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DE10144658A1 - Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel - Google Patents

Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Info

Publication number
DE10144658A1
DE10144658A1 DE2001144658 DE10144658A DE10144658A1 DE 10144658 A1 DE10144658 A1 DE 10144658A1 DE 2001144658 DE2001144658 DE 2001144658 DE 10144658 A DE10144658 A DE 10144658A DE 10144658 A1 DE10144658 A1 DE 10144658A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
ethyl
methyl
phenyl
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE2001144658
Other languages
English (en)
Inventor
Christoph Hoenke
Pascale Arielle Jane-Jo Pouzet
Ralf Anderskewitz
Horst Dollinger
Herbert Nar
Hans-Michael Jennewein
Bernd Disse
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority to DE2001144658 priority Critical patent/DE10144658A1/de
Priority to PCT/EP2002/009833 priority patent/WO2003024451A1/de
Priority to US10/237,365 priority patent/US6855713B2/en
Publication of DE10144658A1 publication Critical patent/DE10144658A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 worin die Reste R·1·, R·2·, X·1· und A die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben können, deren Prodrugs, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von Benzimidazolderivaten als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit Tryptase-inhibierender Wirkung.

Description

  • Die Erfindung betrifft Benzimidazolderivate der Formel (I)


    worin die Reste X1, R1, R2, R3 und A die in den Ansprüchen und in der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung von Benzimidazolderivaten als Arzneimittel, insbesondere als Arzneimittel mit Tryptase- inhibierender Wirkung.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Benzimidazolderivate sind als Wirkstoffe mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften aus dem Stand der Technik bekannt. So offenbart die Internationale Patentanmeldung WO 98/37075 neben anderen bicyclischen Heterocyclen auch Benzimidazole, die sich aufgrund einer thrombinhemmenden Wirkung zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen wirksam einsetzen lassen.
  • Weiterhin schlägt die Internationale Patentanmeldung WO 01/14342 ähnliche Benzimidazol- 5-ylcarboxamide mit Tryptaseinhibierender Wirkung vor, welche jedoch keine cyclischen Amine der Formel


    aufweisen.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Tryptase-Inhibitoren mit verbesserten Tryptase-inhibierenden Eigenschaften bereitzustellen, welche zur Vorbeugung und Behandlung entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen eingesetzt werden können.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Überraschenderweise wurde gefunden, daß Benzimidazolderivate der Formel (I), worin die Reste X1, R1, R2, R3 und A die nachstehend genannten Bedeutungen aufweisen, eine höhere Tryptase-inhibierende Wirkung aufweisen und erfindungsgemäß zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen Verwendung finden können, in denen Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit Benzimidazolderivate der Formel (I)


    worin
    R1 für C1-C10-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch eine oder mehrere der Gruppen C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Hydroxyphenoxy, C1-C4-Alkoxy-phenoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -NH2, -NH(C1-C4- Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-(C1-C4-Alkyl), -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4- Alkyl) oder -NH-CO-Benzyl substituiert sein kann, oder
    für Phenyl-C1-C4-alkyl steht, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH oder COO-C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, oder
    für einen über eine Einfachbindung oder über eine C1-C4-Alkylenbrücke verknüpften 5 oder 6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus steht, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiertes Benzyl substituiert sein kann oder an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls ein Benzolring ankondensiert sein kann;
    R2 für -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 steht;
    X1 für -CO- steht;
    A für einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus steht, der ein oder zwei Stickstoffatome und gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthalten kann;
    R3 für einen Rest aus gewählt aus den Gruppen (a), (b) und (c) steht:
    • a) -NR4R5;
      worin
      R4 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel

      B(CH2)r-X2-

      steht, worin
      B C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die jeweilige Phenyl, Naphthyl oder heterocyclische Gruppe durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl-SO2-, C1-C4-Alkyl-PO2-O-, C1-C5-Alkanoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4- Haloalkoxy, C1-C4-Haloalkylthio, C1-C4-Cyanoalkyl, C1-C4- Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, Carboxy, Amino, C1-C4- Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)-amino, Aminosulfonyl, Phenyl und Hydroxy substituiert sein kann, oder
      eine Phenylgruppe bedeutet, bei der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine C1-C4-Alkylendioxy substituiert sind;
      X2 CO, NH-CO, SO2, NH-SO2, oder eine Einfachbindung bedeutet, und
      r 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten,
      R5 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel

      D-(CH2)t-

      steht, worin
      D C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die jeweilige Phenyl, Naphthyl oder heterocyclische Gruppe durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl-SO2-, C1-C4-Alkyl-PO2-O-, C1-C5-Alkanoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4- Haloalkoxy, C1-C4-Haloalkylthio, C1-C4-Cyanoalkyl, C1-C4- Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, Carboxy, Amino, C1-C4- Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)-amino, Aminosulfonyl, Phenyl und Hydroxy substituiert sein kann, oder
      eine Phenylgruppe bedeutet, bei der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine C1-C4-Alkylendioxy substituiert sind; und
      t 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, oder
      R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 10-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus oder Spiroheterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann, worin eine oder zwei CH2 Gruppen durch C=O oder C=S ersetzt sein können; und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste C1-C4- Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert ist, Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxy substituiert ist, substituiert sein kann,
    • b) -E-Phenyl,
      worin
      E für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht;
    • c) Phenyl, welches durch ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Trifluormethylgruppen und Nitrogruppen substituiert ist;
    • d) gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Alkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen betrachtet. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl etc. Sofern nicht anders genannt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n-Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neopentyl etc. Gegebenfalls werden zur Bezeichnung der vorstehend genannten Alkylreste auch gängige Abkürzungen wie Me für Methyl, Et für Ethyl etc. verwendet.
  • Als Haloalkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste, insbesondere von Haloalkoxy sind) werden, falls nicht anders definiert, verzweigte und unverzweigte Haloalkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders bevörzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welche durch mindestens ein Halogenatom, insbesondere Fluoratom substituiert sind, betrachtet. Bevorzugt sind fluorierte Reste der Formel

