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MC1241A1 - Derives de l'imidazole et leur preparation et preparation de medicaments contenant ces substances - Google Patents

Derives de l'imidazole et leur preparation et preparation de medicaments contenant ces substances

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Publication number
MC1241A1
MC1241A1 MC791359A MC1359A MC1241A1 MC 1241 A1 MC1241 A1 MC 1241A1 MC 791359 A MC791359 A MC 791359A MC 1359 A MC1359 A MC 1359A MC 1241 A1 MC1241 A1 MC 1241A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
group
imidazole
formula
compound
radical
Prior art date
Application number
MC791359A
Other languages
English (en)
Inventor
P Thorogood
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of MC1241A1 publication Critical patent/MC1241A1/fr

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Description

V
La présente invention concerne des dérivés de l'imida'zo.le et leurs sels, leur synthèse et leurs intermédiaires, ainsi que des compositions pharmaceutiques contenant ces substances et leur emploi en médecine. 5 Le thromboxane (TXA2), stimulant puissant de l'agglutination des plaquettes sanguines, est produit dans les plaquettes à partir des endoperoxydes des prostaglandines PGG2 et^PGI^. La prostacycline (PGI2), qui a une activité antiagglutinate puissante, est également produite (dans les 10 parois des vaisseaux sanguins) à partir de la PGG2 et de la
PGH2 et on a suggéré qu'un équilibre entre la production de TXA2 et de PGI2 c°nstitue le facteur de régulation de la formation de caillots. Par conséquent il serait souhaitable, dans le traitement et la prophylaxie des troubles thrombo-emboliques, de pou-15 voir inhiber sélectivement la TXA2-synthëtase et favoriser ainsi la production de l'agent antiagglutinant qu'est la PGI2-
On sait que l'imidazole et le 1-méthylimidazole provoquent un certain degré d'inhibition de la conversion enzy-matique des endoperoxydes (PGG2 et PGH^) en thromboxane A2 par 20 les microsomes plaquettaires (Moncada et coll., Prostaglandins, 1 13/4, 611-618, 1977).Il a été indiqué aussi que certains 1-n-alkyl-imidazoles, en particulier le 1-dodécylimidazole et ses homologues supérieurs, sont capables d'abaisser les teneurs sériques en cholestérol (brevet britannique N° 1 364 312 ; Biochem. 25 Pharmécol. 24, 1902-1903, 1975).
Or la présente Demanderesse a trouvé que la TXA2 synthétase pouvait être inhibée par les imidazoles substitués à la position 1 de formule A ci-dessous, ou par leurs sels d'addition avec des acides. Les composés de formule A, en particulier 30 ceux de formules IA et I, ainsi que leurs sels, sont appelés ci-après "composés actifs".
Les composés A sont les composés de formule :
T
5
dans laquelle P est un alkyle substitué, un cyclo-alkyle substitué, un alcényle substitué, un cycloalcényle suhsti-tué,. un alcynyle,un aryle substitué, un aralkyle substitué, un alkyl- sulfonyle, un aryl- sulfonyle ou un radical hétéro-5 cyclique, le terme "substitué" ne comprenant pas ici des substituants hydrocarbonés.
Dans le présent mémoire descriptif, le terme "alkyle"»,• à moins d'indication contraire, désigne un groupe alkylique à chaîne droite ou ramifiée en C.^ à Cg, qui peut être 10 ainsi un groupe alkylique primaire, secondaire ou tertiaire, des exemples caractéristiques d'alkyles étant par exemple les groupes n-propyle, iso-propyle, n-butyle, iso-butyle, n-pentyle et n-hexyle.
Le terme "cycloalkyle" désigne un groupe hydrocar-15 boné cycloaliphatique saturé en C3 à Cg, en particulier en Cg à Cg, ou en C^ à Cg, par exemple les groupes cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle .
le terme "alcényle" désigne un groupe hydrocarboné aliphatique insaturé en C^ à Cg avec une ou plusieurs doubles 20 liaisons carbone-carbone, des exemples caractéristiques étant par exemple les groupes 2-propényle, 2-butényle et 3-butényle.
Le terme "cycloalcényle" désigne un groupe hydrocarboné cycloaliphatique insaturé en C^ à Cg, en particulier en C^ à Cg ou en C^ à Cg, avec une ou plusieurs doubles liaisons 25 carbone-carbone, des exemples typiques étant par exemple les groupes eyelopropényle, cyclopentényle, cyclohexényle et 1,4-cyclohexadiényle.
Le terme "alcynyle" désigne un groupe hydrocarboné aliphatique insaturé en C^ à Cg avec une ou plusieurs triples 30 liaisons carbone-carbone, des exemples caractéristiques étant les groupes 2-propynyle, 2-butynyle et 3-butynyle.
Le terme "aryle" désigne un groupe hydrocarboné aromatique, par exemple phényle ou naphtyle.
Le terme "aralkyle" désigne un groupe alkyle substi-35 tué par un aryle, par exemple le groupe benzyle, phénétyle ou phénylpropyle.
Le terme "alkylsulfonyle" désigne un groupe -SC^-Alk, Alk étant un alkyle tel que défini ci-dessus.
Le terme "arylsulfonyle" désigne un groupe -SC^Ar,
Ar étant un aryle tel que défini ci-deesus.
Le terme "hétérocycliçjuê" désigne un radical carbo-
cyclique, aromatique ou non-aromatique, dont un ou plusieurs atomes
5 de carbone ont été remplacés par des hétéroatomes, de préférence par un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote ou 5 5
groupes > N-R , R étant l'hydrogène ou un alkyle tel que défini ci-dessus, des exemples caractéristiques de radicaux hétérocycli-ques étant les radicaux tétrahydrofurannyle, tétrahydropyrannyle, 10 pipéridinyle, 2,5-dihydrofurannyle, furannyle, pyrannyle, pyridyle, thiényle, imidazolyle, pyrollyle, pyrollidinyle, pyrimidyle, oxazolyle et oxathiazolyle.
Le groupe P de la formule A peut être facultativement substitué, selon les cas, par exemple par un ou plusieurs 15 atomes d'halogènes ou groupes alkyles, cycloalkyles, alcényles, cycloalcényles, alcynyles, aryles, aralkyles, hydroxy, alcoxy, aryloxy, acyles, aroyles, -SH, thioalkyles, arylthio, amino,
nitro, cyano, thiocyanato, isothiocyanato, trifluorométhyles, alkylsulfinyles, alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, acylamino 20 ou hétérocycliques.
Si le groupe P est substitué, le ou les substituants peuvent être à leur tour eux-mêmes facultativement substitués, selon les cas, par un ou plusieurs des substituants que l'on vient d1indiquer.
25 Le terme "alcoxy" désigne ici un groupe AlkO-/
Alk- désignant un alkyle tel que défini ci-dessus, des groupes alcoxy représentatifs étant par exemple les groupes méthoxy,
éthoxy et ,.t-butoxy.
Le terme "aryloxy" désigne un groupe ArO-,Ar étant 30 un aryle tel que défini ci-dessus, des groupes aryloxy caractéristiques étant par exemple les groupes phénoxy et naphtyloxy.
Le terme '"acyle" désigne un groupe acyle d'un acide carboxylique en à C2Q, comme par exemple les groupes acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, isovaléryle et hexanoyle. 35 Le terme "aroyle" désigne un groupe Ar-C- , Ar étant
0
un aryle .tel que défini ci-dessus, un groupe aroyle typique étant par exemple le groupe benzoyle.
H
r
Les termes, "alkylthio", "alkylsulf inyle". et " alkylsulf ony.loxy" -désignent respectivement des groupes de formules AlkS-, AlkSOet AlkS02~0-f Alk étant un alkyle tel que défini ci-dessus.
5 Les termes, "arylthio" et "arylsulfonyloxy"
désignent respectivement des groupes de formules ArS- et Ar-SOj-O Ar étant un aryle tel que défini ci-dessus.
Le terme "amino" désigne un groupe de formule
Alk1
12
10 ~N , Alk et Alk , qui peuvent être identiques ou diffé-
XAlk2
rents, représentant l'hydrogène ou un groupe Alk tel que défini ci-dessus, et ce terme comprend ainsi les groupes amino primaire secondaires et tertiaires. Des groupes amino représentatifs sont 15 par exemple les groupes NI^. méthylamino, éthylamino, diméthyl-amino et diéthylamino.
On entend ici par halogènes l'iode, le brome, le chlore et le fluor.
Le terme "acy3amino" désigne un groupe amino portant 20 sur l'atome d'azote un groupe acyle tel que défini ci-dessus.
Parmi les composés du type général représenté par la formule , les composés de formule IA ci-dessous sont préférés pour l'emploi dans des compositions pharmaceutiques comme inhibiteurs de la thromboxane synthétase. 25 Ainsi, la présente invention comprend les composi tions pharmaceutiques qui contiennent un imidazole de formule IA
R-A-N (IA)
30 \ —
dans laquelle
(1) A est un alkylène ou un alcénylène droit ou ramifié en vc4 et
R un groupe naphtyle, tétrahydronaphtyle, hétë'rocyclique 35 (ce dernier de préférence non formé par un groupe méthylène-
dioxy lié à des positions voisines d'un cycle benzénique relié au groupe A),arylthio, arylalkylthio, aryloxy, aryl-alkyloxy, arylhydroxyméthylène, arylcarbonyle, arylalkyl-carbonyle, alkyloxy ou alkylthio ou un groupe cycloalkyle
ou cycloalcényle en C^ à Cg substitué par un groupe autre qu'un groupe hydrocarboné, ou bien (2) A . est un groupe -SC^- et
R un groupe ar^lique ou hétérocyclique, ou bien 5 (3) A est une liaison chimique et
R un groupe hétérocyclique ou un groupe phényle substitué, ou encore
(4) A est un alkylène droit ou ramifié en C^ à C^ et R un phényle halogéné ;
■LQ ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel imidazole,
avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour cet imidazole ou son sel.
De préférence, dans les composés de formule IA, ^5 le groupe A sera un groupe méthylène (-CH2~).
Dans les composés de formule IA, les divers groupes R sont de préférence substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes hydroxy, alkyloxy ou alkyles, et de préférence par un ou plusieurs atomes de chlore ou de brome ou 2o groupes hydroxy, méthoxy ou méthyle.
Des composés particulièrement préférés dans les formules pharmaceutiques sont les suivants : le 1-(1-naphtylméthyl)imidazole et ses sels, le 1-(2,3-diméthylphényl)imidazole et ses sels, 25 le 1-(2-bromobenzyl)imidazole et ses sels, le 1-(3-bromobenzyl)imidazole et ses sels et le 1-/3-(2,4-dichlorophényl)propy_l7imidazole et ses sels.
Parmi les composés de formule IA, ceux de formule I ci-dessous sont nouveaux
30
/ R-A-N
V
<i)
_N
35
formule dans laquelle
(1) A est un alkylène ou un alcénylène droit ou ramifié en C^ à C4 et R est choisi parmi :
<W
*
(a), un groupe naphty.le de formule dans laquelle les deux nombres n sont nuls tous les deux ou sont à eux deux un entier de 1 à 3, et le ou les deux B (si les deux n sont à eux deux un nombre supérieur à 1), 10 qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy en à C^,
(b) un groupe tétrahydronaphtyle,
(c) un groupe hétérocyclique, avec la condition que s'il s'agit d'un groupe 2-pyridyle, 1-méthyl-benzomidazol—2-yle,
15 2- ou 3-indolyle, 1-pipéridinyle ou 1-morpholinyle, le groupe A ait 3 ou 4 atomes de carbone, et, de préférence, avec la condition supplémentaire que ce groupe hétérocyclique ne soit pas formé par un radical méthylène-dioxy lié à des positions voisines d'un cycle benzénique relié 20 au groupe A,
(d) un groupe arylhydroxyméthylène,
(e) un groupe arylcarbonyle,
(f) un groupe arylalkylcarbonyle,
(g) un groupe alkyloxy,
25 (h) un groupe alkylthio et
(i) un groupe cycloalkyle ou cycloalcényle en à Cg substitué par un groupe autre qu'un groupe hydrocarboné ; ou bien
(2) A est un groupe -S02~ et
30 R un groupe aryle ou hétérocyclique ; ou encore
(3) A est un alkylène droit ou ramifié en ^ à C3 et R un groupe halogénophényle.
Dans ces composés de formule I, le groupe A sera de préférence un groupe méthylène.
35 De préférence aussi, dans les composés de formule I,
R sera, si .cela-est possible ,substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes hydroxy, alkyloxy ou alkyles, de préférence par un ou plusieurs atomes de chlore ou de brome
I
ou groupes hydroxy, méthoxy ou méthyle.
Les. composés préférés de formule I sont les suivants : le 1-(1-naphtylméthyl)imidazole et ses sels,
. 5 le 1-(3-bromobenzyl)imidazole et ses sels, et le 1-/3-(2,4-dichlorophényl)propyl/imidazole et ses sels.
