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WO2009044019A2 - Dérivés de 1-oxo-isoindoline-4-carboxamides et de 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine-5-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

Dérivés de 1-oxo-isoindoline-4-carboxamides et de 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoleine-5-carboxamides, leur préparation et leur application en thérapeutique Download PDF

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WO2009044019A2
WO2009044019A2 PCT/FR2008/001110 FR2008001110W WO2009044019A2 WO 2009044019 A2 WO2009044019 A2 WO 2009044019A2 FR 2008001110 W FR2008001110 W FR 2008001110W WO 2009044019 A2 WO2009044019 A2 WO 2009044019A2
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WO
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amino
oxo
trifluoromethyl
phenyl
tetrahydroisoquinoline
Prior art date
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PCT/FR2008/001110
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English (en)
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WO2009044019A9 (fr
WO2009044019A3 (fr
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Bernard Baudoin
Michel Evers
Arielle Genevois-Borella
Andreas Karlsson
Jean-Luc Malleron
Magali Mathieu
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
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Priority to CA2694322A priority patent/CA2694322A1/fr
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to derivatives of 1-oxo-isoindoline-4-carboxamides and 1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxamides, to their preparation and to their therapeutic application.
  • amyloid peptide ⁇ A ⁇
  • amyloid cascade D. Seiko et al., Nature 399A (1999) 23 Roggo et al., Top.Med.Chem 2 (2002) 359, A. Ghosh et al, Curr Med C / 7em, 9 (2002) 1135).
  • the A ⁇ peptide comes from the APP protein (Amyloid Precursor Protein), which can be cleaved by at least three different proteolytic activities: 1) cleavage in the A ⁇ region by an ⁇ -secretase activity (thus preventing the formation of A ⁇ ); 2) cleavage at the N-terminus of A ⁇ by ⁇ -secretase activity; 3) cleavage at the C-terminal end of A ⁇ by ⁇ -secretase activity.
  • the consecutive cleavage of the APP protein at the ⁇ and ⁇ sites leads to the formation of the A ⁇ peptide (M. Citron Nat Rev. Neurosci, 5 (2004) 677-685, D. Beher et al., Expert Opin. Invest Drugs 14 (2005) 1385-1409).
  • R 1 represents a hydrogen atom, a (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (CH 2 ) n - (C 1 -C 6 ) alkenyl, (CH 2 ) n - (C C 1 -C 6 ) alkynyl, (C 1 -C 6 ) alkyl-Z- (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein Z represents a heteroatom selected from O, N and S (O) m , or R 1 represents a COOR group, S (O) m R, aryl or aralkyl; (C 1 -C 10 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (CH 2 ) n - (C 1 -C 6 ) alkenyl, (CH 2 ) n - (C 1 -C 6 ) alkynyl, (C 1 -C 6) alkyl-
  • R2 represents one or more groups selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a (C 1 -C 6 alkyl), (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) alkylenic, (C 1 -C 6 ) alkynyl group, (C 1 -C 6 ) alkyl-Z- (C 1 -C 6 ) alkyl, wherein Z represents a heteroatom selected from O, N and S (O) m , or R2 represents a halo group (C 1 -C 6) 6 ) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl, halo-C, alkoxy, hydroxy, nitro, cyano, amino, NR 7 R 8 , COOR, CONR 7 R 8, OCO (C 1 -C 6 ) alkyl, S (O) m -NR 7 R 8 an aryl group, said aryl group being optionally substituted by one or more groups
  • R4 and R5 represent a hydrogen atom, or else R4 and R5 form with the carbon atom carrying them a saturated ring containing from 3 to 6 carbon atoms and optionally containing from 0 to 1 heteroatom chosen from O, N or S
  • R6 represents a group chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, a (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl, halo-C 1-6 alkyl, nitro, amino, NR 7 R 8, COOR, NR 7 (SO 2 ) R 8, CONR 7 R 8, aryl or heterocycle, aryl and heterocycle groups being optionally substituted with one or more groups selected from a halogen atom, a group (CrC 1) alkyl, (C 1 -C 6) alkyl or cyano,
  • R, R7 and R8 represent, independently of one another, one or more groups selected from a hydrogen atom, a (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 3 - C 7) cycloalkyl (Ci-C 6) alkyl, aryl, aryl (C 1 -C 6) alkylene, or R7 and R8 may form with the nitrogen atom which carries them a saturated, partially unsaturated or unsaturated, containing from 5 to 7 carbon atoms and optionally additionally containing a heteroatom selected from O, N or S (0) m , X represents a group (dC 2 ) alkylene, optionally substituted by one or more groups (C r C 6 ) alkyl, m represents an integer that can take the values 0, 1 or 2 and n represents an integer that can take the values 1 , 2, 3, 4, 5 or 6, the carbon bearing the benzyl group substituted by R2 is of absolute configuration
  • the compounds of formula (I) may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • t and z may take the values from 1 to 10, a chain or carbon ring possibly containing from t to z carbon atoms, for example C 1 -C 3 can characterize a carbon chain having 1 to 3 carbon atoms;
  • halogen atom a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • alkyl group a saturated linear or branched aliphatic group.
  • a cycloalkyl group a cyclic alkyl group.
  • cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups, and the like an alkylene group: a divalent saturated, linear or branched aliphatic group.
  • a C 1-3 alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, such as a methylenyl (-CH 2 -), an ethylenyl (-CH 2 CH 2 - ), a 1-methylethylenyl (-CH (CH 3 ) CH 2 -), a propylenyl (-CH 2 CH 2 CH 2 -);
  • alkenyl group a linear or branched, mono- or poly-unsaturated aliphatic group, comprising, for example, one or two ethylenic unsaturations;
  • alkynyl group a mono- or poly-unsaturated aliphatic group, linear or branched, for example comprising one or two acetylenic unsaturations;
  • alkoxy group an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as previously defined
  • a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted with a halogen atom.
  • a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group an alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted with a halogen atom.
  • a halo (dC 6 ) alkoxy group an -O-alkyl radical in which the alkyl group is as defined above and which is substituted with one or more identical or different halogen atoms.
  • groups OCF 3 , OCHF 2 and OCCI 3 the sulfur and nitrogen atoms may be present in the oxidized state (N-oxide, sulphoxide, sulphone, etc.);
  • aryl group a cyclic aromatic group comprising between 6 and 14 carbon atoms.
  • aryl group mention may be made of phenyl or naphthyl;
  • heterocycle group an unsaturated, partially unsaturated, mono or polycyclic group, between 4 and 10 atoms, chosen from carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms chosen from N, O and S.
  • heterocyclic groups include pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, or triazine.
  • a first group of compounds consists of the compounds for which:
  • X represents a methylene group, optionally substituted by one or more (CrC) alkyl groups.
  • a second group of compounds consists of the compounds for which:
  • X represents an ethylene group, optionally substituted with one or more (CrC 6 ) alkyl groups.
  • a third group of compounds consists of the compounds for which: R6 represents a group selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a (Ci-C 6) alkyl, halo (Ci-C 6) alkyl, 2 NR7SO group R8, optionally substituted by aryl cyano, or R6 represents a heterocycle.
  • R6 represents a group selected from a hydrogen atom, a chlorine atom or a fluorine atom, a methyl group, trifluoromethyl group, a 2 Me NMeSO group, a cyano substituted phenyl, or R6 represents an oxazole.
  • a fifth group of compounds consists of the compounds for which:
  • R 1 represents a (C 1 -C 10 ) alkyl group, optionally substituted with one or more (C 1 -C 6 ) alkyl groups, an aryl group optionally substituted with a halogen atom, or R 1 represents a (C 1 -C 6) group; ) alkyl-O- (C 1 -C 6 ) alkyl or an aralkyl group optionally substituted with a halogen atom,
  • R2 represents one or more groups selected from a hydrogen atom or a halogen atom
  • R4 and R5 represent a hydrogen atom or form with the carbon atom which bears them a cyclopropyl group
  • R6 represents a group selected from a hydrogen atom, a halogen atom, a (C r C6) alkyl, halo (dC 6) alkyl, a group NR7SO 2 R8, aryl optionally substituted by cyano, or else R6 represents a heterocycle,
  • R7 represents a hydrogen atom or a (C1-C6alkyl) group
  • R8 represents a (C1-C6) alkyl group.
  • the hyphen "-" is part of the word and the hyphen "_” is only used for the cut at the end of the line; it must be deleted in the absence of a break and must not be replaced by a standard hyphen or a space.
  • a protective group Pg is understood to mean a group that makes it possible, on the one hand, to protect a reactive function such as a hydroxyl or an amine during a synthesis and, on the other hand, to regenerate the intact reactive function. at the end of synthesis. Examples of protecting groups as well as methods of protection and deprotection are given in "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 2 nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
  • leaving group is meant, in what follows, a group that can be easily cleaved from a molecule by breaking a heterolytic bond, with departure from an electronic pair. This group can thus be easily replaced by another group during a substitution reaction, for example.
  • Such leaving groups are, for example, halogens or a activated hydroxy group such as methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, triflate, acetate, etc. Examples of leaving groups as well as references for their preparation are given in Advances in Organic Chemistry, J. March, 3 Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
  • the starting compounds and the reagents when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or they can be prepared according to the methods described therein or are known to those skilled in the art.
  • the compounds of general formula (I) can be prepared according to the process illustrated by the following scheme 1.
  • the compound of general formula (I) can be prepared by condensation of the amine function of the compound of general formula (II), wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined in general formula (I ), on the carboxylic acid function of compound of general formula (III), wherein R1 and R6 are as defined in general formula (I).
  • This reaction is carried out in an anhydrous medium, preferably inert (nitrogen or argon for example) and using conventional agents for coupling an acid function with an amino function such as DCC, PyBOP, EDAC, in solvents. such as dichloromethane, THF, ether or chloroform at a temperature of between 20 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the compound of general formula (II), wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined in general formula (I), may be prepared from the compound of general formula (IV), wherein R2, R3, R4 and R5 are as defined in the general formula (I), by deprotection of the primary amine by the action of an acid (hydrochloric acid for example) in solution in a solvent or a mixture of ethereal solvent (diethyl ether for example) and / or chlorinated (dichloromethane for example), according to the process illustrated in Scheme 2 which follows.
  • the compound of general formula (IV), wherein R2, R3, R4 and R5 are as previously described, may be prepared by reacting a benzylamine derivative of general formula (VI), wherein R3, R4 and R5 are as defined in the general formula (I) with an oxirane of general formula (V), wherein R2 is as defined in the general formula (I) operating in an anhydrous medium, preferably inert (nitrogen or argon by example), in a chlorinated solvent (dichloromethane for example) and in the presence of a Lewis acid, such as scandium triflate.
  • anhydrous medium preferably inert (nitrogen or argon by example
  • a chlorinated solvent dichloromethane for example
  • a Lewis acid such as scandium triflate.
  • the compounds of general formula (IMa) can be prepared from the isoindolin-1-one of general formula (VII) 1 reacted with carbon monoxide in the presence of acetate ions (potassium or sodium) , alkali iodide (sodium or potassium iodide for example), a palladium catalyst (palladium acetate for example), a phosphine (triphenylphosphine for example) in solution in an organic solvent (dimethylformamide or dimethylsulfoxide by example) and in the presence of water.
  • the reaction is carried out under a carbon monoxide pressure of 1 to 100 atmospheres and at a temperature of between 20 ° C. and 120 ° C., by analogy with the work of D. Milstein et al. (J. Am Chem Soc. (1989) 8742) and TW Ku et al. (Tetrahedron Lett (1997) 3131).
  • the isoindolin-1-one of general formula (VII) may be prepared from the halogenated derivative of general formula (VIII), in which R 1 and R 6 are as previously defined, by the action of a mixture of carbon monoxide and of air under atmospheric pressure.
  • the reaction is analogous to the work of K. Orito et al. J. Am. Chem. Soc. (2004) 14342, in solution in an organic solvent (for example toluene) in the presence of palladium (II) and copper (II) salts (for example palladium acetate and copper acetate) and at a temperature between 20 0 C and the reflux temperature of the solvent.
  • the halogenated compound of general formula (VIII) may be prepared from a bromobenzaldehyde of general formula (IX) reacted with an amine of general formula RI-NH 2 in the presence or absence of a dehydrating agent (magnesium sulphate , sodium sulphate, molecular sieve for example), operating in an anhydrous medium, preferably inert (nitrogen or argon for example), in a chlorinated organic solvent (dichloromethane for example), at a temperature between 0 ° C. and the temperature reflux of the solvent.
  • a reducing agent sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, for example
  • an alcoholic solvent methanol, ethanol for example
  • the compounds of general formula (HIb) can be prepared from compounds of general formula (X) under the same conditions as those used for the preparation of compounds of general formula (MIa).
  • the compounds of general formula (X), in which R 1 is a chain containing no oxygen atom, are obtained by cyclization of the Bischler-Napieralski type of carbamates of general formula (XII) by means of triflic anhydride, by analogy with the work of YC. Wang et al. Synthesis 15 (2002) 2187-90.
  • the reaction takes place in the presence of an organic base (4-dimethylaminopyridine for example) in solution in an organic solvent (dichloromethane for example) at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of general formula (X) can be prepared by alkylation of compounds of general formula (XVIII) (alkyl iodide, aryl iodide for example) in solution in an organic solvent (dimethylformamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide for example) in presence of a base (sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, triethylamine, pyridine for example) at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • an organic solvent dimethylformamide, acetonitrile, dimethylsulfoxide for example
  • a base sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride, triethylamine, pyridine for example
  • the compounds of general formula (XVIII) can be prepared by cyclization of the compounds of general formula (XIX) (the cyclizing agent being polyphosphoric acid for example). The reaction proceeds without solvent at a temperature between 50 C and 200 c 0 C.
  • the compounds of general formula (XIX) may be prepared from compounds of general formula (XX), treated with a chloroformate (methyl chloroformate as indicated in Scheme 4 or ethyl chloroformate, for example).
  • the reaction is carried out in solution in an organic solvent (tetrahydrofuran, toluene for example) in the presence of an organic base (triethylamine, pyridine for example) at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of general formula (XIII) can be prepared according to route A, in two steps starting from a hydroxyl derivative of general formula (XV).
  • the alcohol (XV) is converted to a sulfonate derivative (for example a mesylate derivative as shown in Scheme 4).
  • the reaction is carried out in the presence of a base (pyridine for example as indicated in scheme 4), dissolved in an organic solvent (dichloromethane, dioxane, for example), at a temperature of between 0 ° C. and the reflux temperature of solvent.
  • a base pyridine for example as indicated in scheme 4
  • an organic solvent dichloromethane, dioxane, for example
  • the reaction takes place in solution in an organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide by example) in the presence of a base (sodium carbonate, potassium carbonate for example), at a temperature between 0 0 C and the reflux temperature of the solvent.
  • organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethylformamide by example
  • base sodium carbonate, potassium carbonate for example
  • the compounds of general formula (XIII) can also be obtained by reaction of an amine of general formula (XVI) with an aldehyde.
  • the reaction may be carried out in an acidic solvent (acetic acid for example), in the presence of a reducing agent (sodium borohydride or cyanoborohydride, for example), at a temperature of between 0 ° C. and 100 ° C.
  • a reducing agent sodium borohydride or cyanoborohydride, for example
  • the compounds of general formula (XIII) may also be prepared by reaction of an amine of general formula RI-NH 2 in the presence of a reducing agent (sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, for example ), in solution in a carboxylic acid (acetic acid for example).
  • a reducing agent sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, for example
  • carboxylic acid acetic acid for example.
  • the reaction is preferably carried out under an inert atmosphere (argon or nitrogen, for example) at a temperature of between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the compounds of general formula (HIc), in which R 1, R 7 and R 8 are as defined above, may be prepared by the action of an aqueous base solution (alkali hydroxide, potassium carbonate for example) on compounds of formula general (XXI) in solution in an organic solvent (dioxane, methanol for example).
  • the reaction is preferably carried out at a temperature between 0 ° C. and 100 ° C.
  • the compounds of general formula (XXI), in which R 1, R 7 and R 8 are as defined above, can be prepared by the action of an alkyl halide of general formula R 7 -X, where X represents a halogen atom, on compounds of general formula (XXII) dissolved in an organic solvent (dimethylformamide, acetonitrile, N-methylpyrrolidine, for example in the presence of a base (sodium hydride for example).
  • an organic solvent dimethylformamide, acetonitrile, N-methylpyrrolidine, for example in the presence of a base (sodium hydride for example).
  • the reaction is preferably carried out under an inert atmosphere (nitrogen or argon, for example), at a temperature of between 0 ° C. and 100 ° C.
  • an inert atmosphere nitrogen or argon, for example
  • the compounds of general formula (XXII), in which R 1, R 7 and R 8 are as defined above, may be prepared by the action of a sulfonyl chloride of general formula R 8 -SO 2 Cl on compounds of general formula (XXIII) in solution in a chlorinated organic solvent (dichloromethane or chloroform for example), in the presence of a base (triethylamine or pyridine for example).
  • a chlorinated organic solvent dichloromethane or chloroform for example
  • a base triethylamine or pyridine for example.
  • the reaction is preferably carried out under an inert atmosphere (nitrogen or argon for example) at a temperature between 0 0 C and
  • the compounds of general formula (XXIII) can be prepared by the action of a reducing agent (hydrogen gas under pressure of 1 to 10 atmospheres and in the presence of a catalyst such as palladium for example) of the compounds of general formula
  • the compounds of general formula (XXIV) can be prepared by the action of concentrated nitric acid on compounds of general formula (XXV) in solution in concentrated sulfuric acid.
  • the reaction is preferably under an inert atmosphere
  • the compounds of general formula (XXV) can be prepared by reacting the compounds of general formula (X) with carbon monoxide in the presence of an alcohol, methanol for example and a palladium catalyst, [1, 1 bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium for example.
  • the reaction is carried out under a carbon monoxide pressure of 1 to 100 atmospheres and at a temperature of between 20 ° C. and 120 ° C., in analogy with the work of JR Scheffer et al. (Synthesis (2001) 1253).
  • esters of general formula (XXI) can also be used to prepare the compounds of general formula (I) after condensation with the amine function of general formula (II).
  • the products of formula (I) may be subjected, if desired and if necessary, to obtaining products of formula (I) or to being converted into other products of formula (I), to one or more of the reactions of the following transformations, in any order: a) an esterification or amidation reaction of an acid function, b) an ester functional hydrolysis reaction in the acid function, c) a hydroxyl functional conversion reaction in an alkoxy function, d) an oxidation reaction of an alcohol function according to aldehyde, ketone or acid, e) a reduction reaction of the acid function, aldehyde or ketone according to alcohol f) a reductive amination reaction of an aldehyde or ketone function, g) an alkenyl group oxidation reaction according to aldehyde or ketone, h) an oxidation reaction of a thioether to sulfone or sulfoxide, i) an alkylation reaction of a sulfonamide,
  • the invention also relates to the compounds of formulas (MIa), (IMb) and (Illc). These compounds are useful as synthesis intermediates for the compounds of formula (I).
  • the compounds of formula (I) may be purified by methods known to those skilled in the art, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the 3 g of green oil obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 200 g, particle size: 15-40 ⁇ m, flow rate: 20 cm 3 / min, eluent: gradient of heptane 90% - ethyl acetate 10% to 100% ethyl acetate in 150 min). After concentrating the fractions under reduced pressure, 800 mg of 4-bromo-2- (1-propylbutyl) isoindolin-1-one is obtained in the form of a colorless oil.
  • the reaction mixture is concentrated by rotary evaporation under reduced pressure (5 kPa).
  • the beige solid obtained is taken up in 7.5 cm 3 of 1M sodium hydroxide, 2 g of ice and 30 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 5 cm 3 of water and then with 5 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • hydrochloride ( 2: 1) ((2R, 3S) -3-amino-4-phenyl-1 - ⁇ [3- (trifluoromethyl) benzyl] aminobutan-2-ol, 9.6 mg of hydroxybenzotriazole, 108.7 mg of 1- (3-Dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride are added to the solution 0.308 cm 3 of N, N-diisopropylethylamine is poured onto the reaction medium, which is stirred for 20 h at 20 ° C.
  • the reaction mixture is bubbled with carbon monoxide and is then heated at 100 ° C. for 5 minutes. h 30.
  • the reaction mixture is maintained at 100 0 C for 20 h and then cooled to 25 ° C to be filtered on millipore membrane 45 microns.
  • the residue is washed with 2 times 5 cm 3 of dimethylformamide and 2 times 5 cm 3 of ethyl acetate.
  • the filtrate is concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the oily residue obtained is taken up in 15 cm 3 of an ice-water mixture and 20 cm 3 of ethyl acetate.
  • the pH is alkalinized with 5 M sodium hydroxide (pH> 10).
  • the solution is stirred for 24 hours at a temperature close to of 20 ° C.
  • 15 cm 3 of water are added to the reaction medium.
  • the organic phase is washed with 5 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and concentrated by rotary evaporation under reduced pressure (5 kPa).
  • the product obtained is purified by flash chromatography on silica (column: 15 g, granulometry: 120-40 ⁇ m spherical, flow rate: 10 cm 3 / min, eluent: 100% ethyl acetate).
  • the 100 mg of colorless oil obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 7 g, granulometry: 20-40 ⁇ m spherical, flow rate: 20 cm 3 / min, eluent: 100% ethyl acetate). After concentrating the fractions under reduced pressure, 40 mg of N - [(1S, 2f) -1-benzyl-2-hydroxy-3 - ⁇ [3- (trifluoromethyl) benzyl] amino ⁇ propyl] -1 are obtained. oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxamide as a colorless oil.
  • the reaction mixture is cooled to a temperature close to 0 ° C. and 4.55 cm 3 of methanesulfonyl chloride are dripped. Stirring is maintained for 72 h, during which time the medium is allowed to rise gradually to a temperature close to 20 ° C. 100 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate are added to the reaction mixture. Stirring is maintained for 10 minutes. The aqueous phase is extracted with dichloromethane. The organic phases are combined, washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the 18 g of brown oil obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 200 g, particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: 100% dichloromethane gradient to 90% dichloromethane). 10% ethyl acetate). After concentration of the fractions under reduced pressure, 12.9 g of 2- (2-bromophenyl) ethyl methanesulfonate are obtained in the form of a colorless oil.
  • methyl benzyl [2- (2-bromophenyl) ethyl] carbamate is dissolved under an inert atmosphere in 20 cm 3 of dichloromethane at a temperature close to 20 ° C.
  • 0.526 g of N 1 N-dimethylpyridin-4- amine is added then the reaction mixture is cooled to a temperature close to 0 ° C.
  • 1.2 cm 3 of trifluoromethanesulfonic anhydride is poured dropwise. The suspension obtained is stirred for 15 min at a temperature close to 0 ° C. and then for 4 h 30 while allowing to rise gradually to a temperature close to 20 ° C.
  • the reaction mixture is maintained at 100 ° C. under a carbon monoxide overpressure for 20 h and is then cooled to 25 ° C. so as to be filtered through a 45 ⁇ m millipore membrane.
  • the residue is washed with ethyl acetate.
  • the filtrate is concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the oily residue obtained is taken up in a mixture of ice and ethyl acetate.
  • the pH is alkalinized with 5 M sodium hydroxide (PH> 10). After decantation of the filtrate, the aqueous phase is washed with 2 times of ethyl acetate.
  • the crude product obtained is purified by flash chromatography on silica (column: 200 g, particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: dichloromethane 90% -ethyl acetate 10%). After concentrating the fractions under reduced pressure, 4.14 g of 5-bromo-2-pentyl-3,4-dihydroisoquinolin-1 (2H) -one is obtained in the form of a colorless oil.
  • the reaction mixture is maintained at 100 ° C. for 20 h and then cooled to 25 ° C to be filtered on millipore membrane 45 microns.
  • the filtrate is concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the residue is obtained and taken up in a water-ice and ethyl acetate mixture.
  • the product obtained is purified by flash chromatography on silica (column: 330 g, granulometry: 20-40 ⁇ m spherical, eluent: gradient ethyl acetate 100% to ethyl acetate 90% -methanol 10%). After concentrating the fractions under reduced pressure, 2.45 g of 2- (2-bromophenyl) - ⁇ - (2-ethoxyethyl) ethanamine are obtained in the form of a yellow oil.
  • the reaction mixture is bubbled with carbon monoxide and is then heated at 100 ° C. for 4 h and then at a temperature of close to 20 0 C for 20 h.
  • the reaction mixture is filtered on a Celite 545 pellet which is washed twice with 10 cm 3 of dimethylformamide.
  • the filtrate is concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the residue is obtained and taken up in 20 cm 3 of water, 2 cm 3 of 5 M sodium hydroxide and 10 cm 3 of ethyl acetate. After decantation, the aqueous phase is washed with 10 cm 3 of ethyl ether.
  • the organic phase is washed with 5 times 100 cm 3 of water and then 2 times 100 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, it is dried on magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the 12.5 g of product obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 400 g, granulometry: 15-40 ⁇ m, eluent: heptane 50% -ethyl acetate 50%).
  • the aqueous phase is extracted with 700 cm 3 of dichloromethane. After decantation, the organic phase is washed with 2 times 100 cm 3 of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and then concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the 9 g of crude product obtained are purified by trituration in 50 cm 3 of hot diisopropyl ether. After filtration at a temperature close to 20 ° C., washing with twice 20 cm 3 of diisopropyl ether and drying under vacuum, 8.6 g of 7-nitro-1-oxo-2- (1-propylbutyl) are obtained.
  • Methyl 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxylate as beige crystals.
  • the aqueous phase is acidified with 1, 6 cm 3 of a 1M aqueous hydrochloric acid solution.
  • the aqueous phase is extracted with 20 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). 0.233 g of 7- [methyl (methylsulfonyl) amino] -1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxylic acid is obtained in the form of a pale pink powder. .
  • the solution is stirred for 20 h at a temperature close to 20 0 C.
  • 20 cm 3 of water are added to the reaction medium.
  • the organic phase is filtered on a base 15 g of 40-63 ⁇ M silica.