    -(CH2)p-(CF2)q-Y

    wobei
    p 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
    q eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und
    Y für Wasserstoff oder Fluor steht.
  • Beispielsweise seien genannt: Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethyl, Difluormethoxy, Perfluorethyl, Perfluorpropyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2,2-Trifluorethoxy, 1,1,1-Trifluorprop-2-yl, etc.
  • Als Alkenylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, beispielsweise auch oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine oder Enolether gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
  • Als Alkinylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden Alkinylgrupppen mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomenn, bevorzugt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, beispielsweise Ethinyl, Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
  • Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod bezeichnet.
  • Der Begriff "5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocylische Gruppe" wie er bezüglich der Reste R1, B oder D verwendet wird, steht in der Regel für einen aromatischen oder gesättigten Rest mit 5 oder 6 Ringatomen, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe N, O und S ist, welcher gegebenenfalls mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann.
  • Der Begriff "4- bis 10-gliedriger Heterocyclus" wie er für die Gruppe A und die Gruppe, die R5 und R6 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom bilden, benutzt wird, steht in der Regel für einen gesättigten Stickstoffhaltigen Rest mit 4 bis 10, vorzugsweise 5 bis 7 Ringatomen, welcher gegebenenfalls zusätzlich ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe N, O und S aufweisen kann, und welcher gegebenenfalls mit einem weiteren Ringsystem kondensiert sein kann.
  • Der Begriff "Spiroheterocyclus" wie er für die Gruppe, die R5 und R6 zusammen mit dem eingeschlossenen Stickstoffatom bilden, benutzt wird, steht in der Regel für einen gesättigten Stickstoffhaltigen Rest mit 8 bis 11, vorzugsweise 9 oder 10 Ringatomen, welcher gegebenenfalls zusätzlich ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N, O und S aufweisen kann und worin ein oder zwei CH2 Gruppen durch C=O oder C=S ersetzt können. Bevorzugte Spiroheterocyclen sind Azaspiro[4,4]nonane, Azaspiro[5,4]decane und Azaspiro[5,5]undecane, insbesondere 2,4-Dioxo-1-oxa-3-aza-spiro[4,4]nonan.
  • Als besondere heterocyclische Gruppen seien beispielsweise Acridinyl, Acridonyl, Alkylpyridinyl, Anthrachinonyl, Ascorbyl, Azaazulenyl, Azabenzanthracenyl, Azabenzanthrenyl, Azachrysenyl, Azacyclazinyl, Azaindolyl, Azanaphthacenyl, Azanaphthalenyl, Azaprenyl, Azatriphenylenyl, Azepinyl, Azinoindolyl, Azinopyrrolyl, Benzacridinyl, Benzazapinyl, Benzofuryl, Benzonaphthyridinyl, Benzopyranonyl, Benzopyranyl, Benzopyronyl, Benzochinolinyl, Benzochinolizinyl, Benzothiepinyl, Benzothiophenyl, Benzylisoquinolinyl, Bipyridinyl, Butyrolactonyl, Caprolactamiyl, Carbazolyl, Carbolinyl, Catechinyl, Chromenopyronyl, Chromonopyranyl, Cumarinyl, Cumaronyl, Decahydrochinolinyl, Decahydrochinolonyl, Diazaanthracenyl, Diazaphenanthrenyl, Dibenzazapinyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothiphenyl, Dichromylenyl, Dihydrofuranyl, Dihydroisocumarinyl, Dihydroisochinolinyl, Dihydropyranyl, Dihydropyridinyl, Dihydropyridonyl, Dihydropyronyl, Dihydrothiopyranyl, Diprylenyl, Dioxanthylenyl, Oenantholactamyl, Flavanyl, Flavonyl, Fluoranyl, Fluoresceinyl, Furandionyl, Furanochromanyl, Furanonyl, Furanochinolinyl, Furanyl, Furopyranyl, Furopyronyl, Heteroazulenyl, Hexahydropyrazinoisoquinolinyl, Hydrofuranyl, Hydrofuranonyl, Hydroindolyl, Hydropyranyl, Hydropyridinyl, Hydropyrrolyl, Hydrochinolinyl, Hydrothiochromenyl, Hydrothiophenyl, Indolizidinyl, Indolizinyl, Indolonyl, Isatinyl, Isatogenyl, Isobenzofurandionyl, Isobenzfuranyl, Isochromanyl, Isoflavonyl, Isoindolinyl, Isoindolobenzazapinyl, Isoindolyl, Isochinolinyl, Isochinuclidinyl, Lactamyl, Lactonyl, Maleimidyl, Monoazabenzonaphthenyl, Naphthalenyl, Naphthimidazopyridindionyl, Naphthindolizinedionyl, Naphthodihydropyranyl, Naphthofuranyl, Naphthyridinyl, Oxepinyl, Oxindolyl, Oxolenyl, Perhydroazolopyridinyl, Perhydroindolyl, Phenanthrachinonyl, Phthalideisoquinolinyl, Phthalimidyl, Phthalonyl, Piperidinyl, Piperidonyl, Prolinyl, Parazinyl, Pyranoazinyl, Pyranoazolyl, Pyranopyrandionyl, Pyranopyridinyl, Pyranochinolinyl, Pyranopyrazinyl, Pyranyl, Pyrazolopyridinyl, Pyridinethionyl, Pyridinonaphthalenyl, Pyridinopyridinyl, Pyridinyl, Pyridocolinyl, Pyridoindolyl, Pyridopyridinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyridopyrrolyl, Pyridochinolinyl, Pyronyl, Pyrrocolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolizidinyl, Pyrrolizinyl, Pyrrolodioazinyl, Pyrrolonyl, Pyrrolopyrmidinyl, Pyrrolochinolonyl, Pyrrolyl, Chinacridonyl, Chinolinyl, Chinolizidinyl, Chinolizinyl, Chinolonyl, Chinuclidinyl, Rhodaminyl, Spirocumaranyl, Succinimidyl, Sulpholanyl, Sulpholenyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydroisochinolinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydropyridinyl, Tetrahydrothiapyranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydrothipyranonyl, Tetrahydrothipyranyl, Tetronyl, Thiaphenyl, Thiachromanyl, Thiadecalinyl, Thianaphthenyl, Thiapyranyl, Thiapyronyl, Thiazolopyridinyl, Thienopyridinyl, Thienopyrrolyl, Thienothiophenyl, Thiepinyl, Thiochromenyl, Thiocumarinyl, Thiopyranyl, Triazaanthracenyl, Triazinoindolyl, Triazolopyridinyl, Tropanyl, Xanthenyl, Xanthonyl, Xanthydrolyl, Adeninyl, Alloxanyl, Alloxazinyl, Anthranilyl, Azabenzanthrenyl, Azabenzonaphthenyl, Azanaphthacenyl, Azaphenoxazinyl, Azapurinyl, Azinyl, Azoloazinyl, Azolyl, Barbituric Acid, Benzazinyl, Benzimidazolethionyl, Benzimidazolonyl, Benzisothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzocinnolinyl, Benzodiazocinyl, Benzodioxolanyl; Benzodioxolyl, Benzopyridazinyl, Benzothiazepinyl, Benzothiazinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazinyl, Benzoxazolinonyl, Benzoxazolyl, Cinnolinyl, Depsidinyl, Diazaphenanthrenyl, Diazepinyl, Diazinyl, Dibenzoxazepinyl, Dihydrobenzimidazolyl, Dihydrobenzothiazinyl, Dihydrooxazolyl, Dihydropyridazinyl, Dihydropyrimidinyl, Dihydrothiazinyl, Dioxanyl, Dioxenyl, Dioxepinyl, Dioxinonyl, Dioxolanyl, Dioxolonyl, Dioxopiperazinyl, Dipyrimidopyrazinyl, Dithiolanyl, Dithiolenyl, Dithiolyl, Flavinyl, Furopyrimidinyl, Glycocyamidinyl, Guaninyl, Hexahydropyrazinoisoquinolinyl, Hexahydropyridazinyl, Hydantoinyl, Hydroimidazolyl, Hydroparazinyl, Hydropyrazolyl, Hydropyridazinyl, Hydropyrimidinyl, Imidazolinyl, Imidazolyl, Imidazoquinazolinyl, Imidazothiazolyl, Indazolebenzopyrazolyl, Indoxazenyl, Inosinyl, Isoalloxazinyl, Isothiazolyl, Isoxazolidinyl, Isoxazolinonyl, Isoxazolinyl, Isoxazolonyl, Isoxazolyl, Lumazinyl, Methylthyminyl, Methyluracilyl, Morpholinyl, Naphthimidazolyl, Oroticyl, Oxathianyl, Oxathiolanyl, Oxazinonyl, Oxazolidinonyl, Oxazolidinyl, Oxazolidonyl, Oxazolinonyl, Oxazolinyl, Oxazolonyl, Oxazolopyrimidinyl, Oxazolyl, Perhydrocinnolinyl, Perhydropyrroloazinyl, Perhydropyrrolothiazinyl, Perhydrothiazinonyl, Perimidinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxathiinyl, Phenoxazinyl, Phenoxazonyl, Phthalazinyl, Piperazindionyl, Piperazinodionyl, Polyquinoxalinyl, Pteridinyl, Pterinyl, Purinyl, Pyrazinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolidonyl, Pyrazolinonyl, Parazolinyl, Pyrazolobenzodiazepinyl, Pyrazolonyl, Pyrazolopyrimidinyl, Pyrazolotriazinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl, Pyridazonyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyrimidinyl, Pyrimidinethionyl, Pyrimidinyl, Pyrimidionyl, Pyrimidoazepinyl, Pyrimidopteridinyl, Pyrrolobenzodiazepinyl, Pyrrolodiazinyl, Pyrrolopyrimidinyl, Chinazolidinyl, Chinazolinonyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Sultamyl, Sultinyl, Sultonyl, Tetrahydrooxazolyl, Tetrahydropyrazinyl, Tetrahydropyridazinyl, Tetrahydroquinoxalinyl, Tetrahydrothiazolyl, Thiazepinyl, Thiazinyl, Thiazolidinonyl, Thiazolidinyl, Thiazolinonyl, Thiazolinyl, Thiazolobenzimidazolyl, Thiazolyl, Thienopyrimidinyl, Thiazolidinonyl, Thyminyl, Triazolopyrimidinyl, Uracilyl, Xanthinyl, Xylitolyl, Azabenzonapththenyl, Benzofuroxanyl, Benzothiadiazinyl, Benzotriazepinonyl, Benzotriazolyl, Benzoxadiazinyl, Dioxadiazinyl, Dithiadazolyl, Dithiazolyl, Furazanyl, Furoxanyl, Hydrotriazolyl, Hydroxytrizinyl, Oxadiazinyl, Oxadiazolyl, Oxathiazinonyl, Oxatriazolyl, Pentazinyl, Pentazolyl, Pentazinyl, Polyoxadiazolyl, Sydonyl, Tetraoxanyl, Tetrazepinyl, Tetrazinyl, Tetrazolyl, Thiadiazinyl, Thiadiazolinyl, Thiadiazolyl, Thiadioxazinyl, Thiatriazinyl, Thiatriazolyl, Thiatriazolyl, Triazepinyl, Triazinoindolyl, Triazinyl, Triazolinedionyl, Triazolinyl, Triazolyl, Trioxanyl, Triphenodioxazinyl, Triphenodithiazinyl, Trithiadiazepinyl, Trithianyl oder Trioxolanyl genannt.
  • Als besonders bevorzugte 5-,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben beispielsweise Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazol, Isoxazol, Oxazin, Thiazol, Isothiazol, Thiadiazol, Oxadiazol, Pyrazolidin genannt, wobei der Heterocyclus wie in den Definitionen angegeben substituiert sein kann.
  • Bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R1, R2, A und X1 die angegebene Bedeutung besitzen, und
    R3 für einen Rest der Gruppe (a) steht, worin
    R4 für einen Rest der Formel

    B-X2-

    steht, worin
    B C1-C6-Alkyl oder Phenyl bedeutet, wobei die Phenylgruppe, durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus Halogen, C1-C4- Alkoxy, C1-C4-Alkyl-SO2-, C1-C5-Alkanoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4-Haloalkoxy, C1-C4-Alkoxy- C1-C4-alkyl, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)-amino, Aminosulfonyl, Phenyl und Hydroxy substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe bedeutet, bei der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine C1-C4-Alkylendioxy substituiert sind;
    X2 CO, NH-CO, oder eine Einfachbindung bedeutet,
    und/oder
    R5 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel

    D-(CH2)t-

    steht, worin
    D C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die Phenyl Gruppe durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus Halogen, C1-C4-Alkyl-SO2-, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4-Haloalkoxy, Aminosulfonyl, Phenyl und Hydroxy substituiert sein kann, und
    t 0 bedeutet, falls D eine C1-C4-Alkylgruppe ist, oder
    t 1 oder 2 bedeutet, falls D eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine C3-C6-Cycloalkyl, Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet.
  • Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
    R1 für C1-C10-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch eine oder mehrere der Gruppen C1-C4-Alkoxy, Phenoxy-, C1-C4- Alkoxy-phenoxy, Hydroxyphenoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -NH2, -NH(C1-C4-Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-(C1-C4-Alkyl), -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4-Alkyl) oder -NH-CO-Benzyl substituiert sein kann, oder
    für Phenyl-C1-C4-alkyl stehen, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH oder COO-C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, oder
    für einen über eine Einfachbindung oder über eine C1-C4-Alkylenbrücke verknüpften 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus stehen, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiertes Benzyl substituiert sein kann oder an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls ein Benzolring ankondensiert sein kann;
    R2 für -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 steht;
    A für Piperidin oder Piperazin steht;
    R3 für einen Rest aus gewählt aus den Gruppen (a), (b) und (c) steht:
    • a) -NR4R5;
      worin
      R4 für B-X2- steht, worin
      B für C1-C6-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthalinyl oder Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl steht, wobei die jeweilige Phenyl, Naphthalin, Benzo oder Pyridylgruppe ein oder mehrfach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl-SO2-, C1-C4-Alkyl-PO2-O-, C1-C4-Alkanoyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4-Haloalkoxy, Phenyl, Amino, C1-C4- Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)-amino, Aminosulfonyl, Carboxy oder Hydroxy substituiert sein kann;
      X2 für -CO-, -NH-CO- oder eine Einfachbindung steht,
      R5 für Wasserstoff oder Methyl steht; oder
      R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus oder 9- oder 10-gliedrigen Spiroheterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, worin eine oder zwei CH2 Gruppen durch C=O ersetzt sein können, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert sein kann; Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl-, C1-C4- Alkoxy- oder Hydroxy substituiert sein kann,
    • b) -E-Phenyl,
      worin
      E für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht;
    • c) Phenyl, welches durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Nitro substituiert ist;
    gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin
    R1 für unsubstituiertes C1-C10-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, oder für ein- oder zweifach durch C1-C4-Alkoxy, Phenoxy-, C1-C4-Alkoxy-phenoxy, Hydroxyphenoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -NH2, -NH(C1-C4-Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-(C1-C4-Alkyl), -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4-Alkyl) oder -NH-CO-Benzyl substituiertes C1-C4-Alkyl, oder
    für Phenyl-C1-C3-alkyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C1-C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH oder COO-C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, oder
    für einen über eine C1-C3-Alkylenbrücke verknüpftern 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus steht, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder mehrere der Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl- oder Benzyl substituiert sein kann oder an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls ein Benzolring ankondensiert sein kann;
    R2 für -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 steht;
    A für Piperidin-1,4-diyl oder Piperazin-1,4-diyl steht;
    R3 für einen Rest aus gewählt aus den Gruppen (a), (b) und (c) steht:
    • a) -NR4R5;
      worin
      R4 für C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Phenylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl oder Dihydrobenzo[1,4]dioxinylcarbonyl steht, wobei die jeweilige Phenyl, Benzo oder Pyridylgruppe ein oder zweifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C5-Alkanoyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4-Haloalkoxy, C1-C4-Haloalkylthio, Carboxy oder Hydroxy substituiert sein kann;
      R5 für Wasserstoff oder Methyl steht; oder
      R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- gliedrigen, gesättigten Heterocyclus oder 9-gliedrigen Spiroheterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, worin eine oder zwei CH2 Gruppen durch C=O ersetzt sind, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxy substituiert ist, substituiert sein kann,
    • b) -E-Phenyl,
      worin
      E für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht;
    • c) Phenyl, welches durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Nitro substituiert ist;
    gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, X1 und A die voranstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, und
    R1 für unsubstituiertes C1-C10-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl, oder durch C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkoxy-phenoxy, Hydroxyphenoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -NH2, -NH(C1-C4-Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-(C1-C4-Alkyl), -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4-Alkyl) oder-NH-CO-Benzyl substituiertes C1-C4-Alkyl, oder Phenyl-C1-C3-alkyl steht, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C1-C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH oder COO-C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, oder
    für einen über eine C1-C3-Alkylenbrücke verknüpften, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder mehrere der Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl- oder Benzyl substituierten Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Pyrimidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazol, Furan, Tetrahydrofuran, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Benzodioxol, Benzimidazol, Benzthiophen, Benzfuran und Indol steht.
  • Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, X1 und A die voranstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen, und
    R1 für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl Decyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht,
    oder
    für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Rest steht, der durch Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxyphenoxy, -NH2, -NH(C1-C4- Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-Methyl, -CO-NH2, -CO-NH-Methyl oder -NH- CO-Benzyl substituiert ist, oder
    für Benzyl steht, das ein- oder zweifach durch Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist, oder
    für Phenylethyl steht, das ein- oder zweifach durch Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist, oder
    für einen über eine Methylen-, Ethylen oder Propylenbrücke verknüpften, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder mehrere der Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl- oder Benzyl substituierten Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Furan, Tetrahydrofuran, Thiophen, Benzodioxol und Benzimidazol steht.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform stellen die Verbindungen der Formel (I) dar, worin R2, R3, X1 und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und
    R1 für Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, n-Decyl, Cyclopropyl oder Cyclohexyl steht, oder
    für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Rest steht, der durch Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Methoxyphenoxy substituiert ist, oder
    für Benzyl steht, das ein- oder zweifach durch Methyl, CF3, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist, oder
    für ein über eine Methylenbrücke verknüpftes Tetrahydrofuran steht.
  • Weiterhin bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, X1 und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und
    R1 für Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, Cyclopropyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Cyclopropylmethyl, Tetrahydrofuranylmethyl oder Benzyl steht, das ein- oder zweifach durch CF3, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist.
  • Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R2, R3, X1 und A die angegebene Bedeutung aufweisen und R1 Methyl ist, insbesondere worin
    R1 Methyl oder Cyclopropyl ist; und
    R2 -C(=NH)NH2 ist.
  • Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (IA)


    worin R3 die angegebene Bedeutung aufweist, und
    G CH oder N ist.
  • Besonders gute Ergebnisse wurden erzielt mit den Verbindungen der Formeln I oder IA ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-phenyl-allyl)- piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-nitro-4- trifluoromethyl-phenyl)-piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[(2-cyclohexyl-ethyl)- piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(5-benzyl-2,4- dioxo-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[2-benzoylamino- (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin)]-piperydinyl}-amid-hydrochlorid
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-oxo-3-phenylimidazolidin-1-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,4-dioxo-1-oxa- 3-aza-spiro[4,4]non-3-yl)-piperidinyl)-amid-hydrochlorid
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(4- fluorobenzamido)-piperazinyl]-amid-hydrochlorid
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(4-nitrophenyl)- piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-pyridylamido)- piperidinyl]-amid-dihydrochlorid
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-butyl-ureido)- piperidinyl]-amid-hydrochlorid
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,4-dioxo-5- propyl-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4-benzamidopiperidinyl)-amid-hydrochlorid
    [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3-dichlorophenyl)-ureido]-piperidinyl}-amid-hydrochlorid
    2-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- phenethyl-piperazinyl)-amid-dihydrochlorid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid-hydrochlorid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- phenyl-allyl)-piperazinyl]-amid-hydrochlorid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- phenyl-allyl)-piperazinyl]-amid-trihydrochlorid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- phenyl-ureido)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid
    2-[2-(4-Aznidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[2- benzoylamino-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin)]-piperydinyl}-amid-dihydrochlorid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(5- benzyl-2,4-dioxo-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[(2- cyclohexyl-ethyl)-piperazinyl]-amid-trihydrochlorid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-chlor)- benzamidopiperidinyl)-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-brom)- benzamidopiperidinyl)-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-hydroxy)- benzamidopiperidinyl)-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2- difluormethylsulfanyl)-benzamidopiperidinyl)-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- difluormethylsulfanyl)-benzamidopiperidinyl)-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,3-dichlor)- benzamidopiperidinyl)-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-methoxy)- benzamidopiperidinyl)-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-brom)- benzamidopiperidinyl)-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-chlor)- benzamidopiperidinyl)-amid
    2-(2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(N- methyl)benzamidopiperidinyl]-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- anilinopiperidinyl)-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3-dichlor)- phenyl-1-methyl-ureido]piperidinyl)-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-acetyl)- phenylureido]piperidinyl}-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-carboxyl)- phenylureido]piperidinyl)-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid
    2-[2-(4-Methoxycarbonylamidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4- [3-(3-methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid
    2-[2-(4-Isobutoxycarbonylamidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- {4-[3-(3-methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methylsulfanyl)phenylureido]piperidinyl}-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-iod)- phenylureido]piperidinyl)-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-chlor)- phenylureido]piperidinyl}-amid
    2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methoxycarbonyl)-phenyl-1-methyl-ureido]piperidinyl)-amid
    gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Neben den vorstehend genannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zielt die vorliegende Erfindung ferner auf Verbindungen, die aufgrund einer in vivo abspaltbaren Funktionalität erst nach ihrer Einnahme durch den Patienten vom Organismus in die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) überführt werden. Solche Verbindungen werden als Prodrugs bezeichnet. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zielt dementsprechend auf Prodrugs der Formel (II)


