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DE2001305C3 - Cytostatisch wirksame Corticosteroid-21 -ester, deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Cytostatisch wirksame Corticosteroid-21 -ester, deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

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DE2001305C3
DE2001305C3 DE2001305A DE2001305A DE2001305C3 DE 2001305 C3 DE2001305 C3 DE 2001305C3 DE 2001305 A DE2001305 A DE 2001305A DE 2001305 A DE2001305 A DE 2001305A DE 2001305 C3 DE2001305 C3 DE 2001305C3
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DE
Germany
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amino
bis
chloroethyl
prednisolone
small
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Expired
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DE2001305A
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English (en)
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DE2001305B2 (de
DE2001305A1 (de
Inventor
Hans Jacob Fex
Knut Bertil Dr.Med. Hoegberg
Imre Dipl.-Ing. Hittarp Koenyves
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LEO HAELSINGBORG (SCHWEDEN) AB
Original Assignee
LEO HAELSINGBORG (SCHWEDEN) AB
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Publication date
Application filed by LEO HAELSINGBORG (SCHWEDEN) AB filed Critical LEO HAELSINGBORG (SCHWEDEN) AB
Publication of DE2001305A1 publication Critical patent/DE2001305A1/de
Publication of DE2001305B2 publication Critical patent/DE2001305B2/de
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Publication of DE2001305C3 publication Critical patent/DE2001305C3/de
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives

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Description

Es ist bekannt, daß Corticosteroide auf verschiedene Tumore von Lebewesen einwirken. Weiter ist bekannt, daß kleines Gamma-[p-(Bis-kleines Beta'-chloräthylamino)-phenyl]-buttersäure (Chlorambucil) oder die entsprechende kleines Alpha-Aminopropionsäure (Melphalan) die gleiche Wirkung ausüben. Es wurde nun gefunden, daß durch Veresterung von Corticosteroiden mit Säuren der genannten Typen Produkte erhalten werden, die den bisher bekannten Arzneimitteln vom Typ des Stickstofflost weit überlegen und so weitgehend nichttoxisch sind, daß sie z.B. auf oralem Wege oder durch intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion verabfolgt werden können.
In "Angewandte Chemie", 74 (1962), S. 876, ist zwar ein Cholesterinester der p-[Bis-(kleines Beta-chloräthyl)]-aminophenylessigsäure als cytostatisch wirksam beschrieben worden. Diese Verbindung ist jedoch, wie gefunden wurde, gegenüber Hepatoma 130 sowie gegen lymphatische Leukämie (L 1210) bei Ratten praktisch unwirksam.
Gegen die Verwendung und Wirksamkeit des ebenfalls bekannten Chlorambucilesters des Testosterons (J. Med. Chem. 11 [1968], S. 1106) spricht, daß die Testosteronwirkung im wesentlichen androgen und nicht corticoid ist. Eine wesentliche Vorbedingung für den Angriff an maligne Tumorzellen, die einen hohen Gehalt an Corticoidreceptoren aufweisen, scheint nach den der Erfindung zugrunde liegenden Erkenntnissen aber die Corticoidwirkung des Steroidbestandteils der erfindungsgemäßen Verbindungen zu sein. Außerdem macht eine androgene Wirkung von derartigen Verbindungen diese für den praktischen Einsatz als Arzneimittel wegen des hohen Nebenwirkungsrisikos praktisch unbrauchbar.
Die neuen Corticosteroid-21-ester gemäß der Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel (I)
in der R[hoch]1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellt, A für eine Gruppe der Formel steht, in der R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5 und R[hoch]6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und R[hoch]6 außerdem eine Aminogruppe oder eine Alkanoylaminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen sein kann, in welchem Fall R[hoch]5 ein Wasserstoffatom darstellt, in der ferner k, l und m den Wert von Null oder 1 haben, oder A zusammen mit X eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet und B für Prednison, Prednisolon, Cortison und Hydrocortison steht, dessen Bindungsstelle die 21-Stellung ist, und in der die Gruppe (ClCH[tief]2CH[tief]2)[tief]2N- bezüglich X in p- oder m-Stellung steht. Hierzu gehören auch die Additionssalze der Verbindungen mit Säuren, sofern der Rest R[hoch]6 eine Aminogruppe bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Ester haben sich als wirksam zur Verhinderung des Wachstums von verschiedenen Tumoren erwiesen, z.B. des Ehrlich-Ascites-Tumors, des Hepatoma AH 130, der lymphatischen Leukämie (L 1210), des Walker 256-Carcinoms und des Harding-Passey-Melanoms, wenn man sie nach der Arbeitsweise des Cancer Chemotherapy National Service Center (Bezugsliteratur: Cancer Chemotherapy Reports, Dezember 1962) prüfte.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die auf die Behandlung mit Antikrebsmitteln und mit immunosuppressiven Mitteln ansprechen, sie können in Kombination mit festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln in verschiedenen Dosierungen und Anwendungsformen zur Verfügung gestellt werden, z.B. als Tabletten, Kapseln, Puder und wäßrige und nichtwäßrige Suspensionen und Lösungen.
