2020-10-26 Bayer Animal Health Gmbh New bicyclic pyrazole derivatives
TWI782983B (zh) 2017-04-27 2022-11-11 德商拜耳廠股份有限公司 雜芳基苯基胺基喹啉及類似物
JP7119004B2 (ja) 2017-05-02 2022-08-16 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物防除剤としての２－（ヘタ）アリール置換縮合二環式ヘテロ環式誘導体
CN110573513B (zh) 2017-05-02 2022-08-09 拜耳公司 作为害虫防治剂的2-(杂)芳基取代的稠合双环杂环衍生物
JP2020518592A (ja) 2017-05-03 2020-06-25 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト トリ置換シリルヘテロアリールオキシキノリン類及び類縁体
CN110582484A (zh) 2017-05-03 2019-12-17 拜耳公司 三取代的甲硅烷基甲基苯氧基喹啉及其类似物
JP2020518589A (ja) 2017-05-03 2020-06-25 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト トリ置換シリルベンジルベンゾイミダゾール類及び類縁体
WO2018202525A1 (en) 2017-05-04 2018-11-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Phenoxyethanamine derivatives for controlling pests
WO2018202524A1 (de) 2017-05-04 2018-11-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-{[2-(phenyloxymethyl)pyridin-5-yl]oxy}-ethanamin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel z.b. für den pflanzenschutz
JP7157738B2 (ja) 2017-06-08 2022-10-20 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
EP3415007A1 (de) 2017-06-12 2018-12-19 Bayer AG Ptz formulierungen mit niedrigem gehalt an desthio
AU2018286873B2 (en) 2017-06-19 2022-05-12 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
EP4602918A3 (en) * 2017-06-23 2025-10-15 Basf Se Pesticidal mixtures comprising a pyrazole compound
KR20200020911A (ko) 2017-06-30 2020-02-26 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 새로운 아자퀴놀린 유도체
WO2019007887A1 (de) 2017-07-06 2019-01-10 Bayer Aktiengesellschaft Insektizide und fungizide wirkstoffkombinationen
EP3284739A1 (de) 2017-07-19 2018-02-21 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituierte (het)arylverbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
AU2018311019B2 (en) 2017-08-04 2022-05-26 Elanco Animal Health Gmbh Quinoline derivatives for treating infections with helminths
AR112672A1 (es) 2017-08-11 2019-11-27 Syngenta Participations Ag Derivados de tiofeno activos como plaguicidas
US11252963B2 (en) 2017-08-11 2022-02-22 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
AR112673A1 (es) 2017-08-11 2019-11-27 Syngenta Participations Ag Derivados de pirazol activos como plaguicidas
WO2019030355A1 (en) 2017-08-11 2019-02-14 Syngenta Participations Ag ACTIVE PYRAZOLE DERIVATIVES ON THE PESTICIDE PLAN
US11849724B2 (en) 2017-08-17 2023-12-26 Bayer Cropscience Lp Liquid fertilizer-dispersible compositions and methods thereof
BR112020003481B1 (pt) 2017-08-22 2023-12-05 Bayer Aktiengesellschaft Derivados de heterocicleno, seus usos, formulação agroquímica, e métodos para controlar pragas animais e para proteger sementes ou uma planta germinativa de pragas
NZ763636A (en) 2017-09-20 2025-12-19 Mitsui Chemicals Crop & Life Solutions Inc Prolonged ectoparasite-controlling agent for animal
USRE50663E1 (en) 2017-10-04 2025-11-18 Bayer Aktiengesellschaft Heterocycle derivatives as pesticides
WO2019068820A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Syngenta Participations Ag PYRROLE DERIVATIVES ACTIVE ON THE PESTICIDE PLAN
EP3692031B1 (en) 2017-10-06 2021-09-01 Syngenta Participations AG Pesticidally active pyrrole derivatives
EP3473103A1 (de) 2017-10-17 2019-04-24 Bayer AG Wässrige suspensionskonzentrate auf basis von 2-[(2,4-dichlorphenyl)-methyl]-4,4'-dimethyl-3-isoxazolidinon
AU2018350616B2 (en) 2017-10-18 2024-02-01 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
US11191271B2 (en) 2017-10-18 2021-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
MX2020003948A (es) 2017-10-18 2020-08-03 Bayer Ag Combinaciones de compuestos activos con propiedades insecticidas/acaricidas.