Des composés connus de formule IA utilisables dans les forjnules pharmaceutiques comprennent :
10 le 1-(2-pyridyl)imidazole, le 1-(3-pyridyl)imidazole, le 1-(4-pyridyl)imidazole,
le 1-(4-(2-hydroxyméthyl)pyridyl)imidazole, le 1- (2-(3-cyano)pyrimidyl)imidazole, 15 le 2-(imidazol-l-yl)-1-méthylbenzimidazole, le 1-(2-hydroxynapt-r-l-yl méthyl) imidazole, le 1-(2-pyridylméthyl)imidazole, le 1-/2-(2-pyridyl)éthyl7imidazole,
le -1t^/2— (4—méthyl—2—pyridyl) éthyl/imidazole, 20 le l-^f2i(4, 6-diméthyl-2-pyridyl) éthyl/imidazole, lé 1-/2-(6-méthyl-2-pyridyl)éthyl/imidazole, le 1-(l-méthylindol-2-ylméthyl)imidazole, le 1-(1-pipéridinylméthyl)imidazole, le 1-(1-morpholinylméthyl)imidazole, 25 le 1-/2"-(1-morpholinyl) éthyl7imidazole, le 1-(3-nitrophényl)imidazole, le ; l-.(3-fluorophényl) imidazole, le 1-(4-méthylphényl)imidazole, le 1^ (2-^r(iéthylphényl) imidazole, 30 le 1-(4-bromophényl)imidazole, le 1-(4-méthoxyphényl)imidazole, le 1-(2-trifluorométhylphényl)imidazole, le 1-(3-trifluorométhylphényl)imidazole, le 1-(4-trifluorométhylphényl)imidazole, 35 le 1-(2,3-diméthylphényl)imidazole, le 1-(3-bromophényl)imidazole, le 1- (4;-cyanophényl) imidazole, le 1-(2-fluorophényl)imidazole, le 1-(4-fluorophényl)imidazole,
le 1-(2-bromobenzyl)imidazole et ses sels le 1-scatolyimidazole
le 1-(2-nitrophényl)imidazole,
le l'- (2-nitro-4-méthylphényl) imidazole le lf- (2-nitro-4-chlorophény 1 ) imidazole, le 1-(2-nitro-4-méthoxyphényl)imidazole, 5 le 1-(2,6-diméthylphënyl)imidazole, le 1-(2-isopropylphényl)imidazole,
le 1-(2-éthylphényl)imidazole,
le 1-(2,6-diéthylphényl)imidazole,
le 1-(3-méthylphënyl)imidazole, 10 le 1-(2,4,6-triméthylphényl)imidazole, le 1-(2,6-di-isopropylphényl)imidazole, le 1-(2,4-diëthylphényl)imidazole, le 1-(2,4-diméthylphényl)imidazole,
le 2- (imidazol-l-ylmëthyl) -1-méthylbenzj.ratdazole,
15 et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.
phényle peuvent être préparés par la méthode décrite par A.L. Johnson et al, J. Med.Chem. 12(6) 1024-8 (1969).
20 gués peuvent être obtenus par la méthode décrite par G. Decodts et M. Wakselman dans les Compt. Rend. C 266 (15) 1168-70 (1968). Les composés 2-pyridyléthyliques peuvent être obtenus par la méthode de E. Profft et W. Georgi, Ann 643, 136-44, 1961). Le dérivé 2-pyridylméthylique peut être obtenu par la méthode de 25 R.J. Sundberg et al.> J. Heterocycl. Chem. 14(7), 1277).
Le dérivé benzimidazolylique peut être préparé par la méthode de Kolodyazhnaya, S.N. et al, Khim.Geterot-sikl.Soedin. 1970 (2) 238-44, le dérivé pipéridinylique par la méthode de Fred. B. Stocker et al, J. Org. Chem. 1970, 35(4), 883-7,et le dérivé 30 1-morpholinylméthylique également par la même méthode, tandis que le dérivé 1-morpholinyléthylique est connu par le brevet français N° .1 486 817.
puissants inhibiteurs de la TXA2 synthétase que 1'imidazole 35 lui-même et le 1-méthylimidazole, et nombre d'entre eux ont aussi une action plus sélective en ce qu'ils n'inhibent pas d'autres enzymes génératrices de prostaglandines anti-agglutinantes. Les composés de formules I et IA n'ont pas
Les 1-phényl-imidazoles substitués sur le groupe
Les dérivés scatolylique et 2-hydroxynaphtaléni-
Les composés de formules I et Ia sont de plus
10
non plus les effets secondaires que l'on observe avec 1'imidazole lui-même par administration in vivo, et de plus ils ont le pouvoir d'inhiber l'agrégation, des thrombocytes in vivo,
ainsi que de désagréger des aoaas de thrombocytes.
5 Les imidazoles de formules I et IA,
ainsi que leurs sels d'addition d'acides, peuvent êtres obtenus par toute méthode connue pour la synthèse de substances ayant une structure chimique analogue. De manière générale, ces méthodes comprennent de préférence a) l'union du cycle d'imidazole au
20 reste de la molécule ; b) la transformation d'une molécule d'un précurseur par élimination d'un groupe fonctionnel du cycle imidazolique ou aromatique ; ou c) la formation du composé cherché à partir d'un pyrazole, d'une imidazoline ou d'un autre corps analogue insaturé correspondants.
15 Une méthode de synthèse très intéressante consiste à faire réagir 1'imidazole (formule II ci-dessous) ou un sel de celui-ci avec un agent de formule III :
20
N'.
\
Z-A-R
(II) (III)
R et A ayant les mêmes significations que dans la formule I ou IA 25 et Z étant un groupe ou un atome qui s'élimine. Cette réaction est bien décrite dans la littérature et le groupe ou atome devant s'éliminer peut être choisi parmi des substituants très divers, mais ce sera en particulier un halogène, de préférence le chlore ou le brome, un radical p-toluène-sulfonyloxy ou un 30 autre radical arylsulfonyloxy, ou encore un radical alkylsulfo-nyloxy ou arylalkylsulfonyloxy.Laréaction est de préférence exécutée en présence d'un accepteur d'acides, par exemple un alcoolate de métal alcalin comme le méthylate de sodium ou le butylate tertiaire de potassium, en présence d'un alcanol, et 35 si Z est un halogène, elle peut se faire en présence d'un catalyseur au cuivre, par exemple comme dans la réaction d'Ullmann, en particulier si A est une liaison chimique. Le groupe Z qui s'élimine peut lui-même être formé in situ à, partir de l'alcanol v;
M
correspondant (Z = OH) par réaction avec un acide halogénhydrique (par exemple l'acide chlorhydrique ou un acide de Lewis comme le chlorure d'aluminium : voir le brevet japonais Kokai N° 131 577/77), et on peut faire réagir-directement, sans l'isoler, l'agent de 5 formule III ainsi formé avec 1'imidazole. On peut encore faire réagir directement avec 1'imidazole (II) un alcanol (Z = OH)
ou un dérivé de celui-ci (par exemple Z = R-A-O) par chauffage en présence d'un agent déshydratant comme l'acide phosphorique, un phosphate (voir le brevet japonais publié N° 51 105 06 ), 10 l'acide suifurique ou un sulfate (voir le brevet japonais publié N° 51 105 061).
Parmi les précurseurs que l'on peut transformer en composés de formule I ou IA ou en leurs sels d'addition d'acides, figurent les dérivés de substitution de 15 1'imidazole de formule IV et leurs sels d'addition :
2 3
Q Q
20 N-
N-A-R (IV)
Q1
formule dans laquelle A et R ont les mêmes significations que
12 3
dans la formule I ou IA eta Q , Q et Q sont identiques ou 25 différents mais l'un au moins étant un radical pouvant s'éliminer par exemple par réduction ou oxydation, le ou les autres radicaux étant choisis parmi l'hydrogène et des radicaux pouvant s'éliminer de là même manière ou d'une autre manière (par exemple un groupe carboxylique - voir la formule VI ci-après -30 éliminé par décarboxylation), avec la condition que si R est ou comprend un radical arylique ou hétérocyclique aromatique,le ou les groupes Q1 etc... éliminables peuvent être, ou peuvent être aussi,
sur un ou plusieurs cycles aryliques ou hétérocycles de R de la
12 3
matière de départ et qui en sont éliminés. Q , Q et Q peuvent 35 être choisis par exemple parmi le groupe -SH, des groupes alkylthio (S-alkyles dont 1'alkyle est en C^-C^) et les halogènes, de préférence le chlore et le brome. Les conditions de
12
la réaction sont choisies suivant la nature des radicaux Q , Q et
3
Q . On peut opérer une désuifuration par des procédés d'oxydation 40 ou de réduction, par exemple avec de l'acide nitrique ou du
«
nickel Raney, et une déshalogénation réductrice au moyen de zinc et d'acide acétique, de nickel Raney ou d'un autre réactif connu ou décrit dans la littérature.
Une autre catégorie d'exemples comprend les carboxy-imidazoles et leurs dérivés de formule VI
R1 R2
10
[-A-R (VI)
N-
dans laquelle A et R ont les mêmes significations que dans.la
12 4
formule I ou IA et parmi R , R et R , l'un au moins est un 15 groupe carboxyle ou un dérivé de ce groupe (par exemple un ester tel qu'un ester alkylique, un halogénure d'acide comme le chlorure, ou le nitrile), et le ou les autres sont l'hydrogène ou un groupe carboxyle ou un dérivé de celui-ci tel que décrit ci-dessus (avec la condition que si R comprend un
20 radical arylique ou hétérocyclique aromatique, les groupes
12
éliminables R.% R etc peuvent être (ou peuvent être aussi)
sur le ou les noyaux aryliques ou hétérocycliques/ et en sont éliminés), composés qui peuvent être transformés en imidazoles de formule I ou IA dans toutes conditions appropriées de décarboxy-25 lation, qui peuvent consister simplement à les chauffer, avec ou sans un catalyseur comme le cuivre.
Les imidazoles de formule> I ou IA peuvent aussi être obtenus à partir d'un composé de formule VII
30 *.N-A1-R3 (VII)
i * >
dans laquelle ;N est un radical 1-imidazolinique, 1-imidazolique ou 1-pyrazolique, A1 un radical hydrocarboné acyclique droit ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant comprendre un groupe oxo,
3
et R a la même signification que Rdans la formule I ou IA, avec
■"'13
35 la condition que parmi 1 N, A et R , l'un au moins ne soit pas un radical 1-imidazolique, un radical hydrocarboné acyclique saturé ou un radical R du produit de formule I ou IA.
\b
Ainsi, une imidazoline de formule VIII
HN-
A
N-A
-A-R (VIII)
dans laquelle l'un des traits discontinus représente un liaison supplémentaire et A et R ont les mêmes significations que dans la formule I ou IA, peut être déshydrogénée en imidazole cor— 10 respondant en présence d'un catalyseur, par exemple par chauffage à 250°C en présence de palladium, de nickel ou de platine sous pression, ou encore par chauffage avec un agent déshydrogénant comme l'oxyde de sélénium ou l'oxyde de cuivre.Lés composés 1-pyrazoliques (VII) peuvent être traités par l'ultraviolet, 15 éventuellement dans une atmosphère inerte comme une atmosphère d'argon, par exemple dans du 1,2-diméthoxyMéthane à la température ordinaire ou à chaud (voir par exemple l'ouvrage "Ring Transformations of Heterocycles", éditions van der Plas, Academic Press, 1973 à la page 261). Les imidazoles insaturés de formule I 20 ou IA (dans la formule VII, A1 et/ou R (non aromatique)sont alors insatués) peuvent être réduits en composés correspondants moins insaturés ou entièrement saturés (mais sans réduction d'un cycle aromatique) avec un catalyseur à base d'un métal noble, par exemple le platine ou le. palladium dans un alcanol. 25 Dans un composé par exemple de formule IX
=\
N-CH--C-R (IX)
nW U
R ayant la même signification que la formule I ou IA, le groupe oxo peut être réduit en un groupe -CH2~ par exemple par une réduction de Clemmensen.
Si R est un radical arylique ou hétérocyclique 35 aromatique,, des groupes alkyles (ou d'autres groupes, par exemple des groupes oxo) peuvent être fixés sur ce radical arylique ou hétérocyclique par une réaction de Friedel et Crafts ou par une réaction .semblable catalysée avec acide de Lewis, par exemple du type :
W
m xQzl
,.a_Ra _>
\
-A-R„ (Q)
N-
N.
X
(X) (I) ou (IA)
5
A ayant la même signification que dans la formule I ou IA, R
cl
étant un radical arylique ou hétérocyclique aromatique R (R ayant la même signification que que la formule I ou IA), x un entier inférieur ou égal au nombre de positions non-sub-10 stituées du ou des cycles aromatiques de R , Q un groupe alkyle
1 a ou acyle et Z un groupe ou un atome qui* s'élimine, par exemple un halogène, convenant pour ce type d1alkylation.
Les composés de formule I ou IA peuvent encore être préparés par cyclis&tion,de préférence en présence d'un 15 accepteur d'acides, d'un composé de formule
NH-A-R (XI)
\
CHX2
20
dans laquelle A et R ont les mêmes significations que dans la
2
formule I ou IA et X est un groupe qui s'élimine, par exemple tel que défini pour Z ci-dessus.
Les composés de formule I ou IA peuvent aussi être 25 préparés par réaction d'un composé de formule
NH-A-R
HN=CH (XII)
dans laquelle A et R ont les mêmes significations que dans la 30 formule I ou IA, avec un composé de formule
X3 X4
\ X
CH-CH (XIII)
/ \
35 Y3 Y4 3
dans laquelle ou.bien parmi X et Y l'un est un atome ou un groupe qui s'élimine tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy
3 3
< et l'autre est l'hydrogène-, ou bien X et Y sont chacun un
W
r halogène ou encore forment ensemble avec le groupe CH auquel ils
3 3
sont liés un gr.oupe aldéhyde ou un acétal de ce groupe, X et Y
4
pouvant être alors chacun par exemple un groupe alcoxy, et X
4 3 3
et Y ont les mêmes significations que X et Y mais peuvent leur être identiques ou différents.
Un sel d'imine, par exemple de formule a3
V I
N+ = C A2 R (XIIIcO-
10 M— / .
X
(dans laquelle R a la même signification que dans la formule I ou
- 2
IA, X est un anion, A une liaison chimique ou un radical hydrocarboné acyclique droit ou ramifié, saturé ou insaturé,
3
15 pouvant comprendre un groupe oxo, et A est l'hydrogène ou un radical hydrocarboné acyclique saturé ou insaturë pouvant égale-
2 3
ment comprendre un groupe oxo, avec la condition que A et A n'aient pas. à-eux deux: plus de 3 atomes de carbone), peut être réduit en composé correspondant de formule I ou IA par exemple 20 avec du zinc et un acide minéral tel que par exemple l'acide chlorhydrique.
