DE69200284T2

DE69200284T2 - Verwendung von 4-(3-trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-Tetrahydropyridinderivaten als freie Radikalfänger.

Info

Publication number: DE69200284T2
Application number: DE69200284T
Authority: DE
Inventors: Umberto Guzzi; Michel Heaulme
Original assignee: Elf Sanofi SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1991-02-05
Filing date: 1992-02-05
Publication date: 1995-03-02
Anticipated expiration: 2012-02-06
Also published as: JPH04312528A; CA2060616C; EP0498718A1; HU212945B; HU9200335D0; DE69200284D1; AU1065592A; HUT62563A; EP0498718B1; JP3471820B2; ATE109467T1; US5292745A; DK0498718T3; CA2060616A1; HU211457A9; ES2061319T3; FR2672213A1; FR2672213B1; IE920354A1; MX9200485A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue therapeutische Verwendung bestimmter Tetrahydropyridinderivate sowie die so verwendeten neuen Produkte.
Die Klasse von Tetrahydropyridinderivaten der allgemeinen Formel (A):
worin Alk für eine Alkylengruppe mit gerader oder verzweigter Kette steht, welche 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und R Pyridyl, Pyridyl-N-oxid oder Naphthyl, gegebenenfalls durch eine nied.Alkylgruppe substituiert, darstellt, wurde in der Europäischen Patentanmeldung EP-A-101 381 beschrieben.
Für die Produkte dieser Klasse wurde eine anorexigene Aktivität aufgezeigt und in der obigen Patentanmeldung beansprucht.
Eine spätere Patentanmeldung, die EP-A-369 887, beschreibt die Verwendung bestimmter Derivate der Formel (A), worin R u.a. eine Naphthylgruppe ist, als therapeutische Mittel zur Bekämpfung von Angst und anxiodepressiven Zuständen.
Es wurde nunmehr gefunden, daß die Verbindungen der obigen Formel (A), in welcher R eine 2-Naphthylgruppe ist und Alk eine Ethylengruppe darstellt, die gegebenenfalls an dem an die Gruppe R gebundenen Kohlenstoffatom durch eine oder zwei Methylgruppe(n) substituiert ist, sowie deren Additionssalze eine sehr interessante Aktivität als Fänger ("scavengers") von freien Radikalen besitzen.
Ein erstes spezifisches Ziel der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I)
worin R und R&sub1; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen können, oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionsalze zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung oder Prophylaxe sämtlicher pathologischer Zustände, bei denen freie Radikale eine Rolle spielen.
Freie Radikale sind chemische Arten, die ein oder mehrere ungepaarte Elektronen enthalten, welche aufgrund ihrer hohen Reaktivität nicht kontrollierbare Kettenreaktionen auf Zellniveau auslösen können.
Sie können so auf umkehrbare oder nicht umkehrbare Weise Verbindungen jeder biochemischen Klasse, einschließlich der Proteine, Aminosäuren, Lipide, Lipoproteine, Nukleinsäuren und Kohlehydrate, schädigen, indem sie die ursprünglichen Zellaktivitäten, wie die Membranfunktion, den Stoffwechsel und die Genexpression, verändern.
Es gibt viele pathologische Zustände, bei denen die bedeutende Rolle der freien Radikale entweder als primäre oder sekundäre ätiologische Mittel oder als Verstärker von Originalkrankheiten erkannt wurde (siehe Oxygen Radicals and Human Disease - Annals of Internal Medicine, 1987, 107, 526-545 und insbesondere die Tabelle 1 auf Seite 527, welche im Text der vorliegenden Anmeldung durch Bezugname eingeschlossen wird).
Wesentliche Beweise erlangte man zur Stützung der Rolle der freien Radikale bei der Degeneration des Gehirns und des post- traumatisierten Rückenmarks und bei Gewebsverletzungen, die durch Ischämie-Reperfusion hervorgerufen werden (B. Halliwell ed., Proceedings of the Upjohn Symposium on Oxidants and Disease-Bethesda: Federation of American Societies for Experimental Biology, 1987 und J.M. McCord, N.Eng. J. Med., 1985, 312, 159-163).
Es scheint nämlich sicher, daß bei Ischämien die sekundären Läsionen mit Hypoxie weniger schwer sind als die Läsionen, die durch den gesteigerten Fluß der freien Radikale, deren Bildung durch molekularen Sauerstoff ausgelöst wird, sobald die Blutzirkulation wiederhergestellt ist, in den ischämischen Geweben hervorgerufen werden.
Es wurde auch nachgewiesen, daß die Verletzungen, die während der Reperfusion entstehen, nicht auf das kardiale und/oder zerebrale Niveau beschränkt sind, sondern auch die Niere, die Leber, die Bauchspeicheldrüse und das vaskuläre und glatte muskuläre endothelische System erreichen können.
Besonders offensichtlich ist die Rolle der Sauerstoffradikale bei den durch Ischämie-Reperfusion hervorgerufenen Myokardläsionen (S.R. Jolly et al., Circ. Res., 1984, 54, 277- 85; L.C. Becker et al., Prog. Cardiovasc. Dis., 1987, 30, 23- 44; und R. Bolli et al., Circ. Res. 1989, 65, 607-622).
Es wurde nachgewiesen, daß sich bestimmte durch freie Radikale hervorgerufene Läsionen auch in entzündeten rheumatoiden Gelenken manifestieren können (T. Woodruff et al, Am. Rheum. Dis. 45, 608-611, 1986).
Im allgemeinen können die Verbindungen der Formel (I) in der Therapie bei sämtlichen pathologischen Prozessen eingesetzt werden, welche Zellschäden nach sich ziehen, denn es wurde nachgewiesen, daß bei allen diesen Prozessen Sauerstoffradikale eine Rolle spielen.