Die durch die allgemeine Formel (I) definierten erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) (II)
in der R[hoch]1, X und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Prednison, Prednisolon, Cortison oder Hydrocortison oder einem reaktionsfähigen 21-Ester davon umsetzt, wobei in den Fällen, in denen zusätzliche Steroidhydroxylgruppen vorhanden sind oder als Rest R[hoch]6 eine freie Aminogruppe vorhanden ist, die Gruppen durch eine Schutzgruppe geschützt werden, die anschließend wieder entfernt wird.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, können in verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen existieren, und für die vorliegende Erfindung sind auch solche Stereoisomeren und ebenso die Racemate dieser Verbindungen brauchbar.
Erfindungsgemäß erfolgt vorzugsweise die Umsetzung des 21-Hydroxycorticosteroids, nämlich Prednison, Prednisolon, Cortison oder Hydrocortison.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivates einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem 21-Hydroxy-corticosteroid oder einem umsetzungsfähigen Esterderivat eines solchen. Eine derartige Arbeitsweise besteht vorzugsweise in der Umsetzung des 21-Hydroxycorticosteroids mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Form ihres Säurehalogenids, z.B. des Chlorids oder Bromids, oder ihres Säureanhydrids oder in Form eines gemischten Anhydrids aus der Verbindung der Formel (II) und einer anderen Säure, z.B. einer niedermolekularen aliphatischen Säure, wie einer niedermolekularen Alkancarbonsäure, z.B. Essigsäure. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, und bei Zimmertemperatur oder einer nahe bei Zimmertemperatur liegenden Temperatur durchgeführt werden. Abweichend hiervon kann in den Fällen, in denen weniger milde Reaktionsbedingungen erwünscht oder zulässig sind, z.B. Temperaturen bis zu etwa 60°C, beispielsweise solche von 45°C, und eine Reaktionsdauer bis zu etwa 2 Tagen od. dgl., ein reaktionsfähiger Ester des Ausgangs-21-Hydroxycorticosteroids, wie das Tosylat (Toluolsulfonat), Methylsulfonat (Mesylat), Jodid, Bromid oder Chlorid, angewendet werden. Diese können bei der alternativen Ausführungsform mit der Verbindung der Formel (II) in Form eines Alkalisalzes, z.B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, zur Umsetzung gebracht werden. In einem solchen Fall kann das Lösungsmittel vorzugsweise aus Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Aceton od. dgl. bestehen. Besonders empfehlenswert ist eine solche alternative Ausführungsform dann, wenn die Herstellung von Amino- oder niedermolekularen Alkanoylamino-Produkten gewünscht wird. Abweichend hiervon können reaktionsempfindliche Gruppen in dem 21-Hydroxysteroidmolekül oder in der Verbindung der Formel (II) oder in einem reaktionsfähigen Derivat derselben während der Umsetzung durch eine Schutzgruppe geschützt und die Schutzgruppe hernach in konventioneller Weise entfernt werden, um die empfindliche Gruppe, die beispielsweise Hydroxygruppen im Steroidmolekül oder eine Aminogruppe R[hoch]6 in der Verbindung der Formel (II) sein können, wieder herzustellen. So können z.B. empfindliche Hydroxygruppen im Steroidmolekül während der Veresterungsreaktion in 21-Stellung durch vorangehende Umwandlung in eine geschützte Gruppe, die hernach in bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse, wieder in eine Hydroxygruppe überführbar ist, geschützt werden, beispielsweise durch Umwandlung in eine konventionelle Schutzgruppe, wie eine Ketal- oder Acetal-Gruppe oder in eine niedermolekulare Alkanoyloxygruppe, wie eine Formyloxy- oder Acetyloxygruppe. Zusätzlich - oder unabhängig von dem bisher Gesagten - kann der Substituent R[hoch]6, sofern er in dem Endprodukt als freie Aminogruppe oder ein Säure-Additionssalz einer solchen vorhanden sein soll, während der Veresterungsreaktion in 21-Stellung in an sich bekannter Weise durch Umwandlung in eine ausgewählte geschützte Gruppe, die leicht mittels einer der zahlreichen bekannten konventionellen Arbeitsweisen wieder in eine Aminogruppe überführbar ist, geschützt werden. So kann der Substituent R[hoch]6 in geschützter Form z.B. als eine Benzyloxycarbonylaminogruppe, als ein p-Chlor-, Methoxy- oder Nitroderivat einer solchen Gruppe, oder als eine tert.-Butoxycarbonylamino-, Triphenylmethylamino-, Trifluoracetylamino- oder Formylaminogruppe vorliegen. Darüber hinaus kann die Formylgruppe oder irgendeine andere niedermolekulare Alkanoylaminogruppe entweder lediglich als Schutzgruppe für die Substituenten R[hoch]6 benutzt werden, oder diese Gruppe kann in dem fertigen Produkt verbleiben, da sie - sofern sie in den Produkten der Formel (I) vorhanden ist - die Antitumorwirkung offensichtlich nicht zu beeinträchtigen scheint. Ist jedoch die Herstellung von Verbindungen erwünscht, bei denen der Substituent R[hoch]6 eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkanylaminogruppe darstellt, so können diese vorteilhaft auch unter Anwendung verhältnismäßig milder Bedingungen aus dem Anhydrid und dem Steroid-21-alkohol oder dem sauren Kaliumsalz und dem Steroid-21-tosylat erhalten werden.
