MX2008013408A - Derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno y proceso para producir el mismo. - Google Patents
Derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno y proceso para producir el mismo.Info
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Abstract
Se describe un método para producir comercialmente un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno, el cual es útil como un intermediario para químicos agrícolas, a bajo costo. Se describe de manera especifica un método para introducir un grupo alquenilo en la posición -2 de un derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2) que se encuentra más adelante, o una sal del mismo con una cetona representada por la formula general (1) que se encuentra más adelante sin utilizar un grupo de protección. También se describe de manera específica derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno (3ª)-(3d) los cuales son útiles como un intermediario para químicos agrícolas.
Description
DERIVADO DE 2-ALQUENIL-3-AMINOTIOFENO Y PROCESO PARA PRODUCIR EL MISMO
Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de 2-alquenil- 3-aminotiofeno, los cuales son útiles como fungicidas para la horticultura y agricultura o como intermediarios de los mismos, y un método para producir los derivados. Antecedentes del Invento En la Patente Japonesa Serie No. 1997-235282 (Patente
Europea No. EP 0737682) B1), han descrito un tipo específico de derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno los cuales tienen un efecto de control fuerte contra enfermedades de diversas plantas y un método para producir el mismo. Tal como uno de los métodos para producir los derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno que son útiles como intermediarios del compuesto anterior, se tiene conocido un método para producir derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno como intermediarios mediante grupos alquilo para introducir en forma directa en la posición-2 de derivados de 3-aminotiofeno. Por ejemplo, en la Patente Japonesa Serie No. 2000-327678, se ha descrito un método para la sintetización de derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno mediante la reacción de derivados de 3-aminotiofeno con diferentes cetonas y la sintetización de derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno mediante la reducción. Sin embargo, de conformidad al método tal como se describe en el documento, para introducir grupos alquenilo en los derivados de 3-aminotiofeno, un grupo formilo, un grupo acilo o un grupo carbamato es necesario un grupo de protección de un grupo amino, y existe una eficiencia económica desde el punto de vista del progreso de muchos sitios. Así como un método para introducir grupos alquilo en los derivados de 3-aminotiofeno sin el uso de un grupo de protección, tal como se ha descrito, en las Publicaciones de Tetrahedron , 34, 5715-5718 (1993), de la Revista de Química de Heterocíclicos, 33, 9-16 (1996) y Tetrahedron, 54, 9055-9066 (1998), que se obtienen de los derivados de 2-alquil-3-aminotiofeno mediante la reacción de 3-aminotiofeno con diversos aldehidos en la presencia de ácido p-toluenosulfónico y selenofenol. Sin embargo, en los documentos anteriores, no se ha hecho la descripción de la reacción de 3-aminotiofeno con una cetona. Además, en la Ejemplo 1 de la Referencia de la Patente Japonesa Serie No. 2000-327678, se ha descrito que cuando una cetona ha tenido reactividad inferior a la del aldehido es utilizado, 3-aminotiofeno de forma preferente descompuesto debido a su inestabilidad sin progreso en la reacción de la cetona con 3-aminotiofeno bajo las condiciones descritas en la misma, y los derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno deseados podrán no ser obtenidos. En el Documento 1 de Patente: La Patente Japonesa Serie No. 1997-235282 (Patente Europea No. EP 0737682 B1). En el Documento 2 de Patente: La Patente Japonesa Serie No. 2000-327678. Documento 1 sin Patente: Publicaciones de Tetrahedron, 34, 5715-5718 (1993). Documento 2 sin Patente: Revista de Química de Heterocíclicos, 33, 9-16 (1996). Documento 3 sin Patente: Publicación de Tetrahedron, 54,
9055-9066 (1998) Breve Descripción de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un método para la producción en forma comercial de derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno, los cuales son útiles como intermediarios para químicos agrícolas, de bajo costo mediante la reacción de derivados de 3-aminotiofeno con cetonas sin el uso de un grupo de protección. Con el objeto de aclarar el objeto anterior, en la presente los inventores han encontrado los derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno, los cuales son útiles como intermediarios para químicos agrícolas, y un método para la producción de los derivados, y se han introducido grupos alquenilo en la posición-2 de los derivados de 3-aminotiofeno mediante la reacción de diversas cetonas con derivados de 3-aminotiofeno o sales formadas a partir de los derivados de 3-aminotiofeno y ácidos sin utilizar un grupo de protección. Por lo tanto, en la presente invención se ha completado. Por lo tanto, es especificada la presente invención, mediante las materias descritas en los incisos [1] a [17] a continuación: [1] Un proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno representado mediante cualquiera de una de las fórmulas generales (3a) a (3d) o una mezcla de las mismas, en las cuales un derivado de cetona está representada por la fórmula general (1) y se hace reaccionar con un derivado de 3-amínotiofeno representado por la fórmula general (2) en la presencia de un catalizador de ácido,
en donde, en la fórmula, R1, R2, R3 y R4 cada una representada independientemente con un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y R1 y R2, R1 y R3, R1 y R4, R2 y R3, R2 y R4, ó R3 y R4 pueden ser enlazados entre sí para formar un grupo cicloalquilo,
(2) en donde, en la fórmula, R5 y R6 cada una independientemente representada por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo fenilo, un anillo hetero, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquiltio que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y R5 y R6 son enlazados entre sí para formar un grupo cicloalquilo,
(3a) (3b) (3c) ( 3d )
en donde, en la fórmula, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son la misma tal como se describió anteriormente;
[2] el proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla de los mismos tal como un cuarto grupo en el inciso [1], en el cual el derivado de cetona es representado por la fórmula general (1) se hace reaccionar con el derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2) en la ausencia de un solvente; [3] el proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en el inciso [1], en el cual el derivado de cetona representado por la fórmula general (1) se hace reaccionar con el derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2) en un solvente ; [4] el proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en cualquiera de uno del inciso [1] a [3], en el cual, en la fórmula general (2) y (3a) a (3d), R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; [5] el proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en cualquiera de uno del inciso de [1] a [3], en el cual, en la fórmula general (1) y (3a) a (3d), R1 representa un grupo isopropilo, R2, R3 y R4 cada uno representa un átomo de hidrógeno, y R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; [6] un proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo, en el cual es formada una sal a partir de un derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2) y se hace reaccionar un ácido con un derivado de cetona representado por la fórmula general (1); [7] un proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno representado por cualquiera de uno de la fórmula general (3a) a (3d) o una mezcla del mismo, en el cual las etapas a continuación de (A) y (B) se conducen en el orden de (A) y (B), Etapa (A): la formación de una sal a partir de un derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2) y un ácido; y Etapa (B): la reacción de la sal de un derivado de 3-aminotiofeno obtenido en la Etapa (A) con un derivado de cetona representado mediante la fórmula general (1) para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo; [8] el proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en el inciso [6] ó inciso [7], en el cual la reacción de la sal de un derivado de 3-aminotiofeno y un derivado de cetona representado por la fórmula general (1) se lleva a cabo en la ausencia de un solvente; [9] el proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en el inciso [6] ó [7], en el cual la reacción de la sal de un derivado de 3-aminotiofeno y el derivado de una cetona es representado por la fórmula general (1) es llevado a cabo en un solvente; [10] el proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en cualquiera de los incisos del [6] ó [9], en el cual, en la fórmula general (2) y (3a) a (3d), R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; [11] el proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en cualquiera de uno de los incisos [6] a [9], en el cual, en la fórmula general (1) y (3a) a (3d), R1 representa un grupo isopropilo, R2, R3 y R4 cada uno representa un átomo de hidrógeno, y R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; [12] un proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno representado por cualquiera de uno de la fórmula general (3'a) a (3'd) o una mezcla del mismo, en el cual un derivado de cetona representado por la fórmula general (1) se hace reaccionar con un derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2'), el cual es obtenido a partir de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo tal como un material de partida, en la presencia de un catalizador de ácido,
en donde, en la fórmula, R1, R2, R3 y R4 cada una independientemente representado por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; en al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y R1 y R2, R1 y R3, R1 y R4, R2 y R3, R2, y R4 , ó R3 y R4 pueden ser enlazados cada uno con otro para forma un grupo cicloalquilo,
en donde, en la fórmula, ambos de R5 y R6 son átomos de hidrógeno, (3'a) (3'b) (3'c) (3'd)
en donde, en la fórmula, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son los mismos tal como los descritos anteriormente; [13] el proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en el inciso [12], en el cual el derivado de cetona es representado por la fórmula general (1) se hace reaccionar con el derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2') en la ausencia de un solvente; [14] el proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en el inciso [12], en el cual el derivado de cetona es representado por la fórmula general (1) se hace reaccionar con el derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2') en un solvente; [15] el proceso para producir un derivado de 2-alq uen i I-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en cualquiera de uno del inciso [12] al inciso [14], en el cual, en la fórmula general (1), R1 representa un grupo isopropilo, y R2, R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno, mientras en la fórmula general (3'a) a (3'd), R1 representa un grupo isopropilo, y R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; [16] un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno representado por cualquiera de uno de la fórmula general (3a) a (3d) y una mezcla de las mismas, o una sal formada a partir de dicho derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno y un ácido y una mezcla del mismo,
(3a) (3b) (3c) ( 3d ) en donde, en la fórmula R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son los mismos tal como los descritos anteriormente; [17] el derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno y la mezcla del mismo, o una sal formada a partir del derivado de 2- alquenil-3-aminotiofeno y un ácido y la mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en el inciso [16], en el cual, en la fórmula general (3a) a (3d), R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno; y [18] el derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno y la mezcla del mismo, o la sal formada a partir del derivado de 2-alquenil- 3-aminotiofeno y un ácido y la mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en el inciso [17], en el cual, en la fórmula general (3a) a (3d), R1 representa un grupo isopropilo, y R2, R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno. Son introducidos grupos alquenilo en la posición-2 de los derivados de 3-aminotiofeno mediante la reacción de los derivados de 3-aminotiofeno o sales del mismo con diversas cetonas sin utilizar un grupo de protección para un grupo amino el cual están económicamente en desventaja, y los derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno, los cuales son útiles como intermediarios para químicos agrícolas, pueden ser producidos en un método disponible industrialmente a bajo costo. Una Mejor Modalidad de Llevar a cabo la Invención La presente invención será descrita con más detalle a continuación. Descripción Detallada de la Invención En un proceso para producir los derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno representados por cualquiera de una de la fórmula general (3a) a (3d) o una mezcla de las mismas, el substituyente no está limitado a lo siguiente, pero los ejemplos típicos de los substituyentes incluyen lo siguiente. Es decir, los ejemplos del grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo n-hexilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo seg-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo neopentilo y similares. Los ejemplos de los átomos de halógeno incluyen un átomo de fluoro, un átomo de cloro, un átomo de bromuro, un átomo de yodo y similares. Los ejemplos del grupo alquenilo tienen de 1 a 12 átomos de carbono que incluyen un grupo vinilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo pentenilo, un grupo hexenilo y similares. Los ejemplos del grupo alquinilo tienen de 1 a 12 átomos de carbono que incluyen un grupo etinilo, un grupo propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo, un grupo hexinilo y similares. Los ejemplos del grupo alcoxi tienen de 1 a 12 átomos de carbono que incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, y similares. Los ejemplos del grupo alquiltio que tienen de 1 a 12 átomos de carbono que incluyen un grupo metiltio, un grupo etiltio, y similares. Los ejemplos del su bstituyente del grupo alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono el grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, el grupo alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, el grupo fenilo o el anillo hetero que incluye grupos alquilo tales como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo isobutilo y similares; los grupos alquenilo tales como un grupo vinilo, un grupo propenilo y similares; los grupos alquinilo tales como un grupo etinilo, un grupo propinilo y similares; los grupos alquilo halogenados tales como un grupo trifluorometilo y similares; los grupos alcoxi tales como un grupo metoxi, un grupo etoxi, y similares; los grupos alcoxi substituidos-halogenados tales como un grupo trifluorometoxi, un grupo difluorometoxi y similares; los grupos alquiltio tales como el grupo metiltio, un grupo etiltio y similares; los grupos alquilsulfinilo tales como un grupo metanosulfinilo, un grupo etanosulfinilo y similares; los grupos alquilsulfinilo substituidos-halogenados tales como un grupo trifluorometanosulfinilo, un grupo difluorometanosulfinilo y similares; los grupos alquilsulfonilo tales como un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo y similares, los grupos alquilsulfonilo substituidos-halogenados tales como un grupo trifluorometanosulfonilo, un grupo difluorometanosulfonilo y similares; los grupos fenilo, los grupos naftilo, anillo hetero tales como furano, tiofeno, oxazol, pirrol, 1H-pirazol, 3H-pirazol, imidazol, tiazol, oxazol, isoxazol, isotiazol, tetrahidrofurano, pirazolidina, piridina, pirano, pirimidina, pirazina y similares; y átomos de halógeno tales como un átomo de fluoro, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo, y similares. Los compuestos representados por la fórmula general (3a) a (3d) de la presente invención son compuestos novedosos, y se producen a partir de derivados de cetona representados por la fórmula general (1), y derivados de 3-aminotiofeno representados por la fórmula general (2) o sales formadas a partir de los derivados de 3-aminotiofeno y ácidos de acuerdo al método tal como se describe en la reacción de la fórmula (1).