Si R, dans la formule I ou IA, est un cycloalkyle substitué ou un cycloalcényle substitué, les substituants peuvent être fixés par réaction des doubles ou triples liaisons 25 carbone-carbone d'un composé intermédiaire cycloalcénylique ou cycloalcynylique avec un réactif électrophile pouvant se fixer sur la double ou triple liaison. Par exemple, on peut obtenir un groupe R dibromocycloalkylique en bromant un composé dans lequel R est un groupe cycloalcénylique avec une solution de 30 brome dans un solvant organique tel que le chloroforme, et on peut obtenir un groupe R dihydroxycyclo-alkylique en oxydant un composé dans lequel R est un groupe cycloalcénylique, par exemple avec l'acide .peracétique ou encore avec du tétroxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène.
35 Si R est un radical hétérocyclique auquel le: groupe A
est lié par un atome d'azote de 1'hétérocycle, le composé de formule I ou IA peut être préparé par une réaction de Mannich de 1'imidazole (II) avec le composé hétérocyclique correspondant dont le
cycle comporte un groupe -NH-. et un aldéhyde, pour former le groupe de liaison A pouvant avoir de 1 à 4 atomes de carbone.
Dans cette réaction de Man,nich, l'imidazole et le radical hétérocyclique seront liés dans le produit au même atome de carbone . 5 du groupe A.
De préférence, la réaction entre le composé hétérocyclique et l'aldéhyde, qui est de préférence le formaldéhyde, se fait avant la réaction avec 1*imidazole, cette dernière étant de préférence effectuée en solution acide. 10 Les composés de formule I ou IA dans lesquels R
est un radical hétérocyclique auquel le groupe A est lié par un atome d'azote de l'hétérocycle peuvent encore être obtenus par réaction de 1'imidazole avec une base de Mannich elle même formée par réaction du composé hétérocyclique correspondant RH 15 et d'un aldéhyde tel que défini ci-dessus avec une aminé secondaire cyclique ou acyclique. Si une base de Mannich intermédiaire est formée par réaction de 1'imidazole avec un aldéhyde tel que défini et une amih'e secondaire cyclique ou acyclique (autre que le composé hétérocyclique correspondant RH), le radical hétérocyclique R 20 voulu peut être fixé par réaction de ce composé hétérocyclique RH .avec la base de Mannich intermédiaire.
Les produits intermédiaires qui sont employés dans les réactions qui viennent d'être décrites peuvent aussi être obtenues par des méthodes connues habituelles. Ainsi, les intermé-25 diaires 1-pyrazolique et 1-imidazolique (formule VII) peuvent être préparés par alkylation du pyrazole ou de 11imidazoline d'une manière analogue à celle qui a été décrite plus haut pour la préparation des imidazoles correspondants. Les intermédiaires de formule III peuvent 'être obtenus de manière connue, de pré-30 férence par halogénation des alcools correspondants (formule III avec Z = OH), et si dans de tels composés R est un cycloalcényle substitué, l'alcool sera avantageusement formé par la.réaction de Prins à partir du cycloalcène substitué et de paraformal-déhyde (voir Bull. Chem. Soc. Japon 46/48, 2512-5, 1973). De même, 35 si R est un aryle et A est insaturé avec 3 ou 4 atomes de carbone, l'alcool peut être formé à partir de paraformaldéhyde et du composé correspondant en C2 dont le groupe A est insaturé.
Les -intermédiaires imidazoliques substitués de formule IV peuvent
«
ff
être obtenus de manière connue, par exemple voir "Imidazole and its derivatives" .Part 1, Ed. K. Hoffmann, Inter-science Publishers Inc. New .York, 1973. Par exemple, les 2-thio-imidazoles de formule (IV) peuvent être obtenus par cyclisation d'un acétal de formule XIV
5
10
R-A-NH.CH2CH (XIV)
5
avec un thiocyanate, R étant un alkyle, un aryle ou un aryl-
alkyle.
Les sels d'addition pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I ou IA peuvent être préparés par toute 15 méthode connue, en particulier par traitement de 1'imidazole correspondant avec l'acide voulu.
Des exemples de sels sont ceux des acides oxalique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, perchlorique, fumarique, maléique, phosphorique, glycolique, lactique, salicy-20 lique, succinique, toluène-p-sulfonique, tartrique, acétique, citrique, méthane-sulfonique, formique, benzoïque, malonique, naphtalëne-2-sulfonique et benzène-suifonique.
On peut employer les imidazoles de formule I ou IA associés avec un inhibiteur de la phosphodiestérase qui exerce 25 un effet de synergie, s'opposant d'une manière différente à l'agrégation des plaquettes sanguines.
Les inhibiteurs de phosphodiestérase appropriés pour potentialiser l'action antiagglutinante des composés actifs selon cette invention comprennent les suivants, tels quels 30 ou à l'état de sels pour usages pharmaceutiques :
(a) des dérivés de la xanthine,tels que :
- la théophylline ou (3,7-dihydro-l,3-diméthyl-lH-purine-2,6-dione),la caféine ou (3,7-dihydro-l,3,7-triméthyl-lH-purine-2,6-dione) et 1'aminophylline (produit d'addition de la théophyl-
35 line et la 1,2-éthane-diamine (2:1)) ;
(b) des dérivés de 1'isoquinoléine, par exemple :
- la papavérine (1-/3,4-diméthoxyphény1)méthyl/-6,7-diméthoxy-isoquinoléine) ;
w
w
(c) des dérivés de la pyrimido /5,4-d/-pyrimidine, par exemple : - le dipyridamole (ou 2, 2 ',2", 2" '•-. (4, 8-dipipéridino-pyrimido
/5,4-d/pyrimidin -2,6-diyldinitrilo)-tëtraéthanol) ;
(d) des dérivés de la thiéno/3,2-d/pyrimidine, par exemple : 5 - la N-\/4f (4-morpholinyl) thiéno/3, 2-d/pyrimidin -2-y]_/-l, 2-
éthane-diamine :
(e) des dérivés de la pyrazolo/3', 4" :2, ji7pyrido-/4, benzôdiazépine-6-(3H)one, par exemple :
la 3-éthyl-7, l2-dihydro-7, l2-diméthylpyrazolo-/4 ', 3 1 :5,j6/ 10 pyrido/4^ 3-b7-/T, Ei/benzodiazépine-6-(3H)-one ;
(f) des dérivés de la 1H- ou 2H-pyrazolo/3,4-b/-pyridine, par exemple :
l'ester éthylique de l'acide 4-(butylamino)-1-éthyl-lH-pyrazolo/3,4-b7-pyridine-5-carboxylique et 15 - la 2-méthyl-6-phényl-4-(l-pipéridiny])-2H-pyrazolo-/3, 4-b7~ pyridine ;
(g) des dérivés de la 5H-furo-/3,4-e7pyrazolo-/3,4-b/-pyridine~ 5-one, par exemple :
la 4-(butylamino)-1-éthy1-1,7-dihydro-7-hydroxy-5H-furo-20 /3,4-e7pyrazolo/3,4-b7pyridine-5-one ; et
(h) des dérivés de la 1-(2H)-naphtalénone, par exemple :
la 2-(diméthylamino)méthyl-3,4-dihydro-7-méthoxy-l (2H)-naphtalénone et ses sels, par exemple son chlorhydrate 1:1.
Les composés actifs de l'invention sont particu-25 lièrement utiles pour le traitement et/ou la prophylaxie des troubles thrombo-emboliques des mammifères, y compris l'homme. On entend par troubles thrombo-emboliques" les troubles dont l'étiologie est associée à l'agglutination des plaquettes.
Les composés actifs de l'invention sont utiles 30 chaque fois que l'on désire inhiber l'agglutination des plaquettes et/ou réduire le caractère adhésif des plaquettes et par conséquent traiter ou prévenir la formation de caillots chez les mammifères, y compris l'homme. Par exemple, ces composés sont utiles pour le traitement et/ou la prévention de l'infartus du myocarde, de la 35 thrombose cérébro-vasculaire et des troubles vasculaires ischémi-ques périphériques ; pour traiter et prévenir les thromboses post-opératoires et pour empêcher l'obstruction de greffes, vasculaires apr.ès des interventions chirurgicales.
«
Les. composés actifs de l'invention sont également utiles lorsqu'on les ajoute à du sang, des produits du sang -, des succédanés du sang et d'autres liquides utilisés dans la circulation artificielle extra-corporelle et la perfusion de parties 5 isolées de l'organisme,"par exemple de membres et d'organes, qu'ils soient fixés à l'organisme d'origine, séparés et conservés ou préparés pour une transplantation ou fixés à un nouvel organisme. On peut également les utiliser chez les animaux de laboratoire,
tels que le chat, le chien, le lapin, le singe et le rat, pour mettre 10 au point de nouvelles techniques de transplantation d'organes et de membres.
Les composés actifs de l'invention ont également un certain effet vasodilatateur sur les vaisseaux sanguins . et ils sont donc utiles comme antihypertenseurs pour traiter 15 une élévation de la pression sanguine chez les mammifères, y compris l'homme.
La quantité de composé actif nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique ou prophylactique varie selon la v*pie d'administration et la nature de l'état à traiter. 20 En général la posologie appropriée pour les mammifères, y compris l'homme, est comprise entre 0,1 et 300 mg d'ingrédient actif par kg de poids corporel et en particulier entre 0,5 et 10 mg par kg de poids corporel et elle peut être par exemple de 2 mg par kg de poids corporel. On peut administrer à un sujet 25 humain adulte 50 à 600 mg, de préférence de 100 à 300 mg, par exemple 150 mg de composé actif par voie orale, trois par jour.
Bien que l'on puisse administrer les composés actifs sous forme des composés chimiques seuls, on préfère les incorporer à des compositions pharmaceutiques. Les compositions 30 de l'invention utiles en médecine humaine ou vétérinaire sont constituées d'un composé actif, comme précédemment défini,
associé à un ou plusieurs véhicules appropriés et éventuellement à d'autres ingrédients thérapeutiques. Le ou les véhicules doivent être "appropriés",- c'est-à-dire compatibles avec les autres 35 ingrédients de la composition et ne pas avoir d'effets nuisibles vis-à-vis du sujet auquel on les administre. Les doses unitaires des compositions peuvent renfermer entre 60 mg et 1,5 g de composé actif.
J8>
Les compositions peuvent convenir à l'administration orale, rectale, vaginale ou parentérale (y compris sous-cutanée, intramusculaire et intraveineuse) . Les. compositions préférées sont des comprimés, des capsules et des suspensions 5 ou solutions injectables.
On peut de façon pratique présenter les compositions sous forme de doses unitaires que l'on peut préparer selon les procédés bien- connus en pharmacie. Tous ces procédés consistent â associer le composé actif (sous forme de la base ou d'un sel 10 d'addition d'acide convenant en pharmacie) à un véhicule constitué d'un ou plusieurs ingrédients auxiliaires.En général, pour préparer les compositions, on associe de façon . homogène le composé actif à des véhicules liquides et/ou solides finement divisés puis, s'il est nécessaire, on façon le produit de façon 15 appropriée.
On voit d'après la description précédente que la présente invention comprend notamment :
(a) les nouveaux imidazoles substitués à la position 1, de formule I, ainsi que leurs sels d'addition d'acides, 20 (b) des méthodes de préparation de ces imidazoles de formule I et de leurs sels,
(c) des compositions pharmaceutiques contenant des imidazoles de formule IA ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables avec un véhicule pour usages
25 pharmaceutiques,
(d) la préparation de ces compositions pharmaceutiques,
(e) l'utilisation des présents composés actifs pour le traitement et la prophylaxie de troubles thrombo-emboliques chez les mammifères, y compris l'homme, ou dans leurs tissus, par
30 administration de ces composés, et
(f) les imidazoles de formule IA ou leurs sels comme agents actifs pour le traitement de troubles thrombo-emboliques chez les mammifères, y compris l'homme, ou dans leurs tissus.
Les exemples suivants, qui ne sont nullement limitatifs 35 de la portée de la présente invention, sont donnés pour décrire celle-ci plus en détail. Dans tous ces exemples, les températures sont données en degrés Celsius.
EXEMPLE 1 :
(a) Préparation du 2-(2-bromoéthyl)naphtalène.
On ajoute goutte à goutte, à -10°, une solution de 3,52 g (0,013 mole) de tribromure de phosphore dans 5 6,25 ml de chloroforme à une solution agitée de 4,3 g (0,025 mole) de 2-naphtalène-éthanol dans 20 ml de chloroforme contenant 0,13 ml (0,0016 mole) depyridine, puis on agite le mélange à -10° pendant encore 2 heures et on le maintient à la température ambiante pendant une nuit. On verse le mélange réactionnel 10 dans 62,5 ml d'eau, on sépare la couche organique, on soumet la solution aqueuse à 3 extractions avec chaque fois 6,25 ml de chloroforme , on réunit la couche organique et les extraits chloroformique et on lave avec 62,5 ml d'une solution 2M d'hydroxyde de sodium puis avec 62,5 ml d'eau , on sèche la solu-15 tion chloroformique sur du sulfate de magnésium et en évaporant le chloroforme sous pression réduite on obtient le 2-(2-bromo-éthyl)naphtalène que l'on utilise sans autre purification.
(b) Préparation du 1-/2-(2-naphtyl)éthyl/imidazole .
20 On agite et on chauffe au reflux pendant 29
heures un mélange d'imidazole (1,02 g, 0,015 mole), de 2-(2-bromoéthy3)napht alêne (3,53 g, 0,015 mole) et de tert-butylate de potassium (1,68 g 0,015 mole) dans 100 ml de butane-l-ol anhydre.
