MC1332A1

MC1332A1 - Nouveaux derives de quinazoline et preparations pharmaceutiques

Info

Publication number: MC1332A1
Application number: MC801454A
Authority: MC
Inventors: A Kaiser; M Chodnekar
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-06-20
Filing date: 1980-06-18
Publication date: 1981-04-21
Also published as: ES499454A0; YU161580A; IL60325A; EP0021338A1; IL60325A0; ES499455A0; ES8201164A1; PT71411A; CA1131631A; AU5933980A; DE3065273D1; EP0021338B1; ES492573A0; ES8105321A1; FI66870B; NZ194046A; NO801843L; DK259380A; FI66870C; ES8206524A1

Description

-1-

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de quinazoline sous forme D ou sous forme de racémates de formule où E représente un brome et E un méthyle ou un

1 2

chlore, ou bien E est un méthoxy et E un chlore,

et leurs tautomères, ainsi que les sels de tels composés avec des acides minéraux.

15 Le groupe des composés de formule I est ainsi constitué par :

la 7-bromo-1,5-dihydro-3,6-diméthyl--imidazo[2,1-bJ-quinazolin-2(3H)-one,

la 7-bromo-6-chloro-1,5-dillydro-3-niétiLyl-imidazo[2,1-b3 20 quinazolin-2(3H)-one et le 6-chloro-1,5-dihydro-7"-méthoxy-3-méthyl-imidazo-[2,1-bJquinazolin-2(3H)-one.

Parmi les composés de formule I, on préfère la D,L-7-bromo-1,5-dihydro-3,6-diméthyl-imidazo[2,1-bJ-25 quinazolin-2(3H)-one et en particulier la D-7-bromo-1,5-dihydro-3,6-diméthyl-imidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-one,

30 L'invention concerne en outre un procédé de préparation des composés mentionnés ainsi que les pré-

-2-

parations pharmaceutiques à base des composés mentionnés.

Les composés de formule I peuvent se présenter sous différentes formes tautomères. L'invention ne 5 se limite donc pas aux composés répondant à la formule I représentée ci-dessus, mais comprend également les tautomères, par exemple ceux de formules la

Ib

R-

Les composés de formule I et leurs tautomères, par exemple la et Ib, peuvent en outre se présenter 25 sous forme de racémates ou sous forme optiquement active, les racémates et les composés sous forme D formant l'objet de l'invention.

Comme exemples de sels physiologiquement compatibles formés avec des acides minéraux on peut 30 citer les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates et phosphates.

Les composés de formule I, leurs tautomères et les sels de tels composés formés avec des acides minéraux peuvent être selon l'invention préparés de la 33 -façon suivante :

10

15

20

-3-

a) on "brome en position 7 un composé de formule

II

21

10 où R est un méthyle où un chlore, ou b) on fait réagir avec du bromocyanure un composé de formule

15

20

M.

