WO2002062785A1 - Benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tryptasehemmer - Google Patents
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- 0 C[n]1c(ccc(N(*)C(CN(CC2)CCC2N(*)S)=O)c2)c2nc1CCc(cc1)ccc1C(N)=N Chemical compound C[n]1c(ccc(N(*)C(CN(CC2)CCC2N(*)S)=O)c2)c2nc1CCc(cc1)ccc1C(N)=N 0.000 description 1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
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-
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- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the invention relates to benzimidazoldenvate of the formula (I)
- radicals X, R1, R 2 , R3 and R 4 can have the meanings given in the claims and in the description, processes for their preparation and the use of benzimidazoldenvates as medicaments, in particular as medicaments with tryptase-inhibiting activity.
- Benzimidazoldenvate are known from the prior art as active ingredients with valuable pharmaceutical properties.
- international patent application WO 98/37075 also discloses benzimidazoles which, owing to their thrombin-inhibiting action, can be used effectively to prevent and treat venous and arterial thrombotic diseases.
- the object of the present invention is to provide new tryptase inhibitors which, owing to their tryptase-inhibiting properties, can be used to prevent and treat inflammatory and / or allergic diseases , Detailed description of the invention
- benzimidazoldenvate of the formula (I), in which the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 can have the meanings given below, have a tryptase-inhibiting action and can be used according to the invention for the prevention and treatment of diseases in which tryptase inhibitors can have a therapeutic benefit.
- R 1 is a residue selected from the group C-
- 2-Alkoxy-phenoxy may be substituted, or
- Phenyl-C-C-12-alky 1 which may be one, two or three times by one or more of the radicals hydroxy, C-
- -Ci2-Alkoxycarbonyl or CF3 may be substituted, or one directly or via a C-
- R 3 represents a hydrogen atom or a C-
- R 4 is a radical of the formula (A)
- W represents N or CH
- R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom or a group of the formula
- NH 2 may be substituted can, n is 0 or 1; optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their
- branched and unbranched alkyl groups with 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably with 1 to 6 carbon atoms, in particular with 1 to 6, are alkyl groups (also insofar as they are part of other radicals, in particular alkoxy) 4 carbon atoms considered.
- alkyl groups also insofar as they are part of other radicals, in particular alkoxy 4 carbon atoms considered.
- the following are mentioned: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl etc.
- the abovementioned designations propyl, butyl, pentyl or hexyl encompass all of the possible isomeric forms.
- propyl includes the two isomeric residues n-propyl and iso-propyl, the term butyl n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert-butyl, the term pentyl, iso-pentyl, neopentyl etc.
- Haloalkyl groups are, unless otherwise defined, branched and unbranched Haloalkyl groups with 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably with 1 to 3 carbon atoms, which are substituted by at least one halogen atom, in particular fluorine atom, are considered.
- Fluorinated radicals of the formula are preferred
- Examples include: trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, perfluoroethyl, perfluoropropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1, 1, 1-trifluoroprop-2-yl, etc.
- Alkenyl groups are branched and unbranched alkenyl groups with 2 to 12 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, in particular 2 to 4 carbon atoms, insofar as they have at least one double bond, for example also alkyl groups mentioned above, insofar as they have at least one double bond, such as vinyl (provided that no volatile enamines or enol ethers are formed), propenyl, isopropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
- Alkynyl groups are alkynyl groups with 2 to 12 carbon atoms, preferably 2 to 6
- Carbon atoms in particular 2 to 4 carbon atoms, insofar as they have at least one triple bond, for example ethynyl, propargyl, butynyl, pentynyl, hexynyl.
- Halogen is generally referred to as fluorine, chlorine, bromine or iodine.
- the term "5- or 6-membered nitrogen, oxygen and / or sulfur-containing heterocyclic group" as used with respect to radical B generally stands for an aromatic or saturated radical with 5 or 6 ring atoms, at least one ring atom is a heteroatom selected from the group N, O and S, which can optionally be condensed with a further ring system.
- the term "5- to 8-membered heterocycle" as used for the group, the R 5 and R 6 together with the enclosed nitrogen atom is usually a saturated nitrogen-containing radical having from 5 to 8 ring atoms, optionally containing one or can have several heteroatoms selected from the group N, O and S.
- heterocyclic groups are acridinyl, acridonyl, alkylpyridinyl, anthraquinonyl, ascorbyl, azaazulenyl, azabenzanthracenyl, azabenzanthrenyl, azachrysenyl, azacyclazinyl, azaindolyl, azanaphthacenyl,
- Hydroimidazolyl hydroparazinyl, hydropyrazolyl, hydropyridazinyl, hydropyrimidinyl, Imidazolinyl, imidazolyl, imidazoquinazolinyl, imidazothiazolyl, indazolebenzopyrazolyl, indoxazenyl, inosinyl, isoalloxazinyl, isothiazolyl, isoxazolidinyl, isoxazolinonyl, isoxazolinyl, isoxazolonyl.
- Benzotriazepinonyl Benzotriazolyl, Benzoxadiazinyl, Dioxadiazinyl, Dithiadazolyl, Dithiazolyl, Furazanyl, Furoxanyl, Hydrotriazolyl, Hydroxytrizinyl, Oxadiazinyl, Oxadiazolyl, Oxathiazinonylyl, Titrazolyl, Tetraazylylidyl, Pentazolylidyl, Tetrazylylidylylazylidyl, Tetrazolylidylylazidylylidonyl, Tetrazolylidylylidonyl, Pentazolylidylylidonyl, Tetradylylidylylidonyl Thiadiazolyl, thiadioxazinyl, thiathazinyl, thiatriazolyl, thiatriazolyl, triazepinyl, triazinoindolyl, triazinyl, triazolinediony
- 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated heterocycles which contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms Unless otherwise described in the definitions, furan, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, ⁇ -butylrolactone, ⁇ -pyran, ⁇ -pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, thiophene, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrrole, pyrrole, pyrrole, Pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, tetrazole, pyridine, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine,
- Piperazine triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepane, oxazole, isoxazole, oxazine, thiazole, isothiazole, thiadiazole, oxadiazole, pyrazolidine, where the heterocycle can be substituted as indicated in the definitions.
- n is preferably 1.
- R5 is preferably naphthyl, in particular naphth-2-yl, pyridyl, in particular pyrid-2-yl or pyrid-3-yl or a phenyl group optionally substituted by one or two halogen atoms, in particular selected from the formula
- i represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
- L 2 and L 3 each independently represent a hydrogen, fluorine or chlorine atom.
- R 1 is a C 1 -C 6 -alkyl group, in particular methyl, ethyl, propyl or butyl, which may be one, two or three times through one or more of the hydroxyl, C-
- R 1 is a C 1 -C 6 -alkyl group, in particular methyl, ethyl, propyl or butyl, which may be one, two or three times through one or more of the hydroxyl, C-
- R 4 is a radical of the formula (A)
- A is NR 6 ,
- R 5 is a C-
- Benzyl group means, these groups in each case optionally selected from the group halogen, -OH, halo-C ⁇ -C4-alkyl, halo-C-
- -C4-alkyl may be substituted, and
- R6 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
- R 4 is a radical of the formula (A1)
- R 5 is a hydrogen atom or a C -] - C4-alkyl, C-
- -C4-alkyl which is optionally one, two or three times by one or more of the radicals hydroxy, C-
- -C4-Alkoxy, CF3, phenoxy, COOH, halogen, -CO (-C -C4-alkoxy or -C-C4-alkoxy-phenoxy may be substituted, R 2 -C ( NH) NH 2 or -CH2-NH2 means;
- R 3 is methyl, -CH 2 -COOH, -CH2-COO- CjC ⁇ alkyl, naphthylmethyl, benzyl or
- Pyridylmethyl which is substituted on the respective aromatic and heteroaromatic ring by a radical selected from the group Ci -Cß-alkyl, -NH2, -NH (C-
- R 5 is methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, naphthyl, pyridyl or benzyl, which is optionally selected from the group halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, methyl, -OH, methoxy, -NO2, phenyl, naphthyl, pyrrolidine by one or two radicals -1-yl, -NH2, -NH-methyl, -N (methyl) 2 , -NH-ethyl,
- R6 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl, optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.
- R 1 denotes methyl, ethyl, propyl or butyl, preferably methyl
- R 3 is methyl, -CH 2 -COOH, -CH 2 -COO-ethyl, naphthylmethyl, benzyl or
- R 5 is phenyl, naphthyl, pyridyl or benzyl, which is optionally selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine and one or two radicals,
- Trifluoromethyl, methyl, -OH, methoxy and phenyl can be substituted, R 6 is hydrogen or methyl, optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.
- R 3 is methyl, -CH 2 -COOH, -CH 2 -COO-ethyl, naphthylmethyl, benzyl or pyridylmethyl;
- R 5 is phenyl, naphthyl, pyridyl or benzyl, which may optionally be substituted by one or two radicals selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, methyl, -OH, methoxy and phenyl,
- R6 is hydrogen or methyl, optionally in the form of their tautomers, their racemates or theirs
- R 1 is methyl;
- R 2 -C ( NH) NH 2 ;
- R 3 is methyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-ethyl, benzyl, naphth-1-ylmethyl or pyrid-
- each R 3 is hydrogen, -CH 2 -COOH, -CH 2 -COO-ethyl, methyl, butyl, benzyl,
- Pyridylmethyl or naphthalinylmethyl means, where the aromatic groups can each be substituted by Ci-Cß-alkyl, -NO2, -NH2, -NH-C-
- R 5 is a C-
- Pyridylcarbonyl group means, these groups in each case optionally by one or more, preferably one, two or three, in particular one or two radicals selected from the group halogen, -OH, -C -] - C4-alkyl, C-
- -C4-alkyl) 2 may be substituted, and
- R 6 represents a hydrogen atom or a methyl group, optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.
- the present invention furthermore relates to compounds which, owing to a functionality which can be split off in vivo, are only converted by the organism into the therapeutically active compounds of the general formula (I) after they have been taken by the patient. Such compounds are called prodrugs.
- a further aspect of the present invention accordingly targets prodrugs of the formula (II)
- R 7 is hydroxy, -COO-C-
- CF3 can be substituted means, optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.
- Preferred prodrugs of the formula (II) are those in which
- R 7 hydroxy, -COO-C-
- OH, halogen or CF3 may be substituted, optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their diastereomers and their mixtures, and, if appropriate, their pharmacologically acceptable acid addition salts.
- R 7 hydroxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propyloxycarbonyl, 2,2,2-
- Trichloroethoxycarbonyl, butyloxycarbonyl, benzoyl, benzyloxycarbonyl or nicotinoyl means, optionally in the form of their tautomers, their racemates, their enantiomers, their
- the present invention further aims at the use of the compounds of the general formula (I) defined above and on the prodrugs of the general formula (II) for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases in which tryptase inhibitors can have a therapeutic benefit.
- preference is given to the use of compounds of the general formula (I) mentioned above for the preparation of a medicament for the prevention and / or treatment of inflammatory and / or allergic Diseases.
- the use of the compounds of the general formula (I) mentioned at the outset is particularly preferred for the production of a medicament for the prevention and / or treatment of bronchial asthma, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopic dermatitis, urticaria, allergic otitis, allergic gastrointestinal diseases, Crohn's disease , Ulcerative colitis, anaphylactic shock, septic shock, shock lung (ARDS) and arthritis.
