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MC2040A1 - Derives d'acides amines - Google Patents

Derives d'acides amines

Info

Publication number
MC2040A1
MC2040A1 MC892058A MC2058A MC2040A1 MC 2040 A1 MC2040 A1 MC 2040A1 MC 892058 A MC892058 A MC 892058A MC 2058 A MC2058 A MC 2058A MC 2040 A1 MC2040 A1 MC 2040A1
Authority
MC
Monaco
Prior art keywords
tert
hydroxy
formula
butyl
group
Prior art date
Application number
MC892058A
Other languages
English (en)
Inventor
Krishan Handa Balraj
James Machin Peter
Armstrong Martin Joseph
Redshaw Sally
John Thomas Gareth
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB888813940A external-priority patent/GB8813940D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MC2040A1 publication Critical patent/MC2040A1/fr

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

1
La présente invention concerne des dérivés d ' acides aminés
Les dérivés d'acides aminés fournis par l'invention sont des composés de formule générale r2 S4 ( Q )_ R7
I I f
R1—N CO CH CH2—N^ r8
CH NH N»-" 1
R3 RS T R6 R9
5 où n vaut zéro ou 1 ; R1 représente alcoxycarbonyle,
aralcoxycarbonyle, alcanoyle, cycloalcoylcarbonyle, aralcanoyle, aroyle, hétérocyclylcarbonyle, alcoylsulfo-nyle, arylsulfonyle, monoaralcoylcarbamoyle, cinnamoyle ou a-aralcoxycarbonylamino-alcanoyle et R^ représente 10 un hydrogène ou et R^ ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un groupe imide cyclique de formule 0
? \
N—
Q.
V
(a)
0
où P et Q ensemble représentent un système aromatique ; r3 représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, hétérocyclylalcoyle, cyanoalcoyle, alcoyl-15 suifinylalcoyle, carbamoylalcoyle ou alcoxycarbonyl-
alcoyle ou, guand n vaut zéro, R^ peut également représenter un alcoylthioalcoyle ou, lorsque n vaut 1, R3 peut également représenter un alcoylsulfonylalcoyle ; R4 représente un alcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoyl-20 alcoyle, aryle ou aralcoyle ; R^ représente un hydrogène et R® représente un hydroxy ou R^ et R^ représentent ensemble un oxo ; R7 et R^ représentent ensemble un groupe triméthylène ou tétraméthylène qui est éventuel-
<
2
lement substitué par un hydroxy, alcoxycarbonylamino ou acylamino ou bien où un groupe -CH2- est remplacé par -NH-, -N(alcoxycarbonyl)-, -(acyl)- ou -S- ou qui porte un noyau cycloalcane, aromatique ou hétéroaromati-5 que condensé ; et représente un alcoxycarbonyle,
monoalcoylcarbamoyle, monoaralcoylcarbamoyle, monoaryl-carbamoyle ou un groupe de formule
C0/H\ /c°\ u
—CO CH NH R
J[xo où rH et rH représentent chacun un alcoyle ;
et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement 10 acceptables.
Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont ! , T
nouveaux 1,
et possèdent des propriétés pharmacologiques intéres-15 santés. En particulier, ils inhibent les protéases d'origine virale et peuvent être utilisés dans la prophylaxie ou le traitement des infections virales, en particulier des infections causées par HIV et autres rétro-virus.
20 Les objets de l'invention sont les composés de formule I et leurs sels mentionnés ci-dessus en tant que tels et aux fins d'utilisation comme substances thérapeutiquement actives, un procédé pour la préparation desdits composés, et les sels, intermédiaires 25 utilisés dans ledit procédé, les médicaments contenant lesdits composés et sels, l'application desdits composes et sels pour combattre ou prévenir les maladies, en particulier pour le traitement ou la prophylaxie des infections virales, et l'application desdits composés 30 et sels à la préparation de médicaments pour le traite ment ou la prophylaxie des infections virales.
Tel qu'utilisé dans la présente description, le terme "alcoyle" seul ou en combinaison, désigne un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant
3
un maximum de'8, de préférence un maximum de 4, atomes de carbone comme méthyle,, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle,'sec.butyle, tert.butyle, pentyle, hexyle etc. Le terme "alcoxy", seul ou en combinaison, désigne un groupe alcoyléther dans lequel le groupe 5 "alcoyle" a la signification donnée plus haut, comme méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, sec.butoxy, tert.butoxy, etc. Le terme "cycloalcoylalcoyle" désigne un groupe alcoyle tel que défini plus haut qui est substitué par un groupe alcoy-xO le contenant de 3 à 8, de préférence de 3 à 6, atomes de carbone comme cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo-pentyle, cyclohexyle, etc. Le terme "aryle", seul ou en combinaison, désigne un groupe phényle ou naphtyle qui porte éventuellement un ou plusieurs substituants x5 choisis parmi alcoyle, alcoxy, halogène, hydroxy,
amino, etc, comme phényle, p-tolyle, 4-méthoxyphényle, 4-tert.butoxyphényle, 4-fluorophényle, 4-chlorophényle, 4-hydroxyphényle, 1-naphtyle, 2-naphtyle, etc. Le terme "aralcoyle" seul ou en combinaison, désigne un 2U groupe alcoyle tel que défini plus haut, dans lequel un atome d'hydrogène est défini par un groupe aryle tel que défini plus haut, comme benzyle, 2-phényléthyle, etc. Le terme "aralcoxycarbonyle", seul ou combinaison, désigne un groupe de formule -C(0)-0-aralcoyle dans 25 lequel le terme "aralcoyle" a la signification donnée plus haut, comme benzyloxycarbonyle, etc. Le terme "alcanoyle", seul ou en combinaison, désigne un groupe acyle dérivé d'un groupe acide alcanecarboxylique comme acétyle, propionyle,' butyryle, valéryle, 4-méthyl-30 valéryle, etc. Le terme "cycloalcoylcarbonyle" désigne un groupe acyle dérivé d'un acide monocyclique ou cycloalcanecarboxylique ponté, comme cyclopropanecarbonyle, cyclohexanecarbonyle, ad^mentanecarbonyle, etc, ou d'un acide cycloalcanecarboxylique monocyclique benzo-condensé qui est éventuellement substitué par, par exemple, un alcoylamino, comme 1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtoyle,
4
2-acétamido-l,2,3,4-tétrahydro-2-naphtoyle. Le terme "aralcanoyle" désigne un groupe acyle dérivé d'un acide alcanecarboxylique aryl-substitué comme phényl-acétyle, 3-phénylpropionyle(byrirocinnamoyle), 4-phényl-5 butyryle, (2-naphtyl)acétyle, 4-chlorohydrocinnamoyle,
4-aminohydrocinnamoyle, 4-méthoxyhydrocinnamoyle, 4-méthoxyhydrocinnamoyle, etc. Le terme "aroyle" désigne un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique aromatique ; par exemple, un acide benzoïque ou naphtoique 10 éventuellement substitué comme benzoyle, 4-chloro-benzoyle, 4-carboxybenzoyle, 4-(benzyloxycarbonyl)-benzoyle, 1-naphtoyle, 2-naphtoyle, 6-carboxy-2-naphtoyle, 6-(benzyloxycarbonyl)-2-naphtoyle, 3-benzyloxy-2-naphtoyle, 3-hydroxy-2-naphtoyle, 3-i5 (benzyloxyformamido)-2-naphtoyle, etc. La fraction hétérocyclique d'un groupe hétérocyclylcarbonyle ou hétérocyclylalcoyle est un hétérocycle monocyclique, bicyclique ou tricyclique, saturé, partiellement non saturé ou aromatique, qui contient un ou plusieurs 20 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre, qui est éventuellement substitué sur un ou plusieurs atomes de carbone par halogène, alcoyle, alcoxy, oxo, etc, et/ou sur un atome d'azote secondaire (c'est-à-dire -NH-) par un alcoyle, aralcoxycarbonyle, alca-25 noyle, phényle ou phénylalcoyle ou sur un atome d'azo-tertiaire (c'est-à-dire =N-) par un oxydo et qui est attaché via un atome de carbone. Comme exemples de tels groupes hétérocyclyles, on peut citer pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle, triamorpholi-30 nyle, pyrrolyle, imidazolyle (p. ex. imidazol-4-yle,
1-benzyloxycarbonylimidazol-4-yle, etc), pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, furyle, thiényle, triazolyle, oxyzolyle, thiazolyle, indolyle (p. ex.
2-indolyle, etc), quinoléyle (p. ex. 2-quinoléyle,
3-quinoléyle, l-oxydo-2-quinoléyle, etc), isoquinoléyle
(p. ex. 1-isoquinoléyle, 3-isoquinoléyle, etc), tétrahydroquinoléyle (p. ex. 1,2,3,4-tetrahydro-2-quinoléyl, etc), 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléyle (p. ex. 1,2,3,4-tétrahydro-l-oxo-isoquinoélyle, etc), quinoxalinyle, 3-carbolinyle, etc. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
Un groupe cinnamoyle dénoté par peut
être non substitué ou peut porter sur le noyau phényle un ou plusieurs substituants choisis parmi alcoyle, alcoxy, halogène, nitro, etc.
Le système aromatique dénoté par P et Q ensm-ble dans la formule (a) donnée plus haut peut être monoclyclique (p. ex. 1,2-phénylène ou thiénylène) ou polycyclique (p. ex. 1,2-naphtylène, 2,3-naphtylène, 1,8-naphtylène, 2,3-anthrylène, etc) et peut être non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi alcoyle, alcoxy, halogène, etc.
Comme il a été mentionné plus haut, un groupe triméthylène ou tétraméthylène dénoté par R7 et R^ ensemble peut être éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou un groupe alcoxycarbonylamino (p. ex. tert-butoxycarbonylamino) ou un groupe acylamino (c'est-à-dire un groupe alcanoylamino, cycloalcoyl-carbonylamino, aralcanoylamino ou aroylamino).
Autre solution, un groupe -CH2- ou un groupe triméthylène ou tétraméthylène dénoté par R7 et R^ ensemble peut être remplacé par -NH-, -N(alcoxycarbonyl)-, par exemple -N(tert.butoxycarbonyl)-, -N(acyl)- ou -S-. Lorsqu'un groupe triméthylène ou tétraméthylène dénoté par R7 et R^ ensemble porte un noyau cyclo-alcane condensé, ce peut être, par exemple, un noyau
cycloalcane condensé contenant de 3 à 6 atomes de car bone comme un noyau cyclopentane, cyclohexane, etc, condensé, et lorsque le groupe triméthylène ou tétraméthylène porte un noyau aromatique ou hétéroaromati-que condensé, ce peut être, par exemple, un noyau ben zène, indole ou thiphène condensé qui peut être éven-
i tuellement substitué sur un ou plusieurs atomes de carbone par un halogène, alcoyle, alcoxy, etc. Ainsi, -N(r7)-CH(r8)(r9) peut représenter, par exemple, l'un des groupes suivants :
R
12
—N
N—R
13
R
9
R
9
(c)
(d)
(e)
(f )
.N,
R
9
(g)
(h)
7
et r'V
<-V/'
(i) R9
( j)
où a la signification donnée plus haut, représen te un hydrogène, hydroxy, alcoxycarbonylamino ou acyla-mino, rI^ représente un hydrogène, alcoxycarbonyle ou acyle, m vaut 1 ou 2 et p vaut 1 ou 2. 5 Les sels d'addition d'acides pharmaceutique ment acceptables des composés de formule I sont des sels formés avec des acides inorganiques, par exemple des acides halohydriques, comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide 10 nitrique, l'acide phosphorique, etc, ou avec des acides organiques, par exemple l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluène sulfonique, etc.
-l5 Les composés de formule I contiennent au moins trois atomes de carbone asymétriques et sont donc présents sous forme de diastéréisomères optiquement purs de mélanges de diastéréoisomères, de racémates diasté-réoisomériques ou de mélanges de racémates diastéréo-20 isomériques. L'invention comprend dans sa portée toutes ces formes.
Un groupe particulier de composés de formule I comprend ceux dans lesquels n vaut zéro, R^ représente
!
8
un alcoyle, cycloal.coyle, aryle, aralcoyle, hétéro-cyclylalcoyle, cyanoalcoyle, alcoylthioalcoyle, carba-moylalcoyle ou alcoxycarbonylalcoyle et R7 et R^ représentent ensemble un groupe triméthylène ou tétraméthylène où un groupe -CH2- peut être remplacé par -NH- ou -S- ou qui peut porter un noyau cycloalcane, aromatique ou hétéroaromatique condensé.
Dans les composés de formule I ci-dessus, de préférence R^ représente un alcoxycarbonyle, aralcoxy-carbonyle, alcanoyle, cycloalcoylcarbonyle, aralcanoyle aroyle, hétérocyclylcarbonyle ou a-aralcoxycarbonylamino alcanoyle, en particulier benzyloxycarbonyle, 2-naphtoyle, l-hydroxy-2-naphtoyle, 3-hydroxy-2-naphtoyle, 3-benzyloxy-2-naphtoyle, 2-quinoléylcarbonyle ou 3-quinoléylcarbonyle, et R^ représente un hydrogène. R^ représente de préférence un alcoyle, cyanoalcoyle, alcoylthioalcoyle ou carbamoylalcoyle, en particulier cyanométhyle, méthylthiométhyle ou carbamoylméthyle. R4 représente de préférence un aralcoyle, en particulier benzyle. De préférence, R^ représente un hydrogène et R® représente un hydroxy. De préférence, -N(r7)-CH(r8)(r9) représente un des groupes de formule (c) à (i) ci-dessus, en particulier un groupe de formule (c) où r!2 représente un hydrogène et m vaut 2 ou r!2 représente un tert.butoxycarbonylamino et m vaut 1, un groupe de formule (d) où R1-* représente un tert.butoxycarbonyle un groupe de formule (e) où m vaut 1, un groupe de formule (f) où m et p valent tous les deux 1, ou un groupe de formule (g) (i) ou (j). En ce qui concerne R®, il représente de préférence un alcoxycarbonyle, en particulier tert.butoxycarbonyle, monoalcoylcarbamoyle, en particulier iso-
butylcarbamoyle ou tert.butylcarbamoyle, ou un groupe de formule (b), en particulier un groupe où R^° représente un sec.butyle et' rH représente un isobutyle.
D'après ce qui précède, on appréciera que les composés particulièrement préférés de formule I sont ceux où Rl représente un benzyloxycarbonyle, 2-naphtoyle,
r
1-hydroxy-2-naphtoyle, 3-hydroxy-2-naphtoyle, 3-benzyloxy-
2-naphtoyle, 2-quinoléylècarbonyle ou 3-quinoléylcarbo-nyle et R2 représente un hydrogène, R3 représente un cyanométhyle, méthylthiométhyle ou carbamoylméthyle,
r4 représente un benzyle,' et R^ représente un hydrogène et R® représente un hydroxy et -N(R7)-CH(R®)(R^) représente un groupe de formule (c) ci-dessus, où R12 représente un hydrogène et m vaut 2 ou R12 représente un tert.butoxy'carbonylamino et m vaut 1, un groupe de formule (d) ci-dessus, où R13 représente un tert.butoxy-carbonyle, un groupe de1formule (e) ci-dessus où m vaut 1, un groupe de formule (f) ci-dessus, où m et p valent tous les deux 1 ou un groupe de formule (g) Ci) ou (j) ci-dessus et R 9 représente un tert. butoxycarbonyle, isobutylcarbamoyle, tert/butylcarbamoy 1^-ou un groupe de formule (b) dans lequel R1^ représente un sec.butyle et rH représente un isobutyle.
Comme composés de formule I particulièrement préférés, on peut citer :
2
N -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-aminoJ-2(R ou S)-hydroxy-f-phénylbutylJ-N1-tert.butyl-L -pcolinamide,
2
N -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJ-amino]-2(R ou S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N1-isobutyl-L--pcolinamide,
2
N -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-as paraginyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutylJ-N^-tert.butyl-4(R)--thiazolidinecarboxamide,
10
N-tect.butyl 1-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-[[N-(2--quinolylcarbonyl)-L-asparaginylJaminoJbutylJ-2(S)-
- pipéeidinecarboxamide,
l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJamino; 5 -2 (R) - hydroxy-4- phe'nyl bu tyl ]-N-ter t. bu ty 1-oc tahydeo--(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrole-2(S)-carboxamide.
1-C3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJamino ; -2(R)-hydroxy-4-phényIbutylJ-N-tert.butyl-2(S)-piperidine cacboxaraide,
10 2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJamino]
-2 (R) -hydr oxy-4-phe'nyl bu tyl J-N-tert. butyl-l,2,3,4-te'tra hydropyrido[3,4-bJindole-l-carboxamide,
N-tect.butyl-3-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-napht oyl) L -aspacaginylJaminoJ-4-phénylbutylj-4(R)-thiazolidinecacDox
15 amide,
12
N - ter t. butyl-N - [ 2 (R).- hydr oxy- 4- pheny 1- 3 ( S ) - [ [N-
- ( 2 -qui no léyl car bonyl ) - L-as jparaginyl J ami no J-L-prolinamide N2-oxyde,
l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanylJamin. 20-2(R)-hydroxy-4-pheny1 butyÎJ-N-tert.butyl-2 (S )-pipe'r idiae cacboxamide,
1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJamino j -2(R)-hydroxy-4-phenylbutylJ-4-(tert.butoxycarbonyl)-N--tert. butyl-2 (R ou S )-pipe'raz inecar boxamide, 25 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanyIj-amino ]-2 (R) - hydr oxy-4-phe'ny Ibutyl J - 4- ( ter t. butoxycar bon y . -N-tert. butyl-2 (R ou S)-pipe'razinecarboxamide,
2
N -[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJ-amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyIbutylJ-4(R)-(tert.butoxy-formamido)-N1-tect.butyl-L-prolinamide,
1-[3(S)-[[N-(3-benzyloxy-2-napht. oyl)-L-asparaginylj
11
I
aminoJ-2(R)-hydroxy-4-phény1butylJ-N-tect.butyl-2(S)--piperidinecacboxamide,
N-tert. bu tyl-l-[2 (R) - hydr oxy-4-phe'nyl - 3 (S ) - [ [N- ( 2--quinol4rlcarbonyl)-L-aspacaginylJaminoJbutyl]-2-pipecidine 5 cacboxamide 1-oxyde,
N-tect.butyl 1-[3(S)-[[N-(3-hydroxy-2-napht oyl)-L-
-aspacaginyljaminoJ-2(R)-hydcoxy-4-phényIbutyl]- 2(s)-$
-pipecidinecacboxamide,
tcans-2-[3(S)- [[N-(benzy1oxycacbonyl)-L-aspacaginy1] 10 aminoJ-2(R)-hydcoxy-4-phényIbutylJ-N-tert.butyl-décahydro -(4aR,8aS)-isoquinopiné-3(S)-cacboxamide,
4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.buty1-1-[2(R)-hydroxy -4-phényl-3(S)-[[N-(2-quinokylcarbonyl)-L-asparaginylJ-aminoJbutylJ-2 (R oo S)-pj.pérazinecarboxamide, j-5 N-tert.butyl-l-[2(R)-hydcoxy-3(S)-[[N-(l-hydroxy-2--napht oyl)-L-asparaginylJamino]-4-phényIbutylJ-2(S)--pipecidinecacboxamide,
tcans-N-tect.butyl-décahydco-2-[2(R)-hydroxy-4-pheny1 -3 (S)-[ [N- (2-quinotylcacbofiy 1 ) - L-aspacaginy 1 Jamino J butyl J 2U -(4aR,8aS)-isoquino]/ine-3(S)-carboxamide •
N-tect.butyl-1-[2(R)-hydcoxy-4-phényl-3(S)-[[N-(2-/ /
-quinotylcacbonyl)-L-cysteinylJamino J buty1J-2(S)--pipecidinecacboxamide.
Les composés de formule I les plus préférés
25
sont :
N-tect.Buty1-1-[2(R)-hydcoxy-3(S)-[[N-(2-napht oyl) - L
-aspacaginyl Jamino J-4-phény Ibutyl J-2 (S) - pipe'cid inecar boxamide,
30 N-tect.butyl-octahydco'-l-[2(R)-hydcoxy-4-phényl-3(S)-
-[[N-(2-quinokylcacbonyl)-L-aspacaginy1JaminoJ butylJ--(3aS,6aS)-cyclopenta[bJpyccole-2(S)-cacboxamide
N-tect. bu tyl-1, 2 , 3 , 4-te'tcahydco-2- [ 2(R)-hydroxy-4--phe'nyl-3 (S)-[[N-(2-quin©]eylcacbonyl)-L-aspacaginylJamino butylJpycido[3.4-b]indole-l(R ou S)-cacboxamida.
12
Selon le procédé fourni par l'invention, on prépare les composés de formule I ci-dessus et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables
(a) pour préparer un composé de formule I où n vaut zéro, en faisant réagir un composé de formule générale
R'
CH
H2N
R5 Y
CH.
•N.
CH' 9
I I
où R4, r5, r6, r7, r8 et r9 ont la signification donnée ci-dessus,
avec un acide de formule générale où R1, R2 et ,r3 ont la signification donnée plus haut, ou un de ses dérivés réactifs, ou
(b) pour préparer un composé de formule I où n vaut zéro, R^ représente un hydrogène et R® représente un hydroxy, en réduisant un composé de formule I où n vaut zéro et R^ et R^ ensemble représentent un oxo, ou
13
Y
t
(c) pour préparer un composé de formule I où n vaut zéro et représente un alcanoyle, cyclo-alcoylcarbonyle, aralcanoyle, aroyle, hétérocyclylcarbonyle, alcoylsulfonyle, arylsulfonyle, cinnamoyle 5 ou a-aralcoxycarbonylaminoalcanoyle et R2 représente un hydrogène ou R^ et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés représentent un groupe imide cyclique de formule (a) ci-dessus, en faisant réagir un composé de 'formule générale
10 où R3, R4, R5, R6, R7, R8 et
R9 ont la signification donnée plus haut,
avec un agent donnant un groupe alcanoyle, cycloalcyl-carbonyle, aralcanoyle, aroyle, hétérocyclylcarbonyle, alcoylsulfonyle, arylsulfonyle, cinnamoyle ou j,5 ct-aralcoxycarbonylaminoalcanoyle ou avec un agent formant un groupe imide cyclique de formule (a) ci-dessus, ou
(d) pour préparer un composé de formule I où n vaut zéro et R^ représente un monoaralcoylcarbamoyle 20 et R2 représente un hydrogène, en faisant réagir un composé de formule IV ci-dessus avec un composé de formule générale
R1'-N=C=0 ' V
14
où 1 représente un aralcoyle,
ou
(e) pour préparer un composé de formule I où R3 représente un alcoylsulfinylalcoyle et n vaut zéro, en oxydant un composé de formule I où R3 représente un alcoylthioalcoyle et n vaut zéro, ou
(f) pour préparer un composé de formule I où n vaut 1 en oxydant un composé de formule I où n vaut zéro, ou
(g) pour préparer un composé de formule I où n vaut 1 et R^ représente un groupe N-hétérocyclyl-carbonyl-N-oxyde aromatique et R2 représente un hydrogène, en oxydant un composé de formule I où n vaut
1 et r! représente un groupe N-hétérocyclylcarbonyle 2 , '
aromatique et R représente un hydrogène, ou
(h) pour préparer un composé de formule I
où n vaut 1 et R3 représente un alcoylsulfonylalcoyle, en oxydant un composé de formule I où n vaut 1 et R3 représente un alcoylsulfonylalcoyle, en oxydant un composé de formule I où n vaut 1 et R3 représente un al-coylesulfinylalcoyle, ou
(i) pour préparer un composé de formule I où r! représente un aroyle carboxy-substitué, un aroyle hydroxy-substitué ou un hydrocinnamoyle et représente un hydrogène, en hydrogénant catalyti-quement un composé de formule I où R^ représente un aroyle, benzyloxycarbonyle-substitué, un aroyle benzyloxy-substitué ou un cinnamoyle et R2 représente un hydrogène, ou
(j) pour préparer un composé de formule I où R3 représente un imidazol-4-yle et/ou R4 représente un aryle hydroxy-substitué ou un aralcoyle hydroxy-substitué et/ou R7 et R8 représentent ensemble
15
triméthylène ou tétraméthylène où un groupe -CH2- est remplacé par un groupe -NH-, en traitant un composé de formule I où représente un 1-(benzyloxycarbonyl)-imidazol-4-yle et/ou R4 représente un aryle tert. butoxy-substitué ou un aralcoyle tert.butoxy-substitué et/ou R7 et R8 représentent ensemble un groupe triméthylène ou tétraméthylène où un groupe -CH2- est remplacé par un -N(tert.butoxy-carbonyle)- avec un acide fort, ou
(k) pour préparer un composé de formule I où R7 et R® ensemble représentent un groupe triméthylène ou tétraméthylène qui est substitué par un acylamino ou bien où un groupe -CH2- est remplacé par un -N(acyl)-, en acylant un composé de formule générale f f (îV
v:
8
*CH NH X CH'
la 5 \ g l9
RJ R R R
où n, R1, R2f R-*, R4, R5f R6 et R9 ont la signification donnée plus haut et R7' et R8' ensemble représentent un groupe triméthylène ou tétraméthylène qui est substitué par un amino ou bien où un groupe -CH2~ est remplacé par -NH- et/ou
(1) si on le désire en séparant un mélange de racémates diastéréoisomériques en les racémates diastéréoisomériques o,ur les diastéréomères optiquement purs, ou
16
(m) si on le désire, en séparant un mélange de diastéréoisomères en les diastéréoisomères optiquement purs, et/ou
(n) si on le désire, en transformant un compo-5 sé de formule I obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable.
La réaction d'un composé de formule II avec un acide de formule III selon le mode de réalisation (a) du procédé peut être conduite selon des procédés 10 connus en tant que tels dans la chimie des peptides.
Ainsi, lorsqu'on utilise de formule III, la réaction est de préférence conduite en présence d'un agent de condensation comme 1'hydroxybenzotriazole et le dicyclohexylcarbodiimide. Cette réaction est commodé-15 ment conduite dans un solvant organique inerte comme un éther (p. ex. diéthyléther, tétrahydrofuranne, etc) ou le diméthylformamide à basse température, commodément entre environ -10°C et +5°C et en particulier à environ 0°C. Les dérivés réactifs appropriés d'acides 20 de formule III que l'on peut utiliser sont, par exemple, les halogénures d'acide correspondants (p. ex. chlorures d'acides) anhydrides d'acides, anhydrides mixtes, esters activés, etc. Lorsqu'on utilise un dérivé réactif, la réaction est commodément conduite dans un 25 solvant organique inerte comme un hydrocarbure alipha-tique halogéné (p. ex. dichlorométhane, etc) ou un éther (p. ex. diéthyléther, tétrahydrofuranne, etc), et, si besoin est, en présence d'une base organique (p. ex. N-éthylmorpholine, diisopropyléthylamine, 30 etc) à basse température commodément entre -10°C et +5°C et en particulier à environ 0°C.