Après refroidissement on filtre le mélange 25 et en concentrant le filtrat on obtient une matière huileuse brun clair que l*on met en suspension dans 45 ml d'acide chlorhy-drique 2M, et on lave la solution acide avec 45 ml d'éther. La solution acide est ensuite alcalinisée avec une solution d'hydroxyde de sodium 10M et le produit est extrait au chloroforme. 30 Les extraits chloroformiques sont réunis et séchés (MgSO^),
puis l'élimination du chloroforme sous pression réduite laisse une matière huileuse que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. En rassemblant et en concentrant les fractions de 35 produit on obtient celui-ci sous la forme d'une matière solide brune dont une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole donne une substance solide blanche
M
fondant à 98-99°.
EXEMPLE 2 s
(a) Préparation du 1-(2~bromoéthy 1)naphtalène.
On met en agitation et on chauffe au reflux
5 pendant 4 heures' un mélange d'acide bromhydrique (50 ml),
à 46% P/V et de l-(2-hydroxyéthyl)naphtalène (10,0 g, 0,058 mole), après refroidissement on dilue le mélange avec 150 ml d'eau et on extrait le précipité forme avec 3 fois 150 ml d'éther. Les extraits éthérés sont réunis et séchés sur MgSO^ puis l'éther 10 est évaporé sous pression réduite, ce qui laisse le l-(2-bromoéthyl) -naphtalène que l'on utilise sans autre purification.
15 pendant 26 heures un mélange dsimidazole (3,9 g, 0,057 mole), de 1-(2-bromoéthyl)naphtalène (13,4 g, 0,057 mole) et de tert-butylate de potassium (6,4 g, 0,057 mole) dans 100 ml de butane-1 ol anhydre.
20 réactionnel, on évapore le filtrat sous pression réduite, ce qui donne une matière huileuse que l'on dissout dans 150 ml d'acide chlorhydrique 2M, on lave la solution acide avec 150 ml d'éther puis on l'alcalinise avec une solution 10M d'hydroxyde de sodium et la solution alcaline est soumise à trois extractions successives 25 avec chaque fois 100 ml de chloroforme. Les extraits chlorofor-
miques réunis sont séchés sur MgSO^ puis l'élimination du chloro-me sous pression réduite laisse une matière huileuse que l'on purifie sur une colonne de gel de silice enéluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol. En réunissant et en con-30 centrant les fractions de produit on obtient une matière huileuse qui donne par distillation le 1-/2-(1-naphtyl) éthyl/imidazole sous la forme d'une huile jaune visqueuse, ébullition 150°/0,01 mm
(b) Préparation du 1-/2-(1-naphtyl)éthyl/
imidazole .
On met en agitation et on chauffe au reflux
Après refroidissement on filtre le mélange
Hg
*
EXEMPLE 3 :
Préparation du l-(l-naphtylméthyl)imidazole.
On ajoute goutte à goutte 5,6 g (0,0253 mole) de l~bromométhylnaphtalène à une solution bouillant agitée d'imidazole (1,72 g, 0,0253 mole) et de bicarbonate de sodium (2,13 g, 0,0253 mole) dans 40 ml de méthanol anhydre, puis on agite le mélange pendant encore 6 heures tout en le faisant bouillir. Après refroidissement on concentre le mélange sous pression réduite, on met la matière restante en suspension dans 70 ml d'eau puis on extrait le mélange aqueux à 3 reprises avec chaque fois 70 ml de chloroforme, on réunit les extraits chloro-formiques et on les sèche. On chromatographie ensuite la matière restante sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol puis on réunit les fractions de produit , on les concentre, et une distillation donne alors le l-(l-naphtylméthyl)imidazole, ébullition 150-156°/0,1 mm Hg.
EXEMPLE 4 :
Préparation du 1-(2-méthyl-l-nathylméthyl)
imidazole.
On ajoute goutte à goutte 9,55 g (0,05 mole) de l-chlorométhyl-2-méthylnaphtalène à une solution de 3,4 g (0,05 mole) d'imidazole et de 5,6 g (0,05 mole) de tert-butylate de potassium dans du butane-l-ol anhydre, puis on agite et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures.
Après refroidissement on filtre le mélange, on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui donne une matière huileuse banane que l'on dissout dans 150 ml d'acide chlorhydrique 2M et on lave la solution avec 150 ml d'éther. On alcalinise ensuite la solution aqueuse avec une solution d'hydroxyde de sodium 10M et on extrait l'huile obtenue avec trois fois 100 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques sont réunis, séchés sur MgS04 puis concentrés, ce qui laisse une huile brune dont on purifie 5 g sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. En rassemblant et en concentrant les fractions de produit on obtient une matière solide dont une recristallisation dans un fi
mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (ébullition 40-60°) donne le l-(2-méthyl-l-naphtylméthyl)imidazole sous la forme d'une matière solide de couleur fauve, ébullition 98-98,5° „
EXEMPLE 5 :
5 Préparation de 1—(5,5-diméthyl-l,3-dioxann -2-
ylméthyl)imidazole .
On agite et on chauffe sous reflux pendant 16 heures un mélange d1imidazole (6,8 g, 0,1 mole), de tert-butylate de potassium (11/2 g, 0,1 mole) et de 2-chlorométhyl-5,5-10 diméthyl-1,3-dioxanne (16,5 g, 0,1 mole) dans 150 ml de butane-1-ol anhydre.
Après refroidissement on filtre le mélange, on concentre le filtrat sous pression réduite, ce gui laisse une matière huileuse brune que l'on dissout dans 100 ml d'acide 15 chlorhydrique 2M, on lave la solution acide avec 100 ml d'éther puis on l*alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium 10M et on extrait le produit avec deux fois 100 ml de chloroforme. Les extraits chloroformique sont réunis, séchés sur MgSO^ puis concentrés, ce qui donne une matière huileuse que l'on purifie 20 sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. Les fractions de produit sont rassemblées et concentrées puis en distillant la matière restante on obtient le 1-(5,5-diméthyl-l,3-dioxann—2-ylméthyl)imidazole, ébullition 98-104°/0#15 mm Hg.
25 EXEMPLE 6 :
Préparation du l,l'-tétraméthylène-di-imidazole.
On agite tout en chauffant à 110° un mélange d'imidazole (13,6 g, 0,2 mole) et de butylate de sodium préparé avec 4,6 g, (0,2 mole) de sodium et 100 ml de butane-l-ol anhydre, 30 puis on ajoute goutte à goutte 43,2 g (0,2 mole) de 1,4-dibromo-butane à un débit tel que la température interne ne dépasse pas 75°, et après cette addition on agite le mélange réactionnel et on le chauffe à 70° en récipient fermé pendant 20 heures.
Après refroidissement on filtre le mélange, on 35 concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse dont la distillation donne le produit cherché
sous la forme d'une huile incolore, ébullition 183-185°/0,lmmHg,
qui se solidifie au repos0 Une recristallisation de la matière solide solidifiée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (ébullition 40-60°) donne le 1,1'-tétraméthylène-di-imidazole, PeF. 84-86°.
EXEMPLE 7 :
Préparation du l-(2-tétrahydrofuranylméthyl)
imidazole.
On agite et on chauffe sous reflux pendant 16 heures une solution de 2-chlorométhyltétrahydrofuranne (1,205 g, 0,01 mole), d*imidazole (0,68 g, 0,01 mole) et de tert-butylate de potassium (1,12 g, 0,01 mole) dans 8 ml de butane-l-ol anhydre.
Après refroidissement on concentre le mélange sous pression réduite, on extrait la matière restante avec 4 fois 25 ml de chloroforme, puis on concentre ies extraits chloro-miques, ce qui laisse une matière huileuse jaune que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. Les fractions de produit sont rassemblées et concentrées et en distillant la matière restante on obtient le l-(2-tétrahydrofuranylméthyl)imidazole, ébullition 86-88°/0,05 mm Hg.
EXEMPLE 8 :
Préparation du 1-(3-pyridylméthyl)imidazole.
On ajoute goutte à goutte une solution de chlorhydrate de 3«chlorométhylpyridine (11,5 g, 0,07 mole) dans 30 ml de méthanol à une solution bouillante agitée d'imidazole (4,8 g, 0,07 mole) et de bicarbonate de sodium (11,8 g, 0,14 mole) dans 100 ml de méthanol, puis on continue à agiter le mélange à 1*ébullition pendant 6 heures»
Après refroidissement on filtre, oh évapore le filtrat à siccité,. on dissout la matière restante dans 100 ml d'acide chlorhydrique puis on lave la solution acide avec deux fois 100 ml d'éther, on l'alcalinise ensuite avec une solution d'hydroxyde de sodium 10M et on extrait le mélange basique avec 3 fois 100 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques sont réunis et séchés sur MgSO^ et en éliminant le chloroforme sous
«
m pression réduite on obtient une matière huileuse noire que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9;1 de chloroforme et de méthanol. Les fractions de pro-duit-.sont rassemblées et concentrées sous pression réduite et en 5 distillant la matière restante on obtient le l-(3-pyridylméthyl) imidazole/ ébullition 140-142°/0/25 mm Hg.
EXEMPLE 9 :
(a) Préparation du 2-chlorométhyl-l, 4-benzo-dioxanne <,
10 On agite et on chauffe au reflux pendant 3/4
d'heure un mélange de chlorure de thionyle (36,0 g, 0,3 mole) et de 2-hydroxyméthy1-1,4-benzodioxanne (25,0 g, 0,15 mole),
puis on concentre le mélange sous pression réduite et en distillant la matière restante on obtient le 2-chlorométhyl-l,4-15 benzodioxanne, point d'ébullition 140-146°/22 mm Hg.
(b) Préparation du 1-(1,4-benzodioxann-2-ylméthyl) imidazole.
On agite et on chauffe au reflux pendant 30 heures un mélange d1imidazole (5,35 g, 0,078 mole), de 2~chloro-20 méthyl-1,4-benzodioxanne (14,5 g, 0,078 mole) et de tert-butylate de potassium (8,82 g, 0,078 mole) dans 100 ml de butane-l-ol anhydre.
Après refroidissement on filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une 25 matière huileuse brune que l'on dissout dans 150 ml d'acide chlorhydrique et on lave la solution acide avec 150 ml d'éther. On alcalinise ensuite la couche aqueuse avec une solution d'hydroxyde de sodium 10M puis on extrait la solution basique avec trois fois 100 ml de chloroforme, on réunit les extraits 30 chloroformiques et on les sèche sur MgSO^, puis en éliminant le chloroforme sous pression réduite on obtient une matière huileuse que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. Les fractions de produit sont rassemblées et concentrées, ce qui laisse
2T
une huile que l'on distille, et on obtient ainsi le 1-(1,4-benzodioxann- 2-ylméthyl)imidazole, point d'ébullition 148°/ 0,13 mm Hg.
EXEMPLE 10 :
(0,05 mole) de chlorhydrate de 2-chlorométhylquinoléine dans 50 ml de méthanol à une solution agitée bouillante de tert-butylate de potassium (11,2 g, 0,1 mole) et d'imidazole (3,4 g, 0,05 mole) dans du butane-l-ol anhydre, et après cette addition on agite et on chauffe le mélange sous reflux pendant 5 heures. Après avoir enlevé le butane-l-ol sous pression réduite on dissout la matière huileuse orange restante dans 150 ml d'acide chlorhy-drique 2M et on lave la solution acide avec trois fois 100 ml d'éther. On alcalinise ensuite la solution acide avec une solution d'hydroxyde de sodium 10M puis on extrait la solution basique avec trois fois 100 ml de chloroforme. Les solutions chloroformiques sont réunies et séchées sur MgS04 et 1'évaporation du chloroforme laisse une matière huileuse que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 9:1 de chloroforme et de méthanol. Les fractions de produit sont rassemblées et concentrées puis la matière solide restante est recristallisée dans de l'éthanol aqueux, ce qui donne le l-(2-quinoléinylméthyl) imidazole sous forme de cristaux de teinte chamois fondant à 106-108°.
EXEMPLE 11 :
heure un mélange d'imidazole (27,2 g,0,4 mole) et de chlorure de benzènesulfonyle (35,3 g, 0,2 mole) dans 200 ml de tétrahydro-furanne anhydre , puis on sépare par filtration le précipité formé, on évapore le filtrat sous pression réduite et en recristallisant la matière solide restante dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole (ébullition 40-60°), on obtient le 1-(benzènesulfonyl)imidazole fondant à 82-83°.
Préparation du l-(2-quinoléinylméthyl)imidazole
On ajoute goutte à goutte une solution de 10,7 g
Préparation du 1-(benzènesulfonyl)imidazole.
On agite à la température ambiante pendant une
n
EXEMPLE 12 :
Préparation du l-(2-hydroxy-2-phényléthyl)imidazole .
On agite et on chauffe à 75° une solution 5 d'imidazole (47,0 g, 0,69 mole) dans 175 ml d'éthanol absolu contenant 3,0 ml de pyridine sèche, puis on ajoute 80,0 g (0,67 mole) d'oxyde de styrène goutte à goutte et à un débit tel que la température du mélange se maintienne à 80-85°. On agite ensuite le mélange réactionnel jusqu'à ce que la tempéra-10 ture intérieure soit tombée à 50°, on lui ajoute alors 300 ml d'éther isopropylique et on verse le mélange dans 1 litre d'eau glacée. La séparation par filtration de la matière solide formée donne le produit qu'on lave avec 500 ml d'acétone puis avec deux fois 35 ml d'éther, ce qui donne 1-(2-hydroxy-2-phényléthyl) 15 imidazole, fondant à 149-151°.
EXEMPLE 13 :
Préparation du 1-(benzoylméthyl)imidazole.
On ajoute goutte à goutté une solution de 45,0 g (0,226 mole) d'ct-bromoacétophénone dans 150 ml de méthanol à 20 une solution agitée de 13,6 g (0,2 mole) d'imidazole et de 25 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 10M dans 100 ml de méthanol, à 75°, puis on agite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures.
