JP2000229920A - アミド誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、アミド誘導体を簡便な操作で、高
純度且つ高収率で製造し得る方法を提供することを課題
とする。 【解決手段】 本発明の方法は、一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子又
は低級アルコキシ基を示す。またこのＲ¹及びＲ²は互い
に結合して低級アルキレンジオキシ基を形成してもよ
い。〕で表されるベンゼン誘導体をスルホン酸の存在下
に一般式 ＭＸＣＮ 〔式中、Ｍはアルカリ金属原子、Ｘは硫黄原子又は酸素
原子を示す。〕で表されるシアン化合物と反応させて、
一般式 【化２】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは前記に同じ。〕で表されるア
ミド誘導体を得ることを特徴とするアミド誘導体の製造
方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、アミド誘導体の製
造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般式

【０００３】

【化３】

【０００４】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なっ
て、水素原子又は低級アルコキシ基を示す。またこのＲ
¹及びＲ²は互いに結合して低級アルキレンジオキシ基を
形成してもよい。Ｘは硫黄原子又は酸素原子を示す。〕
で表されるアミド誘導体は、例えば特開平５−５１３１
８号公報に記載の活性酸素抑制剤を製造するための中間
体として有用な化合物である。

【０００５】従来、上記アミド誘導体は、例えば上記特
許公報、Ｉｎｄｉａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｅｔ
（Ｂ），１８Ｂ（５），ｐ４５５，１９７９ 及びＪ．
Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１（１），ｐ１４８，１９７６
等に記載の方法で製造されている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の方法は、アミド基の導入される位置（立体配向性）、
目的物の収率、操作性等の点で問題点を有している。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記一般式
（１）のアミド誘導体の製造方法につき鋭意研究を重ね
た結果、スルホン酸の存在下、下記一般式（２）のベン
ゼン誘導体にシアン化合物を反応させた場合に、簡便な
操作で、位置選択的に（立体配向性よく）、従って高純
度且つ高収率で、所望のアミド誘導体が製造されること
を見い出した。本発明は、斯かる知見に基づき完成され
たものである。

【０００８】即ち、本発明は、一般式

【０００９】

【化４】

【００１０】〔式中、Ｒ¹及びＲ²は前記に同じ。〕で表
されるベンゼン誘導体をスルホン酸の存在下に一般式 ＭＸＣＮ （３） 〔式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。Ｘは前記に同
じ。〕で表されるシアン化合物と反応させて、一般式
（１）で表されるアミド誘導体を得ることを特徴とする
アミド誘導体の製造方法に係る。

【００１１】

【発明の実施の形態】本明細書において示される各基
は、より具体的には次の通りである。

【００１２】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基が挙
げられる。

【００１３】低級アルキレンジオキシ基としては、例え
ばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジ
オキシ等の炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基が挙げ
られる。

【００１４】アルカリ金属原子としては、例えばカリウ
ム、ナトリウム等が挙げられる。

【００１５】本発明において、出発原料として用いられ
る一般式（２）のベンゼン誘導体及び一般式（３）のシ
アン化合物は、いずれも入手容易な公知の化合物であ
る。

【００１６】本発明によれば、一般式（２）のベンゼン
誘導体と一般式（３）のシアン化合物との反応は、スル
ホン酸の存在下に行われる。スルホン酸としては、従来
公知のものを広く使用でき、例えばメタンスルホン酸、
エタンスルホン酸等のアルカンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、トルエンスルホン酸等のアレンスルホン酸等
を挙げることができる。本発明では、これらスルホン酸
は、１種単独で又は２種以上混合して使用できる。スル
ホン酸の使用量としては、特に限定されるものではない
が、通常一般式（２）のベンゼン誘導体に対して等モル
〜３０倍モル量、好ましくは３〜２５倍モル量とするの
がよい。

【００１７】本発明では、一般式（２）のベンゼン誘導
体と一般式（３）のシアン化合物との反応は、適当な溶
媒の存在下又は不存在下にて、好ましくは溶媒の不存在
下にて行われる。用いられる溶媒としては、例えばジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素類、酢酸メチ
ル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、ジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ニトロメ
タン等の非プロトン性極性溶媒、又はこれらの混合溶媒
等が挙げられる。