Reacción Fórmula (1)
En la reacción de la fórmula (1), HX representa un ácido capaz de formar sales con 3-aminotiofeno y/o los derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno; R1, R2, R3 y R4 cada una independientemente representada con un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; en al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; son enlazadas R1 y R2, R1 y R3, R1 y R4, R2 y R3, R2 y R4 ó R3 y R4 con cada una de otra forma de un grupo cicloalquilo; R5 y R6 cada una representa independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo fenilo, un anillo hetero, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquiltio que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y R5 y R6 son enlazados con cada una de otra forma de un grupo cicloalquilo.
En esta reacción, se obtuvo una mezcla de los derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno representados por la fórmula general (3a) a (3d), y están compuestos de un máximo de 4 especies de compuestos. Por ejemplo, en donde R1 a R4 de los substituyentes de los derivados de cetona representados por la fórmula general (1) son todos diferentes, un producto es una mezcla compuesta de cuatro especies de compuestos, en donde un derivado de una cetona representado por la fórmula general (1) es 4-metil-2-pentanona, un producto es una mezcla compuesta de tres especies de compuestos, o en donde un derivado de cetona representado por la fórmula general (1) es ciclohexano, un producto es un compuesto simple. Son aisladas estas mezclas mediante el uso de recursos de cromatografía o similares, y son utilizados como intermediarios cualquiera de las formas de un compuesto simple o una mezcla. En la reacción de la fórmula (1), los derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno representados por la fórmula general (3a) a (3d) son producidos mediante la reacción de los derivados de 3-aminotiofeno representados por la fórmula general (2) con derivados de cetona representados por la fórmula general (1) en la ausencia de un solvente o en un solvente, en la presencia de un catalizador de ácido. Además, los derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno representados por la fórmula general (3a) a (3d) se producen mediante la reacción de sales formadas a partir de los derivados de 3-aminotiofeno representados por la fórmula general (2) y ácidos HX con derivados de cetona representados por la fórmula general (1) en la ausencia de un solvente o en un solvente. La cantidad de los derivados de cetona representados por la fórmula general (1) utilizada es preferentemente no menos a un equivalente de 1 mol basado en los derivados de 3-aminotiofeno representados por la fórmula general (2) o sales del mismo en uso, y los derivados de cetona también son utilizados como un solvente. El catalizador de ácido representado por la reacción de la fórmula (1) utilizado para la reacción no está limitado a lo siguiente, pero los ejemplos típicos incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, una solución de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y similares, ácidos orgánicos tales ácido trífluoroacético, ácido cianoacético, ácido benzoico, ácido 4-cianobenzoico, ácido 2-clorobenzoico, ácido 2-nitrobenzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fenoxiacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfínico, y similares; ácidos de Lewis tales como cloruro de zinc, cloruro de aluminio, y similares; ácidos sólidos tales como zeolite, y similares; resinas de intercambio de ion y similares. Son utilizados estos catalizadores de ácidos en forma simple, o son utilizados dos o más ácidos diferentes al mismo tiempo. La cantidad del catalizador de ácido utilizado es preferentemente equivalente a no menos de 0.2 N y además preferentemente equivalente de 1.0 a 3.0 N, basada en los derivados de 3-aminotiofeno representados por la fórmula general (2) en uso. Cuando se expresa en términos del número equivalentes de mol, por ejemplo, la cantidad es preferentemente no menos de el equivalente de 0.2 mol y además preferentemente a partir de equivalentes de 1.0 a 5.0 mol, basado en el ácido monovalente, aunque es preferentemente no menor que el equivalente de 0.1 mol y además preferentemente a partir de los equivalentes de 0.5 a 2.5 mol, basados en el ácido divalente. El ácido para formar sales con los derivados de 3-aminotiofeno representados por la fórmula general (2) ó los derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno representados por la fórmula general (3a) a (3d) no están limitados a lo siguiente, pero los ejemplos típicos incluyen ácidos inorgánicos tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; y los ácidos orgánicos tales como ácido trifluoroacético, ácido cianoacético, ácido benzoico, ácido 4-cianobenzoico, ácido 2-clorobenzoico, ácido 2-nitrobenzoico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fenoxiacético, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfínico y similares. La cantidad del ácido para formar sales con los derivados de 3-aminotiofeno representados por la fórmula general (2) o los derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno representados por la fórmula general (3a) a (3d) no son particularmente limitados. Sin embargo, la cantidad del ácido monovalente es preferentemente no menos del equivalente de 1.0 mol basado en los derivados de 3-aminotiofeno representados por la fórmula general (2), mientras que el ácido multivalente es preferentemente no menos del equivalente teórico para formar sales con derivados de 3-aminotiofeno representados por la fórmula general (2). Se agregó un ácido idéntico a o diferente del ácido que constituye una sal a las sales anteriores de los derivados de 3-aminotiofeno para la reacción. Para ser agregado el catalizador de ácido se utiliza en forma simple, son utilizados o dos o más ácidos diferentes al mismo tiempo. La cantidad del catalizador de ácido agregada no es particularmente limitada, pero adicionalmente es de manera preferente de los equivalentes de 0.1 a 4.0 N basados en las sales de los derivados de 3-aminotiofeno representados por la fórmula general (2) en uso. Se utilizan ejemplos del solvente para la reacción que incluye solventes de alcohol tales como metanol, etanol, propanol, butanol y similares; los solventes de hidrocarburo halogenado tales como diclorometano, cloroformo y similares; los solventes de hidrocarburo aromático tales como benceno, tolueno, xileno y similares; los solventes de hidrocarburo alifático tales como hexano, heptano y similares; los solventes éster alifáticos tales como acetato de etilo, acetato de butilo y similares; los solventes aprótico polar tales como dimetilformamida, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, 1 -metil-2-pirrolidona y similares; otros solventes tales como éter etílico, éter isopropílico, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano y similares; y solventes nitrilo tales