MC1393A1

MC1393A1 - Nouveaux derives de l'imidazole

Info

Publication number: MC1393A1
Application number: MC811513A
Authority: MC
Inventors: Romano Derungs
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1980-04-29
Filing date: 1981-04-24
Publication date: 1982-04-27
Also published as: PT72942B; DK151632C; US4382945A; DK151632B; US4493841A; IE810944L; NZ196882A; DOP1981003009A; IE51148B1; ZW7281A1; CA1160635A; NO155841B; PH17106A; HU182631B; FI811346L; IL62720A0; ES8203089A1; PT72942A; EP0039081A1; ES501700A0

Description

1

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'imidazole, répondant à la formule dans laquelle X représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, Y représente le soufre, un groupe sulfinyle ou sulfonyle et Z représente un groupe thiényle éventuellement substitué par un groupe méthyle ou un atome de fluor, ou un groupe de formule

R1

dans laquelle R

2 3

R et R représentent l'hydrogène, des groupes méthyles, le fluor, des groupes hydroxy, méthoxy,

12 3

10 méthylthio, ou bien deux restes R , R ou R forment ensemble un groupe méthylène-dioxy ou éthylène-dioxy ou

12 3

encore l'un des symboles R , R et R represente un groupe mono- ou di-(alkyle en Cl-C4)-amino et les deux autres des atomes d'hydrogène, et leurs sels formés par addition 15 avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, et en particulier leurs sels d'acides minéraux.

L'expression alkyle en C1-C4, telle quelle est utilisée dans la présente demande, désigne les groupes alkyles à chaîne droite, méthyle, éthyle, n-propyle et 20 n-butyle.

Parmi les composés de formule I, on apprécie

2

plus spécialement ceux pour lesquels X représente l'hydrogène et/ou Y représente le soufre et/ou Z un groupe phényle, p-(fluoro ou méthoxy)-phényle, 3,4,5-triméthoxy-phényle, 3,4-méthylène-dioxyphényle ou 2-thiényle. 5 On préfère le 2-phényl~4,5,7,8-tétrahydro-

4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino[4,5-d3imidazole et le 2-p-fluorophényl-4,5,1,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-d 3imidazole.

L'invention concerne en outre un procédé pour 10 préparer les composés mentionnés ci-dessus et des compositions pharmaceutiques à base de ces composés.

Les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates et phosphates constituent des exemples de sels d'acides minéraux acceptables pour l'usage pharmaceutique. 15 Les composés mentionnés ci-dessus peuvent être préparés conformément à l'invention comme décrit ci-après : pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle X représente l'hydrogène, on fait réagir une dicétone de formule

20 dans laquelle Y a la signification indiquée ci-dessus, avec un aldéhyde de formule

Z-CH=0 III

dans laquelle Z a la signification indiquée ci-dessus, en présence d'un solvant polaire contenant des ions ammonium ; pour préparer un composé de formule I dans 25 laquelle X représente un groupe alkyle en C1-C4, on

3

alkyle un composé de formule I dans laquelle X représente l'hydrogène ; si on le désire, on oxyde un composé de formule I dans laquelle Y représente le soufre en un composé de formule I dans laquelle Y représente le groupe 5 sulfinyle, et si on le désire, on convertit un composé de formule I en un sel formé par addition avec un acide.

Comme sources d'ions ammonium, on utilisera avantageusement des sels d'ammonium, de préférence des sels d'acide carboxylique tels que l'acétate d'ammonium. 10 Comme exemples de solvants polaires, on peut citer le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide. La réaction de la dicétone II avec l'aldéhyde III est avantageusement effectuée à chaud, jusqu'à la température de reflux, de préférence entre 50 et 120°C, plus spécialement entre 90 15 et 100° C.

A la place de la dicétone II, on peut utiliser comme produit de départ 11alpha-cétol correspondant. Dans ce cas, la réaction doit être effectuée en présence d'un agent oxydant tel que l'acétate de cuivre-II ou 1'.acétate 20 de plomb-IV.