  • the silica pellet is washed a first time with 150 cm 3 of dichloromethane and then a second time with 150 cm 3 of a mixture of 50% ethyl acetate - 50% dichloromethane. This second filtrate is concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the 290 mg of product obtained are purified by flash chromatography on silica (column: 25 g, particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: cyclohexane 20% -ethyl acetate 80%). After concentrating the fractions under reduced pressure, 0.202 g of ⁇ - [(1 S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3 - ( ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl)) are obtained.
  • the mixture is allowed to stir at this temperature for 12 h and again 2.60 cm 3 of concentrated nitric acid are added, stirring being maintained for 2 h.
  • the reaction medium is poured into a mixture of 30 g of ice and 30 cm 3 of distilled water with stirring, and then extracted with 200 cm 3 of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with 2 ⁇ 150 cm 3 of a saturated solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate and then concentrated in a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the yellow residual oil is purified by column chromatography (silica 60 - particle size 15-40 ⁇ m - 200 g - eluent: cyclohexane 80% - ethyl acetate 20%). The fractions are concentrated under reduced pressure (5 kPa). 1.75 g of a mixture containing methyl 6-nitro-1-oxo-2- (1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxylate is obtained which is used without purification in the next step.
  • the celite is rinsed with 2 ⁇ 10 cm 3 of methanol, and then the organic phase is concentrated by rotary evaporation under reduced pressure (5 kPa).
  • the yellow residual oil is purified by column chromatography (silica 60 - particle size 15-40 ⁇ m - 150 g - eluent: cyclohexane 60% - ethyl acetate 40%). The fractions are concentrated under reduced pressure (5 kPa). 1.05 g of methyl 6-amino-1-oxo-2- (1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxylate are obtained in the form of a pale yellow solid.
  • the organic phase is separated, dried and then concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the yellow residual solid is triturated with 15 cm 3 of diisopropyl ether while hot. The mixture is allowed to return to a temperature in the region of 25 ° C.
  • the residual solid is filtered and then rinsed with diisopropyl ether (2 ⁇ 5 cc). 574 mg of methyl 6- [(methylsulfonyl) amino] -1-oxo-2- (1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxylate are obtained in the form of a beige solid.
  • Methyl 11.1.5 6- [methyl (methylsulfonyl) amino] -1-oxo-2- (1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxylate and 6- [methyl (methylsulfonyl) amino] -1-oxo-2- ( Methyl 1-propylbutyl) isoindoline-3-methyl-4-carboxylate
  • a tricolor 500 mg of methyl 6 - [(methylsulfonyl) amino] -1-oxo-2- (1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxylate are dissolved in 10 cm 3 of anhydrous dimethylformamide and the reaction mixture is cooled to a temperature in the region of 0 ° C.
  • the organic phase is separated, washed successively with 20 cm 3 of an aqueous solution of 2N hydrogen chloride, 3 times 20 cm 3 of distilled water and 20 cm 3 of a saturated solution of sodium chloride, dried and finally concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the residual yellow solid is purified by column chromatography (silica 60 - particle size 15-40 ⁇ m - 70 g - eluent: cyclohexane 60% - ethyl acetate 40% - 45 cm 3 / min).
  • aqueous phase is separated and then acidified by means of 1, 2 cm 3 of a 1M aqueous solution of hydrogen chloride. A solid appears. It is treated with 2 times 20 cm 3 of dichloromethane. The organic phase is dried and then concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). 130 mg of 6- [methyl (methylsulfonyl) amino] -1-oxo-2- (1-propylbutyl) isoindoline-3-methyl-4-carboxylic acid are obtained in the form of a beige solid.
  • Example 17.7 The meringue obtained in Example 17.7 is dissolved in 10 cm 3 of diethyl ether. 3 cm 3 of a solution of 1 N hydrochloric acid in ethyl ether and then 2 cm 3 of methanol are added with stirring, at a temperature in the region of 20 ° C. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (5 ml). kPa). The residue is triturated with 5 cm 3 of diisopropyl ether, the solid formed is filtered and then dried under atmospheric pressure at a temperature close to 20 ° C.
  • the aqueous phase is separated and then acidified by means of 1.8 cm 3 of a 1M aqueous solution of hydrogen chloride. A solid appears. It is treated with 2 times 20 cm 3 of dichloromethane. The organic phase is dried and then concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). 257 mg of 6- [methyl (methylsulfonyl) amino] -1-oxo-2- (1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxylic acid are obtained in the form of a beige solid.
  • the solid obtained in 17.1 is dissolved in 10 cm 3 of diethyl ether. 4 cm 3 of a 1N solution of hydrochloric acid in ethyl ether and then 1 cm 3 of methanol are added with stirring at a temperature in the region of 20 ° C. 2 cm 3 of methanol are added and the reaction mixture is then concentrated. dry under reduced pressure (5 kPa). The residue is triturated with 5 cm 3 of diisopropyl ether, the solid formed is filtered and then dried under atmospheric pressure. a temperature close to 20 ° C.
  • reaction mixture is stirred for 15 h at a temperature close to 20 ° C.
  • 20 cm 3 of a saturated solution of sodium hydrogencarbonate are then added to the reaction medium.
  • the organic phase is decanted and separated from the aqueous phase and then washed successively with 15 cm 3 of distilled water and 15 cm 3 of a saturated solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried and then concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). 1.66 g of N- [2- (2-bromo-4-trifluoromethyl-phenyl) ethyl] heptan-4-amine are obtained in the form of a colorless oil.
  • the solution is stirred and under argon for 3 hours at a temperature close to 20 ° C.
  • the reaction medium is then washed successively with 20 cm 3 of distilled water and 20 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution. .
  • the organic phase is decanted, dried and concentrated under reduced pressure (5 kPa).
  • the residual solid is purified by flash chromatography on silica (column: 30 g, silica SuperVarioPrep type D40 - SI60 granulometry: 15-40 ⁇ m; eluent: cyclohexane 90% -ethyl acetate 10%).
  • step 13.1 The oil obtained in step 13.1 is then dissolved in 5 cm 3 of ethyl ether. 1 cm 3 of a 1N solution of hydrochloric acid in ethyl ether and then 1 cm 3 of methanol are added with stirring, at a temperature of 20 ° C. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa ). The residue is triturated with 10 cm 3 of diisopropyl ether, the solid formed is filtered and then dried under atmospheric pressure at a temperature close to 20 ° C. 249 mg of ⁇ / - [(1S, 2f 2) hydrochloride are obtained.
  • 5-methyl carboxylate is dissolved in 10.5 cm 3 of dioxane at a temperature close to 20 ° C. 3.2 cm 3 of a 1 N aqueous sodium hydroxide solution are added, and then the reaction mixture is heated to a temperature of close to 60 ° C. for 30 min.
  • the dioxane contained in the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa).
  • 20 cm 3 of ethyl ether and 20 cm 3 of water are added to the residue obtained.
  • the aqueous phase is acidified with 2 cm 3 of a 2N aqueous solution of hydrochloric acid.
  • the solution is stirred for 24 h at a temperature close to 20 0 C.
  • 20 cm 3 of water and 50 cm 3 of ethyl acetate are added to the reaction medium.
  • the organic phase is washed with 20 cm 3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, 5 times 20 cm 3 of water, 20 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over a period of 10 minutes. anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa).
  • the residual solution (approximately 3 cm 3 ) is filtered on a pellet of 15 g of 40-63 ⁇ M silica.
  • the filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa) and then taken up in 250 cm 3 of ethyl acetate and 50 cm 3 of water.
  • the organic phase is decanted, washed with 2 times 20 cm 3 of a 2N aqueous hydrochloric acid solution and then 50 cm 3 of water and 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulfate. , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa).
  • the residual oil is dissolved in 5 cm 3 of dichloromethane and then purified by flash chromatography on silica (column: 200 g, particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: heptane 60% -40% ethyl acetate). After concentrating the fractions under reduced pressure, 1.2 g of methyl 7-bromo-1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxylate are obtained in the form of a yellow oil.
  • the reaction medium is heated at 145 ° C. in a microwave oven for 15 minutes and then allowed to return to a temperature close to 20 ° C.
  • the reaction medium is concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa).
  • the residue is taken up in 5 cm 3 of dichloromethane and purified by flash chromatography on silica (column: 110 g, spherical silica type BP-SUP granulometry: 20-40 ⁇ m, eluent: heptane 90% -ethyl acetate 10% then 100% ethyl acetate).
  • the dioxane contained in the reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa).
  • 2.5 cm 3 of a 1N aqueous solution of hydrochloric acid, 20 cm 3 of dichloromethane and 20 cm 3 of water are added to the residue obtained.
  • the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa).
  • 289 mg of 7- (2-oxazolyl) -1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxylic acid are obtained in the form of a beige powder.
  • 255 mg of a white powder are obtained which is dissolved in 10 cm 3 of ethyl ether. 0.2 cm 3 of a solution of 4 N hydrochloric acid in dioxane at a temperature of 20 ° C. are added with stirring. The reaction mixture precipitates. The precipitate is filtered, washed with 2 times 5 cm 3 of isopropyl ether and dried under vacuum at a temperature of 35 ° C.
  • the filtrate is dried over anhydrous magnesium sulphate and then filtered; 1 g of silica are added to the filtrate and the absorbed residue is purified by flash chromatography on silica (column: 15 g, spherical silica of BP-SUP type granulometry: 20-40 ⁇ m, eluent: heptane 80% -ethyl acetate 20% then 60% heptane-40% ethyl acetate).
  • aqueous phase is decanted, acidified with 0.4 cm 3 of a 2N aqueous hydrochloric acid solution and taken up with 20 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phase is extracted, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa).
  • 89 mg of 7- (3-cyano-phenyl) -1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxylic acid are obtained in the form of a white powder.
  • the solution is stirred for 15 hours at a temperature close to 20 ° C.
  • 50 cm 3 of water and 50 cm 3 of ethyl acetate are added to the reaction medium.
  • the organic phase is washed with 3 times 5 cm 3 of water and then with 5 cm 3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride and then 20 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa).
  • the reaction medium is then degassed under an argon atmosphere, then 147.5 mg of 2-cyano-phenylboronic acid and 96 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium are added.
  • the mixture is heated at 150 ° C. in a microwave oven for 4 minutes, cooled to a temperature close to 20 ° C. and filtered.
  • the filtrate is taken up in 20 cm 3 of dichloromethane and 20 cm 3 of water.
  • the organic phase is extracted, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (5 kPa).
  • the residual solution (approximately 3 cm 3 ) is purified by flash chromatography on silica (column: 50 g, spherical silica of BP-SUP type granulometry: 20-40 ⁇ m, eluent: heptane 80% -ethyl acetate 20% and then heptane 60% - 40% ethyl acetate and then 50% heptane-50% ethyl acetate). After concentrating the fractions under reduced pressure, 178 mg of methyl 7- (2-cyano-phenyl) -1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxylate are obtained. in the form of a colorless oil.
  • aqueous phase is washed with 5 cm 3 of ethyl ether, acidified with 2 cm 3 of a 2N aqueous hydrochloric acid solution and taken up with 10 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phase is extracted, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa). 171 mg of 7- (2-cyano-phenyl) -1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxylic acid are obtained in the form of a white meringue.
  • the solution is stirred for 15 h at a temperature close to 20 0 C.
  • 50 cm 3 of water and 50 cm 3 of ethyl acetate are added to the reaction medium.
  • the organic phase is washed with 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, 2 times 20 cm 3 of water and then 20 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over sulfate anhydrous magnesium, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa).
  • the residual solution (approximately 3 cm 3 ) is purified by flash chromatography on silica (column: 15 g, spherical silica of BP-SUP type granulometry: 20-40 ⁇ m, eluent: heptane 50% -ethyl acetate 50%). After concentrating the fractions under reduced pressure, 268 mg of ⁇ - [(1S, 2f)) - 1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3 - ( ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl)) are obtained.
  • the reaction medium is then degassed under an argon atmosphere and then 58 mg of methyl boronic acid and 93 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium are added.
  • the mixture is heated at 150 ° C. in a microwave oven for 8 minutes, cooled to a temperature close to 20 ° C., filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa).
  • the filtrate is taken up in 20 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of water.
  • the organic phase is extracted, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (5 kPa).
  • the residual solution (approximately 4 cm 3 ) is purified by flash chromatography on silica (column: 50 g, spherical silica type BP-SUP granulometry: 20-40 ⁇ m, eluent: heptane 80% - ethyl acetate 20% then heptane 60% -40% ethyl acetate and then 100% ethyl acetate).
  • 35 mg of methyl 7-methyl-1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxylate are obtained in the form of an oil. colorless.
  • the aqueous phase is decanted, washed with 10 cm 3 of ethyl ether, acidified with 0.3 cm 3 of a 2N aqueous hydrochloric acid solution and taken up with 10 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic phase is extracted, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa). 33.5 mg of 7-methyl-1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxylic acid are obtained in the form of a colorless lacquer.
  • the solution is stirred for 15 h at a temperature close to 20 0 C.
  • 20 cm 3 of water and 30 cm 3 of ethyl acetate are added to the reaction medium.
  • the organic phase is washed with 20 cm 3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, 5 times 20 cm 3 of water and 20 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over a period of 20 minutes. anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa).
  • the temperature of the reaction mixture is lowered to 0 ° C. and then a solution of 0.5 g of 7-amino-1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline is run for 30 minutes.
  • -5-methyl carboxylate dissolved in 20 cm 3 of acetonitrile Stirring is maintained for 3 hours at a temperature close to 20 ° C.
  • 30 cm 3 of water are added to the reaction medium then 50 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and 100 cm 3 of acetate of ethyl.
  • the mixture is filtered and the organic phase is decanted, washed with 100 cm 3 of water, 100 cm 3 of a 1N aqueous hydrochloric acid solution and then 100 cm 3 of water, 100 cm 3 of an aqueous solution. saturated with sodium bicarbonate, 100 cm 3 of water and 100 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride.
  • the organic phase is dried over anhydrous magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa).
  • the residual oil is dissolved in 3 cm 3 of dichloromethane and then purified by flash chromatography on silica (column: 50 g, spherical silica type BP-SUP granulometry: 20-40 ⁇ m, eluent: heptane 60% -ethyl acetate 40 %). After concentrating the fractions under reduced pressure, 243 mg of methyl 7-chloro-1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxylate are obtained in the form of an oil. yellow.
  • the mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa), taken up in 10 cm 3 of ethyl ether and 10 cm 3 of water.
  • the aqueous phase is decanted, acidified with 1 cm 3 of a 2N aqueous hydrochloric acid solution.
  • the reaction medium is washed twice with 10 cm 3 of dichloromethane.
  • the organic juices are combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa). 215 mg of 7-methyl-1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxylic acid are obtained in the form of yellow crystals which are directly involved in the following reaction.
  • 3-ethylcarbodiimide The solution is kept under stirring and under argon for 15 hours at a temperature close to 20 ° C.
  • the reaction medium is then added to 10 cm 3 of water and 20 cm 3 of ethyl acetate. After decantation, the organic phase is washed with 10 cm 3 of a saturated aqueous solution of ammonium chloride, 5 times 10 cm 3 of water and then 10 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (5 kPa).
  • the residual solution (approximately 2 cm 3 ) is purified by flash chromatography on silica (column: 15 g, spherical silica of BP-SUP type granulometry: 20-40 ⁇ m, eluent: 50% heptane-ethyl acetate 50%). After concentration of the fractions under reduced pressure, 274 mg of ⁇ - [(1S, 2R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -hydroxy-5-yl) -isulfifluoromethylphenyl] cyclopropylamino] propyl] -1-chloro-1 were obtained.
  • the organic phase is then dried and then concentrated to dryness under a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the residual oil is taken up in 10 cm 3 of diisopropyl ether.
  • the solid which appears is filtered and the filtrate is concentrated to dryness under a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa) to give 778 mg of [2- (2-bromo-4-fluoro-phenyl) ethyl] methyl propylbutyl) carbamate in the form of a beige oil.
  • the reaction mixture is bubbled with carbon monoxide and then it is heated to 100 ° C. for 6 hours.
  • the reaction mixture is cooled to 25 ° C. and then concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa).
  • the residue is taken up in 50 cm 3 of ethyl acetate.
  • the pH is alkalinized with 5 M sodium hydroxide (pH> 10).
  • the two phases are filtered on celite then decanted and separated.
  • the organic phase is dried over magnesium sulphate and concentrated on a rotary evaporator under reduced pressure (5 kPa). 166 mg of 7-fluoro-1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxylic acid are obtained in the form
  • the solution is kept under stirring and under argon for 15 hours at a temperature close to 20 ° C.
  • the reaction medium is then concentrated under reduced pressure (5 kPa).
  • the residual solid is purified by flash chromatography on silica (column: 90 g, silica SuperVarioPrep type D40 - SI60 granulometry: 15-40 ⁇ m, eluent: 50% cyclohexane-ethyl acetate 50%).
  • reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa ).
  • residue is triturated with 10 cm 3 of diisopropyl ether, the solid formed is filtered and then dried under atmospheric pressure at a temperature close to 20 ° C. 249 mg of hydrochloride (1: 1) of ⁇ / - [(1 S, 2 R) -1- (3,5-difluorobenzyl) -2-hydroxy-3 - ( ⁇ 1- [3- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropyl ⁇ amino) propyl] -7-fluoro-1-oxo-2- (1-propylbutyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-5-carboxamide as a white solid.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures and the physical properties of some examples of compounds according to the invention. In this table :
  • PF ( 0 C) represents the melting point of the compound in degrees Celsius
  • R3 represents a trifluoromethyl group.
  • the compounds according to the invention were the subject of pharmacological tests to determine their inhibitory effect vis-à-vis the ⁇ -secretase activity.
  • the ⁇ -secretase activity measured corresponds to that of a purified recombinant form of the human BACE1 aspartyl protease (the latter comprising a C-terminal hexa-histidine tag) produced by expression in Drosophila cells.
  • the purified enzyme is packaged in TRIS buffer (18 mM) at pH 7.5 containing NaCl (0.45M), MnCl 2 (0.9 mM), CaCl 2 (0.9 mM), alpha D methylmanoside, 10% glycerol, and stored at -80 ° C. until use.
  • BACE activity 1 is measured from the cleavage of a fluorogenic peptide substrate, called FS1, originally described by Ermolieff et al. (2000, Biochemistry, 39, 12450-12456), and based on the principle of fluorescence resonance energy transfer (FRET); the cleavage of the FS1 peptide is measured according to the increase of the fluorescent signal emitted by the EDANS group (or 5 - [(2-aminoethyl) amino] -naphthalene-1-sulfonic acid). The test is carried out in a 96-well microplate to determine the inhibition of the activity enzymatic by the products of the invention.
  • FRET fluorescence resonance energy transfer
  • the FS1 substrate is solubilized at a concentration of 1 mM in 100% dimethylsulfoxide (DMSO) and stored at -20 ° C. until use. Dilutions of the test products are prepared in DMSO from 10 mM stock solution. The products of the invention, at final concentrations of 0.003 to 10 ⁇ M, are incubated at 37 ° C. with the FS1 substrate (final concentration of 5 ⁇ M) and the purified enzyme (final concentration of 10 nM), in acetate buffer. of sodium (0.1 M) pH 4.5 containing 0.02% CHAPS detergent and 200 mM NaCl for 45 minutes. The final percentage of DMSO does not exceed 7%.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • the fluorescence is measured in a spectrofluorimeter at excitation wavelengths of 355 nM and emission of 509 nM. For each concentration of product tested, the fluorescent signal is compared to the maximum signal obtained when the substrate FS1 is only incubated with the enzyme.
  • the inhibitory activity of the products of the invention is then evaluated by measuring IC50 (product concentration giving 50% inhibition of the enzymatic activity) by means of a non-linear regression analysis (computer application Xlfit, I DBS TM). Cl 50 are between 0.01 and 5 ⁇ M.
  • the best compounds according to the invention have Cl 50 values of between 10 and 500 nM.
  • Compounds Nos. 1, 9, 16 and 17 showed an IC 50 of 0.77, respectively; 0.048; 0, 39 and 0.63 ⁇ M.
  • the compounds according to the invention have an inhibitory activity vis-à-vis the activity of ⁇ -secretase.
  • the compounds according to the invention can therefore be used for the preparation of medicaments, in particular inhibitory drugs for the production of A ⁇ .
  • the invention relates to medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid, or a hydrate or a solvate of compound of formula (I).
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Parkinson's disease, Huntington, Creutzfeld-Jacob disease, the Down syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, frontotemporal dementia, cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary memory disorders, multiple sclerosis lateral amyotrophic, multiple sclerosis, peripheral neuropathies, diabetic neuropathies, migraine, mood disorders, depression, anxiety, vascular disorders such as atherosclerosis, cerebrovascular ischemia, tumors and disorders of cell proliferation.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Parkinson's disease, Huntington, Creutzfeld-Jacob disease, the Down syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, frontotemporal dementia, cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary memory disorders, multiple sclerosis lateral amyotrophic, multiple sclerosis, peripheral
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, frontotemporal dementia , cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary memory disorders, cerebrovascular ischemia.
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Down's syndrome, Lewy body dementia, senile dementia, frontotemporal dementia , cerebral and systemic amyloidosis, mild cognitive disorders, amyloid cerebral angiopathy, primary and secondary memory disorders, cerebrovascular ischemia.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, solvate or hydrate, may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, Intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, Intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or one of its pharmaceutically acceptable salts or hydrates or solvates.

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Abstract

L'invention concerne les dérivés de 1-oxo-isoindoline-4-carboxamides et de 1-oxo- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamides, de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle (CH2)n-(C1-C6)alcényle, (CH2)n-(C1-C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyleI dans leque Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(O)m, ou bien R1 représente u groupe COOR, S(O)mR, un aryle ou un aralkylé; R2 représente un ou plusieurs groupe choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3- C7)cycloalkyle,.(C1-C6)alcényle, (C1-C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alky!e, dans leque Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(O)01, ou bien R2 représente u groupe halo(C1-C6)alkyle, halo(C1-C6)alcoxy, hydroxy, (C1-C6)alcoxy, nitro, cyano, amino un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO(C1-C6)alkyle, S(O)mNR7R8, un groupe aryle R3 représente un groupe trifluorométhyle; R4 et R5 représentent, indépendamment l'un d l'autre, un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui le porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellemen de O à 1 hétéroatome choisis parmi O, N ou S; R6 représente un groupe choisi parmi u atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle (C3-C7)cycloalkyle(d-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, nitro, amino, un group NR7R8, COOR, un groupe NR7(SO2)R8, CONR7R8, un groupe aryle ou hétérocycle; représente un groupe (C1-C2)alkylène; m représente un nombre entier compris entre O et et n représente un

Description

DÉRIVÉS DE 1-OXO-ISOINDOLINE-4-CARBOXAMIDES ET DE 1-0X0-1 ,2,3,4- TETRAHYDROISOQUINOLEINE-5-CARBOXAMIDES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR
APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de 1-oxo-isoindoline-4-carboxamides et de 1-oxo-1 , 2, 3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamides, à leur préparation et à leur application en thérapeutique.
La présence de multiples plaques séniles dans le tissu cérébral est l'une des principales altérations histo-pathologiques observées dans la maladie d'Alzheimer; ces plaques se forment par dépôt d'agrégats fibrillaires d'un peptide de 4 kDa (40-42 amino- acides), appelé peptide amyloïde β (Aβ). La production et l'accumulation progressive de ce peptide pourraient jouer un rôle crucial dans le déclenchement et la progression de la pathologie d'Alzheimer, selon l'hypothèse d'une cascade amyloïde (D. Seiko et al. Nature 399A (1999) 23 ; S. Roggo et al. Top. Med. Chem 2_(2002) 359 ; A. Ghosh et al. Curr. Med. C/7em. 9 (2002) 1135).
Le peptide Aβ provient de la protéine APP (Amyloid Precursor Protein), qui peut être clivée par au moins trois activités protéolytiques différentes : 1) clivage dans la région Aβ par une activité α-secrétase (empêchant ainsi la formation de Aβ) ; 2) clivage à l'extrémité N-terminale de Aβ par une activité β-secrétase ; 3) clivage à l'extrémité C-terminale de Aβ par une activité γ-secrétase. Le clivage consécutif de la protéine APP aux sites β et γ conduit à la formation du peptide Aβ (M. Citron Nat. Rev. Neurosci. 5 (2004) 677-685 ; D. Beher et al. Expert Opin. Invest. Drugs 14 (2005) 1385-1409).
Il existe donc un réel intérêt à trouver des composés inhibiteurs de la production du peptide Aβ (T. B. Durham et al. Curr. Opin. Drug Disc. Dev. 9 (2006) 776-791). II a maintenant été trouvé que des composés, dérivés de 1-oxo-isoindoline-4- carboxamides et de 1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamides, possèdent une forte activité inhibitrice vis-à-vis de l'activité β-secrétase.