CHoNHCHC00R-

2 I

GH,

III

* 1 ■ 2 x où R et R ont la signification ci-dessus et où R^ ;est un alcoyle inférieur, ou c) on traite avec de l'ammoniac un composé de formule ;25 ;30 ;35 ;IV ;où R -R^ ont la signification donnée ci-dessus, et on isole avec un acide minéral un composé de formule I obtenu ou un de ses tautomères sous cette forme ou sous la forme d'un sel. ;La bromuration d'un composé de formule II en position 7 s'effectue en pratique dans l'acide acétique ;-4- ;aux: environs de la température ambiante. ;La réaction d'un composé de formule III avec du bromocyanure s'effectue en pratique en chauffant dans un solvant comme un alcanol inférieur, par exemple 5 l'éthanol. La réaction d'un composé de formule IV avec de l'ammoniac s'effectue en pratique en chauffant, dans un solvant comme un alcanol inférieur, par exemple l'é-th&nol, et de l'eau. ;Les composés de formules II, III et 17 appar-10 tiennent à un groupe généralement connu de_composés et peuvent être préparés par analogie avec des composés connus, par exemple selon les procédés décrits dans la demande de.brevet publiée en Allemagne sous le n° 2 832 138. ;15 Les composés de formule I sous forme D ou sous forme de racémates, leurs tautomères et les sels physiologiquement compatibles de ces composés formés avec des acides minéraux doivent être utilisés comme médicaments. Ils inhibent l'agglutination des plaquettes 20 sanguines et peuvent donc être utilisés pour empêcher les thromboses. ;Les composés de formule I sous forme D ou sous forme de racémates et leurs tautomères peuvent être appliqués comme médicaments, par exemple sous 25 forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent, ou leurs sels, mélangés avec un support pharmaceutique inerte approprié à l'application entérale ou parentérale, organique ou inorganique, comme l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, 30 le stéarate de magnésium, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires ou de capsules, ou sous forme liquide, 35 par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou ;-5- ;d'émulsions. Elles sont éventuellement stérilisées et contiennent des additifs, comme des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants ou des émulsifiants, des sels destinés à modifier 5 la pression osmotique ou des tampons.. Elles peuvent également contenir d'autres produits thérapeutiquement utiles. On préfère que les composés de l'invention soient administrés par voie orale. Pour les adultes on peut mentionner une dose orale quotidienne de 0,5 à 10 JO mg/kg et une dose parentérale quotidienne de 0,05 à 10 mg/kg. ;prouvé selon le procédé.de l'aggrégomètre par BORN (Na ture 1927 (1962)) et MICHAL et BORN (Nature 251, 15 220 (1971)). La vitesse maximum d'agglutination est prise comme paramètre expérimental et la concentration ;20 main riche en plaquettes à partir de sang veineux traité à l'acide citrique. On procède aux expériences avec des suspensions des substances expérimentales dans NaCl à 0,9 % ou avec des solutions des substances expérimentales dans le DMSO. ;25 A. Suspensions des substances expérimentales dans NaCl à 0,9 %. ;On mélange 0,18 ml de plasma au citrate avec 10 microlitres de suspension des composés expérimentaux, on fait incuber pendant 10 minutes à 37°c> e't on 30 déclenche l'agglutination en ajoutant 10 microlitres d'une suspension de fibrilles de collagène. B. Solutions des substances expérimentales dans le ;35 5 microlitres de solution du composé expérimental, on ;L'effet d'inhibition de l'agglutination a été ;efficace (CE^q) est déterminée d'après des courbes dose-activité. ;On obtient par çentrifugation du plasma hu- ;DMSO. ;On mélange 0,5 ml de plasma au citrate avec ;-6- ;fait incuber pendant 10 minutes à 37°C> puis on déclenche l'agglutination en ajoutant 5 microlitres d'une suspension de fibrilles de collagène ou 5 microlitres d'une solution 10"^ M de phosphate d'adénosine (ADP). ;5 On utilise comme témoin du plasma incubé avec du DMSO. ;On obtient du plasma de lapin par centrifuga-tion à partir de sang artériel mélangé avec du citrate (9 mM). On mélange 0,6 ml de plasma avec 5 microlitres de solution de la substance expérimentale et on fait 10 incuber 10 minutes à 37°0, puis on déclenche l'agglutination en ajoutant 5 microlitres d'une suspension de fibrilles de collagène ou 5 microlitres d'une solution ;_h ;10 M dlADP. On utilise comme témoin du plasma incubé avec du diméthylsuifoxyde. ;15 Les résultats sont donnés dans le tableau suivant. a. ;Tableau ;Agglutination des plaquettes induites par le collagène et l'ADP ;Composé ;Plasma de lapin ;Plasma humain ;Collagène'* m50?m -

ADP 1 DE^Q

A

Collagène

DE50

ADP 1 DE50

2

Collagène DE^o

D-7-bromo-l,5-dihydr0-3,6-diméthyl-imidaz 0[2,1-b]quinaz oli n-2(3H)-one

0,31

0,98

Chlorhydrate de D-7-bromo-1,5-di-hydr0-3,6-diméthyl-imidaz o[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-one

0,78

0,66

0,50.