L'alkylation d'un composé I non substitué à l'azote peut être réalisée par réaction de ce composé avec un hydrure de métal alcalin, par exemple NaH, dans un solvant anhydre tel que le diméthylformamide (DMF), le 25 composé obtenu étant ensuite mis à réagir avec un halo-génure d! alkyle, par exemple l'iodure de méthyle.

La conversion d'un composé de formule I dans laquelle Y représente le soufre en le sulfoxyde correspondant peut être réalisée à l'aide d'un agent oxydant 30 tel que le periodate de sodium, dans un solvant tel que le méthanol aqueux, de préférence à basse température, plus spécialement entre 0 et 5°C environ.

Les composés de formule I et leurs sels formés

M

4

par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés comme médicaments. Ils inhibent l'agglomération des plaquettes du sang et ont une activité anti-hyperglycémique. Ils peuvent donc 5 être utilisés pour prévenir les thromboses ou pour traiter le diabète.

Les composés de formule I peuvent être utilisés comme médicaments sous la forme par exemple de compositions pharmaceutiques qui les contiennent ou leurs sels 10 en mélange avec un véhicule pharmaceutique organique ou minéral inerte approprié à l'administration entérale ou parentérale, par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des polyalkylène-15 glycols ou la vaseline. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires, de capsules, ou sous forme liquide, par exemple sous forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, 20 elles sont stérilisées et/ou contiennent des produits auxiliaires tels que des préservateurs, des stabilisants, des agents mouillants ou émulsionnants, des sels servant à modifier la pression osmotique ou des tampons. Les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir 25 d'autres substances présentant un intérêt en thérapeutique. Les composés selon l'invention sont de préférence administrés par voie orale. Pour les adultes, on peut recommander une posologie quotidienne orale de 0,5 à 30 mg/kg et une posologie quotidienne parentérale 30 de 0,05 à 10 mg/kg.

L'activité d'inhibition de l'agglomération a été mise en évidence par la méthode à 1'"Aggregometer" de Born[Nature 194, 927 (1962)] et Michal et Born

[Nature 231, 220 (1971) «ta vitesse d'agglomération maximale a été prise comme paramètre opératoire et la concentration efficace (CE^q) obtenue à partir de courbes dose-efficacité .

à partir de sang veineux citraté par centrifugation. Les essais ont été effectués avec des suspensions des substances soumises aux essais dans du NaCl à 0,9 %. A 0,18 ml de plasma citraté on a ajouté 10 microlitres de la suspension du composé soumis aux essais puis on a soumis à incubation de 10 minutes à 37°C ; on a alors déclenché l'agglomération par addition de 10 microlitres d'une suspension de fibrilles de collagène.

Agglomération des plaquettes du sang induite par le collagëne

Le plasma humain riche en plaquettes a été obtenu

Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau I ci-après.

Tableau I

Composé

CEcn (micro-

Dl) i \

moles)

chlorhydrate du 2-phényl-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino[4, 5-d imidazole

0,8

chlorhydrate du 2-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino £ 4, 5-d imidazole

1,2

chlorhydrate du 2-(p-méthoxyphényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8,-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-d]imidazole

4,2

chlorhydrate du 4,5,7,8-bëtrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl~2-(2-thiényl)-1-H-thiépino [4,5-d 2 imidazole

19,7

chlorhydrate du 2-(p-fluorophényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-

l-H-thiépino[4,5-d]imidazole 4,7

L'activité anti-hyperglycëmique a été mise en évidence de la manière suivante :

A des rats soumis au jeûne pendant 24 heures on a administré par voie orale de la gomme arabique (12 animaux témoins) ou 0,3 mmoles/kg, toujours par voie orale, de la substance soumise aux essais (6 animaux traités) et, 100 minutes plus tard, une suspension de 1,6 g de glucose dans 10 ml de gomme arabique à 5 % par kg de poids corporel. 20 minutes après l'administration du glucose, on a sacrifié les animaux. On a prélevé le plasma sur le sang mélangé héparinisé. La concentration de glucose dans le plasma a été déterminée par la méthode à 1'hexokinase. Les valeurs moyennes de la concentration en glucose, exprimées en % des témoins, sont rapportées dans le tableau II ci-après.

