MC1394A1 - Nouveaux derives de l'imidazole - Google Patents
Nouveaux derives de l'imidazoleInfo
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Description
-1-
15
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'imidazole, de formule :
X
10 dans laquelle X représente l'hydrogène ou un groupe n-alkyle de à et Y représente un groupe thiényle portant éventuellement des substituants méthyle ou fluoro, ou un groupe de formule Y :
Y1
12 3
20 dans laquelle R , R et R^ représentent l'hydrogène,
des groupes méthyle, le fluor, des groupes hydroxy,
12 "5
méthoxy ou bien deux symboles R , R ou R voisins représentent ensemble un groupe méthylène-dioxy ou
12
éthylène-dioxy, ou bien l'un des symboles R , R et 25 R^ représente un groupe mono- ou di-(n-alkyle de à
C^)-amino et les deux autres des atomes d'hydrogène, et leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.
L'expression n-alkyle de à C^, telle 30 qu'elle est utilisée dans la présente demande, s'appli que aux groupes alkyles à chaîne droite méthyle, éthyle, propyle et butyle.
Parmi les composés de formule I, on préfère ceux pour lesquels X représente l'hydrogène et ceux pour
-2-
. t ■ "i lesquels Y représente un groupe de formule Y , et en particulier le groupe p-fluorophényle. On apprécie tout spécialement le di-tert,butyl-2-(4-fluorophényl)-imidazole.
5 L'invention concerne en outre un procédé
de préparation des composés ci-dessus et des compositions pharmaceutiques à base de ces composés.
Comme exemples de sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, 10 on citera des sels d'acides minéraux tels que les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates et les phosphates, des sels d'acides organiques sulfoniques tels que les alkyl- ou aryl-sulfonates, et des sels d'acides carboxyliques tels que les succinates ou les 15 citrates.
Les composés en question peuvent être préparés conformément à l'invention en traitant un thiépino-
20
imidazole de formule
X
II
25 dans laquelle X et Y ont les significations indiquées ci-dessus, ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide, par un catalyseur de désulfuration et le cas échéant en convertissant un composé de formule I en un sel par addition avec un acide. 30 Comme exemples de catalyseurs de désulfu ration, on citera des catalyseurs métalliques tels que les catalyseurs au nickel ou au palladium, de préférence les catalyseurs au nickel et en particulier le rickel de Raney. La désulfuration est avantageusement effectuée 35 dans ion solvant, de préférence un solvant polaire tel
V~)
-3-
que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, à une température qui peut aller jusqu'à la température de reflux.
Les composés de formule II dans laquelle X représente l'hydrogène peuvent être préparés par réac-5 tion de la 3,3,6,6-tétraméthyl-4,5-thiépane-dione avec l'aldéhyde Y-CH=0 en présence d'ions ammonium, de préférence en présence d'un sel d'ammonium tel que l'acétate d'ammonium, dans un solvant polaire tel que le diméthylsuifoxyde bu le diméthylformamide, à une tem-10 pérature pouvant aller jusqu'à la température de reflux.
Les composés de formule II ainsi obtenus peuvent être alkylés à l'azote par réaction avec un hydrure de métal- alcalin tel que NaH dans un solvant tel que le diméthylformamide, et réaction du composé 15 obtenu avec un halogénure d'alkyle tel que l'iodure de méthyle.
Les composés de formule I et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments.- Ils inhibent l'agrégation 20 des plaquettes du sang et peuvent donc être utilisés pour prévenir les thromboses.