    worin
    R1, R3, A und X1 die in den Ansprüchen 1-11 genannten Bedeutungen aufweisen; und
    R6 für einen Rest steht, der unter physiologischen Bedingungen im menschlischen oder tierischen Körper, vorzugsweise unter Einfluss von Proteasen, unter Freisetzung der entsprechenden Verbindung der Formel I abgespalten wird,
    gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Vorzugsweise steht R6 für Hydroxy, C1-C8-Alkoxy, -O-CO-C1-C8-Alkyl, O-CO-O-C1-C8-Alkyl, -CO-(O)s-C1-C8-Alkyl, -CO-(O)s-C1-C4-Haloalkyl, -CO-(O)s-C1-C4-Alkyl-O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-(O)s-Phenyl, -CO-(O)s-Pyridyl, -CO-(O)s-C2-C4-Alkenyl-Phenyl oder-CO-(O)s-C1-C4-Alkyl-Phenyl steht,
    wobei in den vorstehend genannten Gruppen der Phenylring jeweils durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4-Alkylamin, Di-(C1-C4-Alkyl)-amin, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkanoyl, C1-C4-Alkanoyloxy oder C1-C4-Haloalkoxy substituiert sein kann, und
    s 0 oder 1 ist, insbesondere worin
    R6 für Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Octyloxycarbonyl, 222- Trichloerethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Methoxyphenoxycarbonyl, Methylphenoxycarbonyl, Acetyloxystibenylcarbonyl, insbesondere 2-(ortho-Acetyloxyphenyl)-ethen-1-ylcarbonyl oder Phenylcarbonyl steht,
    gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
  • Die vorliegende Erfindung zielt ferner auf die Verwendung der vorstehend definierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie auf die der Prodrugs der allgemeinen Formel (II) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase- Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
  • Erfindungsgemäß bevorzugt ist die vorstehend genannte Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung entzündlicher und/oder allergischer Erkrankungen. Besonders bevorzugt ist die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis, allergischer Conjunctivitis, atopischer Dermatitis, Urticaria, allergischer Otitis, allergischer Magen-Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, anaphylaktischer Schock, septischer Schock, Schocklunge (ARDS) und Arthritis.
  • Ferner ist von Interesse die eingangs genannte Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen mit Umbauvorgängen in den Atemwegen und dem Lungenparenchym wie chronisch (obstruktive) Bronchitis und interstitielle Lungenerkrankungen wie idiopathische Lungenfibrose, fibrosierende Alveolitis, Sarkoidose und Histiozytose X und anderen fibrosierenden Erkrankungen wie Narbenbildung, weiterhin von Kollagenosen wie Lupus erythematodes und Sklerodermie sowie von Arteriosklerose, Psoriasis und Neoplasien.
  • Die Synthese aminocarbonyl-substituierter Benzimidazol-Derivate der Formel (I) sowie die der Prodrugs der allgemeinen Formel (II) gelingt in Anlehnung an aus dem Stand der Technik bekannte synthetische Zugänge. Diesbezüglich sei beispielsweise auf die bereits eingangs genannte Internationalen Patentanmeldungen WO 98/37075 und WO 01/14342 verwiesen, auf die an dieser Stelle inhaltlich Bezug genommen wird.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung zielt auf Verbindungen der allgemeinen Formel (III)


    in der die Reste X1, R1, R3 und A die vorstehende Bedeutung aufweisen können.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III), stellen wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen aminocarbonyl-substituierten Benzimidazol-Derivate der allgemeinen Formel (I) sowie der der erfindungsgemäßen Prodrugs der allgemeinen Formel (II) dar.
  • Ein möglicher Zugang zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I in Anlehnung an und unter Verwendung von konventionellen chemischen Synthesemethoden ist schematisch im Folgenden dargestellt (Schema 1):


  • In einem ersten Syntheseschritt (Stufe i) gelingt ausgehend von 4-Halogen-3-nitrobenzoesäure-derivaten durch Aminolyse mit geeignet substituierten primären Aminen die Synthese von 4-Amino-3-nitrobenzoesäure-derivaten. Die Umsetzung erfolgt in geeigneten organischen Lösemitteln wie beispielsweise Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, N- Methylpyrrolidon oder gegebenenfalls auch in Wasser bei Raumtemperetur oder in einem Temperaturbereich von 30-80°C, bevorzugt 40-50°C. Die so erhaltenen Aminobenzoesäure- Verbindungen werden über konventionelle Standardverfahren in die entsprechenden Alkylester, vorzugsweise in die entsprechenden Methylester oder Ethylester überführt (Stufe ii). Die Reduktion der Nitro-gruppe zu den Diaminobenzoesäurealkylestern gelingt vorzugsweise durch katalytische Hydrierungen gemäß Stufe iii. Als Katalysator kommt vorzugsweise Palladium in Betracht. Besonders bevorzugt ist als Katalysator Palladium auf Kohle (5%). Durch Umsetzung der so erhaltenen Diaminobenzoesäureester mit p- Cyanophenylpropionsäure in Gegenwart dehydratisierender Reagentien wird gemäß Stufe v (Schema 1) der Benzimidazolheterocyclus gebildet. Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Als dehydratisierende Mittel kommen beispielsweise in Betracht Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, 1,2-Dihydro-2-ethoxy-chinolin-1- carbonsäureethylester (EEDQ), 1,2-Dihydro-2-i-propyloxy-chinolin-1-carbonsäure-i- propylester (IIDQ), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/l-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff. Gegebenenfalls kann sich der Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin als zweckmäßig erweisen. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 110°C.
  • Die gemäß Stufe v erhältlichen Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel (III) sind entweder direkt aus den vorstehend genannten Benzimidazolcarbonsäureestern zugänglich oder werden über die entsprechenden Carbonsäuren oder Carbonsäurehalogenide erhalten.
  • Werden die gemäß Stufe iv erhaltenen Carbonsäureester unter Standardbedingungen (protisches organisches Lösemittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser in Anwesenheit von Basen wie Hydroxiden oder Carbonaten der Alkali- und Erdalkalimetalle) verseift, führt dies zu den entsprechenden freien Carbonsäuren. Üblicherweise wird diese Verseifung bei Temperaturen zwischen 0-40°C, bevorzugt bei 10-30°C durchgeführt. Gegebenenfalls kann die Synthese aber auch bei erhöhter Temperatur (> 50°C bis Rückflußtemperatur) durchgeführt werden.
  • Erfindungsgemäß bevorzugt ist als Lösemittel ein Methanol-Wassergemisch. Als Base gelangt bevorzugt Natriumhydroxid zur Anwendung. Die Umsetzung der so erhaltenen Säure mit den Aminen H-NR3R4 zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (III) wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder in dem entsprechenden cyclischen Amin der Formel


    gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Orthokohlensäuretetraethylester, Orthoessigsäuretrimethylester, 2,2-Dimethoxypropan, Tetramethoxysilan, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/1-Hydroxy-benztriazol, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluorborat, 2-(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat/1-Hydroxy-benztriazol, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff, und gegebenenfalls unter Zusatz einer Base wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, N-Methyl-morpholin oder Triethylamin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.
  • Die Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (III) ausgehend von den gemäß Schema 1 (Stufe iv) erhaltenen Carbonosäureestern oder von den entsprechenden Carbonsäurechloriden wird entweder in dem entsprechenden cyclischen Amin der Formel


    als Lösungsmittel, oder mit diesem Amin in Gegenwart eines Lösemittels wie Methylenchlorid, Ether oder Ethylacetat und vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären organische Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin oder N-Methyl-morpholin bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 100°C, durchgeführt.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält man beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III, Stufe vi) mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol gegebenenfalls im Gemisch mit einem anderen organischen Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Nitrobenzol oder Toluol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösemittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C. Alternativ dazu lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhalten durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III, Stufe vi) mit Schwefelnukleophilen wie z. B. Schwefelwasserstoff, Ammonium- bzw. Natriumsulfid, Natriumhydrogensulfid, Kohlenstoffdisulfid, Thioacetamid oder Bistrimethylsilylthioether gegebenenfalls in Gegenwart von Basen wie Triethylamin, Ammoniak, Natriumhydrid oder Natriumalkoholat in Lösungsmitteln wie Methanol, Ethanol, Wasser, Tetrahydrofuran, Pyridin, Dimethylformamid oder 1,3-Dimethyl-imidazolidin-2-on bei 20-100°C und anschließende Behandlung mit einem geeigneten Methylierungsmittel wie z. B. Methyliodid oder Dimethylsulfat in einem Lösungsmittel wie Acetonitril oder Aceton bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und anschließende Behandlung mit Ammoniak, Ammoniumcarbonat oder Ammoniumchlorid in einem geeigneten Alkohol, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol etc. bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C.
  • Ferner sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zugänglich durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Lithiumhexamethyldisilazid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -20 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und anschließende Hydrolyse mit verdünnter Salzsäure bei 0-5°C.
  • Ein weiterer alternativer Zugang zu Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gelingt durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit Ammoniumchlorid und Trimethylaluminium in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Toluol bei Temperaturen zwischen 20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei 110°C.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) erhält man beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III, Stufe vii) mit Hydroxylamin in Gegenwart von Carbonaten oder Alkoholaten der Alkali- oder Erdalkalimetalle in Löseinitteln wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol gegebenenfalls im Gemisch mit Dioxan oder Tetrahydrofuran. Die Alkoholate können dargestellt werden aus den jeweiligen Alkalimetallen oder Metallhydriden und dem entsprechenden Alkohol. Die Reaktion wird vorzugsweise bei 20-100°C, besonders bevorzugt bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösemittels durchgeführt.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind alternativ zugänglich durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (III, Stufe vii) mit einem entsprechenden Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol oder Benzylalkohol in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder durch Umsetzung eines entsprechenden Amids mit einem Trialkyloxoniumsalz wie Triethyloxonium-tetrafluorborat in einem Lösemittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C und anschließende Behandlung mit Hydroxylamin in Gegenwart von Basen in einem geeigneten Alkohol, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol etc. bei Temperaturen zwischen -10 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei 0-20°C.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhält man beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II, Stufe viii) mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren wie Raney-Nickel oder Rhodium/Aluminiumoxid in Wasser oder Methanol gegebenenfalls unter Zusatz von Säuren wie Salzsäure oder Methansulfonsäure oder durch Behandlung mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle in Essigsäure/Essigsäureanhydrid bei 20-50°C und 1-5 bar Wasserstoffdruck, bevorzugt bei Raumtemperatur und Normaldruck.
  • Acyl- oder Alkoxycarbonyl-Prodrugs der Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) erhält man durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit den entsprechenden Säurechloriden in Gegenwart von Basen wie z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Diethylisopropylamin oder DBU in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
  • Im Folgenden werden exemplarische Vorgehensweisen zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen detaillierter beschrieben. Die nachfolgenden Synthesebeispiele dienen ausschließlich einer detaillierteren Erläuterung, ohne den Gegenstand der Erfindung auf selbige zu beschränken. Beispiel 1 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-phenyl-allyl)- piperazinyl]-amid-dihydrochlorid