Für die therapeutische Anwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen der Substituent R[hoch]6 eine Aminogruppe darstellt, entweder als solche oder in Form ihrer Säure-Additionssalze verwendet werden, die Anionen enthalten, welche pharmazeutisch verträglich sind, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Hydrogenoxalate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Methansulfonate und Äthandisulfonate, so daß die vorteilhaften physiologischen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, die man den Anionen zuschreiben müßte, aufgehoben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen durch die pharmakologische Wirksamkeit, die weiter oben bereits hervorgehoben ist, ausgezeichnet, und diese Wirkung macht sie zur Bekämpfung von bestimmten physiologischen abnormalen Erscheinungen im Körper eines Lebewesens gut geeignet. Wirksame Mengen der pharmakologisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können dem Körper eines Lebewesens auf verschiedenen Wegen verabfolgt werden, z.B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten oder parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen oder durch Implantierung von Pellets, und in manchen Fällen auch intravenös in Form von sterilen Lösungen. Andere geeignete Applikationsformen sind die kutane, subkutane, buccale, intramuskuläre und intraperitoneale Verabfolgung.
Als Beispiele von Lebewesen, deren Körper mit den erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mitteln nach der Behandlungsmethode der vorliegenden Erfindung und bzw. oder unter Anwendung ähnlicher Bedingungen, wie sie hier beschrieben sind, zwecks Linderung der Leiden derselben behandelt werden können, sind außer den Menschen die folgenden Tiere anzuführen: Haustiere, wie Hunde und Katzen, landwirtschaftliche Nutztiere, wie Pferde, Kühe, Schafe und Ziegen.
Pharmazeutische Formulierungen werden für gewöhnlich aus einer vorgegebenen Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßen Verbindungen zubereitet. Solche Formulierungen können in Form von Pulvern, Elixieren, Lösungen, Pillen, Kapseln, Pellets oder Tabletten, Suspensionen, Öllösungen u. dgl. zubereitet werden, und zwar mit oder ohne (vorzugsweise aber mit) Zusatz irgendeines Vertreters aus der Vielzahl von verfügbaren pharmazeutisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen. Wird im Gemisch mit einem pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoff formuliert, so soll der aktive Wirkstoff in der Regel etwa 0,01 bis etwa 75 Gewichtsprozent, normalerweise etwa 0,05 bis etwa 15 Gewichtsprozent, bezogen auf die Mischung, ausmachen. In solchen Formulierungen können Trägerstoffe, wie Stärke, Zucker, Talk, die gemeinhin verwendeten synthetischen und natürlichen Gummen, Wasser u. dgl. mitverwendet werden. Zum Formen der Tabletten können Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, und Gleitmittel, wie Natriumstearat, mitverwendet werden. In die Tabletten können auch Zerfall-Hilfsstoffe, wie Natriumbicarbonat, eingearbeitet werden.
Wenn auch verhältnismäßig geringe Mengen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, nämlich Mengen bis herunter zu 5,0 mg, an Lebewesen, die ein verhältnismäßig niedriges Körpergewicht aufweisen, verabfolgt werden können, so betragen doch die Dosierungseinheiten vorzugsweise 5 mg oder mehr, noch besser 25, 50 oder 100 oder noch mehr mg, was natürlich von dem Lebewesen, das zu behandeln ist und dem bestimmten Ergebnis, das man zu erzielen wünscht, abhängt, wie im übrigen dem Fachmann geläufig ist. Breitere Anwendungsbereiche sind solche von 1 bis 3000 mg pro Dosierungseinheit. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können für die Applikation mit anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln, wie Anagetica, Tranquilizern, Steroiden oder Hormonen u. dgl., oder mit Puffern, der Acidität entgegenwirkenden Stoffen u. a. m. kombiniert werden, und der Mengenanteil des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe in den Mitteln kann in weiten Grenzen variiert werden. Es ist lediglich erforderlich, daß der erfindungsgemäße Wirkstoff in einer wirksamen Menge vorhanden ist, d.h. in einer zweckentsprechenden wirksamen Dosierung vorliegt, die auf die Applikationsform abgestimmt ist. Es können auch mehrere Formen der Dosierungseinheiten etwa gleichzeitig verabfolgt werden. Die im Einzelfall erforderliche exakte Einzeldosierung und ebenso die Tagesdosis wird natürlich nach üblichen fachmedizinischen und tiermedizinischen Richtlinien festgelegt. Als Regel sei bemerkt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen für therapeutische Anwendungszwecke in Mengen von 10 bis 1000 mg pro Tag und Patient, die in 1 bis 4 Dosen unterteilt werden können, innerhalb von Behandlungszeiten zwischen einem Tag und einem Jahr verabfolgt werden können.