- ARDS septic shock
- arthritis also of interest is the use of the compounds of the general formula (I) mentioned at the outset for the production of a medicament for the prevention and / or treatment of diseases with remodeling processes in the respiratory tract and the lung parenchyma, such as chronic (obstructive) bronchitis and interstitial
- Lung diseases such as idiopathic pulmonary fibrosis, fibrosing alveolitis, sarcoidosis and histiocytosis X and other fibrosing diseases such as scarring, collagenosis such as lupus erythematosus and scleroderma as well as arteriosclerosis, psoriasis and neoplasia.
- reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as acetic acid, methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane.
- a solvent or solvent mixture such as acetic acid, methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane.
- Suitable dehydrating agents are, for example, isobutyl chloroformate, tetraethyl orthocarboxylate, triethyl orthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, 1-2-1-dihydrochloride EEDQ), 1, 2-dihydro-2 - / - propyloxy-quinoline-1-carboxylic acid - / - propyl ester (IIDQ),
- N.N'-dicyclohexylcarbodiimide N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benzotriazole, 2- (1 H-benzotriazol-1-yl) - 1, 1, 3, 3-tetramethyluronium tetrafluoroborate, 2- (1 H-benzotriazol-1-yl) -1, 1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate / 1-hydroxy-benzotriazole, N.N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride.
- a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methylmorpholine or triethylamine may prove expedient.
- the reaction is usually carried out at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 20 and 120 ° C.
- the nitrobenzimidazole derivatives (3) obtainable according to the procedure described above can be reductively converted into the aminobenzimidazoles (4) (stage iii, scheme 1).
- the nitro group is reduced to the compounds (3), for example, by catalytic hydrogenations in organic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, optionally also in a mixture with dimethylformamide, ethyl acetate, dioxane or acetic acid, at elevated hydrogen pressure or at normal pressure at temperatures between 0-50 ° C, preferably at 20-40 ° C.
- organic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, optionally also in a mixture with dimethylformamide, ethyl acetate, dioxane or acetic acid, at elevated hydrogen pressure or at normal pressure at temperatures between 0-50 ° C, preferably at 20-40 ° C.
- Common hydrogenation catalysts are suitable as catalysts. Palladium and Raney nickel are preferred. Palladium is preferably used in accordance with the invention. Palladium on carbon (5%) is particularly preferred as catalyst.
- This reaction takes place in protic, water-miscible organic solvents such as short-chain alcohols (methanol, ethanol, isopropanol) or in a mixture of the abovementioned solvents with water, optionally with acetic acid, dimethylformamide or ethyl acetate.
- the reaction is usually carried out at elevated temperature, preferably under reflux of the particular solvent or solvent mixture.
- After complete conversion of the starting compounds (3) is worked up in the usual way.
- the compounds (4) can be purified, for example, by crystallization from nonpolar organic solvents, such as diethyl ether or petroleum ether, optionally in a mixture with ethyl acetate.
- the compounds (5) are formed according to scheme 2 by reaction with the compounds R -Nu, where Nu for a nucleofugal leaving group such as chlorine, bromine, iodine, methanesulfonate, methyl triflate, p -Toluenesulfonate etc. stands.
- the compounds (5) can be obtained from the compounds (4) in the sense of reductive amination by reaction with appropriately substituted ketones or aldehydes under reductive conditions.
- the reaction of compounds (4) with R 3 -Nu according to stage iv can be carried out as follows.
- a compound (4) is dissolved in a polar solvent, such as dimethylformamide, dimethylactamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, preferably dimethylformamide and particularly preferably anhydrous, optionally absolute dimethylformamide.
- a base and the corresponding alkylating agent R 3 -Nu are added to the solution thus obtained.
- Suitable bases are the alkali or alkaline earth carbonates of lithium, sodium, potassium, calcium such as sodium carbonate, lithium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and preferably potassium carbonate.
- the procedure is as follows.
- a suitable solvent such as dichloromethane, dichloroethane, methanol, ethanol, tetrahydrofuran or toluene
- the compound (4) is dissolved and between 0-60 ° C, preferably at 20-40 ° C with the corresponding carbonyl compound in the presence of an acid, preferably one Carboxylic acid, particularly preferably a short-chain carboxylic acid, most preferably acetic acid.
- a suitable reducing agent is then added.
- Na [HB (OAc) 3], Na [BH 3 CN], NaBH 4 , Pd / CH 2 are preferred, Na [HB (OAc) 3J is preferred.
- the product is purified by crystallization or chromatography on silica gel.
- the compounds (IIIA) can be reacted with the amines according to stage vi to give the intermediates (III).
- the compound (IIIA) is dissolved in a polar solvent, such as dimethylformamide, dimethylactamide, methylene chloride, tetrahydrofuran, preferably dimethylformamide and particularly preferably anhydrous, optionally absolute dimethylformamide.
- a base and the corresponding amine are added to the solution thus obtained. As the base come the alkali or
- Alkaline earth carbonates of lithium, sodium, potassium, calcium such as sodium carbonate, lithium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and preferably potassium carbonate.
- the reaction mixture is stirred for 0.5-8h, preferably 1-4h at elevated temperature, preferably at 50-120 ° C, especially under reflux of the solvent used. After complete sales, the usual way worked up and the crude product obtained purified by crystallization or chromatography on silica gel.
- Formula (III), in which R 6 is different from hydrogen, can be obtained by alkylation with an alkylating reagent R 6 -X 3 (with X 3 : halide, mesylate, tosylate, etc.) or by reductive amination according to the methods described in Scheme 2 receive.
- a compound of general formula (I) is obtained, for example, by treating a compound of general formula (III) with an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol, optionally in a mixture with another organic solvent such as chloroform, nitrobenzene or toluene in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting an appropriate amide with a thalkyloxonium salt such as triethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -10 and 50 ° C, but preferably at 0-20 ° C and below Aminolysis with, for example, alcoholic ammonia solution.
- an appropriate alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol
- another organic solvent such as chloroform, nitrobenzene or toluen
- the compounds of the general formula (I) can be obtained by reacting a compound of the general formula (III) with sulfur nucleophiles such as, for example, hydrogen sulfide, ammonium or sodium sulfide, sodium hydrogen sulfide, Carbon disulfide, thioacetamide or bistrimethylsilylthioether, optionally in the presence of bases such as triethylamine, ammonia, sodium hydride or sodium alcoholate in solvents such as methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, pyridine, dimethylformamide or 1,3-dimethyl-imidazolidin-2-one at 20-100 ° C and subsequent treatment with a suitable methylating agent such as methyl iodide or dimethyl sulfate in a solvent such as acetonitrile or acetone at temperatures between -10 and 50 ° C, but preferably at 0-20 ° C and subsequent treatment with ammonia, ammonium carbonate or ammonium chlor
- the compounds of the general formula (I) according to the invention are obtainable by treating a compound of the general formula (IM) with lithium hexamethyldisilazide in a suitable organic solvent, e.g. Tetrahydrofuran at temperatures between -20 and 50 ° C, but preferably at 0-20 ° C and subsequent hydrolysis with dilute hydrochloric acid at 0-5 ° C.
- a suitable organic solvent e.g. Tetrahydrofuran
- Another alternative approach to compounds of general formula (I) is by treating a compound of general formula (III) with ammonium chloride and trimethylaluminum in a suitable organic solvent such as e.g. Toluene at temperatures between 20 and 150 ° C, but preferably at 110 ° C.
- a compound of general formula (II) is obtained, for example, by treating a compound of general formula (III) (Scheme 3, step vii) with hydroxylamine in the presence of carbonates or alcoholates of the alkali or alkaline earth metals in solvents such as methanol, ethanol, n -Propanol or isopropanol, optionally in a mixture with dioxane or tetrahydrofuran.
- the alcoholates can be prepared from the respective alkali metals or metal hydrides and the corresponding alcohol.
- the reaction is preferably carried out at 20-100 ° C., particularly preferably at the boiling point of the solvent used.
- Compounds of the general formula (II) are alternatively obtainable by treating a compound of the general formula (III) with a corresponding alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol or benzyl alcohol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or by reacting a corresponding amide with a Trialkyloxonium salt such as T ethyloxonium tetrafluoroborate in a solvent such as methylene chloride, tetrahydrofuran or dioxane at temperatures between -10 and 50 ° C, but preferably at 0-20 ° C and subsequent
- Treatment with hydroxylamine in the presence of bases in a suitable alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol etc. at temperatures between -10 and 50 ° C, but preferably at 0-20 ° C.
- a compound of the general formula (I) can be obtained, for example, from
- the compounds of the formula (III) are valuable intermediates for the preparation of the benzimidazole derivatives of the general formula (I) according to the invention and of the prodrugs of the general formula (II) according to the invention.
- the compounds according to the invention can be used as medicaments, in particular as medicaments with tryptase-inhibiting activity. Can be used wherever tryptase inhibitors can have therapeutic benefits.
- fibrosis such as pulmonary fibrosis, fibrosing alveolitis and scarring, of collagenoses such as lupus erythematosus and scleroderma, and of arteriosclerosis, psoriasis and neoplasia ,
- Methylamine solution taken up, 2.5 days at room temperature and 2 h at 40-
- Ice water decomposes It is made alkaline with NH3 with stirring / cooling and stirred at room temperature for 1 h. The solid is filtered off, washed with water and recrystallized from DMF. Yield: 11.7 g (76.4%); Mp: 202-204 ° C.
- the mixture is stirred until the starting material has completely dissolved and then kept overnight at 0-5 ° C.
- the ethanol is at a maximum of 40 ° C. and the residue was taken up in 40 ml of an ethanolic ammonia solution saturated at 0 ° C.
- N- ⁇ 2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -1-methyl-benzimidazol-5-yl ⁇ -N- (4-tert-butylphenyl-methyl) -2-chloroacetamide was prepared according to Example 1, Stage f implemented with 4- (2-pyridyl) amino piperidine. The chromatographic purification was carried out on silica gel.
- stage g N- ⁇ 2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -1-methylbenzimidazol-5-yl ⁇ -N- (4-tert-butylphenylmethyl) -2- [4- (2-pyridylamino) piperid-1-yl] acetamide converted to the title compound.
- the purification was carried out chromatographically on silica gel.
- the residue is chromatographed on silica gel.
- the methylated trifluoroacetamide is taken up in MeOH, with 10 mL conc. aqueous ammonia solution and stirred at 30-40 ° C for 4 h.
- the methanol is distilled off, the residue is taken up in 75 ml of ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated.
- the product is crystallized from diethyl ether. Yield: 6.5 g (75%); Mp: 155-158 ° C.
- stage e 2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -1-methyl-5-methylamino-benzimidazole are reacted with chloroacetyl chloride.
- the purification was carried out chromatographically on silica gel. Yield: 68%.
- stage f was N- ⁇ 2- [2- (4-cyanophenyl) ethyl] -1-methyl-benzimizazol-5-yl ⁇ -N-methyl-2-chloroacetamide with 4- (2- Chlorophenyl) amino-1-piperidine and purified by column chromatography on silica gel. Yield: 86%.
- Example 84 Nf 2-.2- (4-Aminobenzvl.-Ethvl] -1-methyl-benzimidazole-5-vl) -N-methyl-2- [4- (2-chloro-4-fluorophenylamino) piperide- 1-yl] -acetamide. ditrifluoroacetate
- stage e 2- [2- (4- (tert-butyloxycarbonylamino) benzyl) ethyl] -1-methyl-5-methylamino-benzimidazole (2.1 g, 5.3 mmol) are reacted with chloroacetyl chloride.
- the purification was carried out chromatographically on silica gel. Yield: 2.5 g (100%).