como acetonitrilo, propionitrilo y similares. Se utilizó una mezcla del mismo solvente. Además, se puede llevar a cabo la reacción sin un solvente. La cantidad del solvente utilizada no está particularmente limitada, pero la concentración de los derivados de 3-aminotiofeno representados por la fórmula general (2) normalmente no es menos de aproximadamente 0.1 % en peso y más preferentemente de aproximadamente 1 a 50 % en peso. La temperatura de reacción y el tiempo de reacción en la reacción anterior puede variar en un amplio rango. En general, la temperatura de reacción es de preferentemente aproximadamente de -78 a 300°C y más preferentemente de aproximadamente 0 a 150°C, mientras que el tiempo de reacción es de preferentemente de aproximadamente 0.01 a 100 horas y más preferentemente de aproximadamente de 1 a 50 horas. Además, en esta reacción, se generó agua con el progreso de la reacción, a lo largo del compuesto representado por la fórmula general (3a) a (3d), pero la reacción puede ser acelerada si es necesario mediante la eliminación de agua generada. Un método para eliminar agua no se limita a lo siguiente, pero los ejemplos mismos incluyen un método para agregar un agente de deshidratación tal como sulfato de magnesio anhidro, sulfato de sodio anhidro, tamiz molecular o similares, y un método tal como deshidratación azeotrópica o similares. La temperatura de reacción en la reacción debe de ser una temperatura de reacción capaz de producir la reacción, mientras que el ácido utilizado tal como un catalizador o una formación de sal deben de ser también utilizados mediante la selección propiamente de un ácido capaz de producir la reacción. Cuando un solvente es utilizado para la reacción, un solvente el cual puede ser utilizado sin cualquier problema en la temperatura de reacción capaz de producir la reacción puede ser propiamente seleccionada y utilizada. Los derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno representados por el compuesto representado por la fórmula general (3a) a (3d) son obtenidos mediante la reacción y una mezcla de los mismos, o sales formadas a partir de los derivados de 2- alquenil-3-aminotiofeno antes mencionados y ácidos, y mezcla de los mismos son una composición de mezcla compuestos novedosos,
(3a) (3b) (3c) (3d)
en donde, en la fórmula, R1, R2, R3 y R4 cada una independientemente representada con un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, y al menos de R1, R2, R3 y R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, o un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, R1 y R2, R1 y R3, R1 y R4, R2, y R3, R2 y R4, ó R3 y R4 son enlazados entre sí para formar un grupo cicloalquilo; R5 y R6 son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo fenilo, un anillo hetero, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquiltio que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, R5 y R6 son enlazados entre sí para formar un grupo cicloalquilo. EJEMPLOS La presente invención es ilustrada en detalle a continuación con referencia a los Ejemplos y Ejemplos de Prueba. Sin embargo, la presente invención no está limitada a estos Ejemplos. Ejemplo 1 Síntesis de Ejemplo de una Solución de Tolueno de 3-aminotiofeno
no)
Se mezcló una solución de hidruro de sodio acuoso al 32% (150.0 g, 1.2 mol) y agua (250.0 g), se agregó en el mismo 3-aminíotiofeno-2-carboxílato de metilo (170.0 g, 1.1 mol) a temperatura ambiente, y se agitó la solución resultante a una temperatura de 70°C durante 3 horas. La solución de reacción se enfrío a temperatura ambiente, se agregó tolueno (889.0 g) al mismo, y posteriormente se agregó 35% de ácido clorhídrico (259.2 g, 2.5 mol) en forma de gotas al mismo mientras se mantuvo la temperatura de la solución de reacción entre una temperatura de aproximadamente 20 a 25°C bajo una atmósfera de nitrógeno para ajusfar la solución de reacción al lado ácido. La adición en forma de gotas se llevó a cabo durante 1.5 horas mientras se atendía la temperatura de reacción y el dióxido de carbono para ser generado, y después la adición en forma de gotas se completó, la solución además fue agitada durante 1.5 horas. Se enfrío la solución de reacción a no más de 10°C, y posteriormente se ajustó la solución de reacción para la parte alcalina utilizando el 32% de una solución de hidróxido de sodio acuoso. Se separó la capa orgánica, y posteriormente se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró la sal inorgánica, y posteriormente se lavó con tolueno para producir 759.2 g de una solución de tolueno de 3-aminotiofeno deseado (3-aminotiofeno: concentración; 12.8 % en peso, contenido; 97.5 g, rendimiento; 86%). Ejemplo 2 La reacción de 3-aminotiofeno con 4-metil-2-pentanona
Se obtuvo en una solución mediante la disolución de 3-aminotiofeno (2.5 g, 25.2 mol) en tolueno (85.0 g), el cual se obtuvo mediante el método del Ejemplo 1 utilizando 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo como un material de partida fue agregado ácido p-toluenosulfónico (0.2 g, 1.1 mmol) y 4-metil-2-pentanona (100.0 g, 998.4 mol) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agitó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. La solución de reacción se enfrío a temperatura ambiente, y posteriormente se lavó con un 10% de una solución de hidróxido de sodio acuoso dos veces, y se concentró la capa orgánica obtenida bajo presión reducida para producir una substancia aceitosa. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para producir 0.9 g de una substancia aceitosa tal como una mezcla de tres compuestos que incluyen:
3-amino-2-{(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno, 3-amino-2-{(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno y 3-amino-2- (4-metil-1 -penten-2-il)tiofeno (rendimiento: 19%). Ejemplo 3 La reacción de 3-aminotiofeno con 4-metil-2-pentanona
Se agregó fosfato de 3-aminotiofeno (5.0 g, 16.1 mmol) en agua (100 g) en un baño de agua con hielo para disolverlo. Se agregó tolueno (50.0 g) en un baño de agua con hielo, y posteriormente se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% bajo agitación en un baño de agua con hielo para ajustar la solución de reacción a la parte alcalina. Se separó la capa orgánica, y posteriormente la capa acuosa se extractó además con tolueno. A la solución de tolueno de 3- aminotiofeno obtenida tal como se describió anteriormente se agregó 85% de ácido fosfórico (0.9 g, 8.1 mmol) y 4-metil-2-pentanona (50.0 g, 499.2 mmol) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agitó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 5 horas con eliminación de agua. Se enfrío la solución de reacción a temperatura ambiente, y posteriormente se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% dos veces, y la capa orgánica obtenida se concentró bajo presión reducida para producir una substancia aceitosa. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice para producir 1.0 g de una substancia aceitosa tal como una mezcla de tres compuestos incluyendo 3-amino-2-{(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno, 3-amino-2-{(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno y 3-amino-2-(4-metil-1 -penten-2-i I )ti of e n o (rendimiento: 34%). Ejemplo 4 Síntesis de Ejemplo de Fosfato de 3-aminotiofeno
