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WO2010018329A1 - Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO2010018329A1
WO2010018329A1 PCT/FR2009/001004 FR2009001004W WO2010018329A1 WO 2010018329 A1 WO2010018329 A1 WO 2010018329A1 FR 2009001004 W FR2009001004 W FR 2009001004W WO 2010018329 A1 WO2010018329 A1 WO 2010018329A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
amino
methylsulfonyl
bis
azetidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/FR2009/001004
Other languages
English (en)
Inventor
Florian Auger
Patrick Bernardelli
Jean-François SABUCO
Corinne Terrier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Priority to MX2011001669A priority patent/MX2011001669A/es
Priority to BRPI0917944A priority patent/BRPI0917944A2/pt
Priority to AU2009281058A priority patent/AU2009281058A1/en
Priority to CN2009801408180A priority patent/CN102186838A/zh
Priority to JP2011522539A priority patent/JP2011530576A/ja
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Definitions

  • the present invention relates to azetidine derivatives, their preparation and their therapeutic application in the treatment or prevention of diseases involving CB 1 cannabinoid receptors.
  • R represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group, a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group;
  • R1 represents a hydrogen atom;
  • R 2 represents a heterocycle group bonded by a carbon atom, a (C 1 -C 4 ) alkyl heterocycle group, these groups being optionally substituted by one or more atoms or groups chosen from a halogen, a hydroxy, oxo, cyano, NH 2 , C (O) NH 2 , a (C 1 -C 6 ) alkyl group, a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group, a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, a halo (C 1 -C 6 ) alkoxy group or a COO group ( Ci-C 6) alkyl;
  • R3 and R4 independently of one another phenyl, optionally substituted by one or more atoms or groups selected from halogen, cyano, a (Ci-C 6) alkyl, halo (C 1 - C 6 ) alkyl, a (C 1 -C 6 ) alkoxy group or a halo (C 1 -C 6 ) alkoxy group;
  • Y represents a hydrogen atom, a halogen, a cyano, a (C 1 -C 6 ) alkyl group, a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group, a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, a halo group (C 1 -C 6 ), C6) alkoxy or (C 1 -C 6 ) alkylS (O) p ;
  • p is 0 to 2; in the form of a base or an acid addition salt.
  • the compounds of formula (I) can comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.
  • a first group of compounds consists of mixed compounds of diastereoisomers and enantiomers for which: R represents a methyl,
  • R3 and R4 each represents a phenyl group substituted with a chlorine atom in the para position, Y represents a hydrogen atom or a halogen; R1 represents a hydrogen atom,
  • R2 represents a heterocycle group bonded by a carbon atom or a heterocycle- (Cr) alkyl group and the heterocycle represents a tetrahydrothiophene, piperidine, tetrahydrothiopyran, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine which are optionally substituted by one or more groups (C r C 6 ) alkyl, COO (C r C 6 ) alkyl or oxo in the form of a base or an acid addition salt.
  • a halogen a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • a (C 1 -C 6) alkyl group an aliphatic group comprising from 1 to 6 saturated, cyclic, branched or linear carbon atoms which may optionally be substituted by one or more linear, branched or cyclic (C 1 -C 6) alkyl groups.
  • halo (C 1 -C 6 ) alkyl group a (C 1 -C 6 ) alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a halogen atom.
  • - hydroxy (C r C6) alkyl a (Ci-C 6) alkyl wherein one or more hydrogens have been substituted with one or more hydroxy group (Ci-C 6) alkoxy, a group (C -C 6) alkyl-O- where the (.
  • C f C ⁇ alkyl is as defined above, halo (Ci-C 6) alkoxy: halo (C r C 6) alkyl-O- wherein the group halo (d-C 6 ) alkyl is as previously defined, a heterocycle group is a saturated or partially saturated monocyclic group having from 4 to 6 atoms, including 1 to 3 heteroatoms chosen from O, N, S, provided that when there is an oxygen present there is at least one other heteroatom selected from N, S.
  • the N or S heteroatoms may be present in the oxidized form that is to say NO or S (O) or SO 2 .
  • a heterocycle group (Ci-C 4) alkyl group is an alkyl group substituted by such a heterocyclic ring as defined above.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or salts. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of tautomers and are also part of the invention.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of the invention of formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which the CB1 receptor is involved.
  • the subject of the present invention is also the use of the compounds of the invention of formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment or the prevention of psychiatric disorders, addiction and weaning to a substance, weaning smoking, cognitive disorders and attention and acute and chronic neurodegenerative diseases; metabolism, appetite disorders, appetite disorders, obesity, diabetes (type I and / or H), metabolic syndrome, dyslipidemia, sleep apnea; pain, neuropathic pain, neuropathic pain induced by anticancer drugs; gastrointestinal disorders, vomiting, ulcer, diarrhea, bladder and urinary disorders, endocrine disorders, cardio-vascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, liver diseases, chronic cirrhosis of the liver, fibrosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), steatohepatitis and hepatic steatosis, regardless of the etiology of these conditions (alcohol, drug, chemical, autoimmune disease, obesity, diabetes, congenital metabolic
  • the mesylation of compound 1 to derivative 2 can be carried out according to methods known to those skilled in the art or described in TW GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, fourth edition. This reaction will be carried out in a chlorinated solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as pyridine and a mesylate derivative such as mesyl chloride at a temperature between -10 ° C. and 40 ° C.
  • the derivatives 1 are commercial or synthesized, according to the methods known to those skilled in the art, from the appropriate commercial precursors, R "represents a protecting group of the OH function of the acid.
  • the derivative 4 is accessible by reaction of mesylate 2 with azetidine 3.
  • This step is preferably carried out under an inert atmosphere, in an inert solvent such as 4-methyl-2-pentanone in the presence of a base. mineral such as potassium carbonate at the reflux of the reaction mixture.
  • an inert solvent such as 4-methyl-2-pentanone
  • mineral such as potassium carbonate
  • ester 4 to acid 5 is carried out according to the methods known to those skilled in the art and, more specifically, in a mixture of polar solvents such as tetrahydrofuran and water in the presence of a base such as lithium hydroxide hydrated at a temperature in the region of 20 ° C.
  • polar solvents such as tetrahydrofuran
  • base such as lithium hydroxide hydrated at a temperature in the region of 20 ° C.
  • T The formation of the compounds of formula (T) can be carried out by reaction between the acid 5 and an amino derivative 6:
  • a polar solvent such as tetrahydrofuran or a chlorinated solvent such as dichloromethane
  • a base such as a trialkylamine (triethylamine)
  • a coupling agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride or supported carbodiimide, in the presence or absence of an additive (1-hydroxybenzotriazole, for example
  • a polar solvent such as tetrahydrofuran or a chlorinated solvent such as dichloromethane
  • a base such as trialkylamine (triethylamine or diisopropylethylamine, for example)
  • a favoring agent such as triethylamine or diisopropylethylamine, for example
  • peptide synthesis via the formation of a mixed anhydride such as isobutylchloroformate, and at a temperature of between -50 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • the derivatives 6 are commercially available or synthesized, according to the methods known to those skilled in the art, from the appropriate commercial precursors.
  • Compounds of formula (T) may be pre-purified by reaction of an acid derivative with an amine derivative 6 are reacted in an inert solvent; in the presence of a coupling agent and optionally of an additive avoiding racemization, the product is optionally deprotected and then the product is isolated and optionally converted into an acid addition salt.
  • the compounds of formula (T) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the enantiomers of the compounds of formula (T) can be obtained by resolution of the racemates, for example by chromatography on a chiral column according to PBRKLE WH et al., Asymmetric Synthesis, vol. I 5 Academic Press (1983) or by formation of salts or by synthesis from chiral precursors.
  • the diastereoisomers can be prepared according to known conventional methods (crystallization, chromatography or from chiral precursors).
  • the present invention also relates to the process for preparing the intermediates.
  • Example 1 3- [ ⁇ 1- [Bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl ⁇ (methylsulfonyl) amino] -N- [3- (2-oxopyrrolidin-1-yl) propyl] benzamide (Compound No. 1) 0.5 g of 3 - [ ⁇ 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl ⁇ (methylsulfonyl) amino] benzoic acid, 10 cm 3 of dichloromethane and 0.115 cm 3 of - (3-aminopropyl) pyrrolidin-2-one are stirred at a temperature close to 20 ° C.
  • the reaction medium After stirring overnight at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is diluted with 25 cm 3 of water and 20 cm 3 of water. dichloromethane. After decantation, the aqueous phase is extracted twice with 20 cm 3 of dichloromethane. The combined organic phases are dried, filtered and then concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the crude reaction product obtained is purified by flash chromatography on a column of 30 g of silica (elution gradient: acetonitrile / methanol: up to 80/20). After concentration of the fractions under reduced pressure, a white meringue is obtained which is solubilized in a minimum of dichloromethane. To this solution is added heptane until a disorder.
  • Example 8 3 - [ ⁇ 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl ⁇ (methylsulfonyl) amino] -
  • reaction medium After stirring for 19 hours at a temperature in the region of 20 ° C., the reaction medium is cooled to a temperature close to -20 ° C. before hydrolysis with 15 cm 3 of water. The medium is then stirred for 1 hour at a temperature in the region of 20 ° C. and then extracted 3 times with 20 cm 3 of ethyl acetate. The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate and then filtered before concentration to dryness.
  • Example 10 (-) - 3 - [ ⁇ 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl ⁇ (methylsulfonyl) amino] -5-fluoro-N- [2-oxopyrrolidin-3-yl] benzamide (Compound No. 16) The levorotatory enantiomer is elected in second position.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (I) and the physical properties of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (I) and the physical properties of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (I) and the physical properties of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (I) and the physical properties of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (I) and the physical properties of some examples of compounds according to the invention.
  • R3 and R4 each represent a phenyl group substituted with a chlorine atom in the para position
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine the activity with respect to human CB1 cannabinoid receptors.
  • the effectiveness of the compounds of formula (I) was determined in a functional test measuring CB1 cannabinoid receptor activity (intracellular cyclic AMP test).
  • the detection test of intracellular cyclic AMP in U373MG cells naturally expressing the human CB1 receptor was performed as described in the reference: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270: 13973-13980.
  • CisBio's hTRF cAMP Dynamic Kit was used for quantification of intracellular cyclic AMP.
  • the IC 50 values are between 0.001 ⁇ M and 1 ⁇ M.
  • Compounds Nos . 9, 14, 16, 2 have shown IC 50s respectively 130, 9, 7,
  • CD1 male mice received the test product orally 30 minutes or 2 hours prior to administration of the racemic CP55,940 agonist (1RS, 3RS, 4RS-3- [hydroxy-2- (1,1- dimethylheptyl) phenyl] -4- (3-hydroxypropyl) cyclohexan-1-ol) (0.15 mg / kg ip in 10% cremophore).
  • the animals receive a bolus of coal in.
  • the animals are euthanized (CO 2 / O 2 ) and the intestine is dissected. The progression of the bolus of charcoal in the intestine is expressed as a percentage of the total length of the intestine.
  • the compounds of the invention of formula (I) are CB1 cannabinoid receptor antagonists in vitro and in vivo. Some compounds are active in vivo on both the hypothermia and transit test, and some compounds show dissociated activities between the hypothermia and transit test.
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment or prevention of diseases involving CB1 cannabinoid receptors. These compounds have a peripheral activity dissociated from the central activity.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM), and the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances , in particular in the case of an abuse of substance and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction and withdrawal disorders.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for skin cancer and skin protection.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of cognitive disorders related to senile dementia, to Alzheimer's disease, to schizophrenia and neurodegenerative diseases, as well as in the treatment of attention deficit or alertness disorders.
  • the compounds of formula (F) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of neurodegenerative diseases: including Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, peripheral acute pain, chronic pain and pain of inflammatory origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or conduits. for the treatment of bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, endocrine, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, cirrhosis, hepatic fibrosis, steatohepatitis and hepatic steatosis, regardless of the etiology of these conditions: especially viruses, alcohol, drugs, chemicals, autoimmune diseases, obesity, diabetes, congenital metabolic disease, (hemochromatosis, alpha-1 antitrypsin deficiency, Wilson's disease, etc.), chronic cirrhosis of the liver, Fibrosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), asthma, chronic obstructive pulmonary disease, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, inflammatory phenomena, inflammatory diseases, diseases of the immune system, particularly autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, can be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients for the treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

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Abstract

Composés répondant à la formule (I) dans laquelle : R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle; Rl représente un atome d'hydrogène; R2 représente un groupe hétérocycle lié par un atome de carbone, un groupe hétérocycle-(C1-C4)alkyle, ces groupes étant éventuellement substitués; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, éventuellement substitué; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un cyano, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy ou un groupe (C1-C6)alkylS(0)p; p est compris entre O et 2; Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

COMPOSES POLYSUBSTITUES D' AZEΗDINES. LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'azétidines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : ^ '
R représente un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle; Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 représente un groupe hétérocycle lié par un atome de carbone, un groupe hétérocycle-(Cr C4)alkyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un hydroxy, oxo, cyano, NH2, C(O)NH2, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe (Cj-C6)alcoxy, un groupe halo(Ci-Ce)alcoxy ou un groupe COO(Ci-C6)alkyle ;
R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un cyano, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(C1-Cô)alkyle, un groupe (C!-C6)alcoxy ou un groupe halo(Ci- Cô)alcoxy; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un cyano, un groupe (Ci-Cβ)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(Ci-C6)alcoxy ou un groupe (C1- C6)alkylS(O)p; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué des composés en mélange de diastéréoisomères et d'énantiomères pour lesquels : R représente un méthyle,
R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para, Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène Rl représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un groupe hétérocycle lié par un atome de carbone ou un groupe hétérocycle-(Cr G^alkyle et Phétérocycle représente un tétrahydrothiophène, pipéridine, tétrahydrothiopyrane, azétidine, pyrrolidine, imidazolidine qui sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes (CrC6)alkyle, COO(CrC6)alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les combinaisons des groupes mentionnés ci-dessus sont également des groupes de composés objets de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : un halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe (Ci-Ce)alkyle: un groupe aliphatique comprenant de 1 à 6 atomes de carbone saturé, cyclique, ramifié ou linéaire pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupements (Ci-C6)alkyle linéaires, ramifiés ou cycliques. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylméthyle, etc ; un groupe halo(Ci-C6)alkyle : un groupe (Ci-C6)alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CCl3 ; - un groupe hydroxy(CrC6)alkyle : un groupe (Ci-C6)alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un ou plusieurs hydroxy un groupe (Ci-C6)alcoxy : un groupe (Ci-C6)alkyle-O- où le groupe (CfC^alkyle est tel que précédemment défini. un groupe halo(Ci-C6)alcoxy : un groupe halo(CrC6)alkyle-O- où le groupe halo(d- C6)alkyle est tel que précédemment défini. un groupe hétérocycle est un groupe monocyclique saturé ou partiellement saturé comportant de 4 à 6 atomes dont 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi O, N, S sachant que lorsqu'il y a un oxygène présent il y a au moins un autre hétéroatome choisi parmi N, S. Les hétéroatomes N ou S peuvent être présents sous la forme oxydée c'est-à-dire N-O ou S(O) ou SO2. A titre d'exemples, on peut citer les groupes pipéridine, pyrrolidine, tétrahydrothiophène, imidazolidine, tétrahydrothiopyrane, azétidine. un groupe hétérocycle-(Ci-C4)alkyle est un groupe alkyle substitué par un hétérocycle tel que défini précédemment.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme de tautomères et font partie également de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants ; la nomenclature utilisée correspond à la nomenclature IUPAC.
3 -[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[3-(2-oxopyrrolidin- 1 - yl)propyl]benzamide
3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-( 1,1- dioxidotétrahydrothiophén-3-yl)benzamide
Chlorhydrate (2 :1) de 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]- N-[(l-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]benzamide
4-[({3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl} (méthylsulfonyl)amino]phényl} carbonyl)amino]pipéridine- 1-carboxylate de t-butyle
(-)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[l- éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide
(+)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[l- éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide
(-)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[l,l- dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide (+)-3-[ { 1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} (méthylsulfonyl)amino] -N-[I5I- dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[2-(2- oxoimidazolidin- 1 -yl)éthyl]benzamide
3-f{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(tétrahydro-2H- thiopyran-4-yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(l,l- dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)benzamide
3-[({3-[{l-[bis(4-chlorophényI)méthyl]azétidin-3- yl} (méthylsulfonyl)amino]phényl} carbonyl)amino] azétidine- 1 -carboxylate de t-butyle
3 - [ { 1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -yl} (méthylsulfonyl)amino] -N-(2-oxopyrrolidin-3 - yl)benzamide
3 -[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(2- oxopyrrolidin-3 -yl)benzamide
(+)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[2- oxopyrrolidin-3 -yl]benzamide
(-)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)ammo]-5-fluoro-N-[2- oxopyrrolidin-3 -yl]benzamide leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur CBl est impliqué.
La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques ; du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète (de type I et/ou H), du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil ; de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux ; des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio- vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale) ; des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires ; de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique ; de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité ; des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain-Barré, de l'ostéoporose et de l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse ; les troubles liés aux traitements antipsychotiques (prise de poids, trouble du métabolisme).
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1 :
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Schéma 1
La mésylation du composé 1 en dérivé 2 peut se faire selon les méthodes connues de l'homme de l'art ou bien décrites dans T. W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, fourth édition. Cette réaction se fera dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane en présence d'une base telle que la pyridine et d'un dérivé mésylate tel que le chlorure de mésyle à une température comprise entre -1O0C et 4O0C. Les dérivés 1 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux, R" représente un groupement protecteur de la fonction OH de l'acide. Le dérivé 4 est accessible par réaction du mésylate 2 avec l'azétidine 3. Cette étape s'effectue de préférence sous atmosphère inerte, au sein d'un solvant inerte tel que la 4-méthyl-2- pentanone en présence d'une base minérale comme le carbonate de potassium au reflux du mélange rόactionnel. La synthèse de l'azétidine 3 est décrite dans la demande de brevet WO01064634.
L'hydrolyse de l'ester 4 en acide 5 s'effectue d'après les méthodes connues de l'homme de l'art et, plus précisément, dans un mélange de solvants polaires tels que le tétrahydrofuranne et l'eau en présence d'une base telle que l'hydroxyde de lithium hydratée à une température voisine de 200C. La formation des composés de formule (T) peut se faire, par réaction entre l'acide 5 et un dérivé aminé 6 :
• au sein d'un solvant polaire tel que le tétrahydrofuranne ou d'un solvant chloré tel que le dichloroméhtane, en présence ou non d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine), en présence ou non d'un agent de couplage tel que le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou le carbodiimide supporté, en présence ou non d'un additif (1-hydroxybenzotriazole, par exemple),
• au sein d'un solvant polaire tel que le tétrahydrofuranne ou d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine ou diisopropyléthylamine, par exemple), en présence d'un agent favorisant la synthèse peptidique via la formation d'un anhydride mixte tel que l' isobutylchloroformate, et à une température comprise entre -50 0C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés 6 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux. Les composés de formule (T) peuvent être préaprés par réaction d'un dérivé acide 5 avec un dérivé aminé 6 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on déprotège éventuellement le produit puis on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (T) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple, par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères des composés de formule (T) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques, par exemple, par chromatographie sur colonne chirale selon PBRKLE W.H. et coll., Asymmetric Synthesis, vol. I5 Académie Press (1983) ou, par formation de sels ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les diastéréoisomères peuvent être préparés selon les méthodes classiques connues (cristallisation, chromatographie ou à partir des précurseurs chiraux).
La présente invention concerne également le procédé de préparation des intermédiaires.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Exemple 1 : 3- [{1- [bis(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino] - N-[3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)propyl]benzamide(Composé n° 1) 0,5 g d'acide 3-[{l-[bis(4- chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)-amino]benzoïque, 10 cm3 de dichlorométhane et 0,115 cm3 de l-(3-aminopropyl)pyrrolidin-2-one sont agités à une température proche de 200C. 1,4 g de résine scavenger (PS-carbodiimide, Argonaut loading 1,3 mmol/g) est ajouté puis le milieu réactionnel est agité pendant 20 heures à une température proche de 2O0C. La résine est filtrée et le filtrat est concentré à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (20 IcPa). Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; gradient d'élution: acétate d'éthyle/méthanol 100/0 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,082 g de 3- [{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-t3-(2-oxopyrrolidin-l- yl)propyl]benzamide sous la forme d'une mousse blanche. Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-dβ) ; référencé à 2,50 ppm): 1,71 (m,
2H); 1,91 (m, 2H); 2,21 (t, J=8,0 Hz, 2H); 2,70 (t, J=7,5 Hz, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,17 - 3,38 (m partiellement masqué, 8H); 4,38 (s, IH); 4,72 (m, IH); 7,30 (d, J=9,0 Hz, 4H); 7,35 (d, J=9,0 Hz, 4H); 7,43 - 7,54 (m, 2H); 7,75 (s large, IH); 7,81 (d large, J=8,0 Hz, IH); 8,50 (t, J=6,5 Hz, IH). Spectre de masse: ES m/z=629 ([MH+] pic de base)
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 59,14%- H: 5,44%- N: 8,80%- S: 5,09% Mesurée: C: 58,61%- H: 5,43%- N: 8,76%- S: 5,10%- H2O: 1,17% Exemple 2 : 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl) amino]-N-(l,l-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl)benzamide (Composé n° 2) A une solution de 0,5 g d'acide 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]benzoïque dans 10 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés 0,209 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, 0,153 cm3 de triéthylamine puis 0,187 g de chlorhydrate de tétrahydrothiophén-3-amine-l,l-dioxyde. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 heures sous atmosphère inerte à une température proche de 200C. 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium sont ajoutés au milieu réactionnel. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,587 g de produit qui est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : acétate d'éthyle 100). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,246 g de 3- [{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(l,l- dioxidotétrahydrothioρhén-3-yl)benzamide sous la forme d'une mousse blanche. Spectre RMK IH (300 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm) : 2,21 (m,
IH); 2,43 (m partiellement masqué, IH); 2,69 (t, J=7,5 Hz, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,08 (dd, J≈8,0; 13,0 Hz, IH); 3,12 - 3,43 (m partiellement masqué, 4H); 3,50 (dd, J=8,0; 13,0 Hz, IH); 4,37 (s, IH); 4,60 - 4,80 (m, 2H); 7,30 (d, J=9,0 Hz, 4H); 7,36 (d, J=9,0 Hz, 4H); 7,45 - 7,57 (m, 2H); 7,78 (s, IH); 7,83 (m, IH); 8,78 (d, J=7,0 Hz, IH) Spectre de masse: ES m/z=622 ([MH+], pic de base)
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 54,02%- H: 4,70%- N: 6,75%- S: 10,30%-Cl: 11,39% Mesurée: C: 53,50%- H: 4,27%- N: 6,63%- S: 10,44%-Cl: 11,71%- H2O: 1,28%
Exemple 3 : (-)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl) amino]-N-[l,l-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide(Composé n° 7)
601 mg de 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N- (l,l-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl)benzamide sont injectés sur une colonne contenant 700 g de phase stationnaire chirale Chirobiotic TAG 10 μm. L'élution est effectuée à 130 cm3 par minute avec comme éluant du méthanol à 100%. L'énantiomère lévogyre est élue en première position. Après concentration du solvant, on obtient 206 mg de (-)-3-[{l-[bis(4- chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[l,l-dioxidotétrahydrothiophén-3- yl]benzamide sous forme d'une poudre blanche.
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,21 (m, IH); 2,43 (m partiellement masqué, IH); 2,70 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,08 (dd, J=13,7; 7,8 Hz, IH); 3,17 - 3,54 (m partiellement masqué, 5H); 4,37 (s, IH); 4,63 - 4,79
(m, 2H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,46 - 7,54 (m, 2H); 7,77 (s large, IH); 7,84 (m, IH); 8,77 (d, J=7,l Hz, IH) Spectre de masse : ES m/z=622 [M+H]+; m/z=620 [M-H]" Analyse élémentaire : Calculée: C: 54,02%- H: 4,70%- N: 6,75%- S: 10,30% Mesurée: C: 53,82%- H: 4,94%- N: 6,65%- S: 9,81% - H2O: 1,00% Pouvoir rotatoire : αD = - 21,1 +/- 0,8 (c=0,346, DMSO)
ExejnEle 4 :(+)-3-[{l-[bis(4-chlorophényI)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfoiiyI) amino]-N-[l,l-dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide (Composé n° 8) L'énantiomère dextrogyre a été élue en deuxième position lors de la séparation effectuée dans l'exemple 3. Après concentration du solvant, on obtient 176 mg de (+)-3-[{l-[bis(4- chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[l,l-dioxidotétrahydrothiophén-3- yl]benzamide sous forme d'une poudre blanche.
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,21 (m, IH); 2,43 (m partiellement masqué, IH); 2,70 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,07 (dd, J=13,7 ; 7,8
Hz, IH); 3,15 - 3,41 (m partiellement masqué, 4H); 3,49 (dd, J=13,7 ; 8,1 Hz, IH); 4,37
(s, IH); 4,63 - 4,79 (m, 2H); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,46 - 7,54
(m, 2H); 7,77 (s large, IH); 7,84 (m, IH); 8,76 (d, J=7,3 Hz, IH)
Spectre de masse : ES m/z=622 [M+H]+; m/z=620 [M-H]" Analyse élémentaire:
Calculée: C: 54,02%- H: 4,70%- N: 6,75%- S: 10,30%
Mesurée: C: 53,68%- H: 4,77%- N: 6,90%- S: 9,68% - H2O : 1,69%
Pouvoir rotatoire : αD = + 11,5 +/- 0,5 (c=0,391, DMSO)
Exemple 5 : Chlorhydrate (2 :1) de 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsuIfonyI)amino]-N-[(l-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]benzamide (Composé n° 3)
5a : 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyI]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[(l- éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]benzamide
A une solution de 0,6 g d'acide 3-[{l-[bis(4-chlorophényi)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]benzoïque, 20 cm3 de tétrahydrofurane et 0,217 cm3 de triéthylamine est ajouté goutte à goutte 0,177 cm3 de chloroformate d'isobutyle sous atmosphère inerte à une température proche de -5°C. La suspension obtenue est agitée pendant 40 minutes à une température inférieure à 100C. 0,225 cm3 de l-(l-éthylpyrrolidin-2-yl)méthanamine est ajouté à une température proche de -50C. On laisse le mélange réactionnel remonter progressivement à une température proche de 200C puis on agite pendant 24 heures à cette température. Une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium est ajoutée au milieu réactionnel. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,972 g de produit brut qui est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 90 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : dichlorométhane/méthanol 96/4). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,248 g de 3-[{l-[bis(4- chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[( 1 -éthylpyrrolidin-2- yl)méthyl]benzamide . Spectre de masse: ES m/z=615 (MH+)
5b : Chlorhydrate (2 :1) de 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthyI sulfonyl)amino]-N-[(l-éthylpyrrolidin-2-yI)méthyI]benzamide (Composé n° 3) Après fïltration de la suspension de 0,195 g de 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[(l-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]benzamide dans du dichlorométhane, on ajoute 1,58 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique IN dans l'éther éthylique. Le milieu réactionnel est concentré à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,19 g de chlorhydrate de 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[(l-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]benzamide sous forme d'un solide blanc. Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): pour ce lot, nous observons un mélange 70% - 30% de conformères et une salification par 2 HCl avec : 1,29 (t, J = 6,5 Hz, 3H) ; de 1,75 à 2,03 (m, 3H) ; 2,12 (m, IH) ; 3,02 (s, 3H) ; de 3,03 à 3,15 (m, 2H) ; 3,43 (m, IH) ; 3,54 (m, IH) ; 3,63 (m, 2H) ; de 3,70 à 4,18 (m partiellement masqué, 5H) ; 5,05 (m étalé, 0,7H) ; 5,48 (m étalé, 0,3H) ; 5,95 (m étalé, 0,7H) ; 6,10 (m étalé, 0,3H) ; de 7,30 à 7,75 (m, 10H) ; de 7,90 à 8,03 (m, 2H) ; 9,15 (t, J
≈ 6,0 Hz, IH) ; 10,1 (m large, 0,3H) ; 10,2 (m large, 0,7H) ; 12,65 (m étalé, 0,3H) ; 13,05 (m étalé, 0,7H).
Spectre de masse: ES m/z=615 (MH+); m/z=381 ([MH - Ci3H9Cl2 + H]+, pic de base);
Figure imgf000012_0001
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 57,10%- H: 5,72%- N: 8,59%- S: 4,92%- Cl: 16,31% Mesurée: C: 52,955%- H: 5,99%- N: 7,40%- S: 4,18%- Cl: 19,90%-H2O: 2,21% Exemple 6 : (+)-3-[{l-[bis(4-chIorophényI)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[l-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide (Composé n° 6)
A une solution de 0,3 g d'acide 3-[{l-[bis(4-chloroρhényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]benzoïque dans 3 cm3 de dichlorométhane sont additionnés 84 mg de (R)-(+)-2-aminomethyl-l-éthylpyrrolidine. Le milieu réactionnel est agité pendant 10 minutes à une température voisine de 200C avant d'ajouter 136 mg de chlorhydrate de l-(3- diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 2O0C, le milieu réactionnel est dilué avec 25 cm3 d'eau et 20 cm3 de dichlorométhane. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois avec 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. Le brut réactionnel obtenu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de 30 g de silice (gradient d'élution : acétonitrile/méthanol : jusqu'à 80/20). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient une meringue blanche qui est solubilisée dans un minimum de dichlorométhane. A cette solution est additionnée de l'heptane jusqu'à obtention d'un trouble. Après concentration de la suspension sous vide et séchage à l'étuve pendant une nuit, on obtient 137 mg de (+)-3~[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin- 3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[l-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide sous forme d'une mousse blanche. Pf : 122°C
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,02 (t, J≈7,l Hz, 3H); 1,51 - 1,67 (m, 3H); 1,77 (m, IH); 2,12 (m, IH); 2,26 (m, IH); 2,58 (m, IH); 2,70 (t, J=6,7 Hz, 2H); 2,81 (m, IH); 2,96 (s, 3H); 3,01 (m, IH); 3,07 (m, IH); 3,24 - 3,42 (m partiellement masqué, 3H); 4,37 (s, IH); 4,73 (m, IH); 7,30 (d, J=8,8 Hz, 4H);
7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,43 - 7,53 (m, 2H); 7,75 (t, J=l,8 Hz, IH); 7,80 (dt, J=7,5; 1,8 Hz, IH); 8,45 (t, J=5,9 Hz, IH)
Spectre de masse : ES m/z=615 [M+H]+; m/z=381 ([M-Ci3H8Cl2+H]+, pic de base); m/z=613 [M-H]"; m/z=659 ([M+HCO2H-H]\ pic de base) Pouvoir rotatoire : αD ≈ + 24,5 +/- 0,8 (c=0,349, MeOH)
Exemple 7 : (-)-3-[{l-fbis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthyIsuIfonyl)amino]-N-{[l-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide (Composé n° 5)
Le (-)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[l- éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide est synthétisé comme décrit à l'exemple 6, en partant de 0,3 g d'acide 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]benzoïque, 3 cm3 de dichlorométhane, 84 mg de (S)-(-)-2-aminomethyl-l-éthylpyrrolidine et 136 mg de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Après réaction, traitement et purification, on obtient 153 mg de (-)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[l-éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide sous forme d'une mousse blanche. Pf : 1280C
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,02 (t, J=7,l Hz, 3H); 1,51 - 1,67 (m, 3H); 1,77 (m, IH); 2,12 (m, IH); 2,27 (m, IH); 2,58 (m, IH); 2,70 (t, J=6,7 Hz5 2H); 2,81 (m, IH); 2,96 (s, 3H); 3,01 (m, IH); 3,07 (m, IH); 3,24 - 3,42 (m partiellement masqué, 3H); 4,37 (s, IH); 4,73 (m, IH); 7,30 (d, J=8,8 Hz, 4H);
7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,43 - 7,53 (m, 2H); 7,75 (t, J=l,8 Hz, IH); 7,80 (dt, J=7,5; 1,8 Hz, IH); 8,45 (t, J=5,9 Hz, IH)
Spectre de masse : ES m/z=615 [M+H]+ 5 m/z =381 ([M-Ci3H8C^H]+, Pic de base)> m/z=613 [M-H]", m/z=659 ([M+HCO2H-H]" S pic de base)
Pouvoir rotatoire : αD = - 22 +/- 0,9 (c=0,284, MeOH)
Exemple 8 :3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthyIsuIfonyI)amino]-
5-fluoro-N-(2-oxopyrrolidin-3-yl)benzamide (Composé n° 14) A une solution de 0,50 g d'acide 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino)-5-fluorobenzoïque dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne agitée à une température voisine de -300C, sont successivement additionnés 0,333 cm3 de triéthylamine et 0,135 cm3 de chloroformiate d'isobutyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure en ramenant la température de -300C à O0C, puis 30 minutes en ramenant la température de 00C à 40C. On ajoute alors 144 mg de 3-amino-2-pyrrolidone et 5 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 19 heures d'agitation à une température voisine de 200C, le milieu réactionnel est refroidi à une température proche de -200C avant hydrolyse avec 15 cm3 d'eau. Le milieu est ensuite agité 1 heure à une température voisine de 200C puis extrait 3 fois avec 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées avant concentration à sec. On obtient 590 mg d'une meringue jaune qui est purifiée par chromatographie flash sur une colonne de 30 g de silice (Merck, 15-40 μm, éluant : acétate d'éthyle/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 282 mg de 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5- fiuoro-N-(2-oxopyrrolidin-3-yl)benzamide sous forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,01 (m, IH); 2,36 (m, IH); 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,24 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 4,40 (s, IH); 4,54 (m, IH); 4,72 (m, IH); 7,30 - 7,38 (m, 8H); 7,44 (dt, J=9,3; 2,1 Hz, IH); 7,67 (s large, IH); 7,68 (m, IH); 7,86 (s, IH); 8,83 (d, J=8,3 Hz, IH) Spectre de masse : ES m/z=605 [M+Hf; m/z=603 [M-H]"; m/z=649 [M+HCO2H-H]"
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 55,54%- H: 4,49%- N: 9,25%- S: 5,30% Mesurée: C: 55,77%- H: 4,72%- N: 8,91%- S: 4,93
ExemBle_9 : (+)-3-[{l-[bis(4-chIorophényl)méthyI]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl) amino]-5-fluoro-N-[2-oxopyrrolidin-3-yl]benzamide (Composé n° 15)
990 mg de 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5- fluoro-N-(2-oxopyrrolidin-3-yl)benzamide sont injectés sur une colonne contenant une phase stationnaire chirale Chiralpak IA 20 μm. L'élution est effectuée à 120 cm3 par minute avec comme éluant un mélange acétonitrile/isopropanol 90/10. L'énantiomère dextrogyre est élue en première position. Après concentration du solvant, on obtient 360 mg de (+)-3-[{l-[bis(4- chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[2-oxopyrrolidin-3- yl]benzamide sous forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm: 2,00 (m,
IH); 2,35 (m, IH); 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 4,40 (s, IH); 4,53 (m, IH); 4,72 (m, IH); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,44 (d large,
J=9,5 Hz, IH); 7,64 - 7,74 (m, 2H); 7,87 (d large, IH); 8,84 (d large, J=8,6 Hz, IH)
Spectre de masse : ES m/z=605 [M+H]+; m/z=603 [M-H]"
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 55,54%- H: 4,49%- N: 9,25%- S: 5,30% Mesurée: C: 55,32%- H: 4,86%- N: 8,92%- S: 5,06%
Pouvoir rotatoire : αD = + 7,4 +/- 0,5 (c=0,482, DMSO)
Exemple 10 : (-)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yI}(méthylsuIfonyl) amino]-5-fluoro-N-[2-oxopyrrolidin-3-yl]benzamide(Composé n° 16) L'énantiomère lévogyre est élue en deuxième position. Après concentration du solvant, on obtient 466 mg de (-)-3-[{l- [bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[2-oxopyrrolidin-3- yl]benzamide sous forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,00 (m, IH) ; 2,34 (m, IH) ; 2,74 (m, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,25 (m, 2H); 3,36 (m, 2H); 4,40 (s, IH); 4,53 (m, IH); 4,72 (m, IH); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,44 (d large, J=9,3 Hz, IH); 7,62 - 7,72 (m, 2H); 7,87 (s large, IH); 8,84 (d, J=8,3 Hz, IH)
Spectre de masse : ES m/z=605 [M+H]+; m/z=603 [M-H]"; m/z=649 [M+HCO2H-H]" Analyse élémentaire:
Calculée: C: 55,54%- H: 4,49%- N: 9,25%- S: 5,30% Mesurée: C: 55,21%- H: 4,73%- N: 9,07%- S: 4,95% Pouvoir rotatoire : αD = - 9,4 +/- 0,6 (c=0,433, DMSO)
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques (I) et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :
- R représente un groupe méthyle;
- R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para;
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Tableau 1
Figure imgf000016_0001
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Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité vis-à-vis des récepteurs humains aux cannabinoïdes de type CBl. L'efficacité des composés de formule (I) a été déterminée dans un test fonctionnel mesurant l'activité des récepteurs aux cannabinoïdes CBl (test de l'AMP cyclique intracellulaire). Le test de détection de l'AMP cyclique intracellulaire dans les cellules U373MG exprimant naturellement le récepteur CBl humain, a été effectué comme décrit dans la référence: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:13973-13980. Le kit HTRF cAMP Dynamic Kit de CisBio a été utilisé pour la quantification de l'AMP cyclique intracellulaire. Dans ce test, les CI50 sont comprises entre 0,001 μM et 1 uM. Par exemple, les composés noS 9, 14, 16, 2 ont montré des CI50 respectivement 130, 9, 7,
47 nM.
D'autres essais consistant à mesurer l'activité in vivo des composés de l'invention ont été effectués. Leur activité antagoniste a été montrée au moyen du modèle d'hypothermie induite par un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CBl (CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS)- 3- [hydroxy-2-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) à une dose de l,25mg/kg) chez la souris, selon la méthode décrite par Pertwee R.G. dans Marijuana 84, Harvey DJ. eds, Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
Leur activité antagoniste a également été montrée au moyen du modèle de l'inhibition du transit gastrointestinal induit par le CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(l,l- diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) chez la souris, selon la méthode décrite par Rinaldi-Carmona et al., J.PharmacoLExp.Ther. 2004, 310, 905-914. En bref, des souris mâles CDl reçoivent le produit à tester per os 30 minutes ou 2 heures avant l'administration de l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(3- hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) (0,15 mg/kg ip en crémophore 10%). Après encore 30 minutes, les animaux reçoivent un bolus de charbon po. Trente minutes plus tard, les animaux sont euthanasiés (CO2/O2) et l'intestin est disséqué. La progression du bolus de charbon dans l'intestin est exprimée en pourcentage de la longueur totale de l'intestin.
Par exemple, les composés noS 2 à 2mg/kg et 5 à 1 mg/kg ont montré un pourcentage d'inhibition respectivement de 57% et 39% à 3 heures après l'administration du produit. En conséquence, les composés de l'invention de formule (I) sont des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes de type CBl in vitro et in vivo. Certains composés sont actifs in vivo à la fois sur le test d'hypothermie et de transit, et certains composés montrent des activités dissociées entre le test d'hypothermie et de transit.
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBl. Ces composés présentent une activité périphérique dissociée de l'activité centrale.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique et les troubles de sevrage. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le cancer de la peau et Ia protection de la peau.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des troubles cognitifs liés aux démences séniles, à la maladie d'Alzheimer, à la schizophrénie et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les composés de formule (F) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques et les douleurs d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires.
De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose, de la fibrose hépatique, de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections : en particulier virus, alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale, (hémochromatose, déficit en alpha-1 antitrypsine, maladie de Wilson, etc.), de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier auto-immunes et neuroinflammatoires telles que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré, pour le traitement de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques pour le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg
II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I)
Figure imgf000024_0001
dans laquelle : ^ '
R représente un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle;
Rl représente un atome d'hydrogène ;
R2 représente un groupe hétérocycle lié par un atome de carbone, un groupe hétérocycle-(Ci-
GOalkyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un hydroxy, oxo, cyano, NH25 C(O)NH2, un groupe (CrC6)alkyle, un groupe halo(Ci-Ce)alkyle, un groupe
Figure imgf000024_0002
un groupe halo(Ci-C6)alcoxy ou un groupe
COO(CrC6)alkyle ;
R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un cyano, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy ou un groupe halo(Cχ-
C6)alcoxy;
Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un cyano, un groupe (Ci-Cô)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe (C1-C6^IcOXy, un groupe halo(Ci-C6)alcoxy ou un groupe (Ci- C6)alkylS(O)p; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
R représente un méthyle,
R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para,
Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène Rl représente un atome d'hydrogène,
R2 représente un groupe hétérocycle lié par un atome de carbone ou un groupe hétérocycle-(Ci- C^alkyle et l'hétérocycle représente un tétrahydrothiophène, pipéridine, tétrahydrothiopyrane, azétidine, pyrrolidine, imidazolidine qui sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes (CrC6)alkyle, COO(CrC6)alkyle ou oxo ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi :
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[3-(2-oxoρyrrolidin- 1 -yl)propyl]benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(l,l- dioxidotétrahydrothiophén-3-yl)benzamide
Chlorhydrate (2 :1) de 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidm-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]- N-[(l-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]benzamide
4-[({3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl} (méthylsulfonyl)amino]phényl} carbonyl)amino]pipéridine- 1 -carboxylate de t-butyle
(-)-3-[{l-[bis(4-chloroρhényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[l- éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide
(+)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-{[l- éthylpyrrolidin-2-yl]méthyl}benzamide
(-)-3 - [ { 1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -yl} (méthylsulf onyl)amino] -N- [1,1- dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide
(+)-3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[ 1 , 1 - dioxidotétrahydrothiophén-3-yl]benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-[2-(2- oxoimidazolidin- 1 -yl)éthyl]benzamide
3 -[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-(tétrahydro-2H- thiopyran-4-yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(l,l- dioxidotétrahydro-2H-thiopyran-4-yl)benzamide
3-[({3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl} (méthylsulfonyl)amino]phényl} carbonyl)amino]azétidine- 1 -carboxylate de t-butyle
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(2-oxopyrrolidin-3- yl)benzamide 3-[{l-[bis(4-chloroρhényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(2- oxopyrrolidin-3 -yl)benzamide
(+)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(métliylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[2- oxopyrrolidin-3-yl]benzamide
(-)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[2- oxopyrrolidin-3 -yl]benzamide
4. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3.
6. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques.
7. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète, du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles gastrointestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fîbroses, de la stéatohépatite non alcoolique (ΝASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale).
10. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique.
12. Utilisation d'un composé de formule (T) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de l'asthme, des maladies pulmonaires chroniques obstructives, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain-Barré, de l'ostéoporose, l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse.
14. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R, Rl, R2, R3, R4 et Y sont tel que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que
Figure imgf000027_0001
un dérivé acide 5 et un dérivé aminé 6 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on déprotège éventuellement le produit puis on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide.
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