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DE19633206C2 - Steroidverbindungen mit antimikrobieller Wirkung - Google Patents

Steroidverbindungen mit antimikrobieller Wirkung

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DE19633206C2
DE19633206C2 DE1996133206 DE19633206A DE19633206C2 DE 19633206 C2 DE19633206 C2 DE 19633206C2 DE 1996133206 DE1996133206 DE 1996133206 DE 19633206 A DE19633206 A DE 19633206A DE 19633206 C2 DE19633206 C2 DE 19633206C2
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Bruno Schoenecker
Ralf Wyrwa
Ute Moellmann
Reimar Krieg
Manuela Dubs
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Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU
Leibniz Institut fuer Naturstoff Forschung und Infektionsbiol eVi
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Friedrich Schiller Universtaet Jena FSU
Leibniz Institut fuer Naturstoff Forschung und Infektionsbiol eVi
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  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft Steroidverbindungen mit antimikrobieller Wirkung, insbesondere zur Anwendung in der pharmazeutischen Forschung, Industrie und Landwirtschaft.
Es ist bekannt, daß weltweit Infektionen mit bakteriellen Krankheitserregern zunehmen, deren Therapie durch Resistenzentwicklung erschwert oder nicht mehr möglich ist. Zu diesen Problemkeimen zählen gegen Methicillin resistente Staphylococcen (MRSA) [M. Kresken, Bundesgesundheitsblatt 38, 1996, 170-178], glycopeptidresistente Enterococcen [A. P. Johnson et all., Resistance to vancomycin and teicoplanin: an emerging clinical problem. Clin. Microbiol. Rev. 3, 1990, 280-291] und Mycobakterien [B. R. Bloom, J. L. Murray, Tuberculosis: commentary on a Reemergent Killer. Science 257, 1992, 1055-1064]. Verbunden mit dem dramatischen Anstieg von Tuberkuloseerkrankungen rufen Mycobakterien 3 Millionen Todesfälle jährlich hervor. Die Zahl resistenter Mycobakterien nimmt bedrohlich zu. Zur Bekämpfung dieser Krankheiten besteht ein dringender Bedarf an neuen Wirkstoffen und Wirkprinzipien, insbesondere zur Entgegenwirkung von Antibiotikaresistenz sowie zur Bekämpfung bakterieller Infektionen bei Unverträglichkeiten gegenüber gebräuchlichen Antibiotika als Alternative zu Chemotherapeutika.
Im Vordergrund bereits bekannter und in der Literatur beschriebener primärer Steroidamine standen hormonelle Wirkungen dieser Substanzen [D. E. Evans and G. H. R. Summers, J. Chem. Soc., 1956, 4821-24; H. B. Henbest and W. R. Jackson, J. Chem. Soc., 1962, 954-9; B. Schönecker und K. Ponsold, Tetrahedron, 1975, 31, 1113-18; A. M. Bellini, E. Mencini, M. P. Quaglio, M. Guarneri, A. Fini, Steroids, 56, 1991, 395-8] oder Untersuchungen zur optischen Rotationsdispersion und zum Circulardichroismus [H. Ripperger, K. Schreiber, G. Snatzke und K. Ponsold, Tetrahedron, 25, 1969, 827-36]. Über baktericide und fungicide Wirkungen sind bisher nur wenige Ergebnisse bekannt geworden [J. J. Kabara, D. L. Holzschu, P. Demokritos Catsoulacos, Lipids, 11, 1976, 755-62; A. M. Bellini, E. Mencini, M. P. Quaglio, M. Guarneri, A. Fini, Arch. Pharm., 323, 1990, 201-5; A. M. Bellini, M. P. Quaglio, E. Mencini, M. Guarneri, G. Cavazzini, A. Fini, Arch. Pharm, 322, 1989, 879-83; E. R. Dolle, H. S. Allaudeen, I. L. Kruse, J. Med. Chem., 33, 1990, 877-80; K. Prehn, L. Tybring, J. Forchhammer, Acta Pathol. Microbiol. Scand., 71, 1967, 135-40].
Insgesamt muß eingeschätzt werden, daß bekannte Steroidamine keine hinreichende Wirksamkeit bezüglich der Breite des antimikrobiellen Spektrums aufweisen. So sind keine Aktivitäten gegen multiresistente Staphylococcen und glycopeptidresistente Enterococcen erfaßt und zum Teil auch keine Aktivitäten gegen Mycobakterien nachgewiesen.
Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, geeignete Verbindungen zu schaffen, die eine hohe antibakterielle und fungicide Wirksamkeit in einem breiten Spektrum besitzen, die eine effektive Bekämpfung von Antibiotikaresistenz bei bakteriellen Infektionen ermöglichen und die besser verträglich sowie einfacher herstellbar sind als bisherige Verbindungen.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch neue Steroidaminderivate, bei denen durch geeignete Reaktionen Azomethine, sekundäre und tertiäre Amine sowie Ammoniumsalze als Strukturelemente fungieren, gelöst.
Vergleiche mit Antibiotika, wie Ciproflaxacin, Rifampicin oder dem synthetischen Isonictinsäurehydrazid (INH) zeigen äquivalente antibakterielle Aktivität mit weitaus breiterem Wirkungsspektrum. Insbesondere ergeben sich neue Wirkmechanismen auf Bakterienzellen, wodurch eine bessere Bekämpfung einer Antibiotikaresistenz bei bakteriellen Infektionen ermöglicht wird.
Die Erfindung betrifft Estratrienderivate der allgemeinen Formel I
worin
R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
R3 oder R4 die Gruppen
und das Symbol die α- oder β-Stellung bedeuten.
Außerdem betrifft die Erfindung Cholestanderivate der allgemeinen Formel II
worin
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
R6 die Gruppen
und das Symbol
die α- oder β-Stellung bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zum Beispiel hergestellt, indem in bekannter Weise
  • a) Steroidamine in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wasserfreies Methanol, bei Raumtemperatur mit entsprechenden Aldehyden oder Ketonen zu Azomethinen umgesetzt werden;
  • b) primäre und sekundäre Steroidamine in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol und einem Katalysator, wie Essigsäure, bei Reaktions­ temperaturen von 70-80°C mit Vinylverbindungen, wie Vinylpyridin, zu entsprechenden Mono- und Di-(pyridylethyl)aminosteroiden umgesetzt werden;
  • c) Azomethine, wie unter a) dargestellt, mit NaBH4 oder anderen gebräuchlichen Reduktionsmitteln in geeigneten Lösungsmitteln, wie wasserfreies Methanol, bei Raumtemperatur zu den entsprechenden Aminen reduziert werden;
  • d) sekundäre und tertiäre Amine, wie unter b), c), d) beschrieben mit Ammoniumsalzen, wie NH4Cl, Alkylhalogeniden, wie Methyljodid, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, in geeigneten Lösungsmitteln, wie Methanol, bei Raumtemperatur zu den entsprechenden Ammoniumsalzen umgesetzt werden;
  • e) sekundäre Amine, wie unter b), c), d) beschrieben, mit Alkyl- oder Arylhalogeniden in geeigneten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder anderen Basen zu den entsprechenden tertiären Aminen umgesetzt werden;
  • f) sekundäre Amine, wie unter b), c), d) beschrieben, mit Acetanhydrid oder mit anderen gebräuchlichen Acylierungsmitteln in Pyridin oder in Gegenwart anderer Basen bei Raumtemperatur zu den entsprechenden Acylamiden umgesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen breite antimikrobielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien, insbesondere auch gegen multiresistente Staphylococcen, glycopeptidresistente Enterococcen und Mycobakterien, sowie gegen Pilze.