Genauergesagt umfassen die klinischen Anwendungen, für die man sehr wohl den Einsatz der Verbindungen der Formel (I) ins Auge fassen kann, somit den Schutz gegen Degeneration des Gehirns und des post-traumatisierten Rückenmarks und gegen Verletzungen aufgrund von Ischämie-Reperfusion.
Weitere klinische Anwendungen, bei denen die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze als Fänger von freien Radikalen verwendet werden können, umfassen den Schutz vor Läsionen der Hornhaut oder der Netzhaut durch Sauerstoffradikale, wie den grauen Star oxidativen Ursprungs und Netzhauterkrankungen des Neugeborenen; den Schutz der Organe, insbesondere der Niere, bei Transplantationen; den Schutz vor Verletzungen, die durch Strahlen hervorgerufen werden; die Verhinderung von Rückfällen bei Zwölffingerdarmgeschwüren; und den Schutz vor Zelläsionen, die durch gewisse toxische Mittel hervorgerufen werden, deren Toxizität auf die Bildung von freien Radikalen zurückzuführen ist.
Zu diesem Zweck können die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze auf oralem, parenteralem, sublingualem, transdermalem oder topischem Weg, konditioniert als pharmazeutische Zusammensetzungen, entsprechend verabreicht werden.
Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten mindestens ein Produkt, das ausgewählt ist aus den Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch akzeptablen Additionssalzen in Kombination mit einem inerten pharmazeutischen Träger.
Zur Bildung von nicht toxischen und pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel (I) können sowohl organische als auch anorganische Säuren verwendet werden.
Als Beispiele werden Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Salz-, Zitronen-, Essig-, Milch-, Wein-, Embon-, Ethandisulfon-, Sulfon-, Bernstein-, Cyclohexylsulfon, Fumar-, Malein- und Benzoesäure genannt.
Was die Verabreichung auf oralem oder sublingualem Weg betrifft, so verwendet man insbesondere einfache Tabletten oder Dragees, Kapseln, Granula, gegebenenfalls mit verzögerter Abgabe, Tropfen oder auch Liposome. Bei der Verabreichung auf intravenösem, subkutanem oder intramuskulärem Weg greift man zu sterilen oder sterilisierbaren Lösungen, insbesondere für Venenperfusion, während man herkömmliche Massen zur Verabreichung auf transdermalem Weg herstellen kann. Zur topischen Anwendung kann man Kremen oder Lotionen zum Verstreichen auf der Haut, Lösungen oder Salben für die Augen verwenden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach üblichen, auf dem Gebiet der Pharmazie bekannten Methoden hergestellt werden.
Der Wirkstoff kann üblicherweise in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Exzipienten, wie Talk, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, gegebenenfalls wässerige Träger, Fettkörper tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel, Konserviermittel, etc. eingearbeitet werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können vorteilhafterweise eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze in Kombination mit einem oder mehreren anderen bekannten und für dieselben pharmazeutischen Indikationen allgemein verwendeten Arzneien enthalten.
Die Menge an pro Tag zu verabreichendem Wirkstoff gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hängt von der Eigenheit der therapeutischen Indikation, von der Schwere der zu behandelnden Erkrankungen sowie vom Gewicht des Kranken und dem Verabreichungsweg ab.
Für eine systemische Verabreichung variiert die Gesamtdosis beim Menschen im allgemeinen zwischen 2 und 900 mg pro Tag, beispielsweise von 3 bis 500 mg und noch zweckmäßiger von 10 bis 300 mg pro Tag.
Dosiseinheitsformen zur systemischen Verabreichung enthalten im allgemeinen 2 bis 300 mg, vorzugsweise 5 bis 150 mg, einschließlich beispielsweise der Dosis von 5 bis 50 mg (nämlich 5, 10, 20, 30, 40 und 50 mg Produkt). Diese Einheitsdosen werden normalerweise ein- oder mehrmals pro Tag, vorzugsweise ein- bis dreimal pro Tag, verabreicht.
Zur topischen Verabreichung enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen im allgemeinen 0,0001 bis 1 % Wirkstoff, vorzugsweise 0,01 bis 0,5 %. Die Dosiseinheitsform zur topischen Verabreichung ins Auge (Tropfen) umfaßt im allgemeinen 10 ng bis 10 mg, vorzugsweise 100 ng bis 1 mg.
Ein anderes spezielles Ziel der vorliegenden Erfindung ist also ein Verfahren zur Prophylaxe und Kontrolle sämtlicher pathologischer Zustände, bei denen freie Radikale eine Rolle spielen, welches die Verabreichung einer wirksamen Dosis mindestens einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze an Säuger, die eine solche benötigen, umfaßt.
Die Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R und R&sub1; eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, sowie deren Säureadditionssalze sind neue Produkte und stellen ein weiteres spezielles Ziel der Erfindung dar.
Die Verbindung der Formel (I), worin eines von R und R&sub1; eine Methylgruppe und das andere ein Wasserstoffatom ist, besitzt ein chirales Zentrum.
Die vorliegende Erfindung betrifft die reinen Isomere dieser Verbindung sowie jede Mischung davon.
Diese Verbindungen können gemäß einem allgemeinen Verfahren durch Reduktion des entsprechenden Amids der Formel (II)
