DE10303669A1 - Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung umfasst neue Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp, deren Herstellung und pharmazeutische Nutzung bei fungalen und bakteriellen Infektionen sowie als potentielle Hemmer der Cholesterinbiosynthese. Die Verbindungen, die durch Umsetzungen aliphatischer oder phenolischer Alkoholfunktionen mit aktivierten Chlorkohlensäureestern und Aminen hergestellt werden, können ein oder mehrere dieser Ammoniumsalze an einem Trägermolekül, das aus einem System anellierter Ringe oder langkettiger Kohlenwasserstoffe besteht, enthalten. Ein charakteristisches Merkmal dieser Verbindungen ist deren hohe und spezifische Aktivität gegen Candida-Spezies, die besonders bei Verwendung von Steroiden als Carrier beobachtet wird.
Description
- Die Erfindung betrifft Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp der allgemeinen Formel I,worin
A= ein Trägermolekül bestehend aus anellierten Ringen, das aus zwei und mehr Ringen, auch Spirostanen (mit 3 bis 7-C-Atomen), oder ein Kohlenwasserstoffrestwobei das Trägermoleküle neben den für die Anbindung der Carbonyloxyalkylammoniumreste erforderlichen OH-Gruppen, weitere funktionelle Gruppen, auch Alkylseitenketten (mit 1 bis 12 C-Atomen, R= zusätzliches Alkyl) enthalten kann,
mit m= 5 bis 24,
n= 1 bis 3,
R1= H oder Methyl,
R2, R3 und R4 = Alkyl (mit 1 bis 12 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 2 bis 8 C-Atomen), Alkenyl (mit 3 bis 12 C-Atomen), Cycloalkenyl (mit 4 bis 8 C-Atomen), Alkinyl (mit 3 bis 12 C-Atomen), Aralkyl (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), Alkyloxymethyl (mit Alkyl von 1 bis 4) Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und/oder Propargyl,
wobei R3 und R4 auch Bestandteil eines stickstoffhaltigen Heterocyclus wie Urotropin, Morpholin, Imidazolyl, Oxazol, Pyrazol, Tamoxifen, Pyrrolidin sein kann und – ohne den Substituenten R2 – auch Bestandteil eines stickstoffhaltigen aromatischen Immoniumsalzes wie Pyridin, Dimethylaminopyridin oder Dipyridyl sein kann,
Y= Bromid, Iodid, Chlorid oder Tosyloxy bedeutet. - AryI in Resten wie Aralkyl und dergleichen bedeutet insbesondere Phenyl oder Alkylphenyl (Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen).
- Aus der Literatur bekannt sind Verbindungen in Kombination mit einem Lokalanästhetikum (N. Kasch, C. Goldschmidt WO 2001, 01/45678 A3) oder aber von Mono- und Bis-Tetraalkylammoniumsaizen langkettiger aliphatischer Ether, die aufgrund antibakterieller Wirksamkeit, aber Oberflächenaktivität, nur für Desinfektionszwecke und nicht für topische und systemische Anwendungen genutzt werden können.
- Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp zur Verfügung zu stellen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung aufzuzeigen, deren biologische Aktivität durch das Trägermolekül und die charakteristische Ammoniumstruktur geprägt ist, bei denen die an und für sich zu erwartende Tensidwirkung stark zurückgedrängt ist und damit der Weg zur pharmakologischen Nutzung dieser Verbindungsklasse geebnet wird.
- Aus der Literatur sind die Ausgangsmaterialien für die Herstellung bekannt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu, ihre biologische Wirksamkeit wurde bisher nicht beschrieben.
- Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass neue Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp zur Verfügung gestellt werden.