17
La réduction d'un composé de formule I où R5 et R® ensemble représentent un oxo selon le mode de réalisation (b) du procédé, peut s'effectuer selon des procédés connus en tant que tels pour la réduction d'un 5 groupe carbonyle en un groupe hydroxy. Ainsi, par exemple, on peut conduire la réduction en utilisant un hydrure métallique complexe comme un borohydrure de métal alcalin, en particulier le borohydrure de sodium, dans un solvant organique approprié comme un 10 alcanol (p. ex. méthanol, éthanol, propanol, isopro-
panol, etc). Commodément, la réduction est conduite aux environs de la température ambiante.
Selon le mode de réalisation (c) du procédé, les agents appropriés qui donnent un groupe alcanoyle, j_5 cycloalcoylcarbonyle, aralcanoyle, aroyle, hétérocyclyl carbonyle, alcoylsulfonyle, cinnamoyle ou a-aralcoxy-carbonylaminoalcanoyle sont les acides correspondants ou leurs dérivés réactifs comme les halogénures d'acides correspondants (p. ex. chlorures d'acides), anhy-2o drides d'acides, anhydrides mixtes, esters activés,
etc, et les agents appropriés qui forment un groupe imide cyclique de formule (a) ci-dessus sont les composés de formule HOOC-P-Q-COOAralcoyle où P et Q ont la signification donnée plus haut. La réaction d'un 25 composé de formule IV avec les agents mentionnés ci-
dessus est conduite de la même manière que celle décrite plus haut en liaison avec le mode de réalisation (a) du procédé. Dans la réaction d'un composé de formule IV avec un composé de formule 30 HOOC-P-Q-COOAra.lcoyle, le produit réactionnel initialement formé perd spontanément une molécule d'aralcanoyle (HQ-aralcoyle) avec formation d'un groupe imide cyclique.
18
La réaction d'un composé de formule IV avec un composé de formule V selon le mode de réalisation (b) du procédé peut s'effectuer de façon connue.
Ainsi, la réaction est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure ali-phatique halogéné (p. ex. dichlorométhane, etc)
à une température comprise entre environ 0°C et la température ambiante, de préférence à la température ambiante.
L'oxydation selon les modes de réalisation (e), (f), (g) et (h) du procédé peut s'effectuer selon des procédés connus. L'oxydation est de préférence conduite en utilisant un peracide organique comme l'acide peracétique, l'acide perbenzoïque, un acide halo-perbenzoïque, comme l'acide n-chloroperbenzoique,
l'acide perphtalique, etc, bien qu'elle puisse également être conduite en utilisant du peroxyde d'hydrogène. L'oxydation est commodément conduite en présence d'un solvant organique qui est inerte dans les solutions de la réaction, par exemple un alcanol comme le méthanol, l'éthanol, etc, un hydrocarbure halogéné comme le chlorure de méthylène, etc, etc. L'oxydation peut être conduite dans un large intervalle de températures, par exemple un intervalle compris entre environ -70°C et les environs de la température ambiante.
L'hydrogénation catalytique selon le mode de réalisation (i) du procédé peut s'effectuer de façon connue. Commodément, l'hydrogénation catalytique est conduite en présence d'un catalyseur en métal noble, de préférence un catalyseur en palladium comme le palladium sur charbon, et dans un solvant organique inerte (p. ex. un alcanol comme l'éthanol, 1'isopropanol, etc)
19
aux environs de la température ambiante et à la pression atmosphérique. Lorsqu'on hydrogène catalytiquement selon ce mode de réalisation un composé de formule I où R1 représente un cinnamoyle nitro-substitué et R2 représente un hydrogène, on obtient un composé de formule I où Rl représente un hydrocinnamoyle amino-substitué et R2 représente un hydrogène.
On peut conduire le mode de réalisation (j) du procédé en utilisant un acide inorganique fort, par exemple un acide halohydrique comme l'acide chorhy-drique ou l'acide bromhydrique, ou un acide organique fort, par exemple, un acide alcanecarboxylique halogéné comme l'acide trifluoracétique, etc. Ce mode de réalisation peut être conduit selon des procédés connus ; par exemple, en présence ou en l'absence d'un solvant organique inerte (p. ex. un ester d'acide alcanecarboxylique comme l'acétate d'éthyle, etc) et à une température comprise entre environ 0°C et environ la température ambiante, de préférence aux environs de la température ambiante.
On peut conduire l'acylation d'un composé de formule VI selon le mode de réalisation (k) du procédé selon des procédés connus. Commodément, l'acylation est effectué^ en utilisant un halogénure d'acyle comme un chlorure ou bromure d'acyle en présence d'un solvant organique inerte comme le diméthylformamide, etc, et à une température comprise entre environ 0°C et la température ambiante. Au lieu d'un halogénure d'acide on peut naturellement utiliser également un dérivé d'acide réactif différent, comme un anhydride d'acide, etc.
On peut procéder aux séparations optiques selon les modes de réalisation (1) et (m) du procédé
20
selon des procédés classiques ; par exemple par chroma tographie sur colonne, chromatographie en couche mince chromatographie en phase liquide haute pression, etc.
en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement accep table selon le mode de réalisation (n) du procédé peut s'effectuer en traitant un tel composé de façon classi que avec un acide inorganique, par exemple un acide halohydrique, comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, etc, ou avec un acide organique comme l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique; l'acide tartrique, l'aci de méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique,
comme produits de départ dans le mode de réalisation (a) du procédé sont nouveaux et font également l'objet de l'invention.
par exemple, en faisant réagir un composé de formule générale
La transformation d'un composé de formule I
etc.
Les composés de formule II qui sont utilisés
On peut préparer les composés de formule II,
R
4
II
VII
0
21
où a la signification donnée plus haut, R-^ représente un groupe protecteur d'amino (p. ex. tert. butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle) et X représente un atome de chlore ou de brome,
avec un composé de formule générale-
R7
HN^ R8 \H V111
i9
où R7, R8 et R9 ont la signification donnée plus haut, et soit en séparant le groupe R^ du composé résultant de formule générale
,14
-HN
CH.
■N"
C
II
0
•CH'
19
I X
où R^, R7, R8, R9 et r!4 ont la signification donnée 10 plus haut,
pour donner un composé de formule II où R^ et R^ ensemble représentent un oxo, ou en réduisant les composés de formule IX et en séparant le groupe R^ du composé résultant de formule générale
/ \ / 2'
* HN
/\
H OH
-N'
•CH-
22
où r^/ r7, r8, r9 et R^ ont la signification donnée plus haut,
pour donner un composé de formule II où R5 représente un hydrogène et R® représente un hydroxy.
La réaction d'un composé de formule VII, de préférence un composé où R^ représente un benzyloxycarbonyle, avec un composé de formule VIII, peut s'effectuer de façon connue ; par exemple dans un solvant organique inerte comme un hydrocarbure alipha-tique halogéné, (p.ex. dichlorométhane, etc) et en présence d'une base (p. ex. une trialcoylamine comme la triéthylamine, etc), commodément aux environs de la température ambiante.
Le clivage du groupe R^ d'un composé de formule IX peut également s'effectuer de façon connue ; par exemple en utilisant un acide organique fort comme un acide halohydrique ou un acide organique fort (p. ex. l'acide trifluoracétique, etc),' commodément entre environ 0°C et aux environs de la température ambiante. Autre solution, on peut cliver un groupe protecteur d*amino clivable par hydrogénolyse en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur en métal noble (p. ex. un catalyseur de palladium, comme le palladium sur charbon) dans un solvant organique ou un mélange de solvants qui est inerte dans les conditions de la réaction (p. ex. un alcanol comme l'éthanol 1'isopropanol, etc, un ester d'acide carboxylique comme l'acétate d'éthyle, etc) et commodément aux environs de la température ambiante.
La réduction d'un composé de formule IX pour donner un composé de formule X peut s'effectuer comme
23
10
il est dit plus haut en liaison avec la réduction d'un composé de formule I où n vaut zéro et et R^ ensemble représentent un oxo selon le mode de réalisation (b) du procédé de l'invention. Le. clivage d'un groupe rl 4
d'un composé de formule X peut s'effectuer de manière analogue à ce qui est dit plus haut en liaison avec le clivage du groupe R^4 d'un composé de formule IX.
Un autre procédé de préparation de composés de formule II où R^ représente un hydrogène et R^ représente un hydroxy, coihprend tout d'abord la réaction d'un composé de formule générale _4
/c\ /"2
R14—HN C
\
XI
'0
où et r!4 ont la signification donnée plus haut, 15 avec un composé de formule VIII ci-dessus, commodé
ment dans un solvant organique inerte comme un alcanol (p. ex. méthanol, etc) le diméthylformamide, etc, et à une température élevée, commodément entre environ 60°C et environ 120°C, puis le clivage du groupe R-^4 20 dans le produit de la réaction (composé de formule X
ci-dessus) comme il est dit plus haut.
Les composés de formule IV qui sont utilisés comme produits de départ dans les modes de réalisation (c) et (d) du procédé sont nouveaux et forment un 25 autre objet de l'invention.
c
24
On peut préparer les composés de formule IV, par exemple,i en clivant le groupe benzyloxycarbonyle ou tert.butoxycarbonyle d'un composé de formule I où n vaut zéro, R^ représente un benzyloxycarbonyle ou tert.butoxycarbonyle et R2 représente un hydrogène. Le clivage s'effectue de manière analogue à ce qui est dit plus haut en liaison avec le clivage du groupe R14 d'un composé de formule IX.
Les composés de formule VI où R7' et R8' ensemble représentent un groupe triméthylène ou trétra-méthylène où un groupe -CH2- est remplacé par -NH-, qui sont utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation (k) du procédé, sont un sous-groupe de composés de formule I. Les composés de formule VI où R7' et R8' ensemble représentent un groupe triméthylène ou tétraméthylène qui est substitué par un amino, qui sont également utilisés comme produits de départ dans le mode de réalisation (k) sont nouveaux et forment également l'objet de l'invention. On peut les préparer, par exemple, en clivant le groupe alcoxycarbonyle d'un composé de formule I où R7 et R8 ensemble représentent un groupe triméthylène ou tétraméthylène qui est substitué par un alcoxycarbonylamino. Le clivage peut s'effectuer selon des procédés classiques ; par exemple, par traitement avec un acide comme un acide halohydrique (p. ex. acide chlorhydrique) dans un solvant organique inerte (p. ex. un ester d'acide alcanecarboxylique, comme l'acétate d'éthyle, etc).
On peut préparer les produits de départ de formule III et leurs dérivés réactifs, les produits de départ de formule V ainsi que les composés de formules
25
VII, VIII et XI ci-dessus, dans la mesure où ils ne sont pas des composés connus ou des analogues de composés connus, de manière analogue aux composés connus ou comme il est dit dans les exemples ci-dessous, ou par analogie avec ces exemples. De plus, les agents utilisés dans le mode de réalisation (c) du procédé sont généralement des composés connus.
Comme il a été mentionné plus haut, les composés de formule V et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables inhibent les protéases d'origine virale et sont utiles dans le traitement ou la prophylaxie des infections virales, en particulier des infections causées par HIV et autres rétro-virus.
On peut mettre en évidence l'inhibition in vitro de la protéase HIV par les composés fournis par l'invention au moyen du test suivant :
On exprime la protéase d'HIV dans E_;_ coli et on la purifie partiellement à partir d'extraits solu-bles de la bactérie par fractionnement au sulfate d'ammonium (0-30%). On dose l'activité de protéase en utilisant 1'hexapeptide protégé succinyl-Ser-Leu-Asn-Tyr-Pro-Ile isobutylami<3e comme substrat. On quantifie le clivage du substrat en mesurant la production de H-Pro-Ile ilsobutylamide par dosage spectrophotométrique et la proline N-terminale.
On dissout l,25mM de substrat dans lg5r-mMfde tampon au citrate (pH 5,5) contenant 0,15 mg/ml de Tween 20. On ajoute 10 pl d'une solution de diverses concentrations du composé expérimental (dissous dans le méthanol ou le diméthylsulfoxyde et dilué avec de l'eau contenant 0,1% de Tween 20) et 10 y1 de protéase à 80 yl du substrat tamponné ci-dessus. On
26
conduit la digestion à 37°C pendant une durée fixe et on la termine par addition de 1 ml de réactif coloré [30 Mg/ml d'isatine et 1,5 mg/ml d'acide 2-(4-chloro-benzoyl)benzoique dans l'acétone à 10% dans l'éthanol 5 (vol/vol)]. On chauffe la solution dans un bain d'eau puis on redissout les résidus pigmentés dans 1 ml de pyrogallol à 1% dans de l'eau à 33% dans l'acétone (p/v:v). On mesure la densité optique de la solution par spectrophotométrie à 599 nm. On compare la forma-10 tion d'H-Pro-Ile isobutylamide en présence du composé expérimental avec les témoins et on détermine la concentration de composé expérimental requise pour donner 50% d'inhibition (I50) au moyen d'un graphe dressé à partir des diverses concentrations de composé expé-15 rimental utilisées.
Les résultats obtenus dans le test ci-dessus utilisant des composés de formule I représentatifs comme composés expérimentaux sont rassemblés dans le tableau qui suit.
20
TABLEAU
Composé
150 <VM>
A
1
r-
00 •*_
0
B
Q; 15
C
0, 3
D
Qf 13
E
0,75
F
0, 75
G
0
o cd
H
0,01
I
0 , 085
27
N-[N-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl] -L-phénylalanylJméthylJ-L-proline tert.butyl ester.
N-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-as pa caginy1 -aminoJ-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester.
N-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L-aspacaginyl -amino] - 2 ( S )-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline t^ert.butyl ester.
N2-[N-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L--aspacaginylJaminoJ-2(R et S)-hydroxy-4--phényIbutylJ-L-prolyl1-N1-isobutyl-L--isoleucinamide (isomère 1 ; exemple 13).
N2-[N-[3(S)-[[N-[N-(Benzyloxycarbonyl)-L--leucylJ-L-asparaginylJaminoJ-2(R eh S)-
i 1
-hydroxy-4-phenyIbutyl]-L-prolyl]-N --isobutyl-L-isoleucinamide (isomërel;
Exemple 14).
N2-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L--aspacaginyl]aminoJ-2(R et. S)-hydroxy-4--phényIbutyl J-N1-isopentyl-L-pcolinamide (isomèce2; Exemple 17).
N2-[3(S)-[[N-(Benzy1oxycacbonyl)-L--aspacaginyïJaminoJ-2(R ou S)-hydroxy-4--phénylbutylJ-N^-isobutyl-L-prolinamide (isomère2; Exemple 21).
I
28
N-[2(R)-Hydroxy-3( S ) - [[N-(2-naphto/l )-L--asparaginylJaminoJ-4-phenyIbutylJ-L-proline tert.butyl ester.
2-[3(S)-[[N-(Benzyloxycarbonyl)-L--asparaginylJarainoJ-2(R)-hydroxy-4-phény1-butylJ-N-tert.buty1-1,2,3,4-tétrahydro--3 (R, S ) -isoqui-no ëinec a r boxamide.
On peut utiliser les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement 10 acceptables comme médicaments (p. ex. sous forme de préparations pharmaceutiques). Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale comme par voie orale (p. ex. sous forme de comprimés, comprimés enrobés, dragées, capsules de gélatine dure 15 et molle, solutions émulsions ou suspensions), par voie j
nasale (p. ex. sous forme de pulvérisations nasales)
ou par voie rectale (p. ex. sous forme de suppositoires). Cependant, l'administration peut également s'effectuer par voie parentérale, comme par voie intramusculaire 20 ou intraveineuse (p. ex. sous forme de solutions injectables .
Pour préparer des comprimés, comprimés enrobés, dragées et capsules de gélatine dure, on peut traiter les composés de formule I et leurs sels d'addition d'aci-25 des pharmaceutiquement acceptables avec des excipients inorganiques ou organiques pharmaceutiquement inertes. On peut utiliser, par exemple, le lactose, l'amidon de maïs ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc, comme excipients de ce genre pour 30 les comprimés, dragées et capsules de gélatine dure.
Composé H:
Compose i;
5
29
Les excipients appropriés pour les capsules de gélatine molle sont par exemple les huiles végétales, les cires, les matières grasses, les polyols semi-solides et liquides, etc.
Les excipients appropriés pour la préparation de solutions et de sirops sont par exemple l'eau, les polyols, le sàccharose, le sucre inverti, le glucose, etc.
Les excipients appropriés pour les solutions injectables sont par exemple l'eau, les alcools, les polyols, le glycérol, les huiles végétales, etc.
Les excipients appropriés pour les suppositoires sont par exemple les huiles naturelles ou durcies les cires , les matières grasses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc.
De plus, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir des agents de conservation, de solubili-sation, des substances augmentant la viscosité, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des agents émulsifiants, des agents adoucissants, des agents colorants, des agents de sapidité, des sels pour faire varier la pression osmotique, des tampons, des agents de revêtement ou des anti-oxydants. Elles peuvent également contenir encore d'autres substances thérapeutiquement intéressantes.
Selon l'invention, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés dans le traitement ou la prophylaxie d'infections virales en particulier des infections à rétro-virus. La. posologie peut varier dans de larges limites et est naturellement adaptée aux besoins individuels dans chaque cas particulier.
30
En général, dans le cas d'une administration orale, il suffit d'employer une dose quotidienne d'environ 3 mg à environ 3 g, de préférence d'environ 10 mg à environ 1 g (p. ex. environ 300 mg par personne), 5 fractionnée . de préférence en une à trois doses unitai res qui peuvent, par exemple, être de la même quantité. On appréciera cependant que la limite supérieure donnée ci-dessus peut être dépassée lorsque cela se révèle indiqué.
1U Les exemples qui suivent précisent l'inven tion. Les systèmes de solvants mentionnés dans les exemples sont les suivants :
Système A : méthanol à 5.% dans le chloroforme : méthanol à 10% dans le chloroforme 15 Système C : chloroforme : méthanol : acide acétique :
eau (120:15:3:2)
chloroforme : méthanol eau (90:15:3:2)
chloroforme : méthanol eau (60:18:2:3)
chloroforme : méthanol eau ( 240 : 24l:v3 : 2 )
dichlorométhane : méthanol que : eau (120:15:3:2)
25 Système H : diéthyléther : n-hexane : méthanol
(47,5 : 47,5 : 5)
dichlorométhane : méthanol : acide acétique eau (60:18:2:3)
dichlorométhane : méthanol : acide acétique 30 eau (120:15:2:3)
20
Système B Système C
Système D
Système E
Système F
Système G
Système H
Système I
Système J
acide acétique : acide acétique : acide acétique : acide acéti-
31
EXEMPLE 1
On dissout 0,5 g (1,07 mmole) de N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanyl]méthyl]-L-proline tert.butyl ester dans 50 ml d1isopropanol et 5 ml d'acétate d'éthyle et on hydrogène pendant 5 heures en présence de 0,406 g (2,14 mmole) d'acide toluène-4-sulfonique et 50 mg de palladium à 5% sur charbon. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On absorbe le résidu dans 5 ml de dichlorométhane et 5 ml de diméthylformamide et on refroidit dans un bain de glace salée. On ajoute 0y285 g (1,07 mmole) de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine dans 25 ml de diméthylformamide, suivis par 0,145 g (1,07 mmole) d'hydroxybenzotriazole, 0,221 g (1,07 mmole) de dicyclohexylcarbodiimide et 0,246 g (2,14 mmoles) de N-éthylmorpholine. On laisse le mélange agité pendant la nuit, on enlève par filtration la dicyclo-hexylurée séparée et on fait évaporer le filtrat jusqu'à siccité sous vide. On répartit la gomme brun foncé résultante entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On lave la phase organique successivement avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le solide sur gel de silice en utilisant de 1'isopropanol à 5% dans l'acétate d'éthyle pour l'élution. On obtient 0,125 g de N-[N-[[N-(benzyloxycarbonyl )-L-asparaginyl1-L-phénylalanyl]méthyl]-L-proline tert.butylester sous forme de solide jaune pâle.
32
Analyse pour : C3lH40N4°7 £580j69J*
Calculé : C, 64,12; H, 6,94; N, 9 ,65%
Trouvé : C, 63,18; H, 6f79; N. 9,8%
sans cendre : c, 63^91; H, 6,87; N, 9,92%.
On prépare le N- [ [ N- ( t>enzyioxycarbonyl ) -L-phénylalanyl1méthyl)-L-proline tert.butyl ester utilisé comme produit de départ en agitant 0,77 g de bromure de [N-(benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanylIméthyle avec 0,35 g de L-proline tert.butyl ester et 0,203 g de triéthylamine dans 15 ml de dichlorométhane à la température ambiante pendant la nuit. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le produit brut sur gel de silice en utilisant du chloroforme pour l'élution pour donner 0,65 g de N-[[N((benzyloxycarbonyl )-L-phénylalanyl]méthyl]-L-proline tert.butyl ester sous forme de solide de point de fusion (Pf) 98-99°C.
EXEMPLE 2
On hydrogène 1,5 g (3,22 mmoles) de N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanyl]méthylI-L-proline tert.butyl ester dans 10 ml d'acétate d'éthyle et 5 ml d*isopropanol en présence de 0,15 g de palladium à 5% sur charbon et 1,223 g (6,44 mmoles) d'acide toluène -4-sulfonique et- on couple le produit avec 1,24 g (3,27 mmoles) dé N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucylj-L-asparagine en présence de 0,442 g (3,27 mmoles) d'hydroxybenzotriazole, 0,675 g (3,27 mmoles) de dicyclo-hexylcarbodiimide et 0,753 g (6,55 mmoles) de N-éthylmorpholine de manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1. Aprèg traitement, on obtient 0,34 g d'un solide que l'on chromatographie sur gel de silice
33
en utilisant de 1'isopropanol à 5% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 310 mg de N-[lN-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparaginyl]-L-phénylalanyl1méthylJ-L-proline tert.butyl ester ; SM : m/e 694 (M+H]+.
On prépare la N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leu-cyl]-L-asparagine utilisée comme produit de départ de la façon suivante :
On dissout 4,5 g (12,4 mmoles) de N-(benzyloxycarbonyl) -L-leucine succinimide ester dans 40 ml de diméthylformamide et on refroidit la solution dans un bain de glace salée. On ajoute une solution de 1,64 g (12,4 mmoles) de L-asparagine dans 3,1 ml (12,4 mmoles) de solution 4M d'hydroxyde de sodium puis on ajoute 2 g (24,8 mmoles) de bicarbonate de sodium. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures. On enlève le solvant par évaporation et on absorbe le résidu dans 100 ml d'eau. On ajuste le pH à environ 9,5 avec une solution 2M d'hydroxyde de sodium et on extrait deux fois le mélange avec 25 ml de diéthyléther à chaque fois. On ajuste le pH de la solution aqueuse à 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 3M. On sépare par filtration le produit cristallin solide qui se sépare de la solution, on le lave avec du diéthyléther et on sèche. On obtient 3,5 g de N-[-(benzyloxycarbonyl )-L-leucyl]-L-asparagine.
Analyse pour : c18H25N306 (379.42).
Calculé î C, 56,98; H. 6,64; N, 11,07%
Trouvé : c, 56,76; H. 6r62; N. 11,05%.
34
EXEMPLE 3
On hydrogène 0,71 g (1,52 mmoles) de N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanyl]méthyl1-L-proline tert.butyl ester en présence de 0,58 g (3,05 mmoles) d'acide toluène-4-sulfonique sur palla-5 dium à 5% sur charbon et on couple le produit avec
0,35 g (1,52 mmoles) de N-(4-méthylvaléryl)-L-asparagine de manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'isopro-10 panol dans l'acétate d'éthyle (gradient 5%-8%)
pour l'élution. On obtient 0,23 g de N-[[N-[N-(4-méthylvaléryl)-L-asparaginylJ-L-phénylalanyl]méthyl]-L-proline tert.butyl ester sous forme de solide ;
25 dzait 18 hv.ares. On enlève le solvant par evaporation et on absorbe le résidu dans 100 ml d'eau. On ajuste le pH à 3 avec de l'acide chlorhydrique 4M. On enlève alors le solvant par évaporation et on absorbe le résidu dans le méthanol. On enlève par filtration la 30 matière insoluble et on retire le solvant par évapo-
Ç
35
ration. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en utilisant le système D pour l'élution. On obtient 900 mg de N-(4-méthyl-valéryl)-L-asparagine sous forme de solide : Rf (système D) : 0,25.
EXEMPLE 4
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-(tert.butoxy-carbonyl)-L-asparagine au lieu de la N-(benzyloxycarbonyl) -L-asparagine on obtient le N-[N-[[N-(tert. butoxycarbonyl)-L-asparaginyl1-L-phénylalanyl]méthyl]-L-proline tert.butyl ester sous forme de solide ; SM : m/e 546 [M]+.
EXEMPLE 5
On hydrogène 1,3 g (2,79 mmoles) de N-[[N-, (benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanyl]méthyl]-L-proline tert.butyl ester dans 10 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'alcool isopropylique en présence de 0,39 g de palladium à 5% sur charbon et 1,06 g (5,58 mmoles) d'acide toluène-4-sulfonique et on couple le produit avec 0,62 g (2,78 mmoles) de N-(benzyloxycarbonyl)-L-alanine en présence de 0,572 g (2,78 mmoles) de dicyclohexyl-carbodiimide, 0,375 g (2,78 mmoles) d'hydroxybenzo-triazole et 0,64 g (5,57 mmoles) de N-éthylmorpholine de manière analogue à ce qui est décrit dans 1'exemple 1. Après traitement et chromatographie sur gel de silice en utilisant de 1'isopropanol à 3% dans le dichlorométhane pour l'élution, on obtient 0,55 g de N-[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-alanyl]-L-phénylalanyl]-méthylJ-L-proline tert.butyl ester sous forme de solide ; SM m/e 538 (M+H]+.
36
EXEMPLE 6
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, à partir du N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-
phénylalanyl]méthyl]-L-proline tert.butyl ester et de
!