La présente invention a pour objet les composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000003_0001
R6 dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (Ci-C10)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C1-C6)alcényle, (CH2)n-(C1-C6)alcynyle, (CrC6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(O)m, ou bien R1 représente un groupe COOR, S(O)mR, un aryle ou un aralkyle ; les groupes (C1-C10)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C1-C6)alcényle, (CH2)n-(C1-C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (d-CeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, halo(Ci-C6)alkyle, (d-CeJalcoxy, haloCd-CfOalcoxy, NR7R8, nitro, cyano, OR, COOR, CONR7R8, S(O)mNR7R8, un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène,
R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (d-CeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (Ci-CeJalcényle, (C1- C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R2 représente un groupe halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6JaIcOXy, halo^-CeJalcoxy, hydroxy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO(C1-C6)alkyle, S(O)m-NR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, halo(CrC6)alkyle, (C1-C6JaIcOXy, halo(Cr C6)alcoxy, NR7R8, OR, nitro, cyano, COOR, CONR7R8, S(O)mNR7R8, R3 représente un groupe trifluorométhyle,
R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de O à 1 hétéroatome choisi parmi O, N ou S, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(C1-C6)alkyle, un groupe halo^-C^alkyle, nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe NR7(SO2)R8, CONR7R8, un groupe aryle ou un groupe hétérocycle, les groupes aryle et hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrCeJalkyle, (C1-C6JaIcOXy ou cyano,
R, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3- C7)cycloalkyle(Ci-C6)alkyle, un groupe aryle, aryle(C1-C6)alkylène, ou bien R7 et R8 peuvent former avec l'atome qui les porte un cycle saturé, partiellement insaturé ou insaturé, contenant de 5 à 7 atomes de carbone et contenant éventuellement en plus un hétéroatome choisi parmi O, N ou S(0)m, X représente un groupe (d-C2)alkylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (CrC6)alkyle, m représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 0, 1 ou 2 et n représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6, le carbone portant le groupe benzyle substitué par R2 est de configuration absolue
S, le carbone portant le groupe hydroxyle est de configuration absolue R.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- Ct-Cz, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 10, une chaîne ou un cycle carboné pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1-C3 peut caractériser une chaîne carbonée ayant de 1 à 3 atomes de carbone;
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ;
- un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un groupe alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire ou ramifié. A titre d'exemple, un groupe Ci-3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un méthylènyle (-CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un propylènyle (-CH2CH2CH2-) ;
- un groupe alcényle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques;
- un groupe alcynyle : un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux insaturations acétyléniques;
- un groupe alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini
- un groupe halo(CrC6)alkyle : un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CCI3 ;
- un groupe halo(d-C6)alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini et qui est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents. A titre d'exemples, on peut citer les groupes OCF3, OCHF2, OCCI3. - les atomes de soufre et d'azote peuvent être présents à l'état oxydé (N-oxide, sulfoxide, sulfone...);
- un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 6 et 14 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupe aryle, on peut citer phényle ou naphthyle;
- un groupe hétérocycle : un groupe insaturé, partiellement insaturé, mono ou polycyclique, entre 4 et 10 atomes, choisis parmi des atomes de carbone et 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, O et S. Des exemples de tels groupes hétérocycliques incluent pyrrole, furane, thiophene, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, ou triazine.
Dans les différents groupes tels que définis ci-dessous, les groupes R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R, R7, R8, lorsqu'ils ne sont pas définis, ont les mêmes définitions que celles mentionnées ci-dessus.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
X représente un groupe méthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (CrCeJalkyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
X représente un groupe éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (CrC6)alkyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels : R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, halo(Ci-C6)alkyle, un groupe NR7SO2R8, un aryle éventuellement substitué par un groupe cyano, ou bien R6 représente un hétérocycle.
Parmi ce sous-groupe de composés de formule (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, un groupe méthyle, trifluorométhyle, un groupe NMeSO2Me, un phényle substitué par un groupe cyano, ou bien R6 représente un oxazole.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
R1 représente un groupe (Ci-Cio)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (CrC6)alkyle, un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou bien R1 représente un groupe (C1-C6)alkyle-O-(C1-C6)alkyle ou un groupe aralkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène,
R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène,
R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou forment avec l'atome de carbone qui les porte un groupe cyclopropyle,
R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, halo(d-C6)alkyle, un groupe NR7SO2R8, un aryle éventuellement substitué par un groupe cyano, ou bien R6 représente un hétérocycle,
R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (d-CeJalkyle, R8 représente un groupe (Ci-CβJalkyle.
Les combinaisons des groupes un à cinq tels que définis ci dessus font également partie de l'invention.
Dans les noms des composés, le tiret « - » fait partie du mot et le tiret « _ » ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : • Λ/-[(1 S,2F?)-1 -benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1 oxo-2-(1 - propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2f?)-1 -benzyl-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]- 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1 -benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1 -oxo-2-(1 - propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• 2-benzyl-Λ/-[(1 S,2f?)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-1-oxo-2-pentyl-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2f?)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroiso quinoléine-5- carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)aπnino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-3-méthyl-
4-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4- carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-trifluorométhyl-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide et son chlorhydrate (1 :1).
• Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl)amino]-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquino_ léine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
• ^-[(^^^-^(S.S-difluorobenzyO^-hydroxy-S-^i-tS-^rifluorométhyOphényllcyclopropylL amino)propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxa_ mide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxa_ mide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxa_ mide et son chlorhydrate (1 :1).
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I). Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green ét al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991.
On entend par groupe partant, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un méthanesulfonate, benzènesulfonate, p-toluènesulfonate, triflate, acétate, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans « Advances in Organic Chemistry », J. March, 3^ Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310-316.
Dans les schémas qui suivent, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les abréviations et symboles utilisés pour la description des procédés de synthèse et pour la description des composés sont les suivants :
- APP pour acide polyphosphorique BOC pour terf-butoxycarboxylate, DCC pour dicyclohexylcarbodiimide,
- DMF pour diméthylformamide,
- EDCI pour (1-ethyl-3,3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, NMP pour N-méthyl-2-pyrrolidone,
PyBOP pour hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium,
- THF pour tétrahydrofurane.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé illustré par le schéma 1 qui suit.
Figure imgf000010_0001
(H) R6 (I)
Schéma 1
Selon le schéma 1 , le composé de formule générale (I) peut être préparé par condensation de la fonction aminé du composé de formule générale (II), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), sur la fonction acide carboxylique du composé de formule générale (III), dans laquelle R1 et R6 sont tels que définis dans la formule générale (I). Cette réaction est opérée en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple) et en utilisant des agents classiques de couplage d'une fonction acide avec une fonction aminé tels que la DCC, le PyBOP, l'EDAC, dans des solvants tels que le dichlorométhane, le THF, l'éther ou le chloroforme à une température comprise entre 200C et la température de reflux du solvant.
Le composé de formule générale (II), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), peut être préparé à partir du composé de formule générale (IV), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I), par déprotection de l'aminé primaire par action d'un acide (acide chlorhydrique par exemple) en solution dans un solvant ou un mélange de solvant éthéré (diéthyléther par exemple) et/ou chloré (dichlorométhane par exemple), selon le procédé illustré par le schéma 2 qui suit.
Figure imgf000011_0001
Schéma 2
Le composé de formule générale (IV), dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que précédemment décrits, peut être préparé par mise en réaction d'un dérivé de benzylamine de formule générale (Vl), dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule générale (I) avec un oxirane de formule générale (V), dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule générale (I) en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple), dans un solvant chloré (dichlorométhane par exemple) et en présence d'un acide de Lewis, comme par exemple le triflate de scandium.
Les composés de formule générale (MIa), dans laquelle X représente un groupe méthylène, R1 et R6 sont tels que précédemment décrits, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 3 ci-après.
Figure imgf000012_0001
Schéma 3
Les composés de formule générale (IMa), peuvent être préparés à partir de l'isoindolin-1-one de formule générale (VII)1 mise en réaction avec du monoxyde de carbone en présence d'ions acétate (de potassium ou de sodium), d'iodure alcalin (iodure de sodium ou de potassium par exemple), d'un catalyseur au palladium (acétate de palladium par exemple), d'une phosphine (triphénylphosphine par exemple) en solution dans un solvant organique (diméthylformamide ou diméthylsulfoxyde par exemple) et en présence d'eau. La réaction a lieu sous une pression de monoxyde de carbone de 1 à 100 atmosphères et à une température comprise entre 2O0C et 1200C, par analogie avec les travaux de D. Milstein et al. (J. Am. Chem. Soc. (1989) 8742) et T. W. Ku et al. (Tetrahedron Lett. (1997) 3131).
L'isoindolin-1-one de formule générale (VII) peut être préparée à partir du dérivé halogène de formule générale (VIII), dans laquelle R1 et R6 sont tels que précédemment définis, par action d'un mélange de monoxyde de carbone et d'air sous pression atmosphérique. La réaction a lieu par analogie avec les travaux de K. Orito et al. J. Am. Chem. Soc. (2004) 14342, en solution dans un solvant organique (par exemple le toluène) en présence de sels de palladium (II) et de cuivre (II) (par exemple de l'acétate de palladium et de l'acétate de cuivre) et à une température comprise entre 200C et la température de reflux du solvant.
Le composé halogène de formule générale (VIII) peut être préparé à partir d'un bromobenzaldéhyde de formule générale (IX) mis en réaction avec une aminé de formule générale RI-NH2 en présence ou non d'un agent déshydratant (sulfate de magnésium, sulfate de sodium, tamis moléculaire par exemple), en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte (azote ou argon par exemple), dans un solvant organique chloré (dichlorométhane par exemple), à une température comprise entre O0C et la température de reflux du solvant. Le mélange brut est ensuite soumis à l'action d'un agent réducteur (borohydrure de sodium, cyanoborohydrure de sodium par exemple) dans un solvant alcoolique (méthanol, éthanol par exemple).
Les composés de formule générale (MIb), dans laquelle X représente un groupe éthylène, R1 et R6 sont tels que dans la formule générale (I), peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 4 ci-après.
Figure imgf000013_0001
(XVII)
Schéma 4
Les composés de formule générale (HIb) peuvent être préparés à partir des composés de formule générale (X) dans les mêmes conditions que celles utilisées pour la préparation des composés de formule générale (MIa).
Les composés de formule générale (X), dans laquelle R1 est une chaîne ne contenant pas d'atome d'oxygène, sont obtenus par cyclisation du type Bischler-Napieralski des carbamates de formule générale (XII) au moyen d'anhydride triflique, par analogie avec les travaux de Y-C. Wang et al. Synthesis 15 (2002) 2187-90. La réaction a lieu en présence d'une base organique (4-diméthylaminopyridine par exemple) en solution dans un solvant organique (dichlorométhane par exemple) à une température comprise entre O0C et la température de reflux du solvant. Dans le cas des composés de formule générale (X), pour lesquels le substituant R1 est une chaîne (C1-C6)alkyle-O-(C1-C6)alkyle, l'action de l'anhydride triflique conduit à des composés de formule générale (Xl), dans laquelle p représente un nombre entier correspondant à 1 , 2, 4 ou 4. Ces composés de formule générale (Xl) sont transformés en composés de formule générale (X) par action d'un halogénoalcane R'-X, dans lequel R' représente un groupe (CrCβJalkyle et X représente un atome d'halogène (iodure de méthyle ou iodure d'éthyle par exemple). La réaction se passe en solution dans un solvant organique (diméthylsulfoxyde, acétonitrile ou diméthylformamide par exemple) en présence d'une base (hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, hydrure de sodium) par exemple, à une température comprise entre O0C et la température de reflux du solvant. Alternativement, les composés de formule générale (X) peuvent être obtenus comme décrit dans le schéma 5 ci-dessous.
Figure imgf000014_0001
Schéma 5
Les composés de formule générale (X) peuvent être préparés par alkylation de composés de formule générale (XVIII) (iodure d'alkyle, iodure d'aryle par exemple) en solution dans un solvant organique (diméthylformamide, acétonitrile, diméthylsulfoxyde par exemple) en présence d'une base (carbonate de sodium, carbonate de potassium, hydrure de sodium, triéthylamine, pyridine par exemple) à une température comprise entre 00C et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule générale (XVIII) peuvent être préparés par cyclisation des composés de formule générale (XIX) (l'agent de cyclisation étant l'acide polyphosphorique par exemple). La réaction se passe sans solvant à une température comprise entre 50cC et 2000C.
Les composés de formule générale (XIX) peuvent être préparés à partir de composés de formule générale (XX), traités par un chloroformiate (chloroformiate de méthyle comme indiqué sur le schéma 4 ou chloroformiate d'éthyle par exemple). La réaction se fait en solution dans un solvant organique (tétrahydrofurane, toluène par exemple) en présence d'une base organique (triéthylamine, pyridine par exemple), à une température comprise entre O0C et la température du reflux du solvant.
Les composés de formule générale (XIII) peuvent être préparés selon la voie A, en deux étapes au départ d'un dérivé hydroxylé de formule générale (XV). Dans un premier temps, l'alcool (XV) est converti en un dérivé sulfonate (par exemple un dérivé mésylate comme indiqué dans le schéma 4). La réaction se fait en présence d'une base (pyridine par exemple comme indiqué dans le schéma 4), en solution dans un solvant organique (dichlorométhane, dioxanne par exemple), à une température comprise entre 00C et la température du reflux du solvant. Dans un second temps, l'intermédiaire (XIV) est mis en réaction avec une aminé primaire de formule générale RI-NH2. La réaction a lieu en solution dans un solvant organique (tétrahydrofuranne, acétonitrile, diméthylformamide par exemple) en présence d'une base (carbonate de sodium, carbonate de potassium par exemple), à une température comprise entre O0C et la température du reflux du solvant.
Alternativement, selon la voie B du schéma 4, les composés de formule générale (XIII) peuvent également être obtenus par réaction d'une aminé de formule générale (XVI) avec un aldéhyde. La réaction peut être réalisée dans un solvant acide (acide acétique par exemple), en présence d'un agent réducteur (borohydrure de sodium ou cyanoborohydrure par exemple), à une température comprise entre 0°C et 1000C.
Alternativement encore, selon la voie C, les composés de formule générale (XIII) peuvent aussi être préparés par réaction d'une aminé de formule générale RI-NH2 en présence d'un agent réducteur (borohydrure de sodium, triacétoxyborohydrure de sodium par exemple), en solution dans un acide carboxylique (acide acétique par exemple). La réaction est réalisée de préférence sous atmosphère inerte (argon ou azote par exemple) à une température comprise entre 00C et la température de reflux du solvant.
Les composés de formule générale (IMc), dans laquelle X représente un groupe éthylène, R1 est tel que précédemment décrit et R6 est un groupe NR7SO2R8 peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 6 ci-après.
Figure imgf000015_0001
CISO2R8/ pyπdine/ rt
96%
Figure imgf000015_0002
Schéma 6
Les composés de formule générale (HIc), dans laquelle R1 , R7 et Rδ sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par action d'une solution aqueuse de base (hydroxyde alcalin, carbonate de potassium par exemple) sur des composés de formule générale (XXI) en solution dans un solvant organique (dioxanne, méthanol par exemple). La réaction se fait de préférence à une température comprise entre 00C et 100°C.
Les composés de formule générale (XXI), dans laquelle R1 , R7 et R8 sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par action d'un halogénure d'alkyle de formule générale R7-X, X représentant un atome d'halogène, sur des composés de formule générale (XXII) en solution dans un solvant organique (diméthylformamide, acétonitrile, N- methylpyrrolidine par exemple en présence d'une base (hydrure de sodium par exemple).
La réaction se fait de préférence sous atmosphère inerte (azote ou argon par exemple), à une température comprise entre O0C et 1000C.
Les composés de formule générale (XXII), dans laquelle R1 , R7 et Rδ sont tels que définis précédemment, peuvent être préparés par action d'un chlorure de sulfonyle de formule générale R8-SO2CI sur des composés de formule générale (XXIII) en solution dans un solvant organique chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple), en présence d'une base (triéthylamine ou pyridine par exemple). La réaction se fait de préférence sous atmosphère inerte (azote ou argon par exemple) à une température comprise entre 00C et
1000C.
Les composés de formule générale (XXIII) peuvent être préparés par action d'un agent réducteur (hydrogène gazeux sous pression de 1 à 10 atmosphères et en présence d'un catalyseur comme le palladium par exemple) des composés de formule générale
(XXIV) en solution dans un solvant alcoolique (méthanol ou éthanol par exemple). La réaction se fait de préférence à une température comprise entre 00C et 5O0C.
Les composés de formule générale (XXIV) peuvent être préparés par action de l'acide nitrique concentré sur des composés de formule générale (XXV) en solution dans l'acide sulfurique concentré. La réaction se fait de préférence sous atmosphère inerte
(azote ou argon) à une température comprise entre -1O0C et 200C.
Les composés de formule générale (XXV) peuvent être préparés par réaction des composés de formule générale (X) avec du monoxyde de carbone en présence d'un alcool, le méthanol par exemple et un catalyseur à base de palladium, le [1 ,1'- bis(diphénylphosphino)ferrocène]dichloropalladium par exemple. La réaction a lieu sous une pression de monoxyde de carbone de 1 à 100 atmosphères et à une température comprise entre 2O0C et 120°C, par analogie avec les travaux de J. R. Scheffer et al. (Synthesis (2001) 1253).
Les esters de formule générale (XXI) peuvent également être utilisés pour préparer les composés de formule générale (I) après condensation avec la fonction aminé de formule générale (II).
Les composés de formule (IMa), (HIb) et (IHc) sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Les produits de formule (I), peuvent être soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I) ou être transformés en d'autres produits de formule (I), à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque: a) une réaction d'estérification ou d'amidification de fonction acide, b) une réaction d'hydrolyse de fonction ester en fonction acide, c) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, d) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, cétone ou acide, e) une réaction de réduction de fonction acide, aldéhyde ou cétone en fonction alcool f) une réaction d'amination réductrice d'une fonction aldéhyde ou cétone, g) une réaction d'oxydation de groupe alcényle en fonction aldéhyde ou cétone, h) une réaction d'oxydation d'un thioéther en sulfone ou sulfoxyde, i) une réaction d'alkylation d'un sulfonamide, j) une réaction de déshydratation de groupe hydroxyalkyle en groupe alcényle, k) une réaction de déshydrohalogénation d'un dérivé halogène, I) une réaction d'hydrogénation totale ou partielle de groupe alcényle ou alcynyle en groupe alcényle ou alkyle, m) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé halogène et d'un dérivé organométallique tel que stannique ou boronique pour introduire un substituant alkyle, alcényle, alcynyle ou aryle, n) une réaction de protection des fonctions réactives, o) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, p) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, q) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, r) une réaction de réduction de dérivés nitro en dérivés nitroso ou amino, s) une réaction de mono- ou de di-alkylation d'une fonction aminé, t) une réaction de sulfonylation d'une aminé primaire ou secondaire, u) Une réaction d'acylation d'une fonction aminé. L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (MIa), (IMb) et (Illc). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I).
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues de l'homme du métier, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Dans les schémas 1 à 6, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention.
Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les spectres de résonnance magnétique nucléaire du proton (RMN 1H) ont été effectués à 250 MHz, 300 MHz, 400 MHz ou 500 MHz sur des appareils Brϋker (déplacements chimiques (δ en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxyde - d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K). Les abréviations utilisées pour caractériser les signaux sont les suivantes: s = singulet, m = multiplet, d = doublet, t = triplet, q = quadruplet.
La nomenclature des composés ci-après exemplifiés a été établie à l'aide du logiciel ACDLabs®. Version 10.0.
Exemple 1 :
1.1 : Base Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo- 2-(1 -propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide 1.1.1 : Λ/-(2-bromobenzyl)heptan-4-amine
A une solution de 7,4 g de 2-bromo-benzaldehyde dans 80 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés 6,25 g de sulfate de sodium et 5,07 g d'amino-4-heptane à une température proche de 200C. Après 2 h d'agitation, le mélange réactionnel est filtré sur cartouche, lavé par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile obtenue est solubilisée dans 80 cm3 de méthanol. 0,757 g de borohydrure de sodium est ajouté en 3 fois. Le mélange réactionnel est agité 1 h à 200C puis on ajoute de nouveau 0,757 g de borohydrure de sodium. Cette opération est effectuée 2 fois. Après agitation à 200C pendant 20 h, le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu de concentration est repris dans 100 cm3 de dichlorométhane et 50 cm3 d'eau. La phase organique est lavée avec 2 fois 50 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 10,8 g d'huile incolore obtenus sont purifiés par filtration sur un culot de 150 g de silice avec 1 dm3 d'un mélange heptane 80%- acétate d'éthyle 20%. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 9,75 g de Λ/-(2-bromobenzyl)heptan-4-amine sous forme d'une huile limpide incolore.
• RMN : 0.84 (t, J=7.0 Hz, 6 H) 1.21 - 1.43 (m, 8 H) 1.74 (s large, 1 H) 2.43 (m, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 7.17 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.35 (td, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.56 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) • SM-IE: 283(+ >(79Br) = M ( +) ; 240(+)(79Br) = [283(+ '-C3H9]
• SM-CI (NH3): 284(+ )(79Br) = (M+H)(+ )
1.1.2: 4-bromo-2-(1 -propylbutyl)isoindolin-1 -one
Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 2 g de Λ/-(2-bromobenzyl)heptan-4- aminé dans 70 cm3 de toluène sont introduits à une température proche de 200C. 0,639 g de d'acétate de cuivre et 79 mg d'acétate de palladium sont ajoutés à cette solution. Un bullage de monoxyde de carbone est appliqué ainsi qu'un bullage d'air sec. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du solvant pendant 9 h 30. Le mélange réactionnel est refroidi, filtré sur culot de Célite 545 puis lavé avec 2 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 3 g d'huile verte obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 μm ; débit : 20 cm3 /min ; éluant : gradient de heptane 90%- acétate d'éthyle 10% à acétate d'éthyle 100% en 150 min). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 800 mg de 4-bromo-2-(1-propylbutyl)isoindolin-1-one sous forme d'une huile incolore. • RMN : 0.86 (t, J=7.4 Hz, 6 H) 1.07 - 1.24 (m, 4 H) 1.43 - 1.76 (m, 4 H) 4.17 - 4.31 (m, 3 H) 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.7 Hz1 1 H) 7.81 (d, J=7.7 Hz, 1 H)
• SM-IE: 309(+)(79Br) = M(+)
1.1.3 : Acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 400 mg de 4-bromo-2-(1- propylbutyl)isoindolin-1-one, 10 cm3 de diméthylformamide, 0,6 cm3 d'eau, 0,481 g d'acétate de potassium, 214 mg d'iodure de potassium, 29 mg d'acétate de palladium et 68 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 200C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 1000C pendant 6 h. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide beige obtenu est repris dans 7,5 cm3 de soude 1M, 2 g de glace et 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est lavée par 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec 1 ,5 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 5M (pH=4) puis extraite par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 5 cm3 d'eau puis 5 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 295 mg de solide beige obtenus sont triturés dans 15 cm3 de diisopropyléther, filtrés et séchés sous vide. On obtient 264 mg d'acide 1-oxo-2-(1- propylbutyl)isoindoline-4-carboxylique sous forme d'un solide blanc.
• RMN :0.86 (t, J=7.4 Hz, 6 H) 1.10 - 1.24 (m, 4 H) 1.46 - 1.74 (m, 4 H) 4.26 (m, 1 H) 4.54 (s, 2 H) 7.64 (t, J=7.7 Hz1 1 H) 7.90 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 8.12 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 13.41 (m, 1 H)
• SM-IE: 275(+) = M(+) ; 232(+) = M (+)-C3H7
1.1.4: Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1oxo-2-(1- propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide 136,4 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylique sont dissous dans 8 cm3 de dichlorométhane sous atmosphère inerte à une température proche de 200C. 195 mg de chlorhydrate (2 :1) de ((2R,3S)-3-amino-4-phényl-1-{[3-(trifluorométhyl)benzyl] aminojbutan- 2-ol, 9,6 mg d'hydroxybenzotriazole, 108,7 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide sont ajoutés à la solution. 0,308 cm3 de N, N- diisopropyléthylamine est coulé sur le milieu réactionnel. Celui-ci est maintenu sous agitation 20 h à 2O0C. 10 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 10 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 310 mg de gomme beige obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; granulométrie : 20-40 μm sphérique; débit : 20 cm3/min ; éluant : dichlorométhane 95%- méthanol 5%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 110 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)_ benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide sous forme d'une meringue beige. 1.2: Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl] amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide
Les 110 mg de Λ/-[(1 S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino} propyl]-1- oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide sont dissous dans 8 cm3 d'éther à une température proche de 200C. 0,5 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxanne est ajouté en agitant sous argon. Le mélange réactionnel précipite. Le précipité est filtré sous un léger vide, lavé avec 2 fois 5 cm3 d'éther éthylique puis séché sous dessiccateur pendant 2 h. On obtient 80 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2f?)-1-benzyl-2- hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4_ carboxamide sous forme de solide blanc.
•RMN : 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1 ,03 à 1,20 (m, 4H) ; 1 ,51 (m, 4H) ; 2,81 (m, 1 H) ; 2,92 (m, 1H) ; 3,18 (m, 2H) ; 3,96 (m, 1H) ; de 4,09 à 4,25 (m, 4H) ; 4,31 (m, 2H) ; 5,95 (m large, 1 H) ; 7,13 (m, 1 H) ; 7,23 (m, 4H) ; 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; de 7,73 à 7,88 (m, 4H) ; 7,97 (s large, 1 H) ; 8,53 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 9,00 (s large, 1 H) ; 9,34 (s large, 1 H).
•SM-EI: 595(+)=M (+); 552(+)=M C)-C3H7
Exemple 2 :
2.1 : Base Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 2.1.1 : Λ/-[2-(2-bromophényl)éthyl]heptan-4-amine
10 g de 2-bromophénéthylamine et 5,71 g de 4-heptanone sont solubilisés dans 250 cm3 de 1 ,2-dichloroéthane à une température proche de 200C. 14,84 g de triacétoxyborohydride de sodium et 2,9 cm3 d'acide acétique glacial sont ajoutés au milieu réactionnel. L'agitation est maintenue 20 h. 300 cm3 de soude 1 M sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies et lavées avec 4 fois 100 cm3 d'eau puis 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le liquide jaune obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 400 g ; granulométrie : 20-40 μm sphérique; débit : 30 cm3/min ; éluant : gradient de heptane 100% à acétate d'éthyle 70%- heptane 30%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 17,33 g de Λ/-[2-(2-bromophényl)éthyl]heptan-4- amine. .LC-MS-DAD-ELSD: 298(+)(79Br) = (M+H)(+) 2.1.2: [2-(2-bromophényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle
5,85 g de Λ/-[2-(2-bromophényl)éthyl]heptan-4-amine en solution dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont agités sous atmosphère inerte à 00C. 2,76 cm3 de triéthylamine sont ajoutés au mélange réactionnel puis 1 ,52 cm3 de chloroformiate de méthyle est coulé en 10 min à la seringue. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 h à O0C puis 3 h à 200C. 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium sont additionnés puis 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec 4 fois 30 cm3 d'eau puis 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur un culot (30 g) de silice (granulométrie : 40-63 μm), rincée avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 6,4 g de [2-(2- bromophényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle sous forme d'une huile incolore.