Tableau II Concentration du glucose dans le plasma

Composé Concentration en glucose, %

2-phényl-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8, 8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-d ] imidazole

74

7

chlorhydrate du 2-phényl-4', 5,7, 8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino[4,5-d]imidazole

67

chlorhydrate du 2-(p-fluorophényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-d ^imidazole

77

Exemple 1

On dissout 16 g de 3,3,6,6-tétraméthyl-4,5-

thiépane-dione et 8 g de benzaldéhyde dans 200 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute sous agitation 6 0 g d'acétate d'ammonium anhydre et on chauffe à 90°C.

réaction dans l'eau glacée sous agitation, on règle la solution en milieu alcalin par la lessive de soude concentrée et on extrait â l'éther. On lave la phase organique à l'eau glacée et on la concentre à sec. On recouvre le 10 résidu d'éther de pétrole et on triture à l'aide d'une baguette de verre. Après filtration, on recristallise le précipité dans le toluène. On obtient le 2-phényl-4,5, 7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-d ] imidazole fondant à 225~227°C.

15 Pour la préparation du chlorhydrate'on dissout

500 mg de la base dans 50 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte sous'agitation de l'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à ce qu'il ne précipite plus de produit. On filtre le précipité, on le lave à l'éther et à 20 l'éthanol. Après filtration et séchage, on obtient 600 mg de sel fondant à 300°C.

5

Après'refroidissement, on coule le mélange de

Exemple 2

Par un mode opératoire analogue à celui de

8

l'exemple 1, on a préparé' le composé suivant : 2-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8, 8-tétraméthyl-l-H-thiépino[4,5-d]imidazole fondant à 179-180°C ; le chlorhydrate fond à 270°C (décomposition).

Exemple 3

5 On dissout 4 g de 3,3,6,6-tétraméthyl-4,5-

thiépane-dione, 2,72 g d'aldéhyde anisique et 15 g d'acétate d'ammonium anhydre dans 50 ml de diméthyl-sulfoxyde. On fait réagir sous agitation pendant 4 heures à 95°C. On coule le mélange de réaction dans l'eau glacée 10 et on règle en milieu alcalin à l'aide d'ammoniaque.

On extrait ensuite à l'éther. On lave les extraits combinés à l'eau, on les sèche et on élimine le solvant. On dissout le résidu dans l'éther et on ajoute de l'éther de pétrole jusqu'à apparition d'un trouble. Après cris-15 tallisation complète, on filtre les cristaux et on les lave à l'éther. La recristallisation dans le n-heptane donne le 2-(p-méthoxyphényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino[4,5-d]imidazole fondant à 175-176°C ; le chlorhydrate fond à 250°C (décomposi-20 tion).

Exemple 4

Par ion mode opératoire analogue à celui de l'exemple 3, on a préparé les composés ci-après : 2-(m-méthoxyphényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-

1-H-thiépino [4 , 5-d]imidazole fondant à 185-187°C ; le 25 chlorhydrate fond à 280°C (décomposition).

2-(o-méthoxyphényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétra-méthyl-l-H-thiépino[4,5-d]imidazole fondant à 140-141°C ; le chlorhydrate fond à 245°C . (décomposition) .

4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-2-p-tolyl-l-H-30 thiépino[4,5-d]imidazole fondant à 2ll-213°C ; le

*7

9

10

15

20

25

chlorhydrate fond à 270-275°C

4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-2-m-tolyl-l-H-thiépino[4,5-d]imidazole fondant à 237-240°C ; le chlorhydrate fond à 260°C (décomposition),