N-(benzyloxycarbonyl)-L-glutamine on obtient la N-[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-glutaminyl]-L-phényl-alanyl ] méthyl J -L-proline tert. butyl ester ; m/e 595 [M+H]+.
EXEMPLE 7
On dissout 0,45 g (0,77 mmole) de N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-L-phénylalanyl]méthyl] -L-proline tert.butyl ester, comme il est dit dans l'exemple 1 dans 10 ml d'isopropanol et on agite la solution à la température ambiante pendant 45 minutes en présence de 0,075 g (3^98 mmoles) de borohydrure de sodium. On enlève le solvant par évaporation et on absorbe le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation, on obtient 0,43 g d'un solide que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol à 2% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 8 0 mg de N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]—2(S)— hydroxy-4-phényIbutyl1-L-proline tert.butyl ester sous forme de solide Rf (système B) : 0,38 ;
SM : m/e 583 [M+H]+.
Une élution plus poussée de la colonne avec du méthanol à 5% dans le dichlorométhane donne 70 mg de N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl] amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.
butyl ester sous forme de solide Rf (système B) : 0,23 : SM : m/e 583 [M+H]+.
37
EXEMPLE 8
On traite 0,3 g (0,45 mmole) de N-[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparaginyl]-L-phé-nylalanyl]méthyl]-L-proline tert.butyl ester, préparé comme il est dit dans l'exemple 2, dans 10 ml d'isopropanol à la température ambiante avec 4 0 mg (1,06 mmole) de borohydrure de sodium. Au bout d'une heure, on traite le mélange comme il est dit dans l'exemple 7. on obtient 0,32 g d'un solide que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol à 3% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 90 mg de N-[3(S)-[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R ou S)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester (isomère 1) sous forme de solide ; Rf (système A) : 0,26 ; SM : m/e 696 [M+H]+.
Une élution plus poussée de la colonne avec du méthanol à 5% dans le dichlorométhane donne 70 mg de N-[3(S)-[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asparaginylJamino]-2(R ou S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-L-proline tert.butyl ester (isomère 2) sous forme d'un solide ; Rf (système A) : 0,19 ; SM m/e 696 [M+H]+.
EXEMPLE 9
On réduit 0,18 g (0,33 mmole) de N-[[N-[N-(4-méthylvaléryl)-L-asparaginyl]-L-phénylalanyl] méthyl]-L-proline tert.butyl ester, préparé comme il est dit dans l'exemple 3 avec 30 mg (0,80 mmole) de borohydrure de sodium dans 10 ml d1isopropanol comme il est dit dans l'exemple 7. On sépare les deux isomères résultants de N-[2(R ou S)-hydroxy-3(S)-[[N-(4-méthylvaléryl)-L-asparaginyl]amino]-4-phényl-butyl]-L-proline tert.butyl ester par chromatogra-
38
phie sur gel de silice en utilisant du méthanol dans le chloroforme (gradient 5%-8%) pour l'élution. On obtient 35 mg d'isomère 1 sous la forme d'un solide ; Rf (système B) : 0,2 ; SM : m/e 547 [M+H]+, et 27 mg d'isomèrè 2 sous la forme d'un solide ; Rf (système B) : 0,15 ; SM : m/e 547 [M+H]+.
EXEMPLE 10
On réduit 0,6 g (1,1 mmole) de N-[N-[[N-(tert. butoxycarbonyl)-L-asparaginyl]-L-phénylalanyl]méthyl]-L-proline tert.butyl ester, préparé comme il est dit dans l'exemple 4, avec 0,1 g (2,65 mmoles) de borohydrure de sodium dans 10 ml d'isopropanol comme il est dit dans l'exemple 7. On sépare les deux isomères par chromatographie sur gel de silice en utilisant le système C pour l'élution. On obtient 115 mg d'isomère 1 de N-[3(S)-[[N-(tert.butoxycarbonyl)-L-asparaginyl] amino]-2-(R ou S)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester sous forme de solide ; Rf (système D) : 0,23 ; SM : m/e 549 [M+H]+, et 100 mg d'isomère 2 sous forme de solide , Rf (système D) :
0,15, sm : m/e 549 [m+h]+.
EXEMPLE 11
On réduit 0,45 g (0,84 mmole) de N-([N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-alany1]-L-phénylalanyl]méthyl]-L-proline tert.butyl ester préparé comme il est dit dans l'exemple 5, dans 15 ml d'isopropanol en présence de 80 mg de borohydrure de sodium comme il est dit dans l'exemple 7. Après traitement, on sépare les deux isomères par chromatographie sur gel de silice en utilisant le système A pour l'élution. On obtient 70 mg d'isomère 1 de N-[3(S)-[ [N-(benzyloxycarbonyl)-
39
L-alanyllamino1-2(R ou S)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester sous forme de gomme ; Rf (système A) : 0,38 ; SM : m/e 540 [M+H]+, et 50 mg d'isomère 2 sous forme de gomme : Rf (système A) : 0,21 ; SM : m/e 540 [M+H]+.
EXEMPLE 12
On réduit 0,55 g (0,93 mmole) de N-[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-glutaminyl]-L-phénylalanyl] méthyl]-L-proline tert.butyl ester, préparé comme il est décrit dans l'exemple 6, dans 15 ml d'isopropanol en présence c|e 90 mg de borohydrure de sodium, comme il est dit dans l'exemple 7. Après traitement, on chromatographie le produit sur gel de silice en utilisant du méthanol à 2% dans le chloroforme pour l'élution. On obtient 60 mg d'isomère 1 de N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-glutaminyl]amino]—2(R ou S)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester sous forme de solide ; Rf (système B) : 0,37 ; SM : m/e 597 [M+H]+, et 65 mg d'isomère 2 sous forme de soli de,, Rf (système B) : 0,25 ; SM : m/e [M+H] + .
EXEMPLE 13
On absorbe 3 g (5,2 mmoles) de N2-[N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R et S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-L-prolyl]-Nl-isobutyl-L-isoleucinamide dans 25 ml d'acé tate d'éthyle et 10 ml d'isopropanol et on hydrogène sur 0,3 g de palladium à 5% sur charbon pendant 5 heures en présence de 1,97 g (10,36 mmoles) d'acide toluène -4-sulfonique. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On sèche le solide obtenu sur pentoxyde de phosphore sous un vide poussé et on couple avec 1,48 g (5,57 mmoles) de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine de manière
40
analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1. On obtient 3,3 g de N2-[n-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparginyl]amino]-2(R et S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-L-prolyl]-N^-isobutyl-L-isoleucinamide brut sous la forme d'un solide. On sépare les deux isomères par chromatographie sur gel de silice en utilisant le système F pour l'élution. On obtient 90 mg d'isomère 1 sous forme de solide, Rf (système F) : 0,23, SM : m/e 695 [M+H]+, et 0,55 g d'isomère 2 sous forme de solide Rf (système F) : 0,11 ; SM : m/e 695 [M+H]+.
On prépare le N2-[n-[3(S)-(benzyloxyformamido) (R et S ) -hydroxy-4-phénylbutyl ] -L-prolyl ] -N-^-isobutyl-L-isoleucinamide utilisé comme produit de départ de la façon suivante :
(i) On refroidit à -20°C une solution de 20,0 g de N-(benzyloxycarbonyl)-L-isoleucine et 9,6 ml de N-éthylmorpholine dans 400 ml de tétrahydrofu ranne et on ajoute goutte à goutte 9,8 ml de chloroformiate d'isobutyle. On agite le mélange pendant 5 minutes puis on ajoute goutte à goutte 5,52 g d'isobutylamine. On agite le mélange à -15°C pendant 20 minutes puis on le laisse se réchauffer à la température ambiante. On ajoute 20 ml d'eau puis on fait évaporer la solution jusqu'à siccité. On répartit le résidu entre 200 ml d'eau et 80 0 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution organique avec 200 ml de solution à 5% d'acide citrique, 200 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 00 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer jusqu'à siccité. On triture le résidu avec du
41
diéthyléther pour donner 18,2 g de N2-(benzyloxycarbonyl )-N^-isobutyl-L-isoleucinamide que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.
(ii) On hydrogène une solution de 18,0 g du produit ci-dessus dans 200 ml d'éthanol sur 1,0 g de palladium à 10% sur charbon pendant 5 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 9,8 g de N^-isobutyl-L-isoleucinamide sous la forme d'une huile incolore que l'on utilise directement dans l'étape suivante.
(iii) On agite à la température ambiante pendant la nuit une solution de 17,3 g de N-(benzyloxycarbonyl) -L-proline succinimide ester et 9,35 g de Nl-isobutyl-L-isoleucinamide dans 120 ml de tétrahydrofuranne. On enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre 200 ml d'acétate d'éthyle et 250 ml de solution d'acide citrique à 5%. On sèche la solution organique sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer jusqu'à siccité. On recristallise le résidu à partir d'un mélange d'acide acétique et de n-hexane pour donner 13,6 g de jj2_ [ ( benzyloxycarbonyl ) -L-prolyl1 -N^-isobutyl-L-isoleucinamide sous la forme d'un solide blanc de point de fusion 87-88°C.
(iv) On hydrogène une solution de 13,6 g du produit ci-dessus dans 500 ml d'éthanol sur palladium à 10% sur charbon pendant 2 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 9,10 g de N^-L-prolyl-N^-isobutyl-L-isoleucinamide sous la forme d'une huile incolore que l'on utilise sans autre purification.
42
(v) On agite à la température ambiante pendant la nuit une solution de 8,86 g de bromure de [N-(benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanyl]méthyle , 6,71 g de N^-L-prolyl-Nl-isobutyl-L-isoleucinamide et 2,60 g 5 de triéthylamine dans 400 ml de dichlorométhane. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le produit brut sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle pour l'élution. On triture le produit résultant avec un mélange d'éther 10 de pétrole ( p. éb. 40-60°C) et d'acétate d'éthyle pour donner 8,70 g de N2-[N-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanyl]méthylJ-L-prolyl]-N^-isobutyl-L-isoleu-cinamide sous la forme d'un solide blanc cassé de Pf 80-81°C.
15 (vi) On traite une solution de 3,5 g de
N2-([N-(benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanyl]méthyl]-L-prolyl]-N-*--isobutyl-L-is.oleucinamide dans 200 ml d'éthanol avec 1,0 g de borohydrure de sodium de manière analogue ài ce qui est décrit dans l'exemple 7 20 pour donner 7,1 g de N2-[N-[3(S)-(benzyloxyformamido )— 2(R et S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-L(prolyl1 -N^-isobutyl-L-isoleucin^mide.
Analyse pour ; C33 H48 N4 °5 * 0,5 H2 °
Calculé : C 67,21 ; H 8,37 ; N 9,50%
25 Trouvé : C 67,2 H 8,31 ; N 9,47%.
EXEMPLE 14
On hydrogène 0,78 g (1,34 mmoles) de N2-[ N-L3(S) (benzyloxy-formamido)-2(R et S)-hydroxy-4-phénylbutyl1-L-prolyl1-N^-isobutyl-L-isoleucinamide et on couple 30 le produit avec 0,53 g (1,39 mmoles) de N-[N-(benzyloxycarbonyl) -L-leucyl1-L-asparagine de manière analogue à ce qui est décrit dan,s l'exemple 1. On obtient
43
1,1 g de N2-(N-[3(S)—[[N-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucyl]-L-asp»araginylJamino]-2 (R et S)-hydroxy-4-phényIbutyl1-L-prolyl]-Nl-isobutyl-L-isoleucinamide brut sous la forme d'un solide. On sépare les isomères par chromatographie sur gel de silice en utilisant le système F pour l'élution. On obtient 60 mg d'isomère 1 sous la forme d'un solide ; Rf (système C) : 0,34 SM : m/e 808 [M]+, et 50 mg d'isomère 2 sous forme de solide ; Rf (système C) 0,24 ; SM : m/e 808 [M]+.
EXEMPLE 15
On absorbe 0,275 g (0,473 mmole) de N-[3-(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester dans 10 ml d'isopropanol et on hydrogène pendant 18 heures sous 50 mg de palladium à 5% sur charbon en présence de 0,18 g (0,94 mmole) d'acide toluène-4-sulfonique. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On dissout le solide résultant dans 10 ml de dichlorométhane et on refroidit la solution dans un bain glacé. On ajoute 50 mg (0,49 mmole) d'anhydride acétique, suivis par 0,10 g (0,99 mmole) de triéthylamine et 0,2 g de pipéridine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On lave la phase organique avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par évaporation pour donner 35 mg de N-[3(S) — I(N-acétyl-L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-L-proline tert.butyl ester ; Rf (système E) : 0,28 ; SM : m/e 4 91 [M+H]+.
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EXEMPLE 16
On absorbe 1 g (2,14 mmoles) de N—[3(S)— (benzyloxyformamido)-2-(R et S)-hydroxy-4-phényIbutyl] L-proline tert.butyl ester dans 25 ml de méthanol et on hydrogène sur 250 mg de palladium à 5% sur charbon pendant 3 heures en présence de 0,81 g (4,26 mmoles) d'acide toluène-4-sulfonique. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On sèche le solide résultant sur pentoxyde de phosphore sous un vide poussé puis on le dissout dans 5 ml de tétrahydrofuranne.
On absorbe 0,566 g (2,134 mmoles) de N-(benzyloxycarbonyl)-L-leucine dans 15 ml de tétrahydry furanne et on refroidit à -15°C. On ajoute 0,245 g (2,134 mmoles) de ••N-éthylmorpholine et 0,2 91 g (2,134 mmoles) de chloroformiate d'isobutyle. Au bout de 5 minutes, on ajoute la solution de tétrahydrofuranne préparée comme il est dit au paragraphe précédent, suivie par 0,451 g (4,27 mmoles) de N-éthyl-morpholine. On agite le mélange à la température ambiante, puis on enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant sous vide pour donner 1,5 g de N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl) -L-leucyl] amino ] -2- (R et S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-L-proline tert.butyl ester brut sous la forme d'une huile. On sépare les deux isomères par
45
chromatographie sur gel de silice en utilisant du n-hexane à 50% dans l'acétate d'éthyle pour l'élution. On obtient 180 mg d'isomère 1 de N-13-(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl ) -L-leucyl] -amino] -2 (R ou S)-hydroxy-4-phényl-butyl]-L-proline tert.butyl ester sous forme de matière cristalline ; Rf (système A) : 0,34 ; SM : m/e 582 [M+H]+, et 70 mg d'isomère 2 sous forme de matière cristalline ; Rf ,système A) : 0,28 ; SM m/e 582 [M+H]+.
On prépare le N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R et S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-L-proline tert.
butyl ester utilisé comme produit de départ comme suit :
On dissout 2 g (4,3 mmoles) de N-[N-(benzyloxycarbonyl )-L-phénylalanyl]méthyl]-L-proline tert.butyl ester (préparé comme il est dit dans l'exemple 1)
dans 25 ml d'isopropanol, 25 ml d'éthanol et 25 ml de méthanol et on agite la solution à la température ambiante pendant 4 heures en présence de 0,4 g (10,7 mmoles) de borohydrure de sodium. On enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre 50 ml d'acétate d'éthyle et 2 5 ml d'eau. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le isolvant par évaporation et on obtient 2 g de N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-Z(R et S)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert. butyl ester sous forme de gomme claire ; Rf (système C) : 0,68 et 0,57.
EXEMPLE 17
On hydrogène 1,5 g (3,12 mmoles) de N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R et S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-Nl-isopentyl-L-prolinamide dans 25 ml
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de méthanol en présence de 1,19 g (6,24 mmoles)
d'acide toluène-4-sulfonique et 0,25 g de palladium à 5% sur charbon. Au bout de 3 heures, on enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le fil-5 trat pour donner 2,1 g d'un solide. On sèche ce solide sur pentoxyde de phosphore sous un vide poussé et on le couple avec 0,8 g (3,12 mmoles) de N-(benzyloxycarbonyl )-L-asparagine de manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1. On obtient 1,45 g de 10 N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-
2(R et S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-Nl-isopentyl-L-prolina-mide sous la forme d'un produit brut que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant le système C pour l'élution. On obtient ,60 mg d'isomère 1 sous for-15 me de solide, Rf (système E) : 0,58 ; SM : 596
[M+H]+, et 0,25 g d'isomère 2 sous forme de solide, Rf (système E) : 0,41 ; SM m/e 596 [M+H]+.
On prépare le N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R et S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-isopentyl-L-proli-20 namide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) on agite une solution de 15,0 g de N-(benzyloxycarbonyl)-L-proline succinimide ester et 4,15 g d'isopentylamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne à la température ambiante pendant la nuit. On 25 enlève le solvant par évaporation et on absorbe le résidu dans 250 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution avec 250 ml de solution à 5% d'acide citrique, 2 fractions de 250 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et 150 ml de solution saturée de chlo-30 rure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer•jusqu'à siccité. On recristallise o
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le résidu à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour donner 11,1 g de N2-(benzyloxycarbonyl)-N1 -isopentyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc de Pf 110-112°C.
(ii) On hydrogène une solution de 5,73 g de N2-(benzyloxycarbonyl)-N1-isopentyl-L-prolinamide dans 600 ml d'éthanol sur 0,8 g de palladium à 10% sur charbon pendant 3 heures 3/4. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 3,4 g de N^-isopentyl-L-prolinamide sous la forme d'une huile que l'on utilise sans autre purification.
(iii) On agite à la température ambiante pendant la nuit une solution de 3,4 g de N^-isopentyl-L-prolinamide, 6,76 g de bromure de [N-[benzyloxycarbonyl )-L-phénylalanylIméthyle et 2,0 g de triéthylamine dans 360 ml de dichlorométhane. On isole le produit brut de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1 et on recristallise à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour donner 3,3 g de
N2-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanyl]méthyl]-Nl-isopentyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc de Pf 82-84°C.
(iv) On traite une solution de 0,96 g de N2-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanyl]méthyl]-N1-isopentyl-L-prolinamide dans 40 ml d'éthanol avec 0,17 g de borohydrure de sodium de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 2. On recristallise le produit brut à partir d'un mélange de diéthyléther et de n-hexane pour donner 0,65 g de N2-[3(S)-(benzyloxyformamido) -2(R et S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-isopentyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc de Pf 73-82°C.
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. EXEMPLE 18 On dissout 0,58 g (1,24 mmoles) de N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R ou S)-hydroxy-4-phényIbutyl]-Ni-tert.buty1-L-prolinamide dans 25 ml de méthanol et 5 on hydrogène pendant 5 heures à la température ambiante en présence de 0,472 g (2,48 mmoles) d'acide toluène-4-sulfonique et 0,1 g de palladium à 5% sur charbon. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On obtient 0,82 g d'un solide que 10 l'on sèche sur pentoxyde de phosphore sous un vide poussé et on couple avec 0,322 g (1,21 mmoles) de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine dans le diméthylformamide de manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 1. Après traitement de manière analogue à 15 ce qui est dit dans l'exemple 10 on obtient 0,6 g de produit brut que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant le système C pour l'élution. On obtient 225 mg de N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginylJamino]-2(R ou S)-hydroxy-4-phényIbutyl]-20 Nl-tert.butyl-L-prolinamide sous forme de solide ; SM : m/e 582 [M+H]+.
On prépare le N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R ou S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N1-tert.butyl-L-proli-namide utilisé comme produit de départ comme suit : 25 (i) On absorbe 5,2 g (15 mmoles) de N-(benzy loxycarbonyl) -L-proline succinimide ester et 1,63 g (22,3 mmoles) de tert.butylamine dans 50 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à -8°C pendant 1 heure et à la température ambiante pendant 18 heures. 30 On lave alors la solution avec une solution à 5% d'acide citrique, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium i
Q
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et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation, on cristallisa le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane pour donner 3 g de N2-(benzyloxycarbonyl J-N-^-tert.butyl-L-prolinamine ; SM : m/e 305 [M+HJ +.
(ii) On hydrogène 2,5 g (8,22 mmoles) de
N2-(fcen zyloxycarbonyl)-N^-tert.butyl-L-prolinamide dans 25 ml de méthanol pendant 5 heures sur 0,5 g de palladium à 5% sur charbon. On enlève le catalyseur par filtration et on retire le solvant par évaporation pour donner 1,4 g d'une huile qui cristallise lorsqu'on la laisse reposer au réfrigérateur pendant plusieurs heures. On ajoute 0,35 g (2,05 mmoles) de ce solide à une solution de 0,77 g (2,05 mmoles) de bromure de [N-(benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanyllméthyle dans 15 ml de dichlorométhane puis on ajoute 0,207 g (2,05 mmoles)! de triéthylamine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On enlève le solvant par évaporation et on absorbe le résidu dans 25 ml d'acétate d'éthyle. On enlève le solide par filtration et on le jette. On lave la liqueur-mère avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation et cristallisation à partir de 1'éther / n-hexane, on obtient 0,65 g de N2-[|N-(benzyloxycarbonyl )-L-phénylalanyl]méthyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous forme de solide : SM : m/e 466 [M+H]+.
(iii) On absorbe 1,25 g (2,7 mmoles) de N2-[(N-(benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanyl1méthyl1-N^-
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tert.butyl-L-prolinamide dans 25 ml d'isopropanol et on agite pendant 4 heures à la température ambiante en présence de 0,255 g (6,7 mmoles) de borohydrure de sodium. On enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entré l'acétate d'éthyle et l'eau. On lave la couche organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On obtient 1,2 g de
▼
N2-(3(S)-(benzyloxyformamido)-2-R et S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant le système F pour l'élution. On obtient 15 mg d'isomère 1 sous la forme d'une gomme ; Rf (système F) : 0,38 ; SM : m/e 468 [M+H]+, et 0,225 g d'isomère 2 sous forme de gomme ; Rf (système F) : SM :0,27; SM: m/e 468 [M+H]+.
EXEMPLE 19
On hydrogène une solution de 4 74 mg de N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-cyclohexyl-2(R ou S)-hydroxybutyl1 L-proline tert.butyl ester dans 100 ml d'éthanol sur 50 mg de catalyseur au palladium à 10% sur charbon pendant 3 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 380 mg d'une huile. On couple ceci avec 285 mg de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en utilisant du méthanol à 7% dans le dichlorométhane pour l'élution pour donner 30 mg de N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl ) -L-asparaginyl ] amino ] -4-cyclohexyl-2 (R ou S)-hydroxybutylI-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'un solide blanc de Pf 135-136°C (isomère 1).
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De même, on hydrogène 474 mg de l'autre isomère de N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-cyclohexyl-2(R ou S)-hydroxybutyl]-L-proline tert.butyl ester et on couple avec 285 mg de N-(benzyloxycarbonyl)-L-5 asparagine pour donner 90 mg d'isomère 2, SM : m/e
589 [M+H]+.
On prépare le N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-cyclohexyl-2-(R et S)-hydroxybutylI-L-proline tert. butyl ester utilisé comme produit de départ comme suit : 10 (i) On refroidit une solution de 19,6 g de
N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyclohexyl-L-alanine dans 60 ml de tétrahydrofuranne à -10°C et on ajoute 8,9 ml de N-éthylmorpholine. On ajoute goutte à goutte 11,6 ml de chloroformiate d'isobutyle et on agite le mélange 15 à -10°C pendant encore 15 minutes. On ajoute 250 ml de diéthyléther et on filtre le mélange. On ajoute le filtrat à une solution froide de diazométhane dans le diéthyl éther (préparé à partir de 21,5 g de N-méthyl-N-nitroso-4-toluènesulfonamide) et on agite 20 le mélange à la température ambiante pendant 1 heure%. On lave alors la solution avec deux fractions de 200 ml d'eau et avec 200 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et l'on fait évaporer pour donner 25 6,6 g de benzyl[2-cyclohexyl-l(S)-(2-diazoacétyl)éthyl] carbamate sous la forme d'une huile jaune que l'on utilise sans autre purification.
(ii) On agite à la température ambiante une solution de 6,6 g du produit ci-dessus dans 60 ml de 30 diéthyléther tout en faisant barboter de l'acide chrlorhydrique à travers la solution pendant 30 minutes. On enlève le solvant par évaporation et on cris-
(
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tallise l'huile résultante à partir d'un mélange de diéthyléther et de n-hexane pour donner 5,8 g de chlorure de [N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyclohexyl-L-alanyl| méthyle que l'on utilise sans autre purification. 5 (iii) On refroidit à 0°C une solution de
4,4 g du produit ci-dessus dans un mélange de 90 mlde tétrahydrofuranne et 10 ml d'eau et on ajoute 0,7 5 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure, puis on fait évaporer jusqu'à sicci-10 té. On absorbe le résidu dans 100 ml de dichlorométhane et 100 ml d'eau, on ajuste la couche aqueuse à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer. On triture le rési-15 du avec 200 ml de n-hexane chaud et on sépare par filtration pour donner 2,65 g de 3{S)-(benzyloxyformami-do)-l-chloro-4-cyclohexyl-2-(R et S)-butanol sous forme de solide blanc ; SM : 339 , 341 [Ml+.
(iv) On ajoute 14 ml d'une solution étha-20 nolique 0,71M d'hydroxyde de potassium à une solution de 2,65 g du produit ci-dessus dans 60 ml d'éthanol. On agite le mélange à la, température ambiante pendant 1 heure puis on fait éva'porer jusqu'à siccité. On répartit le résidu entre 100 ml de dichlorométhane et 25 100 ml d'eau et on sèche la couche organique sur sulfate de sodium anhydre puis on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol à 3% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 1,84 g, de 3(S)-(benzyloxyformamido)-30 4-cyclohexyl-l,2(R et S)-époxybutane sous forme d'huile SM : m/e 303 [M]+.
(v) On chauffe au reflux pendant 24 heures i
une solution de 1,84 g du produit ci-dessus et 1,21 g de L-proline tert.butyl ester dans 65 ml de méthanol. On fait évaporer le mélange jusqu'à siccité et on chromatographie le produit brut sur gel de silice en utilisant du méthanol à 5% dans le dichlorométhane pour l'élution. On, obtient 0,41 g de N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-cyclohexyl-2(R ou S)-hydroxybutyl ] -L-proline tert.butyl ester (isomère 1 sous forme d'huile incolore : RMN (CDCI3, 250 MHz) 6 0,78-1,0 (2H, m) 1,1-1,4 (5H, m), 1,43 (9H, s), 1,55-1,7 (5H, m) 1,8 - 1,95 (4H, m), 2,03-2,15 (1H, m), 2,3-2,4-(1H, m), 2,5 (1H, dd), 2,66 (1H, t) 3,16-3,26 (2H, m), 3,55-3,7 (2H, m), 4,08 (1H, large s), 5,02 - 5,15 (3H, m), 7,25-7,4 (5H, m).