Zum Nachweis der antimikrobiellen Aktivität wurde ein standardisierter Agardiffusionsplattentest mit folgenden Testorganismen durchgeführt:
Bacillus subtilis ATCC 6633, Micrococcus flavus ATCC 10240, Staphylococcus aureus 134/94 (MRSA), Enterococcus faecalis 1528 (glycopeptidresistend), Escherichia coli AS19, Mycobakterium smegmatis SG 987, M. fortuitum B., M. chelonae B., Glomerella cingulata.
Die Ergebnisse der Testung sind in Tabellen 1-3 zusammengefaßt. Vor allem die Ferrocenylamino-, Ferrocenylimino- und (Pyridylethyl) aminosteroide erfassen in ihrem Wirkungsspektrum eine Breite von Mikroorganismen, die weit über das Wirkungsspektrum der Vergleichssubstanzen Ciprofloxacin, Rifampicin und INH hinausgehen. Von besonderem Interesse ist die Aktivität gegen MRSA und Mycobakterien.
Von ausgewählten Verbindungen wurden die minimalen Hemmkonzentratio­ nen (MHK) bei verschiedenen Mycobakterienspezies in einem Mikro­ dilutionstest bestimmt. Folgende Stämme wurden verwendet:
Mycobakterium smegmatis SG 987, M. fortuitum B., M. chelonae B., M. vaccae IMET 10670, M. aurum SB66.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. Die geprüften Substanzen sind gegen alle eingesetzten Mycobakterienspezies aktiv und zeigen damit ein breiteres Wirkungsspektrum als die parallel geprüften Therapeutika Ciprofloxacin, Rifampicin und INH, die gegen einige der verwendeten Stämme unwirksam sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auf Grund ihrer anti­ mikrobiellen Wirksamkeit zur potentiellen Anwendung als Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen bei Menschen und Nutztieren. Auch sind sie Leitstrukturen für die Herstellung antifungaler Wirkstoffe.
Die Verbindungen können außerdem entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen, wie z. B. β-Lactamen, Aminoglycosiden, Tetracyclinen, Macroliden, Tuberkulotika oder Azolen (Fungistatika) zur Potenzierung der Aktivität dieser Verbindungen verwendet werden, wodurch eine Verringerung von Nebenwirkungen durch Herabsetzung der einzusetzenden Dosen erreicht wird.
Bei den genannten Erkrankungen können die Verbindungen entweder allein oder in Form von pharmazeutischen Präparaten mit physiologisch verträglichen, aus dem Stand der Technik bekannten Hilfs- und Trägerstoffen angewandt werden, wobei prinzipiell alle üblichen pharmakologischen Anwendungsformen, wie orale oder parenterale Applikation, möglich sind.
Die Erfindung soll nachstehend anhand von 30 Substanzen als Ausführungs­ beispiele nach allgemeinen Vorschriften a) bis f), einschließlich der Test­ ergebnisse in Tabellen 1-4, näher erläutert werden;
a) Steroidazomethine Allgemeine Vorschrift für die Substanzen 1-3, 17, 25, 27, 28, 30
2.0 mmol des jeweiligen Steroidamins werden mit 2.2 mmol der entsprechenden Aldehydverbindung in 30 ml absoluten Methanol 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig kalten Methanol und Ether gewaschen und anschließend getrocknet.
b) (Arylalkyl)aminosteroide Allgemeine Vorschrift für die Substanzen 4-9
1.33 mmol des jeweiligen Steroidamins werden in 1 ml absoluten Methanol und 20 mmol der entsprechenden Arylvinylverbindung gelöst. Nach Zugabe von 80 mg Essigsäure wird unter Argon 48 Stunden bei etwa 75-80°C gerührt. Danach werden das Methanol und die überschüssige Vinylverbin­ dung unter Vakuum abdestilliert. Das Produkt wird in 10 ml Methanol gelöst. Zu der Lösung gibt man 1 ml methanolische NaOH-Lösung. Nach Einengen bis zur Trockene wird der Rückstand in 40 ml Ether aufgenommen, filtriert, eingeengt und über Kieselgel mit Methanol säulen-chromatographisch getrennt.
c) Sekundäre Steroidamine Allgemeine Vorschrift für die Substanzen 10-11, 18-22, 24, 26, 29
1.0 mmol des jeweiligen Steroidcarbaldimins (Teilweise wurden auch die Reaktionsgemische aus der Umsetzung eines Steroidamins mit dem entsprechenden Aldehyd verwendet.) werden in 40 ml absoluten Methanol gelöst. Unter Argon werden 80 mg (2.1 mmol) NaBH4 bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einer Stunde wird etwa 1 ml Wasser zugesetzt und weitere 10 min gerührt. Anschließend wird bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 30 ml CH2Cl2 aufgenommen. Die Lösung wird mehrmals mit ca. 50 ml Wasser extrahiert. Nach Trocknung der Lösung über Na2SO4 wird bis zur Trockene eingeengt. Man erhält feinkristalline Produkte.
d) Steroidammoniumsalze Allgemeine Vorschrift für die Substanzen 12-14, 23
2.0 mmol des entsprechenden Steroidamins werden in 10 ml absoluten Methanol mit 2.2 mmol Ammoniumhalogenid, Alkylhalogenid oder einer Carbonsäure bei Raumtemperatur 2-4 Stunden umgesetzt. Die Reaktions­ mischung wird bis zur Trockene eingeengt, das Produkt in 50 ml Methylen­ chlorid gelöst und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Abkühlen erhält man kristalline Produkte.
e) Tertiäre Steroidamine Allgemeine Vorschrift für die Substanzen 15
0.228 mmol des entsprechenden primären Steroidamins werden in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Zu dieser Lösung werden 50 mmol des jeweiligen Alkyl- oder Aryljodids und Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Man erhält die tertiären Amine als feste Substanzen.
f) Acetamidosteroide Allgemeine Vorschrift für die Substanzen 16
0.68 mmol des entsprechenden sekundären Steroidamins werden in 3 ml Pyridin und 1.5 ml Acetanhydrid gelöst und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Rühren in 100 ml Eiswasser gegossen. Das feste Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Säulenchromatographisch wird danach über Al2O3 mit Heptan/Essigsäureethylester im Verhältnis 5 : 1 von Nebenprodukten abgetrennt. Nach Entfernung der Lösungsmittel erhält man die entsprechenden Acetamidosteroide als kristalline Produkte.