worin einer der Reste R und R&sub1; eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, hergestellt werden.
Diese Reduktion kann zweckmäßigerweise mit einem Aluminiumhydrid oder mit einem Lithium-Aluminiumhydrid-Komplex in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung ausgeführt werden. Das so erhaltene Produkt kann gegebenenfalls in eines seiner Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die Reduktionsreaktion wird nach den an sich bekannten Arbeitsweisen unter Verwendung von Aluminiumhydrid oder eines Lithium-Aluminiumhydrid-Komplexes, wie LiAlH&sub4;, LiAlH(OCH&sub3;)&sub3; und dgl., als Reduktionsmittel durchgeführt. Man arbeitet im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan.
Gemäß einer bevorzugten Verfahrensweise arbeitet man mit einer doppelten Molmenge Lithium-Aluminiumhydrid, LiAlH&sub4;, bezogen auf die Ausgangsverbindung (II), bei einer Temperatur von 20-30ºC in Diethylether und unter inerter Atmosphäre. Nach etwa 1 h ist die Reduktion vorüber, und die gewünschte Verbindung wird nach herkömmlichen Methoden in Form der freien Base oder eines ihrer Salze isoliert.
Die freie Base kann durch einfache Salzbildung in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol, einem Ether, wie 1,2-Dimethoxyethan, Ethylacetat oder einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, in eines ihrer Salze übergeführt werden.
Die Verbindungen der obigen Formel (II) werden hergestellt, indem 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel (III)
mit einem funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel (IV)
worin einer der Reste R und R&sub1; eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -10ºC und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung reagieren gelassen wird.
Als geeignetes funktionelles Derivat kann man die (beispielsweise mit BOP) aktivierte freie Säure, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, einen aktiven Ester oder ein Säurehalogenid, vorzugsweise das Chlorid, verwenden. Unter den aktiven Estern wird der Ester von p-Nitrophenyl besonders bevorzugt, doch die Ester von Methoxyphenyl, Trityl, Benzhydryl und dgl. sind ebenfalls geeignet.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen -10ºC und der Rückflußtemperatur variieren, doch arbeitet man im allgemeinen bei Umgebungstemperatur oder bei 30-50ºC. Es kann vorzuziehen sein, die Reaktion in Kälte auszuführen, wenn sie exotherm ist, wie in dem Fall, wo man das Chlorid als funktionelles Derivat der Säure der Formel (IV) verwendet.
Als Reaktionslösungsmittel verwendet man vorzugsweise einen Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, oder ein halogeniertes Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform od. dgl., doch können auch andere organische Lösungsmittel, die mit den eingesetzten Reagenzien kompatibel sind, z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder ein Kohlenwasserstoff, wie Hexan, verwendet werden.
Die Reaktion kann zweckmäßigerweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors, beispielsweise eines Alkalicarbonats oder eines tert.Amins durchgeführt werden.
Das Produkt, das man am Ende der Reaktion erhält, ist im allgemeinen ein Öl, welches isoliert und nach herkömmlichen Methoden charakterisiert werden kann, das aber im Rohzustand für die Reduktion mit dem Hydrid verwendet werden kann.
Als Variante können die neuen Verbindungen der Formel (I) auch durch Umsetzung von 4-(3-Trifluormethylphenyl )-1,2,3,6- tetrahydropyridin (III) mit einer Verbindung der Formel (V)
worin einer der Reste R und R&sub1; eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist und X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Elektronen anziehende Gruppe, wie die Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, darstellt.
Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und 200ºC durchgeführt.
Als bevorzugtes organisches Lösungsmittel verwendet man einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Ethanol, n-Butanol, n-Pentanol, aber es können auch andere Lösungsmittel, wie Hexan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Acetonitril, Pyridin und dgl. eingesetzt werden.
Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie Triethylamin, insbesondere für den Fall, daß X ein Halogenatom ist, ausgeführt.
Die Reaktionstemperatur kann zwischen Umgebungstemperatur (etwa 20ºC) und 200ºC variieren, und infolgedessen variieren auch die Reaktionszeiten. Im allgemeinen ist die Reaktion nach 4 bis 5 h Erhitzen bei 100-150ºC zu Ende, und das so erhaltene Endprodukt kann nach herkömmlichen Methoden isoliert und gegebenenfalls durch einfache Salzbildung in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, vorzugsweise Ethanol oder Isopropanol, einem Ether, wie 1,2-Dimethoxyethan, Ethylacetat oder einem Kohlenwasserstoff, wie Hexan, in eines seiner Salze übergeführt werden.
Will man eine Verbindung der Formel (I) erhalten, worin einer der Reste R und R&sub1; eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom ist, so kann man 4-(3-Trifluormethylphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyridin (III) auch mit der Verbindung (VI)
in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels reagieren lassen.