Les composés de formule I peuvent être utilisés comme médicaments sous forme par exemple de compositions pharmaceutiques qui contiennent ces compo-25 sés ou leurs sels en mélange avec un véhicule pharma ceutique inerte, organique ou inorganique, approprié à l'administration entérale ou parentérale, par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles 30 végétales, les polyéthylène-glycols ou la vaseline. Les compositions pharmaceutiques peuvent être à l'état soli-■ de, par exemple sous la forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous la forme liquide, par exemple à l'état de solutions, de suspensions ou
-4-
d'omulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou contiennent des produits auxiliaires tels que des préservateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels servant à modifier la pres-5 sion osmotique ou des tampons. Elles peuvent encore contenir d'autres substances présentant un intérêt en thérapeutique. L'administration préférée pour les composés selon l'invention est l'administration orale. Pour les adultes, la posologie quotidienne par voie 10 orale est de 0,5 a 30 mg/kg et par voie parentérale de
0,05 a 10 mg/kg.
L'effet inhibiteur sur l'agrégation a été mis en évidence par la méthode à 1'"Aggregometer" de Born (Nature 194, 927 (1962)) et Michal et Born (Nature 15 251, 220 (1971)). On a pris comme paramètre opératoire la vitesse maximale d'agglomération et on a déterminé la concentration efficace (CE^q) à partir de la courbe dose-efficacité.
On a isolé du plasma humain riche en pla-20 quettes par centrifugation à partir de sang veineux citrate. Les essais ont été effectués avec des suspensions des substances soumises aux essais dans du NaCl à 0,9 %. A 0,18 ml de plasma citraté on a ajouté 10 microlitres de la suspension du composé soumis aux es-25 sais et on a soumis à incubation de 10 mn à 37°C, puis on a déclenché l'agrégation par addition de 10 micro-litres d'une suspension de fibrilles de collagène. .
Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau ci-après :
-5-
Tableau
Agrégation des plaquettes du sang Induites par le collagène
5
Composé
CE50 (micromoles)
4,5-di-tert.-butyl-2-phénylimidazole
0,6
4,5-di-tert.-butyl-2-(4-fluorophényl)-imidazole
0,5
10
4,5-di-tert.-butyl-2-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-imidazole
0,55
4,5-di-tert .-butyl-2-(5,-méthoxy-3,4-méthylène-dioxyphényl)-imidazole
14,4
4,5-di-tert.-butyl-2-(3,4,5-triméthoxy-phényl)-imidazole
0,72
Exemple 1
15 On chauffe pendant 20 heures à la température de reflux 5 g de 2-phényl-4,5,7,8-tétrahydro-4,4, 8,8-tétraméthyl-1-H-thiépino/4,5-d/imidazole et 200 ml de dioxanne, sous agitation, en présence de catalyseur au nickel (obtenu par déshydratation de 85 g de cataly-20 seur au nickel humide à l'aide de 300 ml de dioxanne,
agitation énergique, sédimentation du catalyseur et essorage du solvant).
On laisse ensuite le catalyseur sédimenter dans la solution de réaction. On essore cette dernière. 25 Au catalyseur, on ajoute 200 ml de dioxanne et on chauf fe à l'ébullition sous agitation. Après dépôt du catalyseur, on essore à nouveau la solution. Cette opération est renouvelée.
On filtre les extraits combinés et on les 30 concentre. Après recristallisation dans le n-heptane,
on obtient 1,2 g de 4,5-di-tert.-butyl-2-phénylimidazole fondant à 156-158°C.
Pour la préparation du chlorhydrate, on dissout 604 mg de la base dans l'éther et on neutralise
-6-
la solution par addition d'acide chlorhydrique dans l'étheîr. On filtre le précipité et on le lave à l'éther et à l'éthanol. On obtient 680 mg du chlorhydrate fondant à 250-255°C (décomposition). 5 Le thiépino-imidazole qui a servi de pro duit de départ peut être préparé de la manière suivante : on dissout 16 g de 3,3,6,6-tétraméthyl-4,5-thiépane-dione et 8 g de benzaldéhyde dans 200 ml de diméthyl-sulfoxyde, on ajoute sous agitation 60 g d'acétate 10 d'ammonium anhydre et on chauffe à 90°C. Après refroi dissement, on coule le mélange de réaction sous agitation dans l'eau glacée, on alcalinise la solution par une lessive de soude concentrée et on extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau glacée et on concen-15 tre à sec. On recouvre le résidu d'éther de pétrole et on triture à l'aide d'une baguette de verre. On filtre le précipité et on le recristallise dans le toluène» On obtient le 2-phényl-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétra-méthyl-1-H-thiépino/4,5-d7imidazole fondant à 225-227°C.