  • 1. Substanz 1: 16α-(Ferrocencarbaldimino)-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-yl, R1, R2 = Bindung, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, C30H35FeNO2 (497.55),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und Ferrocencarbaldehyd.
    Ausbeute: 82.4% d. Th., orangefarbene Kristalle, Fp. 193-197°C (Zersetzg.).
    Berechnet:
    C 72.42, H 7.09, N 2.82;
    Gefunden:
    C 72.29, H 7.22, N 2.74%.
    1H-NMR(CDCl3) δ = 0.974 (s, 3H, 18-CH3); 3.767 (s, 3H, OCH3); 4.149 (s, 5H, C5H5); 4.295 (m, 2H, C5H4); 4.618 (m, 2H, C5H4); 6.63-6.73 (m, 2H, C6H3); 7.20-7.25 (m, 1H, C6H3); 8.108 (s, 1H, N=CH).
    13C-NMR (CDCl3) δ = 68.23 (s, C5H4); 68.62 (s, C5H4); 69.02 (s, C5H5); 70.21 (s, C5H4); 81.10 (s, C5H4); 158.83 (s, N=CH).
  • 2. Substanz 2: 16β-(Ferrocencarbaldimino)-17α-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17α-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1, R2 = Bindung, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, C30H35FeNO2 (497.55),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-17α-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und Ferrocencarbaldehyd.
    Ausbeute: 83.1% d. Th., orangefarbene Kristalle, Fp. 182-184°C (Methanol). Berechnet:
    C 72.42, H 7.09, N 2.82;
    Gefunden:
    C 72.76, H 7.03, N 2.76%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.975 (s, 3H, 18-CH3); 3.767 (s, 3H, OCH3); 4.149 (s, 5H, C5H5); 4.324 (m, 2H, C5H4); 4.618 (m, 2H, C5H4); 6.63-6.73 (m, 2H, C6H3); 7.20-7.25 (m, 1H, C6H3); 8.111 (s, 1H, N=CH).
    13C-NMR (CDCl3): δ = 68.53 (s, C5H4); 68.71 (s, C5H4); 69.18 (s, C5H5); 70.34 (s, C5H4); 80.34 (s, C5H4); 160.33 (s, N=CH).
  • 3. Substanz 3: 16β-(Ferrocencarbaldimino)-3-methoxy-estra-1,3,5(10)- trien Formel 1 mit a = 0, R = 3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1, R2 = Bindung, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, C3H35FeNO (481.46), erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und Ferrocencarbaldehyd.
    Ausbeute: 78.2% d. Th., orangefarbene Kristalle, Fp. 210-212°C (Methanol).
    Berechnet:
    C 74.84, H 7.33, N 2.91;
    Gefunden:
    C 74.05, H 7.39, N 2.82%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 1.031 (s, 3H, 18-CH3); 3.798 (s, m (überlagert), 4H, OCH3, 16-CH); 4.144 (s, 5H, C5H5); 4.302 (m, 2H, C5H4); 4.608 (m, 2H, C5H4); 8.018 (s, 1H, N=CH).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 19.32 (s, 18-CH3); 55.21 (s, OCH3); 68.26 (s, C5H4); 68.40 (s, C5H4); 68.50 (s, 16-C); 68.97 (s, C5H5); 70.03 (s, C5H4); 81.46 (s, C5H4); 157.23 (s, N=CH); 157.38 (s, 3-C).
  • 4. Substanz 4: N-(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16β-amino-3-methoxyestra- 1,3,5(10)-trien-17β-ol Formel 1 mit a = 0, R = 17β-Hydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 1 und R6 = α-Pyridyl, C26H34N2O2 (M = 406.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien- 17β-ol und α-Vinylpyridin.
    Ausbeute: 75.8% d. Th., farbloser Feststoff, MS(EI): 406[M+].
    Berechnet:
    C 76.81, H 8.43, N 6.89;
    Gefunden:
    C 77.09, H 8.73, N 6.71%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.622 (s, 3H, 18-CH3); 2.807 (m, 2H, 6-CH2); 3.364 (d, 3J(1H, 1H) = 8.8 Hz, 2H, 17-CH); 3.746 (s, 3H, OCH3); 6.58-6.71 (m, 2H, C6H3); 7.08-7.20 (m, 3H, C6H3, C5H4N); 7.585 (m, 1H, C5H4N); 8.510 (m, 1H, C5H4N).
    13CNMR(CDCl3): δ = 12.30 (s, 18-CH3); 55.16 (s, OCH3); 58.05 (s, 16-C); 79.06 (s, 17-C); 111.42 (s, C6H3); 113.78 (s, C6H3); 121.30 (s, C5H4N); 123.28 (s, C5H4N); 126.30 (s, C6H3); 132.69 (s, C6H3); 136.37 (s, C5H4N); 137.76 (s, C6H3); 149.29 (s, C5H4N); 157.43 (s, C6H3); 160.00 (s, C5H4N).
  • 5. Substanz 5: N-(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16α-amino-3-methoxyestra- 1,3,5(10)-trien-17β-ol Formel 1 mit a = 0, R = 17β-Hydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 1 und R6 = α-Pyridyl, C26H34N2O2 (m = 406.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien- 17β-ol und α-Vinylpyridin.
    Ausbeute: 37% d. Th., farbloser Feststoff, MS(EI): 406[M+].
    Berechnet:
    C 76.81, H 8.43, N 6.89;
    Gefunden:
    C 77.09, H 8.73, N 6.71%;
    [α]D 20 = 30.4°.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.810 (s, 3H, 18-CH3); 2.806 (m, 2H, 6-CH2); 3.441 (m, 2H, 17-CH); 3.745 (s, 3H, OCH3); 6.59-6.70 (m, 2H, C6H3); 7.09-7.18 (m, 3H, C6H3, C5H4N); 7.603 (m, 1H, C5H4N); 8.503 (m, 1H, C5H4N).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 12.26 (s, 18-CH3); 55.17 (s, OCH3); 63.90 (s, 16-C); 87.94 (s, 17-C); 111.43 (s, C6H3); 113.80 (s, C6H3); 121.33 (s, C5H4N); 123.40 (s, C5H4N); 126.20 (s, C6H3); 132.57 (s, C6H3); 136.56 (s, C5H4N); 137.90 (s, C6H3); 149.16 (s, C5H4N); 157.42 (s, C6H3); 160.16 (s, C5H4N).