- the compounds according to the invention are notable for their tryptase-inhibiting activity. Said ability to inhibit tryptase was tested according to the test description below. The determination is carried out in Tris HCl buffer (100 mM), which additionally contains calcium (5 mM) and heparin (100 mg / ml), at pH 7.4. The standard used is rh beta tryptase, which can be purchased, for example, from Promega. Np-Tosyl-Gly-Pro-Lys-para-nitroaniline serves as the substrate in a concentration of 0.6 mM. The substrate is digested by tryptase to produce p-nitroaniline, which can be measured at 405 nm.
- An incubation time of 5 minutes and an incubation temperature of 37 ° C. are usually selected.
- As enzyme activity 0.91 U / ml are used.
- the determination is carried out in an auto analyzer (Cobas Bio) from Hofmann LaRoche.
- the potential inhibitory substances are used in concentrations of 10 ⁇ M in the screening, the inhibition of tryptase being stated in percent. If the inhibition is over 70%, the IC 50 is determined (concentration at which 50% of the enzyme activity is inhibited).
- the substrate is added to start the reaction, the formation of p-nitroaniline being taken as a measure of the enzyme activity after 5 minutes after testing the linearity.
- the tryptase inhibitors according to the invention can be administered orally, transdermally, by inhalation or parenterally.
- the compounds according to the invention are present here as active constituents in customary dosage forms, for example in compositions which essentially consist of an inert pharmaceutical carrier and an effective dose of the active ingredient, such as tablets, coated tablets, capsules, wafers, powders, solutions, suspensions, emulsions , Syrups, suppositories, transdermal systems etc.
- An effective dose of the compounds according to the invention is between 1 and 100, preferably between 1 and 50, particularly preferably between 5-30 mg / dose in the case of oral use, and between 0.001 and.
- intravenous or intramuscular use 50 preferably between 0.1 and 10 mg / dose.
- Solutions which contain 0.01 to 1.0, preferably 0.1 to 0.5% active ingredient are suitable for inhalation.
- the use of powders is preferred for inhalation application.
- the compounds according to the invention as Infusion solution, preferably in a physiological saline or nutrient solution.
- the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active compounds. Suitable forms of use are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders.
- Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient (s) with known auxiliaries, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
- auxiliaries for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents to achieve the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
- auxiliaries for example inert d
- coated tablets can be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents commonly used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
- the core can also consist of several layers in order to achieve a depot effect or to avoid incompatibilities.
- the coated tablet to achieve a depot effect can consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
- Juices of the active substances or combinations of active substances according to the invention can additionally contain a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings, such as vanillin or orange extract, contain. You can also suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethyl cellulose, wetting agents, for example
- Injection solutions are prepared in a customary manner, for example with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, and are filled into injection bottles or ampoules.
- the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatin capsules.
- inert carriers such as lactose or sorbitol
- Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
- a therapeutically effective daily dose is between 1 and 800 mg, preferably 10-300 mg per adult.
- the finely ground active ingredient, milk sugar and part of the corn starch are mixed together.
- the mixture is sieved, whereupon it is moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet-granulated and dried.
- the granules, the rest of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
- the mixture is compressed into tablets of a suitable shape and size.
- the finely ground active ingredient, part of the corn starch, milk sugar, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and processed with the rest of the corn starch and water to form a granulate, which is dried and sieved.
- the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate are added, and the mixture is mixed and pressed into tablets of a suitable size.
- the active ingredient, corn starch, milk sugar and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
- the moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve.
- After adding magnesium stearate The active ingredient, corn starch, milk sugar and polyvinylpyrrolidone are mixed well and moistened with water.
- the moist mass is pressed through a sieve with a 1 mm mesh size, dried at approx. 45 ° C and then the granules are passed through the same sieve.
- magnesium stearate domed dragee cores with a
- the dragee cores thus produced are coated in a known manner with a layer consisting essentially of sugar and talc.
- the finished coated tablets are polished with wax.
- the substance and corn starch are mixed and moistened with water.
- the moist mass is sieved and dried.
- the dry granules are sieved and mixed with magnesium stearate.
- the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules.
- the active ingredient is dissolved in water at its own pH or, if appropriate, at pH 5.5 to 6.5, and sodium chloride is added as the isotonic agent, the solution obtained is filtered pyrogen-free and the filtrate is filled into ampoules under aseptic conditions, which are then sterilized and sealed ,
- the ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active ingredient.
- the hard fat is melted.
- the milled active substance is homogeneously dispersed at 40 ° C. It is cooled to 38 ° C and poured into weakly pre-cooled suppository molds.
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Abstract
Die Erfindung betrifft Carboxamid-substituierte Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I), worin die Reste X, R<1>, R<2>, R<3> und R<4> die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von Carboxamid-substituierten Benzimidazolderivaten als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit Tryptase-inhibierender Wirkung.
Description
BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND USE THEREOF AS TRYPTASE INHIBITORS
Die Erfindung betrifft Benzimidazoldenvate der Formel (I)
Hintergrund der Erfindung
Benzimidazoldenvate sind als Wirkstoffe mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften aus dem Stand der Technik bekannt. So offenbart die Internationale Patentanmeldung WO 98/37075 neben anderen bicyclischen Heterocyclen auch Benzimidazole, die sich aufgrund einer thrombinhemmenden Wirkung zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen wirksam einsetzen lassen.
Anders als der vorstehend beschriebenen und im Stand der Technik bereits bekannten Verwendung von Benzimidazoldenvaten, liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, neue Tryptase-inhibitoren bereitzustellen, die aufgrund ihrer Tryptase-inhibierenden Eigenschaften zur Vorbeugung und Behandlung entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen eingesetzt werden können.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Benzimidazoldenvate der Formel (I), worin die Reste R1 , R2, R3 und R4 die nachstehend genannten Bedeutungen tragen können, eine Tryptase-inhibierende Wirkung aufweisen und erfindungsgemäß zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen Verwendung finden können, in denen Tryptase-inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit Benzimidazoldenvate der Formel (I)
R1 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C-| -C<|2-Alkyl, C2-C-|2-Alkenyl und
C2-C-| 2-Alkinyl, welcher gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-| -C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH,
Halogen, -CO(C-ι -Cπ 2-alkoxy), -CO-NR5R6, -NR5R6 oder C-| -C-|2-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann, oder
Phenyl-C-ι-C-12-alky1. welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-| -C-|2-Alkoxy, Carboxy, Halogen,
C-|-Ci2-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder ein direkt oder über eine C-| -C-|2-Alkylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und de Gegebenenfalls durch C-ι -C<i2-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, bedeutet; R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C-|-C-|2-Alkylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe -COOH, -COO-C-i^-Alkyl, Furanyl, Benzofuranyl,
Thiophenyl, Benzothiophenyl, Anthracenyl, Phenyl, Pyridyl und Naphthyl substituiert sein kann, wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Substituenten ihrerseits jeweils ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-C-12- Alkyl, C-|-Ci2-Alkoxy, Halogen,
-NH2, -NH(C-|-C-|2- alkyl), -N(C-|-Ci2-alkyl)2, NO2, Hydroxy, -CF3, -NHCO-C-|-Cι2-alkyl, - COOH, -COO(C1-C12-alkyl), -CONH2, -CONHfC-i-C^-alkyl), -CON(C-| -C12- alkyl)2, -CONH(Cι-Ci2-alkyl)-COO(C-|-C-|2-alkyl) und Phenyl-C-|-Ci2-alkyl substituiert sein können; X für >C=O, >CH2 oder -CH2CH2- steht;
R4 einen Rest der Formel (A)
A im Falle n = 0, für NR6, und im Falle n = 1 für O, CHR6 oder NR6 steht; R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
-B-(CO)m-, wobei
B für eine C-|-C-i 2-Alkyl-, Cß-Cs-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl oder eine
Fluorenylguppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelhaltige heterocylische Gruppe steht, wobei die Gruppe B jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-Cι -Ci2-Alkyl, Halo-Cι -C-12-Alkoxy, -OH, Cι-C-12-Alkyl, C-| -C-i 2-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-H,
-CO-O-C-|-C-|2-alkyl, -NO2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2,
-NH-C-ι-C-12-alkyl, -NH-Phenyl, -NH-Pyridyl, -N(Cι-Cι2-alkyl)2 und -
C(=NH)NH2 substituiert sein können, und m 0 oder 1 bedeutet, oder R5 und RÖ zusammen mit dem verknüpften Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C-|-Ci2-Alkyl, -OH, -C-|-C<|2-Alkyl,
Phenoxy,
Benzyloxy, -CO-O-C-|-C-|2-alkyl, -NO2, Phenyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl,
-NH2, -NH-C-ι-C-12-alkyl, -NH-Pyridyl, -N(C1-C-|2-a"<yl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können, n 0 oder 1 ist; gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer
Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Alkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc.
Gegebenfalls werden zur Bezeichnung der vorstehend genannten Alkylreste auch gängige Abkürzungen wie Me für Methyl, Et für Ethyl etc. verwendet.
Als Haloalkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Haloalkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte
Haloalkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welche durch mindestens ein Halogenatom, insbesondere Fluoratom substituiert sind, betrachtet. Bevorzugt sind fluorierte Reste der Formel
-(CH2)p-(CF2)q-Y wobei p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, q eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und Y für Wasserstoff oder Fluor steht.
Beispielsweise seien genannt: Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Perfluorethyl, Perfluorpropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1 ,1 ,1- Trifluorprop-2-yl, etc..
Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkinylgrupppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomenn, bevorzugt 2 bis 6
Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.
Der Begriff "5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelhaltige heterocylische Gruppe" wie er bezüglich des Restes B verwendet wird, steht in der Regel für einen aromatischen oder gesättigten Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O und S ist, welcher gegebenenfalls mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann.
Der Begriff "5- bis 8-gliedriger Heterocyclus" wie er für die Gruppe benutzt wird, die R5 und R6 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom bilden, steht in der Regel für einen gesättigten Stickstoffhaltigen Rest mit 5 bis 8 Ringatomen, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S aufweisen kann.