AU2018350614C1 (en) 2017-10-18 2024-03-28 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
EP3473100A1 (en) 2017-10-18 2019-04-24 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
TW201930279A (zh) 2017-10-18 2019-08-01 德商拜耳廠股份有限公司 具有殺昆蟲／殺蟎性質之活性化合物組合（三）
EP3710432A1 (en) 2017-11-13 2020-09-23 Bayer Aktiengesellschaft Tetrazolylpropyl derivatives and their use as fungicides
CN111601802A (zh) 2017-11-28 2020-08-28 拜耳股份有限公司 作为杀虫剂的杂环化合物
AU2018376146A1 (en) 2017-11-29 2020-05-28 Bayer Aktiengesellschaft Nitrogenous heterocycles as a pesticide
CN111670180A (zh) 2017-12-20 2020-09-15 Pi工业有限公司 氟烯基化合物，制备方法及其用途
TW201927768A (zh) 2017-12-21 2019-07-16 德商拜耳廠股份有限公司 三取代矽基甲基雜芳氧基喹啉及類似物
WO2019142192A1 (en) * 2018-01-17 2019-07-25 Gavish-Galilee Bio Applications Ltd. New methionine metabolic pathway inhibitors
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
GB201801355D0 (en) 2018-01-26 2018-03-14 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
WO2019150311A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Pi Industries Ltd. 1-3 dithiol compounds and their use for the protection of crops from phytopathogenic microorganisms
US20210009541A1 (en) 2018-02-12 2021-01-14 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal oxadiazoles
WO2019162228A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Bayer Aktiengesellschaft 1-(5-substituted imidazol-1-yl)but-3-en derivatives and their use as fungicides
JP2021514949A (ja) 2018-02-21 2021-06-17 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物防除剤としての縮合二環式ヘテロ環誘導体
BR112020016946A2 (pt) 2018-03-08 2020-12-15 Bayer Aktiengesellschaft Uso de compostos de heteroaril-triazol e heteroaril-tetrazol como pesticidas na proteção de plantas
CN111836815A (zh) 2018-03-12 2020-10-27 拜耳公司 作为害虫防治剂的稠合双环杂环衍生物
BR112020020663A2 (pt) 2018-04-10 2021-01-12 Bayer Aktiengesellschaft Derivados de oxadiazolina
BR112020018006A2 (pt) 2018-04-12 2021-01-12 Bayer Aktiengesellschaft Derivados de n-(ciclopropilmetil)-5-(metilsulfonil)-n-{1-[1-(pirimidin-2-il)-1h-1,2,4-triazol-5-il]etil}benzamida e os derivados correspondentes de piridina-carboxamida como pesticidas
EP3772960B1 (de) 2018-04-13 2025-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen mit insektiziden, nematiziden und akariziden eigenschaften
WO2019197615A1 (de) 2018-04-13 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen mit fungiziden, insektiziden und akariziden eigenschaften
UY38184A (es) 2018-04-17 2019-10-31 Bayer Ag Compuestos heteroarilo-triazol y heteroarilo-tetrazol novedosos como plaguicidas
AU2019254499A1 (en) 2018-04-20 2020-12-03 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclene derivatives as pest control agents
US20220002268A1 (en) 2018-04-20 2022-01-06 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides
AU2019260016B2 (en) 2018-04-25 2022-11-17 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides
EP3790874B1 (en) 2018-05-09 2023-03-15 Bayer Animal Health GmbH Anthelmintic quinoline derivatives
WO2019224143A1 (de) 2018-05-24 2019-11-28 Bayer Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen mit insektiziden, nematiziden und akariziden eigenschaften
EP3809844A1 (en) 2018-06-25 2021-04-28 Bayer CropScience LP Seed treatment method
WO2020002189A1 (de) 2018-06-27 2020-01-02 Bayer Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen
EP3586630A1 (en) 2018-06-28 2020-01-01 Bayer AG Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
CR20200641A (es) 2018-07-05 2021-02-16 Bayer Ag Tiofenocarboxamidas sustituidas y analogos como agentes antibacterianos
US12114658B2 (en) 2018-07-25 2024-10-15 Mitsui Chemicals Crop & Life Solutions, Inc. Compounds having a nitrogen-containing unsaturated six-membered ring and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients
WO2020020813A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal active compound combinations
WO2020020816A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
CA3107207A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Controlled release formulations for agrochemicals
EP3829298A1 (en) 2018-07-31 2021-06-09 Bayer Aktiengesellschaft Controlled release formulations with lignin for agrochemicals
AR115984A1 (es) 2018-08-17 2021-03-17 Pi Industries Ltd Compuestos de 1,2-ditiolona y sus usos
WO2020043650A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
BR112021003665A2 (pt) 2018-09-13 2021-05-18 Bayer Aktiengesellschaft derivados de heterocicleno como agentes de controle de pragas
JP2022500459A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 穀物中の麦角病菌の制御と菌核の低減のための殺菌剤イソフクシプラムの使用
WO2020070050A1 (en) 2018-10-01 2020-04-09 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal 5-substituted imidazol-1-yl carbinol derivatives
EP3636644A1 (de) 2018-10-11 2020-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Mesoionische imidazopyridine als insektizide
WO2020078839A1 (de) 2018-10-16 2020-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen
EP3867241A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 Bayer Aktiengesellschaft Pyridylphenylaminoquinolines and analogues
MX2021004448A (es) 2018-10-18 2021-07-07 Bayer Ag Heteroarilaminoquinolinas y analogos.