  • 6. Substanz 6: N,N-Bis(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16α-amino-3-methoxyestra- 1,3,5(10)-trien-17β-ol Formel 1 mit a = 0, R = 17β-Hydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl, R1 = 2-Pyridylethyl, R2, R4 = H, R3 mit x = 1 und R6 = α-Pyridyl, C33H41N3O2 (M = 511.72),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien- 17β-ol und α-Vinylpyridin.
    Ausbeute: 34.0% d. Th., farbloses zähes Öl, MS(EI): 512[M+].
    Berechnet:
    C 77.46, H 8.07, N 8.21;
    Gefunden:
    C 77.19, H 8.23, N 8.01%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.817 (s, 3H, 18-CH3); 3.743 (s, 3H, OCH3); 6.59-6.70 (m, 2H, C6H3); 6.93-7.19 (m, 5H, C6H3, C5H4N); 7.530 (m, 2H, C5H4N); 8.490 (m, 2H, C5H4N).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 12.28 (s, 18-CH3); 55.16 (s, OCH3); 66.20 (s, 16-C); 83.81 (s, 17-C); 111.38 (s, C6H3); 113.79 (s, C6H3); 121.08 (s, C5H4N); 123.48 (s, C5H4N); 126.21 (s, C6H3); 132.79 (s, C6H3); 136.27 (s, C5H4N); 137.91 (s, C6H3); 149.00 (s, C5H4N); 157.39 (s, C6H3); 160.68 (s, C5H4N).
  • 7. Substanz 7: N-(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16α-amino-3-methoxyestra- 1,3,5(10)-trien-17α-ol Formel 1 mit a = 0, R = 17α-Hydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 1 und R6 = α- Pyridyl, C26H34N2O2 (M = 406.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien- 17β-ol und α-Vinylpyridin.
    Ausbeute: 56.3% d. Th., gelbliches Öl, MS(EI): 406[M+].
    Berechnet:
    C 76.81, H 8.43, N 6.89;
    Gefunden:
    C 76.19, H 8.40, N 6.88%;
    [α]D 20 = 24.9°.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.710 (s, 3H, 18-CH3); 2.809 (m, 2H, 6-CH2); 3.556 (d, 3J(1H, 1H) = 4.75 Hz, 2H, 17-CH); 3.746 (s, 3H, OCH3); 6.58-6.71 (m, 2H, C6H3); 7.09-7.21 (m, 3H, C6H3, C5H4N); 7.614 (m, 1H, C5H4N); 8.524 (m, 1H, C5H4N).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 16.85 (s, 18-CH3); 55.18 (s, OCH3); 59.78 (s, 16-C); 76.36 (s, 17-C); 111.40 (s, C6H3); 113.80 (s, C6H3); 121.41 (s, C5H4N); 123.35 (s, C5H4N); 126.31 (s, C6H3); 132.93 (s, C6H3); 136.51 (s, C5H4N); 137.89 (s, C6H3); 149.27 (s, C5H4N); 157.38 (s, C6H3); 159.85 (s, C5H4N).
  • 8. Substanz 8: N,N-Bis(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16α-amino-3-methoxyestra- 1,3,5(10)-trien-17α-ol Formel 1 mit a = 0, R = 17α-Hydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl, R1 = 2-Pyridylethyl, R2, R4 = H, R3 mit x = 1 und R6 = α-Pyridyl, C33H41N3O2 (m = 511.72),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien- 17β-ol und α-Vinylpyridin.
    Ausbeute: 21.1% d. Th., gelbliches Öl, MS(EI): 512[M+].
    Berechnet:
    C 77.46, H 8.07, N 8.21;
    Gefunden:
    C 76.68, H 8.24, N 8.26%;
    [α]D 20 = 39.9°.
    1H-NMR(CDCl3): 6 = 0.717 (s, 3H, 18-CH3); 3.616 (m, 1H, 17-CH); 3.750 (s, 3H, OCH3); 6.59-6.71 (m, 2H, C6H3); 7.06-7.21 (m, 5H, C6H3, C5H4N); 7.560 (m, 2H, C5H4N); 8.515 (m, 2H, C5H4N).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 17.15 (s, 18-CH3); 55.19 (s, OCH3); 64.52 (s, 16-C); 78.32 (s, 17-C); 111.39 (s, C6H3); 113.80 (s, C6H3); 121.21 (s, C5H4N); 123.34 (s, C5H4N); 126.26 (s, C6H3); 132.98 (s, C6H3); 136.32 (s, C5H4N); 137.90 (s, C6H3); 149.32 (s, C5H4N); 157.39 (s, C6H3); 160.09 (s, C5H4N).
  • 9. Substanz 9: N-(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16β-amino-3-methoxyestra- 1,3,5(10)-trien-17α-ol Formel 1 mit a = 0, R = 17α-Hydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 1 und R6 = α- Pyridyl, C26H34N2O2 (M = 406.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-3-methoxyestra-1,3,5(10)-trien- 17α-ol und α-Vinylpyridin.
    Ausbeute: 46.2% d. Th., farbloses Öl, MS(EI): 406[M+].
    Berechnet:
    C 76.81, H 8.43, N 6.89;
    Gefunden:
    C 76.74, H 8.62, N 6.73%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.814 (s, 3H, 18-CH3); 2.863 (m, 2H, 6-CH2); 3.615 (m, 1H, 17-CH); 3.754 (s, 3H, OCH3); 6.61-6.71 (m, 2H, C6H3); 7.04-7.21 (m, 3H, C6H3, C5H4N); 7.572 (m, 1H, C5H4N); 8.489 (m, 1H, C5H4N).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 17.82 (s, 18-CH3); 55.19 (s, OCH3); 68.50 (s, 16-C); 84.63 (s, 17-C); 111.46 (s, C6H3); 113.79 (s, C6H3); 121.34 (s, C5H4N); 123.34 (s, C5H4N); 126.25 (s, C6H3); 132.75 (s, C6H3); 136.47 (s, C5H4N); 137.92 (s, C6H3); 149.12 (s, C5H4N); 157.45 (s, C6H3); 160.23 (s, C5H4N).