Beispiel 1
Eine Lösung von 12,5 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoylchlorid in 135 ml wasserfreiem Pyridin wurde allmählich unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen zu einer Lösung von 12,5 g Hydrocortison in 120 ml wasserfreiem Pyridin, das in einem Eisbad gekühlt wurde, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde danach 40 bis 50 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, und nach dieser Zeit wurde der Überschuß an Säurechlorid mit zerkleinertem Eis hydrolysiert und die entstandene Lösung in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und zerkleinertem Eis gegossen.
Die abgeschiedene Ausfällung wurde gesammelt und in 500 ml Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wurde mehrere Male mit kalter 1,0-n-NaHCO[tief]3-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand besteht aus dem Hydrocortison-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton einen Schmelzpunkt von 156 bis 158°C aufwies. Sein (kleines Alpha)[hoch]24[tief]D°C-Wert (c = 1,00 in Chloroform) betrug 212°.
Beispiel 2
Eine Lösung von 3,4 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoylchlorid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde allmählich unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen zu einer Lösung von 3,6 g Hydrocortison in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die in einem Eisbad gekühlt wurden, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 70 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, und hierauf wurde der Säurechloridüberschuß mit zerkleinertem Eis hydrolysiert und die entstandene Lösung in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und zerkleinertem Eis gegeben und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mehrere Male mit kalter 1,0-n-NaHCO[tief]3-Lösung und letztlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Als Rückstand hinterblieb das Hydrocortison-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat, das nach Umkristallisieren aus Aceton dieselben Kennzahlen wie das im Beispiel 1 beschriebene Produkt aufwies.
Beispiel 3
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde aus 4,5 g Cortison und 5,65 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoylchlorid das Cortison-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat hergestellt.
Die Verbindung wies nach Umkristallisation aus Chloroform-Hexan einen Schmelzpunkt von 228 bis 231°C auf. Ihr (kleines Alpha)[hoch]24[tief]D°C-Wert (c = 1,03 in Chloroform) betrug 186°.
Beispiel 4
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde aus 11,8 g Prednison und 11,8 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoylchlorid das Prednison-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat hergestellt.
Nach Umkristallisation aus Äthanol wies die Verbindung einen Schmelzpunkt von 214 bis 216°C auf. Ihr (kleines Alpha)[hoch]24[tief]D°C-Wert (c = 1,05 in Chloroform) betrug 216°.
Beispiel 5
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde aus 12,5 g Prednisolon und 12,5 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoylchlorid das Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat hergestellt.
Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan wies die Verbindung einen Schmelzpunkt von 198 bis 201°C auf. Ihr (kleines Alpha)[hoch]24[tief]D°C-Wert (c = 1,04 in Chloroform) betrug 204°.
Mittels der vorbeschriebenen Arbeitsweise wurden unter Verwendung von 4-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-2-chlorbenzoylchlorid, 4-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-3-methoxybenzoylchlorid und 4-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-3-methylbenzoylchlorid die folgenden substituierten 21-Benzoate des Prednisolons hergestellt:
Prednisolon-21-4'-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-2'-chlorbenzoat;
Prednisolon-21-4'-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-3'-methoxybenzoat und
Prednisolon-21-4'-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-3'-methylbenzoat.
Beispiel 6
Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde aus 3,0 g Prednisolon und 5,0 g m-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoylchlorid das Prednisolon-21-m-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat hergestellt.
Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan wies die Verbindung einen Schmelzpunkt von 150 bis 153°C auf. Ihr (kleines Alpha)[hoch]24[tief]D°C-Wert (c = 1,00 in Chloroform) betrug 149°.
In der gleichen Weise, wie oben angegeben, wurde bei Verwendung von 3-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-4-methylbenzoylchlorid das Prednisolon-21-3'-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-4'-methylbenzoat hergestellt (vgl. hierzu Beispiel 18).