2-(p-méthylthiophényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétra-méthyl-l-H-thiépino [4,5-d ]imidazole fondant à 165-167°C ; le chlorhydrate fond à 270-280°C (décomposition), 4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-2-o-tolyl-l-H~ thiépino C4,5-d 31 imidazole fondant à 110-115°C ; le chlorhydrate fond à 275°C (décomposition), p-(4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-d3imidazole-2-yl)-phénol fondant à 255°C ; le chlorhydrate fond à 300°C (décomposition),

m- (4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-d3 imidazole-2-yl)-phénol fondant à 118-120°C ; le chlorhydrate fond à 300°C (décomposition), o-(4,5,7,8-tëtrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-d]imidazole-2-yl)-phénol fondant à 204-206°C ; le chlorhydrate fond à 250°C (décomposition), 2-(4,6-diméthylphényl-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-d]imidazole fondant à 142-144°C ; le chlorhydrate fond à 310°C (décomposition), 2-(3,4-diméthylphényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino 4, 5-d]imidazole fondant à 218-220°C ; le chlorhydrate fond à 275°C (décomposition), 2- (3,4-diméthoxyphényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétra-méthyl-l-H-thiépino [4,5-d]imidazole fondant à 138-140°C ; le chlorhydrate fond à 140°C (décomposition), 4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétramëthyl-2-(2,4,5-triméthoxy-phényl)-1-H-thiépino [4,5-d]imidazole fondant à 141-143°C ; le chlorhydrate fond à 218-220°C,

4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-2-(2,4,6-triméthoxy-phényl)-1-H-thiépino C4,5-d3imidazole fondant à 14l-l42°C ;

10

le chlorhydrate fond à 235-240°C (décomposition), 4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-2-(3,4,5-trimé-thoxyphényl)-1-H-thiépino f 4 , 5-d3imidazole fondant à 188-190°C ; le chlorhydrate fond à 290°C (décomposition), 5 2-(3,4-éthylène-dioxyphényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-1-H-thiépino [4,5-d3imidazole fondant à 178-180°C ; le chlorhydrate fond à 195°C (décomposition), 2- [p-(diéthylamino)-phényl3 -4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-d]imidazole fondant à 190-10 192°C ; le chlorhydrate fond à 250°C (décomposition),

4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-2-(2-thiényl)-1-H-thiépino 4,5-d 3 imidazole fondant à 213-215°C ; le chlorhydrate fond à 250°C (décomposition),

2-(m-fluorophényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-15 1-H-thiépino[4,5-d3imidazole fondant à 199-200°C ; le chlorhydrate fond à 290°C (décomposition),

2-(o-fluorophényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-d3imidazole fondant à 98-99°C ; le chlorhydrate fond à 300°C (décomposition), 20 2-(p-fluorophényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-d3imidâzole fondant à 195-198°C ; le chlorhydrate fond à 300°C (décomposition).

25 thiépane-dione et 3,6 g de 3,4-méthylène-dioxy-5-méthoxy-benzaldéhyde dans 50 ml de diméthylformamide. On ajoute 15,5 g d'acétate d'ammonium anhydre. On fait réagir sous agitation pendant 5 heures à 95°C.

30 réaction sous agitation dans l'eau glacée. On alcalinise le mélange par l'ammoniaque et on extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche.et on la concentre. On triture le résidu cristallisé avec de l'éther

Exemple 5

On dissout 4 g de 3,3,6,6-tétraméthyl-4,5-

Après refroidissement, on coule le mélange de

11

et de l'éther de pétrole(et on essore. La recristallisation dans le n-heptane donne le 2-(5-méthoxy-3,4-méthylène-dioxyphényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétra-méthyl-l-H-thiépino [ 4 , 5-d imidazole fondant à 175-5 178°C ; le chlorhydrate fond à 300°C (décomposition).

Exemple 6

On dissout 1,5 g de 1,1-dioxyde de la 3,3,6,6-tétraméthyl-4,5-thiépanedione, 7 g de faenzaldsliyde et 5 g d'acétate d'ammonium anhydre dans 16 ml de diméthyl-sulfoxyde. On chauffe le mélange de réaction à 95°C sous 10 agitation et on laisse réagir pendant encore 4 heures dans les mêmes conditions. Après refroidissement à température ambiante, on coule le mélange sous agitation dans l'eau glacée, on alcalinise par la lessive de soude concentrée et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave 15 la phase organique à l'eau glacée et on la sèche. On distille le solvant. On ajoute de l'éther au résidu ; le produit cristallise. Pour la recristallisation, on le redissout dans l'acétate d'éthyle et, après filtration, on ajoute du n-hexane. On obtient le 6,6-dioxyde du 2-phényl-20 4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino

[4,5-d^iniidazole fondant à 260-263°C ; le chlorhydrate fond à 300°C.