1,2

2,5

Bromhydrate de D-7-bromo-1,5-di-hydro-3,6-diméthyl-imidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-one

0,21

1,3

Chlorhydrate de D-7-"bromo~6-chloro-1,5-dihydro-3-méthyl-imidaz 0[2,1-b] quinazolin-2(3H)-one

1,3

1,4

2,5

3,0

Chlorhydrate de D-6-chloro-1,5-di-hydr0-7-mé thoxy-3-mé thyl-imidaz 0-[2,1-bJquinazolin-2(3H)-one

0,55

0,68

1,0

4,0

1

Solutions dans le DMSO

Suspension dans NaCl à 0,9 %

-8-

Exemple 1

On ajoute une solution de 52 g de "brome dans 200 ml d'acide acétique glacial, tout en agitant, à une suspension de 64 g de D-1,5-dihydr 0-3,6-dimé thyl -5 imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one dans 400 ml d'acide acétique glacial. Au bout de 2 heures on filtre le mélange et on lave le précipité (97,4 g, T£ 250-255°C). avec de l'acide acétique glacial, on sèche et on le recristallise à partir du méthanol et du diéthyléther. On 10 obtient 64,8 g de bromhydrate de D-7-bromo-1,5-dihydro-3,6-diméthyl-imidazo{2,1-b]quinazolin-2(3H)-one, Pf 277-279°C (déc.), [a]§5 = -21,3° (c = 1 DMSO).

On pulvérise 25 g de ce sel et on les met en suspension dans 2 1 d'eau. On agite cette suspension 15 pendant 5 heures puis on la filtre, on lave le résidu avec de l'eau et on sèche. On obtient 17,25 g de la base libre, supérieur à 300°C, [a]jp = -38° (dans l'acide trifluoracétique).

On peut préparer le produit de départ comme

20 suit :

On ajoute une solution de 302 g de 3-nitro-o-xylène dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, tout en agitant, à une suspension de 391 g de N-bromosuccini-mide et de 10 g de peroxyde de dibenzoyle dans 1000 ml 25 de tétrachlorure de carbone. On chauffe le mélange au reflux pendant 3 à 4 heures, puis on le refroidit à la température ambiante et on filtre. On concentre le filtrat jusqu'à siccité. On obtient 480 g d'un mélange d'isomères, le bromure de 2-méthyl-6-nitrobenzyle et le 30 bromure de 2-méthyl-3-nitrobenzyle.

On verse goutte à goutte une solution de 900 ml de triéthylamine dans 1 litre d'éthanol dans une solution de 380 g de chlorhydrate d'ester éthylique de D-alanine dans 1,5 litre d'éthanol. On mélange le mé-35 lange réactionnel chauffé à yo°C avec une solution des

-9-

480 g de mélange d'isomères mentionnés ci-dessus dans 1 litre d'éthanol. On traite le mélange à la température de reflux pendant 3 à 4 heures et on le concentre jusqu'à siccité. On mélange le produit avec 1,5 1 d'eau 5 et on l'extrait avec de l'eau et du chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, on les sèche et on les fait évaporer. On obtient 534 g d'un mélange des isomères ester éthyliqué de IT-(2-méthyl-6-nitrobenzyl)-D-alanine et ester éthyliqué de N-(2-méthyl-3-nitro-10 benzyl)-D-alanine.

par filtration. On ajoute au filtrat, contenant de l'es 15 ter éthyliqué de N-(2-amino-6-méthylbenzyl)-D-alanine et de l'ester éthyliqué de N-(2-amino-3-méthylbenzyl)-D-alanine, 186 g de bromocyanure. On agite le mélange pendant 48 heures, puis on le rend alcalin en ajoutant 300 ml d'ammoniac concentré et on agite pendant 1 à 20 2 heures. On filtre le précipité, on le lave à l'eau et on sèche. On obtient 54,4 g de D-1,5-dihydro-3,6-dimé thyl-imidaz o[2,1-bj-quinaz olin-2(3H)-one.

Exemple 2

25 les composés suivants :

D,L-7-"bromo-1,5-dihydro-3,6-diméthyl-imidazo[2,1-b]-quinazolin-2(3H)-one, P^ 305°C (déc.), Pf du bromhydrate 272-276°0, P^ du chlorhydrate : supérieur à 300°0;

30 D-7-bromo-6-chloro-1,5-dihydro-3-méthyl-imidazo[2,1-bj-quinazolin-2(3H)-one, P^ 310-312°C, P^ du chlorhydrate 290°C (déc.).