Beispiel 7
Herstellung von in der Fachliteratur noch nicht beschriebenen Säureanhydriden
Diese Säurehydride werden mittels an sich bekannter Methoden hergestellt; so wurden z.B. 27,5 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylessigsäure in einem Gemisch aus 150 ml wasserfreiem Benzol und 8,04 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und es wurde eine Lösung von 3,58 ml Thionylchlorid in 30 ml wasserfreiem Benzol allmählich unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde dann eine Stunde auf Zimmertemperatur gehalten und danach in ein Gemisch aus 5,0-n-HCl und zerkleinertem Eis gegossen. Die Benzollösung wurde sofort mit Wasser, kalter 1,0-n-NaHCO[tief]3-Lösung und letztlich mit kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Benzol im Vakuum entfernt. Der Rückstand bestand aus dem p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylessigsäureanhydrid, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte. Nach Umkristallisation aus Äther-Aceton lag sein Schmelzpunkt bei 64°C.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 27,5 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylessigsäureanhydrid in 500 ml wasserfreiem Pyridin wurden 17,7 g Prednisolon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter wasserfreien Bedingungen auf Zimmertemperatur gehalten. Es wurde dann in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und zerkleinertem Eis gegossen und mit einem (1 : 1)-Äther-Äthylacetat-Gemisch extrahiert.
Die organische Phase wurde mehrere Male mit kalter 1,0-n-K[tief]2CO[tief]3-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über CaCl[tief]2 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand bestand aus Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylacetat, das nach Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 175 bis 177°C aufwies. Sein (kleines Alpha)[hoch]24[tief]D°C-Wert (c = 1,02 in Chloroform) betrug 86,5°.
In der gleichen Weise, wie sie vorstehend beschrieben ist, wurde bei Verwendung von Hydrocortison das Hydrocortison-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylacetat hergestellt.
Beispiel 9
Nach der im Beispiel 8 angegebenen Arbeitsweise wurde aus 10,0 g Prednisolon und 18,8 g 3-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-propionsäureanhydrid (das mittels der im Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt worden war) das Prednisolon-21-3'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-propionat hergestellt.
Die Verbindung wies nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser einen Schmelzpunkt von 175°C auf. Ihr (kleines Alpha)[hoch]24[tief]D°C-Wert (c = 1,03 in Chloroform) betrug 93,9°.
In der gleichen Weise, wie sie oben angegeben ist, wurde bei Verwendung von Hydrocortison das Hydrocortison-21-3'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-propionat hergestellt.
Beispiel 10
Nach der im Beispiel 8 angegebenen Arbeitsweise wurde aus 24,4 g Prednisolon und 42 g 4-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-buttersäureanhydrid (das mittels der im Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt worden war) das Prednisolon-21-4'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat hergestellt.
Die Verbindung wies nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser einen Schmelzpunkt von 163 bis 164°C auf. Ihr (kleines Alpha)[hoch]24[tief]D°C-Wert (c = 1,06 in Chloroform) betrug 92,9°.
In der gleichen Weise, wie vorstehend angegeben, wurden bei Verwendung von Cortison, Hydrocortison bzw. Prednison das Cortison-21-4'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat, das Hydrocortison-21-4'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat und das Prednison-21-4'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat hergestellt.
Aus Prednisolon und 3-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-buttersäureanhydrid (das vermittels der im Beispiel 7 angegebenen Methode hergestellt worden war) wurde das Prednisolon-21-3'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat und aus Hydrocortison und 5-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-valeriansäureanhydrid (das vermittels der im Beispiel 7 angegebenen Arbeitsmethode hergestellt worden war) das Hydrocortison-21-5'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-valerianat in analoger Weise hergestellt.
Beispiel 11
Nach der im Beispiel 8 angegebenen Arbeitsweise wurde aus 6 g Prednisolon und 10 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenoxyessigsäureanhydrid (das gemäß der im Beispiel 7 beschriebenen Methode hergestellt worden war) das Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenoxyacetat erhalten.
Die Verbindung wies nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser einen Schmelzpunkt von 177°C auf. Ihr (kleines Alpha)[hoch]24[tief]D°C-Wert (c = 1,04 in Chloroform) betrug 98,1°.
Nach der gleichen Arbeitsweise, die vorangehend beschrieben ist, wurden bei Verwendung von Cortison, Hydrocortison, Prednison und Prednisolon einerseits und der (nach der im Beispiel 7 beschriebenen Methode hergestellten) Anhydride aus 3-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-propionsäure, 4-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-buttersäure, 5-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-buttersäure und 5-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-valeriansäure die folgenden Verbindungen hergestellt:
Cortison-21-3'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-propionat;
Hydrocortison-21-3'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-propionat;
Prednison-21-3'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-propionat;
Prednisolon-21-3'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-propionat;
Prednisolon-21-4'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-butyrat und
Hydrocortison-21-5'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-valerat.