    a) 4-Methylamino-3-nitrobenzoesäure:
    20 g (100 mmol) 4-Chlor-3-nitro-benzoesäure werden in 80 ml 40%iger wäßriger Methylaminlösung aufgenommen, 15 h bei Raumtemperatur und 1.5 h bei 40-50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Essigsäure angesäuert. Die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 18.2 g (93%); Schmp.: > 220°C.
    b) 4-Methylamino-3-nitro-benzoesäure-methylester:
    9.8 g (50 mmol) 4-Methylamino-3-nitro-benzoesäure werden in 50 ml Dimethylformamid (DMF) mit K2CO3 (14 g) versetzt. Zu dieser Mischung werden innerhalb von 10 min unter Rühren 5 ml Dimethylsulfat zugetropft. Es wird 15 Minuten gerührt und anschließend für 0.5 h auf 60°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 9.8 g (93%); Schmp.: 138-140°C;
    c) 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-methylester:
    71 g 4-Methylamino-3-nitro-benzoesäure-methylester (338 mmol) werden in 1,4 l Methanol und 67 ml konzentrierter wässriger Salzsäure in Gegenwart von 15 g Pd/C (5%) bei 2-5 bar unter Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösemittels im Vakuum wird der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen, mit Ethylacetat überschichtet und mit 50-%iger wässriger Kaliumcarbonatlösung alkalisch gestellt. Das Produkt wird in die organische Phase extrahiert, diese wird nochmals mit Wasser gewaschen und abschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des größten Teils des Lösemittels im Vakuum wird mit Diethylether versetzt und abgekühlt. Die entstehenden Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute: 54 g (81%); Schmp.: 215-220°C (Zersetzung);
    d) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-methylester:
    7.5 g 3-Amino-4-methylamino-benzoesäure-methylester (42 mmol) und 7.3 g p-Cyanophenylpropionsäure (42 mmol) werden in 50 ml Phosphoroxychlorid aufgenommen und 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das überschüssige Phosphoroxychlorid mit Eiswasser zersetzt. Es wird mit Ethylacetat überschichtet und mit Kaliumcarbonat unter Rühren alkalisch gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des größten Teils des Lösemittels im Vakuum wird abgekühlt. Die ausfallenden Kristalle werden abfltriert und mit kaltem Ethylacetat oder Diethylether gewaschen. Ausbeute: 8.5 g (63%); Schmp.: 148-150°C;
    Masse: ber.: [319], gef.: [M+H]+ 320, [M+Na]+ 342, [2M+H]+ 639;
    1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.18 (7H, m, aryl-H); 3.86 (3H, s, OCH3); 3.75 (3H, s, aryl-N-CH3); 3.26 (4H, s, aryl-CH2-CH2-).
    e) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure:
    5.0 g 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-methylester (15.7 mmol) werden in 50 ml Methanol aufgenommen, mit 20 ml wässriger Natriumhydroxidlösung (1 N) versetzt und 0.5 h unter Rückfluß gekocht. Es wird mit 20 ml wässriger Salzsäure (1 N) versetzt und mit Wasser verdünnt. Die ausfallenden Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen. Das erhaltene Rohprodukt wird aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 4.5 g (94%); Schmp.: > 220°C.
    f) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-phenyl-allyl)- piperazinyl]-amid:
    0.4 g 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure (1.3 mmol), 4-(3- phenyl-allyl)-piperazin, (0.26 g, 1.3 mmol) und 0.4 ml Triethylamin werden in 8 ml Dimethylformamid aufgenommen. Anschließend werden 0.54 g O-(Benzotriazol-1-yl)- N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (= TBTU; 1.7 mmol) zugesetzt und 24 h bei RT gerührt. Nach dem Verdünnen mit 20 ml Ethylacetat wird mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft und das Produkt durch Chromatographie gereinigt (Silicagel; Gradient: Essigester/Methanol von 100% auf 60% Essigester). Ausbeute:
    0.52 g (80%); gelbes Öl;
    g) 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-phenylallyl)-piperazinyl]-amid-hydrochlorid:
    0.14 g 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-phenylallyl)-piperazinyl]-amid (0.2 mmol) werden in 20 ml einer gekühlten und bei 0°C gesättigten, ethanolischen HCl-Lösung aufgenommen. Es wird bis zur vollständigen Auflösung des Eduktes gerührt und die Temperatur ca. 12 h bei 0-5°C gehalten. Das Ethanol wird bei maximal 40°C abdestilliert und der Rückstand in 30 ml einer bei 0°C gesättigten, ethanolischen Ammoniak-Lösung aufgenommen. Es wird 1 h bei Raumtemperatur und 2 h bei 40-50°C gerührt, mit weiteren 10 ml vorstehend genannter Ammoniak-Lösung versetzt, 1 h unter Rückfluß gekocht und 12 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die ausgefallenen anorganischen Salze werden abfiltriert, das Filtrat auf die Hälfte eingeengt und mit 50 ml Aceton verdünnt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Ausbeute: 0.16 g (25%); Schmp.: > 250°C;
    1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.25; 8.86 (4H, 2s, NH2-C = NH2 +); 7.81-7.13 (12H, m, aryl-H); 6.60-6.17 (2H, m, -CH=CH-); 3.67 (3H, s, NH-CH3-); 3.61-2.98 (14H, m/s, O = C-CH2; aryl-CH2-CH2-, piperazin-CH2-, N-CH2-CH=CH-).
    • Beispiele 2 bis 14
  • Die folgenden Verbindungen der Beispiele 2 bis 14 werden in Analogie zu der Vorschrift gemäß Beispiel 1 mit den entsprechenden Aminen (Stufe f) hergestellt. Das zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 6 benötigte Amin kann nach der deutschen Offenlegungsschrift DE 27 01 794 erhalten werden. Die zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 7 und 12 benötigten Amine können nach der deutschen Offenlegungsschrift DE 32 35 565 erhalten werden.
    2 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-nitro-4- trifluoromethyl-phenyl)-piperazinyl]-amid-dihydrochlorid, Schmp.: 216°C
    3 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[(2-cyclohexylethyl)-piperazinyl]-amid-dihydrochlorid, Schmp.: 170°C (Zers.)
    4 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(5-benzyl- 2,4-dioxo-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid, Schmp.: 196°C
    5 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[2- benzoylamino-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin)]-piperydinyl}-amid-hydrochlorid, Schmp.: 140°C (Zers.)
    6 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-oxo-3- phenylimidazolidin-1-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid, Schmp.: 200°C
    7 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,4-dioxo-1- oxa-3-aza-spiro[4,4]non-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid, Schmp.: > 250°C
    8 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(4- fluorobenzamido)-piperazinyl]-amid-hydrochlorid, Schmp.: 248 (Zers.)°C
    9 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(4- nitrophenyl)-piperazinyl]-amid-dihydrochlorid, Schmp.: 203°C
    10 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2- pyridylamido)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid, Schmp.: 155 (Zers.)°C
    11 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-butylureido)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
    12 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,4-dioxo-5- propyl-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
    13 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4-benzamidopiperidinyl)-amid-hydrochlorid
    14 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3- dichlorophenyl)-ureido]-piperidinyl}-amid-hydrochlorid. Beispiel 15 2-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid

    a) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid:
    Die Synthese erfolgt ausgehend von 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5- yl-carbonsäure durch Umsetzung mit 4-benzamidopiperidin in Analogie zu Beispiel 1, Stufe f.
    b) 2-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid:
    2.0 g (4.1 mmol) 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid werden in 30 ml Methanol in Gegenwart von ca. 2 g Methanol- feuchtem Raney-Nickel bei Raumtemperatur unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und das Lösemittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird über Silicagel (Essigester:Methanol:Ammoniak 80 : 20 : 1) und anschliessend über eine RP-18-Säule (Gradient Acetonitril:Wasser: 0-2 min 90% Wasser, innerhalb von 11 min von 90 auf 5% Wasser, 5 min 5% Wasser) chromatographiert.
    Ausbeute: 0.4 g (20%); Schmp: 165-167°C;
    1H-NMR (250 MHz, CDCl3, TMS = 0 ppm): δ [ppm] = 7.80-7.12 (12H, m, aryl-H); 6.14 (1H, d, J = 6.5 Hz, NH-CH); 4.60 (2H, s, breit, NH2); 4.29 (1H, m, piperidin-CH-); 3.85 (2H, s, phenyl-CH2-N); 3.58 (3H, s, aryl-N-CH3); 3.19 (4H, s, aryl-CH2-CH2-); 3.38-1.98 (8H, m, piperidin-CH2-).
  • Beispiel 16 2-[2-(4-Benzoylamidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid

    a) 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid:
    Die Synthese erfolgt ausgehend von 2-[2-(4-Cyanophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5 - yl-carbonsäure in Analogie zu Beispiel 1, Stufe g.
    b) 2-[2-(4-Benzoylamidinomethyl-phenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- (4-benzamidopiperidinyl)-amid:
    1.0 g (2 mmol) 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid und 3.2 ml Triethylamin (23 mmol) werden in 10 ml Dimethylformamid gelöst. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und 0.418 ml Benzoylchlorid (3.6 mmol) werden langsam zugetropft. Nach 2 Stunden wird die Mischung mit 20 ml Wasser versetzt und die wässrige Phase mit 20 ml Essigester extrahiert. Die organische Phase wird nochmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird über Silicagel mit Essigester chromatographiert und das ölige Produkt mit Petrolether verrieben. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Petrolether gewaschen.
    Ausbeute: 0.160 g (15%); Schmp: 150-154°C;
    1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.43 (1H, d, J = 7.5 Hz, NH-CH); 8.37-7.28 (19H, m, aryl-H, NH2); 3.79 (3H, s, N-CH3); 3.30 (4H, 2 m, aryl-CH2-CH2-); 4.26-1.32 (9H, m, piperidin-CH2-CH).
  • Beispiel 17 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2- phenyl-ethyl)-piperazinyl]-amid-dihydrochlorid

    a) 4-(3-ethoxy-propyl)-3-nitrobenzoesäure:
    90 ml (0.74 mmol) 3-Ethoxy-propylamin werden in 90 ml Wasser aufgenommen. 20 g 4- Chlor-3-nitro-benzoesäure (100 mmol) werden portionsweise dazu gegeben. Die Mischung wird 24 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Essigsäure angesäuert. Die sich bildenden Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet.
    Ausbeute: 20 g (75%).
  • Die weiteren Zwischenstufen werden synthetisiert in Anlehnung an die Vorschrift gemäß Beispiel 1 mit dem 4-(2-Phenylethyl)-piperazin (Stufe f). Aus 0.5 g 2-[2-(4-cyanophenyl)- ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-phenyl-ethyl)-piperazinyl]- amid werden 0.32 mg (62%) beige Kristalle bekommen.
    1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.30; 9.05 (4H, 25, NH2-C = NH2 +); 7.81-6.98 (12H, m, aryl-H); 4.25-1.78 (24H, m, 2x(aryl-CH2-CH2-), N-(CH2)3-O-CH2), -piperazin- CH2); 1.07 (3H, t, J = 6.7 Hz, -O-CH2 CH3).
    • Beispiele 18 bis 23
  • Die Verbindungen der Beispiele 18 bis 23 werden in Analogie zu der Vorschrift gemäß Beispiel 17 mit den entsprechenden Aminen (Stufe f) hergestellt. Das zur Herstellung der Verbindung des Beispiels 22 benötigte Amin kann nach der deutschen Offenlegungsschrift DE 32 35 565 erhalten werden.
    18 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid-hydrochlorid, Schmp.: > 250°C
    19 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4- (3-phenyl-allyl)-piperazinyl] -amid-hydrochlorid, Schmp.: 238°C (Zers.)
    20 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4- (3-phenyl-ureido)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid, Schmp.: 235°C (Zers.)
    21 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4- [2-benzoylamino-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin)]-piperydinyl}-amid-dihydrochlorid, Schmp.: 230°C (Zers.)
    22 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4- (5-benzyl-2,4-dioxo-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid, Schmp.: 185°C (Zers.)
    23 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- [(2-cyclohexyl-ethyl)-piperazinyl]-amid-trihydrochlorid, Schmp.: 240°C (Zers.). Beispiel 24 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3-dichlorophenyl)-ureido]-piperidinyl}-amid-hydrochlorid

    a) 1-(2,3-Dichloro-phenyl)-3-piperidin-4-yl-urea:
    0.66 g (3.3 mmol) 4-Amino-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester werden in 30 ml Dichlorethan gelöst und mit 3.3 mmol 2,3-Dichlorphenylisocyanat versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Vervollständigung der Reaktion wird 4 h auf 50°C erhitzt. Anschließend wird bei Raumtemperatur mit 2.5 ml Trifluoressigsäure versetzt und 24 h stehengelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und das Produkt in b) direkt weiterumgesetzt. Ausbeute: 1.3 g gelblicher Feststoff, HPLC-MS Reinheit 98% (ber. [M] 287, gef. [M+H]+ 288; column: Waters XTerra, C18MS, 4.6 × 50, 3.5 µm; solvent A: Wasser (0.1% TFA), solvent B: Acetonitril (0.1% TFA), gradient: 95% A bis 98% B in 5 min, flow: 1 ml/min.
    b) Kopplung mit dem Benzimidazol baustein analog Beispiel 1 (Stufe f)
    • Beispiele 25 bis 63
  • Die Verbindungen der Beispiele 25 bis 63 werden in Analogie zu der Vorschrift gemäß Beispiel 24 mit den entsprechenden Aminen (Stufe 1) hergestellt:






    44 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-chlor)- benzamidopiperidinyl)-amid
    45 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-brom)- benzamidopiperidinyl)-amid
    46 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2- hydroxy)-benzamidopiperidinyl)-amid
    47 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2- difluormethylsulfanyl)-benzamidopiperidinyl)-amid
    48 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- difluormethylsulfanyl)-benzamidopiperidinyl)-amid
    49 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,3 - dichlor)-benzamidopiperidinyl)-amid
    50 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2- methoxy)-benzamidopiperidinyl)-amid
    51 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-brom)- benzamidopiperidinyl)-amid
    52 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-chlor)- benzamidopiperidinyl)-amid
    53 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(Nmethyl)benzamidopiperidinyl]-amid
    54 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- anilinopiperidinyl)-amid
    55 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3- dichlor)-phenyl-1-methyl-ureido]piperidinyl)-amid
    56 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- acetyl)-phenylureido]piperidinyl}-amid
    57 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid
    58 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methylsulfanyl)phenylureido]piperidinyl}-amid
    59 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-iod)- phenylureido]piperidinyl}-amid
    60 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- chlor)-phenylureido]piperidinyl}-amid
    61 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methoxycarbonyl)-phenyl-1-methyl-ureido]piperidinyl)-amid. Beispiel 62 [2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- carboxyphenyl)-ureido]-piperidinyl}-amid

    0.3 g (0.48 mmol) 2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- {4-[3-(3-methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid (Beispiel 57) werden in 5 ml Methanol aufgenommen und mit 1.2 ml 2 N Natronlauge versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Anschließend wird mit 0.1 ml Essigsäure versetzt und mit Wasser verdünnt. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 0.2 g weißen Feststoff. Schmp.: 231-235°C.
    • Beispiele 63-200
  • Analog der vorangehenden Beispiel werden die in den nachfolgenden Tabellen I bis IV aufgelisteten Verbindungen hergestellt: Tabelle I

    Tabelle II







    Tabelle III



    Tabelle IV

  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch ihre Tryptase-inhibierende Wirksamkeit aus. Besagte Fähigkeit, die Tryptase zu inhibieren, wurde gemäß der nachfolgenden Testbeschreibung untersucht.
  • Die Bestimmung wird in Tris HCl Puffer (100 mM), der zusätzlich Calcium (5 mM) und Heparin (100 mg/ml) enthält, bei pH 7.4 durchgeführt. Als Standard wird rh beta Tryptase eingesetzt, die beispielsweise von Promega käuflich zu erwerben ist. Als Substrat dient N-p- Tosyl-Gly-Pro-Lys-para-nitroanilin in einer Konzentration von 0.6 mM. Das Substrat wird durch Tryptase verdaut wobei p-Nitroanilin entsteht, das bei 405 nm gemessen werden kann. Üblicherweise wird eine Inkubationszeit von 5 Minuten und eine Inkubationstemperatur von 37°C gewählt. Als Enzymaktivität werden 0.91 U/ml eingesetzt. Die Bestimmung erfolgt in einem Autoanalyser (Cobas Bio) der Firma Hofmann LaRoche. Die potentiellen Hemmsubstanzen werden in Konzentrationen von 10 µM im Screening eingesetzt, wobei die Hemmung der Tryptase in Prozent angegeben wird. Bei über 70% Hemmung wird die IC50 bestimmt (Konzentration bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt ist). Nach 5-minütiger Vorinkubation der potentiellen Hemmsubstanzen, wird das Substrat zum Starten der Reaktion zugegeben, wobei die Bildung von p-Nitroanilin nach 5 Minuten, nach Testung der Linearität, als Maß fär die Enzymaktivität genommen wird.
  • Die nachfolgende Tabelle V enthält die gefundenen Ergebnisse des in vitro-Tests von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I; es bedeuten:
    +++ IC50: 0,0001-0,010 µM,
    ++ IC50: 0,0010-0,0200 µM
    + IC50: 0.0200-0,0500 µM Tabelle V