On l'évaporé ensuite à siccité et on met la 25 matière restante en suspension dans 150 ml d'eau, on extrait le mélange aqueux avec trois fois 100 ml de chloroforme, on lave les extraits chloroformiques avec ÎOO ml d'une solution de bicarbonate de sodium puis on les sèche sur MgS04. En éliminant le chloroforme sous pression réduite on obtient une matière que 30 l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. Les fractions de produit sont rassemblées et concentrées, puis la matière restante solide est recristallisée dans du toluène, ce qui donne le 1-(benzoylméthyl) imidazole sous la forme d'une substance solide 35 blanche fondant à 121-122°.
U
M
EXEMPLE 14 :
Préparation de l-(2-éthylthioéthyl)imidazole.
On agite et on chauffe au reflux pendant 11 heures un mélange de sulfure de bromoéthyle et d'éthyle (16,9 g, 0,1 mo-5 le),de tert-butylate de potassium (11,2 g, 0,1 mole) et d'imidazole (6,8 g, 0,1 mole).
Après refroidissement on filtre le mélange, on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse brune que l'on met en suspension dans 150 ml 10 d*acide chlorhydrique et on lave la solution acide avec deux fois 100 ml d'éther. On alcalinise ensuite la solution acide avec une solution d'hydroxyde de sodium 10M et on extrait la solution basique avec trois fois 150 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques sont réunis et séchés sur MgSO^ puis en évaporant 15 le chloroforme une obtient une matière huileuse brune que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. Les fractions de produit sont rassemblées et concentrées, ce qui donne le l-(2-éthylthioéthyl)imidazole, ébullition 141-143°/15 mm Hg.
20 EXEMPLE 15 :
Préparation du 1-(3-oxapentyl)imidazole.
On ajoute goutte à goutte 25 ml (0,225 mole) d'éther 2-chloroéthyl éthylique à une solution agitée bouillante d'imidazole (13,6 g, 0,2 mole) dans de l'éthylate de sodium 25 éthanolique préparé avec 4,6 g de sodium (O,2 mole) dans 100 ml d'éthanol anhydre, et après cette addition on continue à agiter le mélange à 1'ébullition pendant 6 heures.
Après refroidissement on concentre sous pression réduite, on met la matière restante en suspension dans 150 ml 30 d'eau, on soumet la suspension aqueuse à trois extractions successives avec chaque fois 50 ml de chloroforme, on sèche les extraits chloroformiques réunis sur du sulfate de magnésium et en les concentrant sous pression réduite on obtient une matière huileuse que l'on purifie sur une colonne de gel de 35 silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol.
U
3»
Les fractions de produit sont rassemblées et concentrées, ce gui laisse une matière huileuse qui donne par distillation le l-(3-oxapentyl)imidazole, ébullition 140°/14 mm Hg.
EXEMPLE 16 :
Préparation du 1-(2-phénoxyéthyl)imidazole.
On ajoute goutte à goutte 22,62 g (0,1 mole) de bromure de 2-phénoxyéthyle à une solution agitée bouillante d'imidazole (0,8 g, 0,1 mole) dans de l'éthylate de sodium éthanolique préparé avec 2,75 g de sodium (0,12 mole) dans 100 ml d'éthanol anhydre, et une fois l'addition terminée on agite le mélange à 1'ébullition pendant 4 heureso
Après refroidissement on filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite, on met la matière restante en suspension dans 100 ml d'eau et on soumet la suspension à trois extractions avec chaque fois 100 ml de chloroforme, puis les extraits chloroformiques sont séchés sur MgSO^ et en éliminant le chloroforme sous pression réduite il reste une matière huileuse que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. Les fractions de produit sont rassemblées, et concentrées et la matière solide blanche restante est recristallisée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, ce qui donne le l-(2-phénoxyéthyl)imidazole fondant à 88°.
EXEMPLE 17 :
Préparation du l-(3-phényl-2-oxapropyl)imidazole.
On ajoute goutte à goutte 32,3 g (0,2 mole) d'éther chlorométhyl benzylique à une solution agitée bouillante d'imidazole (13,6 g, 0,2 mole) et d'éthylate de sodium éthanolique préparée avec 4,6 g (0,2 mole) de sodium dans 150 ml d'éthanol anhydre, puis on agite le mélange sous reflux pendant encore 8 heures.
Après refroidissement on filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. Les fractions de produit sont rassemblées et concentrées et en distillant l'huile restante on obtient le 1-(3-phényl-2-oxapro-
«
pyl)imidazole, ébullition 122-124°/°/15 mm Hg.
EXEMPLE 18 :
Préparation du l-.(phénylthiométhyl) imidazole.
On agite et on chauffe au reflux pendant 23 5 heures un mélange de 2 g (0,0126 mole) de sulfure de chlorométhyle et de phényle,l,8 g (0,013 mole) de carbonate de potassium et 0,94 g ^0,014 mole) d'imidazole dans 20 ml d'acétone anhydre.
Après refroidissement on filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une matière brune 10 què l'on dissout dans 200 ml d'éther, on lave la solution éthérée 5 fois avec chaque fois 50 ml d'eau puis on l'extrait avec deux fois 50 ml d'acide chlorhydrique 1M et les extraits acides sont alcalinisés avec une solution d'hydroxyde de sodium. On extrait la matière huileuse ainsi formée avec trois fois 100 ml d'éther 15 et les extraits éthérés réunis sont séchés sur MgS04. L'évapora-tion de l'éther sous pression réduite donne une huile que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de' chloroforme et de méthanol. Les fractions de produit sont rassemblées et concentrées, ce qui laisse une matière hui-20 leuse qui donne par distillation le 1-(phénylthiométhyl)imidazole, ébullition 102-103°/0,025 mm Hg.
EXEMPLE 19 :
Préparation du 1-(3,4-dibromocyclohexylméthyl)
imidazole »
25 On ajoute goutte à goutte une solution de 2 ml de brome dans 25 ml de chloroforme à une solution agitée de 2,5 g (0,015 mole) de l-(cyclohex-3-énylméthyl)imidazole dans du chloroforme à 25°, puis on ajoute encore 50 ml de chloroforme et il se sépare une matière huileuse rouge# dense. On sépare la 30 couche chloroformique, on la sèche sur MgSO^ et en la concentrant sous pression réduite on obtient le 1- (3/1-dibromocyclohexyl-méthyl)imidazole.
Un essai de distillation de la matière huileuse ci-dessus aboutit à une décomposition importante.
H
Le produit ainsi obtenu apparaît pur à l'examen par chromatographie en couche mince (avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), ainsi que par spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et par spectrométrie de masse 5 à haute résolution :
m/e (calculé) 319,9524 ) 79Br m/e (observé) 319,9522 ) pour
EXEMPLE 20 :
Préparation du 1-(2-phtalimidoéthyl)imidazole.
10 On ajoute 28 g (0,11 mole) de N-(2-bromoéthyl)
phtalimide à un mélange agité de 8,4 g (0,1 mole) de bicarbonate de sodium et de 6,8 g (0,1 mole) d'imidazole dans 100 ml de méthanol anhydre puis on agite et on chauffe le mélange sous reflux pendant 13 heures.
15 On concentre ensuite le mélange sous pression réduite, on met la matière restante en suspension dans 100 ml d'eau, on extrait le produit avec trois fois 100 ml de chloroforme et on sèche les solutions chloroformiques réunies sur du sulfate de magnésium. La solution chloroformique est ensuite
20 concentrée sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de 9:1 de chloroforme et de méthanol. Les fractions de produit ' sont réunies et concentrées, ce qui donne une substance solide dont on obtient, par recristallisation
25 dans de l'éthanol, le l-(2-phtalimidoéthyl)imidazole,
fondant à 151-153°.
EXEMPLE 21 :
Préparation du 1-(5-chlorothién-2-ylméthyl) imidazole.
30 On ajoute goutte à goutte 11 g (0,066 mole) de
5-chloro-2-chlorométhylthiophène à un mélange agité de 4,0 g (0,058 mole) d?±midazole et de 5,4 g (0,064 mole) de bicarbonate de sodium, dans 50 ml de méthanol anhydre, puis on agite et on chauffage le mélange au reflux pendant 20 heures.
35 On concentre ensuite le mélange sous pression réduite, on dissout la matière restante dans 150 ml d'acide chlorhydrique 2M, on lave la solution acide avec 150 ml d'éther r
■d
n i
puis on l'alcalinise avec une solution 10M d'hydroxyde de sodium. La solution basique est soumise à trois extractions avec chaque fois 100 ml de chloroforme et les extraits chloroformiques réunis sont lavés avec 100 ml d'eau puis séchés sur du sulfate de sodium. La solution chloroformique est concentrée sous pression réduite puis la matière huileuse restante est purifiée sur une colonne de gel de silice avec élution au moyen d'un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. Les fractions de produit sont rassemblées et concentrées, ce qui donne le l-(5-chlorothién-2-ylméthyl)-imidazole sous la forme d'une matière huileuse jaune pâle.
RMN (CDC13) S 5,15 (2H, s, CH2) , 6,75 (2H,s, thiényle) , 6,95 (1H, s , imidazole), 7,05 (1H, s, imidazole), et 7,15 (1H, s, imidazole) .
EXEMPLE 22 :
j
Préparation d'un mélange de 5-chlorométhyl-l, 2,3,4-tétrahydronaphtalêne et 6-chlorométhyl-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène »
Ce mélange est préparé suivant les méthodes de R.H. Wightman et al., J. Org. Chem., 1978, _43, 2167 et de R.T. Arnold and R„ Barnes, J. Amer. Chem. Soc., 1943, j55, 2393 .
Préparation d'un mélange 50:50 de : 1-(1,2,3,4-tétrahydronapht-5-ylméthyl)imidazole et de 1-(1,2,3,4-tétrahydronapht-6-ylméthyl)imidazole .
On agite et on chauffe au reflux une solution de tert-butylate de potassium (4,48 g ,0,04 mole) et d'imidazole (2,72 g, 0,04 mole) dans 100 ml de butane-l-ol anhydre et on ajoute goutte à goutte un mélange 50:50 de 5-chlorométhyl-l,2,3, 4-tétrahydronaphtalêne et de 6-chlorométhyl-l,2,3,4-tétrahydronaphtalène (7,25 g, 0,04 mole), puis on continue à agiter et à chauffer le mélange au réflux pendant encore 4 heures.
Après refroidissement on filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite, on dissout la matière restante
3*
dans 150 ml d'acide chlorhydrique 2M et on lave la solution acide avec deux fois 50 ml d'éther, puis on l'alcalinise avec une solution 10M d'hydroxyde de sodium., La solution basique est ensuite soumise à trois extractions avec chaque fois 50 ml de 5 chloroforme, les extraits chloroformiques sont réunis et séchés et l'évaporation du chloroforme laisse une matière huileuse jaune que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. Les fractions de produit sont rassemblées et concentrées, ce qui donne une ma-10 tière huileuse dont on obtient par distillation un mélange 50:50 de 1-(1, 2,3,4-tétrahydroxynapht-5«~ylméthyl) imidazole et de 1-(1,2,3,4-tétrahydronapht~6«ylméthyl)imidazole, ébullition 128-132°/0,01 mm Hg.
RMN (CDC13) J 1,6-1,9 (4H, m), 2,4^2,9 (4H, m), 4,95 (s, CH2) , 15 5,0 (s, CH2), 4,95, et 5,0 ensemble 2H, 6,65-7,05 (5H, m, Ar et imidazole) et 7,4 (1H, d, imidazole).
méthylènes reliant le cycle d'imidazole au reste de la molécule sont d'égale intensité.
20 EXEMPLE 23 :
chlorhydrate de 2-chlorométhylpyridine (16,4 g, 0,1 mole) dans 50 ml d'éthanol à une solution agitée bouillante de tert-butylate 25 de potassium (22,4 g, 0,2 mole) et d'imidazole (6,8 g, 0,1 mole) dans 100 ml de butane-l-ol anhydre, puis on agite le mélange en chauffant au reflux pendant 5 heures. Après avoir enlevé les solvants sous pression réduite, on dissout la matière huileuse restante dans 150 ml d'acide chlorhydrique 2M, on lave la solu-30 tion acide avec 100 ml d'éther puis on l'alcalinise avec une solution 10M d'hydroxyde de sodium et on soumet la solution basique à trois extractions avec chaque fois 100 ml de chloroforme. Les solutions chloroformiques sont réunies et séchées sur MgSO^ puis le chloroforme est éliminé sous pression réduite 35 et la matière restante est purifiée sur une colonne de gel de silice, avec éluifcion au moyen d'un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. Une recristallisation de la matière solide
Les signaux (£ 4,95 et 5,0) dus aux groupes
Préparation du l-(2-pyridylméthyl)imidazole.
On ajoute goutte à goutte une solution de
ainsi obtenue dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole donne le l-(2-pyridylméthyl)imidazole sous forme de cubes blancs fondant à 79-80°0
Préparatiçn de sels du l-(naphtylméthyl)imidazole
EXEMPLE 24
(a) Hydrogé no-fumarate
On ajoute une solution de 0,21 g d'acide fumari-que dans 10 ml d'éthanol chaud à une solution de 0,4 g de 1-(1-naphtylméthyl)imidazole dans 5 ml d'éthanol, et après avoir fait 10 bouillir pendant 10 minutes on évapore la solution sous pression réduite, ce qui laisse une substance solide blanche dont une recristallisation dans de l'éthanol donne l'hydrogéno-fumarate de l-(l-naphtylmethyl)imidazole, point de fusion 159-161°C.