TW202028193A (zh) 2018-10-20 2020-08-01 德商拜耳廠股份有限公司 氧雜環丁基苯氧基喹啉及類似物
EP3643711A1 (en) 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
AR117169A1 (es) 2018-11-28 2021-07-14 Bayer Ag (tio)amidas de piridazina como compuestos fungicidas
MY202868A (en) 2018-12-07 2024-05-27 Bayer Ag Herbicide compositions
EP3890488B1 (de) 2018-12-07 2023-01-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbizide zusammensetzungen
EP3620052A1 (en) 2018-12-12 2020-03-11 Bayer Aktiengesellschaft Use of phenoxypyridinyl-substituted (1h-1,2,4-triazol-1-yl)alcohols for controlling fungicidal diseases in maize
US12342823B2 (en) 2018-12-18 2025-07-01 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
AR117461A1 (es) 2018-12-20 2021-08-04 Bayer Ag Compuestos de heterociclil piridazina como fungicidas
EP3897154A1 (en) 2018-12-21 2021-10-27 Bayer Aktiengesellschaft 1,3,4-oxadiazoles and their derivatives as new antifungal agents
EP3669652A1 (en) 2018-12-21 2020-06-24 Bayer AG Active compound combination
WO2020127345A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
EP3679789A1 (en) 2019-01-08 2020-07-15 Bayer AG Active compound combinations
EP3679791A1 (en) 2019-01-08 2020-07-15 Bayer AG Active compound combinations
EP3679793A1 (en) 2019-01-08 2020-07-15 Bayer AG Active compound combinations
EP3679790A1 (en) 2019-01-08 2020-07-15 Bayer AG Active compound combinations
EP3679792A1 (en) 2019-01-08 2020-07-15 Bayer AG Active compound combinations
EP3545764A1 (en) 2019-02-12 2019-10-02 Bayer AG Crystal form of 2-({2-fluoro-4-methyl-5-[(r)-(2,2,2-trifluoroethyl)sulfinyl]phenyl}imino)-3-(2,2,2- trifluoroethyl)-1,3-thiazolidin-4-one
WO2020164994A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
WO2020164993A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
EP3931192B1 (de) 2019-02-26 2024-03-20 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
KR20210133240A (ko) 2019-02-26 2021-11-05 바이엘 악티엔게젤샤프트 살충제로서의 융합된 비시클릭 헤테로사이클 유도체
WO2020178067A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
WO2020178307A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combination
WO2020182929A1 (en) 2019-03-13 2020-09-17 Bayer Aktiengesellschaft Substituted ureas and derivatives as new antifungal agents
EP3937639A1 (en) 2019-03-15 2022-01-19 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
BR112021010215A2 (pt) 2019-03-19 2021-10-05 Bayer Aktiengesellschaft Formulações estabilizadas de tiocetonas
EP3564225A1 (en) 2019-03-21 2019-11-06 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline form of spiromesifen
EP3725788A1 (en) 2019-04-15 2020-10-21 Bayer AG Novel heteroaryl-substituted aminoalkyl azole compounds as pesticides
TW202107991A (zh) 2019-05-08 2021-03-01 德商拜耳廠股份有限公司 高擴散ulv調配物2
EP3965576A1 (en) 2019-05-08 2022-03-16 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combination
US12439919B2 (en) 2019-05-10 2025-10-14 Bayer Cropscience Lp Active compound combinations
WO2020229398A1 (de) 2019-05-14 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft (1-alkenyl)-substituierte pyrazole und triazole als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3750888A1 (en) 2019-06-12 2020-12-16 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline form a of 1,4-dimethyl-2-[2-(pyridin-3-yl)-2h-indazol-5-yl]-1,2,4-triazolidine-3,5-dione
JP2022537710A (ja) 2019-06-15 2022-08-29 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 安定化ジチオカルバメート製剤
EP3986874A1 (en) 2019-06-21 2022-04-27 Bayer Aktiengesellschaft Benzylphenyl hydroxyisoxazolines and analogues as new antifungal agents
BR112021025865A2 (pt) 2019-06-21 2022-03-03 Bayer Ag Hidróxi-isoxazolinas e derivados das mesmas
WO2020254487A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyisoxazolines and derivatives thereof
BR112021025242A2 (pt) 2019-06-21 2022-01-25 Bayer Ag Hidróxi-isoxazolinas e derivados das mesmas
WO2020254493A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Thienylhydroxyisoxazolines and derivatives thereof
WO2020254488A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Hydroxyisoxazolines and use thereof as fungicides
WO2020254494A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Fungicidal oxadiazoles
WO2020254490A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Phenoxyphenyl hydroxyisoxazolines and analogues as new antifungal agents
AR119228A1 (es) 2019-06-24 2021-12-01 Bayer Cropscience Lp Una cepa de bacilo y métodos para su utilización en la promoción del crecimiento de las plantas
EP3608311A1 (en) 2019-06-28 2020-02-12 Bayer AG Crystalline form a of n-[4-chloro-3-[(1-cyanocyclopropyl)carbamoyl]phenyl]-2-methyl-4-methylsulfonyl-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrazole-3-carboxamide