Une élution plus poussée avec le même système solvant donne 1,18 g d'isomère 2 sous la forme d'une huile incolore : RMN (CDCl , 3 00
MHz) ô 0,75-0,85 (1H, m), 0,9-1,0 (1H. m), 1,1-1,4 (5H, m), 1,43 (9H, s), 1,58-1,70 (5H, ra), 1,75-1,9 (5H. m), 2,05-2,18 (1H. m), 2,54-2,75 (3H. m). 3,05-3,15 (2H, m), 3,45-3,52 (1H. m), 3,7-3,8 (1H, ra), 4,96-5,15 (3H, m), 7,3-7,38 (5H, m).
EXEMPLE 20
On hydrogène 0,663 g (1,42 mmoles) de N2-l3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R et S)-hydroxy-4-phényl-butyl]-N^-isobutyl-L-prolinamide dans 30 ml de méthanol en présence de 0,539 g (2,84 mmoles) d'acide toluène-4-sulfonique et 0,1 g de palladium à 5% sur charbon,
puis on couple le produit avec 0,378 g (1,42 mmoles) de N- ( benzyloxycarbonyl j)-L-asparagine et on le traite
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comme il est dit dans l'exemple 1. On soumet le produit brut à une chromatographie instantanée sur gel de silice en utilisant le système P et on obtient 80 mg de N2-[3—S) — [[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl] amino]-2-(R ou S)-hydroxy-4-phénylbutyl]-Nl-isobutyl-L-prolinamide (isomère 1) sous forme de solide Rf système E) 0,46 ; SM : m/e 582 [M+H]+.
On élue alors la colonne avec le système C pour donner 70 mg d'isomère 2 sous la forme d'un solide ; Rf (système E) 0,33 ; SM : m/e 582 [M+H]+.
On prépare le N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R et S)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-isobutyl-L-prolina-mide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On prépare le N^-isobutyl-L-prolinamide préparé comme il est dit dans l'exeple 17(i) en utilisant de 11isobutylamine au lieu de 1'isopentylamine.
(ii) On agite à la température ambiante pendant 4 heures une solution de 1,5 g (3,98 mmoles) de bromure de [N-(benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanylJméthyle, 0,678 g (3,98 mmoles) de Nl-isobutyl-L-prolinamide et 0,402 g (3,98 mmoles) de triéthylamine dans 30 ml de dichlorométhane. On enlève le solvant par évaporation et on ajoute '50 ml d'acétate d'éthyle. On enlève par filtration le solide résultant et on le jette. On lave le filtrat avec de l'eau , une solution de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le produit brut sur gel de silice en utilisant du chloroforme pour l'élution pour donner 1,6 g de N2-[[N-(benzyloxy-carbonyl)-L-phénylalanyl]méthyl]-N^-isobutyl-L-prolinamide sous forme de solide ; SM : m/e 466 [M+H]+.
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(iii) On traite une solution de 0,7 g (1,5 mmoles) de N2-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phényl-alanyl]méthylJ-N^-isobutyl-L-prolinamide dans 20 ml d'éthanol avec 0,143 g (3,75 mmoles) de borohydrure de sodium à la température ambiante pendant 2 heures. On enlève le i solvant par évaporation et on répartit de résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On lave la phase acétate d'éthyle avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner 0,67 g de N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R et S)-hydroxy-4-phényl-butyl]-N-^-isobutyl-L-prolinamide sous forme de solide Rf (système A) 0,39 et 0,33 ; SM : m/e 467 [M]+.
EXEMPLE 21
On agite à 20°C pendant 20 heures une solution de 249 mg de N-[3(S)-[[L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-L-proline tert.butyl ester, 106 mg de chlorure de 2-naphtoyle et 72 mg de diisopro-pyléthylamine dans 10 ml de dichlorométhane. On répartit le mélange réactionnel gélatineux entre le dichlorométhane et l'eau. On fait évaporer la phase organique et on cristallise l'huile résultante à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane pour donner 215 mg de N-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphtoyl)-L-asparaginyl] amino]-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester, sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 603 [M+H]+.
On prépare le N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phérçylbutyl]-l-proline tert.butyl ester utilisé comme produit de départ comme suit :
On hydrogène une solution de 1,75 g de N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydro-xy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester dans
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100 ml d'éthanol sur palladium à 10% sur charbon pendant 64 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On répartit la gomme résiduelle entre l'acétate d'éthyle et l'acide chlorhydrique 2M. On rend basique la phase aqueuse avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer l'extrait d'acétate d'éthyle pour donner 1,14 g de N-[3(S)-[[L-asparaginyl|-amino]-2(R)-hydroxy-4-phény1-butyl]-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'une mousse solide blanche ; SM : m/e 449 [M+H]+.
EXEMPLE 22
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 21, à partir de 223 mg de N—[3(S)—[[L— asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-L-proline tert.butyl ester, 95 mg de chlorure de toluène 4-sulfonyle et 65 mg de diisopropyléthylamine on obtient 170 mg de N-[2(R)-hydroxy-4-phény1-3(S)-[[N-(p-toluène-suifonyl)-L-asparaginyl]-amino]butyl1-L-proline tert. butyl ester sous la forme d'un solide blanc (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane) : SM : m/e 603 [M+H]+.
EXEMPLE 23
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 21, à partir de 223 mg de N-[3(S)-[[L-asparaginyl ]amino j-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-L-proline tert. butyl ester , 77 mg de chlorure de phénylacétyle et 65 mg de diisopropyléthylamine on obtient 190 mg de N-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-I[N-(phénylacétyl)-L-asparaginyl ] amino ] butyl ] -L-proline tert.butyl ester sous la forme d'un solide blanc (à partir de l'acétate d!éthyle/n-hexane ; SM : m/e 567 [M+H]+.
57
EXEMPLE 24
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 21, à partir de 249 mg de N—[3(S)—[[L— asparaginyl]aminoJ-2-(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester, 94 mg de chlorure d'hydrocinnamoyle et 72 mg de diisopropyléthylamine on obtient 214 mg de N-[3(S)—[(N-hydrocinnamoyl-L-asparaginyl) amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-L-proline tert.
butyl ester sous forme de solide blanc (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane) ; SM : m/e 581 [M+H]+.
EXEMPLE 25
De manière analogué à ce qui est décrit dans l'exemple 21, à partir de 270 mg de N-[3(S)-[[L-asparaginyl J aminoI-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-L-proline tert.butyl ester, 114 ihg de chlorure de 1-naphtoyle et 77 mg de diisopropylamine, on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution, 130 mg de N-I2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(1-naphtoyl)-L-asparaginylI amino]-4-phényIbutyl1-l-proline tert.butyl ester sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 603 [M+H]+.
EXEMPLE 26
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 21, à partir de 270 mg de N—[3{S)—[[L— asparaginylJ amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester, 100 ipg de chlorure de cinnamoyle, et 77 mg de diisopropyléthylamine on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol à 1Ç% dans le dichlorométhane pour l'élution, 99 mg de N- [ 3 ( S ) - [■ (N-cinnamoyl-L-asparaginy 1 ) -amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutylj-L-proline tert.
butyl ester sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 579 [M+H]+.
58
EXEMPLE 27
On refroidit dans un mélange de glace et de sel une solution de 270 mg de N-[3(S)-[[L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-phénhlbutyl]-L-proline tert. 5 butyl ester et 98 mg d'acide 4-phénylbutyrique dans
10 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute 81 mg d'hy-droxybenzotriazole, 69 mg de N-éthylmorpholine et 136 mg de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant 64 heures. On dilue alors le mélange avec de 10 l'acétate d'éthyle et on filtre. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu i
sur gel de silice en utilisant le système G pour l'élu-15 tion pour donner 79 mg de N-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-[[N-(4-phénylbutyryl)-L-asparaginyl]amino]-butyl]-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 595 [M+H]+.
EXEMPLE 28
20 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 249 mg de N-[3(S)-[[L(asparaginyl] amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert. butyl ester, 104 mg d'acide 2-naphtylacétique, 75 mg d'hydroxybenzotriazole, 64 mg de N-éthylmorpholine et 25 126 mg de dicyclohexylcarbodiimide on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution, 62 mg de N-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N—[(2-naphtyl)-acétyl]-L-asparaginyl]amino]-4-phénylbutyl]-L-proline tert. 30 butyl ester sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 617 [M+H]+.
59
EXEMPLE 29
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 270 mg de N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester, 108 mg d'acide 4-méthoxyhydrocinna-mique, 81 mg d'hydroxybenzotriazole, 69 mg de N-éthylmorpholine et 136 mg de dicyclohexylcarbodiimide on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant le système G pour l'élution , 113 mg de N-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(4-méthoxyhydrocinnamoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phénylbutyl]-L-proline tert.
butyl ester sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 611 [M+H]+.
EXEMPLE 30
On ajoute 0,179 g de dicyclohexylcarbodiimide, 0,016 g d'hydroxybenzotriazole et 0,0 9 g de N-éthylmorpholine à une solution agitée de 0,238 g de N-[3(S)-amino-2(R ou S}-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-proline tert.butyl ester et 0,210 g de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine dans 10 ml de tétrahydrofuranne à 0°C. On agite le mélange pendant 16 heures, puis on filtre. On répartit le filtrat entre l'acétate d'éthyle et l'eau puis on lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium. On fait évaporer la phase organique et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/méthanol (9:1) pour l'élution, pour donner, après recristallisation à partir de l'acétate d*éthyl-n-hexane, 0,13 g de N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl ) -L-asparaginyl] amino] -2- (R ou S)-hydroxy-5-méthylhexyl)]-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 549 [M+H]+.
60
On prépare le N-[3(S)-amino-2(R ou S)-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-proline tert.butyl ester utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On agite une solution de 1,31 g de 5 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(R ou S)-époxy-5-méthyl-
hexane et 0,855 g de proline tert.butyl ester dans 10 ml de diméthylformamide à 100°C pendant 16 heures puis on enlève le solvant par évaporation. On répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On 10 lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium et on faitévaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/acide acétique/éthanol (4:1:1) pour l'élution. On rechromatographie la matière ayant un 15 Rf d'environ 0,24 sur gel de silice en utilisant le système H pour l'élution pour donner 0,358 g de N-t3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R ou S)-hydroxy-5-méthylhexylJ-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'une huile incolore ; SM m/g 435 [M+H] + . 20 (ii) On hydrogène une solution de 0,35 g de
N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R ou S)-hydroxy-5-méthylhexyl)1-L-proline tert.butyl ester dans 20 ml d'éthanol sur palladium à 10% sur charbon pendant 16 heures. On enlève le catalyseur par filtra-25 tion et on fait évaporer le filtrat pour donner
0,238 g de N-(3(S)-amino-2(R ou S)-hydroxy-5-méthylhexyl]-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'une gomme incolore ; SM : m/e 301 [M+H]+.
EXEMPLE 31
30 On agite à 20°C pendant 2 heures une so lution de 0,28 g de N-13(S)-[[L-asparaginyl]-amino1-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester et 0,083 g d'isocyanate de benzyle dans 5 ml de di-
I
C
61
chlorométhane. On enlève alors le solvant par évaporation et on triture le résidu avec du diéthyléther pour donner 0,174 g de N-[3(S)-[[N-(benzylcarbamoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutylj-L-pro-5 line tert.butyl ester sous la forme d'un solide blanc ;
SM : m/e 582 [M+H]+.
EXEMPLE 32
On agite à 20°C pendant 8 heures une solution de 0,28 g de N-[3(S)-[[L-asparaginyl]-amino]-2(R)-10 hydroxy-4-phénylbutyl]-L-proline tert.butyl ester, 0,124 g de chlorure de 1-adamantanecarbonyle et 0,081 g de diisopropyléthylamine dans 5 ml de dichlorométhane. On ajoute encore 0,124 g de chlorure de 1-adamantanecarbonyle et 0,081 g de diisoprolyméthyla-15 mine et on continue d'agiter pendant 16 heures. On dilue la solution avec 20 ml de dichlorométhane et on la lave successivement avec de l'eau, une solution de carbonate de sodium, une solution de bisulfate de potassium et une solution de chlorure de sodium. On fait 20 alors évapore'r la solution organique et on triture le résidu avec du diéthyl éther pour donner 0,2 g de N-[3(S)—[[N-(1-adamantylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino] -2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 611 [M+H]+. 25 EXEMPLE 33
On ajoute 0,208 g de dicyclohexylcarbodiimide, 0,124 g d'hydroxybenzotriazole et 0,106 g de N-éthylmorpholine à une solution agitée de 0,315 g de N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-phényl-30 L-prolinamide et 0,244 g de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine dans 10 ml de tétrahydrofuranne à 0°C.
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On agite le mélange pendant 16 heures, puis on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on filtre. On lave le filtrat avec une solution de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium, puis on enlève i
le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/ méthanol (9:1) pour l'élution pour donner 0,22 g de N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-Nl-phényl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc de Pf 169-171°C (à partir du méthanol).
On prépare le N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-Nl-phényl-L-prolinamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On ajoute 3,5 g de borohydrure de sodium à une solution agitée et refroidie avec de la glace de 21 g de chlorure de [N-(benzyloxycarbonyl)-L-phénylalanyllméthyle dans 500 ml de tétrahydrofuranne aqueux. On continue d'agiter pendant h heure et on enlève le solvant par évaporation. On répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'eau puis on acidifie avec précaution avec de l'acide chlorhydrique concentré. Après traitement, la phase organique donne un solide blanc qui se présente sous forme de deux taches. Rf 0,4 et 0,5 (méthanol à 5%/chloroforme). On extrait les solides avec de l'hexane bouillant jusqu'à ce que tout le composant à écoulement supérieur ait été extrait. On fait évaporer les extraits de n-hexane réunis et on réextrait le résidu avec du n-hexane bouillant pour enlever une faible quantité (0,5 g) du
63
composant à écoulement inférieur. De cette manière, on obtient 11,5 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1-chloro--4-phényl-2(S)-butanol de Pf 151-153°C (à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane)
(ii) On laisse reposer pendant 15 minutes une solution de 11,4 g de 3(s)-(benzyloxyformamido)-l-chloro-4-phényl-2(S)-butanol dans 300 ml d'éthanol contenant 2,24 g d'hydroxyde de potassium. On enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre l'eau et le dichlorométhane. Le traitement donne 10,1 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-phénylbutane brut sous la forme d'un solide blanc cassé que l'on utilise sans autre purification.
(iii) On chauffe une solution de 0,594 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-phénylbutane et 0,38 g de N-^-phényl-L-prolinamide dans 5 ml de diméthylformamide à 90°C pendant 16 heures puis à
120°C pendant 8 heures. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du diéthyl éther/méthanol (96:4)
pour l'élution pour donner 0,48 g de N2-[3(S)-(benzyloxyformamido )-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-phényl-L-proli-namide sous la forme d'un solide blanc de Pf 13-135°C (à partir du diéthyl éther).
(iv) On hydrogène une solution de 0,45 g de N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phény1-butyl]-N-^-phényl-L-prolinamide dans 20 ml d'éthanol sur palladium à 10% sur charbon pendant 4 heures pour donner 0,315 g de N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényl-butyl]-N^-phényl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 354 [M+H]+.
64
' EXEMPLE 34
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 33, à partir de 0,987 mg de 2-[3(S)-(benzyloxyformamido )-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.buty1-1,2,3,4-tétrahydro-3(R,S)-isoquinoléinecarboxamide, 0,665 g de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine, 566 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 0,337 g d1hydroxybenzotriazole et 0,287 g de N-éthylmorpholine on obtient 0,5 g de 2-[3(S)-[IN—(benzyloxycarbonyl)-L-aspara-ginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbuty1]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydro-3(R,S)-isoquinoléinecarboxamide sous la forme d'une mousse crème pâle ; SM : m/e 644 [M+H]+.
EXEMPLE 35
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 33, à partir de 0,225 g de dicyclohexylcarbodiimide, 0,135 g d'hydroxybenzotriazole, 0,115 g de N-éthylmorpholine, 0,38 g de N2-[3-S)-amino-2(R)-hydroxy-
4-phénylbutyl]-Hl-benzyl-I'-prollnamide et 0,266 g d® N-(benzyloxycarbonyl)-Iraspara^ine on obtient 0,056 g de N^-benzyl-N2-[3—(S)—[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-
asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-
prolinamide sous la forme d'un solide blanc ;
SM : m/e 616 [M+H]+.
EXEMPLE 36
On hydrogène une solution de 270 mg de N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-fluorophényl)-2(R)-hydroxybutyl1]-L-proline tert.butyl ester dans 50 ml d'éthanol sur 30 mg de palladium à 10% sur charbon pendant 2 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner une huile que l'on couple avec 158 mg de N-(benzyloxycarbonyl)-
65
L-asparagine de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en utilisant du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 120 mg de N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-proline tert.
butyl ester sous la forme d'un solide blanc de Pf 163-164 °C.
On prépare le N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-fluorophényl)-2(R)-hydroxybutyl]-L-proline tert. butyl ester utilisé comme produit de départ comme suit
(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exempie 19(i), on traite 7,70 g de N-(benzyloxycarbonyl )-3-(4-fluorophényl)-DL-alanine avec du chloro formiate d'isobutyle suivi par une réaction avec du diazométhane pour donner 7,15 g de benzyl[2-(4-fluorophényl )-l(RS)-(2-diazoacétyl)éthyl]carbamate sous la forme d'un solide jaune de Pf 97°C.
(ii) Le traitement du produit ci-dessus avec de l'acide chlorhydrique de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19(ii) donne 6,70 g de chlorure de [N-(benzyloxycarbonyl)-3-(4-fluorophényl)-DL-alanyllméthyle que l'on utilise sans autre purification
(iii) La réduction de 6,30 g du produit ci-dessus avec du borohydrure de sodium de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19 (iii)
donne 5,83 g d'un mélange d'alcools. On chromatographie ce mélange sur une colonne de gel de silice en utilisant du méthanol à 2% dans le dichlorométhane pour l'élution pour donner 0,95 g de thréo-3-(benzyloxyforma mido)-l-chloro-4-(4-fluorophényl)-2-butanol sous la forme d'un solide blanc. Une élution plus poussée de
66
la colonne avec le même système solvant donne 3,2 5 g d1érythro-3-(benzyloxyformamido)-l-chloro-4-(4-fluorophényl )-érythro-3-(benzyloxyformamido)-l-chloro-4-(4-fluorophényl ) -2'-butanol sous la forme d'un solide blanc 5 de Pf 148-149°C.
(iv) Le traitement de 3,20 g d'érythro-3-(benzy loxy-f ormamido )-l-chloro-4-(4-fluorophényl)-2-butanol avec une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium de manière analogue à cè qui est décrit dans l'exemple
Xo 19 (iv) donne 2,03 g d'^rythro-3-(benzyloxyformamido)-1,2-époxy-4-(4-fluorophényl)butane sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 315 [M|+.
(v) On traite(0,63 g du produit ci-dessus avec du L-proline tert.butyl'ester de manière analogue à
15 ce qui est décrit dans l'exemple 19 (v). On chromatographie le produit brut sur une colonne de gel de silice en utilisant du méthanol à 5% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 0,26 g de N-I3(R)-(benzyloxyformamido)-4-(4-fluorophényl)— 2(S) — 20 hydroxybutylI-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'une huile incolore ; RMN (CDClg, 300 MHz) 6 1/47 ( 9H, S ) , 1,75-1,95 ( 4H, tll) , 2,05-2,15 (lH,m), 2,25-2,35 (1H,m), 2,50-3,00 (4H,m), 3,20 (2H,m), 3,58 (lH.m). 3,85 (1H,m), 4,88 (lH,d), 5,00 (2H,dd), 6,94 (2H,t), 7,13-7,3 25 (7H,m).
Une élution.ultérieure avec le même système solvant donne 0,275 g de N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-fluorophényl)-2(R)-hydroxybutylI-L-proline tert. butyl ester sous la forme d'une huile incolore ; 30 RMN (CDC13, 300 MHz) 6 1,42 (9H,s).
1,75-1,95 (4H,m), 2,05-2,20 (lH,m). 2,54-2,80 (3H.m).
2,85-2,98 (2H,m), 3,03-3,24 (2H,m), 3,44 (lH,m), 3,92 (1H,m), 4,88-5,06 (3H.m), 6,93 (2H,t), 7^10-7,40 (7H.m,
EXEMPLE 37
On hydrogène une solution de 730 mg de N- [3(S)-(benzyloxyformamido)-2(r)-hydroxy-4-(4-méthoxy-phényl)butyl]-L-proline tert.butyl ester dans 20 ml d'éthanol sur 50 mg de palladium à 10% sur charbon pendant 2 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner une huile que l'on couple avec 340 mg de N-(benzyloxycarbonyl) -L-asparagine de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1. On chromatographie le produit brut sur une colonne de gel de silice en utilisant du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 82 mg de N-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl) -L-asparaginyl]amino1-2(R)-hydroxy-4-(4-méthoxy-phényl)butyl]-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'un solide blanc : SM : m/e 613 [M+H]+.
On prépare le N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)butyl]-L-proline tert. butyl ester utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19; (i) , on traite 3f10 g de N-
(benzyloxycarbonyl)-3-(4-méthoxyphényl)-L-alanine avec du chloroformiate d'isobutyle suivi par du diazométha-ne pour donner 2/83 g de benzyl[2-(4-méthoxyphényl)-l(S)-(2-diazoacétyl)éthyl]carbamate sous la forme d'un solide jaune pâle de Pf 88-90°C.
(ii) On traite 2,80 g du produit ci-dessus avec de l'acide chlorhydrique de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19 (ii) pour donner 2,85 g de chlorure de [N-(benzyloxycarbonyl)-3-(4-méthoxyphényl)-L-alanylIméthyle sous la forme d'un solide blanc de Pf 107°C.
68
(iii) On traite le produit ci-dessus avec du borohydrure de sodium de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19 (iii). On triture le produit brut avec 30 ml de méthanol à 5% dans le dichlorométhane pour donner 1,15 g de 3(S)-(benzyloxyformamido) -l-chloro-4- (4-méthoxyphényl)-2(S)-butanol sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 3 63,
365 [M]+.
(iv) On traite le produit ci-dessus avec une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19 (iv) pour donner 0,86 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-(4-méthoxyphényl)-butane sous la forme d'un solide blanc de Pf 86-87°C.
(v) On traite 0,51 g du produit ci-dessus avec du L-proline tert.butyl ester de manière analogue à
ce qui est décrit dans l'exemple 19 (v) pour donner 0,63 g de N-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-(4-méthoxyphényl)-butyl]-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'une huile incolore ; SM : m/e 498 [M]+.
EXEMPLE 38
On hydrbgène une solution.i de 1,58. g de N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-tert.butoxyphényl)-2(R)-hydroxybutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide dans 2 00 ml d'éthanol sur 100 mg de palladium à 10% sur charbon pendant 4 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner une huile que l'on couple avec 0,74 g de N-(benzyloxycarbonyl) -L-asparagine de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1. On chromatographie le produit brut sur une colonne de gel de silice en utilisant
du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 0,59 g de N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl )-L-asparaginyl]amino]-4-(4-tert.butoxyphényl)-2(R)-hydroxybutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 654 [M+Hj+.
On prépare le N2-(3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-tert.butoxyphényl)-2(R)-hydroxybutyl]-N^-tert. butyl-L-prolinamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19 (i), on traite de la N-(benzylcarbo-nyl)-3-(4-tert.butoxyphényl)-L-alanine (préparée à partir de 7,45 g du sel de dicyclohexylammonium) avec du dichloroformiate d'isobutyle puis on fait réagir avec du diazométhane pour donner 3,58 g de benzyl [2-(4^ tert.butoxyphényl)-1(S)-(2-diazoacétyl)éthyl]carba-mate sous la forme d'un solide jaune de Pf 80-82°C.
(ii) Le traitement du carbamate ci-dessus avec de l'acide chlorhydrique de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19 (ii) donne
3,6 g de chlorure de ( ti-( benzyloxycarbonyl)-3-( 4-tert. butoxyphényl)-L-alanylIméthyle qui est utilisé sans autre purification.
(iii) La réduction du chlorure ci-dessus avec v
I
du borohydrure de sodium de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19 (iii) donne un mélange d'alcools que l'on triture avec du n-hexane chaud pour donner 3,14 g d'un solide blanc. On recristallise ce solide à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane pour donner 1,88 g de 3(S)-(benzyloxyformamido )-4-(4-tert.butoxyphényl)-l-chloro-2(S)-butanol sous forme de solide blanc : RMN (CDCI3, 250 MHz) 6 1,35 (9H, s), 2,85-3,05 (3H, m) 3,50 - 3,70
70
(2H, m), 3,80 - 3,90 (1H, m), 3,92 - 4,04 (1H, m), 4,85 (1H, d), 5,00 - 5,10 (2H, m) 6,93 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,25 - 7,40 (5H, m).
(iv) On traite 5,52 g du produit ci-dessus avec une solution éthanolique d'hydroxyde de potassium de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 19 (iv) pour donner 4,98 g de 3(S)-(benzyloxyformamido )-4-(4-tert.butoxyphényl)-1,2(S)-époxybutane sous forme de gomme incolore ; RMN
(CDC13, 250 MHz) ô 1;36 (9H,s), 2,75-3,05 (5H.m), 3,76 (1H,m), 4,73 (1H,d), 5,07 (2H,s), 6/95 (2H,d), 7^10 (2H,d), 7,25-7,40 (5H.m).
(v) On traite 2,50 g du produit ci-dessus avec du N1-tert.butyl-L-prolinamide de manière analogue à
ce qui est décrit dans l'exemple 19 (v) pour donner 1,58 g de N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4-(4-tert. butoxyphényl)-2(R)-hydroxybutyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'une huile incolore ; SM : m/e 539 [M+l.