Als besondere heterocyclische Gruppen seien beispielsweise Acridinyl, Acridonyl, Alkylpyridinyl, Anthrachinonyl, Ascorbyl, Azaazulenyl, Azabenzanthracenyl, Azabenzanthrenyl, Azachrysenyl, Azacyclazinyl, Azaindolyl, Azanaphthacenyl,
Azanaphthalenyl, Azaprenyl, Azatriphenylenyl, Azepinyl, Azinoindolyl, Azinopyrrolyl, Benzacridinyl, Benzazapinyl, Benzofuryl, Benzonaphthyridinyl, Benzopyranonyl, Benzopyranyl, Benzopyronyl, Benzochinolinyl, Benzochinolizinyl, Benzothiepinyl, Benzothiophenyl, Benzylisoquinolinyl, Bipyridinyl, Butyrolactonyl, Caprolactamyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Catechinyl, Chromenopyronyl, Chromonopyranyl, Cumarinyl, Cumaronyl, Decahydrochinolinyl, Decahydrochinolonyl, Diazaanthracenyl, Diazaphenanthrenyl, Dibenzazapinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiphenyl, Dichromylenyl, Dihydrofuranyl, Dihydroisocumarinyl, Dihydroisochinolinyl, Dihydropyranyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyridonyl, Dihydropyronyl, Dihydrothiopyranyl, Diprylenyl, Dioxanthylenyl, Oenantholactamyl, Flavanyl, Flavonyl, Fluoranyl, Fluoresceinyl, Furandionyl, Furanochromanyl, Furanonyl, Furanochinolinyl, Furanyl, Furopyranyl, Furopyronyl, Heteroazulenyl, Hexahydropyrazinoisoquinolinyl, Hydrofuranyl, Hydrofuranonyl, Hydroindolyl, Hydropyranyl, Hydropyridinyl, Hydropyrrolyl, Hydrochinolinyl, Hydrothiochromenyl, Hydrothiophenyl, Indolizidinyl, Indolizinyl, Indolonyl, Isatinyl, Isatogenyl, Isobenzofurandionyl, Isobenzfuranyl, Isochromanyl, Isoflavonyl, Isoindolinyl, Isoindolobenzazapinyl, Isoindolyl,
Isochinolinyl, Isochinuclidinyl, Lactamyl, Lactonyl, Maleimidyl, Monoazabenzonaphthenyl, Naphthalenyl, Naphthimidazopyridindionyl, Naphthindolizinedionyl, Naphthodihydropyranyl, Naphthofuranyl, Naphthyridinyl, Oxepinyl, Oxindolyl, Oxolenyl, Perhydroazolopyridinyl, Perhydroindolyl, Phenanthrachinonyl, Phthalideisoquinolinyl, Phthalimidyl, Phthalonyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Prolinyl, Parazinyl, Pyranoazinyl, Pyranoazolyl, Pyranopyrandionyl, Pyranopyridinyl, Pyranochinolinyl, Pyranopyrazinyl, Pyranyl, Pyrazolopyridinyl, Pyridinethionyl, Pyridinonaphthalenyl, Pyridinopyridinyl, Pyridinyl, Pyridocolinyl, Pyridoindolyl, Pyridopyridinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyridopyrrolyl, Pyridochinolinyl, Pyronyl, Pyrrocolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolizidinyl, Pyrrolizinyl, Pyrrolodioazinyl,
Pyrrolonyl, Pyrrolopyrmidinyl, Pyrrolochinolonyl, Pyrrolyl, Chinacridonyl, Chinolinyl, Chinolizidinyl, Chinolizinyl, Chinolonyl, Chinuclidinyl, Rhodaminyl, Spirocumaranyl, Succinimidyl, Sulpholanyl, Sulpholenyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiapyranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothipyranonyl, Tetrahydrothipyranyl, Tetronyl, Thiaphenyl, Thiachromanyl, Thiadecalinyl, Thianaphthenyl, Thiapyranyl, Thiapyronyl, Thiazolopyridinyl, Thienopyridinyl, Thienopyrrolyl, Thienothiophenyl, Thiepinyl, Thiochromenyl, Thiocumarinyl, Thiopyranyl, Triazaanthracenyl, Triazinoindolyl, Triazolopyridinyl, Tropanyl, Xanthenyl, Xanthonyl, Xanthydrolyl, Adeninyl, Alloxanyl, Alloxazinyl, Anthranilyl, Azabenzanthrenyl, Azabenzonaphthenyl, Azanaphthacenyl,
Azaphenoxazinyl, Azapurinyl, Azinyl, Azoloazinyl, Azolyl, Barbituric Acid, Benzazinyl, Benzimidazolethionyl, Benzimidazolonyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzocinnolinyl, Benzodiazocinyl, Benzodioxolanyl; Benzodioxolyl, Benzopyridazinyl, Benzothiazepinyl, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazinyl, Benzoxazolinonyl, Benzoxazolyl, Cinnolinyl, Depsidinyl, Diazaphenanthrenyl, Diazepinyl, Diazinyl, Dibenzoxazepinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydropyridazinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydrothiazinyl, Dioxanyl, Dioxenyl, Dioxepinyl, Dioxinonyl, Dioxolanyl, Dioxolonyl, Dioxopiperazinyl, Dipyrimidopyrazinyl, Dithiolanyl, Dithiolenyl, Dithiolyl, Flavinyl, Furopyrimidinyl, Glycocyamidinyl, Guaninyl, Hexahydropyrazinoisoquinolinyl, Hexahydropyridazinyl, Hydantoinyl,
Hydroimidazolyl, Hydroparazinyl, Hydropyrazolyl, Hydropyridazinyl, Hydropyrimidinyl,
Imidazolinyl, Imidazolyl, Imidazoquinazolinyl, Imidazothiazolyl, Indazolebenzopyrazolyl, Indoxazenyl, Inosinyl, Isoalloxazinyl, Isothiazolyl, Isoxazolidinyl, Isoxazolinonyl, Isoxazolinyl, Isoxazolonyl. Isoxazolyl, Lumazinyl, Methylthyminyl, Methyluracilyl, Morpholinyl, Naphthimidazolyl, Oroticyl, Oxathianyl, Oxathiolanyl, Oxazinonyl, Oxazolidinonyl, Oxazolidinyl, Oxazolidonyl, Oxazolinonyl, Oxazolinyl, Oxazolonyl, Oxazolopyrimidinyl, Oxazolyl, Perhydrocinnolinyl, Perhydropyrroloazinyl, Perhydropyrrolothiazinyl, Perhydrothiazinonyl, Perimidinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phenoxazonyl, Phthalazinyl, Piperazindionyl, Piperazinodionyl, Polyquinoxalinyl, Pteridinyl, Pterinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolidonyl, Pyrazolinonyl, Parazolinyl, Pyrazolobenzodiazepinyl, Pyrazolonyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyrazolotriazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridazonyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyrimidinethionyl, Pyrimidinyl, Pyrimidionyl, Pyrimidoazepinyl, Pyrimidopteridinyl, Pyrrolobenzodiazepinyl, Pyrrolodiazinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Chinazolidinyl, Chinazolinonyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Sultamyl, Sultinyl, Sultonyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydropyrazinyl, Tetrahydropyridazinyl, Tetrahydroquinoxalinyl, Tetrahydrothiazolyl, Thiazepinyl, Thiazinyl, Thiazolidinonyl, Thiazolidinyl, Thiazolinonyl, Thiazolinyl, Thiazolobenzimidazolyl, Thiazolyl, Thienopyrimidinyl, Thiazolidinonyl, Thyminyl, Triazolopyrimidinyl, Uracilyl, Xanthinyl, Xylitolyl, Azabenzonapththenyl, Benzofuroxanyl, Benzothiadiazinyl,
Benzotriazepinonyl, Benzotriazolyl, Benzoxadiazinyl, Dioxadiazinyl, Dithiadazolyl, Dithiazolyl, Furazanyl, Furoxanyl, Hydrotriazolyl, Hydroxytrizinyl, Oxadiazinyl, Oxadiazolyl, Oxathiazinonyl, Oxatriazolyl, Pentazinyl, Pentazolyl, Pentazinyl, Polyoxadiazolyl, Sydonyl, Tetraoxanyl, Tetrazepinyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolyl, Thiadioxazinyl, Thiathazinyl, Thiatriazolyl, Thiatriazolyl, Triazepinyl, Triazinoindolyl, Triazinyl, Triazolinedionyl, Triazolinyl, Triazolyl, Trioxanyl, Triphenodioxazinyl, Triphenodithiazinyl, Trithiadiazepinyl, Trithianyl oder Trioxolanyl genannt.
Als besonders bevorzugte 5- ,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten
können, werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben beispielsweise Furan, Tetrahydrofuran, Tetrahydrofuranon, γ-Butylrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol.Tetrazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin,
Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.
Verbindungen der Formel (I), worin X für >C=O, W für N und A für NR6 steht, sind bevorzugt.
m ist vorzugsweise 0, und n ist vorzugsweise 1.
R5 ist vorzugsweise Naphthyl, insbesondere Naphth-2-yl, Pyridyl, insbesondere Pyrid-2-yl oder Pyrid-3-yl oder eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome substituierte Phenylgruppe, insbesondere ausgewählt der Formel
L2 und L3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff, Fluor- oder Chloratom stehen.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R1 eine C-i -Cß-Alkylgruppe, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl bedeutet, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-|-C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen,
-CO(C-ι-C4-alkoxy), -CO-NR5R6, -NR5R6 oder C-|-C -Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann.
Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), worin R4 einen Rest der Formel (A) bedeutet, A NR6 bdeutet,
R5 eine C-|-C4-Alkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Fluorenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl- oder
Benzylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, Halo-C<ι-C4-Alkyl, Halo-C-| -C4-Alkoxy, C-|-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-OH, -CO-O-C-|-C4-alkyl, -NO2,
Pyridyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C-|-C4-alkyl, substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C-j-C4-Alkylgruppe bedeutet.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R1 Methyl, Ethyl oder Propyl bedeutet; und
R4 einen Rest der Formel (A1 )
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C-]-C4-Alkyl-, C-|-C4-Alkanoyl-, Phenyl-,
Naphthyl-, Fluorenyl-, Anthracenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl-, Benzylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste, vorzugsweise einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-Cι-C4-Alkyl, Halo-Cι-C4-Alkoxy, -OH, C-| -C4-Alkyl,
C-|-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-C-|-C4-alkyl, -NO2, Pyridyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2,
-NH-C-| -C4-alkyl, -N(Cι -C4-alkyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können, und R6 ein Wasserstoffatom oder eine C-|-C4-Alkylgruppe bedeutet.
Bevorzugt sind ferner Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin
R1 C-| -C4-Alkyl bedeutet, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-| -C4-Alkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen, -CO(Cι -C4-alkoxy oder Cι-C4-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann, R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 bedeutet;
R3 Methyl, -CH2-COOH, -CH2-COO- C-j-C^alkyl, Naphthylmethyl, Benzyl oder
Pyridylmethyl, die am jeweiligen aromatischen und heteroaromatischen Ring durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Ci -Cß-Alkyl, -NH2, -NH(C-|-C4- alkyl) und -N(C-| -C4-alkyl)2 substituiert sein können, R4 einen Rest der Formel (A), worin A NR6 bedeutet; X >C=O bedeutet;
R5 Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Benzyl, welches gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Methyl, -OH, Methoxy, -NO2, Phenyl, Naphthyl, Pyrrolidin-1-yl, -NH2, -NH-Methyl, -N(Methyl)2, -NH-Ethyl,
-N(Ethyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein kann, bedeutet,
R6 Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Benzimidazol-Derivate der Formel (I), worin R1 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, bevorzugt Methyl bedeutet;
R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2, bevorzugt -C(=NH)NH2 bedeutet; R3 Methyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Naphthylmethyl, Benzyl oder
Pyridylmethyl bedeutet, R4 einen Rest der Formel (A1 ) bedeutet; X >C=O bedeutet;
R5 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Benzyl, welches gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Jod,
Trifluormethyl, Methyl, -OH, Methoxy und Phenyl substituiert sein kann, bedeutet, R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind ferner Benzimidazol-Derivate der Formel (I), worin R Methyl; R2 -C(=NH)NH2;
R3 Methyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Naphthylmethyl, Benzyl oder Pyridylmethyl; R4 einen Rest der Formel (A1 ); X >C=O;
R5 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl oder Benzyl, welches gegebenenfalls durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Jod, Trifluormethyl, Methyl, -OH, Methoxy und Phenyl substituiert sein kann, bedeutet,
R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer
Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäß von besonderer Bedeutung sind Benzimidazol-Derivate der Formel (I), worin
R1 Methyl; R2 -C(=NH)NH2;
R3 Methyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Benzyl, Naphth-1-ylmethyl oder Pyrid-
4-ylmethyl;
R4 einen Rest der Formel (A1 ); X >C=O; bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln (IA) und (IB)
Pyridylmethyl oder Naphthalinylmethyl bedeutet, wobei die aromatischen Gruppen jeweils durch C-i-Cß-Alkyl, -NO2, -NH2, -NH-C-|-C4-alkyl, oder N(C-]-C4-alkyl)2 substituiert sein können;
R5 eine C-| -C4-Alkyl-, C-|-C4-Alkanoyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Benzoyl- oder
Pyridylcarbonylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere, vorzugsweise einen, zwei oder drei, insbesondere einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, -C-]-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy,
-CO-O-C-|-C4-alkyl, -NO2, Phenyl, -NH2, -NH-C-|-C4-alkyl und -N(C-|-C4-alkyl)2 substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Neben den vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zielt die vorliegende Erfindung ferner auf Verbindungen, die aufgrund einer in vivo abspaltbaren Funktionalität erst nach ihrer Einnahme durch den Patienten vom Organismus in die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt werden. Solche Verbindungen werden als Prodrugs bezeichnet. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zielt dementsprechend auf Prodrugs der Formel (II)
X, R^ , R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen und R7 Hydroxy, -COO-C-|-C-|2-Alkyl, -COO-C<|-C-|2-Haloalkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl, -COO-Phenyl oder -COO-C-i-Cs-Alkyl-Phenyl, wobei in den vorstehend genannten Gruppen der Phenylring jeweils durch C-|-C4-Alkyl,
Cι-C4-Alkoxy, OH, Halogen, -NH2, C -C4-Alkyl-NH, di-(Cπ -C4-Alkyl)N oder
CF3 substituiert sein kann, bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Bevorzugt sind Prodrugs der Formel (II), worin
R7 Hydroxy, -COO-C-|-C6-Alkyl, -COO-C-|-C6-Haloalkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl,
-COO-Phenyl oder -COO-Cι-C6-Alkyl-Phenyl, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch C-ι-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy,
OH, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt sind Prodrugs der allgemeinen Formel (II), worin
R7 Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, 2,2,2-
Trichlorethoxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder Nicotinoyl bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer
Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die Verwendung der vorstehend definierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie auf die der Prodrugs der allgemeinen Formel (II) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase-inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können. Erfindungsgemäß bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung entzündlicher und/oder allergischer
Erkrankungen. Besonders bevorzugt ist die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, allergischer Conjunctivitis, atopischer Dermatitis, Urticaria, allergischer Otitis, allergischer Magen-Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, anaphylaktischer Schock, septischer Schock, Schocklunge (ARDS) und Arthritis. Ferner ist von Interesse die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen mit Umbauvorgängen in den Atemwegen und dem Lungenparenchym wie chronisch (obstruktive) Bronchitis und interstitielle
Lungenerkrankungen wie idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, Sarkoidose und Histiozytose X und anderen fibrosierenden Erkrankungen wie Narbenbildung, weiterhin von Kollagenosen wie Lupus erythematodes und Sklerodermie sowie von Arteriosklerose, Psoriasis und Neoplasien.