• RMN : 0.85 (t, J=7.4 Hz, 6 H) 1.12 - 1.25 (m, 4 H) 1.28 - 1.54 (m, 4 H)
2.92 (m, 2 H) 3.14 (m, 2 H) 3.62 (s, 1 H) 3.64 (s, 2 H) 3.86 (m large, 0,34 H) 3.98 (m large, 0,66 H) 7.18 (m, 1 H) 7.25 - 7.40 (m, 2 H) 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD: 356(+)(79Br) = (M+H)(+)
2.1.3: 5-bromo-2-(1 -propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1 (2H)-one
5,8 g de 2-(2-bromophényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle sont dissous sous atmosphère inerte, dans 250 cm3 de dichlorométhane, à une température proche de 200C. 5,43 g de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés au mélange réactionnel. Celui-ci est refroidi à une température voisine de O0C. 13 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique en solution dans 250 cm3 de dichlorométhane anhydre sont coulés sur le mélange réactionnel en 45 mn. La suspension est maintenue sous agitation pendant 20 h à une température proche de 2O0C. 300 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium sont ajoutés au milieu réactionnel. L'agitation est maintenue pendant 30 min. La phase organique est lavée par 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide acétique à 20%, 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur un culot (50 gr) de silice (granulométrie : 40-63 μm ), rincée avec 500 cm3 de dichlorométhane et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 4,63 g de 5-bromo-2-(1- propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2/-/)-one sous forme d'une huile jaune.
• RMN : 0.86 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.12 - 1.30 (m, 4 H) 1.41 ( m, 2 H) 1.51 (m, 2 H) 2.96 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.36 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.64 (m, 1 H) 7.31 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=7.9, 1.0 Hz, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD: 324(+)(79Br) = (M+H)(+) 2.1.4: Acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 350 mg de 5-bromo-2-(1- propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2/-/)-one, 15 cm3 de diméthylformamide, 1 ,5 cm3 d'eau, 0,4 g d'acétate de potassium, 36 mg d'iodure de potassium, 97 mg d'acétate de palladium et 227 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 200C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 1000C pendant 5 h 30. Le mélange réactionnel est maintenu à 1000C pendant 20 h puis refroidi à 25°C pour être filtré sur membrane millipore 45 μm. Le résidu est lavé par 2 fois 5 cm3 de diméthylformamide et 2 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu huileux obtenu est repris dans 15 cm3 d'un mélange eau-glace et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Le pH est alcalinisé avec de la soude 5 M (pH>10). Après décantation du filtrat, la phase aqueuse est lavée par 3 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=1) puis extraite par 3 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont concentrées puis lavées avec 10 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 125 mg d'acide 1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une huile jaune claire. • RMN :0.87 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.12 - 1.31 (m, 4 H) 1.40 ( m, 2 H) 1.52 (m, 2 H) 3.17 - 3.42 (m partiellement masqué, 4 H) 4.66 (m, 1 H) 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=7.8, 1.2 Hz1 1 H) 8.10 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 12.56 (m étalé, 1 H) • LC-MS-DAD-ELSD: 290(+) = (M+H)(+)
Le chlorhydrate (2 :1) de (2f?,3S)-3-amino-4-phényl-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)butan-2-ol, utilisé dans l'étape 2.1.5, est préparé comme suit.
La préparation du 1-(3-trifluorométhyl-phényl)-cyclopropylamine est décrite dans la littérature (Armin de Meijere et al, Organic Letters 2003, 5(5),753-755). 4,6 g de 1-(3-trifluorométhyl-phényl)-cyclopropylamine sont dissous dans 12 cm3 de dichlorométhane à une température proche de 20°C. 7,9 g de tert-butyl [S-(R, R)]-(-)-(1- oxiranyl-2-phényléthyl)carbamate et 2,3 g de triflate de scandium sont ajoutés. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à 20°C pendant 12 h. Il est ensuite dilué dans 100 cm3 de dichlorométhane et lavé successivement avec 2 fois 15 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Les phases aqueuses sont extraites au dichlorométhane, et les phases organiques sont réunies, séchées sur filtre séparateur de phases et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide blanc obtenu est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de silice (colonne : 600 g ; granulométrie : 40-60 μm ; débit : 80 cm3/min ; éluant : éther de diisopropyle 80%-acétate d'éthyle 20%). On obtient 6,8 g de [(1S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]carbamate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc.
• RMN: 7.64 (s, 1 H) ; 7.53 (m, 3H) ; 7.23 (m, 2H) . 7.15 (m, 3H) ; 6.56 (d, 1H) ; 6.12 (d, 1 H) ; 4.70 (d, 1 H) ; 3.51 (m, 1H) ; 3.38 (m, 1 H) ; 3.18 (m, 1 H) ; 2.98 (dd, 1H) ; 2.50 (m, 2H) ; 1.21 (s, 9H) ; 0.98 (m, 4H)
• LC-MS-DAD-ELSD: 465(+) = (M+H)(+)
• PF: 124°C
6,8 g de [(1 S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)_ propyl]carbamate de tert-butyle sont ensuite dissous dans 250 cm3 de dichlorométhane à une température proche de 200C. 36,6 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans du dioxanne sont ajoutés. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation 1h30 à une température proche de 200C. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide beige obtenu est trituré dans l'éther de diisopropyle puis filtré. On obtient 5,4 g de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-phényl-1-({1-[3-
(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)butan-2-ol.
• RMN : 1 ,16 (m, 1 H) ; 1,27 (m, 1H) ; 1 ,60 (m, 2H) ; 2,62 (m, 1H) ; 2,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H) ; 2,95 (m, 1 H) ; 3,52 (m, 1H) ; 4,15 (m, 1 H) ; 6,17 (m, 1 H) ; 7,24 (m, 5H) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,94 (s, 1H) ; 8,23 (m large, 3H) ; 9,72 (m étalé, 1 H) ; 10,35 (m étalé, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD: 409( ) = (M+acide formique-H)0; 365(+) = (M+)
2.1.5: Λ/-[(1 S,2f?)-1 -benzyl-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)_ propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide A une suspension de 125 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique, 170 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino- 4-phényl-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol, 9 mg d'hydroxybenzotriazole, 104 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide dans 15 cm3 de dichlorométhane est coulé 0,444 cm3 de N1N- diisopropyléthylamine à une température proche de 200C. La solution est maintenue sous agitation 24 h. 15 cm3 de dichlorométhane et 15 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase aqueuse est extraite par 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 10 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 350 mg d'huile obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 50g ; granulométrie : 120-40 μm sphérique; éluant : acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 79 mg de Λ/-[(1 S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]- 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide.
• RMN :0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 0.98 (m, 2 H) 1.04 (m, 2 H) 1.12 - 1.25 (m, 4 H) 1.32 - 1.55 (m, 4 H) 2.28 - 2.45 (m, 2 H) 2.46 - 2.68 (m partiellement masqué, 3 H)
3.00 (m, 2 H) 3.13 (dd, J=13.9, 3.7 Hz, 1 H) 3.51 (m large, 1 H) 4.11 (m, 1 H) 4.62 (m, 1 H) 4.86 (d large, J=5.5 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H) 7.11 - 7.34 (m, 6 H) 7.48 - 7.62 (m, 3 H) 7.69 (s large, 1 H) 7.89 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=9.2 Hz, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD: 634H = (M-H)( ); 636(+) = (M+H)(+)
2.2: Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroiso quinoléine-5- carboxamide
79 mg de Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 1 ,2 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 2O0C. 0,4 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 M dans l'éther éthylique est ajouté en agitant sous argon, à une température de 50C. Le mélange réactionnel précipite. L'agitation est maintenue 20 min puis est arrêtée pour ôter le surnageant. 5 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés de nouveau. Cette opération est effectuée 2 fois. La dernière suspension est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 68 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-benzyl-2- hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme de solide blanc.
• RMN : 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1 ,11 à 1 ,64 (m, 12H) ; 2,31 (m, 2H) ; 2,59 (dd, J = 11 ,5 et 14,0 Hz, 1H) ; 2,81 (m, 1H) ; 3,02 (m, 3H) ; 3,15 (dd, J = 3,0 et
14,0 Hz, 1 H) ; 3,80 (m, 1 H) ; 4,11 (m, 1H) ; 4,63 (m, 1 H) ; 5,84 (m large, 1H) ; 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,17 à 7,33 (m, 6H) ; 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,01 (s, 1H) ; 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 9,35 (m étalé, 1H) ; 9,70 (m étalé, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD: 634Q=(M-H)Q; 636(+)=(M+H)(+) • PF: 1740C Exemple 3 :
3.1 : Base Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide.
Le chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol est préparé comme suit.
A une solution de 0,794 g de chlorhydrate de 1-(3-trifluorométhyl-phényl)-cyclopropylamine dans 20 cm3 d'eau sont ajoutés 4 cm3 de soude 1 M à une température proche de 200C. Cette solution est agitée 15 min. 40 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés et le mélange est agité pendant 5 min. La phase aqueuse est extraite par 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 700 mg de 1-(3- trifluoromethyl-phenyl)-cyclopropylamine qui sont solubilisés dans 12 cm3 de dichlorométhane. 1 g de [(1 S)-2-(3,5-difluorophényl)-1-oxiran-2-yléthyl]carbamate de tert- butyle et 0,329 g de triflate de scandium sont ajoutés à la solution. La légère suspension orangée est maintenue sous agitation à température ambiante pendant 20 h. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 μm ; débit : 50 cm3/min ; éluant : cyclohexane 70%-acétate d'éthyle 30%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,87 g de [(1S,2f?)-1-(3,5- difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]carba_ mate de terf-butyle sous forme d'un solide blanc.
• RMN : 0.90 - 1.04 (m, 4 H) 1.22 (s, 9 H) 2.40 (m, 1 H) 2.46 - 2.62 (m partiellement masqué, 2 H) 2.99 (dd, J=14.1 , 3.2 Hz, 1 H) 3.36 (m, 1 H) 3.52 (m, 1 H) 4.80 (d, J=5.9 Hz, 1
H) 6.66 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 6.86 (m, 2 H) 6.99 (tt, J=9.2, 2.4 Hz, 1 H) 7.48 - 7.61 (m, 3 H) 7.65 (s large, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD: 545(-)=(M+Ac formique-H)(-); 501(+)=(M+H)(+); 445(+)=(M+H)(+)- tBu+H
A une température de 200C, 870 mg de [(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]carbamate de tert-butyle sont dissous dans 20 cm3 de dichlorométhane. 17,38 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M dans l'éther éthylique sont ajoutés au mélange réactionnel qui est maintenu sous agitation 20 h à température ambiante puis concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,82 g de chlorhydrate (1 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl} amino)butan-2-ol sous forme de solide blanc.
• RMN :1.13 - 1.37 (m, 2 H) 1.53 - 1.71 (m, 2 H) 2.71 (m, 1 H) 2.84 (dd, J=14.3, 8.2 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=14.3, 5.9 Hz, 1 H) 3.09 (m, 1 H) 3.57 (m, 1 H) 4.18 (m, 1 H) 6.19 (m, 1 H) 7.01 - 7.10 (m, 3 H) 7.65 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.19 (s, 3 H) 9.77 (m, 1 H) 10.23 (m, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD: 401(+) = (M+H)(+)
A une suspension de 150 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2f?,3S)-3-amino-4-(3,5- difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol, 101 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique, 4 mg d'hydroxybenzotriazole, 76 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide dans 6 cm3 de dichlorométhane est coulé 0,217 cm3 de N1N- diisopropyléthylamine à une température proche de 200C. La solution est maintenue sous agitation 24 h à une température proche de 2O0C. 15 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec 5 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; granulométrie : 120-40 μm sphérique; débit : 10 cm3/min ; éluant : acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 140 mg de Λ/-[(1S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide sous forme d'huile incolore.
3.2 : Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxamide
40 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide sont dissous dans 10 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 200C. 3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M dans l'éther sont ajoutés en agitant sous argon. Le mélange réactionnel précipite. Le précipité est filtré sur verre fritte, lavé par 3 fois 5 cm3 d'éther éthylique puis séché dans un dessiccateur sous vide à 35°C pendant 2 h. On obtient 129 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1- [3(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'un solide blanc.
• RMN : pour ce lot, tous les signaux sont larges avec 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1 ,05 à 1 ,69 (m, 12H) ; 2,38 (m, 2H) ; 2,63 (m, 1 H) ; 2,79 (m, 1H) ; de 2,95 à 3,19 (m, 4H) ; 3,81 (m, 1H) ; 4,11 (m, 1H) ; 4,64 (m, 1 H) ; 5,86 (m, 1H) ; 6,95 (m, 2H) ; 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,07 (t, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,90 (d partiellement masqué, J = 7,5 Hz , 1H) ; 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,02 (s, 1 H) ; 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 9,39 (m, 1 H) ; 9,81 (m, 1 H).
• PF: 172°C
Exemple 4 :
4.1 : Base Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo- 2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
43 mg d'acide 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sont dissous dans 2,5 cm3 de dichlorométhane sous atmosphère inerte à une température proche de 200C. 62 mg de chlorhydrate (2:1) de (2f?,3S)-3-amino-4-phényl-1 -{IS(trifluorométhyl)benzyl]amino}butan-2-ol, 3 mg d'hydroxybenzotriazole, 34 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiirnide sont ajoutés à la solution. 0,124 cm3 de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine est coulé sur le milieu réactionnel. Celui-ci est maintenu sous agitation 20 h à une température proche de 2O0C. 10 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés au mélange réactionnel puis 10 cm3 d'eau. Après décantation, la phase organique est lavée avec 5 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 100 mg d'huile incolore obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 7 g ; granulométrie : 20-40 μm sphérique; débit : 20 cm3 /min ; éluant : acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 40 mg de N-[(1S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)_ benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétrahydroisoquino-léine-5- carboxamide sous forme d'une huile incolore.
• RMN : 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,90 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1 ,17 à 1 ,29 (m, 4H) ; de 1,37 à 1 ,56 (m, 4H) ; de 2,46 à 2,60 (m partiellement masqué, 2H) ; de 2,62 à 2,78 (m, 3H) ; de 2,97 à 3,18 (m partiellement masqué, 3H) ; 3,67 (m, 1 H) ; 3,87 (m, 2H) ; 4,22 (m, 1 H) ; 4,62 (m, 1H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 7,17 (m, 2H) ; de 7,22 à 7,30 (m partiellement masqué, 5H) ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,69 (s, 1 H) ; 7,91 (m, 2H) .
4.2 : Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3- (trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquino_ léine-5-carboxamide
38 mg de Λ/-[(1 S,2f?)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1-oxo- 2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 8 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 20°C. 0,2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans le dioxanne est ajouté en agitant sous argon. Le mélange réactionnel précipite. L'agitation est arrêtée pour ôter le surnageant puis 5 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés de nouveau. Cette opération est effectuée 3 fois. La dernière suspension est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 26 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}_ propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme de solide blanc.
• RMN : 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; de 1 ,10 à 1 ,27 (m, 4H) ; de 1 ,32 à 1 ,57 (m, 4H) ; 2,33 (m, 2H) ; 2,62 (m, 1 H) ; 2,91 (m, 1 H) ; 3,03 (m, 2H) ; 3,13 (m, 1H) ; 3,21 (m, 1H) ; 3,85 (m, 1 H) ; 4,17 (m, 1H) ; 4,34 (s large, 2H) ; 4,63 (m, 1 H) ; 5,93 (d large, J = 6,0 Hz, 1H) ; de 7,15 à 7,36 (m, 7H) ; 7,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,00 (s, 1 H) ; 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 9,04 (m étalé, 1 H) ; 9,30 (m étalé, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD: 608° = (M-H)0; 654( ) = (M+acide formique-H)( ); 610(+) = (M+H)(+)
Exemple 5 :
5.1 : Base 2-benzyl-Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 5.1.1: Méthanesulfonate de 2-(2-bromophényl)éthyle 9,8 g de 2-(2-bromophényl)éthanol et 4,7 cm3 de pyridine sont dissous sous atmosphère inerte dans 200 cm3 de dichlorométhane à une température proche de 200C. Le mélange réactionnel est refroidi à une température proche de 00C et 4,55 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle sont coulés au goutte à goutte. L'agitation est maintenue 72 h, temps pendant lequel on laisse remonter progressivement le milieu à une température proche de 200C. 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés au mélange réactionnel. L'agitation est maintenue pendant 10 min. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 18 g d'huile brune obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 μm; éluant : gradient dichlorométhane 100% à dichlorométhane 90%- acétate d'éthyle 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 12,9 g de méthanesulfonate de 2-(2-bromophényl)éthyle sous forme d'une huile incolore.
• IE : m/z = 278+ 79Br = M+ ; m/z = 183 (M - OSO2CH3) +; m/z = 169 (m/z = 183 - CH2) + ; m/z = 90 (m/z = 169 - Br) +.
5.1.2 : Λ/-benzyl-2-(2-bromophényl)éthanamine
3,18 g de méthanesulfonate de 2-(2-bromophényl)éthyle, 6,2 g de 1-phénylméthanamine, 7,87 g de carbonate de potassium et 65 cm3 de tétrahydrofuranne sont agités sous atmosphère inerte pendant 16 h au reflux du solvant. Le mélange réactionnel est refroidi à une température proche de 200C puis dans de la glace. 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau lui sont alors ajoutés. L'agitation est maintenue pendant 5 min. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 7,8 g d'huile brune obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 400 g ; granulométrie : 15-40 μm ; éluant : gradient dichlorométhane 100% à dichlorométhane 90%-méthanol 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,49 g de Λ/-benzyl-2-(2- bromophényl)éthanamine.
• RMN : 2.21 (m étalé, 1 H) 2.72 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.86 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 7.09 - 7.38 (m, 8 H) 7.55 (d large, J=8.1 Hz, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : m/z=290 79Br = MH+; m/z = 198 (M - CH2Ph) +; m/z = 91 = (CH2Ph) +.
5.1.3: Benzyl[2-(2-bromophényl)éthyl]carbamate de méthyle
2,48 g de Λ/-benzyl-2-(2-bromophényl)éthanamine en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont agités sous atmosphère inerte à 00C. 1 ,2 cm3 de triéthylamine sont ajoutés au mélange réactionnel puis 0,67 cm3 de chloroformiate de méthyle est coulé à la seringue. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 h à O0C puis 5 h à une température proche 200C. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange contenant de la glace, de l'acétate d'éthyle et de l'eau. L'agitation est maintenue pendant 10 min. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile brune obtenue est purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 μm; éluant : cyclohexane 70%-acétate d'éthyle 30%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,51 g de benzyl[2-(2-bromophényl)éthyl]carbamate de méthyle sous forme d'une huile. • RMN : 2.89 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.37 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.50 - 3.67 (m étalé, 3 H) 4.39 (s, 2 H) 7.11 - 7.39 (m, 8 H) 7.57 (d large, J=8.1 Hz, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD: m/z = 3 48 79Br = MH+; m/z=270 = (M - Ph) +; m/z = 91 = (CH2Ph) + •IE: m/z=347 79Br = M+ ; m/z = 268 = (M - Br)+; m/z = 178 = (m/z=268 - CH2Ph) +; m/z = 91 = (CH2Ph) +
5.1.4: 2-benzyl-5-bromo-3,4-dihydroisoquinoléin-1 (2A7)-one
0,5 g de benzyl[2-(2-bromophényl)éthyl]carbamate de méthyle est dissous sous atmosphère inerte dans 20 cm3 de dichlorométhane à une température proche de 200C. 0,526 g de N1N- diméthylpyridin-4-amine est ajouté puis le mélange réactionnel est refroidi à une température proche de 0°C. 1 ,2 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique est coulé goutte à goutte. La suspension obtenue est agitée pendant 15 min à une température proche de 00C puis pendant 4 h 30 tout en laissant remonter progressivement à une température proche de 200C. Du dichlorométhane est ajouté au mélange réactionnel ainsi qu'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit brut obtenu (1 g) est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 90 g ; granulométrie : 15-40 μm; éluant : gradient dichlorométhane 100% à dichlorométhane 95%- acétate d'éthyle 5%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,22 g de 2- benzyl-5-bromo-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2/-/)-one.
• RMN : 3.01 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.52 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.71 (s, 2 H) 7.22 - 7.40 (m, 6 H) 7.79 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=7.8, 1.4 Hz, 1 H)
• ES: m/z = 316 79Br = MH+; m/z = 238 = (M+H - Ph) +
5.1.5: Acide 2-benzyl-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 0,46 g de 2-benzyl-5-bromo-3,4- dihydroisoquinoléin-1(2H)-one, 18 cm3 de diméthylformamide, 1 ,8 cm3 d'eau, 0,543 g d'acétate de potassium, 48 mg d'iodure de potassium, 131 mg d'acétate de palladium et 305 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 200C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 100°C pendant 6 h. Le mélange réactionnel est maintenu à 1000C sous surpression de monoxyde de carbone pendant 20 h puis est refroidi à 25°C pour être filtré sur membrane millipore 45 μm. Le résidu est lavé par de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu huileux obtenu est repris dans un mélange glace et acétate d'éthyle. Le pH est alcalinisé avec de la soude 5 M (pH>10). Après décantation du filtrat, la phase aqueuse est lavée par 2 fois de l'acétate d'éthyle. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=1) puis extraite par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 440 mg de produit brut obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (granulométrie : 15-40 μm; éluant : dichlorométhane 95%- méthanol 5%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 315 mg d'acide 2-benzyl-1-oxo-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme de cristaux jaunes. • RMN : 3.30 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.47 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 4.73 (s, 2 H) 7.25 - 7.39 (m, 5 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H)
• ES : m/z = 282 = MH+
5.1.6: 2-benzyl-Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
Une solution de 100 mg d'acide 2-benzyl-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylique, 168 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1- [3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol, 7,2 mg d'hydroxybenzo triazole, 85 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 0,243 cm3 de N, N- diisopropyléthylamine dans 10 cm3 de dichlorométhane est agitée à une température proche de 200C pendant 20 h. Du dichlorométhane est ajouté au milieu réactionnel. La phase organique est lavée avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 400 mg de produit obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 50 g ; granulométrie : 15-40 μm; éluant : acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 103 mg de 2-benzyl-Λ/- [(I S^RJ-i-CS.S-difluorobenzyO^-hydroxy-S-di-tS-^rifluorométhyOphényllcyclopropylJamino) propyl]-1 -oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide.
• RMN : 0.95 (m, 2 H) 1.02 (m, 2 H) 2.38 - 2.55 (m partiellement masqué, 5 H) 3.11 (dd, J=13.7, 3.1 Hz, 1 H) 3.28 (m partiellement masqué, 2 H) 3.50 (m, 1 H) 4.11 (m, 1 H) 4.69
(m, 2 H) 4.89 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 6.91 (m, 2 H) 6.97 (tt, J=9.2, 2.2 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=7.7, 1.2 Hz, 1 H) 7.26 - 7.39 (m, 6 H) 7.46 (m, 2 H) 7.55 (m, 1 H) 7.67 (s large, 1 H) 7.97 (dd, J=7.7, 1.2 Hz1 1 H) 8.15 (d, J=9.3 Hz, 1 H)
• ES: m/z = 664 = MH+
5.2: Sel Chlorhydrate (1 :1) de 2-benzyl-Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1- [3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide
A une température proche de 200C, 100 mg de 2-benzyl-Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)- 2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1 -oxo-1 , 2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 2 cm3 d'éther éthylique. Le produit cristallisant, l'éther éthylique est éliminé sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est solubilisé à chaud dans de l'acétate d'éthyle puis la solution obtenue est refroidie à une température proche de 00C et 0,7 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 M dans l'éther éthylique est ajouté. L'agitation est maintenue 15 min. La solution est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). 3 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés. Le mélange réactionnel précipite. L'agitation est arrêtée pour ôter le surnageant puis de l'éther éthylique est ajouté de nouveau. Cette opération est effectuée 2 fois. La dernière suspension est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 94 mg de chlorhydrate (1 :1) de 2- benzyl-Λ/-[(1 S,2F?)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclo_ propyl}amino)propyl]-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme de solide jaune pâle.
• RMN : de 1 ,11 à 1,65 (m, 4H) ; de 2,30 à 3,40 (m partiellement masqué, 8H) ; 3,78 (m, 1 H) ; 4,10 (m, 1 H) ; 4,65 (d, J = 15,0 Hz, 1 H) ; 4,72 (d, J = 15,0 Hz, 1 H) ; 5,81 (m étalé, 1H) ; 6,81 (m, 2H) ; 7,00 (tt, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1H) ; 7,05 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,29 (m, 3H) ; 7,38 (m, 3H) ; 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,85 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,98 (m masqué, 1H) ; 7,99 (dd, J = 1,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 8,28 (d, J =
9.0 Hz, 1H) ; de 9,20 à 9,80 (m étalé, 2H) .
• ES: m/z = 663 = MH+
• PF: 178°C
Exemple 6 :
6.1 : Base Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-pentyl-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 6.1.1: Λ/-[2-(2-bromophényl)éthyl]pentan-1 -aminé
7 g de méthanesulfonate de 2-(2-bromophényl)éthyle, 14,5 cm3 de pentan-1 -aminé, 17,33 g de carbonate de potassium et 200 cm3 de tétrahydrofuranne sont agités à une température comprise entre 65°C et 700C sous atmosphère inerte pendant 72 h. Le mélange réactionnel est amené à 300C pour être versé sur un mélange eau, glace et acétate d'éthyle. Les phases sont agitées 5 min puis sont séparées. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 6,6 g d'huile obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 μm; éluant : gradient dichlorométhane 95%-méthanol 5% à dichlorométhane 90%-méthanol 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 4,56 g de Λ/-[2-(2- bromophényl)éthyl]pentan-1 -aminé sous forme d'une huile blanche.