  • 10. Substanz 10: 16α-(Ferrocenylmethyl)amino-17β-hydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-Hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl,
    C30U37FeNO2 .H2O (517.50),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-(Ferrocencarbaldimino)-17β-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und NaBH4.
    Ausbeute: 99% d. Th., gelber Feststoff, Fp. 146-148°C.
    Berechnet:
    C 69.62, H 7.59, N 2.71;
    Gefunden:
    C 69.58, H 7.45, N 2.83%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.870 (s, 3H, 18-CH3); 2.989 (m, 1H, 16-CH); 3.551 (s, 2H, Cp-CH2); 3.571 (s, 1H, 17-CH); 3.758 (s, 3H, OCH3); 4.090 (m, 2 H, C5H4); 4.108 (s, 5H, C5H5); 4.210 (m, 1H, C5H4); 4.325 (m, 1H, C5H4).
    13C-NHR(CDCl3): δ = 17.80 (s, 18-CH3); 47.86 (s, Cp-CH2); 55.20 (s, OCH3); 67.73 (s, C5H4); 67.82 (s, C5H4); 68.06 (s, 16-CH); 68.32 (s, C5H4); 68.40 (s, C5H5); 68.55 (s, C5H4); 86.91 (s, C5H4).
  • 11. Substanz 11: 16β-(Ferrocenylmethyl)amino-3-methoxy-estra-1,3,5(10)- trien Formel 1 mit a = 0, R = 3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, C30H37FeNO.0.5H2O (492.46),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-(Ferrocencarbaldimino)-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und NaBH4.
    Ausbeute: 69.6% d. Th., gelber Feststoff, Fp = 133-135°C.
    Berechnet:
    C 73.17, H 7.77, N 2.84;
    Gefunden:
    C 73.06, H 7.88, N 2.70%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.918 (s, 3H, 18-CH3); 3.262 (m, 1H, 16-CH); 3.472 (m, 2H, Cp-CH2); 3.758 (s, 3H, OCH3); 4.082 (m, 2H, C5H4); 4.172 (s, 5H, C5H5); 4.181 (m, 2H, C5H4).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 19.99 (s, 18-CH3); 47.57 (s, Cp-CH2); 55.20 (s, OCH3); 56.40 (s, 16-CH); 67.65 (s, C5H4); 67.68 (s, C5H4); 68.38 (s, C5H5); 87.09 (s, C5H4).
  • 12. Substanz 12: 16α-(Ferrocenylmethyl)amino-17α-hydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien . HCl Formel 1 mit a = 1, R = 17α-Hydroxy-3-Methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl, R1, R2, R4, R5 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, A = Cl, C30H38ClFeNO2 (536.03),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-(Ferrocenylmethyl)amino-17α-hydroxy- 3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und NH4Cl.
    Ausbeute: 62.9% d. Th., gelbe Kristalle, Fp. 203-205°C. MS(EI): 499 [M-HCl]+ (isotopic pattern of Fe).
    Berechnet:
    C 67.22, H 6.96, N 2.61;
    Gefunden:
    C 66.88, H 7.18, N 2.61%.
    1H-NMR(CD3OD): δ = 0.757 (s, 3H, 18-CH3); 3.720 (s, 3H, OCH3); 4.223 (s, 5H, C5H5); 4.290 (m, 2H, C5H4); 4.409 (m, 2H, C5H4).
    13C-NMR(CD3OD): δ = 70.02 (s, C5H5); 70.61 (s, C5H4); 70.68 (s, C5H4); 71.27 (s, C5H4); 71.34 (s, C5H4).
  • 13. Substanz 13: 16β-(Ferrocenylmethyl)amino-17α-hydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien . HCl Formel 1 mit a = 1, R = 17α-Hydroxy-3-Methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1, R2, R4, R5 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, A = Cl, C30H38ClFeNO2 (536.03),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-(Ferrocenylmethyl)amino-17α-hydroxy- 3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und NH4Cl.
    Ausbeute: 49.5% d. Th., gelbe Kristalle, Fp. 203-206°C (Zersetzg.). MS (EI): 499[M-HCl]+ (isotopic pattern of Fe).
    Berechnet:
    C 67.22, H 6.96, N 2.61;
    Gefunden:
    C 66.82, H 6.90, N 2.62%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.993 (s, 3H, 18-CH3); 3.752 (s, 3H, OCH3); 3.990 (s, 2H, CH2-Cp); 4.163 (s, 5H, C5H5); 4.245 (m, 2H, C5H4); 4.433 (m, 1H, C5H4); 4.541 (m, 1H, C5H4).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 68.91 (s, C5H5); 69.43 (s, C5H4); 69.71 (s, C5H4); 70.66 (s, C5H4); 71.23 (s, C5H4).
  • 14. Substanz 14: C26H34N2O2 .CH3COOH Formel 1 mit a = 1, R = 17β- Hydroxy-3-Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1, R2, R4, R5 = H, R3 mit x = 1 und R6 = α-Pyridyl, A = CH3COO, C28H38N2O4 (466.62),
    erhalten durch Umsetzung von N-(2-(α-Pyridyl)ethyl)-16β-amino-3- methoxyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol und CH3COOH.
    Ausbeute: ca. 100% d. Th., farblose Kristalle, Fp. 203-206°C (Zersetzg.). MS (EI): 406 [M-CH3COOH]+.
    Berechnet:
    C 72.07, H 8.21, N 6.00;
    Gefunden:
    C 72.02, H 8.09, N 6.26%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.896 (s, 3H, 18-CH3); 1.965 (s, 3H, CH 3COO); 2.807 (m, 2H, 6-CH2); 3.744 (s, 3H, OCH3); 3.839 (d, 3J(1H, 1H) = 8.72 Hz, 2H, 17-CH); 6.58-6.72 (m, 2H, C6H3); 7.13-7.20 (m, 3H, C6H3, C5H4N); 7.626 (m, 1H, C5H4N); 8.392 (m, 1H, C5H4N).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 12.06 (s, 18-CH3); 55.16 (s, OCH3); 57.46 (s, 16-C); 78.17 (s, 17-C); 111.46 (s, C6H3); 113.81 (s, C6H3); 122.06 (s, C5H4N); 123.47 (s, C5H4N); 126.33 (s, C6H3); 132.36 (s, C6H3); 137.11 (s, C5H4N); 137.55 (s, C6H3); 148.66 (s, C5H4N); 157.49 (s, C6H3); 158.88 (s, C5H4N); 178.33 (s, COO).
  • 15. Substanz 15: 16β-(Ferrocenylmethyl)ethylamino-17α-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17α-Hydroxy-3-
    Methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1 = C2H5, R2, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, C31H41FeNO2 (515.52),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-(Ferrocenylmethyl)amino-17α-hydroxy- 3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und C2H5I.