Exemple 3

On transforme de l'ester éthyliqué de N-(2-35 amino-6-chloro-5-méthoxybenzyl)-D-alanine, préparé en

On hydrogène sur 50 g d'un catalyseur au Pd/C une solution de ce mélange dans 1 1 d'éthanol. Après la fin de l'hydrogénation on sépare le catalyseur

De manière analogue à l'exemple 1 on prépare

-10-

partant du 2-chloro-3-niéthoxy-6-nitrotoluène en passant par le "bromure de 2-chloro-3-méthoxy-6-nitrobenzyl et l'ester éthyliqué de lT-(6-chloro-5-méthoxy-2-nitroben-zyl)-D-alanine, selon la transformation, décrite.dans 5 l'exemple 1, de l'ester éthyliqué de N-(2-amino-6-

méthylbenzyl)-D-alànine en D-1,5-dihydro-3,6-diméthyl-imidazo[2.,1-b]-quinàzolin-2(3H)-one, en D-6-chloro-

1.5-dihydro-7-méthoxy-3-mé thyl-imidazo[ 2,1-bjquinazolin-2(3H)-one, .P^ du chlorhydrate 280°C.

10 Exemple 4

De manière habituelle, on prépare des comprimés de compositions suivantes :

Chlorhydrate de D-7-t>romo-1,5-dihydro-

3.6-diméthyl-imidazo[2,1-bjquinazolin-

15 2(3H)-one 185,0 mg

Lactose 15,0 mg

Amidon de maïs 37,5 mg

Polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau 10,0 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg

20 Poids total par comprimé 250,0 mg Exemple 5

De manière habituelle, on prépare des pastilles de gélatine ayant la composition suivante : Chlorhydrate de D-7-bromo-1,5-dihydro-25 3,6-dimê thyl-imidaz o[ 2,1-b] quinaz olin-.-

2(3H)-one 200,0 mg

Polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau 2,0 mg

Amidon de maïs 43,0 mg

Talc 4,5 ig

30 Stéarate de magnésium 0,5 mg

Poids total par pastille 250,0 mg

Exemple 6

De manière habituelle, on prépare une solution injectable ayant la composition suivante :

-11T

Chlorhydrate de D-7-bromo-1,5-dihydro-3,6-diméthyl-imidazo-

[2,1-t>]quinazolin-2(3H)-one 114,0 mg

Glycérine-formai 2,4 ml

5 Eau 4,0 ml h

Claims

-12-

- REVENDICATIONS -

1 - Procédé de préparation d'un dérivé de quinazoline sous forme D ou sous forme de racémate et de formule

10

15

R'

\ 1 O

où R représente un brome et R un méthyle ou un

1 2

chlore, ou bien R est un méthoxy et R un chlore,

et de ses tautomères, ainsi que des sels de tels compo sés avec des acides minéraux, caractérisé en ce que a) on brome en position 7 un composé de formule

20

II

21

25 où R est un méthyle ou un chlore, ou b) on fait réagir avec du bromocyanure un composé de formule

30

35

R

CH2NHCHC00R-

CH-

III

> *1 2;où R et R ont la signification ci-dessus et où;-13-;R^ est un alcoyle inférieur, ou c) on traite avec de l'ammoniac un composé de formule on isole avec un acide minéral un composé de formule I obtenu ou un de ses tautomères sous cette forme ou sous la forme d'un sel.;2 - Procédé selon la revendication 1, carac-;15 térisé en ce qu'on prépare la DL —'7-bromo-1,5-dihydro-;3,6-diméthyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one, ses tautomères ou*ses sels formés avec des acides minéraux.

3 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare la D-7~bromo-1,5-dihydro-

20 3»6-diméthyl-imidazo[2,1-b]quinazolin-2(3H)-one, ses tauliomères ou ses sels avec des acides minéraux.

4 - Procédé de préparation de médicaments, en particulier destinés à être appliqués comme agents d'inhibition de l'agglutination des plaquettes, carac-

25 térisé en ce qu'on met sous une forme d'administration galénique un composé selon l'une des revendications

5

R

IV

10

où R^-R^ ont la signification donnée ci-dessus, et

1 à 3