• RMN : 0.86 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.21 - 1.32 (m, 4 H) 1.41 (m, 2 H) 2.55 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.74 (m, 2 H) 2.84 (m, 2 H) 3.14 (m étalé, 1 H) 7.14 (td, J=7.7, 2.0 Hz, 1 H) 7.22 - 7.39 (m, 2 H) 7.56 (dd, J=7.7, 2.0 Hz, 1 H) « ES: m/z = 270(79Br) = MH+
6.1.2: [2-(2-bromophényl)éthyl]pentylcarbamate de méthyle
4,51 g de Λ/-[2-(2-bromophényl)éthyl]pentan-1 -aminé en suspension dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont agités sous atmosphère inerte à 5°C. 2,33 cm3 de triéthylamine puis 1 ,3 cm3 de chloroformiate de méthyle sont ajoutés au mélange réactionnel. Celui-ci est ensuite agité pendant 20 h à une température proche de 20°C avant d'être versé sur un mélange eau et glace. Les phases sont agitées 5 min puis sont séparées. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 6,33 g d'huile obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 μm; éluant : heptane 20%-acétate d'éthyle 80%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 5,45 g de [2-(2- bromophényl)éthyl]pentylcarbamate de méthyle sous forme d'une huile incolore. • RMN : 0.85 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.18 (m, 2 H) 1.27 (m, 2 H) 1.43 (m, 2 H) 2.91 (m, 2 H) 3.11 (t large, J=7.6 Hz, 2 H) 3.38 (m, 2 H) 3.45 - 3.70 (m étalé, 3 H) 7.17 (m, 1 H) 7.32 (m, 2H) 7.59 (d, J=7.8 Hz, 1 H)
• ES: m/z = 328(79Br) = MH+; m/z = 258 = (M - C5H10) + : m/z = 226 = (m/z=258 - OCH4) + m/z = 183 = (m/z=226 - NHCO) +
6.1.3: 5-bromo-2-pentyl-3,4-dihydroisoquinoléin-1 (2H)-one
5,44 g de [2-(2-bromophényl)éthyl]pentylcarbamate de méthyle sont dissous sous atmosphère inerte, dans 200 cm3 de dichlorométhane, à une température proche de 200C.
6,07 g de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés au mélange réactionnel. Il est refroidi à une température voisine de 0°C. 13,94 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique sont coulés sur le mélange réactionnel en 15 min. La suspension est maintenue sous agitation pendant 4 h à une température proche de 200C. Du dichlorométhane ainsi que 50 cm3 d'un mélange eau-glace sont ajoutés au milieu réactionnel. La 4-diméthylaminopyridine est filtrée. Le filtrat est décanté, la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 μm; éluant : dichlorométhane 90%-acétate d'éthyle 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 4,14 g de 5- bromo-2-pentyl-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one sous forme d'une huile incolore. • RMN : 0.87 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.20 - 1.38 (m, 4 H) 1.55 ( m, 2 H) 3.00 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.45 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 3.56 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 7.30 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H)
• ES: m/z = 296(79Br) = MH+ ; m/z = 318 = MNaH+; m/z = 359 = MNaACNH+ ; m/z = 613 = (2MNaH+)
6.1.4: Acide 1-oxo-2-pentyl-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 500 mg de [5-bromo-2-pentyl-3,4- dihydroisoquinoléin-1(2H)-one, 18 cm3 de diméthylformamide, 2 cm3 d'eau, 0,63 g d'acétate de potassium, 56 mg d'iodure de potassium, 152 mg d'acétate de palladium et 354 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 2O0C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 1000C pendant 6 h 30. Le mélange réactionnel est maintenu à 100°C pendant 20 h puis refroidi à 25°C pour être filtré sur membrane millipore 45 μm. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est obtenu est repris dans un mélange eau-glace et acétate d'éthyle. Le pH est alcalinisé avec de la soude 5 M (pH>10). Après décantation, la phase aqueuse est lavée 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=1) puis extraite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 430 mg d'acide 1-oxo-2-pentyl-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'un solide beige.
• RMN : 0.87 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.19 - 1.39 (m, 4 H) 1.56 (m, 2 H) 3.30 (m partiellement masqué, 2 H) 3.44 - 3.53 (m, 4 H) 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.08 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 13.15 (m étalé, 1 H)
• ES: m/z = 262 = MH+; m/z = 523 = (2MH+) 6.1.5: Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclo_ propyl}amino)propyl]-1-oxo-2-pentyl-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide 326 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol, 180 mg d'acide 1-oxo-2-pentyl-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique, 14 mg d'hydroxybenzotriazole, 165 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 0,47 cm3 de N1N- diisopropyléthylamine dans 18 cm3 de dichlorométhane sont agités pendant 20 h à une température proche de 200C. 10 cm3 d'eau et du dichlorométhane sont ajoutés au milieu réactionnel. La suspension est filtrée, lavée successivement avec de l'eau et du dichlorométhane. Le solide obtenu est repris dans de l'éther éthylique, filtré, lavé avec de l'éther éthylique et séché sous vide à 200C. On obtient 360 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5- difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1oxo-2- pentyl-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'un solide blanc.
• RMN : 0.87 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 0.98 (m, 2 H) 1.04 (m, 2 H) 1.18 - 1.38 (m, 4 H) 1.53 (m, 2 H) 2.36 - 2.69 (m partiellement masqué, 3 H) 3.13 (dd, J=14.2, 3.4 Hz, 1 H) 3.31 (m partiellement masqué, 6 H) 4.12 (m, 1 H) 4.93 (d, J=5.9 Hz, 1 H) 6.93 (m, 2 H) 7.03 (tt, J=9.2, 2.0 Hz, 1 H) 7.08 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.46 - 7.65 (m, 4 H) 7.69 (s large, 1 H) 7.89 (d large, J=7.8 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=9.3 Hz, 1 H)
• ES: m/z = 644 = MH+; m/z = 642 = MH"; m/z = 688 = MHCOO"
6.2: Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-
(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-pentyl-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquino léine-5-carboxamide
360 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-pentyl-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont agités sous atmosphère inerte dans 6 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 50C. 1 ,9 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 M dans l'éther sont ajoutés. La solution est concentrée sous pression réduite (5kPa). De l'éther éthylique est ajouté. La suspension est agitée puis, après arrêt de l'agitation, on ôte le surnageant. De l'éther éthylique est ajouté de nouveau. Cette opération est effectuée plusieurs fois. La dernière suspension est alors concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 363 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-pentyl-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxa_ mide sous forme d'un solide blanc. • RMN : 0,88 (t, J = J = 7,0 Hz, 3H) ; de 1,18 à 1 ,40 (m, 6H) ; de 1 ,47 à 1 ,70 (m, 4H) ; de 2,30 à 2,82 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,02 (m, 1 H) ; 3,12 (m, 1 H) ; de 3,20 à 3,60 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,83 ((m, 1H) ; 4,10 (m, 1H) ; 5,87 (m étalé, 1 H) ; 6,95 (m, 2H) ; 7,05 (m, 2H) ; 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,81 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,91 (d large, J = 7,5 Hz, 2H) ; 8,03 (s large, 1 H) ; 8,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 9,44 (m large, 1H) ; 9,96 (m large, 1 H) . • ES: m/z : 644 = MH+; m/z : 1287 = (2MH+)
• PF: 1650C
Exemple 7 :
7.1 : Base Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide
7.1.1 : 2-(2-bromophényl)-Λ/-(2-éthoxyéthyl)éthanamine 3,5 g de méthanesulfonate de 2-(2-bromophényl)éthyle, 5,59 g de 2-éthoxyéthanamine, 8,67 g de carbonate de potassium et 70 cm3 de tétrahydrofuranne sont agités au reflux du solvant sous atmosphère inerte pendant 48 h. Le chauffage est arrêté puis le mélange réactionnel est filtré. L'insoluble est lavé 2 fois avec de l'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit obtenu est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne: 330 g ; granulométrie : 20-40 μm sphérique; éluant : gradient acétate d'éthyle 100% à acétate d'éthyle 90%-méthanol 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,45 g de 2-(2-bromophényl)- Λ/-(2-éthoxyéthyl)éthanamine sous forme d'une huile jaune.
• RMN : 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 1.78 (m étalé, 1 H) 2.68 (t, J=5.9 Hz, 2H) 2.74 (m, 2 H) 2.82 (m, 2 H) 3.37 - 3.44 (m, 4 H) 7.14 (td, J=7.7, 2.0 Hz, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.56 (dd, J=7.7, 2.0 Hz, 1 H)
• SM-IE: 283 m/z = 212 = (M - CH2OC2Hs)+ ; m/z=183 = (m/z=212 - NHCH2J+
• SM-ES: m/z = 272(79Br) = MH+; m/z = 226 = (M - OC2H5)+ ; m/z = 183 = (m/z=226 - NHC2H4)*
7.1.2: [2-(2-bromophényl)éthyl](2-éthoxyéthyl)carbamate de méthyle
2,45 g de 2-(2-bromophényl)-Λ/-(2-éthoxyéthyl)éthanamine, 1,4 cm3 de triéthylamine en solution dans 22 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont agités sous atmosphère inerte à 00C. 1 ,3 cm3 de chloroformiate de méthyle en solution dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne sont coulés au mélange réactionnel. Celui-ci est ensuite agité pendant 20 h à une température proche de 2O0C. 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et 50 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est lavée 2 fois avec 20 cm3 d'eau puis 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, elle est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée sur un lit de silice de 30 g. Celui-ci est lavé 2 fois avec 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 2,97 g de [2-(2-bromophényl)éthyl](2-éthoxyéthyl)carbamate de méthyle sous forme d'une huile jaune.
• RMN : 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.92 (m, 2 H) 3.28 (m partiellement masqué, 2 H) 3.34 - 3.63 (m, 9 H) 7.17 (m, 1 H) 7.26 - 7.39 (m, 2 H) 7.59 (d large, J=7.8 Hz, 1 H)
• SM-ES: m/z : 330(79Br) = MH+; m/z : 298 = (M - OCH3)+ ; m/z : 284 = (M - OC2H5)+
7.1.3: 5-bromo-2-(2-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1 (2/-/)-one
. ,5 g de [2-(2-bromophényl)éthyl](2-éthoxyéthyl)carbamate de méthyle sont dissous sous atmosphère inerte dans 140 cm3 de dichlorométhane, à une température proche de 200C.
. ,6 g de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés au mélange réactionnel qui est refroidi à une température voisine de O0C. 3,7 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique en solution dans 15 cm3 de dichlorométhane sont coulés sur le mélange réactionnel en 30 min. La suspension est maintenue sous agitation pendant 1 h à 00C puis pendant 48 h à une température proche de 200C. 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés au milieu réactionnel. L'agitation est maintenue pendant 1 h à une température proche de 200C. Après décantation, la phase organique est lavée avec 100 cm3 d'une solution aqueuse à 20% d'acide acétique puis avec 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit brut obtenu est purifié par filtration sur un lit de silice de 20 g. Celui-ci est lavé avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,8 g de 5-bromo-2-(2-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin- 1(2H)-one sous forme d'une huile beige.
• RMN : 3.01 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.47 - 3.67 (m, 6 H) 4.74 (t, J=5.4 Hz, 1 H) 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1 H)
• SM-ES: m/z : 270(79Br) = MH+; m/z : 252 = (M - H2O) +; m/z : 292 = MNaH+
7.1.4: 5-bromo-2-(2-méthoxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1 (2A7)-one 0,39 g de 5-bromo-2-(2-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1 (2H)-one est dissous sous atmosphère inerte dans 3 cm3 de diméthylsufoxyde à une température proche de 20°C. 105 mg d'hydroxyde de potassium finement broyé sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min à une température proche de 20°C puis 0,108 cm3 d'iodométhane est coulé. L'agitation est maintenue pendant 20 h à une température proche de 20°C. 30 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est lavée avec 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 170 mg de 5-bromo-2-(2-méthoxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2/-/)-one sous forme d'une huile jaune.
• RMN : 2.99 (t, J=6.8 Hz, 2 H) 3.26 (s, 3 H) 3.52 ( m, 2 H) 3.59 - 3.66
(m, 4 H) 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1 H)
• SM-ES: m/z = 284(79Br) = MH+; m/z = 252(79Br) = (m/z=284 - CH3OH) +; m/z = 306(79Br) = MNaH+.
7.1.5: Acide 2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 165 mg de 5-bromo-2-(2- méthoxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one, 4 cm3 de diméthylformamide, 0,27 cm3 d'eau, 0,217 g d'acétate de potassium, 96 mg d'iodure de potassium, 26 mg d'acétate de palladium et 61 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 2O0C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 1000C pendant 4 h puis à une température proche de 200C pendant 20 h. Le mélange réactionnel est filtré sur culot de Célite 545 qui est lavé 2 fois avec 10 cm3 de diméthylformamide. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est obtenu est repris dans 20 cm3 d'eau, 2 cm3 de soude 5 M et 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est lavée avec 10 cm3 d'éther éthylique. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=3-4) puis extraite avec 15 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 107 mg d'acide 2-(2- méthoxyéthyl)-1-oxo-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une poudre orange.
• RMN : 3.27 (s, 3 H) 3.29 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.50 - 3.58 (m, 4 H) 3.65 (t, J=5.7 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.09 (dd, J=8.1 , 1.2 Hz, 1 H) 12.79 (m étalé, 1 H)
• SM-ES: m/z = 250 = MH+; m/z = 272 MNaH+; m/z = 521 = (2MNaH+)
7.1.6: Λ/-[(1 S,2f?)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclo_ propyl}amino)propyl]-2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xamide
A une suspension de 242 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5- difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol, 104 mg d'acide 2-(2-méthoxyéthyl)-1 -oxo-1 , 2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique, 8 mg d'hydroxy- benzotriazole, 99 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 7 cm3 de dichlorométhane est coulé 0,28 cm3 de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine à une température proche de 2O0C. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation 20 h à une température proche de 200C. La suspension obtenue est filtrée et le précipité est lavé 3 fois avec 5 cm3 d'éther éthylique puis séché sous vide. On obtient 79 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1- (S.S-difluorobenzyO^-hydroxy-S-tti-IS-CtrifluorométhyOphénylJcyclopropy^aminoJpropyl]^- (2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquino- léine-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche.
• RMN : 0.94 - 1.08 (m, 4 H) 1.25 (m étalé, 1 H) 2.34 - 2.83 (m partiellement masqué, 5 H) 3.12 (dd, J=13.9, 3.7 Hz, 1 H) 3.26 (s, 3 H) 3.36 (m, 2 H) 3.46 - 3.70 (m, 5 H) 4.13 (m, 1 H) 4.91 (d, J=6.4 Hz, 1 H) 6.93 (m, 2 H) 7.02 (tt, J=9.4, 2.2 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.46 - 7.60 (m, 3 H) 7.69 (s, 1 H) 7.90 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=9.3 Hz, 1 H)
7.2 : Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-
(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléine-5-carboxamide 79 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ yclopropyl}amino)propyl]-2-(2-méthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xamide sont dissous dans 2 cm3 de dioxane à une température proche de 2O0C. 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans l'éther éthylique est ajouté en agitant sous argon, à une température de 200C. Le mélange réactionnel est concentré sous vide à une température de 4O0C. On obtient 83 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5- difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2- méthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous la forme d'une poudre blanche.
• RMN : de 1 ,20 à 1 ,68 (m, 4H) ; de 2,30 à 2,86 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,00 (m, 1H) ; 3,12 (m, 1 H) ; de 3,20 à 3,70 (m partiellement masqué, 9H) ; 3,79 (m, 1 H) ; 4,12 (m,
1 H) ; 5,83 (m, 1 H) ; 6,93 (m, 2H) ; 7,04 (m, 2H) ; 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,69 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,81 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (m large, 1 H) ; 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,01 (s large, 1 H) ; 8,26 (d large, J = 8,5 Hz, 1H) ; 9,32 (m large, 1H) ; 9,49 (m large, 1 H) .
• SM-ES: m/z : 632 = MH+ Exemple 8 :
8.1 : Base Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xamide
8.1.1 : 5-bromo-2-(2-éthoxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1 (2H)-one
0,363 g de 5-bromo-2-(2-hydroxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1 (2H)-one est dissous sous atmosphère inerte dans 3 cm3 de diméthylsufoxyde à une température proche de 200C. 98 mg d'hydroxyde de potassium finement broyé sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min à une température proche de 200C puis 0,131 cm3 d'iodoéthane est coulé. L'agitation est maintenue pendant 20 h à une température proche de 20°C. 50 cm3 d'un mélange eau-glace et 80 cm3 d'éther éthylique sont ajoutés. Après décantation, la phase organique est lavée 3 fois avec 10 cm3 d'eau, 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 356 mg de 5-bromo-2-(2-éthoxyéthyl)-3,4- dihydroisoquinoléin-1(2H)-one sous forme d'une huile incolore.
• RMN : 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.00 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.45 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.55 (m, 2 H) 3.62 (m, 4 H) 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=7.8, 1.2
Hz, 1 H) • SM-ES: m/z : 298(79Br) = MH+; m/z : 252(79Br) = (M - OC2H6) +; m/z : 320(79Br) = MNaH+;
• SM-IE: m/z : 297(79Br) = M+; m/z : 268(79Br) = (M - C2H5) +; m/z : 251(79Br) = (m/z=268 - OH) + ; m/z : 238(79Br) = (m/z=251 - CH) + ; m/z : 159 = (m/z=238 - Br) +
8.1.2: Acide 2-(2-éthoxyéthyl)-1 -oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 350 mg de 5-bromo-2-(2- éthoxyéthyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2/-/)-one, 9 cm3 de diméthylformamide, 0,5 cm3 d'eau,
0,438 g d'acétate de potassium, 195 mg d'iodure de potassium, 53 mg d'acétate de palladium et 123 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20°C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 1000C pendant 4 h puis à une température proche de 200C pendant 20 h. Le mélange réactionnel est filtré sur culot de Célite 545 qui est lavé 2 fois avec 10 cm3 de diméthylformamide. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu obtenu est repris dans 20 cm3 d'eau, 2 cm3 de soude 5 M et 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase aqueuse est lavée avec 10 cm3 d'éther éthylique. Elle est ensuite acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=4) puis extraite 2 fois avec 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 114 mg d'acide 2-(2- éthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une poudre beige. • RMN : 1.09 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 3.29 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.45 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.56 (m, 4 H) 3.63 (m, 2 H) 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 8.08 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 13.04 (m étalé, 1 H)
• SM-ES: m/z = 264 = MH+; m/z = 218 = (M - OC2He)+; m/z = 286 = MNaH+
8.1.3: Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclo_ propyl}amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide A une suspension de 255 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2f?,3S)-3-amino-4-(3,5- difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol, 113,5 mg d'acide 2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique, 9 mg d'hydroxy-benzotriazole, 104 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide dans 7,6 cm3 de dichlorométhane est coulé 0,3 cm3 de N, N- diisopropyléthylamine à une température proche de 200C. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation 20 h à température proche de 200C. La suspension obtenue est filtrée et le précipité est lavé une fois avec 5 cm3 de dichlorométhane, deux fois avec 5 cm3 d'éther diisopropylique puis séché sous vide. On obtient 82 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5- difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2- éthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche.
• LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+ : m/z 646 ; [M-H]' : m/z 644
8.2: Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-
(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléine-5-carboxamide
82 mg de Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xamide et 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 M dans l'éther éthylique sont agités à une température proche de 200C sous argon. L'agitation est arrêtée et l'éther éthylique est soutiré. La pâte obtenue est séchée sous vide à une température de 400C. On obtient 86 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléine-5-carboxamide sous la forme d'une poudre blanche. • RMN : 1 ,09 (t, J = J = 7,0 Hz, 3H) ; de 1 ,20 à 1 ,40 (m, 2H) ; de 1 ,48 à 1 ,65 (m, 2H) ; de 2,30 à 2,85 (m partiellement masqué, 4H) ; de 2,97 à 3,72 (m partiellement masqué, 10H) ; 3,80 (m, 1 H) ; 4,12 (m, 1H) ; 5,84 (m large, 1 H) ; 6,93 (m, 2H) ; 7,03 (m, 2H) ; 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,69 (t, J = 7,5 Hz,' 1H) ; 7,81 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,92 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,02 (s large, 1 H) ; 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 9,35 (m large, 1H) ; 9,60 (m large, 1 H) .
• SM-ES: m/z : 646 = MH+; m/z : 668 = MNaH+
Exemple 9 :
9.1 : Base Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
9.1.1: 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 10 g de 5-bromo-2-(1-propylbutyl)- 3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one, 65 cm3 de méthanol, 130 cm3 de diméthylformamide sont introduits successivement à une température proche de 200C. 1 ,354 g de [1 ,1 '- bis(diphenylphosphino)ferrocène]dichloropalladium sont ajoutés au milieu réactionnel et 10,5 cm3 de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine sont coulés sur le mélange réactionnel. Celui-ci est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 70°C pendant 20 h. Le mélange réactionnel est refroidi à une température proche de 00C, purgé à l'argon, versé sur un mélange contenant 300 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 M et 1000 cm3 d'acétate d'éthyle avant d'être filtré sur un culot de Célite 545. Après décantation du filtrat, la phase organique est lavée avec 5 fois 100 cm3 d'eau puis 2 fois 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, elle est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 12,5 g de produit obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 400 g ; granulométrie : 15-40 μm; éluant : heptane 50%-acétate d'éthyle 50%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 8,8 g de 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile jaune.
• RMN : 0.87 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.13 - 1.30 (m, 4 H) 1.41 ( m, 2 H) 1.51 (m, 2 H) 3.22 (m, 2 H) 3.30 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.66 (m, 1 H) 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.13 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H)
• IE: m/z = 303 = M+; m/z = 260 = (M - C3Hy)+; m/z = 145= (m/z=260 - COOCH3CHC3H7) + • ES:m/z = 304 = MH+; m/z = 326 = MNaH+; m/z = 367 = MACNH+; m/z = 629 = (2MNaH+) 9.1.2: 7-nitro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle
7,9 g de 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sont dissous sous atmosphère inerte dans 60 cm3 d'acide sulfurique concentré (95%) à une température proche de 200C. Le mélange réactionnel est refroidi à une température proche de 00C puis 12 cm3 d'acide nitrique sont coulés en 1 h. La température est maintenue proche de O0C pendant 3 h puis 12 cm3 d'acide nitrique sont de nouveau coulés en 1 h. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à une température inférieure à 5°C pendant 8 h avant d'être versé sur un mélange contenant 100 g de glace et 100 cm3 d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 700 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est lavée avec 2 fois 100 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 9 g de produit brut obtenus sont purifiés par trituration dans 50 cm3 d'éther diisopropylique chaud. Après filtration à une température proche de 200C, lavage avec 2 fois 20 cm3 d'éther diisopropylique et séchage sous vide, on obtient 8,6 g de 7-nitro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme de cristaux beige.
• RMN : 4.66 (tt, J=10.0, 4.9 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 8.78 (d, J=2.9 Hz, 1 H)
• ES:m/z : 349 = MH+; m/z : 390 = MACNH+ (acétonitrile); m/z : 719 = (2MNaH+); m/z : 697 = 2MH+
9.1.3: 7-amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle
8,6 g de 7-nitro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle, 10 cm3 de méthanol, 28 mg de palladium sur charbon à 10% sec sont agités sous 2 bars d'hydrogène en autoclave pendant 2 h 20 à la température de 25°C. Le catalyseur est filtré sur un culot de Célite 545 et lavé avec 2 fois 100 cm3 de méthanol. Le filtrat est alors concentré sous pression réduite (5 kPa). On obtient 7,7 g de 7-amino-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous la forme d'une poudre vert claire.
• RMN : 0.86 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.13 - 1.29 (m, 4 H) 1.38 ( m, 2 H) 1.49 (m, 2 H) 3.01 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.20 (t, J=6.4 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.64 (m, 1 H) 5.39 (s, 2 H) 7.22 (d, J=2.9 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.9 Hz, 1 H)
• ES:m/z : 319 = MH+; m/z : 360 = MACNH+; m/z : 659 = (2MNaH+); m/z : 637 = 2MH+ 9.1.4 : 7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylate de méthyle
0,5 g de 7-amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle est dissous sous atmosphère inerte dans 5 cm3 de dichlorométhane à une température proche de 200C. 0,142 cm3 de pyridine est coulé sur le mélange réactionnel qui est ensuite refroidi à une température proche de 5°C. 0,122 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle est coulé en 30 min. L'agitation est maintenue pendant 20 h tout en laissant remonter progressivement à une température proche de 2O0C. 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 5 cm3 d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel. L'agitation est maintenue pendant 1 h à une température proche de 200C. La phase aqueuse est extraite avec 10 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le produit brut obtenu est purifié par trituration dans 10 cm3 d'éther diisopropylique chaud. Après filtration à une température proche de 200C, lavage avec 2 fois 5 cm3 d'éther diisopropylique et séchage sous vide, on obtient 0,6 g de 7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme de cristaux rosés. • RMN : 0.86 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.21 (m, 4 H) 1.34 - 1.58 (m, 4 H) 3.00 (s, 3 H) 3.16 (m, 2 H) 3.29 (m masqué, 2 H) 3.85 (s, 3H) 4.62 (m, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 9.99 (s, 1 H) • ES:m/z : 397 = MH+; m/z : 816 = (2MNaH+); m/z : 793 = 2MH+
9.1.5: 7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle
1 ,4 g de 7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylate de méthyle est dissous sous atmosphère inerte dans 18 cm3 de diméthylformamide à une température proche de 200C. Cette solution est refroidie à une température proche de 0°C puis 141 mg d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) sont ajoutés en 2 fois. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 h à une température proche de O0C. 0,264 cm3 d'iodométhane est coulé puis l'agitation est maintenue pendant 20 h tout en laissant remonter progressivement à une température proche de 200C. 20 cm3 d'eau glacée et 50 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés au mélange réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec 20 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M, 3 fois 20 cm3 d'eau puis 30 cm3 de solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Elle est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 1 ,187 g de 7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo- 2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquino-léine-5-carboxylate de méthyle sous forme de cristaux beige.