    Ausbeute: 80.6% d. Th., MS(EI): 527[M]+ (isotopic pattern of Fe).
    Berechnet:
    C 72.23, H 8.02, N 2.72;
    Gefunden:
    C 71.34, H 7.90, N 2.93%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.852 (s, 3H, 18-CH3); 1.001 (t, 3J(H-H) = 7.1 Hz, 3H, CH2CH 3); 2.549 (q, 3J(H-H) = 7.1 Hz, 2H, CH 2CH3); 3.758 (s, 3H, OCH3); 4.086 (s, 5H, C5H5); 4.173 (m, 2H, C5H4); 4.262 (m, 2H, C5H4). 13C-NMR(CDCl3): δ = 11.04 (s, CH2 CH3); 43.38 (s, CH2CH3); 68.30 (s, C5H5).
  • 16. Substanz 16: 3α-(Ferrocenylmethyl)acetamido-5α-cholestan Formel 1 mit a = 0, R = 5α-cholestan-3α-yl, R1 = Acyl, R2, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, C40H61FeNO (627.78),
    erhalten durch Umsetzung von 3α-(Ferrocenylmethyl)amino-5α-cholestan und Acetanhydrid.
    Ausbeute: 74.8% d. Th., gelber Feststoff.
    Berechnet:
    C 76.53, H 9.79, N 2.23;
    Gefunden:
    C 76.41, H 9.87, N 2.12%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 2.146 (s, (br.), 3H, COCH3); 4.054 (m, 2H, C5H4); 4.118 (s, 5H, C5H5); 4.211 (m, 2H, C5H4).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 67.56 (s, C5H4); 67.57 (s, C5H5); 86.36 (s, C5H4).
  • 17. Substanz 17: 3α-(Ferrocenylmethyl)amino-2ß-hydroxy-5α-cholestan Formel 1 mit a = 0, R = 2ß-Hydroxy-5α-cholestan-3α-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, C38H60ClFeNO (638.20),
    erhalten durch Umsetzung von 3α-Amino-2ß-hydroxy-5α-cholestan, Ferrocencarbaldehyd und NaBH4.
    Ausbeute: 65.1% d. Th., gelbe Kristalle, Fp. 212-213°C (Zersetzg.). MS (DCI + H2O): 601[M-Cl]+ (isotopic pattern of Fe).
    Berechnet:
    C 71.52, H 9.48, N 2.19, Cl 5.56;
    Gefunden:
    C 70.90, H 9.72, N 2.19, Cl 5.65%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 4.162 (s, 5H, C5H5); 4.220 (m, 2H, C5H4); 4.398 (m, 2H, C5H4).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 69.00 (s, C5H5); 69.81 (s, C5H4); 69.38 (s, C5H4).
  • 18. Substanz 18: 3α-(Ferrocenylmethyl)amino-5α-cholestan Formel 1 mit a = 0, R = 5α-Cholestan-3α-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, C38H59FeN . 0.5H2O (594.74),
    erhalten durch Umsetzung von 3 α-Amino-5α-cholestan, Ferrocen­ carbaldehyd und NaBH4.
    Ausbeute: 74.8% d. Th., gelber Feststoff, Fp. 103-105°C. MS (EI): 585 [M- 0.5H2O]+ (isotopic pattern of Fe).
    Berechnet:
    C 76.74, H 10.17, N 2.36;
    Gefunden:
    C 76.47, H 10.13, N 2.35%.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 2.850 (m, 1H, NH); 3.443 (s, 2H, N-CH2); 4.069 (m, 2H, C5H4); 4.101 (s, 5H, C5H5); 4.159 (m, 2H, C5H4).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 46.26 (s, N-CH2); 67.56 (s, C5H4); 68.36 (s (überlagert), C5H4/C5H5); 87.86 (s, C5H4).
  • 19. Substanz 19: 16α-(Ferrocenylmethyl)amino-17α-hydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17α-Hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, C30H37FeNO2 (499.55),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-17α-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien mit Ferrocencarbaldehyd und anschließender in situ- Reduktion mit NaBH4.
    Ausbeute: 84% d. Th., goldockerfarbener amorpher Feststoff, Fp. 129-133°C (Methanol/Wasser). MS(EI): 499[M]+ (isotopic pattern of Fe), [α]D = +24°(CHCl3, c = 6.649).
    Berechnet:
    C 72.44, H 7.09, N 2.82;
    Gefunden:
    C 71.94, H 7.30, N 2.87%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.717 (s, 3H, 18-CH3); 2.817 (m, 2H, 6-CH2); 3.39-3.53 (m, überlagert, 4H, N-CH2, 16-, 17-H); 3.751 (s, 3H, OCH3); 4.117 (s, m, überlagert, 7H, C5H5, C5H4); 4.185 (m, 2H, C5H4); 6.508 (m, 1H, 4-CH); 6.685 (m, 1H, 2-CH); 7.205 (m, 1H, 1-CH).
  • 20. Substanz 20 : 16β-(Ferrocenylmethyl)amino-17β-hydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-Hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, C30H37FeNO2 (499.55),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien mit Ferrocencarbaldehyd und anschließender in situ- Reduktion mit NaBH4.
    Ausbeute: 78% d. Th., feine goldgelbe Nadeln, Fp. 166-168°C (Essigester/Hexan). [α]D = +91° (CHCl3, c = 10.409).
    Berechnet:
    C 72.44, H 7.09, N 2.82;
    Gefunden:
    C 71.28, H 7.19, N 2.86%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.679 (s, 3H, 18-CH3); 2.822 (m, 2H, 6-CH2); 3.131 (m, 1H, 16-CH); 3.395(d, J4 = 8.8 Hz, 1H, 17-CH); 3.544 (s, 2H, N-CH2); 3.751 (s, 3H, OCH3); 4.108 (s, 5H, C5H5); 4.163 (m, 2H, C5H4); 4.189 (m, 2H, C5H4); 6.602 (m, 1H, 4-CH); 6.688 (m, 1H, 2-CH); 7.103(d, J4 = 8.62 Hz, 1H, 1-CH).
  • 21. Substanz 21: 16β-[(3,5-Di-tert-butyl-2-hydroxy)phenylmetyl]amino-17α- hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17α- Hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = 3,5-Di-tert-butyl-2-hydroxyphenyl; C34H49NO3 (519.54), erhalten durch Umsetzung von 16β-(3,5-Di-tert-butylsalicylaldimino)-17α- hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und NaBH4.
    Ausbeute: 82% d. Th., farblose Stäbchen, Fp. 182-184°C (Methanol). MS (EI): 519[M]+.