Beispiel 12
Zu einer Lösung von 20,8 g [p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenylthio]-essigsäureanhydrid (das nach der im Beispiel 7 beschriebenen Methode hergestellt worden war) in 400 ml wasserfreiem Pyridin wurden 11,5 g Prednisolon zugegeben. Es wurde in der gleichen Weise, wie sie im Beispiel 8 beschrieben ist, ein roher Prednisolon-21-ester erhalten. Der Rückstand, der nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum hinterblieb, wurde in wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung an einer Silicagel-Säule chromatographiert und mit einem (9 : 1) Benzol-Aceton-Gemisch eluiert. Die Hauptfraktion wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand durch Verrühren mit Hexan zur Kristallisation gebracht wurde.
Das so erhaltene Prednisolon-21-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenylthio]-acetat wies keinen definierten Schmelzpunkt auf. Seine Identität wurde durch das kernmagnetische Resonanzspektrum und die Elementaranalyse auf S, N und Cl bestätigt.
Beispiel 13
Eine Lösung von 14,6 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-kleines Alpha, kleines Alpha-dimethylphenylessigsäure in 180 ml wasserfreiem Benzol wurde unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen zu 40 ml Thionylchlorid, das in einem Eisbad gekühlt wurde, zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde danach 3 bis 4 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, und die Ausfällung wurde durch Filtrieren entfernt und mehrere Male mit Benzol gewaschen und über P[tief]2O[tief]5 getrocknet.
Diese Verbindung besteht aus dem p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-kleines Alpha, kleines Alpha-dimethylphenylessigsäurechlorid, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.
9,8 g dieser Verbindung und 9,3 g Prednisolon wurden in 150 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde 50 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und danach in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und zerkleinertem Eis gegossen und mit einem (1 : 1) Äther-Äthylacetat-Gemisch extrahiert.
Die organische Phase wurde mehrere Male mit kalter 1,0-n-K[tief]2CO[tief]3-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand an einer Silicagel-Säule mit einem Gemisch aus Benzol-Aceton-Essigsäure chromatographiert. Durch Eindampfen zur Trockne im Vakuum und Umkristallisation aus einem Methanol-Wasser-Gemisch erhielt man das Prednisolon-21-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-kleines Alpha, kleines Alpha-dimethyl]-phenylacetat vom Schmelzpunkt 117 bis 119°C. Sein (kleines Alpha)[hoch]24[tief]D°C-Wert (c = 1,00 in Chloroform) betrug 69°.
In der gleichen Weise, wie sie vorstehend angegeben ist, wurde bei Verwendung von Prednison das Prednison-21-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-kleines Alpha, kleines Alpha-dimethyl]-phenylacetat hergestellt.
Beispiel 14
Tabletten von 10 mg
Prednisolon-21-4'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chlor-
äthyl)-amino/-phenyl]-butyrat 10 mg
Lactose 64 mg
Stärke 21,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 1,5 mg
Destilliertes Wasser in der erforder-
lichen Menge Talkum 5 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
Das Prednisolon-21-4'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat, die Lactose und die Stärke wurden miteinander vermischt und das Ganze gesiebt. Das Polyvinylpyrrolidon wurde in einer geeigneten Menge Wasser gelöst und zu dem genannten Gemisch zugegeben, welches danach granuliert wurde. Das erhaltene Granulat wurde dann getrocknet und mit dem Talkum und dem Magnesiumstearat vermischt, und danach wurden Tabletten gepreßt.
Beispiel 15
Pellets von 100 mg
Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-
amino]-benzoat 100 mg
Lactose 100 mg
Polyvinylpyrrolidon 4 mg
Destilliertes Wasser in der erforderlichen Menge.
Das Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat, die Lactose und das Polyvinylpyrrolidon wurden miteinander vermischt und granuliert, und hierauf wurden Tabletten gepreßt.
Beispiel 16
Wäßrige Suspension mit 100 mg Wirkstoff für Injektionszwecke
Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-
amino]-benzoat 100 mg
Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat
(Tween 80, Hersteller: Atlas) 20 mg
Benzylalkohol 45 mg
Carboxymethylcellulose 15 mg
Destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 5 ml
Die Carboxymethylcellulose wurde in Wasser gelöst. Das Tween 80 und der Benzylalkohol wurden in dieser Lösung gelöst, und danach wurde das Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat zu diesem Gemisch zugegeben, und die Suspension wurde mit Wasser auf 5 ml aufgefüllt.
Beispiel 17
Öllösung mit 50 mg Wirkstoff für Injektionszwecke
Prednisolon-21-4'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chlor-
äthyl)-amino/-phenyl]-butyrat 50 mg
Benzylbenzoat 0,8 g
Ricinusöl zum Auffüllen auf 2 ml
Prednisolon-21-4'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat wurde in dem Benzylbenzoat gelöst, dieses Gemisch wurde dem Ricinusöl zugesetzt, worauf die Lösung fertig zubereitet (dispensed) und sterilisiert wurde.