【００１８】一般式（２）のベンゼン誘導体と一般式
（３）のシアン化合物との反応において、両者の使用割
合としては、特に制限されるものではなく、広い範囲内
から適宜選択され得るが、通常前者に対して後者を少な
くとも等モル量、好ましくは等モル〜３倍モル量使用す
るのがよい。

【００１９】本発明の反応は、冷却下、室温下及び加温
下のいずれでも進行するが、通常０〜１００℃程度、好
ましくは０〜５０℃程度で反応を行うのがよく、一般に
１〜２４時間程度で該反応は完結する。

【００２０】

【発明の効果】本発明の方法によれば、簡便な操作で、
位置選択的に（立体配向性よく）、従って高純度且つ高
収率で、一般式（１）のアミド誘導体が製造され得る。
本発明で製造される一般式（１）のアミド誘導体は、後
記参考例に示す方法に従って活性酸素抑制剤として重要
な２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−カ
ルボキシ−６−ピリジル）チアゾール等の２−（置換フ
ェニル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チア
ゾールに誘導され得る。

【００２１】

【実施例】以下に実施例及び参考例を掲げて、本発明を
より一層明らかにする。

【００２２】実施例１ ４−メトキシベンズチオアミドの製造 アニソール７．６０ｇに氷冷下メタンスルホン酸８７ｍ
ｌ、次いでロダンカリ（チオシアン酸カリウム）７．８
５ｇを加えた。氷浴を外し、室温で５時間攪拌した。氷
水３００ｍｌを注入し、析出晶を濾取した。６０℃で終
夜乾燥し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにより再結晶して
７．６３ｇの４−メトキシベンズチオアミドを得た。再
結晶母液と濾取時の水層からの残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し、４−メトキシベンズ
チオアミド０．８２ｇを得、トータルとして８．４５ｇ
の４−メトキシベンズチオアミドを黄色針状結晶として
得た。

【００２３】融点：１５１．５−１５２．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；
３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
０Ｈｚ），７．０５−７．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），
７．５５−７．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．９０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

【００２４】実施例２ ３，４−ジエトキシベンズチオアミドの製造 ｏ−ジエトキシベンゼン５０．００ｇに氷冷下メタンス
ルホン酸３７１ｍｌ、次いでロダンカリ（チオシアン酸
カリウム）３３．６０ｇを加えた。氷浴を外し、室温で
４時間２０分攪拌した。氷水１リットルを注入し、析出
晶を濾取した。６０℃で終夜乾燥し、酢酸エチル／ｎ−
ヘキサンにより再結晶して５７．５３ｇの３，４−ジエ
トキシベンズチオアミドを得た。再結晶母液と濾取時の
水層からの残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、３，４−ジエトキシベンズチオアミド
５．３９ｇを得、トータルとして６２．９２ｇ（収率９
２．８％）の３，４−ジエトキシベンズチオアミドを黄
色針状結晶として得た。

【００２５】融点：１５１．５−１５３．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；
１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１
０−７．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ），７．５５−７．８
０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ）。

【００２６】実施例３ ３，４−ジメトキシベンズチオアミドの製造 ベラトロール（１，２−ジメトキシベンゼン）５．００
ｇを用い、実施例１と同様にして黄色顆粒状の３，４−
ジメトキシベンズチオアミド５．９２ｇを得た。

【００２７】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ₆）δｐｐｍ；３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３
Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），
７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，８．０Ｈｚ），９．３３
（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）。

【００２８】実施例４ ４−メトキシベンズアミドの製造 アニソール５．００ｇに氷冷下メタンスルホン酸５７ｍ
ｌ、次いでシアン酸カリウム４．３１ｇを加えた。室温
で４時間３０分攪拌した。更にシアン酸カリウム４．３
１ｇを追加し、室温で更に１９時間攪拌した。氷水２０
０ｍｌを注入し、析出晶を濾取した。６０℃で終夜乾燥
し、３．６７ｇの４−メトキシベンズアミドを得た。濾
取時の水層は塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧濃縮して、２位及び４位の混合物として
メトキシベンズアミド（２位：４位＝１：２）を２．０
６ｇを得、トータルとして５．７３ｇの２位及び４位の
混合物（２位：４位＝１：７）を酢酸エチルで再結晶し
て３．９９ｇの無色柱状の４−メトキシベンズアミドを
得た。