Die Synthese der substituierten Benzimidazol-Derivate der Formel (I) sowie die der Prodrugs der allgemeinen Formel (II) kann über unterschiedliche synthetische Zugänge erfolgen. Mögliche Zugänge in Anlehnung an und unter Verwendung von konventionellen chemischen Synthesemethoden werden im Folgenden exemplarisch dargestellt. Aus Schema 1 ist eine mögliche Vorgehensweise zum Aufbau des Benzimidazolgrundkörpers der erfindungesgemäßen Verbindungen ersichtlich.
Ausgehend von den 2-Halogen-5-nitro-anilinen (1) kann zunächst eine Aminolyse zu den Diaminonitrobenzolen (2) gemäß Schema 1 (Stufe i) erfolgen. Die Aminolyse der
Verbindungen (1) mit den primären Aminen RI-NH2 erfolgt in geeigneten organischen Lösemitteln wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-
Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Aceton oder gegebenenfalls auch in Wasser oder Alkoholen bei Raumtemperetur oder in einem Temperaturbereich von 30-80°C, bevorzugt 40-50°C.
Die Umsetzung der Verbindungen (2) mit p-Cyanophenylpropionsäure führt in
Gegenwart dehydratisierender Reagentien zu den Nitro-benzimidazolen (3, Stufe ii). Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Essigsäure, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Als dehydratisierende Mittel kommen beispielsweise in Betracht Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Ortho- essigsäuretri ethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 1 ,2-Dihydro-2-ethoxy-chinolin-1 -carbonsäureethylester (EEDQ), 1 ,2-Dihydro-2-/-propyloxy-chinolin-1-carbonsäure-/-propylester (IIDQ),
N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1 H-Benzotriazol-1 -yl)-1 , 1 ,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N.N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff. Gegebenenfalls kann sich der Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin als zweckmäßig erweisen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 120°C.
Die gemäß vorstehend beschriebener Vorgehensweise erhältlichen Nitrobenzimidazol-Derivate (3) können reduktiv in die Aminobenzimidazole (4) überführt werden (Stufe iii, Schema 1). Die Reduktion der Nitrogruppe zu den Verbindungen (3) gelingt beispielsweise durch katalytische Hydrierungen in organischen Lösemitteln wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, gegebenenfalls auch im Gemisch mit Dimethylformamid, Ethylacetat, Dioxan oder Essigsäure, bei erhöhtem Wasserstoffdruck oder bei Normaldruck bei Temperaturen zwischen 0-50 °C, vorzugsweise bei 20-40 °C. Als Katalysatoren kommen gängige Hydrierkatalysatoren in Betracht. Bevorzugt sind Palladium und Raney-Nickel. Erfindungsgemäß kommt vorzugsweise Palladium in Betracht. Besonders bevorzugt ist als Katalysator Palladium auf Kohle (5%). Eine alternative Vorgehensweise zur Reduktion der Nitroverbindungen (3) sieht die Verwendung von Reduktionsmitteln wie Na2S2O oder SnCl2 vor. Diese Umsetzung erfolgt in protischen, mit Wasser mischbaren organischen Lösemitteln wie kurzkettigen Alkoholen (Methanol, Ethanol, Isopropanol) oder in einer Mischung vorstehend genannter Lösemittel mit Wasser, gegebenenfalls mit Essigsäure, Dimethylformamid oder Ethylacetat. Die Reaktion wird üblicherweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise unter Rückfluß des jeweiligen Lösemittels oder Lösemittelgemischs geführt. Nach vollständigem Umsatz der Ausgangsverbindungen (3) wird auf üblichem Wege aufgearbeitet. Eine Reinigung der Verbindungen (4) kann beispielsweise durch Kristallisation aus unpolareren organischen Lösemitteln wei Diethylether, Petrolether, gegebenenfalls im Gemisch mit Ethylacetat erfolgen.
Ausgehend von den gemäß Schema 1 erhältlichen Benzimidazolen (4) erfolgt die Bildung der Verbindungen (5) gemäß Schema 2 durch Umsetzung mit den Verbindungen R -Nu, wobei Nu für eine nukleofuge Austrittsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, lod, Methansulfonat, Methyltriflat, p-Toluolsulfonat etc. steht. Alternativ dazu können die Verbindungen (5) ausgehend von den Verbindungen (4) auch im Sinne einer reduktiven Aminierung durch Umsetzung mit entsprechend substituierten Ketonen oder Aldehyden unter reduktiven Bedingungen erhalten werden.
Schema 2:
Zur Umsetzung der Verbindungen (4) mit R3-Nu gemäß Stufe iv kann wie folgt vorgegangen werden. Eine Verbindung (4) wird in einem polaren Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylactamid, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bevorzugt Dimethylformamid und besonders bevorzugt wasserfreies, gegebenenfalls absolutes Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit einer Base und dem entsprechenden Alkylierungsmittel R3-Nu versetzt. Als Base kommen die Alkali- oder die Erdalkalicarbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums, Calciums wie Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calziumcarbonat und bevorzugt Kaliumcarbonat in Betracht. Ferner sind die Alkali- oder Erdalkalihydroxide des Lithiums, Natriums, Kaliums, Magnesiums, Calziums, bevorzugt jedoch Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid und Calziumhydroxid in Alkoholen oder Wasser einsetzbar. Das Reaktionsgemisch wird 0.5-8h, bevorzugt 1-4h bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 50-120°C, besonders unter Rückfluß des verwendeten Lösemittels gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird auf üblichem Wege aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt durch Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Werden die Verbindungen (5) aus den Verbindungen (4) durch reduktive Aminierung erhalten, wird wie folgt vorgegangen. In einem geeigneten Lösemittel wie beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Toluol wird die Verbindung (4) gelöst und zwischen 0-60°C, vorzugsweise bei 20-40°C mit der entsprechenden Carbonylverbindung in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise einer Carbonsäure, besonders bevorzugt einer kurzkettigen Carbonsäure, höchst bevorzugt Essigsäure versetzt. Anschließend erfolgt die Zugabe eines geeigneten Reduktionsmittels. Als Reduktionsmittel kommen
erfindungsgemäß in Betracht Na[HB(OAc)3], Na[BH3CN], NaBH4, Pd/C-H2, bevorzugt ist Na[HB(OAc)3J. Nach üblicher Aufarbeitung erfolgt die Reinigung des Produkts durch Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel.
Aus den Verbindungen (5) lassen sich, wie aus Schema 3 ersichtlich, durch
Acylierung (Stufe va) bzw. Alkylierung (Stufe vb) die lntermediate der allgemeinen Formel (III), worin n 1 ist, erhalten.
R1 va
Schema 3: Die Umsetzung der Verbindungen (5) mit den Chloressigsäure zu den Intermediaten der allgemeinen Formel (III) kann in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls in Gegenwart
eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1 -Hydroxy-benztriazol, 2-(1 H-Benzothazol-1 -yl)-1 ,1 ,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)-1 ,1 ,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat/1 -Hydroxy-benztriazol, N.N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt werden. Alternativ dazu können die Intermediate der allgemeinen Formel (III) auch über
Standardverfahren durch Umsetzung mit Alkylierungsreagenzien R4-CH2X1 (mit X1 : Halogenid, Mesylat, Tosylat, etc.) oder aktivierten Carbonsäurederivaten R4-COX2
(mit X2: Halogenid, Alkoxy, etc.) in den vorstehend genannten Lösemitteln bzw. Lösemittelgemischen in Gegenwart von Basen wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin erhalten werden.
Die Verbindungen (IIIA) können mit den Aminen gemäß Stufe vi zu den Intermediaten (III) umgesetzt werden. Die Verbindung (IIIA) wird in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylactamid, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, bevorzugt Dimethylformamid und besonders bevorzugt wasserfreies, gegebenenfalls absolutes Dimethylformamid gelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit einer Base und dem entsprechenden Amin versetzt. Als Base kommen die Alkali- oder die
Erdalkalicarbonate des Lithiums, Natriums, Kaliums, Calziums wie Natriumcarbonat, Lithiumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calziumcarbonat und bevorzugt Kaliumcarbonat in Betracht. Das Reaktionsgemisch wird 0.5-8h, bevorzugt 1-4h bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 50-120°C, besonders unter Rückfluß des verwendeten Lösemittels gerührt. Nach vollständigem Umsatz wird auf üblichem Wege
aufgearbeitet und das erhaltene Rohprodukt durch Kristallisation oder Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
Aus den Verbindungen (5) lassen sich, wie aus Schema 4 ersichtlich, durch Umsetzung mit den entsprechenden Isocyanaten die Intermediate der allgemeinen
Formel (III), worin R6 Wasserstoff bedeutet und 0 ist, erhalten. Die Verbindungen der
Formel (III), worin R6 von Wasserstoff verschieden ist, lassen sich durch Alkylierung mit einem Alkylierungsreagenz R6-X3 (mit X3: Halogenid, Mesylat, Tosylat, etc.) oder durch reduktive Aminierung entsprechend der zu Schema 2 beschriebenen Methoden erhalten.
R1
Schema 4:
Gemäß Stufe vii in Schema 5 sind aus den Intermediaten (III) die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) zugänglich.