20
Exemple 2
Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 1 on a obtenu : le 4,5-di-tert.-butyl-2-(4-25 fluorophényl)-imidazole fondant à 185°C ; le chlorhy drate fond à 240°C (décomposition) ; le 4,5-di-tert.-butyl-2-(4-méthoxyphényl)-imidazole fondant à 145-147°C; le chlorhydrate fond à 250°C (décomposition) ; le 4,5-di-tert„-butyl-2-(5-méthoxy-3,4-méthylène-dioxyphényl)-30 imidazole fondant à 110-113°C ; le chlorhydrate fond à
210°C (décomposition) ; le 4,5-di-tert0-butyl-2-(3»4,5-triméthoxyphényl)-imidazole fondant à 140-142°C ; le chlorhydrate fond à 230°C (décomposition) ; le 4,5-di-tert.- butyl-2-phényl-N-méthylimidazole fondant à 115-35 117°C ; le chlorhydrate fond à 205°C (décomposition).
V)
-7-
Le thiépino-imidazole utilisé comme produit de départ à la préparation du N-méthylimidazole mentionné en dernier peut lui-même être préparé de la manière suivante : on refroidit à 0°C en atmosphère d'azote ou 5 d'argon une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium
(à 55 % dans l'huile de paraffine) dans 10 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 2,86 g de 2-phényl-4,5,7,8-tétrahydro-4,4, 8,8-tétraméthyl-1-H-thiépino/4,5-d_7imidazole dans 10 ml 10 de diméthylformamide. On laisse réagir complètement en
20 minutes à température ambiante. Cto ajoute ensuite gxrtte à goutte 2,1 g d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On laisse réagir en 30 minutes à température ambiante. On coule le mélange de réaction sous agitation 15 dans l'eau glacée, on filtre le précipité et on le lave
à l'eau. On dissout le gâteau de filtration dans l'éther, on sèche la solution et on la concentre. A la suspension obtenue, on ajoute de l'éther de pétrole. Après cristallisation, on filtre et on recristallise le produit dans 20 le n-heptane. Le 2-phényl-4,5,7,8-tétrahydro-1,4,4,8,8-
pentaméthyl-1-H-thiépino/4,5-d_/imidazole fond à 158-160°C. Le chlorhydrate fond à 240°C (décomposition) „ Exemple 3
On chauffe pendant 24 heures à la temp éra-25 ture de reflux 5,8 g de 2-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-
4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-1-H-thiépino [k,5-d_7imidazole, 200 ml de tétrahydrofuranne et un catalyseur au nickel (obtenu par déshydratation de 85 g de catalyseur au nickel humide à l'aide de 300 ml de 30 tétrahydrofuranne, agitation énergique, sédimentation du catalyseur et essorage du solvant) . On traite la solution de réaction comme décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant du tétrahydrofuranne à la place du dioxanne. Après recristallisation dans le n-hexane, on obtient 35 3,5 g de 4,5-di-tert.-butyl-2-(3,4-méthylènedioxyphényl)-
-8-
imidazole fondant à 175-178°C.