(b) Hydrogéno-succinate
15 On ajoute une solution de 0,22 g d'acide succi-
nique dans 10 ml d'éthanol chaud à une solution de 0,4 g de l-(l-naphtylméthyl)imidazole dans 5 ml d'éthanol,et après avoir fait bouillir pendant 10 minutes on évapore la solution sous pression réduite, ce qui laisse une substance solide blanche 20 dont une recristallisation dans de l'acétate d'éthyle donne 1 *hydrogéno-succinate de lw(l-naphtylméthyl)imidazole, P»F. 121—123°C o
(c) Hydrogéno-oxalate
On ajoute une solution de 0,25 g d'acide oxali-25 que dihydraté dans 10 ml d'éthanol chaud à une solution de 0,43 g de l-(l-naphtylméthyl)imidazole dans 5 ml d'éthanol, et après avoir fait bouillir pendant 10 minutes on élimine l'éthanol sous pression réduite, ce qui laisse une substance solide blanche dont une recristallisation dans de l'éthanol donne l'hydrogéno-30 oxalate de l-(l-naphtylméthyl)imidazole, P.F. 139-141°C.
EXEMPLE 25 :
Préparation du l-(2-chlorobenzyl)imidazole .
I1M—I^PH> <MI"II IXI'M I' I—!'<*»» ■—»»>«» Il m II mintii un inn—i —«pni^—i — f*
On agite» et on chauffe sous reflux pendant 4 heures une solution d'imidazole (3,4 g, 0,05 mole), de bromure 35 de 2-chlorobenzyle (10,28 g, 0,05 mole) et de tert-butylate
(C
£6
de potassium (5,6 g, 0,05 mole) dans 100 ml de butane-l-ol anhydre.
Après refroidissement on filtre le mélange, on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une 5 matière brune que l'on dissout dans 150 ml d'acide chlorhydrique, on lave la solution acide avec 100 ml d'éther puis on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde dé sodium 10M et on extrait le produit avec trois fois 50 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés sur MgSO^ puis ils 10 sont concentrés sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse brune que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et d'éthanol. Les fractions de produit sont rassemblées et concentrées,
ce qui donne une matière huileuse dont on obtient par distil-15 lation le 1—(2-chlorobenzyl) imidazole sous la forme d'une huile incolore, ébullition 114-116°C/o,25 mm Hg.
EXEMPLE 26 :
Préparation du l-(2-chloro-4,5-méthylène-
dioxybenzyl) imidazole.
»mn »w«n>'ii' ii MI ii n i
20 On ajoute goutte à goutte une solution de chlorhydrate du chlorure de 2~chloro-4,5-méthylène-dioxybenzyle (10,0 g, 0,41 mole) dans 30 ml de méthanol, à une solution agitée bouillante de tert-butylate de potassium (9,2 g, 0,082 mole) et d'imidazole (2,7 g, 0^038 mole) dans du butane-l-ol 25 anhydre, puis on agite et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 heureso
Après refroidissement on filtre le mélange, on concentre le filtrat sous pression réduite, ce qui laisse une matière huileuse orange que l'on dissout dans 100 ml 30 d'acide chlorhydrique 2M, on lave la solution acide avec deux fois 100 ml d'éther puis on l'alcalinise avec une solution d'hydroxyde de sodium 10M et on soumet le mélange basique à trois extractions avec chaque fois 150 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés sur MgSO^ puis ils 35 sont concentrés, ce qui laisse une matière huileuse que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de chloroforme et de méthanol. Les fractions de
»
n produit sont rassemblées et concentrées, ce qui donne une huile qui cristallise au repos. Une recristallisation de la matière solide ainsi obtenue dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole donne le l-(2-chloro~4#5-méthylène-dioxybenzyl)imidazole 5 en cristaux de couleur chamois, P.F» 99-102°0
EXEMPLE 27 ï
Préparation du 1-(2,4-dichlorobenzyl)imidazole.
On ajoute 44,0 g, (0,225 mole) de 1-chloro-méthyl-2,4-dichlorobenzène à un mélange d'imidazole (13,6 g, 10 0,2 mole) et de bicarbonate de sodium (16,8 g, 0,2 mole) dans
100 ml de méthanol, puis on agite et on fait bouillir le mélange pendant 3 heures et demie.
Après refroidissement on concentre sous pression réduite et on ajoute 100 ml d'eau, on soumet la solution aqueuse 15 à trois extractions avec chaque fois 100 ml de chloroforme puis on lave les extraits chloroformiques réunis avec 100 ml d'une saumure saturée et on les sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation de la solution chloroformique sous pression réduite laisse une matière huileuse jaune pâle que l'on purifie sur 20 une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol» Les fractions du produit sont réunies et concentrées et la matière huileuse restante est distillée, ce qui donné le 1-(2,4-dichlorobenzyl)imidazole, ébullition 128-»130°/0,005 mm Hg. Ce produit se solidifie au repos 2 5 et en le recristallisant dans de l'éther de pétrole (ébullition 40-60° ) , on obtient le produit sous la forme d'une matière solide incolore qui fond à 49«*50° 0 EXEMPLE 28 :
Préparation du l~(4«fluorobenzyl)imidazole.
30 On ajoute goutte à goutte 32,51 g (0,225 mole)
de . l-chlorométhyl-4-fluorobenzène à un mélange agité d'imidazole (13,6 g, 0,2 mole) et de bicarbonate de sodium (16,8 g, 0,2 mole) dans 100 ml de méthanol, puis on agite et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures.
Après refroidissement on concentre sous pression réduite et on dissout la matière restante dans 100 ml d'eau puis on soumet la solution aqueuse à trois extractions avec chaque fois 100 ml de chloroforme» Les extraits chloroformiques 5 réunis sont lavés avec 100 ml d'une saumure saturée puis ils sont séchés sur du sulfate de magnésium, et la concentration de la solution chloroformique sous pression réduite laisse une matière huileuse jaune que l'on purifie sur une colonne de gel de silièe en éluant avec un mélange 9:1 d'acétate d'éthyle et 10 de méthanol« Les fractions du produit sont rassemblées et concentrées et la matière huileuse ainsi obtenue donne par distillation le l~(4~fluorobenzyl)imidazole, ébullition 94«*97o/0,18 mm Hg*
EXEMPLE .29 Î
15 Préparation du l-(2-bromobenzyl)imidazole.
de l-bromo-2-bromométhylbenzène à un mélange agité bouillant d'imidazole (3,4 g, 0,05 mole) et de tert-butylate de potassium (5,6 g, 0,05 mole) dans 80 ml de butane-l-ol anhydre, puis on 2o agite et on fait bouillir le mélange pendant 2 heures et demis le filtrat sous pression réduite, on dissout la matière restante dans 150 ml d'acide chlorhydrique 2M, on lave la solution acide avec deux fois 50 ml d'éther, puis on l'alcalinise avec une
25 solution d'hydroxyde de sodium 10M et on soumet la solution basique à quatre extractions successives avec chaque fois 50 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium et la concentration de la solution chloroformique sous pression réduite laisse une matière huileuse brune que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9ïl d'acétate d8éthyle et de méthanol. Les fractions du produit sont réunies et concentrées et on en obtient par distillation le l-(2-bromobenzyl)imidazole, ébullition 128°/0,05 mm Hg.
35 EXEMPLE 30 :
On ajoute goutte à goutte 12,5 g (0,05 mole)
Après refroidissement on filtre et on évapore
Préparation du 1-(4wbromobenzyl)imidazole.
On ajoute goutte à goutte 12,5 g (0,05 mole) de 1- bromo~4«bromométhylbenzène à un mélange agité bouillant d11 imidazole (3,4 g, 0,05 mole) et de tert-butylate de potassium (5,6 g, 0,05 mole) dans 60 ml de butane-l-ol anhydre, puis on 5 agite et on fait bouillir le mélange pendant 4 heures <,
Après refroidissement on filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite, on dissout la matière restante dans 150 ml d'acide chlorhydrique 2M, on lave la solution acide avec deux fois 50 ml d'éther puis on l'alcalinise avec une 10 solution 10M d'hydroxyde de sodium et on soumet la solution basique à quatre extractions avec chaque fois 50 ml de chloroforme a Les extraits chloroformiques réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium et la concentration de la solution chloroformique sous pression réduite laisse une matière huileuse 15 brune que l'on purifie sur une colonne de gel de silice avec un mélange 9:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol. Les fractions du produit sont rassemblées et concentrées et elles donnent par distillation le l-(4-bromobenzyl)imidazole, ébullition 122-126°/0,03 mm Hg.
20 La matière huileuse ainsi obtenue se solidifie au repos et par recristallisation de la matière solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (ébullition 60-80°), on obtient le produit en aiguilles blanches striées qui fondent à 81-83°.
25 EXEMPLE 31 :
Préparation du 1-(3-bromobenzyl)imidazole.
On ajoute goutte à goutte 12,5 g (0,05 mole) de 1- (bromo-3-bromométhylbenzène à un mélange agité bouillant d'imidazole (3,4 g, 0,05 mole) et de tert-butylate de potassium 30 (5,6 g, 0,05 mole) dans 80 ml de butane-l-ol anhydre, puis on agite et on fait bouillir le mélange pendant 4 heures.
Après refroidissement on filtre et on évapore le filtrat sous pression réduite, on dissout la matière restante dans 150 ml d'acide chlorhydrique 2M, on lave la solution 35 acide avec deux fois 50 ml d'éther puis on l'alcalinise avec une solution 10M d'hydroxyde de sodium et on soumet la solution basique à quatre extractions successives avec chaque fois 50 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont tt
w séchés sur du sulfate de magnésium et la concentration de la solution chloroformique sous pression réduite laisse une matière huileuse brune que l'on purifie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol. 5 Les fractions du produit sont rassemblées et concentrées et elles donnent par distillation le 1-(3«bromobenzyl)imidazole, ébullition 124-126°/0,06 mm Hg.
EXEMPLE 32 :
Préparation du l-^3~(2,4-dichlorophényl)propyl/
imidazole.
M*** -» mm+m
On ajoute goutte à goutte 16,65 g (0,075 mole) de l-(3~chloropropyl)-2,4-dichlorobenzène à une solution agitée d'imidazole (5,1 g, 0,075 mole) et de tert-butylate de potassium (8,4 g, 0,075 mole) dans du butane-l-ol anhydre, puis on 15 agite et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures.
Après refroidissement on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite, on dissout la matière restante dans 150 ml d'acide chlorhydrique 2M , on lave la solution acide avec 50 ml d'éther puis on l'alcalinise avec une solution 20 1QM d'hydroxyde de sodium et on soumet la solution basique à trois extractions avec chaque fois 50 ml de chloroforme. Les extraits chloroformiques sont séchés sur du sulfate de magnésium puis concentrés sous pression réduite, et la matière huileuse restante est purifiée sur une colonne de gel de silice en éluant 25 avec un mélange 9:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol. Les fractions du produit sont rassemblées et concentrées et l'huile ainsi obtenue donne par distillation le l-/3-(2,4~dichlorophényl) propyj^imidazole, ébullition 140°/0,04 mm Hg.
EXEMPLE 33 :
30 Par la méthode de l'exemple lb on a obtenu les composés suivants :
(a) l-(2«naphtylméthyl) imidazole,
(b) 1-1-(4-mé thylnaphtyl)méthyl)imidazole,
(c) 1-(1-(2-méthoxynaphtyl)méthyl)imidazole,
35 (d) 1-(l-méthylpipéridine-3-ylméthyl)imidazole,
(e) l-(6-uracilylméthyl)imidazole,
(f) 1-(3-(1-pipéridinyl)propyl)imidazole,
<n
(g) l-(2-(l-pyrrolidinyl)éthyl)imidazole,
(h) l-(2~(2-pipéridinyl)éthyl)imidazole,
(i) l-(3-(3-pyridyl)propyl)imidazole, (j) l-(2-furanylmëthyl)imidazole.
5 EXEMPLE 34 :
Par la méthode de l'exemple 18 on a obtenu les composés suivants :
. (a) 1(benzylthiométhyl)imidazole et
(b)1-(2-(phénylthio)éthyl)imidazole.
10 EXEMPLE 35 :
Par la méthode de l'exemple 19 on a obtenu les composés suivants, le brome étant dans chaque cas remplacé par le réactif indiqué ;
(a) l-(cis-3,4-dihydroxycyclohexylméthyl)
15 imidazole avec le tétraoxyde d'osmium et le peroxyde d'hydrogène et
(b) 1-(trans-3,4-dihydroxycyclohexylméthyl) imidazole avec l'acide peracétique.
RESULTATS BIOLOGIQUES. Exemple I
On prépare des thrombocytes de cheval à partir de sang entier de cheval par centrifugation différentielle.
g
On homogénéise environ 10 plaquettes dans 1 ml de tampon Tris 100 mM à pH 7,4. On ajoute le composé actif à diverses concentrations et on fait incuber pendant 5 minutes à la température ambiante. A chaque tube on ajoute alors 20 nM d'acide arachidonique contenant de l'acide arachidonique marqué à 10^ désintégrations par minute (DPM) et on fait incuber les tubes pendant 3 minutes à 37°C dans un bain d'eau secoué. Après l'incubation on extrait les produits radioactifs de la phase aqueuse acidifiée avec de l'acétate d'éthyle et après concentration on les sépare par chromatographie en couche mince sur du gel de silice en utilisant comme solvant de développement un mélange 90:8:1:0,8, de chloroforme, de méthanol, d'acide acétique et d'eau. On détermine la quantité de thromboxane produite en grattant la zone radioactive qui correspond au thromboxane B^ et on évalue la radioactivité dans un compteur à scintillation de liquide.
20
25
30
35
Ifv
10
On .détermine la concentration du composé actif qui réduit de 50% l'activité enzymatique (DE,_q) . Les résultats sont groupés dans le tableau A ci-après
On détermine la «sélectivité des composés actifs d'une manière semblable à celle décrite ci-dessus et on établit les quantités produites de PGE, de PGF et de PGD. Plus la sélectivité est grande, plus il y a production de prostaglandines anti-agglutinanfces•
Les résultats de détermination des DEr. et des
OU
sélectivités sont donnés au tableau A dans lequel 0 signifie aucune sélectivité, + une faible sélectivité, ++ une sélectivité moyenne, +++ une forte sélectivité, et ++++ une sélectivité exceptionnellement forte, et ND signifie non déterminée.