Aunque una solución obtenida mediante el mezclado de 85% de ácido fosfórico (143.6 g, 1.2 mol) y acetonitrilo (500.0 g) se enfrío a no más de 15°C y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno, una solución de tolueno (847.3 g, 3-aminotiofeno: concentración; 13.1% en peso, contenido; 111.0 g, 1.1 mol) de 3-aminotiofeno preparado en la misma manera tal como en el Ejemplo 1 se agregó en forma de gotas al mismo. Se filtró el cristal precipitado y lavó con acetonitrilo (200.0 g). Se suspendió el cristal obtenido en acetonitrilo (800.0 g) y se agitó en un baño con agua de hielo durante 1 hora. Se filtró el cristal nuevamente y se lavó con acetonitrilo (200.0 g). Se secó el cristal resultante bajo presión reducida para producir 148.5 g de fosfato de 3-aminotiofeno (rendimiento: 68%). Ejemplo 5 Síntesis de Ejemplo de Oxalato 1/2 de 3-aminotiofeno
NH21/2(C02H)2
Se disolvió fosfato de 3-aminotiofeno (30.0 g, 152.2 mmol) en agua (600.0 g) en un baño con agua de hielo, y se agregó tolueno (400.0 g) al mismo. Se ajusto la solución de reacción para la parte alcalina con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 32% mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno y se mantuvo la temperatura de reacción a no más de 5°C. Se separó la capa orgánica, y posteriormente se extractó la capa acuosa nuevamente con tolueno (100.0 g). Se extractó la capa orgánica combinada con agua (200.0 g) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró la sal inorgánica y posteriormente se lavó con tolueno para producir 567.2 g de una solución de tolueno de 3-aminotiofeno (3-aminotiofeno: concentración; 2.3% en peso, contenido; 12.8 g, 129.4 mmol). Se enfrío la solución obtenida a una temperatura de 5°C, se agregó dihidrato de ácido oxálico (9.0 g, 71.2 mmol) al mismo, y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Se recolectó el cristal generado y posteriormente se lavó con etanol (100.0 g). Se secó el cristal húmedo obtenido bajo presión reducida para producir 15.6 g de oxalato 1/2 de 3-aminotiofeno tal como un cristal blanco (rendimiento: 71%). Ejemplo 6 Síntesis de Ejemplo de Sulfonato de 3-aminotiofenobenceno
666.4 g de una solución de tolueno de 3-aminotiofeno preparado de la misma manera tal como en el Ejemplo 1 (3-aminotiofeno: concentración; 12.8% en peso, contenido; 85.3 g, 0.86 mol) se enfrío a no más de 5°C, y se agregó a la solución obtenida mediante la disolución de monihidrato de ácido bencenosulfónico (152.2 g, 0.95 mol) en etanol (200 g) en forma de gotas mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la solución resultante durante 1 hora. Se recolectó el cristal generado y se lavó con tolueno (100 g). Se secó el cristal húmedo obtenido bajo presión reducida para producir 154.9 g de sulfonato de 3-aminotiofenobenceno tal como un cristal rosa claro. (Rendimiento: 70%). Ejemplo 7 Síntesis del Ejemplo de Clorhidrato de 3-aminotiofeno
655.0 g de una solución de 4-metil-2-pentanona de 3-aminotiofeno preparada de la misma manera tal como en el Ejemplo 14 (3-aminotiofeno: concentración; 5.8% en peso, contenido; 37.9 g, 0.38 mol) se enfrío a no más de 5°C, se agregó una solución de acetato cloruro-etilo 4N hidrógeno (105.0 mi, 0.42 mol) en forma de gotas mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la solución resultante durante 1 hora. Se recolectó el cristal generado, se lavó con acetonitrilo (200 mi), y se recristalizó con metanol y éter diisopropílico. Se secó el cristal húmedo obtenido bajo presión reducida para producir 33.5 g de clorhidrato de 3-aminotiofeno tal como un cristal rosa claro (rendimiento: 58%). Ejemplo 8 La reacción de Oxalato 1/2 de 3-aminotiofeno con 4-metil-2-pentanona Se agregó oxalato 1/2 de 3-aminotiofeno (1.0 g, 6.9 mmol) a 4-metil-2-pentanona (122.1 g) y se hizo reaccionar a una temperatura de 90°C durante 2 horas. La mezcla de reacción en un estado suspendido en el inicio permite un estado de solución después de 2 horas. Tal como un resultado del análisis mediante el método estándar interno HPLC de la solución de reacción, se produjo 0.7 g tal como una mezcla de tres compuestos que incluyen 3-amino-2-{(E)-(4-metil-2-penten-2-i I )}ti of e n o , 3-amino-2-{(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno y 3-amino-2-(4-metil-1 -penten-2-il)tiofeno (rendimiento: 54%). Ejemplo 9 Reacción de Sulfonato de 3-aminotiofenobenceno con 4-metil-2-pentanona
Se agregó sulfonato de 3-aminotiofenobenceno (2.1 g, 7.7 mol, pureza: 91.6%) a 4-metil-2-pentanona (121.2 g) y se hizo reaccionar a una temperatura de 60°C durante 8 horas. La mezcla de reacción en un estado suspendido en el inicio permite un estado de solución después de 6 horas. Tal como el resultado del análisis mediante el método estándar interno HPLC de la solución de reacción, 1.3 g se produjo una mezcla de tres compuestos incluyendo 3-amino-2-{(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno, 3-amino-2-{(Z)-(4-metil-2-penten-2-i I )}ti of eno y 3-amino-2-(4-metil-1 -penten-2-il)tiofeno fue producido (rendimiento: 96%). Ejemplo 10 La reacción de Sulfonato de 3-aminotiofenobenceno con 4-metil-2-pentanona
Se agregó sulfonato de 3-aminotiofenobenceno (5.0 g, 17.9 mol, pureza: 91.6%) a 4-metil-2-pentanona (45.2 g) y acetonitrilo (50.0 g), y se hizo reaccionar a una temperatura de 60°C durante 8 horas. Tal como el resultado del análisis mediante el método estándar interno HPLC de la solución de reacción, 1.9 g se produjo una mezcla de tres compuestos incluyendo 3-amino-2-{(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno, 3-amino-2-{(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno y 3-amino-2-(4-metil-1 -penten-2-il)tiofeno (rendimiento: 60%). Ejemplo 11 La reacción de Sulfonato de 3-aminotiofenobenceno con 4- metil-2-pentanona
Se agregó sulfonato de 3-aminot¡ofenobenceno (21.0 g, 81.6 mol) a 4-metil-2-pentanona (1251.6 g, 12.5 mol) y se agitó la mezcla resultante bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 65°C durante 7 horas. La solución de reacción se enfrío a temperatura ambiente, y posteriormente se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10% dos veces. Se purificó la capa orgánica resultante mediante destilación al vacío para producir 11.8 g de una substancia aceitosa tal como una mezcla de tres compuestos que incluyen 3-amino-2-{(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno, 3-amino-2-{(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno y 3-amino-2-(4-metil-1 -penten-2-il)tiofeno
(rendimiento: 80%, punto de ebullición: de 98 a 108°C/4 mmHg). Ejemplo 12 La reacción de Clorhidrato de 3-aminotiofeno con 4-metil-2-pentanona