Exemple 7

Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 6, on a préparé le 6,6-dioxyde du 2-(m-méthoxy-25 phényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-dJimidazole fondant à 217-219°C.

Exemple 8

On dissout 4,04 g de 5-hydroxy-2,3,5,7-tétrahydro-3,3,6,6-tëtraméthyl-4(5H)-thiépinone sous agitation à 50°C dans 100 ml de méthanol. On ajoute 5 g

12

d'acétate de cuivre-II mornohydraté puis 2,12 g de benzal-déhyde. On ajoute ensuite goutte à goutte 60 ml d'ammoniaque concentrée. On fait bouillir 4 heures au reflux et on filtre à chaud. On redisperse le gâteau de filtration sion dans 11éthanol aqueux et on acidifie par l'acide chlorhydrique 2N. On fait ensuite barboter sous agitation à 80°C de l'hydrogène sulfuré. 3 heures plus tard, on 10 filtre le sulfure de cuivre. On concentre le filtrat, on alcalinise la suspension par l'ammoniaque concentrée et on extrait à l'éther. Après séchage de la phase organique et concentration, on recristallise le résidu dans le n-heptane. On obtient le 2-phényl-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-15 tétraméthyl-l-H-thiépino [ 4 , 5-d ~] imidazole fondant à 223-224 °C.

4, 4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-d ] imidazole dans 75 ml de méthanol et on refroidit à 2°C sous agitation. 20 A cette température, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,3 g de periodate de sodium dans 28 ml d'eau. On laisse réagir complètement à la même température en 3 heures. On ajoute ensuite 25 ml de méthanol. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, on concentre la solu-25 tion. On fait cristalliser le produit en refroidissant à la glace. On filtre le précipité et on recouvre les cristaux d'acétone et d'éther. Après filtration, on recristallise le 6-oxyde du 2-phënyl-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [4,5-dD imidazole dans le mé-30 lange éthanol/n-hexane ; il fond à 273-275°C ; le chlorhydrate fond à 300°C.

5 dans le méthanol chaud puis on essore à sec.

On met le précipité de sel de cuivre en suspen-

Exemple 9

On dissout 1,43 g de 2-phényl-4,5,7,8-tétrahydro-

Exemple 10

Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 9, on a préparé le 6-oxyde du 2-(m-méthoxy-phényl)-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino [ 4, 5-d ] imidazole fondant à 205-207°C.

Exemple 11

On refroidit à 0°C en atmosphère d'azote ou d'argon une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium (à 55 % dans l'huile de paraffine) dans 10 ml de diméthylformamide. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 2,86 g de 2-phényl-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétra-méthyl-l-H-thiépino [_ 4,5-d ] imidazole et 10 ml de diméthylformamide .

On laisse réagir complètement en 2 0 minutes à température ambiante. On ajoute ensuite goutte à goutte 2,1 g d'iodure de méthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On laisse réagir complètement en 30 minutes à température ambiante.

On coule le mélange de réaction sous agitation dans l'eau glacée, on filtre le précipité et on le lave à l'eau. On redissout le gâteau de filtration dans l'éther, on sèche la solution et on la concentre. A la suspension, on ajoute de l'éther de pétrole. Après cristallisation, on filtre et on recristallise le produit dans le' n-heptane. Le 2-phényl-4,5,7,8-tétrahydro-l,4,4,8,8-pentaméthyl-1-H-thiépino [4,5-d ] imidazole fond à 158-160°C; le chlorhydrate fond à 240°C (décomposition).

Exemple 12

Par un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 11, on a préparé les composés ci-après :

14

6-oxyde du 2-phényl-4 , 5,7 #18-tétrahydro-l, 4 , 4 , 8, 8-penta-méthyl-l-H-thiépino£4,5-d 3imidazole fondant à 178-180°C ; le chlorhydrate fond à 170°C (décomposition), l-n-butyl-2-phényl-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-5 1-H-thiépino [ 4,5-d ] imidazole fondant à 100°C ; le chlorhydrate fond à 120°C (décomposition).