  • Die nachfolgende Tabelle VI enthält die gefundenen Ergebnisse des in vitro-Tests von erfindungsgemäl3en Prodrugs der Formel IIA


    Tabelle VI



  • Die erfindungsgemäßen Tryptase-Inhibitoren können oral, transdermal, inhalativ oder parenteral verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, beispielsweise in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffs bestehen, wie beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien, transdermale Systeme etc. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei einer oralen Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 1 und 50, besonders bevorzugt zwischen 5-30 mg/Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Anwendung zwischen 0,001 und 50, vorzugsweise zwischen 0,1 und 10 mg/Dosis. Für die Inhalation sind erfindungsgemäß Lösungen geeignet, die 0,01 bis 1,0, vorzugsweise 0,1 bis 0,5% Wirkstoff enthalten. Für die inhalative Applikation ist die Verwendung von Pulvern bevorzugt. Gleichfalls ist es möglich, die erfindungsgemäßen Verbindungen als Infusionslösung, vorzugsweise in einer physiologischen Kochsalzlösung oder Nährsalzlösung einzusetzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
  • Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
  • Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoftkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
  • Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
  • Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
  • Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
  • Eine therapeutisch wirksame Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 800 mg, bevorzugt 10-300 mg pro Erwachsener.
  • Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische Formulierungsbeispiele A)
    Tabletten pro Tablette
    Wirkstoff 100 mg
    Milchzucker 140 mg
    Maisstärke 240 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15 mg
    Magnesiumstearat 5 mg
    500 mg
  • Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt. B)
    Tabletten pro Tablette
    Wirkstoff 80 mg
    Maisstärke 190 mg
    Milchzucker 55 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon 15 mg
    Natrium-carboxymethylstärke 23 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    400 mg
  • Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natrium-carboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe. C)
    Dragées pro Dragée
    Wirkstoff 5,0 mg
    Maisstärke 41,5 mg
    Milchzucker 30,0 mg
    Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    80,0 mg
  • Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Dragéekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Dragéekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragées werden mit Wachs poliert. D)
    Kapseln pro Kapsel
    Wirkstoff 50,0 mg
    Maisstärke 268,5 mg
    Magnesiumstearat 1,5 mg
    320,0 mg
  • Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt. E)
    Ampullenlösung
    Wirkstoff 50 mg
    Natriumchlorid 50 mg
    Aqua pro inj. 5 ml
  • Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 bis 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt, die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff. F)
    Suppositorien
    Wirkstoff 50 mg
    Adeps solidus 1650 mg
    1700 mg
  • Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.

Claims (21)

1. Verbindungen der Formel (I)


worin
R1 für C1-C10-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, welches jeweils gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch eine oder mehrere der Gruppen C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Hydroxyphenoxy, C1-C4-Alkoxy-phenoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -NH2, -NH(C1-C4- Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-(C1-C4-Alkyl), -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4- Alkyl) oder -NH-CO-Benzyl substituiert sein kann, oder
für Phenyl-C1-C4-alkyl steht, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH oder COO-C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, oder
für einen über eine Einfachbindung oder über eine C1-C4-Alkylenbrücke verknüpften 5 oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus steht, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiertes Benzyl substituiert sein kann oder an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls ein Benzolring ankondensiert sein kann;
R2 für -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 steht;
X1 für -CO- steht;
A für einen 4- bis 7-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus steht, der ein oder zwei Stickstoffatome und gegebenenfalls ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff und Schwefel enthalten kann;
R3 für einen Rest aus gewählt aus den Gruppen (a), (b) und (c) steht:
a) -NR4R5;
worin
R4 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel

B-(CH2)r-X2-

steht, worin
B C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die jeweilige Phenyl, Naphthyl oder heterocyclische Gruppe durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl-SO2-, C1-C4-Alkyl-PO2-O-, C1-C5-Alkanoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4- Haloalkoxy, C1-C4-Haloalkylthio, C1-C4-Cyanoalkyl, C1-C4- Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, Carboxy, Amino, C1-C4- Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)-amino, Aminosulfonyl, Phenyl und Hydroxy substituiert sein kann, oder
eine Phenylgruppe bedeutet, bei der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine C1-C4-Alkylendioxy substituiert sind;
X2 CO, NH-CO, SO2, NH-SO2, oder eine Einfachbindung bedeutet, und
r 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
R5 für Wasserstoff oder einen Rest der Formel
D-(CH2)t-
steht, worin
D C1-C6-Alkyl, C1-C6-Haloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C6-alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die jeweilige Phenyl, Naphthyl oder heterocyclische Gruppe durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4- Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkyl-SO2-, C1-C4-Alkyl-PO2-O-, C1-C5-Alkanoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4- Haloalkoxy, C1-C4-Haloalkylthio, C1-C4-Cyanoalkyl, C1-C4- Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkoxy-C1-C4-alkyl, Carboxy, Amino, C1-C4- Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)-amino, Aminosulfonyl, Phenyl und Hydroxy substituiert sein kann, oder
eine Phenylgruppe bedeutet, bei der zwei benachbarte Kohlenstoffatome durch eine C1-C4-Alkylendioxy substituiert sind;
und
t 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet,
oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 4- bis 10-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus oder Spiroheterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann, worin eine oder zwei CH2 Gruppen durch C=O oder C=S ersetzt sein können, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste C1-C4- Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert ist, Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl-, C1- C4-Alkoxy- oder Hydroxy substituiert ist, substituiert sein kann,
b) -E-Phenyl,
worin
E für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht;
c) Phenyl, welches durch ein oder mehrere Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, Trifluormethylgruppen und Nitrogruppen substituiert ist;
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R1, R2, A und X1 die angegebene Bedeutung besitzen, und
R3 für einen Rest der Gruppe (a) steht, worin R4 die angegebene Bedeutung besitzt, und
R5 für Wasserstoff oder D-(CH2)t- steht, worin
D C1-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet, wobei die Phenyl Gruppe durch eine, zwei oder drei Gruppen ausgewählt aus Halogen, C1-C4-Alkyl-SO2-, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4-Haloalkoxy, Aminosulfonyl, Phenyl und Hydroxy substituiert sein kann, und
t 0 bedeutet, falls D eine C1-C4-Alkylgruppe ist, oder
t 1 oder 2 bedeutet, falls D eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder eine C3-C6-Cycloalkyl, Naphtyl oder eine 5- oder 6-gliedrige Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelhaltige heterocyclische Gruppe bedeutet.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 worin
R1 für C1-C10-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, welches gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch eine oder mehrere der Gruppen C1-C4-Alkoxy, Phenoxy-, C1-C4- Alkoxy-phenoxy, Hydroxyphenoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -NH2, -NH(C1-C4-Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-(C1-C4-Alkyl), -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4-Alkyl) oder -NH-CO-Benzyl substituiert sein kann, oder
für Phenyl-C1-C4-alkyl stehen, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein-, zwei-, oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH oder COO-C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, oder
für einen über eine Einfachbindung oder über eine C1-C4-Alkylenbrücke verknüpften 5 oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus stehen, der ein, zwei oder drei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls ein-, zwei- oder dreifach durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiertes Benzyl substituiert sein kann oder an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls ein Benzolring ankondensiert sein kann;
R2 für -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 steht;
A für Piperidin oder Piperazin steht;
R3 für einen Rest aus gewählt aus den Gruppen (a), (b) und (c) steht:
a) -NR4R5;
worin
R4 für B-X2- steht, worin
B für C1-C6-Alkyl, Phenyl, Pyridyl, Naphthalinyl oder Dihydrobenzo[1,4]dioxinyl steht, wobei die jeweilige Phenyl, Naphthalin, Benzo oder Pyridylgruppe ein oder mehrfach durch Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1- C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl-SO2-, C1-C4-Alkyl-PO2-O-, C1-C4-Alkanoyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4-Haloalkoxy, Phenyl, Amino, C1-C4- Alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)-amino, Aminosulfonyl, Carboxy oder Hydroxy substituiert sein kann;
X2 für -CO-, -NH-CO- oder eine Einfachbindung steht,
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht; oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus oder 9- oder 10-gliedrigen Spiroheterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, worin eine oder zwei CH2 Gruppen durch C=O ersetzt sein können, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl-, C1-C4- Alkoxy- oder Hydroxy substituiert sein kann,
b) -E-Phenyl,
worin
E für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht;
c) Phenyl, welches durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Nitro substituiert ist;
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der vorangehenden Ansprüche, worin
R1 für unsubstituiertes C1-C10-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, oder für ein- oder zweifach durch C1-C4-Alkoxy, Phenoxy-, C1-C4-Alkoxy-phenoxy, Hydroxyphenoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -NH2, -NH(C1-C4-Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-(C1-C4-Alkyl), -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4-Alkyl) oder -NH-CO-Benzyl substituiertes C1-C4-Alkyl, oder
für Phenyl-C1-C3-alkyl, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C1-C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH oder COO-C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, oder
für einen über eine C1-C3-Alkylenbrücke verknüpftern 5-, 6- oder 7- gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus steht, der ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder mehrere der Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl- oder Benzyl substituiert sein kann oder an den über zwei benachbarte Kohlenstoffatome gegebenenfalls ein Benzolring ankondensiert sein kann;
R2 für -C(=NH)NH2 oder -CH2-NH2 steht;
A für Piperidin-1,4-diyl oder Piperazin-1,4-diyl steht;
R3 für einen Rest aus gewählt aus den Gruppen (a), (b) und (c) steht:
a) -NR4R5;
worin
R4 für C1-C6-Alkylaminocarbonyl, Phenylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, Phenylaminocarbonyl oder Dihydrobenzo[1,4]dioxinylcarbonyl steht, wobei die jeweilige Phenyl, Benzo oder Pyridylgruppe ein oder zweifach durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4- Haloalkyl, C1-C4-Haloalkoxy, Carboxy oder Hydroxy substituiert sein kann;
R5 für Wasserstoff oder Methyl steht; oder
R4 und R5 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-gliedrigen, gesättigten Heterocyclus oder 9-gliedrigen Spiroheterocyclus bilden, der ein weiteres Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff oder Stickstoff enthalten kann, worin eine oder zwei CH2 Gruppen durch C=O ersetzt sind, und der gegebenenfalls durch einen oder mehrere der Reste C1-C4-Alkyl, C5-C6- Cycloalkyl, Benzyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, Pyridyl oder Phenyl, das gegebenenfalls durch C1-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Hydroxy substituiert ist, substituiert sein kann,
b) -E-Phenyl,
worin
E für -CH2CH2- oder -CH=CH- steht;
c) Phenyl, welches durch ein oder zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Nitro substituiert ist;
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
5. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2, R3,
X1 und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und
R1 für unsubstituiertes C1-C10-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder durch C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Alkoxy-phenoxy, Hydroxyphenoxy, C3-C6-Cycloalkyl, -NH2, -NH(C1-C4-Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-(C1-C4-Alkyl), -CO-NH2, -CO-NH-(C1-C4-Alkyl) oder -NH-CO-Benzyl substituiertes C1-C4-Alkyl, oder Phenyl-C1-C3-alkyl steht, wobei der Phenylring gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C1-C4-Alkyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH oder COO-C1-C4-Alkyl substituiert sein kann, oder
für einen über eine C1-C3-Alkylenbrücke verknüpften, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder mehrere der Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl- oder Benzyl substituierten Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Pyrimidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazol, Furan, Tetrahydrofuran, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Thiophen, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol, Benzodioxol, Benzimidazol, Benzthiophen, Benzfuran und Indol steht.
6. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-5, worin R2, R3, X1 und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und
R1 für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Rest steht, der durch Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Methoxyphenoxy, -NH2, -NH(C1-C4- Alkyl), -N(C1-C4-Alkyl)2, -NH-CO-Methyl, -CO-NH2, -CO-NH-Methyl oder -NH- CO-Benzyl substituiert ist, oder
für Benzyl steht, das ein- oder zweifach durch Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, Fluor, Chlor,
Brom, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist, oder
für Phenylethyl steht, das ein- oder zweifach durch Methyl, Ethyl, Propyl, CF3, Fluor, Chlor, Brom, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist, oder
für einen über eine Methylen-, Ethylen oder Propylenbrücke verknüpften, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch einen oder mehrere der Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl, Methylphenyl- oder Benzyl substituierten Heterocyclus, ausgewählt aus der Gruppe Pyrrol, Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Furan, Tetrahydrofuran, Thiophen, Benzodioxol und Benzimidazol steht.
7. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-6, worin R2, R3, X1 und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und
R1 für Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, n-Decyl, Cyclopropyl oder Cyclohexyl steht, oder
für einen Methyl-, Ethyl- oder Propyl-Rest steht, der durch Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Methoxyphenoxy substituiert ist, oder
für Benzyl steht, das ein- oder zweifach durch Methyl, CF3, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist, oder
für ein über eine Methylenbrücke verknüpftes Tetrahydrofuran steht.
8. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-7, worin R2, R3, X1 und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und
R1 für Methyl, Ethyl, Propyl, Pentyl, Cyclopropyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Cyclopropylmethyl, Tetrahydrofuranylmethyl oder Benzyl steht, das ein- oder zweifach durch CF3, COOH, COOMe oder COOEt substituiert ist.
9. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-8, worin R2, R3, X1 und A die angegebene Bedeutung aufweisen und R1 Methyl oder Cyclopropyl ist.
10. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-9, worin R2, R3, X1 und A die angegebene Bedeutung aufweisen, und
R1 Methyl oder Cyclopropyl ist; und
R2 -C(=NH)NH2 ist.
11. Verbindungen der Formel (IA)