Se agregó clorhidrato de 3-aminotiofeno (3.0 g, 19.6 mmol, pureza: 89.3%) a 4-metil-2-pentanona (97.0 g) y se hizo reaccionar a una temperatura de 60°C durante 17 horas. Tal como el resultado del análisis mediante el método estándar interno HPLC de la solución de reacción, 2.5 g se produjo una mezcla de tres compuestos incluyendo 3-amino-2-{(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno, 3-amino-2-{(Z)-(4-metil-2-penten-2-i I )}tiof e n o y 3-amino-2-(4-metil-1 -penten-2-il)tiofeno
(rendimiento: 71 %). Ejemplo 13 La reacción de Sulfonato de 3-aminotiofenobenceno con 4-metil-2-pentanona
Se agregó sulfonato de 3-aminotiofenobenceno (2.0 g, 7.1 mol, pureza: 91.4%) a 4-metil-2-pentanona (138.4 g) y se agregó 95% de ácido sulfúrico (0.4 g, 3.6 mmol) en forma de gotas al mismo a temperatura ambiente. La solución de reacción resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 60°C durante 6 horas. La solución de reacción se enfrío a temperatura ambiente, y posteriormente se lavó con una solución de hidróxido de sodio acuoso al 10%, y se separó. Tal como el resultado del análisis mediante el método estándar interno HPLC de la capa orgánica obtenida, 1.1 g se produjo una mezcla de tres compuestos incluyendo 3-amino-2-{(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno, 3-amino-2-{(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno y 3-amino-2-(4-metil-1 -penten-2-il)tiofeno
(rendimiento: 83%). Ejemplo 14 Síntesis de Ejemplo de la Solución de 3-aminotiofeno de 4-metil-2-pentanona
)
Se mezcló una solución de hidróxido de sodio acuosa al 32% (77.2 g, 0.6 mol) y agua (246.0 g), y se agregó 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (80.0 g, 0.5 mol) al mismo a temperatura ambiente, y se hizo reaccionar la solución resultante a una temperatura de 70°C durante 3 horas. Se enfrío la solución de reacción a temperatura ambiente, y se agregó al mismo 4-metil-2-pentanona (321.5 g), y posteriormente se agregó en forma de gotas 35% de ácido clorhídrico (118.1 g, 1.2 mol) al mismo mientras se mantenía la temperatura de la solución de reacción a una temperatura de aproximadamente 20 a 25°C bajo una corriente de nitrógeno para ajustar la solución de reacción a la parte ácida. Se llevó a cabo la adición en forma de gotas durante 1.5 horas mientras se ponía atención a la temperatura de reacción y el dióxido de carbono para ser generado, y después de terminada la adición en forma de gotas, se agitó además la solución durante 2 horas. Se enfrío la solución de reacción a una temperatura de 5°C, y posteriormente se ajustó la solución de reacción a la parte alcalina utilizando 32% de una solución de hidróxido de sodio acuosa. Se separó la capa orgánica, y posteriormente se extractó la capa acuosa nuevamente con 4-metil-2-pentanona (321.5 g). Se mezcló la capa orgánica obtenida con la capa orgánica obtenida previamente para producir 671.2 g de una solución de 4-metil-2-pentanona deseada de 3-aminotiofeno (3-aminotiofeno: concentración; 6.3% en peso, contenido; 42.1 g, rendimiento: 85%). Ejemplo 15 La Reacción de 3-aminotiofeno con 4-metil-2-pentanona
En una solución obtenida mediante la disolución de 3-aminotiofeno (2.0 g, 20.6 mmol) en 4-metil-2-pentanona (28.3 g), la cual se obtuvo mediante el método del Ejemplo 14 utilizando como un material de partida 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo se agregó cloruro de aluminio (1.3 g, 24.5 mmol) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 60°C durante 5 horas. Se enfrío la solución de reacción a temperatura ambiente, y se lavó con el 10% de una solución de hidróxido de sodio acuosa, y se separó. Tal como el resultado del análisis mediante el método estándar interno HPLC de la capa orgánica obtenida, se produjo 0.4 g tal como una mezcla de tres compuestos que incluyen 3-amino-2-{(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno, 3-amino-2-{(Z)-(4-metil-2-penten-2-i I )}t i of e n o y 3-amino-2-(4-metil-1 -penten-2-il)tiofeno
(rendimiento: 12%). Ejemplo 16 La reacción de 3-aminotiofeno con 4-metil-2-pentanona
aminotiofeno (1.8 g, 18.1 mmol) en 4-metil-2-pentanona (30.1 g), la cual es obtenida de la misma manera tal como en el Ejemplo 14 utilizando como material de partida 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo se agregó ácido clorhídrico concentrado (9.3 g, 90.5 mmol) a temperatura ambiente, y se agitó la solución resultante bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 60°C durante 5 horas. Se enfrío la solución de reacción a temperatura ambiente, y posteriormente se lavó con 10% de una solución de hidróxido de sodio acuosa, y se separó. Tal como el resultado del análisis mediante el método estándar interno HPLC de la capa orgánica obtenida, se produjo 0.5 g tal como una mezcla de tres compuestos que incluye 3-amino-2- {(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno, 3-amino-2-{(Z)-(4-metil-2- penten-2-il)}tiofeno y 3-amino-2-(4-metil-1 -penten-2-il)tiofeno (rendimiento: 14%). Ejem pío 17 La reacción de 3-aminotiofeno con 4-metil-2-pentanona
En una solución obtenida mediante la disolución de 3- aminotiofeno (2.0 g, 20.4 mmol) en 4-metil-2-pentanona (30.0 g), la cual es obtenida de la misma manera tal como el Ejemplo 14 utilizando un material de partida de 3-aminotiofeno-2- carboxilado de metilo se agregó ácido bencenosulfónico anhidro (3.9 g, 24.5 mmol) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 60°C durante 15 horas. Se enfrío la solución de reacción a temperatura ambiente, y posteriormente se lavó con 10% de una solución de hidróxido de sodio acuosa, y se separó. Tal como el resultado del análisis mediante el método estándar interno HPLC de la capa orgánica obtenida, se produjo 2.4 g tal como una mezcla de tres compuestos que incluyen 3-amino-2- {(E)-(4-metil-2-penten-2-¡l)}tiofeno, 3-amino-2-{(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno y 3-amino-2-(4-metil-1 -penten-2-il)tiofeno (rendimiento: 65%). Ejemplo 18 La reacción de 3-aminotiofeno con 4-metil-2-pentanona
En una solución obtenida mediante la disolución de 3-aminotiofeno (1.4 g, 14.5 mmol) en 4-metil-2-pentanona (30.0 g), la cual es obtenida de la misma manera tal como en el Ejemplo 14 se utilizó material de partida de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo se agregó ácido bencenosulfónico anhidro (4.7g, 29.7 mmol) a temperatura ambiente, y la solución resultante se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 60°C durante 30 minutos. Se enfrío la solución de reacción a temperatura ambiente, y posteriormente se lavó con 10% de una solución de hidróxido de sodio acuosa, y se separó. Tal como el resultado del análisis del método estándar interno HPLC de la capa orgánica obtenida se produjo 2.1 g tal como una mezcla de tres compuestos que incluyen 3-amino-2-{(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno, 3-amino-2-{(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno y 3-amino-2-(4-metil-1 -penten-2-il)tiofeno (rendimiento: 80%).