EXEMPLE 39
On agite à la température ambiante pendant 20 heures une solution de 200 mg de N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl )-L-asparaginyl1amino1-4-(4-tert.butoxyphényl )-2(R)-hydroxybutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide dans 5 ml d'acide trifluoroacétique. On verse la solution dans un excès de solution saturée de carbonate acide de sodium et on extrait le mélange avec 3 fractions de 30 ml de dichlorométhane et 3 fractions de 30 ml d'acétate d'éthyle. On sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner 100 mg d'une gomme incolore. On chromatographie
71
ceci sur une colonne gel de silice en utilisant du méthanol à 10% et du dichlorométhane pour l'élution pour donner 42 mg d'un solide vitreux. On triture ce solide avec un mélange de 1 ml de diéthyl éther et 3 ml de n-hexane pour donner 28 mg de N2-[3(S)-[IN-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]—2(R)— hydroxy-4-(4-hydroxyphényl)butylI-N^-tert.butyl-L-prolinamide trifluoroacétate sous la forme d'un solide vitreux SM : m/e 598 [M-CF3C02]+.
EXEMPLE 40
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, à partir du N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2 (R) -hydroxy-4-phénylbutyl ] -N^-tert. butyl-L-prolinamide et du 4-méthyl ester de l'acide N-(benzyloxycarbonyl)-L-aspartique, on obtient le N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl )-4-O-méthyl-L-a-aspartyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide vitreux de Pf 55-60°C ; SM : m/e 597 [M+H]+.
EXEMPLE 41
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, à partir du N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phényIbutylJ-N^-tert.butyl-L-prolinamide et de la N-(benzyloxycarbonyl)-L-méthionine on obtient le N2-13(S)-[IN-(benzyloxycarbonyl)-L-méthiony11aminoI -2 (R)-hydroxyr4-phényIbutyl ] -N^-tert. butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc de Pf 132-133°C.
EXEMPLE 42
On prépare le N2-[3(S)-[[(N,3-bis(benzyloxycarbonyl) -L-histidyl )-amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide à partir du N2-[3(S)~ (benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-
72
tert.butyl-L-prolinamide et de la N,3-bis(benzyloxycarbonyl ) -L-histidine de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1 et on obtient un verre incolore ; SM : m/e 739 [M+H)+.
EXEMPLE 43
On agite à la température ambiante pendant la nuit une solution de 30 mg de N2-[3(S)—[[N,3-bis (benzyloxycarbonyl)-L-histidyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide dans 6 ml d'acide chlorhydrique 2M. On neutralise le mélange par addition d'une solution 2M d'hydroxyde de sodium et on extrait avec 2 fractions de 10 ml de dichlorométhane. On sèche les extraits réunis sur sulfate de sodium anhydre et on faityévaporer. On triture le produit brut avec du diéthyl éther pour donner 14 mg de N2-[3-S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-histidyl]amino]—2(R)— hydroxy-4-phényIbutylJ-N ^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc de Pf 100°C (décomposition) ; SM : m/e 604 [M]+.
EXEMPLE 44
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 21, à partir de 224 mg de N-[3-(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydryxy-4-phényIbutyl1-L-proline tert.butyl ester, 70 mg de chlorurecie benzoyle et 65 mg de diisopropyléthylamine , on obtient, après chromatographie sur gel de silice, en utilisant du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution, 20 mg de N-[3(S)-1(N-benzoyl-L-asparaginyl)amino J — 2(R) — hydroxy-4-phénylbutyl1-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'un solide blanc à partir du méthanol/diéthyl éther ; SM : m/e 553 [M+H]+.
73
EXEMPLE 45
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 224 mg de N-[3-S)-[[L-asparaginyl ]amino J-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert. butyl ester, 93 mg d'acide 1-naphtylacétique, 68 mg d'hydroxybenzotriazole, 58 mg de N-éthylmorpholine et 113 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution, 106 mg de N-[2(R)-hydroxy-3(S)-f[N-[2-(1-naphtyl) acétyl]-L-asparaginyl]amino](4-phénylbutyl]-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'un solide blanc à partir du méthanol/diéthyl éther ; SM : m/e 617 [M+H]+.
EXEMPLE 46
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 4 93 mg de N-[3(S)-[[L-asparaginyl ]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert. butyl ester, 190 mg d'acide quinaldique, 149 mg d'hydroxybenzotriazole, 127 mg de N-éthylmorpholine et 249 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution, 167 mg de N-12(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-[[N-(2-qui-noléylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'un solide blanc à partir du méthanol/diéthyl éther ; SM : m/e 604 [M+H]+.
EXEMPLE 47
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 234 mg de N—[3(S) — î[L— asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester , 96 mg d'acide 4-chlorohydrocinna-mique, 70 mg d'hydroxybenzotriazole, 60 mg de N-éthylmorpholine et 118 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on
74
obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant le système G pour l'élution, 171 mg de N-[3(S)-[(N-(4-chlorohydrocinnamoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 615 [M+H]+.
EXEMPLE 48
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 234 mg de N-[3(S)-[[L-aspara-ginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert. butyl ester, 90 mg d'acide 1-isoquinoléinecarboxyli-que, 70 mg d'hydroxybenzotriazole, 60 mg de N-éthylmorpholine et 118 mg de dicyclohexylcarbodiimide on obtient, après chlromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution, 146 mg de N-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(1-isoquinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]-4-phényl-butyl]-L-proline tert.butyl ester sous la forme d'un solide beige clair à partir d'acétate d'éthyle/n-hexane SM : m/e 604 [M+H]+.
EXEMPLE 49
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 21, à partir de 209 mg de N2-[3(S)-[[L-aspa-raginylj amino ] -2 (R) -hydroxy-4-phénylbutyl ] -N^-tert. butyl L-porlinamide, 89 mg de chlorure de 2-naphtoyle et 61 mg de diisopropyléthylamine, on obtient 191 mg de N1-tert. butyl-N2-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphtoyl)-L-asparaginyl] -amino]-4-phénylbutyl]-L-prolinamide sous la forme d'un solide bland ; SM : m/e 602 1M+H]+.
On prépare le produit de départ en hydrogénant le N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]
amino 1 -2 ( R ) -hydroxy-4-phényIbutyl ] -N^-tert. butyl-L-
75
prolinamide ; SM : m/e 582 [M+H)+. On obtient le dernier composé de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 33, mais en utilisant du N^-tert.butyl-L-prolinamide dans le paragraphe (iii) au lieu du N^-phényl-L-prolinamide.
EXEMPLE 50
On agite à 20°C pendant 2 heures une solution de 2,798 g de 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényl-butylJ-N-tert.buty1-octahydro-cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxamide (quatre diastéréomères) et 2,72 g de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine succinimide ester dans 50 ml de diméthoxyéthane et on enlève le solvant par évaporation. On absorbe le résidu dans l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium. On fait évaporer la solution organique et on chromatographie sur gel de silice en utilisant le système G pour l'élution. On obtient 434 mg de 1-[3(S)-([N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino1 2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.buty1-octahydro-(3aS, 6aS)-cyclopenta[b]pyrrole-2(S)-carboxamide sous la forme d'un solide blanc à partir de l'acétate d'éthy le ; SM : m/e 622 [M+Hl+ ; Rf : 0,22.
On prépare le 1-(3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-ictohydro-cyclopenta[b1 pyrrole-2-carboxamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On chauffe- au reflux pendant 10 heures une solution de 2,98 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-phénylbutane et 2,1 g de N-tert.butyl-octahydro-cyclopenta[b J pyrrole-2-carboxamide dans
76
50 ml d'éthanol puis on enlève le solvant par évaporation. La chromatographie sur gel de silice en utilisant le système H pour l'élution donne alors 4,7 g de 1—[3(S)— (benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert. butyl-octahydro-cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxamide sous la forme d'un mélange de quatre diastéréomères ;
SM : m/e 508 [M+Hl+.
(ii) On hydrogène une solution de 4,6 g de 1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro-cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxamide (quatre diastéréomères) dans 90 ml d'éthanol sur palladium à 10% sur charbon à 20°C et à la pression atmosphérique pendant 72 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 2,958 g de 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl-N-tert.butyl-octahydro-cyclopenta[b]pyrrole-2-carboxa-mide (quatre diastéréomères) sous la forme d'une huile brunâtre ; SM : m/e 374 [M+H]+.
EXEMPLE 51
De manière analogue à ce qui est dit dans l'exemple 27, à partir de 310 mg de 1-[3(S)-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbuty1]-N-tert.butyl-octahydro-(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrole-2(S)-carboxamide, 111 mg d'acide quinaldique, 86 mg d'hydroxybenzotriazole, 74 mg de N-éthylmorpholine et 132 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/
méthanol (9:1) pour l'élution, 200 mg de N-tert.butyl-octahydro-1-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-[[N-(2-quino-léylcarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]butyl]-(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrole-2(S)-carboxamide sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 643 [M+H]+.
77
On prépare lel-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-octahydro-(3aS,6aS)-cyclopenta!b]pyrrole-2(S)-carboxamide utilisé comme produit de départ comme suit : 5 On hydrogène une solution de 397 mg de
1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.buty1-octahydro-(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrole-2(S)-carboxamide dans 20 ml d'éthanol sur palladium à 10% sur charbon et à 10 la pression atmosphérique pendant 4 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 312 mg de 1-[3(S)-[[L-asparaginyl] amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-octahy-dro-(3aS,6aS)-cyclopenta[b]pyrrole-2(S)-carboxamide 15 sous la forme d'une gomme jaune pâle ; SM : m/e
488 [M+H]+.
EXEMPLE 52 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 295 mg de 20 N2-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phény1-
butyl]-N^--tert.butyl-L-prolinamide, 204 mg d'acide 6-(benzyloxycarbonyl)-2-naphtoïque, 20 mg d'hydroxybenzotriazole, 77 mg de N-éthylmorpholine et 151 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient, après 25 chromatographie sur gel de silice en utilisant le sys tème G pour l'élution, 340 mg de N2-[3(S)-[[N-[6-(benzyloxycarbonyl )-2-naphtoyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phény lbutyll-N-*--tert .butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc cassé à partir de l'acé-30 tate d'éthyle/n-hexane ; SM : m/e 736 [M+H]+.
78
EXEMPLE 53
On hydrogène 294 mg de N2-[3(S)-[[N-[6-(benzyloxycarbonyl )-2-naphtoyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl ] -N-^-tert. butyl-L-prolinamide dans 100 ml d'isopropanol sur palladium à 10% sur charbon à 20°C et à la pression atmosphérique pendant 16 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 145 mg de N2-[3(S)~ [[N-(6-carboxy-2-naphtoyl)-L-asparaginyl]amino J — 2(R) — hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc à partir du méthanol/acéta-te d'éthyle SM : m/e 646 [M+H]+.
EXEMPLE 54
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 295 mg de N2-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino J-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert .butyl-L-prolinamide, 171 mg d'acide 4-(benzyloxycarbonyl )benzoîque, 90 mg d1hydroxybenzotriazole, 11 mg de N-éthylmorpholine et 151 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant le système G pour l'élution, 390 mg de N2—[3(S)—[[N-[4-(benzyloxycarbonyl)-benzoyl1-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-tert. butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc casse à partir de l'acétate d1éthyle/n-hexane ;
SM : m/e 686 [M+H]+.
EXEMPLE 55
On hydrogène 274 mg de N2-[3(S)-[[N-[4-(benzyloxycarbonyl) - (benzoyl ]-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide, dans 100 ml d'isopropanol sur palladium à 10% sur charbon, à 20°C et à la pression atmosphérique pendant 16 heures.
79
On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 193 mg de N2-[3(S)-[[N-(4-carboxybenzoyl)-L-asparaginylJ amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc à partir du méthanol/acétate d'éthyle ; SM : m/e 596 [M+H]+.
EXEMPLE 56
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 228 mg de N2-[3(S)-[[L-aspa-raginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamide, 98 mg d'acide 4-nitrocinnamique, 6 9 mg d'hydroxybenzotriazole, 59 mg de N-éthylmorpholine, et 116 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient,
après chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution,
68 mg de N^-tert.butyl-N2- [ 2 (R) -hydroxy-3 ( S ) - [ [ N- ( 4-nitrocinnamoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phénylbutyl]-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc à partir du méthanol/ diéthyl éther ; SM m/e 623 [M+H]+.
EXEMPLE 57
On hydrogène une solution de 200 mg de N^-tert. butyl-N2-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(4-nitrocinnamoyl)-L-asparaginyl]-amino]-4-phénylbutyl1-L-prolinamide dans 20 ml d'éthanol sur palladium à 10% sur charbon à 2 0°C et à la pression atmosphérique, pendant 5 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution pour donner 40 mg de N2-[3(S)-[[-(4-aminohydrocinnamoyl)-L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc
80
à partir du méthanol/acétate d'éthyle ; SM : m/e 595 [M+H]+.
EXEMPLE 58
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 418 mg de N2-[3(S)-[[L-asparaginyl] amino] -2 (R)-hydroxy-4-phénylbutyl-lS^-tert .butyl-L-prolinamide, 205 mg d'acide 1-acétyl-l,2,3,4-tétra hydro-2(R,S)-quinoléine - carboxylique, 127 mg d'hydro-xybenzotriazole, 108 mg de N-éthylmorpholine et 212 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient,
après purification par chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution, 220 mg de N2-[3(S)-[[N-[(1-acétyl-1,2,3,4-tétrahydro-2(RS)-quinoléyl)carbonyl]-L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl-Nl-tert. butyl-L-prolinamide (deux diastéréomères) sous la forme d'un solide blanc à partir du dichlorométhane/
diéthyl éther ; SM : m/e 649 [M+H]+.
EXEMPLE 59
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 418 mg de N2-[3(S)-[(L-asparaginyl )amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N1-tert. butyl-L-prolinamide, 179 mg d'acide 1,2,3,4-tétra-hydro-l-oxo-3(RS)-isoquinoléine —carboxylique, 127 mg d'hydroxybenzotriazole, 108 mg de N-éthylmorpholine ét 212 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient,
après chromatographie sur gel de silice, en utilisant le système i'pour l'élution, 132 mg de N^-tert. butyl-N2-[3(S)-[[N—[(1,2,3,4-tétrahydro-l-oxo-3(R ou S)-isoquinoléyl)carbonyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl1-L-prolinamide (diastéréomère A), sous la forme d'un solide blanc à partir du
81
méthanol/diéthyl éther ; SM : m/e [M+H]+, et 66 mg de Nl-tert.butyl-N2_j3 < s, _ 1 , H_, , ! , 2,3,4-tétrahydro-l-oxo-3(R ou S)-isoquinoléyl)carbonyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-L-prolinamide (diastéréomère B) sous la forme d'un solide blanc à partir du méthanol/diéthyl éther ; SM : m/e 621 [M+H]+.
EXEMPLE 60
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 418 mg de N2-[3(S)-[[L-asparaginyl]aminoJ-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-tert.butyl-LLprolinamide, 218 mg d'acide 2-acéta-mido-l,2,3,4-tétrahydro-2-naphtoïque, 127 mg d'hydroxybenzotriazole, 108 mg de N-éthylmorpholine et 212 mg de dicyclohexylcarbodiimide on obtient,
après chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution, 142 mg de N2-[3(S)-[[N-2(R ou S)-acétamido-1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtoyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydro-
xy 4 phény Ibutyl] #butyl-L-prolinamide (diasté
réomère A) sous la forme d'un solide blanc, SM : m/e 663 [M+H]+, et 80 mg de N2-i3(S)-[{N-[2(R ou S)-acétamido-1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtoyl]-L-asparaginyl] amino ]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide (diastéréomère B) sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 663 [M+H]+.
EXEMPLE 61
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 209 mg de N2-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl1 -N^-tert.butyl-L-prolinamide, 81 mg d'acidequinaldique,
82
63 mg d'hydroxybenzotriazole, 54 mg de N-éthylmorpholine et 106 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution : 88 mg de N2-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-[[N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl1amino]butyl1 -N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 603 [M+H]+.
EXEMPLE 62
On agite à 20°C pendant 16 heures une solution de 844 mg de 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide et 882 mg de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine succinimide ester dans 25 ml de tétrahydrofuranne puis on fait évaporer. On dissout le résidu dans 50 ml de dichlorométhane et on lave la solution organique avec une solution saturée de chlorure de sodium et de l'eau. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution. On obtient 461 mg de 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide sous la forme d'un solide crème pâle ; SM : m/e 596 [M+H]+.
On prépare le 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On chauffe au reflux pendant 16 heures 2,576 g de N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide et 4,158 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2-(S)-époxy-4-phénylbutane dans 70 ml d'éthanol. On enlève le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans
83
100 ml de diéthyléther et on le traite avec 10 g de silicate de magnésium activé. On enlève alors le solvant par évaporation et on obtient 6,16 g de 1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide sous la forme d'un verre incolore ; SM : m/e 482 [M+H]+.
(ii) On hydrogène une solution de 1,25 g de 1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide dans 80 ml d'éthanol sur palladium à 10% sur charbon à 20°C et à la pression atmosphérique pendant 16 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 0,844 g de 1-[3-(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide sous la forme d'une gomme jaune pâle ; SM : m/e 348 [M+H]+.
EXEMPLE 63
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 21, à partir de 226 mg de 1-[3(S)-[[L-asparaginyl1amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide, 93 mg de chlorure de 2-naphtoyle. et 63 mg de diisopropyléthylamine, on obtient après chromatographie sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution, 76 mg de N-tert.buty1-1-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphtoyl)-Lasparaginyl]amino]-4-phényl-butyl]-2(S)-pipéridinecarboxamide sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 616 [M+H j+.
On prépare le l-[3(S)—[[L-asparaginyl1 amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-
84
pipéridine-carboxamide utilisé comme produit de départ en hydrogénant le 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide.
EXEMPLE 64
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 226 mg de 1-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridine-carboxamide, 85 mg d'acide qunaldique, 56 mg de N-éthylmorpholine, 66 mg d'hydroxybenzotriazole et 111 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient, après chromatographie sur gel de silice, en utilisant du dichlorométhane/ méthanol (9:1) pour l'élution, 100 mg de N-tert.buty1-1-[2(R)-hydroxy-4-phény1-3(S)-[[N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-2(S)-pipéridinecarboxamide sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 617 [M+H]+.
EXEMPLE 65
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27^ à partir de 228 mg de N2-[3(S)-[[L-asparaginylJ amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert. butyl-L-prolinamide, 88 mg d'acide 3-isoquinoléine carboxylique, 69 mg d'hydroxybenzotriazole, 59 mg de N-éthylmorpholine et 116 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient, après chromatographie sur gel de silice, en utilisant du dichlorométhane/méthanol (9:1)
pour l'élution 88 mg de N^-tert.butyl-N2-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(3-isoquinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phénylbutyl]-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 603 [M+H]+.
85
EXEMPLE 66
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 228 mg de N2-[3(S)-[[L-asparaginyl] amirio]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N1-tert. butyl-L-prolinamide, 88 mg d'acide 3-quinoléinecarbo-xylique, 69 mg d'hydroxybenzotriazole, 59 mg de N-éthylmorpholine et 116 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient, après chromatographie sur gel de silice, en utilisant du dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution 86 mg de N^-tert.butyl-N2-! 2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-[[N-(3-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl] amino]butyl]-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 603 [M+H]+.
EXEMPLE 67
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 295 mg de N2-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert .butyl-L-prolinamide, 214 mg d'acide 3-(benzyloxyformamido )-2-naphtoIque, 90 mg d'hydroxybenzotriazole, 77 mg de N-éthylmorpholine et 151 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient, après chromatographie sur gel de silice, en utilisant le système G pour l'élution, 380 mg de N2-[3(S)-[[N-[3-(benzyloxyformamido)-2-naphtoyl]-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide.blanc à partir du méthanol ; SM : m/e 751 [M+H]+.
EXEMPLE 68
On agite à 20°C pendant 16 heures une solution de 216 mg de 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl}-N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indole-2(R
86
ou S)-carboxamide (diastéréomère A), 151 mg de N-(benzyl-oxycarbonyl)-Lasparagine, 76 mg d'hydroxybenzotriazole, 65 mg de N-éthylmorpholine, et 128 mg de dicyclohexylcarbodiimide dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On en-5 lève le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (92:8) pour l'élution. On obtient 70 mg de l-[3(S)—[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-]_q tert.butyl-2, 3-dihydro-lH-indole-2 (R ou S)-carboxamide
(diastéréomère A) sous la forme d'un solide crème pâle ; SM : m/e 630 [M+H]+.
On prépare le l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indole-2(R 15 ou S)-carboxamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On chauffe à 140°C pendant 40 heures une solution de 891 mg de N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indole-2(R ou S)-carboxamide et 654 mg de 20 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-phénylbutane dans 5 ml de diméthylformamide. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du diéthyl éther/n-hexane (2:1) pour l'élution. On obtient 300 mg de 1—[3(S) — 25 (benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-
N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indole-2(R ou S)-carboxamide (diastéréomère A) sous la forme d'une huile jaune pâle, m/e 516 [M+H]+, et 290 mg de l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-2,3-dihydro-30 lH-indole-2(R ou S)-carboxamide (diastéréomère B) sous la forme d'une huile jaune pâle ; SM : m/e 516 [M+H]+.
O
(ii) On hydrogène une solution de 300 mg de 1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phényl-butyl]-N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indole-2(R ou S) carboxamide (diastéréomère A) dans 2 0 ml d'éthanol sur palladium à 10% sur charbon à 20°C et à la pression atmosphérique pendant 16 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 216 mg de 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indole-2(R ou S)carboxamide sous la forme d'une huile brunâtre.
EXEMPLE 69
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 68, à partir de 223 mg de 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indo-le-2(R ou S)carboxamide (diastéréomère B), 151 mg de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine, 76 mg d'hydroxybenzotriazole, 65 mg de N-éthylmorpholine et 128 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient 210 mg de 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asapraginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl1-N-tert.butyl-2,3-dihydro-lH-indole-2(R ou S)carboxamide (diastéréomère B) sous la forme d'un solide crème pâle ; SM : m/e 630 [M+H1+.
EXEMPLE 70
On agite à 20°C pendant 1 heure une solution de 0,422 g de N2-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-[[N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino] butyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide et 142 mg d'acide 3-chloroperbenzoïque dans 10 ml de dichlorométhane. On enlève alors le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu s sur gel de silice en uti
88
lisant du dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution pour donner 289 mg de N^-tert.butyl-N2-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-[[N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl1amino1-butyl1-L-prolinamide N2-oxyde sous la forme d'un solide blanc ; SM :m/e 619 [M+H]+.
EXEMPLE 71
On agite à 25°C pendant 24 heures une solution de 0,123 mg de N^-tert.butyl-N2-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-[[N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino1 butyl]-L-prolinamide N2-oxyde et 3 5 mg d'acide 3-chloroperbenzoIque dans 5 ml de dichlorométhane. On ajoute encore 70 mg d'acide 3-chloroperbenzoïque et on agite le mélange à 20°C pendant 48 heures.
On lave la solution avec une solution aqueuse de carbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium puis on enlève le solvant par évaporation. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant le système J pour l'élution pour donner 70 mg de N^-tert. butyl-N2- [ 2 (R) -hydroxy-3 ( S ) - [ [ N- ( 1-oxydo-2-quinoléyl-carbonyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phényIbutyl]-L-prolinamide N2-oxyde sous la forme d'un solide blanc cassé à partir de l'acétate d'éthyle ? SM : m/e 635 [M+H]+.
EXEMPLE 72
On agite et on refroidit à -10°C dans un bain de glace salée une solution de 98 mg de dibromhydrate 3-13(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert. butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide dans 0,5 ml de diméthylformamide sec tout en ajoutant 44 mg de N-éthylmorpholine suivis par 76 mg de N-(benzyloxycarbonyl ) -l-asparagine succinimide ester. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante
89
puis on l'agite pendant la nuit. On enlève le diméthylformamide par évaporation à pression réduite et on dissout le résidu dans le chloroforme. On lave la solution avec de l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer. On purifie la gomme résiduelle par chromatographie instantanée sur gel de silice en utilisant du méthanol à 4% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 66 mg de 3—[3(S)— [[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidine-carboxamide sous la forme d'une mousse incolore. On obtient le produit analytiquement pur par recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle ; SM : m/e 600 [M+H]+.
On prépare le dibromhydrate de 3-[3-S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On agite et on refroidit à -15°C dans un bain de glace salée une solution de 2,67 g d'acide N-benzyloxycarbonyl-4(R)-thiazolidinecarboxylique dans 42 mg de tétrahydrofuranne sec tout en ajoutant 1,15 g de N-éthylmorpholine suivis au bout de 2 minutes par 1,87 g de chloroformiate d'isobutyle.
Au bout d'envore 3 minutes, on ajoute goutte à goutte 0,73 g de tert.butylamine puis on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant la nuit. On enlève le tétrahydrofuranne par évaporation à pression réduite et on dissout le résidu dans le dichlorométhane. On lave la solution successivement avec de l'eau, une solution d'acide citrique à 10%, de l'eau, une solution saturée de bicarbonate
90
de sodium et de l'eau puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on fait évaporer pour donner 2,85 g de 3-(benzyloxycarbonyl)-N-tert. butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide sous la forme d'un solide qui font à 96-98°C après recristallisation à partir du diéthyl éther/n-hexane.
(ii) On agite à la température ambiante pendant 2 heures un mélange de 3,2 g de 3-(benzyloxycarbonyl )-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide et 10 ml d'acide bromhydrique à 32% (p/p) dans l'acide acétique glacial. On verse la solution résultante dans le diéthyl éther et on sépare par filtration le sel de bromhydrate du produit précipité, on lave avec du diéthyl éther puis on dissout dans l'eau. On rend la solution alcaline par addition d'une solution 1M d'hydroxyde de sodium et on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane. On lave les extraits de dichlorométhane réunis avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre et on fait évaporer pour donner 1,57 g de N-tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide sous la forme d'un solide cristallin de Pf 68-71°C.