PRÄPARATION I

1-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]-2- (naphth-2-yl)-propanhydrochlorid

a) Man erhitzt eine Lösung von 2-(Naphth-2-yl)-propansäureethylester (8 g, 0,035 mol) und Kaliumhydroxid (8 g) in einer Mischung aus Methanol (80 ml) und Wasser (80 ml) 2 Stunden lang auf 40ºC. Man konzentriert zur Trockene, löst den Rückstand in Wasser (100 ml) und gibt konzentrierte Salzsäure bis pH 3,5 zu. Man sammelt das Niederschlag durch Filtration, löst ihn in Ethylether und filtriert die so erhaltene Lösung über Celite. Man konzentriert zur Trockene und erhält dabei 4,4 g 2-(Naphth- 2-yl)-propansäure. Fp. 112-114ºC.
b) Man rührt eine Lösung des in der obigen Stufe a) erhaltenen Produkts (4,2 g, 0,021 mol) und von 1,1-Carbonyldiimidazol (3,5 g, 0,021 mol) in Tetrahydrofuran (40 ml) 1 h lang bei Umgebungstemperatur. Man gibt eine Lösung von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (4 g, 0,018 mol) in Tetrahydrofuran (20 ml) zu, rührt 2 h lang bei Umgebungstemperatur und konzentriert zur Trockene. Man löst den so erhaltenen Rückstand in Ethylether, wäscht nacheinander mit Wasser, mit einer 2N Salzsäurelösung, mit Wasser, mit einer 10 %igen NaHCO&sub3;-Lösung und schließlich mit Wasser. Man filtriert über Celite und konzentriert zur Trockene, wobei man 6,3 g eines öligen Produkts erhält, das durch 1-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]-1-oxo-2-(naphth-2-yl)- propan gebildet ist.
c) Man gibt eine Lösung der in der obigen Stufe b) erhaltenen Verbindung (6,3 g, 0,015 mol) in Ethylether (60 ml) tropfenweise in eine Suspension von LiAlH&sub4; (1,15 g, 0,031 mol) in Ethylether (20 ml) und rührt die Reaktionsmischung 2 h lang bei Umgebungstemperatur.
Man vernichtet das überschüssige Reduktionsmittel, indem man ganz langsam Wasser zugibt, man filtriert, und man konzentriert das Filtrat zur Trockene. Man löst den Rückstand in Aceton und fällt durch Zugabe von gasförmiger Salzsäure die im Titel angeführte Verbindung als Rohprodukt aus. Man trennt den Niederschlag durch Filtration ab, man erhält die freie Base durch Neutralisieren mit Natriumhydroxid, Extraktion mit Ethylacetat und Abdampfen des organischen Lösungsmittels. Man reinigt das so erhaltene Produkt in Form der freien Base mittels Flash- Chromatografie unter Verwendung einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat 9/1 und führt es durch Behandlung mit gasförmiger Salzsäure in Propanol in das entsprechende Hydrochlorid über. Man läßt kristallisieren und filtriert, wobei man 1,5 g des im Titel angeführten Produkts erhält. Fp. 178-180ºC.