R1
Schema 5 Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in denen R2 -C(=NH)NH2 bedeutet, kann auf unterschiedliche Art und Weise vorgegangen werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält man beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol gegebenenfalls im Gemisch mit einem anderen organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Nitrobenzol oder Toluol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Thalkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösemittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und nachfolgender Aminolyse mit beispielsweise alkoholischer Ammoniaklösung. Alternativ dazu lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Schwefelnukleophilen wie z.B. Schwefelwasserstoff, Ammonium- bzw. Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfid,
Kohlenstoffdisulfid, Thioacetamid oder Bistrimethylsilylthioether gegebenenfalls in Gegenwart von Basen wie Triethylamin, Ammoniak, Natriumhydrid oder Natriumalkoholat in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Pyridin , Dimethylformamid oder 1 ,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on bei 20-100 °C und anschließende Behandlung mit einem geeigneten Methylierungsmittel wie z.B. Methyliodid oder Dimethylsulfat in einem Lösungsmittel wie Acetonitril oder Aceton bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und anschließende Behandlung mit Ammoniak, Ammoniumcarbonat oder Ammoniumchlorid in einem geeigneten Alkohol, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol etc. bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C.
Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zugänglich durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IM) mit Lithiumhexamethyldisilazid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -20 und 50 °C, vorzugsweise jedoch bei 0-20 °C und anschließende Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure bei 0-5 °C. Ein weiterer alternativer Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gelingt durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Ammoniumchlorid und Trimethylaluminium in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z.B. Toluol bei Temperaturen zwischen 20 und 150 °C, vorzugsweise jedoch bei 110 °C.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in denen R2 -CH2-NH2 bedeutet, lassen sich aus den Intermediaten (III) beispielsweise durch katalytische Hydrierung an Raney-Nickel erhalten. Diese Umsetzungen werden vorzugsweise in protischen organischen Lösemitteln wie kurzkettigen Alkoholen (Methanol, Ethanol oder Isopropanol) bei Temperaturen zwischen 10-40°C, vorzugsweise bei 20-30°C unter Normaldruck durchgeführt.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhält man beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III), (Schema 3, Stufe vii) mit Hydroxylamin in Gegenwart von Carbonaten oder Alkoholaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle in Lösemitteln wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol gegebenenfalls im Gemisch mit Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Alkoholate können dargestellt werden aus den jeweiligen Alkalimetallen oder Metallhydriden und dem entsprechenden Alkohol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 20-100°C, besonders bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels durchgeführt. Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind alternativ zugänglich durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie T ethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösemittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und anschließende
Behandlung mit Hydroxylamin in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol etc. bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält man beispielsweise durch
Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), (Schema 3, Stufe viii) mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren wie Raney-Nickel oder Rhodium/Aluminiumoxid in Wasser oder Methanol gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren wie Salzsäure oder Methansulfonsäure oder durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle in Essigsäure/Essigsäureanhydrid bei 20-50 βC und 1-5 bar Wasserstoffdruck, bevorzugt bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Die Acyl- oder Alkoxycarbonyl-Prodrugs (II) der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) erhält man durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit den entsprechenden Säurechloriden in Gegenwart von Basen wie z.B.
Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diethylisopropylamin oder DBU in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Ihrer zentralen Bedeutung für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie für die Synthese der Prodrugs der allgemeinen Formel (II) entsprechend, zielt ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung auf die Intermediate der allgemeinen Formel (IM)
Die Verbindungen der Formel (IM) stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie der der erfindungsgemäßen Prodrugs der allgemeinen Formel (II) dar.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit Tryptase- inhibierender Wirkung Verwendung finden. Sind überall dort anwendbar, wo Tryptase-inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen. Besonders bevorzugt ist die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, allergischer Conjunctivitis, atopischer Dermatitis,
Urticaria, allergischer Otitis, allergischer Magen-Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, anaphylaktischer Schock, septischer Schock, Schocklunge (ARDS) und Arthritis.
Ferner ist von Interesse die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Fibrösen wie Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis und Narbenbildung, von Kollagenosen wie Lupus erythematodes und Sklerodermie sowie von Arteriosklerose, Psoriasis und Neoplasien.
Im Folgenden werden exemplarische Vorgehensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen detaillierter beschrieben. Die nachfolgenden Synthesebeispiele dienen ausschließlich einer detaillierteren Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken.
Beispiel 1 : N-f2-r2-(4-Amidinophenvl)-ethvlM-methvl-benzimidazol-5-vlVN- [naphth-1 -ylmethyl]-2-(4-phenylamino-piperid-1 -yl)-acetamid, dihydrochlorid
2-Fluor-5-nitro-anilin (15,0 g, 160 mmol) wird in 480 mL 40%iger wäßriger
Methylaminlösung aufgenommen, 2,5 Tage bei Raumtemperatur und 2 h bei 40-
50 °C gerührt. Es wird mit Wasser verdünnt, der Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 26 g (97 %); Schmp.: 171 -173 °C.
b 2-r2-(4-Cvanophenvπ-ethyll-1 -methyl-5-nitro-benzimidazol N1-Methyl-1,2-diamino-4-nitrobenzol (8,3 g, 49,6 mmol) und p-Cyano-phenyl- propionsäure (9,6 g, 55 mmol) werden in 90 mL POCI3 aufgenommen, und 1 ,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige POCI3 mit
Eiswasser zersetzt. Es wird mit NH3 unter Rühren/Kühlung alkalisch gestellt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus DMF umkristallisiert. Ausbeute: 11 ,7 g (76,4 %); Schmp.: 202-204 °C.
c) 5-Amino-2-f2-(4-cvanophenyl)-ethyll-1 -methyl-benzimidazol 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-5-nitro-benzimidazol (5,5 g, 18 mmol) in 150 mL THF und 75 mL Methanol wird in Gegenwart von 1 ,0 g 5% Pd/C bei
Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat nicht komplett zur Trockene eingeengt, mit 100 mL Acetonitril verdünnt und bis zu einem Restvolumen von 30 mL eingeengt. Der Kristallbrei wird abgekühlt und filtriert. Die Kristalle werden mit kaltem Acetonitril und Ether gewaschen. Ausbeute: 4,7 g (94 %); Schmp.: 187-192 °C.
d 2-r2-(4-Cvanophenvπ-ethyll-1 -methyl-5-naphth-1 -ylmethylamino-benzimidazol 1.0 g (3.6 mmol) 5-Amino-2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol und 1- Naphthylaldehyd (0.33 mL, 3.6 mmol) werden in 25 mL Dichlormethan mit 0,22 mL Essigsäure bei Raumtemperatur und unter Rühren mit Na[HB(OAc)3] versetzt. Es wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser überschichtet, vorsichtig mit konzentrierter, wässriger Salzsäure angesäuert und im Anschluß mit 4N NaOH- Lösung alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird über Kieselgel chromatographiert und gegebenenfalls aus Diethylether kristallisiert. Ausbeute: 0.8 g (67%); Schmp.: 112-114 °C.
e) N 2-f2-(4-Cvanophenyl)-ethyl1-1 -methyl-benzimidazol-5-yl!-N-(naphth-1 -ylmethvO- 2-chlor-acetamid
Eine Mischung aus 4.0 g (9.6 mmol) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-5-naphth- 1-ylmethylamino-benzimidazol und 1.1 mL (10.0 mmol) N-Methylmorpholin in 80 ml Dichlormethan wurden auf 10 °C gekühlt. Eine Lösung von 0.8 mL (10.0 mmol) Chloracetylchlorid in 15 ml Dichlormethan wurden innerhalb von 15 min zu der Lösung getropft. Anschließend wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Es wird mit Wasser und verdünnter Kaliumcarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 4.1 g, 87 %.
fi N-{2-r2-(4-Cvanophenyl)-ethyll-1 -methyl-benzimidazol-5-yl -N-(naphth-1 -ylmethvH- 2-(4-phenylamino-piperid-1-vπ-acetamid
Eine Lösung von 2.1 g (4,3 mmol) N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl- benzimidazol-5-yl}-N-(naphth-1-ylmethyl)-2-chlor-acetamid, 1 ,5 g (6,0 mmol) 4- Phenylamino-1-piperidin, 2.2 mL N-Methylmorpholin in 15 mL Dimethylformamid werden 8 Stunden bei 70-80 °C gerührt. Anschließend wird auf Eis gegossen, mit Essigester extrahiert und mit Wasser gewaschen, getrocknet und abdestilliert. Das Produkt wird über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 2.0 g (73 %).
g) N-(2-r2-(4-Amidinophenvπ-ethyll-1-methyl-benzimidazol-5-yl)-N-fnaphth-1-yl- methyll-2-(4-phenylamino-piperid-1-yl)-acetamid. dihydrochlorid N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-N-methyl-[3-(4-cyano- phenyl)-propionamid] (1.3 g, 2.9 mmol) wird in 50 mL einer gekühlten bei 0 °C gesättigten ethanolischen HCI-Lösung aufgenommen. Es wird bis zur vollständigen Auflösung des Eduktes gerührt und anschließend über Nacht bei 0-5 °C gehalten. Das Ethanol wird bei maximal 40 °C abdestilliert und der Rückstand in 40 mL einer bei 0 °C gesättigten ethanolischen Ammoniak-Lösung aufgenommen. Es wird 2 h bei Raumtemperatur, 3 h bei 50-60 ° gerührt, mit weiteren 10 mL ges. Ammoniak- Lösung versetzt, 2 h unter Rückfluß gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Die ausgefallenen anorganischen Salze werden abfiltriert, das Filtrat eingeengt und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 1.0 g (62 %); 1 H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ= 8.21 -6.55 (19H, Aryl-H), 5.52 (2H, s, napht.-CH2- N), 3.87 (2H, CH2-CO), 4.74 (3H, s, N-CH3), 3.24 (4H, aryl-CH2CH2-), 3.63, 2.36- 1.64 (9H, m, pip.CH2; CH).
Beispiel 2: N-{2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1 -methyl-benzimidazol-5-yl}-N- [naphth-1-ylmethyl]-2-{4-[N-methyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperid-1-yl}- acetamid, trihydrochlorid
b) N-{2-r2-(4-Amidinophenv0-ethyll-1 -methyl-benzimidazol-5-yl)-N-f naphth-1 -ylme- thyl1-2-(4-fN-methyl-N-(3-hvdroxypropyl)-amino1-piperid-1-yl)-acetamid, trihydrochlorid Die Synthese der Titelverbindung erfolgt wie für Beispiel 1 Stufe g beschrieben ausgehend aus N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1 -methyl-benzimidazol-5-yl}-N- (naphth-1-ylmethyl)-2-{4-[N-methyl-N-(3-hydroxypropyl)-amino]-piperid-1-yl}- acetamid. Ausbeute: 37 %.
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ= 9.38; 9.16 (4H, 2s, NH2-C=N+H2), 8.19-6.66 (14H, m, aryl/naphthyl-H), 5.36 (2H, s, naphth.-CH2-N), 3.63 (3H, s, NCH3), 3.43 (2H, t, J= 6.5Hz, OCH2-), 3.32 (2H, s, CH2C=O), 3.13 (4H, s, aryl-CH2CH2), 2.93, 2.56 (3H, N- CH3), 2.17-1.39 (14H, m, pip. CH2, CH, OH).