CR20210678A (es) 2019-07-03 2022-02-15 Bayer Ag Carboxamidas de tiofeno sustituidas y derivados de estas
FI3993626T3 (fi) 2019-07-04 2025-02-05 Bayer Ag Herbisidikoostumuksia
WO2021001825A1 (en) * 2019-07-04 2021-01-07 Migal Galilee Research Institute Ltd. Methionine metabolic pathway inhibitors
BR112022000354A2 (pt) 2019-07-22 2022-05-10 Bayer Ag Pirazóis e trizóis substituídos com amino na posição 5 como pesticidas
WO2021013720A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides
CN114423748A (zh) 2019-07-23 2022-04-29 拜耳公司 作为农药的新的杂芳基三唑化合物
EP3771714A1 (de) 2019-07-30 2021-02-03 Bayer AG Stickstoffhaltige heterocyclen als schädlingsbekämpfungsmittel
TWI865563B (zh) 2019-07-30 2024-12-11 德商拜耳動物保健有限公司 新穎異喹啉衍生物
EP3701796A1 (en) 2019-08-08 2020-09-02 Bayer AG Active compound combinations
CN114615891A (zh) 2019-09-11 2022-06-10 拜耳公司 基于2-[(2,4-二氯苯基)甲基]-4,4’-二甲基-3-异噁唑烷酮和苗前除草剂的高效制剂
EP4034656A1 (en) 2019-09-26 2022-08-03 Bayer Aktiengesellschaft Rnai-mediated pest control
DK4041721T3 (da) 2019-10-09 2024-05-27 Bayer Ag Hidtil ukendte heteroaryltriazolforbindelser som pesticider
TW202128650A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 德商拜耳動物保健有限公司 作為殺蟲劑之新穎的雜芳基取代之吡𠯤衍生物
BR112022008883A2 (pt) 2019-11-07 2022-08-23 Bayer Ag Sulfonil amidas substituídas para controle de pragas animais
WO2021097162A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Bayer Cropscience Lp Beneficial combinations with paenibacillus
CN114555581B (zh) * 2019-11-14 2024-05-24 优迈特株式会社 含氟吡唑化合物及其制备方法
TW202134226A (zh) 2019-11-18 2021-09-16 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
TW202136248A (zh) 2019-11-25 2021-10-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基-三唑化合物
UY38979A (es) 2019-12-06 2021-07-30 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
EP4285723A3 (en) 2019-12-20 2024-03-27 Bayer Aktiengesellschaft Substituted thiophene carboxamides, thiophene carboxylic acids and derivatives thereof
US12492196B2 (en) 2019-12-20 2025-12-09 Bayer Aktiengesellschaft Thienyloxazolones and analogues
EP3845304A1 (en) 2019-12-30 2021-07-07 Bayer AG Capsule suspension concentrates based on polyisocyanates and biodegradable amine based cross-linker
US20230148601A1 (en) 2020-02-18 2023-05-18 Bayer Aktiengesellschaft Novel heteroaryl-triazole compounds as pesticides
EP3868207A1 (de) 2020-02-24 2021-08-25 Bayer Aktiengesellschaft Verkapselte pyrethroide mit verbesserter wirksamkeit bei boden- und blattanwendungen
EP3708565A1 (en) 2020-03-04 2020-09-16 Bayer AG Pyrimidinyloxyphenylamidines and the use thereof as fungicides
AU2021253168A1 (en) 2020-04-09 2022-11-03 Elanco Animal Health Gmbh Substituted condensed azines as anthelmintic compounds
WO2021209366A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations and fungicide compositions comprising those
EP4135519B1 (en) 2020-04-16 2024-09-25 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations and fungicide compositions comprising those
WO2021209364A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations and fungicide compositions comprising those
CN115551352B (zh) 2020-04-16 2024-11-08 拜耳公司 活性化合物组合以及包含它们的杀真菌剂组合物
US20230133087A1 (en) 2020-04-16 2023-05-04 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations and fungicide compositions comprising those
WO2021209490A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Bayer Aktiengesellschaft Cyclaminephenylaminoquinolines as fungicides
JP2023522350A (ja) 2020-04-21 2023-05-30 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物防除剤としての２－（ヘタ）アリール－置換縮合ヘテロ環誘導体
TWI891782B (zh) 2020-05-06 2025-08-01 德商拜耳廠股份有限公司 作為殺蟲劑之新穎雜芳基三唑化合物
EP4146628A1 (en) 2020-05-06 2023-03-15 Bayer Aktiengesellschaft Pyridine (thio)amides as fungicidal compounds
BR112022023012A2 (pt) 2020-05-12 2022-12-20 Bayer Ag (tio)amidas de triazina e pirimidina como compostos fungicidas
EP4153566A1 (en) 2020-05-19 2023-03-29 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Azabicyclic(thio)amides as fungicidal compounds
EP4161906A1 (en) 2020-06-04 2023-04-12 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclyl pyrimidines and triazines as novel fungicides
KR20230024343A (ko) 2020-06-10 2023-02-20 바이엘 악티엔게젤샤프트 살진균제로서의 아자비시클릴-치환된 헤테로사이클
JP7735329B2 (ja) 2020-06-18 2025-09-08 バイエル、アクチエンゲゼルシャフト 新規殺菌剤としてのオキサジアジニルピリダジン
UY39275A (es) 2020-06-19 2022-01-31 Bayer Ag 1,3,4-oxadiazol pirimidinas como fungicidas, procesos e intermediarios para su preparación, métodos de uso y usos de los mismos
UY39276A (es) 2020-06-19 2022-01-31 Bayer Ag Uso de compuestos de 1,3,4–oxadiazol–2–ilpirimidina para controlar microorganismos fitopatógenos, métodos de uso y composiciones.