- Erfindungsgemäß bevorzugte Verbindungen sind beispielsweise:
N-(3β-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N,N,N-triethylammonium-iodid,
N-(3β-Ethylidenoxycarbonyloxy-5-androsten-l7-on), N,N,N-triethylammonium-iodid,
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N,N-Dimethyl, N-hexyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-l7-on)-ammonium-iodid,
N,N-Diethyl, N-methyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-ammonium-iodid,
N,N-Dimethyl, N-butyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-l7-on)-ammonium-iodid,
N,N-Dimethyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N-propargyl-ammonium-iodid,
N,N-Dimethyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N-propinyl-ammonium-iodid,
N,N-Dimethyl, N-dodecyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-ammonium-iodid,
N,N-Dimethyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N-propenyl-ammonium-iodid,
N-(3β-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N,N,N-tripropyl-ammonium-iodid,
N-Methyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-imidazolonium-iodid,
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N-[17β-methylenoxycarbonyloxy-3-oxysulfonyloxy-estra-1,3,5(10)-trien], N,N,N-triethyl-ammonium-iodid
N-[17β-methylenoxycarbonyloxy-3-oxysulfonylpropyl-estra-1,3,5(10)-trien], N,N, N-triethyl-ammonium-iodid
N-[3-Methoxy-17β-methylenoxycarbonyloxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen], N,N N-triethyl-ammonium-iodid,
N-(1-Methylenoxycarbonyloxy-dodecyl), N,N,N-triethyl-ammonium-iodid
N,N'-[1,12-(Di-methylenoxycarbonyloxy)-dodecyl]-(N,N,N)-,(N',N',N')-bis-triethyl-ammonium-diodid - Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff mindestens ein Tetraalkylammoniumsalz vom Kohlensäureestertyp der allgemeinen Formel I enthalten, wobei diesen Zusammensetzungen gegebenenfalls geeignete Hilfs-, Träger- und Zusatzstoffe und/oder Stabilisatoren beigefügt sind.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen neben einer antibakteriellen eine bevorzugte antimykotische Wirkung, wobei die spezifische Antcandida-Wirkung hervorzuheben ist. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als potentielle HMG-Co-A-Reduktasehemmer einzustufen, die die Cholesterinbiosynthese zu regulieren vermögen. Überraschend ist die verminderte bzw. bei einigen Verbindungen nicht vorhandene Tensidwirkung, die sehr durch das verwendete Trägermolekül und die Aminkomponente beeinflusst wird.
- Aufgrund ihrer spezifischen Partialwirkungen können die Wirkstoffkomponenten für den Einsatz bei Mykosen und als Cholesterinsenker eingesetzt werden, auch nicht zuletzt deshalb, weil keine hormonellen Nebenwirkungen auftreten.
- Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutisch technischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsroute mit einer geeigneten Dosierung in an sich bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in Darreichungsformen, die zur topischen Anwendung in Form transdermaler Systeme bestehen. Orale Applikationen in Form von Tabletten, Dragees, Pillen, Pulver und Depotformen sind ebenfalls geeignet.
- Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Verbindungen der allgemeinen Formeln II,worin
A und n die oben angegebene Bedeutungen haben,
n= 1 bis 3 ist, in an sich bekannter Weise mit Chlorameisensäurechlormethylester oder durch Umsetzung mit Phosgen und anschließender Reaktion mit Paraformaldehyd (Acetaldehyd) nach der Henry-Methode mit ZnCl2 in Carbonsäure-α-chloralkylester (mit Alkyl = Methyl oder Ethyl) umgewandelt und diese mit einem Amin, NR2R3R4, worin R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, DMF, Methylenchlorid oder einer entsprechenden Lösungsmittelkombi-nation, in Gegenwart von Iodid, Bromid, Tosylat oder Chlorid in Form von Salzen umgesetzt, isoliert und diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxidiert, verethert, acyliert, wozu unter anderem ein Säurederivat für Veresterungen, wie ein Carbonsäureanhydrid, Carbonsäurehalogenid, wie Carbosäurechlorid oder ein Sulfamoylhalogenid wie Sulfamoylchlorid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und einer protonenabstrahierenden Base genutzt werden. - Die pharmazeutischen Zubereitungen, die mindestens ein erfindungsgemäßes Tetraalkylammoniumsalz vom Kohlensäureestertyp enthalten, umfassen pharmazeutisch verträgliche Hilfs-, Träger- und Zusatzstoff und/oder Stabilisatoren.