Beispiel 18
Zu einer Lösung von 7 g m-N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino-p-toluylsäure in 90 ml wasserfreiem Benzol wurden 23 ml SOCl[tief]2 tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 45 Minuten unter wasserfreien Bedingungen zum Sieden erhitzt.
Die Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl bestand aus m-N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino-p-toluylsäurechlorid, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.
Die Verbindung wurde in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der Pyridinlösung wurden 7,1 g Prednisolon zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und danach in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und zerkleinertem Eis gegossen.
Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisation aus einem Aceton-Hexan-Gemisch wurde das Prednisolon-21-3'-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-4'-methylbenzoat, das die gewünschte Antitumorwirkung aufwies, erhalten. Das Produkt wies einen (kleines Alpha)[hoch]24[tief]D°C-Wert (c = 1,03 in CHCl[tief]3) von +153° auf.
In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, aber unter Verwendung von Hydrocortison wurde das Hydrocortison-21-3'-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-4'-methylbenzoat hergestellt, das, wie die Untersuchung ergab, die gewünschte Antitumorwirkung aufwies.
Beispiel 19
30,8 g Prednisolon-21-p-toluolsulfonat wurden in 600 ml Aceton gelöst und schnell mit einer Lösung von 18,2 g p-N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino-phenylbuttersäure in 600 ml Aceton, die 60 ml 1,0-n-methanolische KOH-Lösung enthielt, vermischt.
Das Gemisch wurde 50 Stunden auf +45°C gehalten, dann filtriert und zur Trockne eingedampft. Der hinterbleibende Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab das Prednisolon-21-4'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat vom Schmelzpunkt 163 bis 164°C. Sein (kleines Alpha)[hoch]24[tief]D°C-Wert (c = 1,06 in CHCl[tief]3) betrug 92,9°.
In der vorstehend beschriebenen Weise wurde bei Verwendung von p-N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-aminobenzoesäure das Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat hergestellt, das, wie die Untersuchung ergab, die gewünschte Antitumorwirkung aufwies.
Arbeitet man in der gleichen Weise, wie oben angegeben, verwendet jedoch das Hydrocortison-21-p-toluolsulfonat, so erhält man das Hydrocortison-21-4'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat, das, wie die Untersuchung ergab, die gewünschte Antitumorwirkung aufweist.
In der gleichen Weise, wie sie oben angegeben ist, jedoch bei Verwendung von p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylalanin und Prednisolon- bzw. Hydrocortison-21-p-toluolsulfonat, wurde das Prednisolon-21-3'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-2'-aminopropionat und das Hydrocortison-21-3'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-2'-aminopropionat hergestellt und isoliert, und jede dieser Verbindungen wies, wie die Untersuchung ergab, die gewünschte Antitumorwirkung auf.
Beispiel 20
Zu einer Lösung von 16,5 g des (nach der im Beispiel 7 beschriebenen Methode gewonnenen) Anhydrids aus p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-N-acetyl-phenylalanins (das im einzelnen aus p-N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino-phenylalanin unter Verwendung von Essigsäureanhydrid hergestellt worden war) in 200 ml wasserfreiem Pyridin wurden 7,2 g Prednisolon zugegeben. Es wurde ein roher Prednisolon-21-ester in derselben Weise, wie sie im Beispiel 8 beschrieben ist, erhalten. Er wurde in wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung an einer Silicagel-Säule chromatographiert und mit einem (9 : 1)-Benzol-Aceton-Gemisch eluiert. Die Hauptfraktion wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Verrühren mit Hexan zur Kristallisation gebracht.
Das so erhaltene Prednisolon-21-3'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-2'-acetylaminopropionat wies keinen definierten Schmelzpunkt auf. Die Verbindung erwies sich als ein wirksames Antitumormittel, z.B. gegen Walker-256-Tumoren.
Seine Identität wurde durch das kernmagnetische Resonanzspektrum und die Elementaranalyse auf N und Cl bestätigt. In der gleichen Weise, wie oben angegeben, jedoch unter Verwendung von Hydrocortison wurde das Hydrocortison-21-3'-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-2'-acetylaminopropionat hergestellt und festgestellt, daß es die gleiche Wirkung aufwies.
In analoger Weise wurden die entsprechenden N-Formyl-, N-Propionyl-, N-Butyryl- und N-Isobutyryl-Derivate hergestellt und festgestellt, daß auch sie die gewünschte Antitumorwirkung aufwiesen.
Beispiel 21
Tierversuche
Die erfindungsgemäßen Ester wurden auf ihre Wirksamkeit als Mittel zur Verhinderung des Wachstums des Ehrlich-Ascites-Tumors, des Hepatoma 130, der lymphatischen Leukämie (L 1210), des Harding-Passey-Melanoms und des Walker-256-Tumors getestet. Sie wurden in jedem Falle auf intraperitonealem Wege verabfolgt.