BR112022025710A2 (pt) 2020-06-19 2023-03-07 Bayer Ag 1,3,4-oxadiazol pirimidinas e 1,3,4-oxadiazol piridinas como fungicidas
BR112022025692A2 (pt) 2020-06-19 2023-02-28 Bayer Ag 1,3,4-oxadiazóis e seus derivados como fungicidas
EP3929189A1 (en) 2020-06-25 2021-12-29 Bayer Animal Health GmbH Novel heteroaryl-substituted pyrazine derivatives as pesticides
AU2021298129A1 (en) 2020-06-26 2023-02-02 Bayer Aktiengesellschaft Aqueous capsule suspension concentrates comprising biodegradable ester groups
WO2022002818A1 (de) 2020-07-02 2022-01-06 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2022033991A1 (de) 2020-08-13 2022-02-17 Bayer Aktiengesellschaft 5-amino substituierte triazole als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2022053453A1 (de) 2020-09-09 2022-03-17 Bayer Aktiengesellschaft Azolcarboxamide als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2022058327A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Bayer Aktiengesellschaft Substituted ureas and derivatives as new antifungal agents
WO2022058522A1 (de) 2020-09-20 2022-03-24 Bayer Aktiengesellschaft Stabilisierung von thioketonen auf oberflächen
EP3974414A1 (de) 2020-09-25 2022-03-30 Bayer AG 5-amino substituierte pyrazole und triazole als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3915371A1 (en) 2020-11-04 2021-12-01 Bayer AG Active compound combinations and fungicide compositions comprising those
EP3994987A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift and uptake properties
EP3994991A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical composition with improved drift, spreading, uptake and rainfastness properties
EP3994990A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift, spreading and uptake properties
EP3994994A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Low drift, rainfastness, high spreading, high uptake and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994993A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Low drift, rainfastness, high spreading and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994988A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift, spreading and rainfastness properties
EP3994992A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Low drift, rainfastness, high uptake and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994986A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical composition with improved drift and spreading properties
EP3994989A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift, rainfastness and uptake properties
EP3994995A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Low drift, rainfastness, high spreading, high uptake and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994985A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical composition with improved drift properties
EP3915971A1 (en) 2020-12-16 2021-12-01 Bayer Aktiengesellschaft Phenyl-s(o)n-phenylamidines and the use thereof as fungicides
WO2022129190A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Bayer Aktiengesellschaft (hetero)aryl substituted 1,2,4-oxadiazoles as fungicides
WO2022129188A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Bayer Aktiengesellschaft 1,2,4-oxadiazol-3-yl pyrimidines as fungicides
WO2022129196A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Bayer Aktiengesellschaft Heterobicycle substituted 1,2,4-oxadiazoles as fungicides
WO2022152728A1 (de) 2021-01-15 2022-07-21 Bayer Aktiengesellschaft Herbizide zusammensetzungen
EP4036083A1 (de) 2021-02-02 2022-08-03 Bayer Aktiengesellschaft 5-oxy substituierte hetereozyklen, als schädlingsbekämpfungsmittel
BR112023019788A2 (pt) 2021-03-30 2023-11-07 Bayer Ag 3-(hetero)aril-5-clorodifluorometil-1,2,4-oxadiazol como fungicida
BR112023019400A2 (pt) 2021-03-30 2023-12-05 Bayer Ag 3-(hetero)aril-5-clorodifluorometil-1,2,4-oxadiazol como fungicida
KR20240005019A (ko) 2021-05-06 2024-01-11 바이엘 악티엔게젤샤프트 알킬아미드 치환된, 환형 이미다졸 및 살충제로서의 이의 용도
JP2024516883A (ja) 2021-05-10 2024-04-17 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 置換された［（１，５－ジフェニル－１ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）オキシ］酢酸及びそれの塩の種類の薬害軽減剤に基づく除草剤／薬害軽減剤の組み合わせ
US20240294533A1 (en) 2021-05-12 2024-09-05 Bayer Aktiengesellschaft 2-(het)aryl-substituted condensed heterocycle derivatives as pest control agents
TW202313593A (zh) 2021-06-04 2023-04-01 美商維泰克斯製藥公司 作為鈉通道調節劑之ｎ—（羥基烷基（雜）芳基）四氫呋喃甲醯胺
AU2022326207A1 (en) 2021-08-13 2024-02-15 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations and fungicide compositions comprising those