PRÄPARATION II

1-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]-2- methyl-2-(naphth-2-yl)-propanhydrochlorid

a) Man erhitzt eine Lösung von 2-Methyl-2-(naphth-2-yl)- propansäureethylester (7 g, 0,028 mol) und von Kaliumhydroxid (7 g) in einer Mischung aus Wasser (40 ml) und Ethanol (40 ml) 2 Stunden lang unter Rückfluß. Man konzentriert zur Trockene, löst den Rückstand in Wasser und wäscht die wässerige Lösung mit Ethylether. Man gibt konzentrierte Salzsäure bis pH 1 zu, man sammelt den Niederschlag durch Filtration und kristallisiert ihn in Ethanol 50º (40 ml), wobei man 3 g 2-Methyl-2- (naphth-2-yl)-propansäure erhält. Fp. 125-127ºC.
b) Man läßt eine Lösung der in der obigen Stufe a) erhaltenen Verbindung (3 g, 0,014 mol), von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (3,6 g, 0,014 mol), Benzotriazol-1-yloxy-tris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat (BOP) (5,6 g, 0,014 mol) und Triethylamin (4 ml, 0,028 mol) in Methylenchlorid (40 ml) 4 h lang bei Umgebungstemperatur stehen. Man konzentriert zur Trockene, nimmt den Rückstand in Ethylacetat auf, wäscht nacheinander mit Wasser, mit einer 2N Salzsäurelösung, mit Wasser, mit einer 2N Natriumhydroxidlösung und mit Wasser. Man filtriert über Celite und konzentriert, wobei man 4 g 1-[4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6- tetrahydropyrid-1-yl]-1-oxo-2-methyl-2-(naphth-2-yl)-propan erhält.
c) Man gibt eine Lösung der in der obigen Stufe b) erhaltenen Verbindung (4 g, 0,0094 mol) in Ethylether (40 ml) tropfenweise in eine Suspension von LiAlH&sub4; (0,7 g, 0,0184 mol) in Ethylether (40 ml). Man rührt 4 h lang bei Umgebungstemperatur und vernichtet überschüssiges Reduktionsmittel, indem man ganz langsam Wasser (1,5 g) zugibt. Man filtriert, wäscht die Lösung mit Wasser und konzentriert zur Trockene. Man reinigt den so erhaltenen Rückstand mittels Flash-Chromatografie, wobei man mit einer Mischung Cyclohexan/Ethylacetat 15/1 eluiert. Man erhält 1,4 g freie Base, die man in Isopropanol löst. Man gibt Salzsäure in Ethanol zu und läßt kristallisieren, wobei man 1,2 g des im Titel angegebenen Produkts erhält. Fp. 231-233ºC.