Einige der erhaltenen Ergebnisse sind in Tabellen 1, 2, 3 und 4 zusammengestellt. Gute Ergebnisse sind auch bei Verabfolgung auf oralem Wege erhalten worden, wie Tabelle 5 veranschaulicht. Die Verbindungen weisen auch eine Corticoid-Wirkung auf, und zwar sowohl dann, wenn sie oral verabfolgt werden, als auch dann, wenn sie parenteral appliziert werden.
Die Versuche wurden gemäß den Normen in Cancer Chemotherapy Report, Januar 1959 und Dezember 1962, durchgeführt.
Bei den Ehrlich-Ascites-Tumoren wurden Mäuse vom Stamm SPF NMRI als Versuchstiere verwendet. Das intraperitoneale Implantat bestand aus 2 x 10[hoch]6 Tumorzellen (ELD-hyperdiploide Zellen mit 48 Chromosomen). Die Behandlung bestand in einer Injektion am Tag nach dem Implantationstag. Am 8. Tag wurden die Tiere getötet und das Tumorgewicht der Versuchstiere mit demjenigen von unbehandelten Vergleichstieren verglichen. Die LD[tief]50 wurde als Dosis ermittelt, bei der 50 % der Tiere starben. Als ED[tief]50 wurde die Dosis bestimmt, die eine 50%ige Verminderung der Tumorgröße verursachte.
Beim Versuch mit dem Hepatoma AH 130 wurden SPF Wistar-Ratten als Versuchstiere verwendet, denen 5 x 10[hoch]6 Tumorzellen intraperitoneal implantiert wurden. Die Behandlung erfolgt durch eine Injektion am Tag nach dem Implantationstag. Am 8. Tag wurden die Tiere getötet und das Tumorgewicht mit demjenigen unbehandelter Vergleichstiere verglichen. Die Bestimmung von LD[tief]50 und ED[tief]50 erfolgte wie bei den Ehrlich-Ascites-Tumoren.
Bei Versuch mit dem Harding-Passey-Melanom wurden Mäuse vom Stamm CDF[tief]1 (C3HxDBA)F verwendet. Es wurden subkutan 2 bis 4 mm große Tumorstücke implantiert. Die Behandlung erfolgte 11 Tage lang durch täglich einmalige Injektion, beginnend mit dem Tag nach dem Implantationstag. Am 14. Tag wurden die Tiere getötet. Die Auswertung erfolgte wie vorher.
Beim Versuch mit dem Walker-Carcinosarcom 25 wurden Sprague-Dawley-Ratten verwendet. Es wurden subkutan 2 bis 4 mm große Tumorstücke implantiert. Die Behandlung erfolgte am Tag nach dem Implantationstag, wobei 5 Tage lang je einmal eine Injektion erfolgte. Am 9. Tag wurden die Tiere getötet. Die Auswertung erfolgte wie vorher.
Tabelle 1
Ehrlich Ascites-Tumor
Tabelle 2
Hepatome-130-Tumor
Tabelle 3
Harding-Passey-Melanom-Tumor
Tabelle 4
Walker-256-Tumor
Tabelle 5

Claims (10)

1. Corticosteroid-21-ester der allgemeinen Formel (I)
in der R[hoch]1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellt, A für eine Gruppe der Formel steht, in der R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5 und R[hoch]6 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R[hoch]6 außerdem eine Aminogruppe oder eine Alkanoylaminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen sein kann, in welchem Fall R[hoch]5 ein Wasserstoffatom darstellt, in der ferner k, l und m den Wert von Null oder 1 haben, oder A zusammen mit X eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet, und B für Prednison, Prednisolon, Cortison und Hydrocortison steht, dessen Bindungsstelle die 21-Stellung ist, und in der die Gruppe (ClCH[tief]2CH[tief]2)[tief]2N- bezüglich X in m- oder p-Stellung steht.
2. Hydrocortison-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat.
3. Prednison-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat.
4. Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat.
5. Prednisolon-21-m-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat.
6. Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylacetat.
7. Prednisolon-21-4'-[p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenyl]-butyrat.
8. Prednisolon-21-3'-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-4'-methylbenzoat.
9. Verfahren zur Herstellung von Corticosteroid-21-estern der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (II)
in der R[hoch]1, X und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Prednison, Prednisolon, Cortison oder Hydrocortison oder einem reaktionsfähigen Ester davon umsetzt, wobei in den Fällen, in denen zusätzliche Steroidhydroxylgruppen vorhanden sind oder als Rest R[hoch]6 eine freie Aminogruppe vorhanden ist, diese Gruppen durch eine Schutzgruppe geschützt werden, die anschließend wieder entfernt wird.
10. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,01 bis etwa 75 Gewichtsprozent eines Corticosteroid-21-esters der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 als alleinigen Wirkstoff neben pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoffen enthalten.
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