EP4392419B1 (en) 2021-08-25 2025-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Novel pyrazinyl-triazole compounds as pesticides
EP4144739A1 (de) 2021-09-02 2023-03-08 Bayer Aktiengesellschaft Anellierte pyrazole als schädlingsbekämpfungsmittel
EP4148052A1 (en) 2021-09-09 2023-03-15 Bayer Animal Health GmbH New quinoline derivatives
US20250064060A1 (en) 2021-11-03 2025-02-27 Bayer Aktiengesellschaft Bis(hetero)aryl thioether (thio)amides as fungicidal compounds
WO2023092050A1 (en) 2021-11-20 2023-05-25 Bayer Cropscience Lp Beneficial combinations with recombinant bacillus cells expressing a serine protease
JP2024543953A (ja) 2021-11-30 2024-11-26 バイエル、アクチエンゲゼルシャフト 抗真菌化合物としてのビス（ヘテロ）アリールチオエーテルオキサジアジン
CA3242421A1 (en) 2021-12-15 2023-06-22 Bayer Aktiengesellschaft Spectroscopic solution for non-destructive quantification of one or more chemical substances in a matrix comprising coating and bulk material in a sample, such as coated seeds, using multivariate data analysis
EP4510830A1 (en) 2022-04-18 2025-02-26 BASF Corporation High-load agricultural formulations and methods of making same
EP4265110A1 (en) 2022-04-20 2023-10-25 Bayer AG Water dispersible granules with low melting active ingredients prepared by extrusion
KR20250004024A (ko) 2022-05-03 2025-01-07 바이엘 악티엔게젤샤프트 원치 않는 미생물을 방제하기 위한 (5s)-3-[3-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-6-메틸피리다진-4-일]-5-(2-클로로-4-메틸벤질)-5,6-디히드로-4h-1,2,4-옥사디아진의 용도
KR20250004025A (ko) 2022-05-03 2025-01-07 바이엘 악티엔게젤샤프트 (5s)-3-[3-(3-클로로-2-플루오로페녹시)-6-메틸피리다진-4-일]-5-(2-클로로-4-메틸벤질)-5,6-디히드로-4h-1,2,4-옥사디아진의결정질 형태
US20250275532A1 (en) 2022-05-07 2025-09-04 Bayer Aktiengesellschaft Low drift aqueous liquid formulations for low, medium, and high spray volume application
EP4295683A1 (en) 2022-06-21 2023-12-27 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical formulations comprising crystalline form a of 4-[(6-chloro-3-pyridylmethyl)(2,2-difluoroethyl)amino]furan-2(5h)-one
AU2023282588A1 (en) 2022-06-06 2024-11-14 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical formulations comprising crystalline form a of 4-[(6-chloro-3-pyridylmethyl)(2,2-difluoroethyl)amino]furan-2(5h)-one
WO2024013015A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
WO2024013016A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
WO2024059524A1 (en) * 2022-09-12 2024-03-21 Hotspot Therapeutics, Inc. Pyrazolylcarboxamide compounds and their use in therapy
WO2024068473A1 (de) 2022-09-27 2024-04-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid/safener-kombinationen basierend auf safenern aus der klasse der substituierten [(1,5-diphenyl1h-1,2,4-triazol-3-yl)oxy]essigsäuren sowie deren salze
WO2024068517A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Bayer Aktiengesellschaft 3-(hetero)aryl-5-chlorodifluoromethyl-1,2,4-oxadiazole as fungicide
WO2024068518A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Bayer Aktiengesellschaft 3-heteroaryl-5-chlorodifluoromethyl-1,2,4-oxadiazole as fungicide
EP4295688A1 (en) 2022-09-28 2023-12-27 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combination
WO2024068520A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Bayer Aktiengesellschaft 3-(hetero)aryl-5-chlorodifluoromethyl-1,2,4-oxadiazole as fungicide
WO2024068519A1 (en) 2022-09-28 2024-04-04 Bayer Aktiengesellschaft 3-(hetero)aryl-5-chlorodifluoromethyl-1,2,4-oxadiazole as fungicide
EP4353082A1 (en) 2022-10-14 2024-04-17 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
WO2024104643A1 (en) 2022-11-17 2024-05-23 Bayer Aktiengesellschaft Use of isotianil for controlling plasmodiophora brassica
EP4665151A1 (en) 2023-02-16 2025-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal mixtures
WO2024213752A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Elanco Animal Health Gmbh Long-term prevention and/or treatment of a disease by slo-1 inhibitors
WO2025026738A1 (en) 2023-07-31 2025-02-06 Bayer Aktiengesellschaft 6-[5-(ethylsulfonyl)-1-methyl-1h-imidazol-4-yl]-7-methyl-3-(pentafluoroethyl)-7h-imidazo[4,5-c]pyridazine derivatives as pesticides
WO2025026815A1 (en) 2023-08-01 2025-02-06 Globachem Nv Insecticidal mixtures
EP4501112A1 (en) 2023-08-01 2025-02-05 Globachem NV Plant defense elicitors
WO2025031668A1 (en) 2023-08-09 2025-02-13 Bayer Aktiengesellschaft Azaheterobiaryl-substituted 4,5-dihydro-1h-2,4,5-oxadiazines as novel fungicides
WO2025032038A1 (en) 2023-08-09 2025-02-13 Bayer Aktiengesellschaft Pyridazin-4-yloxadiazines as novel fungicides