worin R3 die in den Ansprüchen 1 bis 10 angegebene Bedeutung aufweist, und
G CH oder N ist.
12. Verbindungen der Formeln I oder IA ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-phenyl-allyl)- piperazinyl}-amid-dihydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-nitro-4- trifluoromethyl-phenyl)-piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[(2-cyclohexyl-ethyl)- piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(5-benzyl-2,4- dioxo-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[2-benzoylamino- (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin)]-piperydinyl}-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-oxo-3-phenyl- imidazolidin-1-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,4-dioxo-1-oxa- 3-aza-spiro[4,4]non-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(4- fluorobenzamido)-piperazinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(4-nitrophenyl)- piperazinyl]-amid-dihydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-pyridylamido)- piperidinyl]-amid-dihydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-butyl-ureido)- piperidinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,4-dioxo-5- propyl-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4-benzamidopiperidinyl)-amid-hydrochlorid
[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3-dichlorophenyl)-ureido]-piperidinyl}-amid-hydrochlorid
2-[2-(4-Aminomethylphenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- phenethyl-piperazinyl)-amid-dihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- benzamidopiperidinyl)-amid-hydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- phenyl-allyl)-piperazinyl]-amid-hydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- phenyl-allyl)-piperazinyl]-amid-trihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3- phenyl-ureido)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[2- benzoylamino-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin)]-piperydinyl}-amid-dihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(5- benzyl-2,4-dioxo-oxazolidin-3-yl)-piperidinyl]-amid-dihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-(3-ethoxy-propyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[(2- cyclohexyl-ethyl)-piperazinyl]-amid-trihydrochlorid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-chlor)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3-brom)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-hydroxy)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2- difluormethylsulfanyl)-benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(3 - difluormethylsulfanyl)-benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2,3-dichlor)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-methoxy)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-brom)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(2-chlor)- benzamidopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-[4-(Nmethyl)benzamidopiperidinyl]-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(4- anilinopiperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(2,3-dichlor)- phenyl-1-methyl-ureido]piperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-acetyl)- phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-carboxyl)- phenylureido]piperidinyl)-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Methoxycarbonylamidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4- [3-(3-methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Isobutoxycarbonylamidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure- {4-[3-(3-methoxycarbonyl)phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methylsulfanyl)phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-10d)- phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3-chlor)- phenylureido]piperidinyl}-amid
2-[2-(4-Amidinophenyl)-ethyl]-1-methyl-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-{4-[3-(3- methoxycarbonyl)-phenyl-1-methyl-ureido]piperidinyl)-amid.
13. Prodrugs der Formel (II)


worin
R1, R3, A und X1 die in den Ansprüchen 1-12 genannten Bedeutungen aufweisen; und
R6 für Hydroxy, C1-C8-Alkoxy, -O-CO-C1-C8-Alkyl, O-CO-O-C1-C8-Alkyl, -CO-(O)s-C1-C8-Alkyl, -CO-(O)s-C1-C4-Haloalkyl, -CO-(O)s-C1-C4-Alkyl-O-CO-C1-C4-Alkyl, -CO-(O)s-Phenyl, -CO-(O)s-Pyridyl, -CO-(O)s-C2-C4-Alkenyl-Phenyl oder -CO-(O)s-C1-C4-Alkyl-Phenyl steht,
wobei in den vorstehend genannten Gruppen der Phenylring jeweils durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Haloalkyl, C1-C4-Alkylamin, Di-(C1-C4-Alkyl)-amin, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkanoyl, C1-C4-Alkanoyloxy oder C1-C4-Haloalkoxy substituiert sein kann, und
s 0 oder 1 ist,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
14. Prodrugs der Formel (II) gemäß Anspruch 13, worin
R1, R3, A und X1 die in den Ansprüchen 1-11 genannten Bedeutungen aufweisen; und
R6 für Hydroxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbony1, Propyloxycarbonyl, Butyloxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Octyloxycarbonyl, 222- Trichloerethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, Methoxyphenoxycarbonyl, Methylphenoxycarbonyl, Acetyloxystilbenylcarbonyl oder Phenylcarbonyl steht,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze.
15. Zwischenprodukte der Formel (III)


worin R1, R3, A und X1 die in den Ansprüchen 1-12 genannten Bedeutungen aufweisen.
16. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-12 zur Verwendung als Arzneimittel.
17. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1-12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
18. Verwendung von Prodrugs der Formel (II) gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Krankheiten, in denen Tryptase-Inhibitoren einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch einen Gehalt einer oder mehrer Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1-14.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin die Reste R1, R2, R3, X1 und A die in den Ansprüchen 1-12 genannten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)


direkt in die Verbindungen der Formel (I) überführt wird.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin R1, R2, R3, X1 und A die in den Ansprüchen 1-12 genannten Bedeutungen haben und der Rest R6 die in den Ansprüchen 13 und 14 genannten Bedeutungen aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) überführt wird.
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