Beispiel 3: N-(2-r2-(4-Amidinoρhenyl)-ethvn-1 -methyl-benzimidazol-5-ylVN-(4- tert-butylphenylmethyl)-2-r4-f2-pyridylamino)-piperid-1-vn-acetamid. dihydrochlorid
Die reduktive Aminierung gelingt ausgehend von gemäß Beispiel 1 , Stufe c erhältlichem 5-Amino-2-[2-(4-cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol und 4-tert- Butyl-benzaldehyd analog zu der in Beispiel 1 , Stufe d beschriebenen Vorgehensweise. Ausbeute: 60 %
b) N-{2-r2-(4-Cvanophenvπ-ethvn-1-methyl-benzimidazol-5-yl)-N-(4-tert-butylphenyl- methvO-2-chlor-acetamid
Analog Beispiel 1 , Stufe e wurde 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-5-(4-tert-butyl- phenylmethyl)-amino-benzimidazol mit Chloracetylchlorid umgesetzt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch an Kieselgel. Ausbeute: 100 %.
c) N-{2-r2-(4-Cvanophenvπ-ethyl1-1-methyl-benzimidazol-5-yl N-f4-tert-butylphenyl- methyl)-2-f4-(2-pyridylamino)-piperid-1-yll-acetamid
N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1 -methyl-benzimidazol-5-yl}-N-(4-tert-butylphenyl- methyl)-2-chlor-acetamid wurde nach Beispiel 1 , Stufe f mit 4-(2-Pyridyl)-amino- piperidin umgesetzt. Die chromatographische Reinigung erfolgte an Kieselgel. Ausbeute: 56 %
d) N-f2-f2-(4-Amidinoρhenyl)-ethvn-1-methyl-benzimidazol-5-yl>-N-(4-tert-butyl- phenylmethylV2-r4-(2-pyridylaminoVpiperid-1-vfl-acetamid, dihydrochlorid
Analog Beispiel 1 , Stufe g wurde N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl- benzimidazol-5-yl}-N-(4-tert-butylphenylmethyl)-2-[4-(2-pyridylamino)-piperid-1-yl]- acetamid zur Titelverbindung umgesetzt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch an Kieselgel.
Ausbeute: 53 %.
1 H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ= 7.89-6.45 (15H, m, aryl/pyridyl-H), 4.93 (2H, s, aryl- CH2-N), 3.74 (3H, s, N-CH3), 3.64, 3.26 (4H, m, aryl-CH2CH2), 2.45-1.62 (11 H, m, pip.-CH2, CH, CH2C=O), 1.25 [9H, s, C(CH3)3].
Beispiel 4: N-(2-r2-(4-Arnidinophenyl)-ethyl1-1 -methyl-benzimidazol-5-yll-N- (methyl)-2-[4-(2-Chlorphenylamino)-piρerid-1-yl]-acetamid-dihydrochlorid
c) N-f2-r2-(4-CvanophenylVethvn-1 -methyl-benzimidazol-5-yl' -N-methyl-2-chlor-acet- amid
Nach Beispiel 1 , Stufe e werden 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-5-methyl- amino-benzimidazol mit Choracetylchlorid umgesetzt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch an Kieselgel. Ausbeute: 68 %.
d N-(2-f2-(4-Cvanophenvn-ethvn-1-methyl-benzimidazol-5-yl>-N-(methvn-2-f4-f2- chlorphenyl)amino-piperid-1-vn-acetamid Analog Beispiel 1 , Stufe f wurde N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimi- dazol-5-yl}-N-methyl-2-chlor-acetamid mit 4-(2-Chlorphenyl)-amino-1 -piperidin umgesetzt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch an Kieselgel. Ausbeute: 86 %.
e) N 2-r2-(4-Amidinophenvn-ethyll-1-methyl-benzimidazol-5-ylVN-methyl-2-f4-f2- chlorphenvπamino-piperid-1 -yll-acetamid, dihydrochlorid
N-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-N-(methyl)-2-[4-(2-chlor- phenyl)amino-piperid-1-yl]-acetamid wurde analog Beispiel 1 , Stufe g zur Titelverbindung umgesetzt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 1.1 g (73 %).
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ= 9.40, 9.05 (4H,2s, NH2-C=N+H2), 7.90-6.52 (11 H, m, aryl-H), 4.76 (1 H, d, J= 8.0 Hz, NH-CH), 3.81 (3H, N-CH3), 3.31 (4H, s, aryl- CH2CH2-), 2.80 (2H, s, CH2C=O), 3.22 (3H, s, N-CH3), 3.35, 2.86-1.38 (9H, m, pip.- CH2, CH).
Beispiel 5: N-{2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-N- (naphth-1 -ylmethyl)-N'-benzyl-harnstoff, hydrochlorid
a) 1 -(2-r2-(4-Cvanophenyl)-ethvn-1 -methyl-benzimidazol-5-yl)-1 -maphth-1 -ylmethvh-
3-benzylharnstoff
1.37 g (3.3 mmol) aus BeispieM , Stufe d erhältliches 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1- methyl-5-naphth-1-ylmethylamino-benzimidazol wurden in 20 mL Dichlormethan gelöst bei Raumtemperatur wurde 0.40 g (3.0 mmol) Benzylisocyanat zu der Lösung getropft. Anschließend wurde 6 h bei 50 °C gerührt und über Nacht stehengelassen.
Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Ausbeute: 1.28 g (71 %).
b) 1 -f2-r2-(4-AmidinophenvO-ethvπ-1 -methyl-benzimidazol-5-yl)-1 -(naphth-1 -yl- methyl)-3-benzylhamstoff, hvdrochlorid
1.25 g (2.27 mmol) 1-{2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl}-1-
(naphth-1 -ylmethyl)-3-benzylharnstoff wurde nach Beispiel 1 , Stufe g zum Amidin umgesetzt. Die Reinigung erfolgte säulenchromatographisch an Kieselgel.
Ausbeute: 1.23 g (67 %).
1 H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ= 8.33-6.85 (19H, m, aryl-H), 5.40 (2H, s, naphth.-
CH2-N), 4.34 (2H, s, aryl-CH2-N), 3.63 (3H, s, NCH3), 3.19 (4H, s, aryl-CH2CH2-).
Die nachfolgenden Tabellen fassen in Analogie zu den vorstehend beschriebenen Beispielen weitere, erfindungsgemäß synthetisierte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zusammen.
Tabelle 1 :
Tabelle 2:
Tabelle 3:
Beispiel 84: N-f 2-.2-(4-Aminobenzvl .-ethvl]-1 -methyl-benzimidazol-5-vl)-N- methyl-2-[4-(2-chlor-4-fluorphenylamino)-piperid-1-yl]-acetamid. ditrifluoracetat
Stufe a) 2-f2-(4-Aminobenzvπ-ethvn-1 -methyl-5-methylamino-benzimidazol Nach Beispiel 4 Stufe b synthetisiertes 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-5- methylamino-benzimidazol (4,9 g, 17 mmol) wird in 100 mL Methanol und 25 mL Tetrahydrofuran in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel und 4 mL gesättigter alkoholischer Ammoniaklösung bei Raumtemperatur und Normaldruck 10 Stunden hydriert. Anschließend wird die Lösung noch 2 Stunden bei 30-40 °C und 5 bar geschüttelt. Es wird von der Mutterlauge abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 3,4 g (69%).
Stufe b) 2-r2-(4-(tert-Butyloxycarbonylamino)benzyl)-ethvn-1 -methyl-5-methylamino- benzimidazol
2-[2-(4-Aminobenzyl)-ethyl]-1-methyl-5-methylamino-benzimidazol (3,4 g, 11 ,6 mmol) werden in 50 mL Dichlormethan gelöst und auf 5 °C abgekühlt. Innerhalb von 30 min wird eine Lösung von 2,5 g (11 ,5 mmol) Di-tert-butyldicarbonat in 10 mL Dichlormethan dazugetropft. Man rührt 2 Stunden bei ca. 5 °C und anschließend 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reinigung der Verbindungen erfolgte säulenchromatographisch an Kieselgel. Ausbeute: 3,0 g (66%).
Stufe c) N-{2-r2-(4-(tert-Butyloxycarbonylamino)benzvD-ethvπ-1 -methyl-benzimidazol- 5-yl)-N-methyl-2-chloracetamid
Nach Beispiel 1 , Stufe e werden 2-[2-(4-(tert-Butyloxycarbonylamino)benzyl)-ethyl]-1- methyl-5-methylamino-benzimidazol (2,1 g, 5,3 mmol) mit Chloracetylchlorid umgesetzt. Die Reinigung erfolgte chromatographisch an Kieselgel. Ausbeute: 2,5 g (100%).
Stufe d) N-(2-f2-(4-(Aminobenzyl)-ethvn-1 -methyl-benzimidazol-5-ylVN-methyl-2-f4- (2-chlor-4-fluorphenylamino)-piperid-1 -yll acetamid, ditrifluoracetat 1 ,2 g (3,5 mmol) 4-(2-Chlor-4-Fluorphenylamino)-1 -piperidin wurden mit 1 ,3 g (2,7 mmol) N-{2-[2-(4-(tert-Butyloxycarbonylamino)benzyl)-ethyl]-1 -methyl- benzimidazol-5-yl}-N-methyl-2-chloracetamid und 2,8 g Kaliumcarbonat in 15 mL Dimethylformamid innerhalb von 3 Stunden bei 80-90 °C alkyliert. Anschließend wurde mit Trifluoressigsäure die Schutzgruppe abgespalten. Die Reinigung der Titelverbindung erfolgte säulenchromatographisch an Kieselgel. Ausbeute: 1 ,5 g (84%).
1H-NMR (250 MHz, CD3OD): δ= 7.95-6.61 (m, 10 H, aryl-H), 4.09 (s, 2H, Ph-CH2-N), 3.94-3.50 und 3.18-2.93 (m, 5H, Piperidin), 3.82 (s, 3H, lmidazol~CH3), 3.42 (t, 2H, J = 67 Hz, CH2-PI-1), 3.38 (s, 3H, N-CH3), 3.23 (t, 2H, J = 8.2 Hz, CH2-Ph), 2.41-2.07 ( , 2H, CH2-Piperidin), 1.97-1.68 (m, 2H, CH2-Piperidin).
Die nachfolgende Tabelle 4 fasst in Analogie zu dem vorstehend beschriebenen Beispiel 84 weitere, eriϊndungsgemäß synthetisierte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zusammen.
Tabelle 4:
Die nachfolgende Tabelle 5 fasst in Analogie zu dem vorstehend beschriebenen Beispielen weitere, erfindungsgemäß synthetisierte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zusammen.
Tabelle 5:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch ihre Tryptase- inhibierende Wirksamkeit aus. Besagte Fähigkeit, die Tryptase zu inhibieren, wurde gemäß der nachfolgenden Testbeschreibung untersucht. Die Bestimmung wird in Tris HCI Puffer (100 mM), der zusätzlich Calcium (5 mM) und Heparin (100 mg/ml) enthält, bei pH 7.4 durchgeführt. Als Standard wird rh beta Tryptase eingesetzt, die beispielsweise von Promega käuflich zu erwerben ist. Als Substrat dient N-p-Tosyl-Gly-Pro-Lys-para-nitroanilin in einer Konzentration von 0.6 mM. Das Substrat wird durch Tryptase verdaut wobei p-Nitroanilin entsteht, das bei 405 nm gemessen werden kann. Üblicherweise wird eine Inkubationszeit von 5 Minuten und eine Inkubationstemperatur von 37°C gewählt. Als Enzymaktivität
werden 0.91 U/ml eingesetzt. Die Bestimmung erfolgt in einem Autoanalyser (Cobas Bio) der Firma Hofmann LaRoche. Die potentiellen Hemmsubstanzen werden in Konzentrationen von 10 μM im Screening eingesetzt, wobei die Hemmung der Tryptase in Prozent angegeben wird. Bei über 70 % Hemmung wird die IC50 bestimmt (Konzentration bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt ist). Nach 5- minütiger Vorinkubation der potentiellen Hemmsubstanzen, wird das Substrat zum Starten der Reaktion zugegeben, wobei die Bildung von p-Nitroanilin nach 5 Minuten, nach Testung der Linearität, als Maß für die Enzymaktivität genommen wird.