- Die nachfolgenden Beispiele dienen dazu, die Erfindung näher zu erläutern, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
- Experimenteller Teil
- Beispiel 1
- N-(3β-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-N,N,N-triethyl-ammonium-iodid
- 300 mg 3β-Hydroxy-5-androsten-l7-on werden mit 1,2 mmol Chlorameisensäurechlormethylester und 3 mmol Triethylamin in Gegenwart von 3 mmol Natriumiodid in 3 ml Aceton zur Umsetzung gebracht. Das Ammoniumsalz kristallisiert aus der Acetonlösung aus und kann durch Umkristallisation aus Methylenchlorid/n-Hexan aufgereinigt werden.
F: 208 bis 211 °C
IR [cm-1]: 1635 (CO)
MS [m/z]: ES+ 446,6 [M+] - Beispiel 2
- N-(3β-Methylenoxycarbonyloxy-5-cholesten)-N,N,N-triethyl-ammonium-chlorid
- 300 mg 3β-Hydroxy-5-cholesten werden mit 1,2 mmol Triphosgen in Gegenwart von Triethylamin in 3β-Chlorcarbonyloxy-5-cholesten überführt und anschließend mit 2 mmol Paraformaldehyd in DMF in Gegenwart von wasserfreiem ZnCl2 unter kurzem Erhitzen in 3β-Chlormethylenoxycarbonyloxy-5-cholesten umgewandelt. Der durch chromatographische Reinigung erhältliche Chlormethylester wird mit 3 mmol Triethylamin in das Ammoniumsalz überführt und das Salz aus Methylenchlorid/n-Hexan kristallisiert.
MS [m/z]: ES+ 544,9 [M+] - Beispiel 3
- N-(17β-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-3-on)-N,N,N-triethylammonium-iodid
- 200 mg 17β-Iodmethylenoxycarbonyloxy-5-androsten-3-on, hergestellt aus 17β-chlormethylenoxycarbonyloxy-5-androsten-3-on durch Umsetzung mit Natriumiodid in Aceton, werden in 2 ml Aceton gelöst und bei Raumtemperatur mit 3 mmol Triethylamin versetzt. Das auskristallisierende Ammoniumsalz wird abgetrennt und aus Methylenchlorid/n-Hexan kristallisiert.
F: 208 bis 311 °C
Claims (4)
- Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp der Formel I,worin A= ein Trägermolekül bestehend aus anellierten Ringen, das aus zwei und mehr Ringen, auch Spirostanen (mit 3 bis 7-C-Atomen), oder ein Kohlenwasserstoffrestwobei das Trägermoleküle neben den für die Anbindung der Carbonyloxyalkylammoniumreste erforderlichen OH-Gruppen, weitere funktionelle Gruppen, auch Alkylseitenketten (mit 1 bis 12 C-Atomen, R= zusätzliches Alkyl) enthalten kann, mit m= 5 bis 24, n= 1 bis 3, R1= H oder Methyl, R2, R3 und R4 = Alkyl (mit 1 bis 12 C-Atomen), Cycloalkyl (mit 2 bis 8 C-Atomen), Alkenyl (mit 3 bis 12 C-Atomen), Cycloalkenyl (mit 4 bis 8 C-Atomen), Alkinyl (mit 3 bis 12 C-Atomen), Aralkyl (mit Alkyl von 1 bis 4 C-Atomen), Alkyloxymethyl (mit Alkyl von 1 bis 4) Hydroxyethyl, Hydroxypropyl und / oder Propargyl, wobei R3 und R4 auch Bestandteil eines stickstoffhaltigen Heterocyclus wie Urotropin, Morpholin, Imidazolyl, Oxazol, Pyrazol, Tamoxifen, Pyrrolidin sein kann und – ohne den Substituenten R2 – auch Bestandteil eines stickstoffhaltigen aromatischen Immoniumsalzes wie Pyridin, Dimethylaminopyridin oder Dipyridyl sein kann, Y= Bromid, Iodid, Chlorid oder Tosyloxy bedeutet.