(iii) On agite sous argon et on chauffe à 90°C au reflux pendant 3 jours une solution de
3,2 g de N-tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide et 5,0 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-phénylbutane dans 130 ml d'isopropanol. On fait évaporer la solution à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie instantanée sur gel de silice en utilisant du diéthyl éther/n-hexane (2:1) pour l'élution. On obtient 3,47 g de
91
3-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phényl-butyl]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle donne une matière ana^ytiquement pure de Pf 62-65°C. 5 (iv) On agite à la température ambiante pendant 1 heure un mélange de 2 g de 3 —[3(S) — (benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide et 4,1 ml d'acide bromhydrique à 32% (p/p) dans l'acide 10 acétique glacial. On dilue la solution résultante avec du diéthyl éther anhydre et on sépare rapidement par filtration le produit précipité et on le lave avec du diéthyl éther frais. On obtient 2,01 g de dibromhydrate de 3-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-15 N-tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide sous la forme d'un solide blanc ;
XH RMN (300 MHZ) : 5 (t>20) 1,37 (9H, s), 3,0 (2H, m). 3,09 (2H, dq), 3,29 (2H. d), 3,85 (2H, m). 4,16 (1H, m), 4,3 (2H, q) et 7,42 (5H, m) ppm. 20 EXEMPLE 73
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 21, à partir de 110 mg de 3 — î 3(S) — IlL-asparaginyl1amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide, 46 mg 25 de chlorure de 2-naphtoyle et 31 mg de diisopropyl
éthylamine, on obtient après chromatographie instantanée sur gel de silice, en utilisant du méthanol à 2% dans le dichlorométhane pour l'élution,
83 mg de N-tert.butyl-3-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-30 naphtoyl)-L-asparaginyl]-amino j-4-phénylbutyl]-
4(R)-thiazolidinecarboxamide ; SM : m/e 620 [M+Hl+.
i
I
92
On préparé le 3-[3(S)-I[L-asparaginylJamino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-4( R ) -thiazolidinecarboxamide utilisé comme produit de départ comme suit :
5 On agite à laitempérature ambiante pendant
1 heure un mélange de 170 mg de 3-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl) -L-asparaginyl ]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl ]-N-tert.butyl-4(R)-thiazolidinecarboxamide et 0,3 ml d'acide bromhydtique à 31% (p/p) dans l'aci-10 de acétique glacial. On dilue la solution avec du diéthyl éther et on sépare rapidement par filtration le solide précipité, on le lave avec du diéthyl éther et on le dissout dans l'eau. On rend la solution alcaline par addition de carbonate de potassium et on l'ex-15 trait avec 3 fractions de chloroforme. On sèche les extraits de chloroforme réunis sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on fait évaporer pour donner 110 mg de 3-[3(S)-[[L(asparaginyl]-amino]-2(R)-hydro-xy-4-phénylbutyl]-N-tert.buty1-4(R)-thiazolidine-20 carboxamide ; sM : m/e 466 [M+H]+.
EXEMPLE 7 4 On hydrogène une solution de 330 mg de N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino] -4-(4-tert.butoxyphényl)-2(R)-hydroxybutyl]-N^-tert. 25 butyl-L-prolinamide dans30 ml ûethanol sur 50 mg de catalyseur au palladium à 10% sur charbon pendant 3 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat. On redissout le résidu dans le dichlorométhane et on le traite avec 72 mg 30 de diisopropyléthylamine et 106 mg de chlorure de
2-naphtoyle de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 21 pour donner 165 mg de N2-[4-(4-
93
tert.butoxy-phényl)-2(R)-hydroxy-3( S ) - [[N-(2-naphtoy1)-L-asparaginyl]amino]butyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc cassé.
EXEMPLE 7 5
On agite à la température ambiante pendant 30 minutes une solution de 90 mg de N2-[4-(4-tert. butoxyphényl)-2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(2-naphtoy1)-L-aspa raginyl]amino]-butyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide dans 40 ml d'acide chlorhydrique 3,5M dans l'acétate d'éthyle. On enlève le solvant par évaporation et on triture le résidu avec du diéthyl éther et on filtre pour donner 80 mg de chlorhydrate de N2-[2(R)-hydro xy-4-(4-hydroxyphényl)-3(S)-[[N-(2-naphtoyl)-L-asparaginyl1amino]butyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc de Pf 171-174°C.
EXEMPLE 76
On agite à la température ambiante pendant 16 heures une solution de 59 mg de 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-l-carboxamide (isomère A) et 71 mg de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine succinimide es.ter dans 3 ml de tétrahydrofuranne sec puis on fait évaporer. On dissout le résidu dans le dichlorométhane et on lave deux fois la solution avec de l'eau et deux fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On enlève le solvant par évaporation à pression réduite pour donner 103 mg de produit brut. On purifie 32 mg de ce produit par chromatographie en phase liquide haute pression à phase inversée en utilisant du formiate d'ammonium 0,05M à 55% dans l'acé-tonitrile pour l'élution. On obtient 9,9 mg de
2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino] -2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole-1(R ou S)carboxamide (isomère A) sous la forme d'une huile incolore ; SM : m/e 683 [M+H]+.
On prépare le 2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl1amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole-1-carboxamide (isomère B) à partir du 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl-N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydropyridof3,4-b]indole-1(R ou S 1-carboxamide (isomère B) de manière analogue à l'isomère A ci-dessus et on le purifie de la même manière pour donner une huile incolore ; SM : m/e 683 [M+H]+.
On prépare les 3-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido [3,4-b]indole-l-carboxamides utilisées comme produits de départ comme suit :
(i) A une solution, refroidie dans de la glace de 3,0 g d'acide 1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole-
!
1-carboxylique dans 7 ml de solution 2M d'hydroxyde de sodium, 17 ml d'eau et 17 ml de dioxanne, on ajoute en fractions alternées 12,5 ml de solution 2M d'hydroxyde de sodium et une solution de 3,6 ml de chloroformiate de benzyle dans 9 ml de dioxanne.
Après la fin de l'addition, on ajoute le mélange à la température ambiante pendant la nuit puis on enlève le dioxanne par évaporation à pression réduite. On dilue avec de l'eau la solution obtenue, on la lave deux fois avec du diéthyl éther, on l'acidifie avec 25 ml d'acide sulfurique 1M et on l'extrait trois fois
95
avec de l'acétate d'éthyle. On combine les extraits organiques, on les lave deux fois avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on fait évaporer pour donner 4,54 g d'acide 2-benzyloxycarbonyl-
i
1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole- 1-carboxylique, SM : m/e 351 [M+H]+, que l'on utilise sans purification.
(ii) On refroidit une solution de 4,54 g d'acide 2-benzyloxycarbonyl-l,2,3,4-tétrahydropyrido [3,4-b]indole-l-carboxylique dans 45 ml de tétrahydrofuranne anhydre, tout en protégeantn, avec un tube de dessication, dans un bain de glace/acétone. On ajoute 1,82 ml de N-éthylmorpholine et 1,82 ml de chloroformiate d'isobutyle, on agite le mélange pendant 10 minutes puis on ajoute 2,1 ml de tert. butylamine. On agite alors le mélange à 0°C pendant 40 minutes et à la température ambiante pendant 45 minutes, on dilue avec de l'acétate d'éthyle et on lave deux fois avec de l'eau, deux fois avec une solution 0,5M d'hydroxyde de sodium et à nouveau avec de l'eau. On sèche la solution sur sulfate de magnésium et on fait évaporer jusqu'à siccité. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle et le n-hexane donne 1,21 g de tert.butyl-2-benzyloxycarbo-nyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido-[3,4-b]indole-1-carboxamide ; SM : m/e 406 [M+H]+. On obtient encore 0,76 g de matière identique en soumettant les liqueurs-mères à une chromatographie sur gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/n-hexane (1:1) pour 1'élution.
96
(iii) On dissout 1,62 g de tert.butyl-2-benzyloxycarbonyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b] indole-l-carboxamide dans 10 ml d'une solution à 45% d'acide bromhydrique dans l'acide acétique.
5 Au bout de 30 minutes, on fait évaporer la solution et on absorbe le résidu dans l'eau. Après filtration on lave trois fois le filtrat avec du diéthyl éther puis on le neutralise par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On extrait le 10 produit à partir de la couche aqueuse maintenant trou ble avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques réunis, sur sulfate de magnésium anhydre et on fait évaporer pour donner 0,84 g de tert. butyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole-1-15 carboxamide sous la forme d'un solide cristallin blanc de Pf 144°C.
(iv) On chauffe au reflux sous argon pendant 16 heures une solution de 0,60 g de tert.buty1-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole-l-carboxamide
20 et 0,66 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-l,2-(S)-
époxy-4-phénylbutane dans 20 ml de méthanol puis on fait évaporer pour donner une huile claire. On sépare les deux produits diastéréomériques par chromatographie instantanée sur gel de silice en 25 utilisant du n-hexane/acétate d'éthyle (3:1)
pour l'élution. On obtient 268 mg d'isomère A de 2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyridol3,4-b]indole-l-carboxamide : SM : m/e 30 569 [M+H]+ et 65 mg d'isomère B du même composé; SM: m/e 569 [m+h]+.
(v) On hydrogène une solution de 150 mg de 2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydro-
97
pyridol3,4-b]indole-l-carboxamide (isomère A)
dans 5 ml d'éthanol sous une pression de 3,4 atmosphères sur palladium à 10% sur charbon de bois à 20°C pendant 16 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 120 mg de 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido] 3, 4-b] indole-l-carboxamide (isomère A) : SM : m/e 435 [M+H]+.
On prépare le 2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido-[3,4-b]indole-l-carboxamide (isomère B), SM : m/e 435 [M+H]+, de manière analogue à partir du 2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phényl-butyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido [3,4-b]indole-l-carboxamide (isomère B).
EXEMPLE 77
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 70, à partir de 154 mg de N-tert.buty1-1-[2(R)-hydroxy-3(S)-[lN-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino-4-phénylbutyl]-2(S)-pipéridine-carboxamide et 51 mg d'acide 3- chloroperbenzoique, on obtient 114 mg de N-tert.butyl-1-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-[[N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-2-pipéridinecarboxamide 1-oxyde sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 633 IM+H]+.
EXEMPLE 78
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 230 mg de 1— E 3(S) — [[L— asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-
98
tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide, 139 mg d'acide 3-bbenzyloxy-2-naphtoIque, 113 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 68 mg d'hydroxybenzotriazole, et 58 mg de N-éthylmorpholine, on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant le système G pour l'élution, 242 mg de 1-[3(S)-[[N-(3-benzyloxy-2-naphtoyl)-L-asparaginyl] amino]-2(R)-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide sous la forme d'une mousse ; SM : m/e 722 [M+Hl+.
, EXEMPLE 79
On hydrogène une solution de 181 mg de 1—[3(S) [[N-(3-benzyloxy-2-naphtoyl)-L-asparaginyl]amino1 — 2(R) — hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide dans 5 ml d'éthanol sur palladium à 10% sur charbon à 20°C et à la pression atmosphérique pendant 16 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat.
Après trituration avec du diéthyl éther on obtient 110 mg de N-tert.butyl-1-[3(S)—[[N-(3-hydroxy-2-naphtoyl)-L-asparaginyl]amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-2(S)-pipéridinecarboxamide sous la forme d'un solide jaune pâle ; SM : m/e 632 [M+H]+.
EXEMPLE 80 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 400 mg de cis-1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-2(R ou S)-quinoléinecarboxamide, 266 mg de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine, 226 mg de dichlorohexylcarbodiimide, 135 mg d'hydroxybenzotriazole et 115 mg de N-éthylmorpholine on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant
99
du dichlorométhane/méthanol (94:6) pour l'élution, on obtient 225 mg de cis-l-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert. butyl-décahydro-2(R ou S)-quinoléinecarboxamide sous la forme d'un solide blanc ; SM = m/e 650 [M+H]+.
On prépare le cis-l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-décaydro-2(R ou S)-quino-léinecarboxamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On agite à 80°C pendant 24 heures une solution de 2,376 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-phénylbutane et 1,904 g de cis-N-tert.butyl-décahydro-2(R,S)-quinoléinecarboxamide dans 32 ml d'éthanol. On ajoute encore 0,474 g de
3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2-(S)-époxy-4-phényl-butane en deux fractions et on agite le mélange à 8 0°C pendant encore 5 heures. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (97,5 : 2,5) pour l'élution pour donner 1,17 g de cis-l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-décaformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-2(R ou S)-quinoléine carboxamide (isomère A)
sous la forme d'un solide blanc à partir du diéthyl éther/n-hexane, SM : m/e 536 [M+H]+, et 1,146 g de cis-l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-2(R ou S)-quinoléinecarboxamide (isomère B) sous la forme d'une gomme jaune pâle ; SM : m/e 536 [M+H]+.
(ii) On hydrogène une solution de 0,535 g
100
de cis-1-[3(S)-(benzyloxyformamido-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-2(R ou s)-quinoléinecarboxamide (isomère B) dans 25 ml d'éthanol sur palladium à 10% sur charbon à 20°C et à la pression atmosphérique pendant 16 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 400 mg de cis-1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl-N-tert.butyl-décahydro-2(R ou S)-quinoléinecarboxamide sous la forme d'une gomme incolore.
EXEMPLE 81
On refroidit dans mélange de glace et de sel une solution de 561 mg de trans-2-[3(S)— amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl} -N-tert.buty1-décahydro-(4aR,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide et 372 mg de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute 189 mg d'hydro-xybenzotriazole, 161 mg de N-éthylmorpholine et 317 mg de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant 16 heures. On dilue alors le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on filtre. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution pour donner 434 mg de trans-2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-(4aR,BaS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide pour donner un solide blanc à partir du méthanol/diéthyl éther SM : m/e 650 [M+H]+.
101
On prépare le trans-2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-(4aR,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On agite à 60°C pendant 7 heures une solution de 440 mg de trans-N-tert.butyl-décahydro-(4aR,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide et 549 mg de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-phénylbutane dans 6 ml d'éthanol.
On ajoute encore 54 mg de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2-(S)-époxy-4-phénylbutane et on agite la solution à 20°C pendant 16 heures. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant le système H pour l'élution pour donner 771 mg de trans-2-[3(S)-(benzyloxyformamido) -2 (R) -hydroxy-4-phénylbutyl-N-tert.butyl-décahydro-(4aR,8aS)-isoquinoléine -3(S)-carboxamide sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 536 [M+H]+.
(ii) On hydrogène une solution de 747 mg de trans-2-t3(S)—(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbuty1-N-tert.butyl-décahydro-(4aR,8 aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide dans 40 ml d'éthanol sur palladium à 10% sur charbon de bois à 20°C et
à la pression atmosphérique pendant 5 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 561 mg de trans-2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-décahydro- (4aR,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide sous la forme d'un solide de couleur chamois.
102
EXEMPLE 82 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 276 mg de 1-[3(S)-[f L-asparaginyl][amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide, 167 mg d'acide l-benzyloxy-2-naphtoïque, 81 mg d1hydroxybenzotriazole, 69 mg de N-éthylmorpholine et 136 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution 97 mg de 1-[3(S)-[[N-(l-benzyloxy-2-naphtoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide sous la forme d'un solide blanc à partir du méthanol/diéthyl-éther ; SM : m/e 722 [M+H]+.
EXEMPLE 83
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 79, à partir de 119 mg de 1—[3(S)—[[N—(1— benzyloxy-2-naphtoyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridine-carboxamide on obtient, après chromatographie sur sulfate de magnésium activé, en utilisant du dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution, 67 mg de N-tert.butyl-l-[2(R)-hydroxy-3(S)-[[N-(1-hydroxy-2-naphtoyl)-L-asparaginyl]amino]-4-phényl-butyl]-2(S)-pipéridinecarboxamide sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 631 [M+H]+.
EXEMPLE 84 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 276 mg de 1-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide, 183 mg
103
d'acide 3-(benzyloxycarbonyl)-2-naphtoIque, 81 mg d1hydroxybenzotriazole, 138 mg de N-éthyl-morpho-line, et 136 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient après chromatographie sur gel de silice en utilisant le sytème J pour l'élution 98 mg de N-tert.butyl-1-[3(S)-[l(S)-(2,3-dihydro-l,3-dioxy-lH-benz[f]isoindol-2-yl)-3-carbamoylpropionamido]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-2(S)-pipéridinecarboxamide; SM : m/e 642 [M+H]+.
EXEMPLE 8 5
On refroidit dans un mélange de glace et de sel une solution de 650 mg de N2-13(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide et 538 mg de N-(benzyloxycarbonyl)-S-méthyl-L-cystéine dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute 270 ml d'hydroxybenzotriazole, 230 mg de N-éthylmorpholine et 412 mg de dicyclohexylcarbodiimide, et on agite le mélange pendant 16 heures. On mélange avec de l'acétate d'éthyle et on filtre. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant le système G pour l'élution pour donner 800 mg de N2-[3(S)-(benzyloxycarbonyl )-S-méthyl-L-cystéinyl] amino1-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide ; SM : m/e 585 [M+H]+.
On prépare le N2-[3(S)-amino-2(R)-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide utilisé comme produit de départ de manière analogue au produit de départ de l'exemple 33, mais en utilisant le N^-tert.butyl-L-prolinamide du paragraphe (iii)
104
au lieu du N^-phényl-L-prolinamide.
EXEMPLE 86
On refroidit à -70°C une solution de 193 mg de N2-[3(S)-(benzyloxycarbonyl)-S-méthy1-L-cystéinyl] amino I-2 (R) -hydroxy-4-phénylbutyl ] -N^--tert.butyl-L-prolinamide dans 2 ml de méthanol. On ajoute une solution de 62 mg d'acide 3-chloroper benzoïque dans 5 ml de méthanol et on agite le mélan ge à -70°C pendant 30 minutes. On enlève alors le solvant par évaporation et on chromatographie les résidus sur gel de silice en utilisant le système G pour l'élution pour donner 62 mg de N2—[3(S) — [t N— (benzyloxycarbonyl)-3-(méthylsulfinyl)-L-alanyl] amino] -2 (R) -hydroxy-4-phénylbutyl] -N-^-tert. butyl-L-prolinamide sous la forme d'un mélange 1:1 de diastéréomères ; SM : m/e 601 [M+H]+.
EXEMPLE 87 On refroidit à -70°C une solution de 450 g de N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-S-méthyl-L-cystéinyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide dans 4 ml de méthanol. On ajoute en plusieurs fois 166 mg d'acide 3-chloroperbenzoique pendant une période de 10 minutes on agite la solution à -70°C pendant 15 minutes puis on la laisse se réchauffer à 20°C. On refroidit à nouveau laisolution à -70°C, on ajoute encore 33 mg d'acide 3-chloroperbenzoïque et on agite le mélange à -70°C pendant 30 minutes. On enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution 2N d'hydroxyde de sodium. On fait évaporer la phase organique et on chromatographie le résidu sur gel de
105
silice en utilisant le système G pour l'élution pour donner 100 mg de N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl )-3-(méthylsulfinyl)-L-alanyl]amino]— 2(R) — hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-L-prolinamide N2-oxyde (diastéréomère A), SM : m/e 617 [M+H]+, et 154 mg de N2-[3(S)-[[N((benzyloxycarbonyl)-3-(méthylsulfinyl)-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide N2-oxyde (diastéréomère B) ; SM : m/e 617 1M+H]+.
1 EXEMPLE 88
On traite une solution de 154 mg de N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-(méthylsulfinyl)-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylhutyl-N^-tert. butyl-L-prolinamide N2-oxyde (deux diastéréomères) dans 5 ml de méthanol avec 84 mg d'acide chloro-perbenzolque et on agite la solution à 20°C pendant 16 heures. On enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et ur solution 2N d'hydroxyde de sodium. On fait évaporer la phase organique et on cristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyle/n-hexane pour donner 28 mg de N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-(méthylsulfonyl)-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide N2-oxyde monohydraté ; SM : m/e 633 [M+H]+.
EXEMPLE 89 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 400 mg de cis-l-[3(S) amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.buty1-décahydro-2(R ou S)-quinoléinecarboxamide, 266 mg de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine, 226 mg de dicyclohexylcarbodiimide, 135 mg d'hydroxy-
106
benzotriazole et 115 mg de N-éthylmorpholine, on obtient après chromatographie sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (94:6) pour l'élution, 225 mg de cis-1-[3(S)-[[N((benzyloxycarbonyl ) -L-asparaginyl ] amino ] -2 ( R ) -hydiaxy-4-phénylbutyll-N-tert.butyl-décahydro-2(R ou S)-quinoléinecarboxamide sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 650 [M+H]+.
On prépare le cis-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-2(R ou S)-quinoléinecarboxamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On agite à 80°C pendant 24 heures une solution de 2,376 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-phénylbutane et 1,904 g de cis-N-tert.butyl-décahydro-2(R,S)-quinoléinecarboxamide dans 32 ml d'éthanol. On ajoute encore 0,474 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-phénylbutane en deux fractions et en agitant le mélange à 80°C pendant encore 5 heures. On enlève le solvant par évaporation et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant le dichlorométhane/méthanol (97,5 : 2,5) pour l'élution pour donner 1,17 g de cis-1-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl] -N-tert.butyl-décahydro-2(R ou S) quinoléinecarboxamide (isomère A) sous la forme d'un solide blanc à partir du diéthyl éther/n-hexane SM : m/e 536 [M+H]+, et 1,146 g de cis-1-[3(S)-(benzyloxyformamido) -2 (R) -hydr oxy- 4 -phény Ibutyl ]-N-tert.butyl-décahydro-2 (R ou S)-quinoléinecarboxamide (isomèreB)
sous la forme d'une gomme jaune pâle : SM : m/e 536 [M+H]+.
107
(ii) On hydrogène une solution de 0,535 g de cis-1-[3(S)-(benzyloxyformamido) -2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-2(r ou S)-guinoléinecarboxamide (isomère B) dans 25 ml d'éthanol sur palladium à 10% sur charbon à 20°C et à la pression atmosphérique pendant 16 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 400 mg de cis-l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-2 (R ou S)-quinoléinecarboxamide sous la forme d'une gomme incolore.
EXEMPLE 90
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 27 mg de N-[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-L-proline tert.butyl ester et 11,3 mg d'acide 2-indole-carboxylique on obtient 15 mg de N-[3(S)-[[N-(2-indolylcarbonyl)-L-proline tert.butyl ester ; SM : m/e 592 [M+H]+.
EXEMPLE 91 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 72, à partir de 240 mg de 3 —[3(S) — amino-2(R)-hydroxyT4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-tétrahydro-2H-l,3-thiazine-4(R et S)-carboxamide et 234 mg de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine succinimide ester, on obtient 162 mg de 3—[3(S) — [E N— (benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]—2(R)— hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-tétrahydro-2H-1,3-thiazine-4(R et S)-carboxamide sous la forme d'un mélange de deux diastéréomères. La chromatographie instantanée sur gel de silice en utilisant du méthanol à 3% dans le dichlorométhane pour l'élu-
108
tion donne 20 mg du diastéréomère moins polaire (isomère A) SM : m/e 614 [M+H]+, et en utilisant du méthanol à 5% dans le dichlorométhane donne 32 mg du diastéréomère plus polaire (isomère B) SM : m/e 614 [M+H]+.
On prépare le 3-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-tétrahydro-2H-l,3-thiazine-4(R et S)-carboxamide utilisé comme produit de départ à partir de l'acide tétrahydro-2H-1,3-thiazine-4(R et S)-carboxylique connu par N-benzyloxycarbonylation de façon connue, réaction ultérieure de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 72 (i)-(iv) et basification dudit bromhydrate obtenu avec une solution de bicarbonate de sodium.
! EXEMPLE 92
On dissout 0,122 g de N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanine dans 2 ml de diméthylformamide sec. On agite la solution et on la refroidit dans un bain de glace et de sel et on la traite avec 0,066 g d'hydroxybenzotriazole et 0,1 g de dicyclyhexyl-carbodiimide. On agite le mélange pendant 5 minutes puis on le traite avec 0,163 g de N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide dans 2,5 ml de dichlorométhane sec. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante puis on l'agite pendant la nuit. On sépare par filtration le dicyclohexylurée résultante et on la lave avec du chlorure de méthylène. On fait évaporer le filtrat et les eaux de lavage réunis à
109
40°C sous vide pour donner une huile que l'on répartit entre l'acetate d'éthyle et l'eau. On lave la phase organique successivement avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium puis l'on sèche sur sulfate de sodium. On enlève le solvant par évaporation pour donner une huile que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol à 14% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient ainsi 50 mg de produit que l'on recristallise à partir du diéthyl éther/n-hexane pour donner 0,045 g de N2- [ 3 ( S ) - [ [ N- ( benzyloxycarbonyl)-3-cyano-l-alariyl 1 amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutylJ-N^-tert.butyl-L-prolinamide hémihydraté sous la forme d'un solide de Pf 65-70°C (ramollissement).
On prépare leN2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On chauffe à 80°C pendant 20 heures une solution de 0,425 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-phénylbutane et 0,244 g de L-proline tert.butylamide dans 10 ml d'isopropanol sec. On enlève le solvant par évaporation sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du méthanol à 5% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 0,44 g de N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phény1-butyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'une mousse blanche.
110
(ii) On hydrogène une solution de 0,4 6 g de N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide dans 4 0 ml d'éthanol sur 40 mg de palladium à 10% sur charbon, 5 à latempérature ambiante et à la pression atmosphé
rique pendant 1 heure% pour donner 0,3 3 g de N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'une gomme qui cristallise lorsqu'on la laisse reposer. 10 EXEMPLE 9 3
On dissout 0,167 g de N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide dans 10 ml de diméthylformamide sec et on agite la solution à 0°C tout en ajoutant 0,191 g de N-(benzyloxy-15 carbonyl)-L-phénylglycine succinimide ester sous forme d'un solide. On agite à 0°C pendant 1 heure la solution obtenue puis on la conserve à 4°C pendant la nuit. On fait alors évaporer la solution sous vide et on répartit le résidu entre l'acétate 20 d'éthyle et l'eau. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On réextrait les phases aqueuses avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur 25 sulfate de sodium et on fait évaporer pour donner une gomme que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant de 1'acétone-dichlorométhane (1:) pour l'élution. On fait évaporer les fractions réunies contenant le produit pour donner une gomme que 11 on 30 fait à nouveau évaporer avec du diéthyl éther pour donner 0,127 g d'un solide. On extrait ce solide
111
avec du dichlorométhane et on fait évaporer les phases organiques réunies pour donner un solide que l'on triture avec du diéthyléther. On obtient ainsi 0,05 g de N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-phényl-glycyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl1 -K^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide de Pf 101-103°C.
EXEMPLE 94 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 92, à partir de 0,15 g de N-(benzyloxycarbonyl )-L-phénylalanine, 0,066 g d'hydroxybenzotrazole 0,1 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,166 g de N2-[ 3 (S) -amino-2 (R) -hydroxy-4-phénylbutyl ] -N-^-tert. butyl-L-prolinamide on obtient 0,1 g de N2-[3(S)-[N-( benzyloxyca,r bonyl ) -L-phénylalanyl ] amino ] -2 ( R ) -hydroxy-4-phényIbutyl]-to^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc de Pf 78-80°C.