WO2025040301A1 (de) 2023-08-21 2025-02-27 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid/safener-kombinationen basierend auf safenern aus der klasse der substituierten [(1,5-diphenyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)oxy]essigsäuren und herbiziden aus der klasse der substituierten cyclischen dione sowie deren salze
WO2025040520A1 (de) 2023-08-21 2025-02-27 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid/safener-kombinationen basierend auf safenern aus der klasse der substituierten [(1,5-diphenyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)oxy]essigsäuren und herbiziden aus der klasse der substituierten cyclischen dione sowie deren salze
WO2025049555A1 (en) 2023-08-31 2025-03-06 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
WO2025078128A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Bayer Aktiengesellschaft Pyridazin-3-one-4-yloxadiazines as novel fungicides
TW202523302A (zh) 2023-11-02 2025-06-16 美商阿克思生物科學有限公司 噻唑化合物及其使用方法
WO2025098875A1 (en) 2023-11-10 2025-05-15 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
WO2025098876A1 (en) 2023-11-10 2025-05-15 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
WO2025098874A1 (en) 2023-11-10 2025-05-15 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having fungicidal/insecticidal/acaricidal properties
WO2025108865A1 (de) 2023-11-23 2025-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Herbizide zusammensetzungen
WO2025114238A1 (en) 2023-12-01 2025-06-05 Bayer Aktiengesellschaft Solid agrochemical formulations comprising crystalline form a of 4-[(6-chloro-3-pyridylmethyl)(2,2- difluoroethyl)amino]furan-2(5h)-one
WO2025119860A1 (en) 2023-12-05 2025-06-12 Bayer Aktiengesellschaft Liquid agrochemical formulations comprising flupyradifurone
WO2025132148A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Bayer Aktiengesellschaft Adjuvant compositions for agrochemical applications
WO2025168620A1 (en) 2024-02-07 2025-08-14 Bayer Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted 4,5-dihydro-1h-2,4,5-oxadiazines as novel fungicides
WO2025168777A1 (en) 2024-02-08 2025-08-14 Bayer Aktiengesellschaft Use of isoxazolinecarboxamide for selective weed control in pineapple
WO2025186065A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituted (aza)quinoxaline derivatives as pesticides
WO2025190927A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
WO2025257121A1 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
WO2025257122A1 (en) 2024-06-12 2025-12-18 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
WO2025257242A1 (de) 2024-06-14 2025-12-18 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclyl-substituierte aryl- und heteroarylpyrazine sowie deren salze und ihre verwendung als herbizide wirkstoffe

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4134987A (en) * 1976-01-14 1979-01-16 Huppatz John L Compounds and compositions
US4766219A (en) 1985-06-03 1988-08-23 The Dow Chemical Company Preparation of 2-cyano-6-chloropyridine compounds
GB8810120D0 (en) 1988-04-28 1988-06-02 Plant Genetic Systems Nv Transgenic nuclear male sterile plants
GB9816837D0 (en) 1998-08-04 1998-09-30 Zeneca Ltd Amide derivatives
US5753471A (en) 1993-07-05 1998-05-19 Basf Aktiengesellschaft Biotechnological perparation of alcohols, aldehydes and carboxylic acids
US5547967A (en) 1993-12-08 1996-08-20 Kali-Chemie Pharma Gmbh (Phenylalkylaminoalkyloxy)-heteroaryl-compounds, processes and intermediates for their production and pharmaceutical compositions containing them
HU226259B1 (en) 1995-04-20 2008-07-28 American Cyanamid Co Structure-based designed herbicide resistant products
DE19623744A1 (de) * 1996-06-14 1997-12-18 Bayer Ag Aminophthalsäurederivate
CZ20023290A3 (cs) 2000-04-04 2003-03-12 Smithkline Beecham Plc 2-Hydroxymutilinkarbamátové deriváty pro antibakteriální použití
PL215418B1 (pl) 2000-05-04 2013-12-31 Basf Ag Podstawione fenylosulfamoilokarboksyamidy, srodek chwastobójczy, srodek do desykacji i/lub defoliacji roslin, zastosowanie podstawionych fenylosulfamoilokarboksyamidów do wytwarzania srodka chwastobójczego/srodka do desykacji i/lub defoliacji roslin i sposób wytwarzania podstawionych fenylosulfamoilokarboksyamidów
WO2004035545A2 (en) 2002-10-18 2004-04-29 E.I. Du Pont De Nemours And Company Azolecarboxamide herbicides
FR2847715B1 (fr) * 2002-11-25 2005-03-11 Commissariat Energie Atomique Circuit integre comportant des sous-ensembles connectes en serie
ATE482200T1 (de) * 2003-05-01 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Als kinaseinhibitoren geeignete arylsubstituierte pyrazolamidverbindungen