TABLEAU
15 Composé
(Composés de référence)
DE50 (H. g/ml
Sélectivité
(Imidazole)
(1-Méthylimidazole)
1-/2- (1-Naphtyl) éthyl/imidazole
20 1-(1-Naphtylméthyl)imidazole
1-(2-Tétrahydrofurannylméthyl) imidazole
1-(1,4-Benzodioxann-2-ylméthyl) imidazole
25 1 - ( 2 -Hydroxy-2-phé nylé thyl )
30
^500 3 200
2-5 J$>100 5-7
0 à + ++
++ ++(+) +++
imidazole
25
ND
l-(2-Ethylthioéthyl)imidazole
30
HD
l-(2,3-Diméthylphényl)imidazole
3
++
l-(2-Chlorobenzyl)imidazole
0,5
++
l-(2,4-Dichlorobenzyl)imidazole
2-8
++(+)
1-(2-Bromobenzyl)imidazole
2,4, 0,5
+++ ( +)
l-(4-Bromobenzyl)imidazole
4,6, 15
(+)
TABLEAU A
(suite et fin)
Composé
DE
50
Sélectivité
"VT1
10
20 25
/\^<10
7
10
+++ ++ +++ ++ +++ ++
1-(3-Bromobenzyl)imidazole 14,5, 17
5 1- (3- (2*, 4 -Di chl o r ophé nyl ) propyl)
imidazole 0,5
1- (3,4-Dibromocyclohexylméthyl)
imidazole l-(Phénylthiométhyl)imidazole
10 1-(3-Pyridylméthyl)imidazole l-(5-€hloro-2~thiényl)imidazole 1-(2-Chloro-4,5-méthylènedioxy-
benzylJJjnidazole 7 ++(+)
l-(Quinoléin-2-ylméthyl)imidazole 10 +(+)
EXEMPLES DE FORMULES PHARMACEUTIQUES
Exemple A - formule de comprimé :
15 4 Imidazole de formule (I) à l*état solide ou de sel solide 150 mg
Amidon
Polyvinylpyrrolidone 2 mg
Stéarate de magnésium 3 mg
20 L8imidazole ou son sel est broyé en une poudre fine gui est mélangée avec l'amidon puis le mélange est granulé avec une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone. Les granules sont tamisés • à 1000jti séchés puis à nouveau tamisés et le stéarate de magnésium est ajouté. Le mélange est ensuite 25 mis sous forme de comprimés.
On prépare de cette manière des comprimés de sels du 1-(1-naphtylméthyl)imidazole.
Exemple B - Formule de comprimé :
On prépare de la même manière des comprimés dosés 30 à' 150 mg des imidazoles ou de leurs sels des exemples précédents,
U
44
avec les ingrédients suivants :
Composé d'imidazole (tel quel ou à
l'état de sel) 150 mg
Lactose 100 mg
5 Amidon 30 mg
Polyvinylpyrrolidone 2 mg
Stéarate de magnésium 3 mg
Pour cette préparation, on mélange le lactose avec l'amidon»
10 EXEMPLE C - Formule de comprimé :
On prépare des comprimés dosés à 100 mg des imidazoles ou de leurs sels de la même manière,avec les ingrédients suivants :
Composé d'imidazole (tel quel ou à
15 l'état de sel) 100 mg
Glycolate de sodium amidon 10 mg
Polyvinylpyrrolidone 2 mg
Stéarate de magnésium 3 mg
EXEMPLE D - Formule de comprimé :
20 On prépare toujours de la même manière des comprimés à 150 mg des imidazoles ou de leurs sels avec les ingrédients suivants, sauf que l'amidon, l'amidon préalablement gélifié et le composé d'imidazole sont tous mélangés ensemble avant la granulation :
25 Composé d'imidazole (tel quel ou à
. l'état de sel) 150 mg
Amidon 25 mg
Amidon prégélifié 5 mg
Stéarate de magnésium 3 mg
30 EXEMPLE E - Formule injectable :
Composé d®imidazole (ou son sel)
de formule I 15,0 g Acide lactique B.P. (pharmacopée britannique) q.s pour pH 3,0
35 Eau pour injections B.P* pour 100 ml
«
Le composé actif est mis en suspension dans les trois quarts de la quantité d'eau# on ajoute une quantité suffisante d'acide lactique pour le dissoudre et pour abaisser le pH à 3 puis on dilue au volume voulu avec l'eau pour injection.
On stérilise ensuite la solution en la faisant passer à travers une membrane filtrante à pores de 0,22jum.
En prenant les précautions d'aseptie habituelles on répartit la solution dans des ampoules stérilisées à raison de 1 ml par ampoule, et on scelle les ampoules par fusion du verre.
Chaque ampoule de 1 ml donne 150 mg du composé d'imidazole, par exemple du 1-(1-naphtylméthyl)imidazole.
EXEMPLE P - Formule injectable :
Composé d'imidazole ou son sel de formule I 15,0 g
Acide citrique B.P. q.s pour pH 3,0
Chlorocrésol 0,1 g
Eau pour injections pour 100 ml
On met le composé actif en suspension dans la moitié du volume final de l'eau , on ajoute suffisamment d'acide citrique, en solution à 10% dans de l'eau pour injections, pour le dissoudre et pour abaisser le pH à 3, puis on dilue au volume voulu avec l'eau pour injection.
On stérilise la solution en la faisant passer à travers une membrane filtrante à pores de 0,22 ^itm.
On répartit ensuite la solution en prenant les précautions d'aseptie habituelles, dans des fioles stérilisées à raison de 25 ml par fiole, que l'on ferme avec des bouchons de caoutchouc stériles et on scelle avec une capsule d'aluminium.
1 ml de solution donne 150 mg du composé actif, par exemple de l-(l-naphtylméthyl)imidazole.
9
EXEMPLE G - Formule injectable :
De la manière décrite dans les deux exemples précédents on prépare des formules injectables de sels du 1-(2-hydroxy-2-phényléthyl)imidazole.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques d'imidazoles substitués à la position 1 ou de leurs sels-d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, procédé caractérisé en ce que :
    (A) on prépare un imidazole de formule IA
    ci-dessous dans laquelle
    (1) A est un alkylène ou un alcénylêne droit ou ramifié en
    VCj et
    R un groupe naphtyle, tétrahydronaphtyle, hétérocyclique saturé ou insaturé, arylthio, arylalkylthio, aryloxy, arylalkyloxy, arylhydroxyméthylène, arylcarbonyle, arylalkyl-carbonyle, alkyloxy ou alkylthio ou un groupe cycloalkyle ou cycloalcényle en C4 à Cg substitué par un groupe autre qu'un groupe hydrocarboné, ou bien
    (2) A est un groupe -SO2- et
    R un groupe arylique ou hétérocyclique, ou bien
    (3) A est une liaison chimique et
    R un groupe hétérocyclique ou un groupe phény2e substitué, ou encore
    (4) A est un alkylëne droit ou ramifié en C.^ à C^ et
    R un phényle halogéné ;
    ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un'tel composé, par un procédé selon lequel :
    (a) on fait réagir 1'imidazole ou un sel de 1'imidazole avec un agent de formule Z-A-R où A et R ont les mêmes significations que .dans la formule IA et Z représente un groupe qui s'élimine ;
    (b) on transforme un imidazole substitué ou un sel d'addition de celui-ci, de formule
    (IA)
    3
    (IV)
    w dans laquelle A et R ont les mêmes significations que dans la formule IA et parmi Q1, Q2 et Q3, qui peuvent être • identiques ou différents, l'(un àu moins "est un radical pouvant s1éliminèr et le'ou les autres sont l'hydrogène ou des radicaux pouvant s'éliminer de la même manière ou d'une autre manière que le ou les premiers, avec la condition que-'-si R est ou comprend un radical arylique ou hétérocyclique aromatique, le ou les groupes éliminables Q1 etc... peuvent être , ou peuvent être aussi, sur des cycles aryliques ou des hétérocycles du radical R;
    (c) on transforme un précurseur de formule
    •; Va1 . R3
    dans laquelle l„,N représente un radical 1-imidazolinique, 1-imidazolique ou 1-pyrazolique, A un radical hydrocarboné acyclique droit ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant comprendre un groupe 3
    oxo# et R a la même signification que R dans la formule IA,
    ' "11 1 3
    avec la condition que parmiT^N, A et R l'un au moins ne soit pas un radical 1-imidazolique, un radical hydrocarboné acyclique saturé ou le radical R du produit de formule IA, respectivement ;
    (d) on alkyle ou on acyle un composé de formule X
    "\
    N-A-Ra CX)
    dans laquelle
    A a la même signification que dans la formule IA et R& est un radical arylique ou hétérocyclique aromatique R (R ayant la même signification que dans la formule IA), avec un composé QZ1, Q étant un groupe alkyle ou acyle et Z1 un groupe qui s1 élimine ;
    (e) on cyclise un composé de formule XI
    /=\
    rçY NH-A-R (XI)
    * CHX2
    w dans laquelle A et R ont les mêmes significations que
    2
    dans la formule (IA) et X désigne un groupe qui s'élimine. ;
    (f) on fait réagir, un composé de formule XII
    ÎH-A-R
    (XII)
    HN — CH
    dans laquelle
    A et R ont les mêmes significations que dans la formule IA
    10 avec un composé de formule XIII
    3 4
    • X X
    \ /
    CH-CH (XIII)
    Ya/ „«
    15
    3 3
    dans laquelle ou bien parmi X .et Y l'un est un groupe qui
    3 3
    s'élimine et l'autre l'hydrogène, ou bien X et Y sont chacun un halogène ou forment ensemble et avec le groupe CH auquel ils
    4
    sont liés un groupe aldéhyde ou un acétal d'aldéhyde, et X et
    4 3 3
    20 Y ont les memes significations que X et Y et peuvent leur
    être identiques ou différents ;
    (g) on réduit un sel d'iraine de formule XlIIa
    A3
    25
    N-
    V ' 2
    N. = C-A -R (XlIIa)
    (X-)
    dans laquelle R a la même signification que dans la formule IA,
    - 2
    X est un anion, A une liaison chimique ou un radical hydrocar-
    30 boné acyclique droit ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant
    3
    comprendre un groupe oxo, et A est l'hydrogène ou un radical hydrocarboné acyclique saturé ou insaturé, pouvant aussi com-
    2 3
    prendre un groupe oxo, avec la condition que A et A n'aient pas à eux deux plus de 3 atomes de carbone ;
    35 (h) on fait réagir un composé dans lequel R, tel que défini pour la formule IA, est remplacé par un groupe cycloalcényle ou cycloalcynyle pouvant comporter une ou plusieurs doubles ou triples' liaisons carbone-carbone, avec un réactif électrophile pouvant .se fixer sur les doubles ou triples liaisons, pour appor-
    %
    ter les substituants du radical cycloalkylique ou cycloalcénylique du composé de formule IA ;
    (i) si R est un radical hétérocyclique/ on fait réagir l'imidazole avec un aldéhyde et un composé hétérocyclique dont le où . 5 les hétérocycles ont un groupe -NH- ;
    (j) si R est un radical hétérocyclique, on fait réagir 1'imidazole avec une base de Mannich elle-même formée par réaction du composé hétérocyclique correspondant RH et d'un aldéhyde avec une aminé secondaire cyclique ou acyclique/ ou 10 si la base de Mannich est préparée par réaction de 1"imidazole avec un aldéhyde et une aminé secondaire cyclique ou acyclique (autre que le composé hétérocyclique correspondant RH),on la fait réagir avec ce composé hétérocyclique RH;
    puis, le cas échéant, on tranforme le produit de formule IA ainsi 15 obtenu en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ; et
    (B) on mélange le produit de formule IA ou son sel avec un véhicule pour usages pharmaceutiques.
    2.- Procédé selon la revendication 1(a) carac-
    20 térisé en ce que le groupe ou l'atome Z qui s'élimine est un halo-- gène ou un groupe alkylsulfonyloxy/ arylsulfonyloxy ou arylalkyl-sulfonyloxy.
    3.- Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un accepteur
    25 d'acides.
    4.- Procédé selon la revendication 1(a), caractérisé en ce que le groupe Z qui s'élimine est un groupe hydroxy ou un dérivé de ce groupe et la réaction est effectuée en présence d'un agent déshydratant.
    30 5.- Procédé selon la revendication 1(b) caracté-
    12 3
    risé en ce que parmi Q , Q et Q etc..., l'un au moins est un groupe -SH ou -S-alkyle ou un atome d'halogène.
    6.- Procédé selon la revendication 1(b) caracté-12 3
    risé en ce que parmi Q , Q et Q etc..., l'un au moins est un 35 groupe carboxyle ou un dérivé de ce groupe et la décarboxylation est effectuée par chauffage# éventuellement en présence d'un catalyseur.
    W1
    5&
    7.- Procédé selon la revendication 1(c)/caractérisé en ce que le précurseur est une 1 -A1-R imidazoline (A1 et R ayant les mêmes significations que dans la revendication 1) qui est déshydrogénée en présence d'un catalyseur. 5 8.- Procédé selon la revendication 1 (c), caracté
    risé en ce que le précurseur un l-A^'-R pyrazole, (A1 et R ayant les mêmes significations-qu.e dans la revendication r) qui est traité par l'ultraviolet.
    9.- Procédé selon la revendication 1(c),caracté-10 risé en ce que le précurseur est un 1-A -R imidazole (A étant un radical hydrocarboné acyclique insaturé tel que défini dans la revendication 1 et R ayant la même signification que dans la revendication 1).