Die nachfolgende Tabelle 6 enthält die gefundenen Ergebnisse des in vitro-Tests; es bedeuten:
+++ IC50: 0,0005 - 0,0030 μM,
++: IC50: 0,0040 - 0,0300 μM
+: IC50: 0.0310 - 1 ,0000 μM
Tabelle 6:
Die erfindungsgemäßen Tryptase-inhibitoren können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc.. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1 ,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 % Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als
Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Caiciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise
Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p- Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10 - 300 mg pro Erwachsener.
Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Pharmazeutische Formulierungsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg
Maisstärke 240 mg
Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mq
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet.
Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg
Maisstärke 190 mg
Milchzucker 55 mg
Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg
Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
Magnesiumstearat 2 mq
400 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium- carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Dragees pro Dragee
Wirkstoff 5 mg
Maisstärke 41 ,5 mg Milchzucker 30 mg
Polyvinylpyrrolidon 3 mg
Magnesiumstearat 0.5 mα
80 mg
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drageekerne mit einem
Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drageekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Wachs poliert.
D) Kapseln pro Kapsel
Wirkstoff 50 mg
Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1 ,5 mg
320 mg
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
E) Ampullenlösunq
Wirkstoff 50 mg
Natriumchlorid 50 mg
Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt, die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
F) Suppositorien
Wirkstoff 50 mg
Adeps solidus 1650 mα
1700 mg
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Claims
1. Verbindungen der Formel (I)
R1 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe C-j-C^-Alkyl, C2-C^2-Al enyl und C2-Ci2-Alkinyl, welcher gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C^ -C^AIkoxy, CF3, Phenoxy, COOH, Halogen, -CO(C-| -Ci2-alkoxy), -CO-NR5R6, -NR5R6 oder Cι -C<|2-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann, oder
Phenyl-C-|-C-i2-a'kyl, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C-|-C-|2-Alkoxy, Carboxy, Halogen, C-| -Ci2-Alkoxycarbonyl oder CF3 substituiert sein kann, oder ein direkt oder über eine C-| -C-| 2-Alkylen-Brücke verknüpfter 5- oder 6- gliedriger, gesättigter oder ungesättigter Heterocyclus, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls durch C-| -C-|2-Alkyl oder Benzyl substituiert sein kann, bedeutet; R2 -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 bedeutet;
R3 ein Wasserstoffatom oder eine C-| -C12-Alkylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder zwei Reste ausgewählt aus der Gruppe -COOH, -COO-C-|_6-Alkyl, Furanyl, Benzofuranyl,
Thiophenyl, Benzothiophenyl, Anthracenyl, Phenyl, Pyridyl und Naphthyl substituiert sein kann, wobei die genannten aromatischen und heteroaromatischen Substituenten ihrerseits jeweils ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste ausgewählt aus der Gruppe C1-C12-
Alkyl, Cι-C-i2-Alkoxy, Halogen, -Cι-C<|2-a|kyl-Halogen, -NH2, -NH(C-|-C-|2- alkyl), -N(Cπ-Ci2-alkyl)2, NO2, Hydroxy, -CF3, -NHCO-C-|-C<|2-alkyl, -COOH,
-COO(C1 -C12-alkyl), -CONH2, -CONH(C-|-Ci2-alkyl), -CON(C1-C12-alkyl)2,
-CONH(Cι-Ci2-alkyl)-COO(Cι -Ci2-alkyl) und Phenyl-C<|-C-|2-alkyl substituiert sein können;
X für >C=O, >CH2 oder -CH2CH2- steht;
R4 einen Rest der Formel (A)
W für N oder CH steht;
A im Falle n = 0, für NR6, und im Falle n = 1 für O, CHR6 oder NR6 steht;
R5 und R6 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
-B-(CO)m-, wobei
B für eine C-|-Ci2-Alkyl-, Cs-Cß-Cycloalkyl-, Phenyl-, Naphthyl oder eine
Fluorenylguppe oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelhaltige heterocylische Gruppe steht, wobei die Gruppe B jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C<|-C-|2-Alkyl, Halo-C-|-C-|2-Alkoxy, -OH, C-j-C^-Alkyl,
C-|-C-|2-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-H,
-CO-O-C<|-Ci2-alkyl, -NÜ2, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2,
-NH-Cι-C-12-alkyl, -NH-Phenyl, -NH-Pyridyl, -N(C-| -Ci2-alkyl)2 und
-C(=NH)NH2 substituiert sein können, und m 0 oder 1 bedeutet, oder
R5 und R6 zusammen mit dem verknüpften Stickstoffatom einen 5- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, welcher durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-C-j-C^-Alkyl, -OH, -C-j-C^-Alkyl, Ci-C^- lkoxy, Phenoxy, Benzyloxy, -CO-O-C-| -Ci2-alkyl, -NO2, Phenyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl,
-NH2, -NH-Cι-Ci2-a'kyl, -NH-Pyridyl, -N(C<|-Ci2-alkyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können, n 0 oder 1 ist; gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 , worin R2, R3( R4| R5 unc( n die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung aufweisen, und X für >C=O, W für N, und A für NR6 steht.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R2, R _ R4 R5 und n die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung aufweisen, und
R1 eine C-i -Cß-Alkylgruppe bedeutet, welche gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste Hydroxy, C<] -C4-Alkoxy, CF3,
Phenoxy, COOH, Halogen, -CO(Cι -C4-alkoxy), -CO-NR5R6, -NR5R6 oder C-|-C4-Alkoxy-phenoxy substituiert sein kann.
4. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1 , R2, und R3 die angegebene Bedeutung aufweisen, und R^ einen Rest der Formel (A) bedeutet, worin n 1 ist.
5. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2, R3 und R4 die angegebene Bedeutung aufweisen, und R1 Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist.
6. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüchel bis 5, worin R1 , R2 und R3 die in Anspruch 1 , 2, 3 oder 4 gegebene Bedeutung aufweisen, und R^ einen Rest der Formel (A) bedeutet,
A NR6 bdeutet,
R5 eine Cι-C4-Alkyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Pyridyl- oder Benzylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen Rest ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, Halo-C-|-C4-Alkyl, Halo-Cι-C4-Alkoxy, C<| -C4-Alkyl, C-j-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy,
-CO-OH, -CO-O-C-|-C4-alkyl, -NO2, Pyridyl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C-j -C4-alkyl, substituiert sein können, und R6 ein Wasserstoffatom oder eine C-|-C4-Alkylgruppe bedeutet.
7. Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R2 und R3 die angegebene Bedeutung aufweisen, und
R1 Methyl, Ethyl oder Propyl; R^ einen Rest der Formel (A1)
R5 ein Wasserstoffatom oder eine C-|-C4-Alkyl-, C-ι-C4-Alkanoyl-, Phenyl-,
Naphthyl-, Pyridyl-, Benzyl, Benzoyl- oder Pyridylcarbonylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen, zwei oder drei Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Halo-Cι-C4-Alkyl, -OH,
-C-| -C4-Alkyl, C-| -C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy,
-CO-O-C-|-C4-alkyl, -NO2, Pyrrolidin-1 -yl, Piperidin-1-yl, -NH2, -NH-C<ι-C4-alkyl, -N(C-|-C4-alkyl)2 und -C(=NH)NH2 substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C<]-C4-Alky!gruppe bedeutet.
8. Verbindungen der Formel (IA)
R3 Wasserstoff, Methyl, Butyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Benzyl,
Pyridylmethyl oder Naphthylmethyl bedeutet, wobei die aromatischen und heteroaromatischeπ Gruppen jeweils durch C-i-Cß-Alkyl, -NO2, -NH2, -NH-
C-|-C4-alkyl, oder -N(C-| -C4-alkyl)2 substituiert sein können;
R5 eine Cι-C4-Alkyl-, C-|-C4-Alkanoyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Benzoyl- oder
Pyridylcarbonylgruppe bedeutet, wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, -C<]-C4-Alkyl, C<ι-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy,
-CO-O-C-|-C4-alkyl, -NO2, -NH2, -NH-C -C4-alkyl und -N(C-ι-C4-alkyl)2 substituiert sein können, und
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
9. Verbindungen der Formel (IB) 
worin R3 Wasserstoff, Methyl, Butyl, -CH2-COOH, -CH2-COO-Ethyl, Benzyl,
Pyridylmethyl oder Naphthylmethyl bedeutet, wobei die aromatischen und heteroaromatischen Gruppen jeweils durch C-i -Cß-Alkyl, -NO2, -NH2, -NH-
C-ι-C4-alkyl, oder -N(C-|-C4-alkyl)2 substituiert sein können;
R5 eine C-| -C4-Alkyl-, Cι-C4-Alkanoyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Benzyl- (BIIM1297),
Naphthyl- (BIIM1301 ), Benzoyl- oder Pyridylcarbonylgruppe bedeutet, (was ist mit den Substanzen, bei denen R5 und R6 einen Piperidinring bilden (BIIM1364) und am N einen Cyclohexylring haben (BIIM1365 und BIIM1382 und BIIM1386, alle als Beispiel genannt) wobei diese Gruppen jeweils gegebenenfalls durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus der Gruppe Halogen, -OH, -Cι -C4-Alkyl, C<|-C4-Alkoxy, Phenyl, Naphthyl, Phenoxy, Benzyl, Benzyloxy, -CO-O-C-|-C -alkyl, -NO2, -NH2, -NH-C<| -C4-alkyl und -N(C-|-C4-alkyl)2 substituiert sein können, und R6 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
10. Verbindungen der Formel (I) nach einem der vorgehenden Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel
1 1 . Prodrugs der Formel (II) 
worin
X, Rl , R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, und R7 Hydroxy, -COO-Ci-C^-Alkyl, -COO-Cι-C<|2-Haloalkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl, -COO-Phenyl oder -COO-C-i-Cg-Alkyl-Phenyl, wobei in den vorstehend genannten Gruppen der Phenylring jeweils durch Cι-C4-Alkyl, C-|-C4-Alkoxy, OH, Halogen, -NH2, Ci-C^Alkyl-NH, di-(C-|-C4-Alkyl)N oder CF3 substituiert sein kann, bedeutet,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
12. Prodrugs der allgemeinen Formel (II) gemäß Anspruch 11 , worin X, R1 , R3 und
R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, und
R7 Hydroxy, -COO-C-|-C6-Alkyl, -COO-Ci-Cß-Haloalkyl, -CO-Phenyl, -CO-Pyridyl,
-COO-Phenyl oder -COO-Ci-Cß-Alkyl-Phβnyl, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch C-|-C4-Alkyl, Cι-C4-Al oxy, OH, Halogen oder CF3 substituiert sein kann, bedeutet, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
13. Prodrugs der allgemeinen Formel (II) gemäß Anspruch 1 1 oder 12, worin R1 , R3 und R4 die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen und R7 Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, 2,2,2-
Trichlorethoxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, Benzoyl, Benzyloxycarbonyl oder Nicotinoyl bedeutet, wenn hier die PD stehen, die wir wirklich gemacht haben, dann sollte noch dazu: Isobutyloxycarbonyl (BIIM1465), 4-Methoxyphenoxycarbonyl (BIIM1468), Isopropyloxycarbonyl (BIIM1469), 4-Fluorbenzoyl (BIIM1470) gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
14. Verbindungen der Formel (III)
15. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), (IA) oder (IB) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase- inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
16. Verwendung von Prodrugs der allgemeinen Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 1 1 , 12 oder 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase-inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch einen Gehalt einer oder mehrer Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
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