PHARMAKOLOGISCHE AUSWERTUNG

Die radikalhemmenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) wurden in einem Lipidperoxidationstest ausgewertet, der wie folgt durchgeführt wurde:
Homogenate des Rattenhirns (1,5 mg/ml) wurden in 100 ul Krebs-Puffer (bestehend aus 15 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM Glucose, 140 mM NaCl, 3,6 mM KCl, 1,5 mM CaCl&sub2;, 1,4 mM KH&sub2;PO&sub4; und 0,7 mM MgCl&sub2;) bei 37ºC 20 min lang im Anschluß an die Zugabe von 200 uM Fe²&spplus;, welche zur Auslösung der Reaktionen verwendet wurden, zur Inkubation gebracht.
Es wurde die Messung der Lipidperoxidation nach der von J. Braughler et al., J. Biol. Chem., 261, 10282-10289 (1986) beschriebenen Methode vorgenommen, indem die Menge an TBAR- Produkten (Thiobarbitursäure-reaktive Oxidationsprodukten), die sich in den 20 min Inkubation bilden, evaluiert wird.
Durch die Zugabe unterschiedlicher Konzentrationen der Verbindungen der Formel (I) in Krebs-Puffer konnte man leicht die CI&sub5;&sub0; dieser Verbindungen errechnen, d.h. die Konzentrationen der Verbindungen, die eine Hemmung der in den Kontrollen erzielten Lipidperoxidation um 50 % bewirken.
Bei diesem Test zeigten sich die Verbindungen der Formel (I) sehr aktiv. Insbesondere zeichnet sich die Verbindung der Formel (I), worin R und R&sub1; zwei Wasserstoffatome sind, in der Hydrochloridform durch eine CI&sub5;&sub0; in der Größenordnung von 1-2 uM aus.
Die Verbindungen der Präparationen I und II, die mehr oder weniger denselben Aktivitätsgrad zeigten, haben gegenüber der Verbindung der Formel (I), worin R und R&sub1; Wasserstoff sind, den Vorteil, daß sie eine sehr beschränkte (Verbindung der Präparation I) bzw. gar keine (Verbindung der Präparation II) serotoninerge Aktivität aufweisen.

Claims

1. Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I)

worin R und R&sub1;, unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellen, oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe sämtlicher Erkrankungen, bei denen freie Radikale eine Rolle spielen.

2. Verwendung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe pathologischer Prozesse, die Zellschädigungen bewirken.

3. Verwendung nach Anspruch 2 zur Herstellung eines Medikaments zur Kontrolle und Prophylaxe von zerebraler Degeneration und Degeneration des Rückenmarks nach einer Verletzung, von Schädigungen aufgrund von Ischämie-Reperfusion, von Hornhaut- oder Netzhautschädigungen aufgrund von Sauerstoffradikalen, von Organschädigungen im Zuge von Transplantationen, von durch Strahlung hervorgerufenen Schädigungen, von Rückfällen bei Zwölffingerdarmgeschwüren, von durch freie Radikale bildende toxische Mittel hervorgerufenen Gewebeschädigungen und von durch freie Radikale in entzündlichen Gelenksrheumatoiden bewirkten Schädigungen.

4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Verbindung der Formel (I) 1-[4-(3-Trifluormethylphenyl)- 1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]-2-(naphth-2-yl)-ethan oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze ist.

5. Verbindung der Formel (I)

worin einer der Reste R und R&sub1; eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und ihre Säureadditionssalze.

6. Verbindung nach Anspruch 5, ausgewählt aus Trifluormethylphenyl )-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]-2-(naphth- 2-yl)-propan und dessen Säureadditionssalzen.

7. Verbindung nach Anspruch 5, ausgewählt aus Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl]-2-methyl-2- (naphth-2-yl)-propan und dessen Säureadditionssalzen.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)

worin einer der Reste R und R&sub1; eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, und ihrer Säureadditionssalze, welches umfaßt:

a) die Reduktion des entsprechenden Amids der Formel (II)

worin R und R&sub1; wie oben definiert sind; oder

b) die Umsetzung von 4-(3-Trifluormethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin der Formel (III)

mit einer Verbindung der Formel (V)

worin R und R&sub1; wie oben definiert sind und X ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder eine Elektronen anziehende Gruppe darstellt;

oder

c) wenn man eine Verbindung der Formel (I) erhalten will, in der einer der Reste R und R&sub1; eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom ist, die Umsetzung der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung (VI)

in Gegenwart eines basischen Kondensiermittels;

gegebenenfalls gefolgt von der Überführung des so erhaltenen Produkts in eines seiner Säureadditionssalze.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I)

worin einer der Reste R und R&sub1; eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist, oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze enthält.

10. Verbindung der Formel (II)

worin einer der Reste R und R&sub1; eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.