Exemple 13

On prépare de la manière habituelle des comprimés à la composition ci-après :

chlorhydrate du 2-p-fluorophényl-4,5,7,8-10 tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-

thiépino [ 4,5-d 3 imidazole 185,0 mg lactose 15,0 mg amidon de maïs 3 7,9 mg polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau 10,0 mg

15 stéarate de magnésium 2,5 mg

Poids total pour un comprimé 250,0 mg

Exemple 14

On prépare de la manière habituelle des gélules de gélatine à la composition ci-après :

chlorhydrate du 2-p-fluorophényl-4,5,7,8-20 tétrahydro-4,4,8,8-tétraméthyl-l-H-thiépino

[4,5-d3 imidazole, 200,0 mg polyvinylpyrrolidone soluble à l'eau, 2,0 mg amidon de maïs, 43,0 mg talc, 4,5 mg

25 stéarate de magnésium 0,5 mg

Poids total pour une gélule 250,0 mg

15

Exemple 15

On prépare de la manière habituelle une solution pour injections à la composition ci-après : chlorhydrate du 2-p-fluorophényl-4,5,7,8-tétrahydro-4,4,8,8-têtraméthyl-l-H-thiépino[4,5-d]imidazole, 115,0 mg

5 formai du glycérol, 2,4 ml eau. 4,0 ml

Claims

REVENDICATIONS

1. - Procédé de préparation de dérivés de 1'imidazole répondant à la formule :

X

(I)

dans laquelle X représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, Y représente le soufre, un groupe sulfinyle ou sulfonyle et Z un groupe thiényle portant éventuellement des substituants méthyle ou fluor, ou un groupe de formule :

12 3

dans laquelle R , R et R représentent des atomes dh'ydrogène, des groupes méthyles, des atomes de fluor,

des groupes hydroxy, méthoxy, méthylthio ou bien deux

12 3'

restes R , R. et R voisins forment ensemble un groupe méthylène-dioxy ou éthylène-dioxy, ou encore l'un des 12 3

symboles R , R et R représente un groupe mono- ou di-(alkyle en C1-C4).-amino et les deux autres des atomes d'hydrogène, et de leurs sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, ce procédé se caractérisant en ce que, pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle X représente l'hydrogène, on fait réagir une dicétone de formule :

V)

17

II

dans laquelle Y a la signification indiquée ci-dessus, avec un aldéhyde de formule :

Z-CH=0 III

10 dans laquelle Z a la signification indiquée ci-dessus, en présence d'un solvant polaire contenant des ions ammonium ; pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle X représente un groupe alkyle en C1-C4, on alkyle un composé de formule I dans laquelle X représen-15 te l'hydrogène ; si on le désire, on oxyde un composé

de formule I dans laquelle Y représente le soufre en un composé de formule I dans laquelle Y représente le groupe sulfinyle, et si on le désire, on convertit un composé de formule I en sel formé par addition avec un aci-20 de acceptable pour l'usage pharmaceutique.

2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise en tant que source d'ions ammonium un sel d'ammonium.

3. - Procédé selon l'une des revendications 25 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I dans laquelle X représente l'hydrogène.

4. - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I dans laquelle Y représente l'oxygène.

30 5. - Procédé selon l'une des revendications

1 à 4, caractérisé en ce que l'on prépare des composés de formule I dans laquelle A représente un groupe phényle, p-(fluoro ou méthoxy)-phényle, 3,4,5-triméthoxy-phényle, 3,4-méthylène-dioxyphényle ou 2-thiényle.

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6. - Procédé s'élon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare le 2-phényl-4,5,7,8-tétra-hydro-4,4,8,8-tétraméthyl-1-H-thiépino/4,5-d7imidazole.

7. - Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare le 2-p-fluorophényl-4,5, 7,8-tétrahydro~4,4,8,8-tétraméthyl-1-H-thiépino/4,5-d/ imidazole.

8. - Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques, en particulier de compositions inhibant l'agglomération des plaquettes du sang ou anti-hyperglycémiques, caractérisé en ce que l'on met un composé de formule I sous une forme d'administration galénique.

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