• RMN : 0.87 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.14 - 1.31 (m, 4 H) 1.34 - 1.45 (m, 2 H) 1.49 - 1.60 (m, 2 H) 2.99 (s, 3 H) 3.21 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.29 (s, 3 H) 3.33 (t, J=6.5 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.66 (m, 1 H) 7.97 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.6 Hz, 1 H) • ES:m/z : 411 = MH+; m/z : 455 = (MHCOO )
9.1.6: Acide 7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique
0,25 g de 7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxylate de méthyle est dissous dans 5 cm3 de dioxanne à une température proche de 200C. 1 ,52 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 M sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 6O0C pendant 1 h. Le dioxanne contenu dans le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). 20 cm3 d'éther éthylique et 10 cm3 d'eau sont ajoutés au résidu obtenu. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée avec 1 ,6 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M. La phase aqueuse est extraite avec 20 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,233 g d'acide 7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une poudre rosé pâle.
• RMN : 0.87 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.13 - 1.30 (m, 4 H) 1.35 - 1.45 (m, 2 H) 1.42 - 1.57 (m, 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.25 (m, 4 H) 3.28 (s, 3 H) 4.66 (m, 1 H) 7.97 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 13.35 (m étalé, 1 H)
• ES:m/z = 397 = MH+; m/z = 419 = MNaH+; m/z = 815 = (2MNaH+); m/z = 793 = 2MH+
9.1.7: Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4 - tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
A une suspension de 233 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5- difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol, 278 mg d'acide 7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylique, 12 mg d'hydroxybenzotriazole, 142 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 10 cm3 de dichlorométhane est coulé 0,4 cm3 de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine à une température proche de 20°C. La solution est maintenue sous agitation 20 h à une température proche de 200C. 20 cm3 d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est filtrée sur un culot de 15 g de silice 40-63μM. Le culot de silice est lavé une première fois avec 150 cm3 de dichlorométhane puis une seconde fois avec 150 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle 50%- dichlorométhane 50%. Ce second filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 330 mg de Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2- (1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une meringue blanche.
• RMN : 0.86 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 0.87 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 0.94 - 1.09 (m, 4H) 1.20 (m, 4 H) 1.33 - 1.56 (m, 4 H) 2.45 - 2.54 (m partiellment masqué, 3 H) 2.64 (m, 2 H) 2.72 (m étalé, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 3.03 - 3.13 (m, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 3.55 (m, 1 H) 4.14 (m, 1 H) 4.64 (m, 1 H) 4.95 (d,=5.8 Hz, 1 H) 6.95 (m, 2 H) 7.05 (tt, J=9.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 (m, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.90 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=9.3 Hz, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 779 ; [M-H]- m/z = 777
9.2 : Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2- (1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
330 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 10 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 200C. 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 M dans l'éther éthylique est ajouté en agitant sous argon, à une température de 200C. Le mélange réactionnel précipite. Le solide est filtré, lavé avec 5 cm3 d'éther éthylique et séché sous vide à une température de 35°C pendant 3 h. On obtient 310 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous la forme d'une poudre blanche.
• RMN : pour ce lot, tous les signaux sont larges avec :0,88 (m, 6H) ; de 1 ,11 à 1 ,67 (m, 12H) ; de 2,35 à 3,40 (m partiellement masqué, 8H) ; 2,99 (s, 3H) ; 3,26 (s, 3H) ; 3,83 (m, 1 H) ; 4,12 (m, 1H) ; 4,65 (m, 1 H) ; 5,88 (m, 1 H) ; 6,97 (d, J = 9,5 Hz, 2H) ; 7,10 (t, J = 9,5 Hz, 1H) ; 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,00 (s, 1 H) ; 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 9,38 (m étalé, 1H) ; 9,69 (m étalé, 1H).
• ES:m/z = 779 = MH+; m/z = 778 = MH"; m/z = 823 = (MHCOO ) Exemple 10 : *
10.1: Base Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine- 5-carboxamide
10.1.1 : 1 -( 1 -bromoéthyl)-4-fluorobenzène
0,5 g de 1-(4-fluorophényl)éthanol est dissous dans 20 cm3 de dichlorométhane, sous atmosphère inerte, à une température proche de 200C. 1 ,24 cm3 de bromo(triméthyl)silane pur sont coulés en deux fois sur le mélange réactionnel. Celui-ci est agité à une température proche de 200C pendant 48 h puis il est lavé avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur cartouche séparatrice de phase et concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 700 mg de produit brut obtenus sont purifiés par filtration sur culot de silice (éluant : acétate d'éthyle 10%-cyclohexane 90%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 439 mg de 1-(1-bromoéthyl)-4-fluorobenzène sous forme d'une huile épaisse incolore.
• RMN : ppm1.98 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 5.53 (q, J=6.8 Hz, 1 H) 7.19 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.56 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2 H)
• IE : [M]+. m/z = 202 ; [M-Br]+. m/z = 123
10.1.2: [2-(2-bromophényl)éthyl]carbamate de méthyle
5 g de 2-(2-bromophényl)éthanamine, 10 g de carbonate de potassium dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont agités sous atmosphère inerte à une température proche de 100C. 2,5 cm3 de chlorocarbonate de méthyle en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne sont coulés sur le mélange réactionnel. Après retour à une température proche de 200C, celui-ci est chauffé 2 h au reflux du solvant. Le carbonate de potassium est filtré et lavé avec du tétrahydrofuranne. Le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 3,43 g de [2-(2-bromophényl)éthyl]carbamate de méthyle sous forme d'une huile épaisse incolore.
• RMN : 2,85 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,22 (q, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,51 (s, 3H) ; 7,18 (m, 1H) ; 7,22 (t large, J = 6,5 Hz, 1H) ; 7,31 (m, 2H) ; 7,59 (d, J= 8,0 Hz, 1H).
10.1.3: 5-bromo-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one
1 ,36 g de [2-(2-bromophényl)éthyl]carbamate de méthyle et 5,2 g d'acide phosphorique sont agités sous atmosphère inerte, à une température proche de 150°C. Le mélange réactionnel est refroidi à une température proche de 200C puis il est hydrolyse avec un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle aux ultra-sons. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau, une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,105 g de 5-bromo-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2A7)- one sous forme d'un solide amorphe beige. • RMN : 2,98 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,40 (dt, J = 3,5 et 6,5 Hz, 2H) ; 7,30 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,78 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,89 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 8,05 (s large, 1 H).
10.1.4 : 5-bromo-2-[1 -(4-fluorophényl)éthyl]-3,4-dihydroisoquinoléin-1 (2H)-one
Une solution de 0,15 g de 5-bromo-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one dans 5 cm3 de diméthylformamide est coulée sur un mélange contenant 31 mg d'hydrure de sodium (à 60% dans l'huile) et 10 cm3 de diméthylformamide à une température proche de 200C sous atmosphère inerte. Puis une solution de 0,2 g de 1-(1-bromoéthyl)-4-fluorobenzène dans 5 cm3 de diméthylformamide est coulée sur le mélange réactionnel. Celui-ci est agité pendant 20 h à une température proche de 2O0C. De l'eau et de l'acétate d'éthyle sont ajoutés au mélange réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 325 mg de produit brut obtenus sont purifiés par filtration sur culot de silice (éluant : acétate d'éthyle 20%- cyclohexane 80%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 146 mg de 5-bromo-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one sous forme d'une huile épaisse jaune pâle.
• RMN : ppm 1.54 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 2.85 (m, 1 H) 2.97 (m, 1 H) 3.10 (m, 1 H) 3.47 (m, 1 H) 5.92 (q, J=7.3 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.33 (t, J=8.1 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J=8.8, 5.9 Hz, 2 H) 7.78 (dd, J=8.1 , 1.4 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=8.1 , 1.4 Hz, 1 H) • LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+ m/z = 348
10.1.5: Acide 2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylique
Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 0,53 g de 5-bromo-2-[1-(4- fluorophényl)éthyl]-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one, 12 cm3 de diméthylformamide, 0,7 cm3 d'eau, 0,570 g d'acétate de potassium et 253 mg d'iodure de potassium, 68 mg d'acétate de palladium et 160 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 20°C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 1000C pendant 5 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 200C et agité pendant 20 h. Le mélange réactionnel est de nouveau soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis est chauffé à 1000C pendant 3 h. Il est refroidi à 20°C, filtré, rincé avec du diméthylformamide et le filtrat est évaporé à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu obtenu est repris dans 5 cm3 de soude 5 M et de l'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est extraite avec de l'eau. Les phases aqueuses sont réunies, acidifiées avec 5 cm3 d'acide chlorhydrique 5 M (pH=4-5) puis extraite par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,375 g d'acide 2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylique sous forme d'une huile épaisse jaune pâle. • RMN : 1.54 (d, J=7.0 Hz, 3 H) 3.02 - 3.44 (m, 4 H) 5.94 (q, J=7.0 Hz, 1 H) 7.18 (t, J=8.8 Hz, 2 H) 7.41 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 2 H) 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.98 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H) 12.85 (m étalé, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 314 ; [M-H]-m/z = 312
10.1.6 : Λ/-[(1 S,2ft)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-
5-carboxamide.
A une suspension de 133 mg d'acide 2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 20 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés 200 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol et 0,221 cm3 de Λ/,Λ/-diisopropyléthylamine à une température proche de 200C. 5,7 mg d'hydroxybenzotriazole, 5 mg de diméthylaminopyridine et 97 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide sont ajoutés successivement. La solution est maintenue sous agitation pendant 6 h à une température proche de 2O0C. Le mélange réactionnel est lavé avec de l'eau puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, il est séché sur cartouche séparatrice de phase et concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Les 290 mg de produit obtenus sont purifiés par chromatographie flash sur silice (colonne : 25 g ; granulométrie : 15-40 μm; éluant : cyclohexane 20%-acétate d'éthyle 80%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,202 g de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5- difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-2-[1-(4- fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une meringue blanchâtre.
• RMN : : 1.19 - 1.39 (m, 2 H) 1.49 - 1.68 (m, 2 H) 1.51 (d, J=7.1 Hz, 1.5 H) 1.53 (d, J=7.1 Hz, 1.5 H) 2.19 - 3.28 (m, 8 H) 3.82 (m, 1 H) 4.07 (m, 1 H) 5.85 (m étalé, 1 H) 5.93 (q, J=7.1
Hz, 1 H) 6.95 - 7.10 (m, 4H) 7.19 (m, 2 H) 7.32 - 7.42 (m, 3 H) 7.61 (t, J=7.8 Hz, 0.5 H) 7.64 (t, J=7.8 Hz, 0.5 H) 7.72 (d, J=7.8 Hz, 0.5 H) 7.75 (d, J=7.8 Hz, 0.5 H) 7.86 (d, J=7.8 Hz, 0.5 H) 7.90 (d, J=7.8 Hz1 0.5 H) 7.96 - 8.03 (m, 2 H) 8.27 (d, J=9.0 Hz, 0.5 H) 8.29 (d, J=9.0 Hz, 0.5 H) 9.39 (m large, 1 H) 9.92 (m large, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 696 ; [M-H]- m/z = 694
10.2: Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-
(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
202 mg de Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-2-[1-(4-fluorophényl)éthyl]-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroiso_ quinoléine-5-carboxamide sont dissous dans un mélange contenant de l'éther éthylique et quelques gouttes de méthanol à une température proche de 200C. 5 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 M dans l'éther éthylique sont ajoutés. Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide obtenu est trituré dans de l'éther diisopropylique, filtré et séché. On obtient 206 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ aminopropyl]-2-[1 -(4-fluorophényl)éthyl]-1 -oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xamide sous forme d'un solide amorphe blanc.
• RMN : Pour ce lot, nous avons un mélange 50% - 50% d'isomères dans la mesure où nous observons : de 1 ,18 à 1,40 (m, 2H) ; de 1 ,48 à 1,68 (m, 5H) ; 2,20 à 3,28 (m, 8H) ;
3,81 (m, 1H) ; 4,09 (m, 1 H) ; 5,83 (m étalé, 1 H) ; 5,93 (q, J = 7,5 Hz, 1H) ; de 6,95 à 7,10 (m, 4H) ; 7,19 (t, J = 9,0 Hz, 0,5H) ; 7,20 (t, J = 9,0 Hz, 0,5H) ; de 7,30 à 7,42 (m, 3H) ; 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 0,5H) ; 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,71 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,88 (d, J = 7,5 Hz1 0,5H) ; 7,90 (d, J = 7,5Hz, 0,5H) ; 8,00 (m , 2H) ; 8,27 (d, J = 8,5 Hz1 0,5H) ; 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H) ; 9,40 (m large, 1 H) ; 9,92 (m large, 1 H).
• PF: 157°C
Exemple 11 :
11.1 Base Λ/-[(1 S,2/?)-1-(3l5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindo_ line-3-méthyl-4-carboxamide
11.1.1 : 1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle
Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 3,481 g de 4-bromo-2-(1- propylbutyl)isoindolin-1-one (préparé comme à l'exemple 1.1.2) sont dissous dans un mélange de 40 cm3 de méthanol et 80 cm3 de diméthylformamide anhydre. 3,908 g de N1N- diisopropyléthylamine et 493 mg de 1 ,1 '-bis (diphénylphosphino)ferrocene dichloropalladium sont ajoutés successivement. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone et il est chauffé à une température voisine de 700C pendant 6 h 30. Le mélange réactionnel est refroidi à une température proche de 00C et 180 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 1 M et 1000 cm3 d'acétate d'éthyle y sont ajoutés successivement. Le mélange est filtré sur culot de célite. La phase organique est séparée et est lavée successivement avec 5 x 100 cm3 d'eau distillée et 2 x 100 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle rouge est purifiée par chromatographie sur colonne (silice 60 - granulométrie 15-40 μm - 200 g - éluant : cyclohexane 80% - acétate d'éthyle 20 %). Les fractions sont concentrées sous pression réduite (5 kPa). On obtient 1 ,92 g de 1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4- carboxylate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.
• RMN : 0.86 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.17 (m, 4 H) 1.49 - 1.70 (m, 4 H) 3.91 (s, 3 H) 4.27 (m, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 7.67 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 7.95 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H) 8.15 (dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1
H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 290 ; [2M+Na]+ m/z = 601
11.1.2 : 6-nitro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle Dans un tricol, 1 ,92 g de 1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle sont dissous dans 20 cm3 d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 0°C. En 30 min, 3 cm3 d'acide nitrique concentré (60% - densité 1.38) sont coulés en maintenant le milieu réactionnel à une température proche de 0°C puis en le laissant revenir à une température voisine de 200C. Le mélange est laissé à agiter à cette température durant 12 h puis à nouveau 2,60 cm3 d'acide nitrique concentré sont ajoutés, l'agitation étant maintenue durant 2 h. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange de 30 g de glace et 30 cm3 d'eau distillée en agitant, puis extrait à l'aide de 200 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'aide de 2 x 150 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle jaune est purifiée par chromatographie sur colonne (silice 60 - granulométrie 15-40 μm - 200 g - éluant : cyclohexane 80% - acétate d'éthyle 20 %). Les fractions sont concentrées sous pression réduite (5 kPa). On obtient 1 ,57 g d'un mélange contenant le 6-nitro-1-oxo-2-(1- propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle qui est utilisé sans purification dans l'étape suivante.
• RMN : 0.87 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.18 (m, 4 H) 1.50 - 1.74 (m, 4 H) 3.97 (s, 3 H) 4.28 (m, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 8.54 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.77 (d, J=2.4 Hz, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 335 ; [M-H]- m/z = 333
11.1.3 : 6-amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle Dans un autoclave, on dissout 1 ,52 g de 6-nitro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4- carboxylate de méthyle dans 15 cm3 de méthanol. On ajoute 100 mg de palladium à 5 % sur carbone en suspension dans 1 cm3 de méthanol. L'autoclave est placé sous 2 bars de pression d'hydrogène et on agite durant 5 min à une température voisine de 25°C. Le millieu réactionnel est filtré sur un culot de célite. La célite est rincée à l'aide de 2 x 10 cm3 de méthanol, puis la phase organique est concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle jaune est purifiée par chromatographie sur colonne (silice 60 - granulométrie 15-40 μm - 150 g - éluant : cyclohexane 60% - acétate d'éthyle 40 %). Les fractions sont concentrées sous pression réduite (5 kPa). On obtient 1 ,05 g de 6- amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle sous la forme d'un solide jaune pâle.
• RMN : 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.15 (m, 4 H) 1.45 - 1.67 (m, 4 H) 3.85 (s, 3 H) 4.20 (m, 1 H) 4.32 (s, 2 H) 5.63 (s, 2 H) 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 305 ; [2M+H]+ m/z = 609
• PF = 1140C.
11.1.4 : 6-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle
Dans un tricol, on dissout 500 mg de 6-amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4- carboxylate de méthyle dans 5 cm3 de dichlorométhane. 150 μL de pyridine sont ajoutés et le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 00C. 188 mg de chlorure de méthane sulfonyle sont ajoutés en 15 min puis on laisse revenir à une température voisine de 25°C et on agite durant 12 h. 5 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium sont ajoutés successivement et laissés agiter 1 h à une température voisine de 25°C. 10 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés. La phase organique est séparée, séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel jaune est trituré avec 15 cm3 d'éther de diisopropyle à chaud. On laisse revenir le mélange à une température voisine de 250C. Le solide résiduel est filtré puis rincé avec 2 x 5 cm3 d'éther de diisopropyle. On obtient 574 mg de 6- [(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle sous la forme d'un solide beige.
• RMN : 0.86 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.16 (m, 4 H) 1.46 - 1.70 (m, 4 H) 3.03 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.24 (m, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 7.73 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 10.19 (m étalé, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 383 ; [2M+HJ+ m/z = 765 (pic de base) ; [M-H]- m/z = 381 . PF = ^0C
11.1.5 : 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle et 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-3-méthyl-4- carboxylate de méthyle Dans un tricol 500 mg de 6-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4- carboxylate de méthyle sont dissous dans 10 cm3 de diméthylformamide anhydre et le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 00C. 38 mg d'une suspension d'hydrure de sodium dans l'huile sont ajoutés et le mélange réactionnel est laissé à agiter durant 2 h à une température proche de 00C. 100 μL d'iodure de méthyle sont ajoutés à l'aide d'une seringue. La température est laissée revenir à une température voisine de 25°C et l'agitation est maintenue durant 12h. 38 mg d'hydrure de sodium en suspension dans l'huile sont à nouveau ajoutés. Après 30 min d'agitation à une température voisine de 25°C, à nouveau 100 μL d'iodure de méthyle sont ajoutés. Le milieu est laissé sous agitation durant 3 h à une température voisine de 25° puis 20 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés. La phase organique est séparée, lavée successivement avec 20 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 2N, 3 fois 20 cm3 d'eau distillé et 20 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée puis finalement concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide jaune résiduel est purifié par chromatographie sur colonne (silice 60 - granulométrie 15-40 μm - 70 g - éluant : cyclohexane 60% - acétate d'éthyle 40 % - 45 cm3/min). Les fractions 15 à 23 et 27 à 42 sont concentrées sous pression réduite (5 kPa) pour conduire respectivement à 170 mg de 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-3-méthyl-4-carboxylate de méthyle :
• RMN : 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 0.89 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.13 - 1.41 (m, 4 H) 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.52 - 1.98 (m, 4 H) 3.00 (s, 3 H) 3.33 (s, 3 H) 3.86 (m, 1 H) 3.92 (s, 3 H) 4.92
(q, J=6.4 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.07 (d, J=2.4 Hz, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 411 (pic de base) ; [2M+H]+ m/z = 821
• PF : 174°C et 284 mg de 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4- carboxylate de méthyle :
• PF : 183°C. 11.1.6 : Acide 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-3-méthyl- 4-carboxylique
Dans un monocol, 157 mg de 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)isoindoline-3-méthyl-4-carboxylate de méthyle obtenus à l'exemple 11.1.5 après séparation par chromatographie sur colonne, sont dissous dans 5 cm3 de dioxanne et 0,956 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1M est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé durant 90 min à une température voisine de 600C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est repris par 20 cm3 d'éther de diéthyle et 10 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée puis acidifiée au moyen de 1 ,2 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 1M. Un solide apparaît. Il est traité par 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 130 mg d'acide 6-[méthyl (méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)isoindoline-3-méthyl-4-carboxylique sous la forme d'un solide beige. • RMN : 0.88 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 0.89 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.17 - 1.42 (m, 4 H) 1.49 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.53 - 2.00 (m, 4 H) 3.01 (s, 3 H) 3.33 (s masqué, 3H) 3.88 (m, 1 H) 4.93 (q, J=6.4 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 13.7 (m très étalé, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 397 ; [M-H]- m/z = 395
• PF: 2000C
11.1.7 : Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)_ isoindoline-3-méthyl-4-carboxamide
A une solution de 122 mg d'acide 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)isoindoline-3-méthyl-4-carboxylique et de 1146 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2f?,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3- trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol dans 15 cm3 de dichlorométhane, on ajoute sous atmosphère d'argon et à une température proche de 200C, 0,215 cm3 de N1N- diidopropyléthylamine, 4 mg de 4-diméthylaminopyridine, puis 6 mg de 1-hydroxy-7- azabenzotriazole et 74 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation et sous argon 15 h à une température proche de 20°C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 70 g ; silice de type SuperVarioPrep D40 - SI60 granulométrie : 15-40 μm ; éluant : cyclohexane 30% - acétate d'éthyle 70%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient la Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)_ isoindoline-3-méthyl-4-carboxamide sous la forme d'une meringue beige.
11.2 Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2- (1 -propylbutyl) isoindoline-3-méthyl-4-carboxamide
La meringue obtenue à l'exemple 17.7 est dissoute dans 10 cm3 d'éther de diéthyle. 3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther éthylique puis 2 cm3 de méthanol sont ajoutés en agitant, à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est trituré avec 5 cm3 d'éther diisopropylique, le solide formé est filtré puis séché sous pression atmosphérique à une température proche de 200C. On obtient 198 mg de chlorhydrate de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl} amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-3-méthyl- 4-carboxamide sous la forme d'un solide blanc.
• RMN : 0.82 - 0,91 (m, 7.5 H) 0.97 (d, J=6.5 Hz, 1.5 H) 1.09 - 1.91 (m, 12 H) 2.58 - 2.87 (m, 2 H) 2.98 - 3.17 (m, 2 H) 3.02 (s, 1.5 H) 3.05 (s, 1.5 H) 3.31 (s, 1.5 H) 3.36 (s, 1.5 H) 3.78 (m, 1 H) 3.94 (m, 1 H) 4.14 (m, 1 H) 4.64 (q, J=6.5 Hz, 0.5 H) 4.70 (q, J=6.5 Hz, 0.5 H) 5.93 (m large, 1 H) 6.85 - 7.08 (m, 3 H) 7.54 (d, J=2.4 Hz, 0.5 H) 7.58 - 8.00 (m, 5.5 H) 8.74 (d, J=9.3 Hz, 0.5 H) 8.81 (d, J=9.3 Hz, 0.5 H) 9.44 (m large, 1 H) 9.74 (m large, 0.5 H) 9.88 (m large, 0.5 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 779
• PF : 193°C.
Exemple 12:
12.1 Base Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)_ isoindoline-4-carboxamide 12.1.1 : Acide 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4- carboxylique
Dans un monocol, 267 mg de 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)isoindoline-4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'exemple 17.1.5 après séparation par chromatographie sur colonne, sont dissous dans 7 cm3 de dioxanne et 1 ,68 cm3 d'une solution d'hydroxyde de sodium 1M est ajouté. Le mélange réactionnel est chauffé durant 90 min à une température voisine de 600C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est repris par 20 cm3 d'éther de diéthyle et 10 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est séparée puis acidifiée au moyen de 1 ,8 cm3 d'une solution aqueuse de chlorure d'hydrogène 1M. Un solide apparaît. Il est traité par 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 257 mg d'acide 6-[méthyl(méthyl sulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)isoindoline-4-carboxylique sous la forme d'un solide beige
• RMN : 0.88 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.19 (m, 4 H) 1.46 - 1.73 (m, 4 H) 3.01 (s, 3 H) 3.25 - 3.45 (s masqué, 3 H) 4.27 (m, 1 H) 4.55 (s, 2 H) 7.92 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.09 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 12.0 - 14.0 (m très étalé, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 383 ; [M-H]- m/z = 381
• PF : 2060C
12.1.2 : A une solution de 150 mg d'acide 6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)isoindoline-4-carboxylique et de 185 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3- amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol dans 19 cm3 de dichlorométhane, on ajoute sous atmosphère d'argon et à une température proche de 200C, 0,274 cm3 de N,N-diidopropyléthylamine, 5 mg de 4-diméthylaminopyridine, puis 8 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole et 94 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation et sous argon 15 h à une température proche de 200C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 70 g ; silice de type SuperVarioPrep D40 - SI60 granulométrie : 15-40 μm ; éluant : cyclohexane 30% - acétate d'éthyle 70%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient la Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-
(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-
(1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxamide sous la forme d'une meringue beige.