    10.- Procédé selon la revendication 1(c),caracté-
    3 3
    15 rise en ce que le précurseur est un 1-A-R imidazole dont R
    est un groupe insaturé réductible en un radical R tel que défini à la revendication 1 et A a la même signification qu'à la revendication 1.
    11.- Procédé selon la revendication 1(d), caracté-20 risé en ce que Z1 est un atome d'halogène.
    12.- Procédé selon la revendication 1(d), ou 11, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un catalyseur de Friedel et Crafts.
    13.- Procédé selon la revendication 1 (e), caracté-2
    25 risé en ce que X est un atome d'halogène.
    14.- Procédé selon la revendication 1(e) ou 13, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un accepteur d'acides.
    15.- Procédé selon la revendication 1 (f), caracté-
    3 3 4 4
    30 risé en ce que parmi X et Y et parmi X et Y l'un est un atome d'halogène ou un groupe hydroxy et l'autre est dans les deux cas l'hydrogène.
    16.- Procédé selon la revendication 1(g),caractérisé en ce que la réduction est effectuée avec du zinc et un
    35 acide minéral.
    17.- Procédé.selon la revendication 1(h), dans lequel les substituants sont apportés par réaction avec du brome, • avec de l'acide peracétique ou avec du tétroxyde d'osmium .et du peroxyde d'hydrogène.
    ff
    18.- Procédé selon la revendication 1(i),
    dans lequel on fait d'abord réagir le composé hétérocyclique avec l'aldéhyde puis on fait réagir le produit formé avec 1'imidazole.
    5
    19.- Procédé selon la revendication 1 (i)
    ou 18, dans lequel la réaction avec 1'imidazole est effectuée en solution acide.
    20.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, dans lequel, dans 1'imidazole ou son sel
    10 obtenu, le groupe R est substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, alkyloxy ou alkyles ou atomes d'halogènes.
    21.- Procédé selon la revendication 20, dans lequel, dans 1*imidazole ou son sel obtenu, le groupe R est substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, méthoxy ou
    15 méthyle ou atomes de chlore ou de brome.
    22.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 21, dans lequel, dans 1'imidazole ou son sel obtenu, le groupe A de la formule IA est un groupe méthylène.
    23.Procédé selon l'une quelconque des reven-
    20 dications 1 à 19, dans lequel 1'imidazole préparé est le
    1-(1-naphtylméthyl)imidazole ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    24.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, dans lequel l1imidazole préparé est le l-(2,3-
    25 diméthylphényl)imidazole ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    25.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, dans lequel 1'imidazole préparé est le l-(2-bromo-benzyl)imidazole ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement
    30 acceptable de ce composé.
    26.- Procédé selon l'une quiconque des revendications 1 à 19, dans lequel l'imidazole préparé est le l-(3-bromo-benzyl)imidazole ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    35 27.- Procédé selon l'une quelconque des reven dications 1 à. 19,. dans lequel l'imidazole préparé est le 1-/3-(2,4-dichlorophényl)propyl7imidazole ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
    28.-. Procédé selon l'une quelconque des revendications' 1 à. 27, caractérisé en ce que l'on comprime le mélange • en comprimés ou bien on le met dans des capsules.
    29. Procédé de préparation d'imidazoles substitués à la position 1 ou de leurs sels d'addition d'acides de formule I
    \
    -A-R (I)
    7
    10 dans laquelle
    (1) A est un alkylène ou un alcénylène droit ou ramifié en Cx à C4 et R est choisi parmi :
    (a) un groupe naphtyle de formule
    15
    dans laquelle les deux nombres n sont nuls tous les deux ou sont à eux deux un entier de 1 à 3, et le ou les deux B (si les deux n sont à eux deux un nombre supérieur à 1), qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy en à 25 (b) un groupe tétrahydronaphtyle,
    (c) un groupe hétérocyclique, avec la condition que s'il s'agit d'un groupe 2-pyridyle, 1-méthyl-benzomidazol -2-yle, 2- ou 3-indolyle, 1-pipéridinyle ou 1-morpholinyle, le groupe A ait 3 ou 4 atomes de carbone,
    30 (d) un groupe arylhydroxymêthylène,
    (e) un groupe arylcarbonyle,
    (f) un groupe arylalkylcarbonyle,
    (g) un groupe alkyloxy,
    (h), un groupe alkylthio et
    35 (i). un groupe cycloalkyle ou cycloalcényle en à Cg substitué par. un groupe autre qu'un groupe hydrocarbonë ; ou bien
    (2) A est un groupe -SC^- et
    R un groupe arylè ou"hétérocyclique ; ou encore
    (3) A est un alkylène droit ou ramifié en à et R un groupe halogénophényle,
    5 procédé selon lequel ;
    (a) on fait réagir l'imidazole ou un sel de l'imidazole avec un agent de formule Z-A-R où A et R ont les mêmes significations que dans la formule I ' et Z représente un groupe qui s'élimine ;
    (b) on transforme un imidazole substitué ou un sel d'addition 10 de celui-ci, de formule
    3
    °2x.
    -A-R (IV)
    15
    dans laquelle A et R ont les mêmes significations que dans la formule I et parmi Q*, Q2 et Q3, qui peuvent être identiques ou différents, l'un au moins est un radical 20 pouvant s'éliminér et le'ou les autres sont l'hydrogène ou des radicaux pouvant s'éliminer de la même manière ou d'une autre manière que le ou les premiers, avec la condition que si R est ou comprend un radical arylique ou hétérocyclique aromatique, le ou les groupes éliminables Q"*" etc. 25 peuvent être,ou peuvent être aussi,sur des cycles aryliques ou des hétérocycles du radical R ;
    (c) on transforme un précurseur de formule
    , •»
    i v 1 3 \^N-A - R
    30 dans laquelle lwN représente un radical 1-imidazolinique, 1-imidazolique ou
    1 *
    1-pyrazolique, A un radical hydrocarboné acyclique droit ou ramifié, saturé ou insaturé, pouvant comprendre un groupe
    3
    oxo, et R a la même signification que R dans la formule I ,
    N 1 3
    35 avec la condition que parmi ^N, A et R l'un au moins ne soit pas un radical 1-imidazolique, un radical hydrocarboné acyclique saturé ou le radical R du produit de formule I , respectivement ;
    $
    !♦
    (d) on alkyle ou on acyle un composé de formule X
    "\
    7
    -A-R
    (X)
    10
    dans laquelle
    A a la même signification que dans la formule I et Ra est un radical arylique ou hétérocyclique aromatique R (R ayant la même signification que dans la formule I ), avec un composé QZ1, Q étant un groupe alkyle ou acyle et Z1 un groupe
    (e)
    qui s'élimine ;
    on cyclise un composé de formule XI
    15
    /=\
    \V
    NH-A-R
    (XI)
    dans laquelle A et R ont les mêmes significations que
    2
    dans la formule i et X désigne un groupe qui s'élimine 20 (f) on fait réagir un composé de formule XII
    ÎH-A-R
    (XII)
    25
    30
    dans laquelle
    A et R ont les mêmes significations que dans la formule I avec un composé de formule XIII
    3 4
    X X
    CH-CH (XIII)
    ,3/
    Y4
    3 3
    dans laquelle ou bien parmi X et Y l'un est un groupe qui
    3 3
    s'élimine et l'autre l'hydrogène, ou bien X et Y sont chacun
    35 un halogène ou forment ensemble et avec le groupe CH auquel ils
    4
    sont liés un groupe aldéhyde ou un acétal d'aldéhyde, et X et
    4 3 3
    Y ont les mêmes significations que X et Y et peuvent leur
    être identiques ou différents
    *
    r
    (g) on réduit un sel d'imine de formule XlIIa
    A3
    r=~\+ I 2
    5- . N = C-A -R (XlIIa)
    N /
    (X-)
    dans laquelle R a la même signification que dans la formule I ,
    2
    X est un anion, A une liaison chimique ou un radical hydrocar.-
    boné acyclique droit ou ramifié, saturé ou insaturë, pouvant
    3
    10 comprendre un groupe oxo, et A est l'hydrogène ou un radical hydrocarboné acyclique saturé ou insaturé, pouvant aussi com-
    2 3
    prendre un groupe oxo, avec la condition que A et A n'aient pas à eux deux plus de 3 atomes de carbone ;
    (h) on fait réagir un composé dans lequel R, tel que défini 15 pour la formule I , est remplacé par un groupe cycloalcényle ou cycloalcynyle pouvant comporter une ou plusieurs doubles ou triples liaisons carbone-carbone, avec un réactif électrophile pouvant se fixer sur les doubles ou triples liaisons, pour apporter les substituants du radical cycloalkylique ou cycloalcény-20' lique du composé de formule I ;
    (i) si R est un radical hétérocyclique, on fait réagir l'imidazole avec un aldéhyde et un composé hétérocyclique dont le où les hétérocycles ont un groupe -NH- ;
    (j) si R est un radical hétérocyclique, on fait réagir 25 l'imidazole avec une base de Mannich elle-même formée par réaction du composé hétérocyclique correspondant RH et d'un aldéhyde avec une aminé secondaire cyclique ou acyclique, ou si la base de Mannich est préparée par réaction de l'imidazole avec un aldéhyde et un aminé secondaire cyclique ou acyclique 30 (autre que le composé hétérocyclique correspondant RH), on la fait réagir avec ce composé hétérocyclique RH.
    »
    30.- Procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce que A est un groupe
    31.- Procédé selon la revendication 29 ou 30,
    05
    caractérisé en ce'que le groupe R est substitue par un ou plusieurs groupes hydroxy,* alkyloxy ou alkyles ou atomes d'halogènes.
    b
    5»
    . 32.- Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que lé groupe R est substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, méthoxya où.méthyle ou atomes de chlore ou de brome..
    5 33.- Procédé selon la revendication 29,
    dans lequel l'imidazole est le 1-(1-naphtylméthyl)imidazole ou un sel d'addition d'acide de ce composé.
    34.- Procédé selon la revendication 29,dans lequel l'imidazole est le 1-(2-bromobenzyl)imidazole ou un sel
    10 d'addition d'acide de ce composé.
    35.- Procédé selon la revendication 29, dans lequel l'imidazôlé est le 1-(3-bromobenzyl)imidazole ou un sel d'addition d'acide de ce composé.
    36.- Procédé selon la revendication 29, dans 15 lequel l'imidazole est le 1-/3-(2,4-dichlorophényl)propyl7
    imidazole ou un sel d'addition d'acide de ce composé.
    37. Procédé selon la revendication 29(a), caractérisé en ce que le groupe ou l'atome Z qui s'élimine est un halogène ou un groupe alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy ou
    20 arylalkylsulfonyloxy.
    38/.-Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un accepteur d'acides.
    39.- Procédé selon la revendication 29 (a), carac-
    25 térisé en ce que le groupe Z qui s'élimine est un groupe hydroxy ou un dérivé de ce groupe et la réaction est effectuée en présence d'un agent déshydratant.
    40.- Procédé selon la revendication 29(b), carac-
    12 3
    térisé en ce que parmi Q , Q et Q etc..., l'un au moins est un
    30 groupe -SH ou S-alkyle ou un atome d'halogène.
    41.- Procédé selon la revendication 29 (b), caractérisé en ce que parmi Q1, Q2 et Q3 etc..., l'un au moins est un groupe carboxyle ou un déri.vé de ce groupe et la décarboxylation est effectuée par chauffage, et éventuellement en présence d'un
    35 catalyseur.
    'A
    sf
    42.- Procédé selon la revendication 29(c), caractérisé en ce que le précurseur est une 1-A1-R imidazoline'(A1 et R ayant les mêmes significations que dans la revendication 29) qui est déshydrogënée en présence d'un catalyseur. 5 43.- Procédé selon la revendication 29(c) , carac térisé en ce que le précurseur un 1-A -R pyrazole, (A1 et R ayant les mêmes significations que dans la revendication 29) qui est traité par l'ultraviolet.
    44.- Procédé selon la revendication 29(c), carac-10 térisé en ce que le précurseur est un 1-A -R imidazole (A1 étant un radical hydrocarboné acyclique insaturé tel que défini dans la revendication 29 et R ayant la même signification que dans la revendication 29).
    45.- Procédé selon la revendication 29(c), carac-
    - 3 3
    15 terise en ce que le précurseur est un 1-A-R imidazole dont R
    est un groupe insaturé réductible en un radical R tel que défini à la revendication 29 et A a la même signification qu'à la revendication 29.
    46.- Procédé selon la revendication 29(d), caracté-20 risé en ce que Z1 est un atome d'halogène.
    47.- Procédé selon la revendication 29 (d) ou 46, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un catalyseur de Friedel et Crafts.
    48.- Procédé selon la revendication 29(e), carac-2
    25 térisé en ce que X est un atome d'halogène.
    49.- Procédé selon la revendication 29(e) ou 48, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un accepteur d'acides.
    50.- Procédé selon la revendication 29(f), carac-
    3 3 4 4
    30 térisé en ce que parmi X et Y et parmi X et Y l'un est un atome d'halogène ou un groupe hydroxy et l'autre est dans les deux cas l'hydrogène.
    51.- Procédé selon la revendication 29(g), caractérisé en ce que la réduction est effectuée avec du zinc et un
    35 acide minéral.
    52.- Procédé selon la revendication 29(h), dans lequel-vles substituants sont apportés par réaction avec du brome, avec de l'acide peracétique ou avec du tétroxyde d'osmium et du peroxyde d'hydrogène.
    n
    53.-. Procédé selon la revendication 29 (i), dans lequel on fait d'abord réagir le composé hétérocyclique' avec l'aldéhyde puis on fait réagir le produit formé avec 1'imidazole.
    5 54.- Procédé selon la revendication 29(i)
    ou 53/ dans lequel la réaction avec l'imidazole est effectuée en solution acide.
    55.- Les composés de formule I telle que définie à la revendication 29.
    v*-* vv^r
    |NACV6lCO SA \°\>(]
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