EXEMPLE 95
Y
De manière an;a,logue à ce qui est décrit dans l'exemple 92, à partir de 0,152 g de N-(benzyloxycarbonyl ) -3-cyclohexyl-L-alanine, 0,066 g d'hydroxybenzotriazole, 0,1 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,166 g de N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényl-butyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide on obtient 0,1 g de N2-[3(S)-[(N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyclohexyl-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényl-butyl]-tjl-tert.butyl-L-prolinamide de Pf 71-75°C.
EXEMPLE 96 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 92, à partir de 0,1 g de N-(benzyloxycarbonyl) -L-asparagine, 0,05 g d'hydroxybenzotriazole,
112
0,078 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,17 g de 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényl-butyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R et S)-pipérazinecarboxamide on obtient, après tritura-5 tion avec du diéthyléther, 0,11 g d'un solide blanc.
On purifie ce solide par chromatographie instantanée sur gel de silice en utilisant du méthanol à 10%
dans le dichlorométhane pour l'élution. Le premier produit élué (isomère A) est 0,043 g de 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl!-L-asparaginyl] amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl1-4-(tert.butoxycarbonyl )-N-tert.butyl-2(R ou S)-pipérazine carboxamide ; sm : m/e 697 £m+H]+. Le second produit élué (isomère B) est 0,07 g de 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-15 L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-4-
(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R ou S)-pipérazine-carboxamide ; SM : m/e 697 [M+H]+.
On prépare le 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-20 2(R et S) pipérazinecarboxamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On dissout 0,65 g d'acide 2-pipérazine-carboxylique dans un mélange de 5 ml d'eau et 5 ml de dioxanne, on traite avec 0,42 g de bicarbonate de 25 sodium et on agite pendant 5 minutes. On ajoute
1,09 g de di(tert.butyl)dicarbonate et on agite le mélange pendant la nuit. On concentre le mélange par évaporation et on extrait le résidu de façon exhaustive avec de l'acétate d'éthyle. On répète 30 ce procédé à pH 6 et pH 4. On extrait alors la couche aqueuse, pH 4, avec du n-butanol. On sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de sodium
113
anhydre et on fait évaporer pour donner 0,34 g d'acide 4-(tert.butoxycarbonyl)-2-pipérazinecarboxylique sous la forme d'un solide de couleur crème de Pf 226-229 °C.
(ii) On dissout 0,1 g d'acide 4-(tert. butoxycarbonyl)-pipérazine-2-carboxylique dans 10 ml de solution IN d'hydroxyde de sodium, on refroidit à 0°C et on traite avec 0,2 g de chloroformiate de benzy-le. On laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante puis on l'agite pendant la nuit. On extrait le mélange avec du diéthyl éther. On acidifie alors la phase aqueuse à pH 4 avec de 1'acide chlorhydrique 2M et on extrait avec de l'acétate d'éthyle pour donner 0,06 g d'acide l-(benzyloxycarbonyl)-4-(tert.butoxycarbonyl) -2-pipérazinecarboxylique sous la forme d'un solide blanc ; SM :m/e 365 [M+H]+.
(iii) On dissout 0,285 g d'acide 1-(benzyloxycarbonyl )-4-(tert.butoxycarbonyl)-2-pipérazine-carboxylique dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec et on refroidit à -15°C tout en agitant. On ajoute alors 0,09 g de N-éthylmorpholine suivis immédiatement par 0,107 g de chloroformiate d'isobutyle. On agite le mélange pendant 5 minutes puis on ajoute goutte à goutte 0,2g de tert.butylamine. On continue d'agiter pendant la nuit, temps pendant lequel on laisse le mélange atteindre la température ambiante. On enlève le solvant par évaporation et on obtient une huile de couleur chamois que l'on répartit entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On lave la phase organique successivement avec une solution d'acide citrique à 10%, une solution de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate
114
de sodium anhydre. On enlève le solvant par évaporation pour donner 0,185 g de 1-(benzyloxycarbonyl)-4-(tert.butoxy-carbonyl)-N-tert.butyl-2-pipérazinecarbo xamide sous la forme d'une huile brun clair ; SM : m/e 420 [M+H]+.
(iv) On dissout 1,1 g de l-(benzyloxycarbonyl) 4-(tert.butoxy-carbonyl)-N-tert.butyl-2-pipérazinecarbo xamide dans 40 ml d'éthanol, on ajoute 0,1 g de palladium à 10% sur charbon et on hydrogène le mélange à
la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 2 heures. On sépare le catalyseur par filtration. On fait évaporer le filtrat pour donner 0,74 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie instantanée sur gel de silice en utilisant du méthanol à 5% dans le dichlorométhane pour l'élution. Après évaporation des solvants, on obtient 0,44 g de 4-(tert butoxy-carbonyl)-N-tert.butyl-2-pipérazinecarboxamide sous la forme d'une huile ; sm : m/e 286 [m+h]+.
(v) On dissout 0,395 g de 4-(tert.butoxycarbonyl) -N-tert .butyl-2-pipérazinecarboxamide dans 50 ml d'isopropanol sec et on traite avec 0,413 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-phényl-
i butane. On agite le mélange à la température ambiante pendant.72 heures. On enlève le solvant par évaporation pour donner une matière semi-sniide brune que l'on purifie par chromatographie instantanée sur gel de silice en utilisant du méthanol à 5% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 0,234 g de l-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.buty1-2(R ou S) pipérazinecarboxamide sous la forme d'un mélange de diastéréomères.
115
(vi) On dissout 0,234 g de 1—[3(S)— (benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.buty1-2(R et S)-pipérazinecarboxamide dans 20 ml d'éthanol et on traite avec 100 mg de palladium à 10% sur charbon. On hydrogène le mélange à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 2 heurts h. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 0,17 g de 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R et S)-pipérazine carboxamide que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 97
On dissout 0,035 g de l-(3(S)—[[N-(benzyloxycarbonyl )-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényl-butyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R ou S)-pipérazinecarboxamide (isomère A) dans 5 ml d'acétate d'éthyle et on traite avec 5 gouttes de solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On laisse le mélange reposer à la température ambiante pendant 1 heure puis on le traite pour donner, après recristallisation à partir de 1'éthanol/diéthyl éther 0,024 g de chlorhydrate de 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl) -L-asparaginyl 1amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl1-N-tert.buty1-2-(R ou S)pipérazinecarboxamide (isomère A) de Pf 175-180°C.
EXEMPLE 98
On traite 0,01 g de 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl) -L-asparaginyl ]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R) ou S) pipérazinecarboxamide (isomère B) avec de l'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle comme
116
il est dit dans l'exemple 97 pour donner 0,007 g de chlorhydrate de 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2(R ou S)-pipérazinecarboxamide sous formed'un solide très hygroscopique ; SM : m/e 597 [M+H]+.
EXEMPLE 9 9 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 92, à partir de 0,091 g de N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanine, 0,05 g d'hydroxybenzotriazole, 0,076 g de dicyclohexylcarbodiimide, et 0,164 g de 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert. butyl-2(R,S)-pipérazinecarboxamide on obtient 0,075 g d'un mélange 60:40 de diastéréomères de 1-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl )-N-tert.butyl-2-pipérazinecarboxamide sous la forme d'un solide de couleur chamois de Pf 80-85°C.
EXEMPLE 100 De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 92, à partir de 0,108 g de 3-cyano-N-(2-naphtoyl)-L-alanine, 0,054 g d'hydroxybenzotriazole, 0,083 g de dicyclohexylcarbodiimide, et 0,18 g de l-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2(R,S)-pipérazinecarboxamide on obtient 0,015 g d'un mélange 1:1:1:1 d'isomères de 4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-1-[3(S)-[[3-cyano-N-(2-naphtoyl)-L-alanyl]-amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-2(R,S)-pipérazinecarboxamide sous la forme d'un solide, SM : m/e 699 [M+H]+.
117
On prépare le 3-cyano-(2-naphtoyl)-L-alanine utilisé comme produit de départ comme suit :
On dissout 0,114 g de 3-cyano-L-alanine dans 5 ml de solution IN d'hydroxyde de sodium et on traite avec 0,285 g de chlorure de 2-naphtoyle à 0°C.
Après acidification avec de l'acide chlorhydrique 2M et chromatographie instantanée sur gel de silice en utilisant du méthanol à 25% dans le dichlorométhane pour l'élution on obtient 0,049 g de 3-cyano-N-(2-naphtoyl)-L-alanine de Pf 95-100°C.
EXEMPLE 101
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 92, à partir du 0,048 g de 1—[3(S)—[[L— asparaginyl1amino1-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-4-(tert.butoxycarbonyl)-4-tert.butyl-2(R et S)-pipérazinecarboxamide, 0,015 g d'acide quinaldique, 0,012 g d'hy-droxybenzotriazole, et 0,018 g de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient, après chromatographie instantanée extensive sur gel de silice en utilisant du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution, 0,004 g d'un isomère A isolé pur, 4-(tert.butoxycarbonyl) -N-tert .butyl-1- [ 2(R)-hydroxy-4-phény1-3(S)-I[N—(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]-2(R ou S)pipérazine carboxamide ; SM : m/e 718 [M+Hl+ et 0,003 g d'un isomère-B isolé,
4-(tert.butoxycacbonyl)-N-tert.butyl-l-[2(R)--hydroxy-4- phe'nyl-3 (S)-[ [N- (2-quino lylca rbonyl)-L--asparaglnyljâmiiioJbutyl]-2(R oo S)-pipérazinecarboxamide ' S M.: m/e 718 [M+H] + .
On prépare le l-[3(S)-[[L(asparaginyl]amino]-
2 (R) -hydroxy-4-phénylbujty 11-4- ( tert. butoxycarbonyl ) -4-tert.butyl-2(R et S) pipérazinecarboxamide utilisé comme produit de départ comme suit :
On dissout 0,06 g àe 1-l3(S)-llN-(benzyloxy-
l car bonyl )-L-asparaginyl]amino] -2 (R) -hydroxy-4-phénylbutyl ]-4-(tert.butoxycarbonyl)-N-tert.butyl-2( R, S ) -pipérazinecarboxamide (c'est-à-dire le produit de
118
l'exemple 96 avant la séparation des isomères A et B) dans 20 ml d'éthanol. On ajoute 0,03 g de palladium sur charbon et on hydrogène le mélange à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 2 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 0,048 g de l-[3(S)—[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]—4—(tert.butoxycarbonyl)-4-tert.butyl-2-pipérazinecarboxamide que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 102
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 92, à partir de 0,151 g de N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-l-alanine, 0,082 g d'hydroxybenzotrazole, 0,126 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,212 g de 1-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridine-carboxamide on obtient après recristallisation à partir du diéthyl éther/n-hexane, 0,085 g de 1—[3(S)— [[N-(benzyloxycarbonyl)-3-cyano-L-alanyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridine carboxamide sous la forme d'un solide blanc de Pf 74-77°C.
EXEMPLE 103
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 92, à partir de 0,372 g d'acide N-(benzyloxycarbonyl )-L-aspartique, 0,18 9 g d'hydroxybenzotriazole, 0,288 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,54 g de N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-(2-napht yl)butyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide on obtient après recristallisation à partir de 1'isopropanol/n-hexane (1:4),
119
0,105 g de N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginy1]amino]-2(R)-hydroxy-4(2-naphty1)-butyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide de Pf 14 9-151°C.
On prépare le N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4- ( 2-naphtyl ) -butyl ] -N^-tert. butyl-L-prolinamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On refroidit à 0°C 5 g de 3-(2-naphtyl)-L-alanine et 0,93 g d'hydroxyde de sodium dans 12 ml d'eau et on agite tout en ajoutant simultanément pendant 10 minutes une solution de 1,4 g d'hydroxyde de sodium dans 9 ml d'eau et 5 ml de chloroformiate de benzyle. On continue d'agiter pendant
2 heures et on laisse le mélange venir à la température ambiante. On dilue le mélange avec du diéthyl éther. On acidifie la couche aqueuse avec 4 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave à nouveau les extraits d'acétate d'éthyle avec de l'eau. On sèche les extraits d'acétate d'éthyle réunis sur sulfate de sodium, on filtre, on fait évaporer et on triture avec de l'éther de pétrole (P. eb. 40-60°C) pour donner 7,5 g de N-(benzyloxycarbonyl)-3-(2-naphtyl)-L-alanine de Pf 109-111°C.
(ii) On agite à -8°C une solution de 7,5 g de N-(benzyloxycarbonyl)-3-(2-naphtyl)-L-alanine dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec et on la traite avec 3,5 ml de N-éthylmorpholine suivis par 4 ml de chloroformiate d'isobutyle, ajoutés goutte à goutte pendant une période de 10 minutes. On agite le mélange à -8°C pendant encore 20 minutes et on ajoute du diéthyl éther anhydre froid (0°C). On sépare par
120
filtration le précipité blanc résultant et on ajoute goutte à goutte le filtrat froid à 100 ml d'une solution agité, froide (~8°C) de diazométhane dans le diéthyl éther. On enlève le refroidissement, et on agite la solution pendant 3 heures. On ajoute de l'eau tout en agitant. On lave la phase organique successivement avec de l'eau, une solution de bicarbonate de sodium et une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium. On enlève le solvant par évaporation pour donner une huile jaune qui, après évaporation avec de 1'éther de pétrole (P. eb. 40-60°C) , donne 9,4 g d'un solide. La trituration de ce solide avec du diéthyl éther et la réfrigération à 4°C pendant la nuit, donnent 3,2 g de benzyl-[3-diazo-[(S)—[(2-naphtyl)méthyl]-2-oxopropyl] carbamate.
(iii) On dissout 3,13 g de benzyl [3-diazo-1(S)—[(2-naphtyl)méthyl]-2-oxopropyl]carbamate dans 200 ml de diéthyl éther anhydre et on agite tout en faisant barboter du gaz chlorhydrique à travers la solution. Au bout d'une heure, le solide initialement précipité devient plus granulaire et un excès d'acide chlorhydrique est émis. On enlève alors le solvant par évaporation à la température ambiante et on sèche le solide blanc résultant et on le débarrasse de l'acide chlorhydrique entraîné sous vide sur l'hydroxyde de sodium pendant 2 heures. Le benzyl
[3-chloro-l(S)-[(2-naphtyl)méthyl]-2-oxopropyl]
carbamate est utilisé immédiatement dans l'étape suivante.
(iv) On dissout le benzyl C3-chloro-l(S)-
121
[(2-naphtyl)-méthyl]-2-oxopropyl]carbamate dans 100 ml de tétrahydrofuranne aqueux à 10%, on refroidit à 0°C et on traite avec 0,456 g de borohydrure de sodium que l'on ajoute avec soin sous la forme d'un 5 solide. On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure, puis
à la température ambiante pendant la nuit. On fait évaporer le mélange pour donner un solide blanc que l'on répartit entre le dichlorométhane et l'eau. On acidifie avec précaution le mélange agité à pH 1 10 avec de l'acide chlorhydrique concentré. On sépare les phases et on réextrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner 4,325 g de produit brut de Pf 15 155-160°C. On extrait ce produit brut avec du n-hexane bouillant. Après l'enlèvement du solvant par évaporation, on recristallise le résidu à partir de l'acétate d'éthyl/n-hexane pour donner 1,046 g de benzyl [3-chloro-2(S)-hydroxy-1(S)-[(2-naphtyl) 20 méthyl]propyl]carbamate pur de Pf 173-174°C.
(v) On agite 1,02 g de benzyl [3-chloro-2(S)-hydroxypropy1!-! (S)-[ ( 2-naphtyl)méthyl]propyl] carbamate dans 40 ml d'éthanol avec 4 ml de solution 0,7 M d'hydroxyde de potassium dans l'éthanol pendant 25 3/4 heure. On enlève le solvant par évaporation et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour donner un solide blanc que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle/ 30 n-Hexane. On obtient 0,879 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-
1,2-(S)-époxy-4-(2-naphtyl)butane sous la forme d'un solide blanc de Pf 115-116°C.
122
(vi) On chauffe à 80°C 0,465 g de 3(S)-(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-(2-naphtyl)butane et 0,251 g de L-proline tert.butylamide dans 10 ml d1isopropanol sec pendant 23 heures et on le traite comme il est dit dans l'exemple 92 (i) pour donner 0,483 g de N?-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-(2-naphtyl)butyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'une mousse blanche fondant à environ 75-85°C.
(vii) On dissout une solution de 0,725 g de n2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-( 2-naphtyl ) butyl J -N^-tert. butyl-L-prolinamide dans 25 ml d'éthanol et on hydrogène à la température ambiante et à la pression atmosphérique sous 0,5 g de palladium à 10% sur charbon pendant 20 heures. On sépare le catalysueur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 0,54 g de N2—[3 (S)-amino-2(R)-hydroxy-L-(2-naphtyl)butyl]-N1-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'une mousse blanche que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 104
1
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 92, à partir de 0,133 g de N-(benzyloxycarbonyl) -L-asparagine, 0,068 g d'hydroxybenzotriazole, 0,103 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,16 g de N2-l 3 (S)-amino-2 (R) -hydroxy-4-phényIbutyl ] -N^-tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamide, mais en utilisant le dichlorométhane à la.place de l'acétate d'éthyle comme solvant de séparation et du méthanol à 20% dans le dichlorométhane pour la chromatographie et en effectuant la réévaporation avec du diéthyl éther, on obtient
123
0,1 g de N2-3(S)-[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl-amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamide de Pf 115°C.
On prépare le N2-[3-(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N^-tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On dissout 2,65 g de N-(benzyloxycarbonyl)-4(R)-hydroxy-L-proline dans 10 ml de tétrahydrofran-
ne sec et on refroidit à -10°C tout en agitant avec un agitateur magnétique. On ajoute 1,15 g de N-éthylmorpholine suivis immédiatement par 1,36 de chloroformiate d'isobutyle. On agite le mélange à -10°C pendant 30 minutes puis on ajoute 2,19 g de tert. butylamine. On continue d'agiter à -10°C pendant 1 heure, on laisse le mélange se réchauffer à la température ambiante pendant 2 heures, puis on le laisse reposer pendant 2 heures. On enlève le solvant par évaporation sous vide et on répartit le résidu entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On lave la couche organique avec une solution d'acide citrique à 10% et une solution de bicarbonate de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium. On enlève le solvant par évaporation pour donner un solide que l'on triture avec du diéthyl éther et qu'on sépare par filtration. On obtient 2,23 g de produit brut que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle/diéthyl éther pour donner 1,57 g de N2-(benzyloxycarbonyl ) -N-*--tert. butyl-4 ( R ) -hydroxy-L-prolinamide de Pf 128-130°C.
(ii) On dissout 0,224 g de N2-(bnezyloxycarbo-nyl)-N^-tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamide dans
20 ml d'éthanol et on hydrogène sur 50 mg de palladium à 10% sur charbon à la température ambiante et
124
à la pression atmosphérique pendant 2 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 0,13 g de N1-tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamide que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.
(iii) On chauffe 0,13 g de N^-tert.butyl-4( R ) -hydroxy-L-prolinamide et 0,208 g de 3(S)-(benzyloxyformamido) -1,2 (S) -époxy-4-phénylbutane dans 10 ml d1isopropanol sec que l'on chauffe à 80°C pendant 24 heures Le traitement de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 33 -(iii) donne, après trituration avec du diéthyléther 0,2 36 g de N2-[3(S)-
(benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert. buty 1-4 (R) -hydroxy-L-prolinamide sous la forme d'un solide gélatineux blanc de Pf 135°.
(iv) On dissqifit 0,226 g de N2-[3(S)-
( benzyloxyformamido ) -2 ( R) -hydroxy-4-phénylbutyl ] -N^-tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamide dans 20 ml d'étha nol et on hydrogène sur 40 mg de palladium à 10% sur charbon à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 2 heures. On enlève le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 0,16 g de N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutylJ-N^-tert.butyl-4(R)-hydroxy-L-prolinamide sous la forme d'une gomme que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 105
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 92,^ mais en utilisant du dichlorométhane à partir de l'acétate d'éthyle comme solvant de partage, en utilisant du méthanol à 20% dans le dichlorométhane pour la chromatographie et en effectuant la réévaporation avec du diéthyl éther, à partir de
I
125
v i
0,067 g de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine, 0,034 g d'hydroxybenzotriazole, 0,052 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,08 g de N2-(3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamide 5 on obtient 0,03 g de N2-[3(S)-[(N-(benzyloxycarbonyl)-
L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-Nl-tert.buty1-4(S)-hydroxy-L-prolinamide sous la forme d'un solide de couleur crème fondant à environ 14 0°C. On prépare le N2-I3(S)-amino-2(R)-hydroxy-10 4-phénylbutyl ] -N^-tert. butyl-4 ( S ) -hydroxy-L-prolinamide utilisé comme produit de départ comme suit :
(i) On dissout 1,7 g de N-(benzyloxycarbonyl ) -4 (S) -hydroxy-l-proline dans 15 ml de diméthylformamide sec tout en agitant et on refroidit 15 la solution à 0°C. On ajoute 0,817 g de N-hydroxysucci-
nimide et on agite le mélange tout en laissant la température s'élever à 20°C. On agite alors le mélange pendant la nuit à la température ambiante. On sépare par filtration la dicyclohexylurée résultante et on 20 refroidit le filtrat à -10°C. On ajoute alors 2 ml de tert.butylamine tout en agitant. On continue d'agiter tout en laissant le mélange se réchauffer à la température ambiante puis on agite le mélange pendant la nuit. On sépare par filtration le solide précipi-25 té et on fait évaporer le filtrat sous vide pour don ner une gomme que l'on répartit entre l'acétate d'éthyle et l'eau. On lave la couche organique avec une solution à 10% d'acide citrique puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On réextrait deux 30 fois les phases aqueuses avec de l'acétate d'éthyle.
I
126
On sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium anhydre et on fait évaporer pour obtenir un solide que l'on purifie par chromatographie instantanée sur gel de silice en utilisant du méthanol à 5% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 1,36 g d'un produit brut que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle/diéthyl éther/ éther de pétrole (P. eb. 40-60°C) (1:4:4) puis on conserve à 4°C dans un réfrigérateur pendant la nuit. On obtient ainsi 1,12 7 g de N2-(benzyloxycarbonyl ) -N^-tert. butyl-4 ( S ) -hydroxy-L-prolinamide de Pf 131-132°C.
(ii) On hydrogène 0,224 g de N2-(benzyloxycarbonyl ) -N^--tert. butyl-4 ( S ) -hydroxy-L-prolinamide de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 104 (ii) pour donner 0,135 g de N^-tert.butyl-4 (S)-hydroxy-L-prolinamide sous la forme d'un solide gommeux que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification.
(iii) On agite 0,135 g de N^-tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamide et 0,208 g de 3(S)~
(benzyloxyformamido)-1,2(S)-époxy-4-phénylbutane dans 10 ml d'éthanol sec pendant 4 jours à la température ambiante. On traite le mélange comme il est dit dans l'exemple 92 (i), sauf qu'on effectue la chromatographie en utilisant du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 0,11 g de N2-[3(S)-(benzyloxyformamido)-4(R)-hydroxy-4-phényl-butyl]-N^-tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamide sous la forme d'une mousse.
(iv) On dissout 0,11 g de N2-13(S)-benzyloxy-formamido-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl1-N^-tert.buty1-4(S)-hydroxy-L(prolinamide dans 10 ml d'éthanol et
127
on hydrogène sur 20 mg de palladium à 10% sur charbon à latempérature ambiante et à la pression atmosphérique pendant 2 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 5 0,08 g de N2-£3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-
N^-tert.butyl-4(S)-hydroxy-L-prolinamide sous la forme d'une gomme que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 106
De manière analogue à ce qui est# décrit dans 10 l'exemple 92, mais en utilisant le dichlorométhane à
partir de l'acétate d'éthyle comme solvant de partage, en utilisant du méthanol à 20% dans le dichlorométhane pour la chromatographie, et en effectuant la réévapo-ration avec du diéthyl éther, à partir de 0,105 g 15 de N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparagine, 0,054 g d'hy-
droxybenzotriazole, 0,082 g de dicyclohexylcarbodiimide et 0,17 g de N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényl-butyl]-4(R)-(tert.butoxyformamido)-N^-tert.butyl-L-prolinamide on obtient 0,045 g de N2-[3(S)-[[N-(benzyloxy-20 carbonyl)-L-asparaginylJ amino]-2(R)-hydroxy-4-
phényIbutyl]-4(R)-(tert.butoxyformamido)-N^-tert. butyl-L-prolinamide sous la forme d'un solide blanc cassé de Pf 170-175°C.
On prépare le N2-[3(S)-amino-2(R)-hydroxy-4-25 phénylbutyl]-4(R)-(tert.butoxyformamido)-N^-tert.butyl-
L-prolinamide utilisé comme produit de départ copme suit :
(i) On dissout 0,32 g de N2-(benzyloxycarbonyl)-N^-tert. butyl-4 ( S ) -hydroxy-L-prolinamide dans 5 ml 30 de pyridine sèche tout en agitant, on refroidit à
0°C et on traite goutte à goutte avec 0,82 ml de chlorure de méthanesulfonyle. On agite la solution à 0°C
<c
128
pendant encore 2 heure's,. On verse le mélange dans un mélange d'eau et de glace que l'on extrait alors avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec de l'acide chlorhydrique 2M puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Après 1'évaporation on obtient 0,5 g de N2-(benzyloxybarbonyl)-N^-tert. butyl-4(S)-(méthanesulfonyloxy)-L-prolinamide sous la forme d'une huile que l'on utilise sans autre purification.
(ii) On dissout 0,5 g de N2-(benzyloxycarbonyl )-N^-tert.butyl-4(S)-(méthanesulfonyloxy)-L-prolinamide que l'on dissout dans 10 ml de diméthylformamide sec et on traite avec 0,330 g d'azide de sodium. On agite le mélange hétérogène et on chauffe à 75°C pendant 18 heures. On fait évaporer le mélange sous un vide obtenu avec une pompe à huile pour donner un solide que l'on répartit entre l'acétate d'éthyle et l'éau. On' lave la phase acétate d'éthyle avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par évaporation pour donner 0,345g de N2-(benzyloxycarbonyl)-4(R)-azido-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forma d'une gomme.
(iii) On dissout 0,345 g de N2-(benzyloxycar-bonyl-4(R)-azido-N ^-tert.butyl-L-prolinamide dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec et on fait évaporer la solution.On dissout la gomme résiduelle dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec et on traite sous une atmosphère d'azote avec 0,262 g de triphénylphosphine.