【００２９】融点：１６６．５−１６７．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ；
３．８６（３Ｈ，ｓ），５．８０−６．１５（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）。

【００３０】参考例１ ６−カルボキシ−２−メトキシカルボニルピリジン１８
０ｇをジクロロメタンに懸濁させた。この懸濁液に室温
でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３等量）、次い
で塩化チオニル（１．０等量）を加えた。４時間加熱還
流後、室温に冷却して６−メトキシカルボニル−２−ピ
リジンカルボニルクロライドの塩化メチレン溶液を得
た。

【００３１】マロン酸モノエチルエステルカリウム塩
（１．４等量）をアセトニトリルに懸濁させた。この懸
濁液に氷冷下トリエチルアミン（３．０等量）、次いで
塩化マグネシウム（３．０等量）を加えた。３０℃前後
で３時間３０分攪拌後、氷冷下、この反応液に、上記で
得られた６−メトキシカルボニル−２−ピリジンカルボ
ニルクロライドの塩化メチレン溶液を加えた。室温で１
時間攪拌後、氷冷下希塩酸を加えクエンチした。常法に
従い抽出及び洗浄処理し、エチル ３−オキソ−３−
（６−メトキシカルボニル−２−ピリジル）プロピオネ
ート２１０ｇを得た。

【００３２】上記で得られたエチル ３−オキソ−３−
（６−メトキシカルボニル−２−ピリジル）プロピオネ
ートをジクロロメタンに溶解し、氷冷下に塩化スルフリ
ル（１．０５等量）のジクロロメタン溶液を滴下した。
２０分攪拌後、氷水（３．６倍容量）及び濃塩酸（４．
２等量）を反応液に加えた。加熱してジクロロメタンを
除去した後、更に９０℃で３時間３０分間攪拌した。室
温でエチレングリコールジメチルエーテル及び上記実施
例２で得られた３，４−ジエトキシベンズチオアミド
（１．０等量）を加えた後、２時間還流した。氷冷し、
析出した結晶を濾取して、２−（３，４−ジエトキシフ
ェニル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チア
ゾールの粗結晶を得た。これを精製し、６０℃で乾燥し
て、２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−
カルボキシ−６−ピリジル）チアゾール１７４ｇを得
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 藤岡 孝文 福岡県久留米市津福本町1818番地 パーク アベニューＡ−202 (72)発明者 南川 純一 徳島県鳴門市撫養町大桑島字蛭子山88番地 の３ Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC53 BA52 BB12 BB15 BB17 BB18 BC10 BC19 BC31 BC34 BJ50 BV71 4H039 CA71 CC90

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ¹及びＲ²は、同一又は異なって、水素原子又
   は低級アルコキシ基を示す。またこのＲ¹及びＲ²は互い
   に結合して低級アルキレンジオキシ基を形成してもよ
   い。〕で表されるベンゼン誘導体をスルホン酸の存在下
   に一般式 ＭＸＣＮ 〔式中、Ｍはアルカリ金属原子、Ｘは硫黄原子又は酸素
   原子を示す。〕で表されるシアン化合物と反応させて、
   一般式 【化２】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは前記に同じ。〕で表されるア
   ミド誘導体を得ることを特徴とするアミド誘導体の製造
   方法。
2. 【請求項２】 Ｘが硫黄原子である請求項１に記載の製
   造方法。
3. 【請求項３】 Ｒ¹及びＲ²が共にエトキシ基である請求
   項２に記載の製造方法。
4. 【請求項４】 ベンゼン誘導体に対してスルホン酸を等
   モル〜３０倍モル量使用する請求項１に記載の製造方
   法。
5. 【請求項５】 ベンゼン誘導体に対してシアン化合物を
   少なくとも等モル量使用する請求項１に記載の製造方
   法。
6. 【請求項６】 Ｍがカリウム原子である請求項１に記載
   の製造方法。
7. 【請求項７】 反応温度が０〜１００℃である請求項１
   に記載の製造方法。
8. 【請求項８】 反応時間が１〜２４時間である請求項１
   に記載の製造方法。