Ejem pío 19 La reacción de 3-aminotiofeno con 4-metil-2-pentanona
Se agregó 95% de ácido sulfúrico (0.4 g, 3.9 mol) a una solución de 0.5% de 4-metil-2-pentanona (30.0 g, 1.5 mmol) de 3-aminotiofeno obtenida mediante la dilución de una solución de 4-metil-2-pentanona de 3-aminotiofeno, el cual se obtiene de la misma manera tal como el Ejemplo 14 utilizando como material de partida 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo a temperatura ambiente, y se agitó la solución resultante bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 60°C durante 6 horas. Se enfrío la solución de reacción a temperatura ambiente, y posteriormente se lavó con 10% de una solución de hidróxido de sodio acuosa, y se separó. Tal como el resultado del análisis mediante el método estándar interno HPLC de la capa orgánica obtenida, se produjo 0.2 g de una mezcla de tres compuestos que incluyen 3-amino-2-{(E)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno, 3- amino-2-{(Z)-(4-metil-2-penten-2-il)}tiofeno y 3-amino-2-(4- metil-1 -penten-2-il)tiofeno (rendimiento: 76%). Los Ejemplos de los compuestos representados por la fórmula general (3a) a (3d) de la presente invención son ilustrados en la Tabla 1 a continuación.
?? Estructura Propiedades Físicas En 3a, 3b, 3c (=3d), tres clases de mezclas Aceite incoloro b.p. 98-108°C / 4mmHg 1 H-RMN. de isómeros de R1 =isopropilo y (CDCI3): 0.94 (6x2/3H, d, J=6.8Hz, 1.04 (3x1/3H, d, R2=R3=R4=R5=R6=H J=6.8Hz), 1.94 (3x2/3H, s), 2.00 (3x1/3H), 2.41 (1x2/3H, q, J=6.8Hz), 2.65-2.71 (1x1/3H, m), 3.41 (2H, brs), 5.43 (1x2/3H, d, J=9.8Hz), 5.44-5.45 (1x1/3H, m), 6.57 (1x1/3H, d, J=5.4Hz), 6.58 (1x2/3H, d, J=5.4Hz), 6.98 (1x1/3H, d, J=5.4Hz), 7.05 (1x2/3H, d, J=5.4Hz). Otras señales en 1c (=1d) son difícil para distinguirse debido a su cubretapa con otros picos, pero 2H en el extremo del enlace doble muestra una intensidad integrada de aproximadamente 1/10 de 2.00 observada en el rango de 5.11 a 5.15.
En la fórmula estructural 3a, es un producto Aceite incoloro 1 H-simple de R1 =isopropilo y R N. (CDCI3): 1.04 (3H, d, J=6.8Hz, 2.00 (3H, s), 2.65 R2=R3=R4=R5=R6=H 2.71 (1 H, m), 3.41 (2H, brs), 5.44-5.45 (1 H, m), 6.57 (1 H, d, J=5.4 Hz), 6.98 (1 H, d, J=5.4Hz).
En la fórmula estructural 3b, es un producto Aceite incoloro b.p. 122-124°C / 8mmHg 1 H-simple de R1 =isopropilo y RMN.(CDCI3): 0.94 (6H, d, J=6.8Hz), 1.94 (3H, s), 2.41 R2=R3=R4=R5=R6=H (1 H, q, J=6.8Hz), 3.41 (2H, brs), 5.43 (1 H, d, J=9.8Hz), 6.58 (1 H, d, J=5.4Hz), 7.05 (1 H, d, J=5.4Hz).
En la fórmula estructural 3c (=3d), un Aceite incoloro producto simple de R1 =isopropilo y 1 H-RMN. (CDCI3) : 0.92 (3H, d, J=6.8Hz), 1.75-1.78 R2=R3=R4=R5=R6=H (1 H, m), 2.07-2.15 (1 H, m), 3.43 (2H, brs), 5.11-5.15 (1 H, m), 6.52 (1 H, d, J=5.4Hz), 7.01 (1 H, d, J=5.4Hz).
El fosfato de un compuesto de R1 =isopropilo Cristal blanco y R2=R3=R4=R5=R6=H 1 H-RMN.(D SO-d6): 0.99 (6H, d, J=6.8Hz), 1.94 (3H, s), 2.63 (1 H, q, J=6.8Hz), 4.21 (2H, brs), 5.36-5.38 (1 H, m), 6.55 (1 H, d, J=5.4Hz), 7.05 (1 H, d, J=5.4Hz).
Claims (22)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno representado por cualquiera de una de las fórmulas generales (3a) a (3d) o una mezcla de las mismas, en las cuales un derivado de cetona está representada por la fórmula general (1) y se hace reaccionar con un derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2) en la presencia de un catalizador de ácido, en donde, en la fórmula, R1, R2, R3 y R4 cada una representada independientemente con un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y R1 y R2, R1 y R3, R1 y R4, R2 y R3, R2 y R4, ó R3 y R4 pueden ser enlazados entre sí para formar un grupo cicloalquilo, en donde, en la fórmula, R5 y R6 cada una independientemente representada por un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, un grupo fenilo, un anillo hetero, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquiltio que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y R5 y R6 son enlazados entre sí para formar un grupo cicloalquilo, (3a) (3b) (3c) (3d) en donde, en la fórmula, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son la misma tal como se describió anteriormente.
- 2. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3- aminotiofeno o una mezcla de los mismos tal como un cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de cetona es representado por la fórmula general (1) se hace reaccionar con el derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2) en la ausencia de un solvente.