12.2 Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl) phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1 -oxo-2- (1-propylbutyl) isoindoline-4-carboxamide
Le solide obtenu en 17.1 est dissous dans 10 cm3 d'éther de diéthyle. 4 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther éthylique puis 1 cm3 de méthanol sont ajoutés en agitant à une température voisine de 200C. On ajoute 2 cm3 de méthanol puis on concentre le mélange réactionnel à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est trituré avec 5 cm3 d'éther diisopropylique, le solide formé est filtré puis séché sous pression atmosphérique à une température proche de 200C. On obtient 203 mg de chlorhydrate de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-6-[méthyl(méthyl-sulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)isoindoline-4-carbo_ xamide sous la forme d'un solide blanc. • RMN : 0.85 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.06 - 1.65 (m, 12 H) 2.74 (m, 1 H) 2.87 (dd, J=14.2, 10.8 Hz, 1 H) 3.00 - 3.15 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.34 (s, 3 H) 3.96 (m, 1 H) 4.11 (m, 1 H) 4.22 (m, 1 H) 4.24 (s, 2 H) 5.91 (m étalé, 1 H) 6.92 - 7.01 (m, 3 H) 7.60 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.82 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 8.70 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 9.40 (m large, 1 H) 9.69 (m large, 1 H) • LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 765 ; [M-H]- m/z = 763
• PF : 194°C
Exemple 13:
13.1 Base Λ/-[(1S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-trifluorométhyl-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroiso_ quinoléine-5-carboxamide
13.1.1 Λ/-[2-(2-bromo-4-trifluorométhyl-phényl)éthyl]heptan-4-amine A une suspension de 1 g de chlorhydrate de 2-bromo-4-trifluorométhyl-phénéthylamine dans 25 cm3 de dichloréthane et sous atmosphère inerte, on ajoute 0,5 cm3 de triéthylamine. Après 30 min d'agitation à une température proche de 20°C, 5 cm3 d'eau distillée sont ajoutés et l'agitation est poursuivie durant 30 min. Les deux phases sont séparées et la phase organique est séchée. A la solution obtenue, successivement 375 mg de 4- heptanone et 970 mg de triacétoxyborohydrude de sodium sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 15 h à une température proche de 200C. 20 cm3 d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est décantée et séparée de la phase aqueuse puis lavée successivement avec 15 cm3 d'eau distillée et 15 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 1 ,16 g de Λ/-[2-(2-bromo-4-trifluorométhyl-phényl)éthyl]heptan-4-amine sous la forme d'une huile incolore.
• RMN : 0.83 (m, 6 H) 1.25 (m, 8 H) 1.35 (s large, 1 H) 2.44 (m, 1 H) 2.75 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.88 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=8.1, 2.0 Hz,1 H) 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H) • LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 366 13.1.2 : [2-(2-bromo-4-trifluorométhyl-phényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle 770 mg de Λ/-[2-(2-bromo-4-trifluorométhyl-phényl)éthyl]heptan-4-amine en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 500 mg de carbonate de potassium sont agités sous atmosphère inerte à une température voisine de 5°C. 0,19 cm3 de chloroformiate de méthyle est introduit en 5 min dans le mélange réactionnel. Le mélange réactionnel est porté à reflux durant 15 h, l'insoluble est séparé par filtration et le filtrat est concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle est purifiée par filtration sur culot de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle 10% et de cyclohexane 90% comme éluant. La phase organique est ensuite concentrée à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa) pour conduire à 666 mg de [2-(2-bromo-4-trifluorométhyl-phényl)éthyl](1- propylbutyl)carbamate de méthyle sous la forme d'une huile incolore.
• RMN : 0.84 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.17 (m, 4 H) 1.27 - 1.50 (m, 4 H) 3.02 (m, 2 H) 3.20 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H) 3.86 (m, 0.34 H) 3.96 (m, 066 H) 7.57 (m, 1 H) 7.72 (d, J=7.9 Hz1 1 H) 7.96 (s, 1 H) • LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 424
13.1.3 : 5-bromo-7-trifluorométhyl-2-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one
660 mg de 2-(2-bromo-4-trifluorométhyl-phényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle sont dissous sous atmosphère inerte, dans 15 cm3 de dichlorométhane, à une température proche de 100C. 575 mg de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés au mélange réactionnel. 1 , 32 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique en solution dans 2 cm3 de dichlorométhane anhydre sont coulés dans le mélange réactionnel en 5 min. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 h à une température proche de 200C. 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés au milieu réactionnel. L'agitation est maintenue pendant 30 min puis 20 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés au mélange. La phase organique est décantée puis lavée successivement par 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 M et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est ensuite séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est ensuite purifié par filtration sur silice (silice 60 - granulométrie 15-40 μm - éluant : acétate d'éthyle éthyle 50% - cyclohexane 50%). La phase organique est concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 519 mg de 5-bromo-7-trifluorométhyl- 2-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one sous forme d'une huile jaune.
• RMN : 0.87 (t, J=7.1 Hz, 6 H) 1.15 - 1.34 (m, 4 H) 1.42 (m, 2 H) 1.53 (m, 2 H) 3.05 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 3.42 (t, J=6.6 Hz, 2 H) 4.64 (m, 1 H) 8.15 (s large, 1 H) 8.17 (s large, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 392 13.1.4: Acide 7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylique
Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 500 mg de 5-bromo-7- trifluorométhyl-2-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one, 16 cm3 de diméthyl formamide, 0,8 cm3 d'eau, 482 mg d'acétate de potassium, 222 mg d'iodure de potassium, 28 mg d'acétate de palladium et 68 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 200C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis il est chauffé à une température proche de 1000C pendant 6 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 25°C puis concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Le pH est alcalinisé avec de la soude 1M (pH>10). Les deux phases sont décantées et séparées. La phase aqueuse est acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=2) puis extraite par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 336 mg d'acide 7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'un solide amorphe blanchâtre. • RMN : 0.87 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.15 - 1.31 (m, 4 H) 1.41 (m, 2 H) 1.53 (m, 2 H) 3.36 (s large, 4 H) 4.66 (m, 1 H) 8.23 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 8.32 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 13.60 (m étalé, 1 H) • LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 358 ; [M-H]- m/z = 356
13.1.5 : Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclo_ propyl}amino)propyl]-7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide A une solution de 150 mg d'acide 7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 20 cm3 de dichlorométhane, on ajoute sous atmosphère d'argon et à une température proche de 200C, 0,30 cm3 de N1N- diidopropyléthylamine, 5 mg de 4-diméthylaminopyridine, et 200 mg de chlorhydrate de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)_ butan-2-ol puis 8,5 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole et 100 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation et sous argon, 3 h à une température proche de 200C. Le milieu réactionnel est ensuite lavé successivement par 20 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée puis concentrée sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 30 g ; silice de type SuperVarioPrep D40 - SI60 granulométrie : 15-40 μm ; éluant : cyclohexane 90%-acétate d'éthyle 10%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 238 mg de Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl} amino)propyl]-7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une huile incolore.
13.2 Sel Chlorhydrate de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-
(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-trifluorométhyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-
1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
L'huile obtenue à l'étape 13.1 est ensuite dissoute dans 5 cm3 d'éther éthylique. 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther éthylique puis 1 cm3 de méthanol sont ajoutés en agitant, à une température de 200C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est trituré avec 10 cm3 d'éther diisopropylique, le solide formé est filtré puis séché sous pression atmosphérique à une température proche de 200C. On obtient 249 mg de chlorhydrate de Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3- ({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-fluoro-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'un solide blanc.
• RMN : 0.86 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 0.87 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.11 - 1.69 (m, 12 H) 2.42 - 2.71 (m partiellement masqué, 2 H) 2.80 (m, 1 H) 3.03 - 3.35 (m partiellement masqué, 5 H) 3.84 (m, 1 H) 4.12 (m, 1 H) 4.64 (m, 1 H) 5.89 (d large, J=6.2 Hz, 1 H) 6.98 (m, 2 H) 7.09 (tt, J=9.5, 2.0 Hz, 1H) 7.41 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 7.66 (t large, J=7.9 Hz, 1 H) 7.76 (d large, J=7.9 Hz, 1 H) 7.90 (d large, J=7.9 Hz, 1 H) 7.99 (s large, 1 H) 8.17 (d, J=1.0 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 9.35 (m large, 1 H) 9.67 (m large, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 740 ; [M-H]- m/z = 738
• PF= 196°C
Exemple 14:
14.1 Base Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléine-5-carboxamide
14.1.1 : Acide 7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxylique
0,51 g de 7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-
5-carboxylate de méthyle est dissous dans 10,5 cm3 de dioxane à une température proche de 200C. 3,2 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 N sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 6O0C pendant 30 min. Le dioxane contenu dans le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). 20 cm3 d'éther éthylique et 20 cm3 d'eau sont ajoutés au résidu obtenu. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée avec 2 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. On ajoute 50 cm3 de dichlorométhane au mélange et on agite 1 h à une température proche de 200C. Le précipité est filtré, lavé avec 2 fois 10 cm3 d'eau puis 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane et séché sous vide. On obtient 0,42 g d'acide 7-[(méthylsulfonyl)amino]-1- oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une poudre.
• RMN : 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,12 à 1,30 (m, 4H) ; 1,39 (m, 2H) ; 1 ,51 (m, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,19 (m, 2H) ; 3,29 (m partiellement masqué, 2H) ; 4,63 (m, 1H) ; 7,87 (d, J = 2,0
Hz, 1 H) ; 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 9,94 (s large, 1 H) ; 13,3 (m étalé, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 383 ; [M-H]" : m/z 381 ; [2M-H]" : m/z 763 (pic de base)
14.1.2: Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cycio_ propyl} amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxamide
A une solution de 185 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2f?,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)- 1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol, 150 mg d'acide 7- [(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxy_ lique et 0,176 cm3 de triéthylamine dans 1 ,6 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute 64 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole puis 90 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation 24 h à une température proche de 200C. 20 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée par 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, 5 fois 20 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). La solution résiduelle (environ 3 cm3) est filtrée sur un culot de 15 g de silice 40-63μM. Le culot de silice est lavé avec 75 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 300 mg de Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche directement salifiée.
14.2 : Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxannide
300 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl)amino]-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 10 cm3 d'éther éthylique à une température proche de 200C. 0,4 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane est ajouté en agitant à une température de 200C. Le mélange réactionnel précipite. Le solide est lavé avec 3 fois 5 cm3 d'éther isopropylique et séché sous vide à une température de 5O0C. On obtient 280 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5- difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7- [(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xamide sous la forme d'une poudre blanche.
• RMN : 0,88 (m, 6H) ; de 1 ,11 à 1 ,69 (m, 12H) ; 2,37 (m, 2H) ; 2,63 (m, 1H) ; 2,74 (m, 1 H) ; 3,00 (s, 3H) ; de 3,01 à 3,15 (m, 4H) ; 3,88 (m, 1 H) ; 4,11 (m, 1 H) ; 4,63 (m, 1 H) ; 5,86 (m large, 1H) ; 6,93 (m, 2H) ; 7,18 (tt, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,20 (d, J = 2,5 Hz, 1 H); 7,68 (t large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,78 (m, 2H) ; 7,90 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,01 (s large, 1H) ; 8,39 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 9,47 (m large, 1 H) ; 9,87 (m large, 1 H) ; 9,97 (s, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 765; [M-H]" : m/z 763
Exemple 15 :
Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-
(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-
1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
15.1 : 7-bromo-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle
A une solution de 0,87 cm3 de nitrite de N-butyle dans 65 cm3 d'acétonitrile, à une température proche de 00C, on ajoute 1 ,26 g de bromure cuivrique puis on coule pendant 25 minutes une solution de 1 ,5 g de 7-amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle dissous dans 70cm3 d'acétonitrile. L'agitation est maintenue 4 heures à une température proche de 200C. On ajoute 30 cm3 d'eau au milieu réactionnel et on filtre le précipité. Il est lavé par 2 fois 20 cm3 d'acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa) puis repris par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée avec 2 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N puis 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle est dissoute dans 5 cm3 de dichlorométhane puis purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 200 g ; granulométrie : 15-40 μm; éluant : heptane 60%-acétate d'éthyle 40%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1 ,2 g de 7-bromo-1-oxo-2-(1-propylbutyl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile jaune.
• RMN : 0,89 (m, 6H) ; de 1 ,10 à 1 ,70 (m, 8H) ; de 2,38 à 2,60 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,65 (m, 1H) ; 2,81 (m, 1 H) ; de 3,03 à 3,24 (m, 4H) ; de 3,30 à 3,60 (m masqué, 2H) ; 3,89 (m, 1H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,68 (m, 1 H) ; 5,92 (m étalé, 1H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,10 (t large, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,46 (s, 1H) ; 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,74 (m, 2H) ; 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,01 (s large, 1 H) ; 8,29 (s, 1 H) ; 8,49 (m, 2H) ; 9,42 (m large, 1 H) ; 9,80 (m large, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 382 (pic de base) ; [2M+Na]+ : m/z 785
15.2 : 7-(2-oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle On ajoute, à une solution de 0,8 g de 7-bromo-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle dans 8 cm3 de dioxane, sous atmosphère d'argon à une température proche de 200C, 308 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium et 3,2 g de 2-(tri-n-butylstannyl)oxazole. Le milieu réactionnel est chauffé à 1450C dans un four à microondes pendant 15 minutes puis laissé revenir à une température proche de 200C. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est repris par 5 cm3 de dichlorométhane et purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 110 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 μm; éluant : heptane 90%-acétate d'éthyle 10% puis acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 320 mg de 7-(2- oxazolyl)-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle.
• RMN: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1 ,14 à 1 ,34 (m, 4H) ; 1,41 (m, 2H) ; 1 ,56 (m, 2H) ; de 3,25 à 3,40 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,91 (s, 3H) ; 4,68 (m, 1 H) ; 7,43 (s, 1 H) ; 8,29 (s, 1H) ; 8,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 371 (pic de base) ; [2M+H]+ : m/z 741 ; [2M+Na]+ : m/z 763
La préparation du 2-(tri-n-butylstannyl)oxazole est décrite dans la demande internationale de brevet WO 2006/099352.
15.3 : Acide 7-(2-oxazolyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylique 320 mg de 7-(2-oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylate de méthyle sont dissous dans 7 cm3 de dioxane à une température proche de 200C. 2,1 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 N sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 60°C pendant 30 min. Le dioxane contenu dans le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). 2,5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 20 cm3 de dichlorométhane et 20 cm3 d'eau sont ajoutés au résidu obtenu. Après décantation, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 289 mg d'acide 7-(2-oxazolyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une poudre beige.
• RMN: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1 ,11 à 1 ,32 (m, 4H) ; 1 ,41 (m, 2H) ; 1 ,54 (m, 2H) ; de 3,22 à 3,39 (m partiellement masqué, 4H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 7,43 (s, 1 H) ; 8,28 (s, 1H) ; 8,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 13,45 (m étalé, 1H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 357 (pic de base) ; [2M+H]+ : m/z 713 ; [M-H]" : m/z 355 (pic de base) ; [2M-H]- : m/z 711
15.4 : Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2F?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
A une solution de 150 mg d'acide 7-(2-oxazolyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 4 cm3 de diméthylformamide anhydre et sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,19 cm3 de triéthylamine et 201 mg de chlorhydrate de (2f?,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)_ butan-2-ol puis 69 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole et 97 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation 15 h à une température proche de 200C. 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, 2 fois 20 cm3 d'eau, 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). La solution résiduelle (environ 3 cm3) est filtrée sur un culot de 15 g de silice 40-63μM. Le culot de silice est lavé avec 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 255 mg d'une poudre blanche qui est dissoute dans 10 cm3 d'éther éthylique. On ajoute en agitant 0,2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane à une température de 200C. Le mélange réactionnel précipite. Le précipité est filtré, lavé avec 2 fois 5 cm3 d'éther isopropylique et séché sous vide à une température de 35°C. On obtient 236 mg de chlorhydrate de Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous la forme de cristaux blancs.
• RMN: 0,89 (m, 6H) ; de 1 ,10 à 1 ,70 (m, 8H) ; de 2,38 à 2,60 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,65 (m, 1H) ; 2,81 (m, 1 H) ; de 3,03 à 3,24 (m, 4H) ; de 3,30 à 3,60 (m masqué, 2H) ;
3,89 (m, 1H) ; 4,16 (m, 1H) ; 4,68 (m, 1 H) ; 5,92 (m étalé, 1 H) ; 6,99 (m, 2H) ; 7,10 (t large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,46 (s, 1H) ; 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,74 (m, 2H) ; 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,01 (s large, 1H) ; 8,29 (s, 1H) ; 8,49 (m, 2H) ; 9,42 (m large, 1 H) ; 9,80 (m large, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 739 ; [M-H]" : m/z 737
Exemple 16 :
16.1 : Base Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxamide
16.1.1 :7-(3-cyano-phényl)-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylate de méthyle
On ajoute, à une solution de 0,3 g de 7-bromo-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle dans 9,4 cm3 de dioxane et 1 ,8 cm3 d'eau, à une température proche de 200C, 147 mg de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est ensuite dégazé sous atmosphère d'argon puis on ajoute 111 mg d'acide 3-cyano-phényl boronique et 72 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. Le mélange est chauffé à 1500C dans un four à micro-ondes pendant 4 minutes, refroidi à une température proche de 20°C et filtré. Le filtrat est séché sur du sulfate de magnésium anhydre puis filtré; on ajoute au filtrat 1 g de silice et purifie le résidu absorbé par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 μm; éluant : heptane 80%-acétate d'éthyle 20% puis heptane 60%-acétate d'éthyle 40%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 103 mg de 7-(3-cyano-phényl)- 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile orange.
• RMN: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1 ,12 à 1 ,32 (m, 4H) ; 1 ,41 (m, 2H) ; 1 ,54 (m, 2H) ; 3,27 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 3,37 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,70 (m, 1 H) ; 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (d large, J= 7,5 Hz, 1 H) ; 8,09 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,24 (s large, 1 H) ; 8,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H). • LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 405 (pic de base) ; [2M+H]+ : m/z 809 16.1.2: Acide 7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylique
103 mg de 7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylate de méthyle sont dissous dans 2 cm3 de dioxane à une température proche de 200C. 0,6 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 N sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 600C pendant 30 min. Le mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite (5 kPa), repris par 20 cm3 d'eau et 20 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est décantée, acidifiée avec 0,4 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et reprise avec 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est extraite, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 89 mg d'acide 7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une poudre blanche.
• RMN: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1 ,12 à 1 ,32 (m, 4H) ; 1 ,41 (m, 2H) ; 1 ,54 (m, 2H) ; de 3,21 à 3,40 (m partiellement masqué, 4H) ; 4,70 (m, 1H) ; 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,88 (d large, J= 7,5 Hz, 1 H) ; 8,08 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,22 (s large, 1 H) ; 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 13,4 (m étalé, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 391 (pic de base) ; [2M+H]+ : m/z 781 ; [M-H]" : m/z 389 (pic de base) ; [2M-H]" : m/z 779
16.1.3 : Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
A une solution de 89 mg d'acide 7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 1 cm3 de diméthylformamide anhydre et sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,092 cm3 de triéthylamine et 97 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl_ amino)butan-2-ol, puis 33 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole et 47 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation 15 h à une température proche de 20°C. 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec 3 fois 5 cm3 d'eau puis avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est dilué dans 2 cm3 de dichlorométhane et purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; granulométrie : 15-40 μm; éluant : heptane 20%-acétate d'éthyle 80%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 119 mg de Λ/-[(1 S,2ft)-1-(3,5-difluorobenzyl)- 2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1- oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une gomme blanche. • LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 773 ; [M-H]" : m/z 771 (pic de base) ; [M+HCO2H-H]" : m/z 817.
16.2 : Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propyl_ butyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
119 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxamide sont dissous dans 5 cm3 d'éther éthylique. 0,3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N dans l'éther éthylique est ajouté en agitant à une température de 200C. Le précipité formé est filtré et séché sous vide à une température de 35°C. On obtient 89 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2- hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1-oxo- 2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche. • RMN: 0,89 (m, 6H) ; de 1 ,11 à 1 ,69 (m, 12H) ; de 2,42 à 2,60 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,69 (m, 1 H) ; 2,80 (m, 1H) ; de 3,03 à 3,24 (m, 4H) ; 3,85 (m, 1 H) ; 4,13 (m, 1 H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 5,89 (m large, 1 H) ; de 6,95 à 7,11 (m, 3H) ; 7,49 (s large, 1 H) ; de 7,55 à 7,79 (m, 3H) ; 7,90 (m, 2H) ; 8,00 (m, 2H) ; 8,13 (s large, 1 H) ; 8,22 (s large, 1 H) ; 8,43 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,36 (m large, 1 H) ; 9,72 (m large, 1 H). • LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 773 ; [M-H]" : m/z 771 (pic de base) ; [M+HCO2H-H]- : m/z 817
Exemple 17 :
17.1 : Base Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
17.1.1 : 7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylate de méthyle On ajoute, à une solution de 0,4 g de 7-bromo-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle dans 12,5 cm3 de dioxane et 2,5 cm3 d'eau , à une température proche de 2O0C, 196 mg de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est ensuite dégazé sous atmosphère d'argon puis on ajoute 147,5 mg d'acide 2- cyano-phényl boronique et 96 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. Le mélange est chauffé à 1500C dans un four à microondes pendant 4 minutes, refroidi à une température proche de 2O0C et filtré. Le filtrat est repris par 20 cm3 de dichlorométhane et 20 cm3 d'eau. La phase organique est extraite, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (5 kPa). La solution résiduelle (environ 3 cm3) est purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 50 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 μm ; éluant : heptane 80%-acétate d'éthyle 20% puis heptane 60%- acétate d'éthyle 40% puis heptane 50%-acétate d'éthyle 50%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 178 mg de 7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile incolore.
• RMN: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1 ,16 à 1 ,32 (m, 4H) ; 1 ,42 (m, 2H) ; 1 ,53 (m, 2H) ; de 3,25 à 3,35 (m masqué, 2H) ; 3,39 (m, 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,68 (m, 1H) ; 7,63 (dt, J = 1 ,5 et
7,5 Hz, 1 H) ; 7,70 (d large, J= 7,5 Hz, 1 H) ; 7,83 (dt, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 8,00 (dd, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1H) ; 8,27 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,30 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 405 (pic de base) ; [M+Na]+ : m/z 427 ; [M+HCO2H-H]" : m/z 449
17.1.2 : Acide 7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylique
178 mg de 7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylate de méthyle sont dissous dans 3,6 cm3 de dioxane à une température proche de 20°C. 1 ,1 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 N sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 6O0C pendant 30 min. Le mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite (5 kPa), repris par 20 cm3 d'eau et 20 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est lavée par 5 cm3 d'éther éthylique, acidifiée avec 2 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et reprise avec 10 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est extraite, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 171 mg d'acide 7-(2-cyano-phényl)-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylique sous forme d'une meringue blanche.
• RMN: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1 ,16 à 1 ,32 (m, 4H) ; 1 ,41 (m, 2H) ; 1 ,54 (m, 2H) ; de 3,25 à 3,41 (m partiellement masqué, 4H) ; 4,69 (m, 1 H) ; 7,63 (dt, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ;
7,70 (d large, J= 7,5 Hz, 1H) ; 7,82 (dt, J = 1 ,5 et 7,5 Hz, 1 H) ; 7,99 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,25 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 13,4 (m étalé, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 391 ; [M+Na]+ : m/z 413 (pic de base)
17.1.3 : Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydro_ isoquinoléine-5-carboxamide
A une solution de 171 mg d'acide 7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 2 cm3 de diméthylformamide anhydre et sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,198 cm3 de triéthylamine et 207 mg de chlorhydrate de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)_ butan-2-ol puis 71 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole et 100,5 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation 15 h à une température proche de 200C. 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, 2 fois 20 cm3 d'eau puis 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). La solution résiduelle (environ 3 cm3) est purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 μm; éluant : heptane 50%-acétate d'éthyle 50%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 268 mg de Λ/- [(1S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide sous forme d'une poudre blanche.
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 773 (pic de base) ; [2M+H]+ : m/z 1545
17.2 : Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2F?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-
(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)
-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
268 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétra_ hydroisoquinoléine-5-carboxamide sont dissous, sous atmosphère d'argon, dans 5 cm3 d'éther éthylique. 0,3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane est ajouté en agitant à une température de 200C. Le mélange réactionnel précipite. Le surnageant est aspiré sous vide, le résidu est lavé avec 5 cm3 d'éther isopropylique ; cette opération est reproduite 3 fois puis le milieu résiduel est séché sous vide à une température de 500C. On obtient 230 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2- hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1-oxo- 2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche.
• RMN: 0,89 (m, 6H) ; de 1 ,11 à 1 ,69 (m, 12H) ; de 2,41 à 2,59 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,65 (m, 1 H) ; 2,79 (m, 1 H) ; de 3,00 à 3,25 (m, 4H) ; 3,82 (m, 1H) ; 4,14 (m, 1 H) ; 4,68
(m, 1H) ; 5,87 (m large, 1H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,08 (t large, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,30 (s large, 1H) ; de 7,51 à 7,71 (m, 4H) ; 7,84 (m, 2H) ; 8,00 (m, 2H) ; 8,12 (s large, 1H) ; 8,41 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,37 (m large, 1 H) ; 9,72 (m large, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 773 ; [M-H]" : m/z 771 (pic de base) ; [M+HCO2H-H]" : m/z 817
Exemple 18 :
18.1 : Base Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-méthyl-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine- 5-carboxamide
18.1.1 : 7-méthyl-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carbo_ xylate de méthyle On ajoute, à une solution de 0,385 g de 7-bromo-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle dans 9,6 cm3 de dioxane, 2 cm3 d'eau et 1 goutte de diméthylformamide, à une température proche de 2O0C, 190 mg de bicarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est ensuite dégazé sous atmosphère d'argon puis on ajoute 58 mg d'acide méthyl boronique et 93 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. Le mélange est chauffé à 1500C dans un four à microondes pendant 8 minutes, refroidi à une température proche de 200C, filtré et concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le filtrat est repris par 20 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau. La phase organique est extraite, lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (5 kPa). La solution résiduelle (environ 4 cm3) est purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 50 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 μm; éluant : heptane 80%- acétate d'éthyle 20% puis heptane 60%-acétate d'éthyle 40% puis acétate d'éthyle 100%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 35 mg de 7-méthyl-1- oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile incolore. • RMN: 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1 ,12 à 1 ,30 (m, 4H) ; 1 ,39 (m, 2H) ; 1 ,51 (m, 2H) ; 2,38 (s, 3H) ; 3,16 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; de 3,22 à 3,34 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,83 (s, 3H) ; 4,67 (m, 1 H) ; 7,81 (s large, 1 H) ; 7,95 (s large, 1H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 318 (pic de base) ; [M+Na+CH3CN]+ : m/z 381 ; [2M+Na]+ : m/z657
18.1.2 : Acide 7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylique
33 mg de 7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sont dissous dans 1 cm3 de dioxane à une température proche de 2O0C. 0,3 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 N est ajouté, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 6O0C pendant 1 h. Le mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite (5 kPa), repris par 10 cm3 d'eau et 15 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est décantée, lavée par 10 cm3 d'éther éthylique, acidifiée avec 0,3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N et reprise avec 10 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est extraite, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 33,5 mg d'acide 7-méthyl-1-oxo- 2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'une laque incolore.