WO2004106324A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 E.I. Dupont De Nemours And Company Azolecarboxamide herbicides
WO2005040152A1 (en) * 2003-10-20 2005-05-06 E.I. Dupont De Nemours And Company Heteroyclylphenyl-and heterocyclylpyridyl-substituted azolecarboxamides as herbicides
GB0329314D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Pfizer Ltd Substituted arylpyrazoles
BR122015015718B1 (pt) * 2004-01-28 2016-05-10 Mitsui Chemicals Inc derivados de amida
GB0403155D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Vernalis Res Ltd Chemical compounds
JP2006076990A (ja) 2004-03-12 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ベンゼンジカルボキサミド類
US20060069132A1 (en) 2004-04-07 2006-03-30 Armel Gregory R Azolecarboxamide herbicides
EP1761498A1 (de) 2004-06-18 2007-03-14 Basf Aktiengesellschaft 1-methyl-3-difluormethyl-pyrazol-4-carbonsäure-(ortho-phenyl)-anilide und ihre verwendung als fungizid
US20060069270A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Rafael Shapiro Process for the preparation of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles via [3+2] cycloaddition
AU2005301962B2 (en) 2004-11-03 2011-10-20 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
UY29300A1 (es) * 2004-12-22 2006-07-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
EP1911751A4 (en) * 2005-06-21 2010-10-20 Mitsui Chemicals Agro Inc AMID DERIVATIVE AND PESTICIDE CONTAINING SUCH A COMPOUND
JP2007031395A (ja) * 2005-07-29 2007-02-08 Bayer Cropscience Ag 殺虫性３−アシルアミノベンズアニリド類
ATE544861T1 (de) 2005-08-24 2012-02-15 Pioneer Hi Bred Int Verfahren und zusammensetzungen für den ausdruck eines polynukleotid von interesse
CA2617803C (en) 2005-08-31 2012-05-29 Monsanto Technology Llc Nucleotide sequences encoding insecticidal proteins
WO2007034278A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Pfizer Products Inc. Fused imidazole derivatives as c3a receptor antagonists
WO2007052843A1 (ja) * 2005-11-04 2007-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 複素環アミド化合物およびその用途
GB0526044D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Syngenta Ltd Novel herbicides
GB0612713D0 (en) * 2006-06-27 2006-08-09 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
GB0617575D0 (en) 2006-09-06 2006-10-18 Syngenta Ltd Herbicidal compounds and compositions
EP1911851A1 (en) * 2006-10-12 2008-04-16 Ganymed Pharmaceuticals AG Compositions and methods for therapy and diagnosis of cancer and cancer metastasis
WO2008059214A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 Astrazeneca Ab Bisamlde derivatives and use thereof as fatty acid synthase inhibitors
EP2072501A1 (en) * 2007-12-21 2009-06-24 Bayer CropScience AG Aminobenzamide derivatives as useful agents for controlling animal parasites

Also Published As

Publication number Publication date
TWI484912B (zh) 2015-05-21
BRPI0921277A2 (pt) 2018-04-24
US20150099766A1 (en) 2015-04-09
CR20110233A (es) 2011-09-12
AU2009313134B2 (en) 2015-05-14
RU2011122534A (ru) 2012-12-20
KR101693375B1 (ko) 2017-01-05
CA2742435A1 (en) 2010-05-14
ZA201103225B (en) 2012-07-25
JP2012507482A (ja) 2012-03-29
ES2616230T3 (es) 2017-06-12
AU2009313134A1 (en) 2010-05-14
WO2010051926A8 (de) 2011-04-07
UY32223A (es) 2010-05-31
TW201029573A (en) 2010-08-16
EP2352723A2 (de) 2011-08-10
IL211986A0 (en) 2011-06-30
JP5911725B2 (ja) 2016-04-27
AR074023A1 (es) 2010-12-15
WO2010051926A3 (de) 2011-05-26
AU2009313134B8 (en) 2015-05-28
ECSP11011024A (es) 2011-06-30
SV2011003894A (es) 2011-08-29
CN102317263A (zh) 2012-01-11
CN102317263B (zh) 2015-04-22
US8946234B2 (en) 2015-02-03
KR20110082181A (ko) 2011-07-18
NZ592596A (en) 2013-05-31
WO2010051926A2 (de) 2010-05-14
AU2009313134A8 (en) 2015-05-28
EP2352723B1 (de) 2016-11-23
CL2011000986A1 (es) 2011-09-16
US20110301181A1 (en) 2011-12-08
DOP2011000123A (es) 2011-10-15
EP2184273A1 (de) 2010-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2616230T3 (es) Compuestos pesticidas de N-aril- o N-heteroaril-pirazolcarboxamida
KR101834362B1 (ko) N-(3-카바모일페닐)-1h-피라졸-5-카복사미드 유도체 및 동물 해충을 구제하기 위한 그의 용도
JP6321042B2 (ja) 新規なハロゲン置換された化合物
EP2253617A1 (de) Halogen-substituierte Verbindungen als Pestizide
ES2649473T3 (es) Derivados de N-[3-(1H-pirazol-4-il)fenilmetil]-sulfonamida sustituidos con halógeno y compuestos relacionados como pesticidas para uso en protección vegetal, medicina veterinaria y protección de materiales
EP2794573B1 (de) Neue insektizide aromatische amide
WO2009141096A1 (de) Substituierte spiroisoxazoline

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration