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WO2004067546A1 - Tetraalkylammoniumsalze vom kohlensäureestertyp, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

Tetraalkylammoniumsalze vom kohlensäureestertyp, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Download PDF

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WO2004067546A1
WO2004067546A1 PCT/DE2004/000151 DE2004000151W WO2004067546A1 WO 2004067546 A1 WO2004067546 A1 WO 2004067546A1 DE 2004000151 W DE2004000151 W DE 2004000151W WO 2004067546 A1 WO2004067546 A1 WO 2004067546A1
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WO
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iodide
methyleneoxycarbonyloxy
androsten
triethylammonium
atoms
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PCT/DE2004/000151
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Helmut Kasch
Brigitte Schlegel
Albert Härtl
Raimund Eck
Waldemar Künkel
Cathrin Franke
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond

Definitions

  • Carbonic ester type tetraalkylammonium salts processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
  • the invention relates to tetraalkylammonium salts of the carbonic acid ester type of the general formula I,
  • A a carrier molecule consisting of fused rings, consisting of two or more rings, also spirostanes (with 3 to 7 C atoms), or a hydrocarbon residue
  • R1 H or methyl
  • R2, R3 and R4 alkyl (with 1 to 12 C atoms), cycloalkyl (with 2 to 8 C atoms), alkenyl (with 3 to 12 C atoms), cycloalkenyl (with 4 to 8 C atoms), Alkynyl (with 3 to 12 C atoms), aralkyl (with alkyl from 1 to 4 C atoms), alkyloxymethyl (with alkyl from 1 to 4) hydroxyethyl, hydroxypropyl and / or propargyl, where R3 and R4 can also be part of a nitrogen-containing heterocycle such as urotropin, orpholine, imidazolyl, oxazole, pyrazole, tamoxifen, pyrrolidine and - without the substituent R2 - can also be part of a nitrogen-containing aromatic immonium salt such as pyridine, dimethylaminopyridine or dipyridyl,
  • Y bromide, iodide, chloride or tosyloxy.
  • Aryl in radicals such as aralkyl and the like means in particular phenyl or alkylphenyl (alkyl having 1 to 4 carbon atoms).
  • the object of the invention is to provide new tetraalkylammonium salts of the carbonic acid ester type, and to show processes for their preparation, the biological activity of which is characterized by the carrier molecule and the characteristic ammonium structure, in which the surfactant effect to be expected per se is greatly suppressed and to pave the way for pharmacological use of this class of compounds.
  • the starting materials for the production are known from the literature.
  • the compounds according to the invention are new, their biological activity has not yet been described.
  • the object is achieved in that new tetraalkylammonium salts of the carbonic acid ester type are made available.
  • the present invention furthermore relates to pharmaceutical compositions which contain at least one tetraalkylammonium salt of the carbonic acid ester type of the general formula I as active ingredient, suitable auxiliaries, excipients and additives and / or stabilizers being added to these compositions.
  • suitable auxiliaries, excipients and additives and / or stabilizers being added to these compositions.
  • the compounds according to the invention have a preferred antifungal activity, the specific antcandida activity being emphasized.
  • the compounds according to the invention are to be classified as potential HMG-Co-A reductase inhibitors which are able to regulate cholesterol biosynthesis. The reduced or, in some compounds, non-existent surfactant activity, which is greatly influenced by the carrier molecule used and the amine component, is surprising.
  • the active ingredient components can be used for mycoses and as a cholesterol-lowering agent, not least because there are no hormonal side effects.
  • the pharmaceuticals of the invention are produced with the usual solid or liquid diluents and the commonly used pharmaceutical technical adjuvants according to the desired route of application with a suitable dosage in a manner known per se.
  • the preferred preparations consist of dosage forms which exist for topical use in the form of transdermal systems. Oral applications in the form of tablets, coated tablets, pills, powder and depot forms are also suitable.
  • the chloromethyl ester obtainable by chromatographic purification is converted into the ammonium salt with 3 mmol of triethylamine and the salt is crystallized from methylene chloride / n-hexane.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung umfasst neue Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp, deren Herstellung und pharmazeutische Nutzung bei fungalen und bakteriellen Infektionen sowie als potentielle Hemmer der Cholesterinbiosynthese. Die Verbindungen, die durch Umsetzungen aliphatischer oder phenolischer Alkoholfunktionen mit aktivierten Chlorkohlensäureestern und Aminen hergestellt werden, können ein oder mehrere dieser Ammoniumsalze an einem Trägermolekül, das aus einem System anellierter Ringe oder langkettiger Kohlenwasserstoffe besteht, enthalten. Ein charakteristisches Merkmal dieser Verbindungen ist deren hohe und spezifische Aktivität gegen Candida-Spezies, die besonders bei Verwendung von Steroiden als Carrier beobachtet wird.

Description

Tetraalkylammoniumsaize vom Kohlensäureestertyp, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische
Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft Tetraalkylammoniumsaize vom Kohlensäureestertyp der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000002_0001
worin
A= ein Trägermolekül bestehend aus aneliierten Ringen, das aus zwei und mehr Ringen, auch Spirostanen (mit 3 bis 7-C-Atomen), oder ein Kohlenwasserstoffrest
Figure imgf000002_0002
wobei das Trägermoleküle neben den für die Anbindung der Carbonyloxy- alkylammoniumreste erforderlichen OH-Gruppen, weitere funktionelle Gruppen, auch Alkylseitenketten (mit 1 bis 12 C-Atomen, R= zusätzliches Alkyl) enthalten kann, mit m= 5 bis 24, n= 1 bis 3,
R1= H oder Methyl,
R2, R3 und R4 = Alkyl (mit 1 bis 12 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 2 bis 8 C- Atomen), Alkenyl (mit 3 bis 12 C-Atomen), Cycloalkenyl (mit 4 bis 8 C-Atomen), Alkinyl (mit 3 bis 12 C-Atomen), Aralkyl (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), Alkyloxymethyl (mit Alkyl von 1 bis 4) Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und / oder Propargyl, wobei R3 und R4 auch Bestandteil eines stickstoffhaltigen Heterocyclus wie Urotropin, orpholin, Imidazolyl, Oxazol, Pyrazol, Tamoxifen, Pyrrolidin sein kann und - ohne den Substituenten R2 - auch Bestandteil eines stickstoffhaltigen aromatischen Immoniumsalzes wie Pyridin, Dimethylaminopyridin oder Dipyridyl sein kann,
Y= Bromid, lodid, Chlorid oder Tosyloxy bedeutet.
Aryl in Resten wie Aralkyl und dergleichen bedeutet insbesondere Phenyl oder Alkylphenyl (Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen).
Aus der Literatur bekannt sind Verbindungen in Kombination mit einem Lokaianästhetikum (H. Kasch, C. Goldschmidt WO 2001 , 01/45678 A3) oder aber von Mono- und Bis-Tetraalkylammoniumsalzen langkettiger aliphatischer Ether, die aufgrund antibakterieller Wirksamkeit, aber Oberflächenaktivität, nur für Desinfektionszwecke und nicht für topische und systemische Anwendungen genutzt werden können. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Tetraalkylammoniumsaize vom Kohlensäureestertyp zur Verfügung zu stellen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung aufzuzeigen, deren biologische Aktivität durch das Trägermolekül und die charakteristische Ammoniumstruktur geprägt ist, bei denen die an und für sich zu erwartende Tensidwirkung stark zurückgedrängt ist und damit der Weg zur pharmakologischen Nutzung dieser Verbindungsklasse geebnet wird.
Aus der Literatur sind die Ausgangsmaterialien für die Herstellung bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu, ihre biologische Wirksamkeit wurde bisher nicht beschrieben.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass neue Tetraalkyl- ammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp zur Verfügung gestellt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise:
N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N, N, N-triethylammonium- iodid,
N-(3ß-Ethylidenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N, N, N-triethylammonium- iodid, N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-5- cholesten), N, N, N-triethylammonium- bromid,
N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-24-ethyl-5-cholesten), N, N, N-triethylammonium- bromid, N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-24-ethyl-5,22-cholestadien), N, N, N- triethylammonium-iodid,
N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N, N, N-trimethylammonium- chlorid,
N, N-Dimethyl, N-hexyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)- ammonium-iodid,
N, N-Diethyl, N-methyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten~17-on)- ammonium-iodid,
N, N-Dimethyl, N-butyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)- ammonium-iodid, N, N-Dimethyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N-propargyl- ammonium-iodid,
N, N-Dimethyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N-propinyl- ammonium-iodid,
N, N-Dimethyl, N-dodecyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)- ammonium-iodid,
N, N-Dimethyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyIoxy-5-androsten-17-on), N-propenyl- ammonium-iodid,
N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N, N, N-tripropyl-ammonium- iodid, N-Methyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-imidazolonium- iodid,
N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-pyrrolidinium-hydrochlorid, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-pyridinium-iodid, N-Methyl, N-(3ß- methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-
17-on)-pyrrolidinium-iodid,
N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17ß-ol), N, N, N-triethyl-ammonium- iodid, N-(17ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-3-on), N, N N-triethyl-ammonium- iodid,
N-(17ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-3ß-ol), N, N N-triethyl-ammonium- iodid,
N, N'-[3ß,17ß-(Di-methylenoxycarbonyloxy)-5-androsten]-(N, N, N)-,(N' ,N ' N')- bis-triethyl-ammonium-diodid
N-[3-Methoxy-17ß-methylenoxycarbonyloxy-estra-1 ,3,5(10)-trien], N, N N-triethyl- ammonium-iodid,
N-[17ß-methylenoxycarbonyloxy-3-sulfamoyloxy-estra-1 ,3,5(10)-trien], N, N, N- triethyl-ammonium-iodid N-[17ß-methyIenoxycarbonyloxy-3-oxysulfonyloxy-estra-1 ,3,5(10)-trien], N, N, N- triethyl-ammonium-iodid
N-[17ß-methylenoxycarbonyloxy-3-oxysulfonylpropyl-estra-1 ,3,5(10)-trien], N, N, N-triethyl-ammonium-iodid
N-[3-Methoxy-17ß-methylenoxycarbonyloxy-estra-1 ,3,5(10),9(11 )-tetraen], N, N N-triethyl-ammonium-iodid,
N-(l-Methylenoxycarbonyloxy-dodecyl), N, N, N-triethyl-ammonium-iodid
N, N'-[1 ,12-(Di-methylenoxycarbonyloxy)-dodecyl]-(N, N, N)-,(N' ,N ' N')-bis- triethyl-ammonium-diodid
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Tetraalkylammoniumsalz vom Kohlensäureestertyp der allgemeinen Formel I enthalten, wobei diesen Zusammensetzungen gegebenenfalls geeignete Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe und / oder Stabilisatoren beigefügt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen neben einer antibakteriellen eine bevorzugte antimykotische Wirkung, wobei die spezifische Antcandida- Wirkung hervorzuheben ist. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als potentielle HMG-Co-A-Reduktasehemmer einzustufen, die die Cholesterinbiosynthese zu regulieren vermögen. Überraschend ist die verminderte bzw. bei einigen Verbindungen nicht vorhandene Tensidwirkung, die sehr durch das verwendete Trägermolekül und die Aminkomponente beeinflusst wird.
Aufgrund ihrer spezifischen Partialwirkungen können die Wirkstoffkomponenten für den Einsatz bei Mykosen und als Cholesterinsenker eingesetzt werden, auch nicht zuletzt deshalb, weil keine hormonellen Nebenwirkungen auftreten.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsroute mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in Darreichungsformen, die zur topischen Anwendung in Form transdermaler Systeme bestehen. Orale Applikationen in Form von Tabletten, Dragees, Pillen, Pulver und Depotformen sind ebenfalls geeignet. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Verbindungen der allgemeinen Formeln II,
Figure imgf000006_0001
worin
A und n die oben angegebene Bedeutungen haben, n= 1 bis 3 ist, in an sich bekannter Weise mit Chlorameisensäurechlor- methylester oder durch Umsetzung mit Phosgen und anschließender Reaktion mit Paraformaldehyd (Acetaldehyd) nach der Henry-Methode mit ZnCI2 in Carbonsäure-α-chloralkylester (mit Alkyl = Methyl oder Ethyl) umgewandelt und diese mit einem Amin, NR2R3R4, worin R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, DMF, Methylenchlorid oder einer entsprechenden Lösungsmittelkombi-nation, in Gegenwart von lodid, Bromid, Tosylat oder Chlorid in Form von Salzen umgesetzt, isoliert und diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxidiert, verethert, acyliert, wozu unter anderem ein Säurederivat für Veresterungen, wie ein Carbonsäureanhydrid, Carbonsäure alogenid, wie Carbosäurechlorid oder ein Sulfamoylhalogenid wie Sulfamoylchlorid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und einer protonenabstrahierenden Base genutzt werden. Die pharmazeutischen Zubereitungen, die mindestens ein erfindungsgemäßes Tetraalkylammoniumsalz vom Kohlensäureestertyp enthalten, umfassen pharmazeutisch verträgliche Hilfs-, Träger- und Zusatzstoff und / oder Stabilisatoren.
Die nachfolgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung näher zu erläutern, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
Experimenteller Teil
Beispiell N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-N, N, N-triethyl-ammonium- iodid
300 mg 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on werden mit 1 ,2 mmol Chlorameisensäurechlormethylester und 3 mmol Triethylamin in Gegenwart von 3 mmol Natriumiodid in 3 ml Aceton zur Umsetzung gebracht. Das Ammoniumsalz kristallisiert aus der Acetonlösung aus und kann durch Umkristallisation aus Methylenchlorid / n-Hexan aufgereinigt werden.
F: 208 bis 211 °C
IR [cιτf1] : 1635 (CO)
MS [m/z]: ES+ 446,6 [M+] Beispiel 2
N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-cholesten)-N, N, N-triethyl-ammonium-chlorid 300 mg 3ß-Hydroxy-5-cholesten werden mit 1 ,2 mmol Triphosgen in Gegenwart von Triethylamin in 3ß-Chlorcarbonyloxy-5-cholesten überführt und anschließend mit 2 mmol Paraformaldehyd in DMF in Gegenwart von wasserfreiem ZnCI2 unter kurzem Erhitzen in 3ß-Chlormethylenoxycarbonyloxy-5-cholesten umgewandelt. Der durch chromatographische Reinigung erhältliche Chlormethylester wird mit 3 mmol Triethylamin in das Ammoniumsalz überführt und das Salz aus Methylenchlorid / n-Hexan kristallisiert.
MS [m/z]: ES+ 544,9 [M4]
Beispiel 3 N-(17ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-3-on)-N, N,.N-triethylammonium- . iodid
200 mg 17ß-lodmethylenoxycarbonyloxy-5-androsten-3-on, hergestellt aus 17ß- chlormethylenoxycarbonyloxy-5-androsten-3-on durch Umsetzung mit Natriumiodid in Aceton, werden in 2 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit 3 mmol Triethylamin versetzt. Das auskristallisierende Ammoniumsalz wird abgetrennt und aus Methylenchlorid / n-Hexan kristallisiert.
F: 208 bis 311°C

Claims

Ansprüche:
(1) Tetraalkylammoniumsaize vom Kohlensäureestertyp der Formel I,
Figure imgf000009_0001
worin
A= ein Trägermolekül bestehend aus aneliierten Ringen, das aus zwei und mehr Ringen, auch Spirostanen (mit 3 bis 7-C-Atomen), oder ein Kohlenwasserstoffrest
Figure imgf000009_0002
wobei das Trägermoleküle neben den für die Anbindung der Carbonyloxy- alkylammoniumreste erforderlichen OH-Gruppen, weitere funktionelle Gruppen, auch Alkylseitenketten (mit 1 bis 12 C-Atomen, R= zusätzliches Alkyl) enthalten kann, mit m= 5 bis 24, n= 1 bis 3,
R1= H oder Methyl,
R2, R3 und R4 = Alkyl (mit 1 bis 12 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 2 bis 8 C- Atomen), Alkenyl (mit 3 bis 12 C-Atomen), Cycloalkenyl (mit 4 bis 8 C-Atomen), Alkinyl (mit 3 bis 12 C-Atomen), Aralkyl (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), Alkyloxymethyl (mit Alkyl von 1 bis 4) Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und / oder Propargyl, wobei R3 und R4 auch Bestandteil eines stickstoffhaltigen Heterocyclus wie Urotropin, Morpholin, Imidazolyl, Oxazol, Pyrazol, Tamoxifen, Pyrrolidin sein kann und - ohne den Substituenten R2 - auch Bestandteil eines stickstoffhaltigen aromatischen Immoniumsalzes wie Pyridin, Dimethylaminopyridin oder Dipyridyl sein kann,
Y= Bromid, lodid, Chlorid oder osyloxy bedeutet.
2. Tetraalkylammoniumsaize vom Kohlensäureestertyp gemäß Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N, N, N-triethylammonium- iodid,
N-(3ß-Ethylidenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N, N, N-triethylammonium- iodid,
N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-cholesten), N, N, N-triethylammonium-bromid,
N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-24-ethyl-5-cholesten), N, N, N-triethylammonium- bromid,
N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-24-ethyl-5,22-cholestadien), N, N, N-triethylam- monium-iodid,
N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N, N, N-trimethylammonium- chlorid,
N, N-Dimethyl, N-hexyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)- ammonium-iodid, N, N-Diethyl, N-methyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)- ammonium-iodid,
N, N-Dimethyl, N-butyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)- ammonium-iodid,
N, N-Dimethyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N-propargyl- ammonium-iodid,
N, N-Dimethyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N-propinyl- ammonium-iodid, N, N-Dimethyl, N-dodecyl, N-(3ß- methylenoxycarbonyloxy-5-androsten- 7-on)- ammonium-iodid,
N, N-Dimethyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N-propenyl- ammonium-iodid, N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N, N, N-tripropyl-ammonium- iodid,
N-Methyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-imidazolonium- iodid,
N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-pyrrolidinium-hydrochlorid, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-pyridinium-iodid,
N-Methyl, N-(3ß-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-pyrrolidinium-iodid,
N-(3ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17ß-ol), N, N, N-triethyl-ammonium- iodid,
N-(17ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-3-on), N, N N-triethyl-ammonium- iodid,
N-(17ß-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-3ß-ol), N, N N-triethyl-ammonium- iodid,
N, N'-[3ß,17ß-(Di-methylenoxycarbonyloxy)-5-androstenHN, N, N)-,(N' ,N ' N')- bis-triethyl-ammonium-d iodid N-[3-Methoxy-17ß-methylenoxycarbonyloxy-estra-1 ,3,5(10)-trien], N, N N-triethyl- ammonium-iodid,
N-[17ß-methylenoxycarbonyloxy-3-sulfamoyloxy-estra-1 ,3,5(10)-trien], N, N, N- triethyl-ammonium-iodid
N-[17ß-methylenoxycarbonyloxy-3-oxysulfonyloxy-estra-1 ,3,5(10)-trien], N, N, N- triethyl-ammonium-iodid
N-[17ß-methylenoxycarbonyloxy-3-oxysulfonylpropyl-estra-1 ,3,5(10)-trien], N, N, N-triethyl-ammonium-iodid N-[3-Methoxy-17ß-methylenoxycarbonyloxy-estra-1 ,3,5(10),9(11 )-tetraen], N, N N-triethyl-ammonium-iodid,
N-(l-Methylenoxycarbonyloxy-dodecyl), N, N, N-triethyl-ammonium-iodid N, N'-[1 ,12-(Di-methylenoxycarbonyloxy)-dodecyl]-(N, N, N)-,(N' ,N ' N')-bis- triethyl-ammonium-diodid.
3. Verfahren zur Herstellung von Tetraalkylammoniumsalzen vom
Kohlensäureestertyp der Formel I entsprechend Anspruch 1 , gekennzeichnet dadurch, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln II,
Figure imgf000012_0001
worin
A und n die oben angegebene Bedeutungen haben, n= 1 bis 3 ist, in an sich bekannter Weise mit Chlorameisensäurechlor- methylester oder durch Umsetzung mit Phosgen und anschließender Reaktion mit Paraformaldehyd (Acetaldehyd) nach der Henry-Methode mit ZnCI2 in
Carbonsäure-α-chloralkylester (mit Alkyl = Methyl oder Ethyl) umwandelt und diese mit einem Amin, NR2R3R4, worin R2, R3 und R4 die oben angegebenen
Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, DMF, Methylenchlorid oder einer entsprechenden Lösungsmittelkombination, in
Gegenwart von Iodid, Bromid, Tosylat oder Chlorid in Form von Salzen umsetzt, isoliert und diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxidiert, verethert, acyliert, wozu unter anderem ein Säurederivat für Veresterungen, wie ein
Carbonsäureanhydrid, Carbonsäurehalogenid, wie Carbosäurechlorid oder ein Sulfamoylhalogenid wie Sulfamoylchlorid in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels und einer protonenabstrahierenden Base genutzt werden.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein
Tetraalkylammoniumsalz vom Kohlensäureestertyp entsprechend Anspruch 1 gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs-, Träger- oder Zusatzstoffen und / oder Stabilisatoren.
PCT/DE2004/000151 2003-01-28 2004-01-28 Tetraalkylammoniumsalze vom kohlensäureestertyp, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen Ceased WO2004067546A1 (de)

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