• RMN: 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1 ,12 à 1 ,30 (m, 4H) ; 1 ,39 (m, 2H) ; 1 ,50 (m, 2H) ; 2,37 (s, 3H) ; 3,19 (m, 2H) ; 3,27 (m partiellement masqué, 2H) ; 4,67 (m, 1 H) ; 7,78 (s large, 1 H) ; 7,89 (s large, 1 H) ; 13, 1 (m étalé, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 304 ; [M-H]" : m/z 302
18.1.3 : Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine- 5-carboxamide
A une solution de 33 mg d'acide 7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 0,5 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute 0,05 cm3 de triéthylamine et 51 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2f?,3S)-3-amino-4-(3,5- difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol puis 17 mg d'1- hydroxy-7-azabenzotriazole et 24 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation 15 h à une température proche de 200C. 20 cm3 d'eau et 30 cm3 d'acétate d'éthyle sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase organique est lavée avec 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, 5 fois 20 cm3 d'eau puis 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est dissous dans 2 cm3 de dichlorométhane puis purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 μm ; éluant : heptane 60%-acétate d'éthyle 40%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 68 mg de Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5- difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7- méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une huile incolore.
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 686 (pic de base) ; [2M+H]+ : m/z 1371
18.2 : Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2F?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
68 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine- 5-carboxamide sont dissous, sous atmosphère d'argon, dans 5 cm3 d'éther éthylique. 0,2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane est ajouté en agitant, à une température de 20°C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est repris avec 10 cm3 d'éther éthylique, concentré à sec sous pression réduite (5 kPa), séché sous vide à une température de 35°C. On obtient 69 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroiso_ quinoléine-5-carboxamide sous forme d'une poudre blanche.
• RMN: 0,84 (m, 6H) ; de 1 ,10 à 1,70 (m, 12H) ; de 2,24 à 2,45 (m partiellement masqué, 2H) ; 2,29 (s, 3H) ; 2,61 (m, 1 H) ; 2,79 (m, 1 H) ; de 2,98 à 3,18 (m, 4H) ; 3,80 (m, 1 H) ; 4,09 (m, 1 H) ; 4,64 (m, 1 H) ; 5,87 (m large, 1H) ; 6,87 (s large, 1H) ; 6,96 (m, 2H) ; 7,09 (t large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,68 (t large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,75 (s large, 1 H) ; 7,79 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,90 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,02 (s large, 1 H) ; 8,23 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,36 (m large, 1H) ; 9,77 (m large, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 686
Exemple 19 :
19.1 : Base Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropylJaminoJpropyl^-chloro-i-oxo^-O-propylbutylJ-I ^.S^-tétrahydroisoquinoléine- 5-carboxamide 19.1.1 : 7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle A une solution de 0,29 cm3 de nitrite de N-butyle dans 20 cm3 d'acétonitrile, à une température proche de 2O0C, on ajoute 316 mg de chlorure cuivrique. La température du mélange réactionnel est abaissée à 00C puis on coule pendant 30 minutes une solution de 0,5 g de 7-amino-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle dissous dans 20 cm3 d'acétonitrile. L'agitation est maintenue 3 heures à une température proche de 200C. On ajoute 30 cm3 d'eau au milieu réactionnel puis 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Le mélange est filtré et la phase organique est décantée, lavée par 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle est dissoute dans 3 cm3 de dichlorométhane puis purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 50 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 μm ; éluant : heptane 60%-acétate d'éthyle 40%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 243 mg de 7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile jaune.
• RMN: 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1 ,11 à 1 ,30 (m, 4H) ; 1 ,40 (m, 2H) ; 1 ,52 (m, 2H) ; 3,19 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 3,32 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,62 (m, 1H) ; 7,98 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 338 (pic de base) ; [2M+Na]+ : m/z 697
19.1.2 : Acide 7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylique 240 mg de 7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylate de méthyle sont dissous dans 6 cm3 de dioxane à une température proche de 200C. 1 ,8 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1 N sont ajoutés, puis le mélange réactionnel est chauffé à une température proche de 600C pendant 1 h. Le mélange est ensuite concentré à sec sous pression réduite (5 kPa), repris par 10 cm3 d'éther éthylique et 10 cm3 d'eau. La phase aqueuse est décantée, acidifiée avec 1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. Le milieu réactionnel est lavé 2 fois par 10 cm3 de dichlorométhane. Les jus organiques sont réunis, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 215 mg d'acide 7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)- 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme de cristaux jaunes engagés directement dans la réaction suivante. 19.1.3 : Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine- 5-carboxamide
A une solution de 180 mg d'acide 7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 2,2 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute sous atmosphère d'argon et à une température proche de 200C, 0,25 cm3 de triéthylamine et 263 mg de chlorhydrate (2 :1) de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1- ({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)butan-2-ol puis 90 mg d'1-hydroxy-7- azabenzotriazole et 127 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation et sous argon, 15 h à une température proche de 200C. Le milieu réactionnel est ensuite ajouté à 10 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Après décantation, la phase organique est lavée, avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, 5 fois 10 cm3 d'eau puis 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée sous pression réduite (5 kPa). La solution résiduelle (environ 2 cm3) est purifiée par chromatographie flash sur silice (colonne : 15 g ; silice sphérique de type BP-SUP granulométrie : 20-40 μm ; éluant : heptane 50%-acétate d'éthyle 50%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 274 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5- difluorobenzylJ^-hydroxy-S-^i-IS-^rifluorométhyOphényllcyclopropylaminoJpropylJ^-chloro- 1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une meringue beige. • LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 706
19.2 : Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-chloro-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
272 mg de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine- 5-carboxamide sont dissous, sous atmosphère d'argon, dans 5 cm3 d'éther éthylique. 0,35 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane est ajouté en agitant à une température de 2O0C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est repris avec 2 fois 10 cm3 d'éther diisopropylique, concentré à sec sous pression réduite (5 kPa), séché sous vide à une température de 35°C. On obtient 277 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)_ phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroiso_ quinoléine-5-carboxamide sous forme d'une poudre beige. • RMN: 0,87 (m, 6H) ; de 1 ,10 à 1 ,71 (m, 12H) ; 2,30 (m, 1H) ; 2,46 (m partiellement masqué, 1 H) ; 2,61 (m, 1 H) ; 2,79 (m, 1 H) ; de 3,00 à 3,20 (m, 4H) ; 3,84 (m, 1 H) ; 4,10 (m, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ; 5,88 (m large, 1 H) ; 6,97 (m, 2H) ; 7,08 (tt, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,15 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,68 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,78 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,88 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,91 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 8,01 (s large, 1 H) ; 8,42 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,41 (m étalé, 1 H) ; 9,92 (m étalé, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ : m/z 706 ; [M-H]" : m/z 704
Exemple 20 :
20.1 Base Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide
20.1.1 : Λ/-[2-(2-bromo-4-fluoro-phényl)éthyl]heptan-4-amine A une suspension de 1 g de chlorhydrate de 2-bromo-4-fluoro-phénéthylamine dans 25 cm3 de dichlorométhane et sous atmosphère inerte, on ajoute 663 μL de triéthylamine. Après 30 min d'agitation à une température proche de 20 0C, on ajoute 5 cm3 d'eau distillée et l'agitation est poursuivie durant 30 min. 15 cm3 d'eau distillée sont ajoutés et les deux phases sont séparées. La phase organique est lavée avec 3 fois 10 cm3 d'eau distillée puis séchée. A la solution obtenue, successivement 449 mg de 4-heptanone et 1 ,166 g de triacétoxyborohydrude de sodium sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité 15 h à une température proche de 20 0C. 20 cm3 d'une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium sont ensuite ajoutés au milieu réactionnel. La phase organique est décantée et séparée de la phase aqueuse puis lavée successivement avec 15 cm3 d'eau distillée et 15 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 1,069 g de Λ/-[2- (2-bromo-4-fluoro-phényl)éthyl]heptan-4-amine sous la forme d'une huile incolore.
• RMN: ppm 0.84 (m, 6 H) 1.21 - 1.30 (m, 8 H) 1.38 (m large, 1 H) 2.43 (m, 1 H) 2.69 (m, 2 H) 2.77 (m, 2 H) 7.18 (td, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J=8.5, 6.5 Hz, 1 H) 7.51 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+ m/z = 316
20.1.2 : [2-(2-bromo-4-fluoro-phényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle
1 ,045 g de Λ/-[2-(2-bromo-4-fluoro-phényl)éthyl]heptan-4-amine en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 502 mg de carbonate de potassium sont agités sous atmosphère inerte à une température voisine de 200C. 0,28 cm3 de chloroformiate de méthyle est coulé en 10 min à la seringue. Le mélange réactionnel est porté à reflux durant 30 h puis filtré sur célite et ensuite concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle est mise en solution dans 20 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est lavée successivement avec 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (pH = 2) puis 3 x 20 cm3 d'eau distillée. La phase organique est ensuite séchée puis concentrée à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile résiduelle est reprise par 10 cm3 de diisopropyléther. Le solide qui apparaît est filtré et le filtrat est concentré à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa) pour conduire à 778 mg de [2-(2-bromo-4-fluoro-phényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle sous la forme d'une huile beige.
• RMN: :0.86 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.13 - 1.54 (m, 8 H) 2.92 (m, 2 H) 3.16 (m, 2 H) 3.63 (s large, 1 H) 3.65 (s large, 2 H) 3.88 (m large, 0,33 H) 3.99 (m large, 0,67 H) 7.25 (td, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H) 7.39 (m large, 1 H) 7.57 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD: [M+H]+ m/z = 374
20.1.3: 5-bromo-7-fluoro-2-(1 -propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1 (2H)-one 540 mg de 2-(2-bromo-4-fluoro-phényl)éthyl](1-propylbutyl)carbamate de méthyle sont dissous sous atmosphère inerte, dans 40 cm3 de dichlorométhane, à une température proche de 2O0C. 529 mg de 4-diméthylaminopyridine sont ajoutés au mélange réactionnel. Celui-ci est refroidi à une température voisine de 00C. 1 ,91 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique en solution dans 15 cm3 de dichlorométhane anhydre sont coulés sur le mélange réactionnel en 30 min. La suspension est maintenue sous agitation pendant 15 h à une température proche de 200C. 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont ajoutés au milieu réactionnel. L'agitation est maintenue pendant 30 min puis 20 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés au mélange. La phase organique est décantée puis lavée successivement par 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 M et 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est ensuite séchée puis concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). L'huile marron résiduelle est ensuite reprise dans de l'acétate d'éthyle et purifiée par filtration sur silice (silice 60 - granulométrie 15-40 μm). La phase organique est concentrée sous pression réduite (5 kPa). On obtient 477 mg de 5-bromo-7-fluoro-2-(1-propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2/-/)-one sous forme d'une huile orange foncée.
• RMN: :0.88 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.13 - 1.33 (m, 4 H) 1.42 (m, 2 H) 1.53 (m, 2 H) 2.94 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 3.38 (t, J=6.7 Hz, 2 H) 4.64 (m, 1 H) 7.67 (dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1 H) 7.80
(dd, J=8.9, 2.7 Hz, 1 H) • LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 342
20.1.4 : Acide 7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxylique Dans un tricol agité et purgé au monoxyde de carbone, 655 mg de 5-bromo-7-fluoro-2-(1- propylbutyl)-3,4-dihydroisoquinoléin-1(2H)-one, 25 cm3 de diméthylformamide, 2 cm3 d'eau, 723 mg d'acétate de potassium, 334 mg d'iodure de potassium, 43 mg d'acétate de palladium et 102 mg de triphénylphosphine sont introduits successivement à une température proche de 200C. Le mélange réactionnel est soumis à un bullage de monoxyde de carbone puis il est chauffé à 1000C pendant 6 h. Le mélange réactionnel est refroidi à 25°C puis concentré à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Le pH est alcalinisé avec de la soude 5 M (pH>10). Les deux phases sont filtrées sur célite puis décantées et séparées. La phase aqueuse est acidifiée sous agitation avec une solution d'acide chlorhydrique 5 M (pH=2) puis extraite par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 166 mg d'acide 7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique sous forme d'un solide orange foncé.
• RMN : 0.87 (t, J=7.3 Hz, 6 H) 1.12 - 1.30 (m, 4 H) 1.40 (m, 2 H) 1.52 (m, 2 H) 3.22 (m, 2 H) 3.31 (m partiellement masqué, 2 H) 4.64 (m, 1 H) 7.74 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H) 7.82 (dd,
J=9.0, 2.9 Hz, 1 H) 13.47 (m étalé, 1 H)
• LC-MS-DAD-ELSD : [M+H]+ m/z = 308 ; [M-H]- m/z = 306
• PF: 142,8 °C
20.1.5 : Λ/-[(1 S,2R)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide
A une solution de 150 mg d'acide 7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxylique dans 20 cm3 de dichloromèthane, on ajoute sous atmosphère d'argon et à une température proche de 2O0C, 0,35 cm3 de N1N- diidopropyléthylamine, 6 mg de 4-diméthylaminopyridine, et 235 mg de chlorhydrate de (2R,3S)-3-amino-4-(3,5-difluorophényl)-1-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)_ butan-2-ol puis 10 mg d'1-hydroxy-7-azabenzotriazole et 119 mg de chlorhydrate de 1-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. La solution est maintenue sous agitation et sous argon, 15 h à une température proche de 2O0C. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite (5 kPa). Le solide résiduel est purifié par chromatographie flash sur silice (colonne : 90 g ; silice de type SuperVarioPrep D40 - SI60 granulométrie : 15-40 μm ; éluant : cyclohexane 50%-acétate d'éthyle 50%). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1 g de Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl) phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'une meringue beige.
20.2 Sel Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide La meringue obtenue à l'exemple 19.1.5 est dissoute dans 10 cm3 d'éther éthylique. 4 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther éthylique puis 1 cm3 de méthanol sont ajoutés en agitant, à une température de 200C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). Le résidu est trituré avec 10 cm3 d'éther diisopropylique, le solide formé est filtré puis séché sous pression atmosphérique à une température proche de 200C. On obtient 249 mg de chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2- hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-fluoro-1-oxo-2-(1- propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide sous forme d'un solide blanc.
• RMN: 0,86 (m, 6H) ; de 0,93 à 1 ,09 (m, 4H) ; de 1 ,11 à 1,28 (m, 4H) ; de 1 ,32 à 1,56 (m, 4H) ; de 2,30 à 2,73 (m partiellement masqué, 5H) ; de 3,03 à 3,15 (m, 4H) ; 3,54 (m, 1H) ; 4,12 (m, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ; 4,95 (d, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 6,93 (m, 2H) ; 7,08 (tt, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 7,52 (m, 2H) ; 7,59 (m, 1H) ; 7,69 (s large, 1H) ; 7,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,29 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H).
• LC-MS-DAD-ELSD [M+H]+ m/z = 690 (pic de base) ; [2M+H]+ m/z = 1379
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :
- PF (0C) représente le point de fusion du composé en degrés Celsius,
- dans la colonne « sel », « - » représente un composé sous forme de base libre, alors que « HCI » représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide : base),
- « nd » signifie non déterminé,
- Me représente un groupe méthyle,
- R3 représente un groupe trifluorométhyle.
Les composés décrits dans ce tableau ont été préparés selon les méthodes décrites précédemment. Tableau 1 :
Figure imgf000080_0001
R6
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000081_0001
(a) caractérisé par un spectre RMN- H et par une chromatographie liquide couplée à un spectromètre de masse
(b) caractérisé par un spectre RMN-1H
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur vis-à-vis de l'activité β-secrétase.
Des essais ont consisté à mesurer l'inhibition in vitro de l'activité β-secrétase par les composés de l'invention.
L'activité β sécrétase mesurée correspond à celle d'une forme recombinante purifiée de l'aspartyl-protéase BACE1 humaine (cette dernière comportant un tag hexa-histidine en C- terminal) produite par expression en cellules de Drosophile. L'enzyme purifiée est conditionnée dans du tampon TRIS (18 mM) à pH 7,5 contenant NaCI (0,45 M), MnCI2 (0,9 mM), CaCI2 (0,9 mM), alpha D methylmanoside, 10% glycérol, et conservée à -800C jusqu'à utilisation.
L'activité BACE 1 est mesurée d'après le clivage d'un substrat peptidique fluorogénique, appelé FS1 , décrit à l'origine par Ermolieff et Coll. (2000, Biochemistry, 39, 12450-12456), et basé sur le principe du transfert d'énergie de fluorescence par résonance (FRET) ; le clivage du peptide FS1 est mesuré d'après l'augmentation du signal fluorescent émis par le groupe EDANS (ou 5-[(2-aminoethyl)amino]-naphthalene-1-sulfonic acid). L'essai est pratiqué en microplaque 96 puits pour déterminer l'inhibition de l'activité enzymatique par les produits de l'invention. Le substrat FS1 est solubilisé à une concentration de 1 mM dans 100% diméthylsulfoxide (DMSO) et stocké à -200C jusqu'à utilisation. Les dilutions des produits à tester sont préparées en DMSO à partir de solution stock à 10 mM. Les produits de l'invention, aux concentrations finales de 0,003 à 10 μM, sont incubés à 37°C avec le substrat FS1 (concentration finale de 5 μM) et l'enzyme purifiée (concentration finale de 10 nM), dans du tampon acétate de sodium (0,1 M) pH 4,5 contenant 0,02% de détergent CHAPS et 200 mM NaCI pendant 45 minutes. Le pourcentage final de DMSO n'excède pas 7%. Lorsque l'incubation est terminée, la fluorescence est mesurée dans un spectrofluorimètre, aux longueurs d'onde d'excitation de 355 nM et d'émission de 509 nM. Pour chaque concentration de produit testée, le signal fluorescent est comparé au signal maximal obtenu lorsque le substrat FS1 est uniquement incubé avec l'enzyme.
L'activité inhibitrice des produits de l'invention est alors évaluée par la mesure de CI50 (concentration de produit donnant 50% d'inhibition de l'activité enzymatique) à l'aide d'une analyse par régression non-linéaire (applicatif informatique Xlfit, I DBS™). Les Cl50 sont comprises entre 0,01 et 5 μM.
Les meilleurs composés selon l'invention présentent des Cl50 comprises entre 10 et 500 nM.
Par exemple, les composés n° 1, 9, 16 et 17 ont montré une Cl50 de respectivement 0,77 ; 0,048 ; 0, 39 et 0,63 μM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice vis-à-vis de l'activité de la β-secrétase. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de la production d'Aβ. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du composé de formule (I).
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement et la prévention des maladies associées à la production de peptide Aβ, parmi lesquelles on peut citer les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro- vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire.
Ces médicaments trouvent en particulier leur emploi dans le traitement et la prévention des maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, l'ischémie cérébro-vasculaire.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvate ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvates.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé répondant à la formule (I) :
Figure imgf000085_0001
dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (CrC10)alkyle, (C3- C7)cycloalkyle, (CH2)n-(Ci-C6)alcényle, (CH2)n-(C1-C6)alcynyle, (C1^aIKyIe-Z-(C1- C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(O)m, ou bien R1 représente un groupe COOR, S(O)mR, un aryle ou un aralkyle ; les groupes (C1- C10)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CH2)n-(C1-C6)alcényle, (CH2)n-(C1-C6)alcynyle, (C1- C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, halo^-CeJalkyle, (CrC6)alcoxy, halo^-C^alcoxy, NR7R8, nitro, cyano, OR, COOR, CONR7R8, S(O)mNR7R8, un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène,
R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrCeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CrCeJalcényle, (C1- C6)alcynyle, (C1-C6)alkyle-Z-(C1-C6)alkyle, dans lequel Z représente un hétéroatome choisi parmi O, N et S(0)m, ou bien R2 représente un groupe halo(CrC6)alkyle, (C1- C6)alcoxy, halotd-CβJalcoxy, hydroxy, nitro, cyano, amino, un groupe NR7R8, COOR, CONR7R8, OCO(C1-C6)alkyle, S(O)m-NR7R8, un groupe aryle, ledit groupe aryle pouvant être éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe (CrC6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, halo(C1-C6)alkyle, (C1-C6JaIcOXy, halo(C1-C6)alcoxy, NR7R8, OR, nitro, cyano, COOR, CONR7R8, S(O)mNR7R8,
R3 représente un groupe trifluorométhyle,
R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène, ou bien R4 et R5 forment avec l'atome de carbone qui les porte un cycle saturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et contenant éventuellement de O à 1 hétéroatome choisi parmi O, N ou S, R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CVCeJalkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(Ci-C6)alkyle, un groupe
Figure imgf000086_0001
nitro, amino, un groupe NR7R8, COOR, un groupe NR7(SO2)R8, CONR7R8, un groupe aryle ou un groupe hétérocycle, les groupes aryle et hétérocycle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe
Figure imgf000086_0002
(C1-C6JaIcOXy ou cyano,
R, R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe
Figure imgf000086_0003
(C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyle(C1-C6)alkyle, un groupe aryle, 817Ie(C1- C6)alkylène, ou bien R7 et R8 peuvent former avec l'atome qui les porte un cycle saturé, partiellement insaturé ou insaturé, contenant de 5 à 7 atomes de carbone et contenant éventuellement en plus un hétéroatome choisi parmi O, N ou S(O)01,
X représente un groupe (C1-C2)alkylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (CrCβJalkyle, m représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs O, 1 ou 2 et n représente un nombre entier pouvant prendre les valeurs 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6, le carbone portant le groupe benzyle substitué par R2 est de configuration absolue S, le carbone portant le groupe hydroxyle est de configuration absolue R, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que X représente un groupe méthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (CrC6)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que X représente un groupe éthylène, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6)alkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
4. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (CrCβJalkyle, halo(CrC6)alkyle, un groupe NR7SO2R8, un aryle éventuellement substitué par un groupe cyano, ou bien R6 représente un hétérocycle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome de chlore ou un atome de fluor, un groupe méthyle, trifluorométhyle, un groupe NMeSO2Me, un phényle substitué par un groupe cyano, ou bien R6 représente un oxazole.
6. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que R1 représente un groupe (CrC10)alkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6)alkyle, un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou bien R1 représente un groupe (Ci-C6)alkyle-O-(CrC6)alkyle ou un groupe aralkyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, R2 représente un ou plusieurs groupes choisis parmi un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène,
R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou forment avec l'atome de carbone qui les porte un groupe cyclopropyle,
R6 représente un groupe choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (d-CeJalkyle, halo^-Ceîalkyle, un groupe NR7SO2R8, un aryle éventuellement substitué par un groupe cyano, ou bien R6 représente un hétérocycle, R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CrC6)alkyle, R8 représente un groupe (CrCeJalkyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
7. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
• Λ/-[(1 S,2F?)-1 -benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1 oxo-2-(1 - propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • Λ/-[(1 S,2R)-1-benzyl-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyljamino) propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1 -benzyl-2-hydroxy-3-{[3-(trifluorométhyl)benzyl]amino}propyl]-1 -oxo-2- (1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• 2-benzyl-Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl]_ cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-1-oxo-2-pentyl-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-méthoxyéthyl)-1 -oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-2-(2-éthoxyéthyl)-1-oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5- carboxamide et son chlorhydrate (1 :1) • Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2f?)-1 -(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1 -[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-2-[1 -(4-fluorophényl)éthyl]-1 -oxo-1 ,2,3,4-tétrahydroiso quinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl} amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1-oxo-2-(1-propylbutyl) isoindoline-3-méthyl-4-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-6-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]-1 -oxo-2-(1 - propylbutyl)isoindoline-4-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-trifluorométhyl-1 -oxo-2-(1 -propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1). • Λ/-[(1 S,2F?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-
(trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}_ amino)propyl]-7-[(méthylsulfonyl)amino]-1 -oxo-2-(1 - propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydroisoquino_ léine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Chlorhydrate (1 :1) de Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3- (trifluorométhyl)phényl]cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-oxazolyl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)- 1 ,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide
• Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl) phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-(3-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-(2-cyano-phényl)-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-méthyl-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxa_ mide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1S,2R)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-chloro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 , 2,3,4- tétrahydroisoquinoléine-5-carboxa_ mide et son chlorhydrate (1 :1)
• Λ/-[(1 S,2f?)-1-(3,5-difluorobenzyl)-2-hydroxy-3-({1-[3-(trifluorométhyl)phényl] cyclopropyl}amino)propyl]-7-fluoro-1-oxo-2-(1-propylbutyl)-1 ,2,3,4-tétrahydro isoquinoléine-5-carboxamide et son chlorhydrate (1 :1).
8. Composé de formule (MIa)
Figure imgf000089_0001
(MIa) dans laquelle R1 et R6 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
9. Composé de formule (UIb)
Figure imgf000089_0002
(IMb)
dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
10. Composé de formule (MIc)
Figure imgf000089_0003
dans laquelle R1, R7 et R8 sont tels que définis dans la formule générale (I) selon la revendication 1.
11. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable.
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de toute maladie dans laquelle l'activité beta-secretase est impliquée.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro-vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire.
15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, l'ischémie cérébro-vasculaire.
16. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d'Huntington, la maladie de
Creutzfeld-Jacob, le syndrome de Down, la démence à corps de Lewy, la démence sénile, la démence fronto-temporale, l'amyloïdose cérébrale et systémique, les troubles cognitifs légers, l'angiopathie cérébrale amyloïde, les troubles primaires et secondaires de la mémoire, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose multiple, les neuropathies périphériques, les neuropathies diabétiques, la migraine, les troubles de l'humeur, la dépression, l'anxiété, les désordres vasculaires tels que l'athérosclérose, l'ischémie cérébro-vasculaire, les tumeurs et les troubles de la prolifération cellulaire.
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