On laisse la solution résultante reposer sous une atmosphère d'azote à la température ambiante pendant 18 heures. On ajoute 0,027 g d'eau et on laisse la solution
129
reposer à la température ambiante pendant 2 4 heures. On enlève alors le solvant par évaporation et on répartit la gomme résiduelle entre l'eau et le diéthyléther. On réextrait la phase aqueuse avec du diéthyléther. On fait alors évaporer la phase aqueuse pour donner 0,09 g de N2-(benzyloxycarbonyl)-4(R)-amino-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'une gomme. Après avoir laissé reposer pendant la nuit à la température ambiante, on combine les extraits de diéthyl éther et on fait évaporer pour donner 0,7 g d'une huile que l'on chromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution pour donner encore 0,16 g de N2-(benzyloxycarbonyl)-4(R)-amino-N1-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'une gomme.
(iv) On dissout 0,21 g de N2-(benzyloxycarbonyl ) - 4 (R) -amino-N-^-tert.butyl-L-prolinamide dans un mélange de 5 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. On ajoute 0,056 g de bicarbonate de sodium pour donner une solution à laquelle on ajoute 0,144 g de di-tert.butyl) dicarbonate. On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant la nuit. On enlève les solvants par évaporation et on répartit le résidu entre l'eau et le diéthyl éther. On extrait la phase aqueuse avec du diéthyl éther puis avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques réunis avec une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On combine les extraits séchés et on fait évaporer pour donner 0,27 g de N2-(benzyloxycarbonyl) -4(R)-(tert.butoxyformamido)-N^-tert. butyl-L-prolinamide sous la forme d'une mousse blanc cassé.
130
(v) On dissout 0,25 g de N2-(benzyloxycarbonyl)-4(R)-(tert.butoxy-formamido)-N^-tert.butyl-L-prolinamide dans l'éthanol et on hydrogène sur 0,1 g de palladium à 10% sur charbon à la température ambiante et à la 5 pression atmosphérique pendant 4 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat pour donner 0,17 g de 4(R)-(tert.butoxyformamido)-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'un verre que l'on utilise sans autre purification. 10 (vi) On agite 0,17 g de 4(R)-(tert.butoxy-
formamido)-N-'--tert.butyl-L-prolinamide et 0,178 g de 3(S)-benzyloxyformamido)-1,2-(S)-époxy-4-phénylbutane dans 15 ml d'éthanol sec et on laisse reposer la solution résultante à la température ambiante pendant 15 4 jours h. On chauffe alors la solution à 40°C pendant
96 heures. On effectue le traitement comme il est dit dans l'exemple 92 (i) sauf qu'on conduit la chromatographie en utilisant du méthanol à 10% dans le dichlorométhane pour l'élution, donne 0,230 g de N2 —[3(S) — 20 (benzyloxyformamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-4(R)-
(tert.butoxyformamido)-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'une gomme.
(vii) On dissout 0,22 g de N2-[3(S)-(benzyloxy-fomamido)-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-4(R)-(tert.buto-25 xylformamido)-Nl-tert.butyl-L-prolinamide dans 10 ml d'éthanol et on hydrogène sur 0,05 g de palladium à 10% sur charbon à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 2 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on fait s'évaporer le 30 filtrat pour donner 0,17 g de N2-[3(S)-amino-2(R)-
hydrox—4-phénylbutyl]-4(R)-(tert.butoxyformamido)-
131
N^-tert.butyl-L-prolinamide sous la forme d'une gomme que l'on utilise sans autre purification.
EXEMPLE 107
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 27, à partir de 162 mg de 2-[[3(S)-[(L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényl]butyl]-N-tert. butyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole-[(R ou S)-carboxamide, (isomère B), 55 mg d'acide quinaldique, 43 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 0,04 ml de N-éthylmorpholine et 66 mg de dicyclohexylcarbodiimide, on obtient, après chromatographie sur gel de silice en utilisant du méthanol à 3% dans l'acétate d'éthyle pour l'élution, 95 mg de N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-[[N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyl]pyridol3,4-b]indole-1(R ou S)-carboxamide ; SM : m/e 707 [M+H]+.
On prépare le 2-[[3(S)-[[L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phény1]butyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole-1(R ou S)-carboxamide utilisé comme produit de départ en hydrogénant le 2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-1,2,3,4-tétrahydropyrido[3,4-b]indole-1(R ou S)-carboxamide.
EXEMPLE 108
On refroidit une solution de 154 mg de trans-2-[3(S)-((L-asparaginyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl ] -jN-tert. butyl-décahydro- ( 4aR, 8aS ) -isoqui-noléine, 3(S)-carboxamide et 52 mg d'acide quinaldique dans 6 ml de tétrahydropfuranne sec dans un !mélange de glace et de sel. On ajoute 41 mg d'hydroxybenzotriazole, 35 mg de N-éthylmorpholine et 68 mg de dicyclo-
132
hexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant 64 heures. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on filtre. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec une solution de chlorure de sodium puis on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (9:1) pour l'élution pour donner 50 mg de trans-N-tert.butyl-décahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phény1-3(S)-[[N-(2-quinoléyl-carbonyl)-L-asparaginyl ] amino l'butyl] -(4aR, 8aS ) -isoquinoléine, 3 ( S ) -carboxamide sous la forme d'un solide blanc ; SM : m/e 671 [M+Hj+.
On prépare le trans-2-[3(S)-[L-asparaginyl)amino] 2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-(4aR,8aS)-isoquinoléine-3(S)-carboxamide utilisé comme produit de départ en hydrogénant le trans-2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-décahydro-(4aR,8aS)-isoquinoléine-3 (S)-carboxamide.
EXEMPLE 109
On refroidit une solution de 1,02 g de 1—[3 (S)-amino-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N-tert.butyl-2 (S)-pipéridinecarboxamide et 6 85 mg de N-(Tert.butoxycarbonyl )-S-méthyl-L-cystéine dans 7 ml de tétrahydrofuranne sec dans un mélange de glace et de sel. On ajoute 394 mg d'hydroxybenzotriazole, 335 mg deN-éthylmorpholine et 661 mg de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant 3 heures. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on filtre. On lave le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec une solution de chlorure de sodium puis on fàit évaporer. On enlève le solvant par éva-
133
poration et on chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (96:4) pour l'élution pour donner 630 mg de 1-[3(S)-[[N-(tert.butoxycarbonyl)-L-cystéinyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide sous la forme d'un solide blanc : SM : m/e 565 [M+H]+.
EXEMPLE 110
On refroidit une solution de 650 mg de N-tert. butyl-1-[3(S)-[(L-cystéinyl)amino-2(R)-hydroxy-4-phényl-butyl]-2(S)-pipéridinecarboxamide et 242 mg d'acide quinaldique dans un mélange de glace et de sel. On ajoute 189 mg d'hydroxybenzotriazole, 161 mg de N-éthylmorpholine et 317 mg de dicyclohexylcarbodiimide et on agite le mélange pendant 64 heures. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on filtre puis on fait évaporer le filtrat. On répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium puis on fait évaporer. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant du dichlorométhane/méthanol (19:1) pour l'élution pour donner 350 mg de N-tert.butyl-1-[2(R)-hydroxy-4-phény1-3(S)-[[N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-cystéi-nyl]amino]butyl]-2(S)-pipéridinecarboxamide sous la formecid'un solide blanc ; SM : m/e 620 [M+H] + .
On prépare le N-tert.butyl-1-[3(S)-((L-cystéinyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]—2(S)— pipéridinecarboxamide utilisé comme produit de départ comme suit :
On agite une solution de 930 mg de 1-[3(S)~ [[N-(tert.butoxycarbonyl)-L-cystéinyl]amino]-2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl1-N-tert.butyl-2(S)-pipéridinecarboxamide
134
dans 7 ml d'acide trifluoroacétique à 20°C pendant 1 heure. On fait alors évaporer le mélange jusqu'à siccité et on répartit le résidu entre le dichlorométhane et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On fait évaporer la phase organique pour donner 650 mg de N-tert.butyl-1(3(S)-[(L-cystéinyl)amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutyl]-2(S)-pipéridinecarboxamide sous la forme d'une gomme incolore ; SM : m/e [M+H]+.
EXEMPLE 111
On ajoute 15 mg de chlorure d'acétyle fraîchement distillé à une solution que l'on refroidit à 0°C et qu'on agite, de 12 mg de chlorhydrate de 4(R)~ amino-N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-aspa raginy11 amino]-2(R)-hydroxy-4-phénylbutylJ-N^-tort.butyl-L-prolinamide et 21 ma de bicarbonate de sodium dans 0,5 ml d'eau et n,25 ml de diméthylformamide. On agite vigoureusement le mélange à 0°C pendant 5 heures puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant la nuit. On dilue le mélange avec de l'eau et on l'extrait avec du dichlorométhane. On fait évaporer les extraits de dichlorométhane réunis pour donner une gomme que l'on purifie par chromatographie instantanée sur gel de silice en utilisant du méthanol à 20% dans le dichlorométhane pour l'élution. On obtient 2 mg de 4(R)-acétylamino-N2-I3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino1-2(R)-hydroxy-4-phényl-butylI-N^-tert. butyl-L-prolinamide sous la forme d'un semi-solide; SM : m/e (M+H]+.
i
On prépare le chlorhydrate de 4(R)-amino-N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino1 -2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl]-N^-tert.butyl-L-prolinamide utilisé comme produit de départ comme suit s
135
On dissout 29 mg de N2-[3(S)-[[N2-(benzyloxycarbonyl) -L-asparaginyl ]amino J-2(R)-hydroxy-4-phényl-butyl]-4(R)-(tert.butoxyformamido)-N^-tert.buty1-L-prol namide dans 0,5 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et on laisse reposer à la température ambiante pendant 1 heure. On fait évaporer la solution et on triture le résidu avec du diéthyl éther et on la conserve à 4°C pendant la nuit. On sépare par filtration le solide séparé et on le lave avec du diéthyl éther pour donner 19 mg de chlorhydrate de 4(R)-amino-N2-[3(S)-[[N-(benzyloxycarbonyl)-L-asparaginyl]amino1 -2(R)-hydroxy-4-phényIbutyl1-N^-tert.butyl-L-prolinamide sous forme d'un solide de Pf 206-210°C.
L'exemple suivant précise la préparation d'une préparation pharmaceutique contenant un composé de formule I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable comme ingrédient actif: , EXEMPLE A
On filtre de façon stérile une solution aqueuse de l'ingrédient actif et on mélange tout en chauffant avec une solution stérile de gélatine, qui contient du phénol comme agent de conservation, en utilisant des quantités telles que 1/00 ml de la solution résultante contienne 3,0 mg d'ingrédient actif, 150,0 mg de gélatine, 4,7 mg de phénol et de l'eau distillée q.s.p.'1,0 ml. On verse le mélange dans des flacons de 1,0 ml de capacité dans des conditions aseptiques.
136

Claims (17)

REVENDICATIONS EV 4430/31
1. Procédé de préparation de composés de formule générale
?2 Ç4 (O) -7
1 I I f>
> v? nr\ ou ^
R CO CH .CH2-N- r8
\H ^NH 1er XCH-
R3 R5 ' ^R6 R9
5 où n vaut zéro ou 1 ; R^ représente alcoxycarbonyle,
aralcoxycaçbonyle, alcano_yle, cyqloalcoylcarbonyle, aralcanoyle, aroyle, hétérocyclylcarbonyle, alcoylsulfonyle, arylsulfonyle, monoaralcoylcarbamoyle, cinnamoyle ou a-aralcoxycarbonylamino-alcanoyle et R2 représente 10 un hydrogène ou R^ et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, représentent un groupe imide cyclique de formule
0
A
| N-
V (a>
o i
i m
.137
où P et Q ensemble représentent un système aromatique ; r3 représente un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, hétérocyclylalcoyle, cyanoalcoyle, alcoylsulf inylalcoyle , carbamo'ylalcoyle ou alcoxycarbonylalcoyle ou, quand n vaut zéro, r3 peut également repre senter un alcoylthioalcoyle ou, lorsque n vaut 1, r3
Y
peut également représenter un alcoylsulfonylalcoyle ; R4 représente un alcoyle', cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle, aryle ou aralcoyle ; R5 représente un hydrogène et représente un hydroxy ou R^ et R^ représenter-ensemble un oxo ; R^ et R® représentent ensemble un groupe triméthylène ou tétraméthylène qui est éventuellement substitué par un hydroxy, alcoxycarbonylanuno ou acylamino ou bien où un groupe -CH2- est remplacé par -NH-, -N(alcoxycarbonyl)-, -(acyl)- ou -S- ou qui porte un noyau cycloalcane, aromatique ou hétéroaromati-que condensé ; et R^ représente un alcoxycarbonyle, monoalcoylcarbamoyle, monoaralcoylcarbamoyle, monoaryl-carbamoyle ou un groupe de formule m c=x
•CO CH NH-
,11
10
(b)
où Rl® et rH représentent chacun un alcoyle ; et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables < procédé dans lequel on procède
138
(a) pour préparer un composé de formule I où n vaut zéro, en faisant réagir un composé de formule générale
?4 .R7
/C\/CH; N\ch/-*8
t'
R R
11
où R4, r5, r6, r7, r8 et r9 ont la signification donnée 5 ci-dessus,
avec un acide de formule générale
R2
R1—N
\ III CH COOH
i3
où r!, R2 et R^ ont la signification donnée plus haut, ou un de ses dérivés réactifs, ou
(b) pour préparer un composé de formule I où n vaut zéro, R^ représente un hydrogène et R& représente un hydroxy, en réduisant un composé de formule I où n vaut zéro et R^ et R^ ensemble représentent un oxo, ou
139
(c) pour préparer un composé de formule I où n vaut zéro et R^- représente un alcanoyle, cyclo-alcoylcarbonyle, aralcanoyle, aroyle, hétérocyclylcarbonyle, alcoylsulfonyle, arylsulfonyle, cinnamoyle 5 ou a-aralcoxycarbonylammoalcanoyle et R2 représente un hydrogène ou R^ et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés représentent un groupe xmide cyclique de formule (a) ci-dessus, en faisant réagir un composé de formule générale
10 où R3, R4, R5, R6, R7, R8 et
R^ ont la signification donnée plus haut,
avec un agent donnant un groupe alcanoyle, cycloalcyl-carbonyle, aralcanoyle, aroyle, hétérocyclylcarbonyle, alcoylsulfonyle, arylsu1fonyle, cinnamoyle ou x5 a-aralcoxycarbonylammoalcanoyle ou avec un agent formant un groupe imide cyc,liqùe de formule (a) ci-dessus, ou 1
(d) pour préparer un composé de formule I où n vaut zéro et R* représenté un monoaralcoylcarbamoyle 20 et R2 représente un hydrogène, en faisant réagir un composé de formule IV ci-dessus avec un composé de formule générale
R1 ' -N=»C=0 v
1
140
où Rl' représente un aralcoyle,
ou
(e) pour préparer un composé de formule I où R3 représente un alcoylsulfinylalcoyle et n vaut zéro, en oxydant un composé de formule I où R3 représente un alcoylthioalcoyle et n vaut zéro, ou
(f) pour préparer un composé de formule i ou n vaut 1 en oxydant un composé de formule I où n vaut zéro, ou
(g) pour préparer un composé de formule I où n vaut 1 et R* représente un groupe N-hétérocycly1-carbonyl-N-oxyde aromatique et R2 représente un hydrogène, en oxydant un 'composé de formule I où n vaut
1 et Rl représente un groupe N-hétérocyclylcarbonyle
2
aromatique et R représente un hydrogène, ou
(h) pour préparer un composé de formule I
où n vaut 1 et R3 représente un alcoylsulfonylalcoyle, en oxydant un composé de formule I où n vaut 1 et R3 représente un alcoylsulfonylalcoyle, en oxydant un composé de formule I où n vaut 1 et R3 représente un al-coylesulfinylalcoyle, ou
(i) pour préparer un composé de formule 1 où Rl représente un aroyle carboxy-substitué, un aroyle hydroxy-substitué ou un hydrocinnamoyle et
R2 représente un hydrogène, en hydrogénant catalyti-quement un composé de formule I où R^ représente un aroyle, benzyloxycarbonyle-substitué, un aroyle benzyloxy-substitué ou un cfnnamoyle et R2 représente i»
un hydrogène, ou
(j) pour préparer un composé de formule I où R3 représente un imidazol-4-yle et/ou R4 représente un aryle hydroxy-subsititué ou un aralcoyle hydroxy-substitué et/ou R7 et R® représentent ensemble
141
triméthylène ou tétraméthylène où un groupe -CH2- est remplacé par un groupe -NH-, en traitant un composé de formule I où R3 représente un 1-(benzyloxycarbony1> imidazol-4-yle et/ou R4 représente un aryle tert. butoxy-substitué ou un aralcoyle tert.butoxy-substitué et/ou R7 et r8 représentent ensemble un groupe triméthylène ou tétraméthylène où un groupe -CH2- est remplacé par un -N(tert.butoxy-carbonyle)- avec un acide fort, ou
(k) pour préparer un composé de formule I où R7 et R® ensemble représentent un groupe triméthylène ou tétraméthylèhe qui est substitué par un acylamino ou bien où un groupe -CH2- est remplacé par un -N(acyl)-, en acylant un composé de formule générale f f (ΰ!>r7'
r1-v /c°\ /chx /ch2—V y
^ÇH NH ^ÇH^ Vl
; \
R3 R5 R6 R9
où n, R1, R21 R3/ R4» R6 et R9 ont la significa tion donnée plus haut et R7" et R®1 ensemble représentent un groupe triméthylène ou tétraméthylène qui est substitué par un amino ou bien où un groupe -CH2- est remplacé par -NH- et/ou
(1) si on le désire en séparant un mélange de racémates diastéréoisomériques en les racémates diastéréoisomériques ob les diastéréomères optiquement purs, ou
142
(m) si on le désire, en séparant un mélange de diastéréoisomères en les diastéréoisomères optique-
{
ment purs, et/ou
(n) si on le désire, en transformant un composé de formule X obtenu en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on prépare des composés de formule I où n vaut zéro,
R3 représente un alcoyle, cycloalcoyle, aryle,
I
aralcoyle,hétérocyclylalcoyle, cyanoalcoyle, alcoyl thioalcoyle, carbamo^lalcoyle ou alcoxycarbonylalcoyle et R7 et R® ensemble représentent un groupe triméthylène ou tétraméthylène où un gr'pupe -CH2- peut être remplacé par -NH- ou -S- ou qui peut porter un noyau cycloalcane, aromatique, ou hétéroaromatique condensé et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, selon les modes de réalisation (a), (b), (c), (d) et/ou (n).
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2,
où r! représente un alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, alcanoyle, cycloalcoylcarbonyle, aralcanoyle, aroyle, hétérocyclylcarbonyle ou a-aralcoxycarbonylamino-alcanoyle, de préférence benzyloxycarbonyle, 2-naphtoyle, 1-hydroxy-2-naphtoyle, 3-hydroxy-2-naph-toyle, 3-benzyloxy-2-naphtoyle, 2-quinoléylcarbonyle ou 3-quinoléylcarbonyle, et R2représente un hydrogène.
4. Procédé selon l'un quelconque des revendications 1 à 3, où R3 représente un alcoyle, cyanoalcoyle, alcoylthioalcoyle, ou carbamoylalcoyle, de préférence cyanométhyle,. méthylthiométhyle ou carbamoylméthyle.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, où R4 représente un aralcoyle, de préférence benzyle.
6. Procédé se'lon l'une quelconque des revendications 1 à 5, où r5 représente un hdyrogène et R^
143
représe nte un hydroxy.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à' 6, où -n(r7)-ch(r8)(r9) représente l'un des groupes suivants : 1
,12
133.
Ia
—N
/ x
>
N—R
13
/
(o)
i i
I®
(e)
(d)
i m
t9 (f)
rlr
/
l9
(g)
u
H
(i)
et
/ \.
» • ./
b
(h)
y
o;
lo
144
où Rq a ]a significatxqn donnée dans la revendication 1, représente un hydrogène, un hydroxy, alcoxy-carbonylamino ou acylamino, R13 représente un hydrogène, alcoxycarbonyle ou acyLe, m vaut 1 ou 2 et p vaut 1 ou 2, de préférence un groupe de formule (c) où R^2 représente un hydrogène et m vaut 2 ou R^2 représente un tert.butoxycarbonylamino et m vaut 1, un groupe de formule (d) où R^3 représente un tert.butoxycarbonyle,
un groupe de formule (e) où m vaut 1, un groupe de formule (f) où m et p valent tous deux 1 ou un groupe de formule (g) (i) ou ,(j)4
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, où représente un alcoxycarbonyle, monoalcoylecarbamoyle ou un groupe de formule (b) donné dans la revendication 1, de préférence tert.butoxycarbonyle, isobutylcarbamoyle, tert.butylcarbamoyle ou un groupe de formule (b) donné dans la revendication 1 où R10 représente un sec.butyle et R11 représente un isobutyle.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, où représente un benzyloxycarbonyle, 2-naphtoyle,
1-hydroxy-2-naphtoyle, 3-hydroxy-2-naphtoyle, 3-benzyioxy
2-naphtoyle, 2-quinoléylécarbonyle ou 3-quinoléylcarbo-nyle et R2 représente un hydrogène, R3 représente un cyanométhyle, méthylthiométhyle ou carbamoylméthyle,
R4 représente un benzyle, et R^ représente un hydrogéné et représente un hydroxy et -N(R7)-CH(R®)(R^) représente un groupe de formule (c) dans la revendication
19 12
7, où R représente un hydrogène et m vaut 2 ou R représente un tert.butoxycarbonylamino et m vaut 1, un groupe de formule (d) de la revendication 7, où R13
145
représente un tert.butoxycarbonyle, un groupe de formule^ (e) de la revendication 7 où m vaut vaut 1, un groupe de formule (f) de la revendication 7, où m et p valent tous les deux 1 ou un groupe de formule (g), (i) ou (j) de la revendicatiôn 7 et représente un tert. butoxycarbonyle, isobutylcarbamoyle. tert.buty1-carbamoyle ou un groupe de formule (b) de la revendication 1 dans lequel R10 représente un sec.butyle et R11 représente un isobutyle.
10. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare
N-tert.butyl 1-I2(R)-hydroxy-4-phényl-3(S)-II N--(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl)aminoIbutylI-2 (S)-pipéridinecarboxamide.
11. Procédé selon la revendication 1, où l'on prépare ,
N-tert.butyl-octahydro-1-l2(R)-hydroxy-4-phény1
-3(S)-I[N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginyl]amino]butyli
-(3aS,6aS)-cyclopenta[bJpycco!e-2(S)-cacboxamide
12. Procédé selon la revendication 1 où l'on prépare
N-tect.Butyl-1,2.3, 4-tetcahydro-2~[2(R)-hydcoxy-4-
-phényl-3(S)-([N-(2-quinoléylcarbonyl)-L-asparaginylJ aminoI butyl Jpycido(3,4-b]indole<-l(R ou S) - cacboxamide
13. P'rocédé de préparation d'un médicament particulièrement destiné! à être utilisé dans le traitement ou la prophylaxie des infections virales, procédé dans lequel on met un dérivé d'acide aminé de formule I exposé dans la revendication I ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sous une forme posologique galénique..
i
14. Utilisation d'un dérivé d'acide aminé de formule I exposé dans la revendication 1 ou d'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accep-
'I
146
tables à la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prophylaxie des infections virales.
15. L'invention telle que décrite ci-dessus.
16. Composés 4e formule générale p4 y
\h< y*'
s
R5" \6 R9
où R représent un hydrogène ou le groupe
H2N\ /C°\
CH
R3
R3 représente un alcoyle,1cycloalcoyle, aryle, aralcoyle, hétérocyclylalcoyle, cyanoalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, carbamoylalcoyle, ou alcoxy-carbonylacoyle ; R4 représente un alcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, ar^le ou aralcoyle; R^ représeente un hydrogène et R® représente un hydroxy ou R^ et R^ ensemble représentent un oxo ; R7 et R® ensemble représentent un groupe triméthylène ou tétraméthylène
147
qui est éventuellement substitué par un hydroxy, alcoxy-carbonylamino, ou acylamino ou bien où un groupe -CH2~ est remplacé par un -'NH-, -N(alcoxycarbonyl)-N-acyl)- ou -S- ou qui porte un noyau cycloalcane, aromatique ou hétéroaromatique condensé et représente un alcoxycarbonyle, monalcoylcarbamoyle, monoaralcoylcarbamoyle , monoarylcarbamoyle ou un groupe de formule
NH .CO ■ , ■CO CH NH R11
R10 <b>
où rIO et représentent chacun un alcoyle.
17. composés d§ formule générale f2 i4 • T>r7'
R1-N\ /C0\ /CH\/CH2_N\ /R8 V:
XCIT NH JC CH"^
U 5 \ g l9
RJ R R R
où n vaut zéro ou 1 ; R^- représente un alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, alcanoyle, cycloalcoylcarbonyle, aralcanoyle, aroyle, hétérocyclylcarbonyle, alcoylsulfonyle, arylsulfonyle, monoaralcoylcarbamoyle, cinnamoyle ou a-aralcoxycarbonylamino-alcanoyle et R2 représente un hydrogène ou R^ et R2 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés représentent un groupe imide cyclique de formule
148
(a)
où P et Q ensemble représentent un sytème aromatique;
aralcoyle, hétérocyclylalcoyle, cyanoalcoyle, alcoyl-
i sulfinylalcoyle, carbamoylalcoyle ou alcoxycarbonylalcoyle ou, quand n vaut zéro, R3 peut également représenter un alcoylthioalcoyle ou, lorsque n vaut 1, R3 peut également représenter un alcoylsulfonylalcoyle ; R4 représente un alcoyle} cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle, aryle ou aralcoyle ; R^ représente un hydrogène et R6 représente un hydroxy ou R5 et R6 représentera ensemble un oxo ; R7 et ,R® représentent ensemble un groupe triméthylène ou tétraméthylène qui est substitué par un amino; et. R 9 représente un alcoxycarbonyle, monoalcoylcarbamoyle, monoaralcoylcarbamoyle, monoarylcarbamoyle ou un groupe de formule
R3 représente un alcoyle, cycloalcoyle, aryle,
NH R
11
(b)
ou rIO et rH représentent chacun un alcoyle..
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