- Tetraalkylammoniumsalze vom Kohlensäureestertyp gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe N-(3β-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N,N,N-triethylammonium-iodid, N-(3β-Ethylidenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N,N,N-triethylammonium-iodid, N-(3β-Methylenoxycarbonyloxy-5-cholesten), N,N,N-triethylammonium-bromid, N-(3β-Methylenoxycarbonyloxy-24-ethyl-5-cholesten), N,N,N-triethylammonium-bromid, N-(3β-Methylenoxycarbonyloxy-24-ethyl-5,22-cholestadien), N,N,N-triethylammonium-iodid, N-(3β-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N,N,N-trimethylammonium-chlorid, N,N-Dimethyl, N-hexyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-ammonium-iodid, N,N-Diethyl, N-methyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-ammonium-iodid, N,N-Dimethyl, N-butyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-ammonium-iodid, N,N-Dimethyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N-propargylammonium-iodid, N,N-Dimethyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N-propinylammonium-iodid, N,N-Dimethyl, N-dodecyl, N-(3β- methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-ammonium-iodid, N,N-Dimethyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N-propenyl- ammonium-iodid, N-(3β-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on), N,N,N-tripropyl-ammonium-iodid, N-Methyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-l7-on)-imidazolonium-iodid, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-pyrrolidinium-hydrochlorid, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17-on)-pyridinium-iodid, N-Methyl, N-(3β-methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-l7-on)-pyrrolidinium-iodid, N-(3β-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-17β-ol), N,N,N-triethyl-ammonium-iodid, N-(17β-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-3-on), N, N N-triethyl-ammonium-iodid, N-(17β-Methylenoxycarbonyloxy-5-androsten-3β-ol), N, N N-triethyl-ammonium-iodid, N,N'-[3β,17β-(Di-methylenoxycarbonyloxy)-5-androsten]-(N,N,N)-,(N',N',N')-bis-triethyl-ammonium-diodid N-[3-Methoxy-17β-methylenoxycarbonyloxy-estra-1,3,5(10)-trien], N,N,N-triethylammonium-iodid, N-[17β-methylenoxycarbonyloxy-3-sulfamoyloxy-estra-1,3,5(10)-trien], N,N,N-triethyl-ammonium-iodid N-[17β-methylenoxycarbonyloxy-3-oxysulfonyloxy-estra-1,3,5(10)-trien], N,N,N-triethyl-ammonium-iodid N-[17β-methylenoxycarbonyloxy-3-oxysulfonylpropyl-estra-1,3,5(10)-trien], N,N, N-triethyl-ammonium-iodid N-[3-Methoxy-17β-methylenoxycarbonyloxy-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen], N,N N-triethyl-ammonium-iodid, N-(1-Methylenoxycarbonyloxy-dodecyl), N, N, N-triethyl-ammonium-iodid N,N'-[1,12-(Di-methylenoxycarbonyloxy)-dodecyl]-(N,N,N)-,(N',N',N')-bis-triethyl-ammonium-diodid.
- Verfahren zur Herstellung von Tetraalkylammoniumsalzen vom Kohlensäureestertyp der Formel I entsprechend Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass man Verbindungen der allgemeinen Formeln II,worin A und n die oben angegebene Bedeutungen haben, n= 1 bis 3 ist, in an sich bekannter Weise mit Chlorameisensäurechlormethylester oder durch Umsetzung mit Phosgen und anschließender Reaktion mit Paraformaldehyd (Acetaldehyd) nach der Henry-Methode mit ZnCl2 in Carbonsäure-α-chloralkylester (mit Alkyl = Methyl oder Ethyl) umwandelt und diese mit einem Amin, NR2R3R4, worin R2, R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, DMF, Methylenchlorid oder einer entsprechenden Lösungsmittelkombination, in Gegenwart von Iodid, Bromid, Tosylat oder Chlorid in Form von Salzen umsetzt, isoliert und diese gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxidiert, verethert, acyliert, wozu unter anderem ein Säurederivat für Veresterungen, wie ein Carbonsäureanhydrid, Carbonsäurehalogenid, wie Carbosäurechlorid oder ein Sulfamoylhalogenid wie Sulfamoylchlorid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und einer protonenabstrahierenden Base genutzt werden.
- Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens ein Tetraalkylammoniumsalz vom Kohlensäureestertyp entsprechend Anspruch 1 gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs-, Träger- oder Zusatzstoffen und/oder Stabilisatoren.
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