- 3. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de cetona representado por la fórmula general (1) se hace reaccionar con el derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2) en un solvente.
- 4. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 3, caracterizado porque, en la fórmula general (2) y (3a) a (3d), R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno.
- 5. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 3, caracterizado porque, en la fórmula general (1) y (3a) a (3d), R1 representa un grupo ¡sopropilo, R2, R3 y R4 cada uno representa un átomo de hidrógeno, y R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno.
- 6. Un proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo, en el cual es formada una sal a partir de un derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2) y se hace reaccionar un ácido con un derivado de cetona representado por la fórmula general (1).
- 7. Un proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno representado por cualesquiera de la fórmula general (3a) a (3d) o una mezcla del mismo, en el cual las etapas a continuación de (A) y (B) se conducen en el orden de (A) y (B), Etapa (A): la formación de una sal a partir de un derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2) y un ácido; y Etapa (B): la reacción de la sal de un derivado de 3-aminotiofeno obtenido en la Etapa (A) con un derivado de cetona representado mediante la fórmula general (1) para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo.
- 8. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 6 ó 7, caracterizada porque la reacción de la sal de un derivado de 3-aminotiofeno y un derivado de cetona representado por la fórmula general (1) se lleva a cabo en la ausencia de un solvente.
- 9. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3- aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque la reacción de la sal de un derivado de 3-aminotiofeno y el derivado de una cetona es representado por la fórmula general (1) es llevado a cabo en un solvente.
- 10. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque, en la fórmula general (2) y (3a) a (3d), R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno.
- 11. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque, en la fórmula general (2) y (3a) a (3d), R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno.
- 12. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo, tal como en el cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque, en la fórmula general (2) y (3a) a (3d), R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno.
- 13. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo, tal como en el cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque, en la fórmula general (1) y (3a) a (3d), R1 representa un grupo isopropilo, R2, R3 y R4 representan cada uno un átomo de hidrógeno, y R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno.
- 14. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque, en la fórmula general (1) y (3a) a (3d), R1 representa un grupo isopropilo, y R2, R3 y R4 cada uno representa un átomo de hidrógeno, y R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno.
- 15. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque, en la fórmula general (1) y (3a) a (3d), R1 representa un grupo isopropilo, y R2, R3 y R4 cada uno representa un átomo de hidrógeno, y R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno.
- 16. Un proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno representado por cualquiera de una de las fórmulas generales (3a) a (3d) o una mezcla de las mismas, en las cuales un derivado de cetona está representada por la fórmula general (1) y se hace reaccionar con un derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2'), caracterizada porque es obtenido a partir de un material de partida tal como 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo, en la presencia de un catalizador de ácido, en donde, en la fórmula, R1, R2, R3 y R4 cada una representada independientemente con un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y al menos uno de R1, R2, R3 y R4 es un grupo alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono o un grupo alquenilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono; y R1 y R2, R1 y R3, R1 y R4, R2 y R3, R2 y R4, ó R3 y R4 pueden ser enlazados entre sí para formar un grupo cicloalquilo, en donde, en la fórmula, tanto R5 y R6 son átomos de hidrógeno, (3'a) (3'b) (3'c) (3'd) en donde, en la fórmula, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son los mismos tal como se describió anteriormente.
- 17. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla de los mismos tal como un cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque el derivado de cetona es representado por la fórmula general (1) se hace reaccionar con el derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2') en la ausencia de un solvente.
- 18. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque el derivado de cetona representado por la fórmula general (1) se hace reaccionar con el derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2') en un solvente.
- 19. El proceso para producir un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo tal como un cuarto grupo en cualesquiera de las reivindicaciones de la 16 a 18, caracterizado porque, en la fórmula general (1), R1 representa un grupo isopropilo, R2, R3 y R4 cada uno representa un átomo de hidrógeno, mientras que en la fórmula general (3'a) a (3'd), R1 representa un grupo isopropilo, y R2, R3, R4, R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno.
- 20. Un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno representado por cualesquiera de la fórmula general (3a) a (3d) y la mezcla de las mismas, o una sal formada a partir de dicho derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno y un ácido y la mezcla de los mismos, (3a) (3b) (3c) (3d) en donde, en la fórmula, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son las mismas tal como se describió anteriormente.
- 21. Un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo o una sal formada a partir de dicho derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno y un ácido y la mezcla del mismo tal como un cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque, en la fórmula general (3a) a (3d), R5 y R6 son cada uno un átomo de hidrógeno.
- 22. Un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno o una mezcla del mismo o una sal formada a partir de dicho derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno y un ácido y la mezcla del mismo tal como un cuarto grupo tal como se describe en la reivindicación 21, caracterizado porque, en la fórmula general (3a) a (3d), R1 representa un grupo isopropilo, y R2, R3 y R4 son cada uno un átomo de hidrógeno. RESUMEN Se describe un método para producir comercialmente un derivado de 2-alquenil-3-aminotiofeno, el cual es útil como un intermediario para químicos agrícolas, a bajo costo. Se describe de manera específica un método para introducir un grupo alquenilo en la posición-2 de un derivado de 3-aminotiofeno haciendo reaccionar un derivado de 3-aminotiofeno representado por la fórmula general (2) que se encuentra más adelante, o una sal del mismo con una cetona representada por la fórmula general (1) que se encuentra más adelante sin utilizar un grupo de protección. También se describe de manera específica derivados de 2-alquenil-3-aminotiofeno (3a)-(3d) los cuales son útiles como un intermediario para químicos agrícolas. NUEVOS COMPUESTOS Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos no esteroideos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento, particularmente para el tratamiento de la inflamación y/o afecciones alérgicas. Los receptores nucleares son una clase de proteínas relacionadas estructuralmente implicadas en la regulación de la expresión génica. Los receptores de hormonas esteroideas son una subserie de esta familia cuyos ligandos naturales normalmente comprenden esteroides endógenos tales como estradiol (receptor de estrógenos), progesterona (receptor de progesterona) y cortisol (receptor de glucocorticoides). Los ligandos sintéticos de estos receptores juegan un papel importante en la salud humana, en particular el uso de agonistas de glucocorticoides para tratar una amplia serie de afecciones inflamatorias. Los glucocorticoides ejercen sus acciones en el receptor de glucocorticoides (GR) a través de al menos dos mecanismos intracelulares, transactivación y transrepresión (ver: Schacke, H., Docke, W-D. & Asadullah, K. (2002) Pharmacol and Therapeutics 96:23-43; Ray, A., Siegel, M.D., Prefontaine, K.E. & Ray, P. (1995) Chest 107:139S; y Konig, H., Ponta, H., Rahmsdorf, H.J. &
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