    Berechnet:
    C 78.60, H 9.51, N 2.70;
    Gefunden:
    C 77.67, H 9.33, N 2.83%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.885 (s, 3H, 18-CH3); 1.284 (s, 9H, tert-C4H9); 1.415 (s, 9H, tert-C4H9); 2.852 (m, 2H, 6-CH2); 3.041(dd = t, J4 = J5 7.9 Hz, 1H, 16α-H); 3.695 (s, 1H, 17β-H); 3.771 (s, 3H, OCH3); 3.999 (s, 2H, N-CH2); 6.633 (m, 1H, 4-CH); 6.713(dd, J4 = 8.64 Hz, J5 = 2.68 Hz, 1H, 2-CH); 6.907(d, J5 = 2.22 Hz, 1H, Ar-H); 7.212-7.234 (2d, überlagert, 2H, 1-CH und 6'-CH).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 53.03 (s, N-Cl2); 68.29 (s, 16-C); 84.77 (s, 17-C).
  • 22. Substanz 22: 15α-(Ferrocenylmethyl)amino-14β,17β-dihydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 14β,17β-Dihydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-15α-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, C30H37FeNO3 (515.47),
    erhalten durch Umsetzung von 15α-Amino-14β,17β-dihydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien und NaBH4.
    Ausbeute: 48% d. Th., gelbe Kristalle, Fp. 163-166°C. [α]D = +11° (CHCl3, c = 10.96).
    Berechnet:
    C 69.90, H 7.23, N 2.72;
    Gefunden:
    C 70.04, H 7.37, N 2.79%.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 1.098 (s, 3H, 18-CH3); 3.771 (s, 3H, OCH3); 3.862 (t, 1H, 17-CH); 4.08-4.14 (m, 9H, C5H5, C5H4).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 14.09 (s, 18-CH3); 48.56 (s, N-CH2); 55.18 (s, OCH3); 68.92 (s, 15-C); 81.95 (s, 17-C).
  • 23. Substanz 23: 16α-(Ferrocenylmethyl)amino-17β-hydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien . HCl Formel 1 mit a = 1, R = 17β-Hydroxy-3-Methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl, R1, R2, R4, R5 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, A = Cl, C30H38ClFeNO2 (535.96),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-(Ferrocenylmethyl)amino-17β-hydroxy- 3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und NH4Cl.
    Ausbeute: 74% d. Th., gelber Feststoff, Fp. 180-185°C (Zersetzung).
    Berechnet:
    C 67.23, H 7.15, N 2.61;
    Gefunden:
    C 68.38, H 7.21, N 2.60%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.774 (s, 3H, 18-CH3); 2.819 (m, 2H, 6-CH2); 3.113 (dd, J4 = 12.1 Hz, J5 = 5.8 Hz, 1H, 16-CH); 3.631(d, J4 = 13.3 Hz, 1H, 17-CH); 3.67-3.78(dd, überlagert, 2H, N-CH2); 3.751 (s, überlagert, 3H, OCH3); 4.14-4.17 (s, m, überlagert, 7H, C5H5, C5H4); 4.265 (s, 1H, C5H4); 4.346 (s, 1H, C5H4); 6.600 (m, 1H, 4-CH); 6.683 (dd, J4 = 8.56 Hz, J5 = 2.51 Hz, 1H, 2-CH); 7.163(d, J4 = 8.62 Hz, 1H, 1-CH).
  • 24. Substanz 24: 15β-(Ferrocenylmethyl)amino-14α,17 β-dihydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 14α,17β-Dihydroxy- 3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-15β-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Ferrocenyl, C30H37FeNO3 (515.47),
    erhalten durch Umsetzung von 15β-Amino-14α,17β-dihydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien mit Ferrocencarbaldehyd und anschließender in situ- Reduktion mit NaBH4.
    Ausbeute: 55.1% d. Th., gelbe Kristalle, Fp. 144-148°C. MS(EI): 515[M]+. 1H-NMR (CDCl3): δ = 0.869 (s, 3H, 18-CH3); 3.407(d, 3J = 13.2 Hz, 2H, N-CH2); 3.757 (s, 3H, OCH3); 4.05-4.16 (m, 9H, C5H5, C5H4).
    13C-NMR(CDCl3): δ = 15.23 (s, 18-CH3); 55.18 (s, OCH3).
  • 25. Substanz 25: 16β-(Pyrrolcarbaldimino)-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1, R2 = Bindung, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Pyrrolyl, C24H30N2O2 (378.51),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und Pyrrol-2-carbaldehyd.
    Ausbeute: 76% d. Th., farblose Nadeln, Fp. 227-229°C (Zersetzung). [α]D = +11° (CHCl3, c = 7.640).
    Berechnet:
    C 76.16, H 7.99, N 7.40;
    Gefunden:
    C 76.29, H 8.02, N 7.19%.
    1H-NMR(CDCl3): δ = 0.873 (s, 3H, 18-CH3); 2.832 (m, 2H, 6-CH2); 3.669 (d, 4J = 8.64 Hz, 1H, 16-CH); 3.758 (s, 3H, OCH3); 3.912 (m, 1H, 17-CH); 6.258 (m, 1H, Ar-H); 6.545 (s, 1H, Ar-H); 6.610 (m, 1H, 4-CH); 6.952 (s, 1H, Ar-H); 7.203 (d, 4J = 8.55 Hz, 1H, 1-CH); 8.044 (s, 1H, CH=N).
  • 26. Substanz 26: 16β-(Thiophen-2-ylmethyl)amino-17β-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Thiophenyl, C24H32NO2S (397.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-(Thiophencarbaldimino)-17β-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien mit Thiophen-2-carbaldehyd und anschließen­ der in situ-Reduktion mit NaBH4.
    Ausbeute: 86% d. Th., farblose Nadeln, Fp. 105-108°C (Methanol), [α]D = +76°(CHCl3, c = 10.266).
    Berechnet:
    C 72.50, H 7.86, N 3.52, S 8.06;
    Gefunden:
    C 72.23, H 7.97, N 3.58, S 7.94%.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0.695 (s, 3H, 18-CH3); 2.832 (m, 2H, 6-CH2); 3.182 (m, 1H, 16-CH); 3.415 (d, 4J = 8.84 Hz, 1H, 17-CH); 3.759 (s, 3H, OCH3); 4.021 (dd, 3J = 25.46 Hz, 4J = 14.20 Hz, 2H, Ar-CH2); 6.610 (m, 1H, 4-CH); 6.696 (m, 1H, 2-CH); 6.94-6.96 (m, überlagert, 2H, Ar-H); 7.18-7.23 (m, überlagert, 2H, Ar-H, 1-CH).