En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir de 3,2 g de la base, on obtient 3,5 g du chlorhydrate fondant à 200°C (décomposition). 5 Exemple 4
On prépare de la manière habituelle des comprimés à la composition suivante :
chlorhydrate du di-tert.-butyl-2-(4-fluoro-phényl)-imidazole 185,0 mg
10 -lactose 15,0 mg amidon de maïs 37,9 mg polyvinylpyrrolidone hydrosoluble 10,0 mg stéarate de magnésium 2,5 mg poids total pour un comprimé 250,0 mg 15 Exemple 5
On prépare de la manière habituelle des gélules de gélatine à la composition suivante : chlorhydrate du di-tert,-butyl-2-(4-fluoro-phényl)-imida.zole 200,0 mg
20 polyvinylpyrrolidone'hydrosoluble 2,0 mg amidon de mais 43,0 mg talc 4,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg poids total pour une gélule 250,0 mg 25 Exemple 6
On prépare de la manière habituelle une solution pour injection à la composition ci-après : chlorhydrate du di-tert.-butyl-2-(4-fluoro-phényl)-imidazole 115,0 mg
30 formai du glycérol 2,4 ml eau 4,0 ml
Claims (7)
- -9-REVEND! CATIONS10151, - Procédé de préparation de dérivés de 1'imidazole répondant a la formule :Xdans laquelle X représente l'hydrogène ou un groupe n-alkyle de C^ à C^ et Y représent e un groupe th'iényle éventuellement substitué par des groupes méthyle ou des atomes de fluor, ou un groupe de formule :20253012 3dans laquelle R , R et R représentent des atomes d'hydrogène, des groupes méthyle, des atomes de fluor,des groupes hydroxy, méthoxy, ou bien deux symboles 12 3R , R ou R voisins représentent, ensemble, un groupe méthylène-dioxy ou éthylène-dioxy, ou encore l'un des 12 3symboles R , R et R^ represente un groupe mono- ou di-(n-alkyle de C^ à C^)-amino et les deux autres cîes atomes d'hydrogène, caractérisé en ce què l'on traite un thiépino-imidazole de formule :XIII-10-dans laquelle X et Y ont les significations ci-dessus, ou un sel d'un tel composé formé par addition avec un acide, à l'aide d'un catalyseur de désulfuration et le cas échéant on convertit un composé de formule I en un5 sel par addition avec un acide acceptable pour l'usage pharmaceutique.
- 2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on part d'un composé de formule II dans laquelle X représente l'hydrogène ou un sel d'un10 tel composé formé par addition avec un acide.
- 3. - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on part d'un composé de formule II dans laquelle Y représente un groupe de for-1mule Y ou d'un sel d'un tel composé formé par addition15 avec un acide,
- 4. - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on part d'un composé de formule II dans laquelle Y représente le groupe p-fluorophényle ou d'un sel d'un tel composé formé par20 addition avec un acide.
- 5. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que produit de départ le 2-(4-fluorophényl)-4,5,7,8-tétra-hydro-4,4,8,8-tétraméthyl-1 -H-thiépino/4,5-d_/imidazole25 ou un sel de ce composé formé par addition avec un acide,
- 6. - Procédé selon la revendication 1,-caractérisé en ce que, partant du composé correspondant de formule II, on prépare le 4,5-di-tert.-butyl-2-30 phénylimidazole, le 4,5-di-tert.-butyl-2-(4-méthoxy-phényl)-imidazole, le 4,5-di-tert.-butyl-2-(5-méthoxy-3,4-méthylène-dioxyphényl)-imidazole, le 4,5-di-tert.-butyl-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)-imidazole, le 4,5-di-tert .-butyl-2-phényl-N-méthylimidazole ou le di-tert.-35 butyl-2-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-imidazole.S-11-
- 7. - Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques, en particulier de compositions inhibant l'agrégation des plaquettes du sang, caractérisé en ce que l'on met un composé de formule I sous une forme d'administration galénique.ORIGINALen pages S., contenant —^^Renvois moi ajouté rayé nulJosé C u K mU Conseil en Propriété Industrielle jul. Princftsse Charlotte monTT^QVRLO'ar pmetiraîto.pi f-<^o iKauu [tel? ai(H
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