    13C-NMR (CDCl3): δ = 48.58 (s, N-CH2); 57.09 (s, 16-C); 79.14 (s, 17-C).
  • 27. Substanz 27: 16α-(Thiophencarbaldimino)-17β-hydroxy-3-methoxy­ estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien-16α-yl, R1, R2 Bindung, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = Thiophenyl, C24H29NO2S (395.50),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und Thiophencarbaldehyd.
    Ausbeute: 78% d. Th., farblose Stäbchen, Fp. 191-193°C (Essigester/Heptan). [α]D = +80° (CHCl3, c = 9.328).
    Berechnet:
    C 72.88, H 7.39, N 3.54, S 8.11;
    Gefunden:
    C 72.46, H 7.48, N 3.58, S 8.26%.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0.886 (s, 3H, 18-CH3); 2.849 (m, 2H, 6-CH2); 3.622 (m, 1H, 16-CH); 3.63-3.77 (m, überlagert, 1H, 17-CH); 3.763 (s, überlagert, 3H, OCH3); 6.620 (m, 1H, 4-CH); 6.704 (dd, 4J = 8.56 Hz, 5J = 2.63 Hz 1H, 2-CH); 7.048 (m, 1H, Ar-H); 7.191 (d, 4J = 8.60 Hz, 1H 1-CH); 7.275 (d, 4J = 3.52 Hz, 1H, Ar-H); 7.346 (d, 4J = 3.52 Hz, 1H, Ar-H); 8.354 (s, 1H, CH=N).
    13C-NMR (CDCl3): δ = 48.58 (s, N-CH2); 57.09 (s, 16-C); 79.14 (s, 17-C).
  • 28. Substanz 28: 16β-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hyroxymethyl-isonicotin­ aldimino)-17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1, R2 Bindung, R4 = H, R4 mit x = 0 und R6 = 4-(2-Methyl-3-hydroxy-5- hyroxymethyl)pyridyl, C27H34N2O4 (450.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-Amino-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und 2-Methyl-3-hydroxy-5-hyroxymethyl-isonicotinaldehyd­ hydrochlorid.
    Ausbeute: 82% d. Th., feine gelbe Nadeln, Fp. 244-246°C (Zersetzung). MS (EI): 450 [M]+. [α]D = +61° (Pyridin, c = 9.509).
    Berechnet:
    C 71.98, H 7.61, N 6.22;
    Gefunden:
    C 72.09, H 7.34, N 6.28%.
    1H-NMR (DMSO-D6): δ = 0.845 (s, 3H, 18-CH3); 2.339 (s, 3H, Ar-CH3); 2.770 (m, 2H, 6-CH2); 2.335 (m, 1H, 16-CH); 3.667 (s, 3H, OCH3); 3.964 (m, 1H, 17-CH); 4.616 (m, 2H, Ar-CH 2-OH); 4.919 (s, 1H, 17-OH); 5.342 (m, 1H, Ar-CH2-OH); 6.593 (s, 1H, 4-CH); 6.666 (m, 1H, 2-CH); 7.163 (d, 4J = 8.64 Hz, 1H, 1-CH); 7.818 (s, 1H, Ar-H); 8.686 (s, 1H, CH=N); 14,799 (s, 1H, Ar-OH).
  • 29. Substanz 29: 16β-(2-Hydroxyphenylmethyl)amino-17α-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17α-Hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16β-yl, R1, R2, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = 2- Hydroxyphenyl, C26H33NO3 (407.6),
    erhalten durch Umsetzung von 16β-[(E)-salicylidenimino]-17α-hydroxy-3- methoxy-estra-1,3,5(10)-trien und NaBH4.
    Ausbeute: 93.5% d. Th., farbloser Feststoff, Fp. 158-161°C.
    Berechnet:
    C 76.62, H 8.16, N 3.44;
    Gefunden:
    C 76.46, H 8.37, N 3.51%.
    1H-NMR (CDCl3): δ = 0.878 (s, 3H, 18-CH3); 3.030 (m, 1H, 16-CH); 3.697 (m, 1H, 17-CH); 3.760 (s, 3H, OCH3); 4.018 (s, 2H, N-CH 2); 6.62-7.21 (m, 7H, Ar-H).
    13C-NMR (CDCl3): δ = 51.99 (s, N-CH2); 116.42, 119.24, 128.23, 128.86 (C6H5); 122.77 (CH2-C 6H5); 157.96 (HO-C 6H5).
  • 30. Substanz 30: 16α-(2-Methyl-3-hydroxy-5-hyroxymethyl-isonicotin­ aldimino)-17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien Formel 1 mit a = 0, R = 17β-hydroxy-3-methoxy-estra-1,3,5(10)-trien-16α-yl, R1, R2 = Bindung, R4 = H, R3 mit x = 0 und R6 = 4-(2-Methyl-3-hydroxy-5- hyroxymethyl)pyridyl, C27H34N2O4(450.57),
    erhalten durch Umsetzung von 16α-Amino-17β-hydroxy-3-methoxy-estra- 1,3,5(10)-trien und 2-Methyl-3-hydroxy-5-hyroxymethyl-isonicotinaldehyd­ hydrochlorid und anschließender Behandlung mit einer 5%igen Kaliumcarbonatlösung.
    Ausbeute: 82% d. Th., gelbe Schuppen, Fp. 235-259°C (Zersetzung). MS (FAB/3-NBA): 451[M + 1]+. [α]D = +14°(Pyridin, c = 10.261).
    Berechnet:
    C 71.98, H 7.61, N 6.22;
    Gefunden:
    C 70.34, H 7.82, N 6.17%.
    1H-NMR (DMSO-D6): δ = 0.799 (s, 3H, 18-CH3); 2.367 (s, 3H, Ar-CH3); 2.768 (m, 2H, 6-CH2); 3.508 (m, 1H, 16-CH); 3.678 (s, überlagert, 4H, OCH3, 17-CH); 4.625 (m, 2H, Ar-CH 2-OH); 5.130 (s, 1H, 17-OH); 5.350 (s (breit), 1H, Ar-CH2-OH); 6.602 (s, 1H, 4-CH); 6.664 (m, 1H, 2-CH); 7.161 (d, 4J = 8.62 Hz, 1H, 1-CH); 7.893 (s, 1H, Ar-H); 8.797 (s, 1H, CH=N); 14.552 (s, 1H, Ar-OH).

Claims (2)

1. Estratrienderivate der allgemeinen Formel I
worin
R1 und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
R3 oder R4 die Gruppen
und das Symbol die α- oder β-Stellung bedeuten.
2. Cholestanderivate der allgemeinen Formel II
worin
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe,
R6 die Gruppen
und das Symbol die α- oder β-Stellung bedeuten.
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