DE102004027821A1

DE102004027821A1 - Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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Publication number: DE102004027821A1
Application number: DE102004027821A
Authority: DE
Inventors: Henning Dr. Priepke; Kai Dr. Gerlach; Roland Dr. Pfau; Sandra Dr. Handschuh; Herbert Dr. Nar; Wolfgang Dr. Wienen; Annette Dr. Schuler-Metz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2004-06-08
Filing date: 2004-06-08
Publication date: 2006-01-05
Also published as: US20080015178A1; EP1756068A1; CA2565698A1; JP2008501746A; WO2005121103A1; US20050272792A1

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel (I),

in der R¹ bis R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Benzimidazole der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, und deren Stereoisomere weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung und eine Faktor Xa-inhibierende Wirkung.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind somit die neuen Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I, deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel, deren Herstellung und Verwendung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer 1. Ausführungsform
R¹ eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei C_1-3-Alkyl-, C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Heteroaryl-C_1-3-alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, Di(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxycarbonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Formyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zum Stickstoffatom, an dem die Cycloalkyleniminogruppe gebunden ist, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkyl- amino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an das Iminostickstoffatom gebunden,
einen Rest der allgemeinen Formel
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R^7a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-C_1-5-alkyl-, Amino-C_1-5-alkyl-, C₁_₅-Alkylamino-C_1-5-alkyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-C_1-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di(C_1-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, Amino-, C_1-5-Alkylamino-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-, oder C_1-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei
bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten R¹ die gegebenenfalls mit R^7a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R^7b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkyl- gruppe bedeutet,
R^7c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkylcarbonyl- oder C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet,
X¹ eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Sulfonylgruppe,
X² ein Sauerstoffatom oder eine -NR^7b-Gruppe,
X³ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR^7c-Gruppe,
einen Rest der allgemeinen Formel
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R^7a, R^7b und R^7c wie oben definiert sind,
Y¹ ein Sauerstoffatom oder eine -CH₂-, -CHR^7b- oder -NR^7c-Gruppe,
Y² ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NR^7c-Gruppe und
Y³ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt,
R² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, C_1-3-Alkoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppe,
R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C_1-5-Alkylcarbonylamino-, C_1-5-Alkoxycarbonylamino-, eine C_2-3-Alkenyl- oder C_2-3-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte C_1-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Nitril-, Hydroxy-, eine C_1-5-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Mercapto-, C_1-3-Alkylsulfanyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, C_1-3-Alkylcarbonylamino-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Phenyl- oder Heteroaryl-, Phenyl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, C_1-3-Alkyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, wobei
eine der Methylengruppen der so gebildeten C_3-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, C_1-3-Alkylimino- oder Acyliminogruppe ersetzt sein kann, und
R⁶ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C_2-3-Alkenyl- oder C_2-3-Alkinyl-, eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C_1-3-Alkyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei
die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und
die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Amino-C_2-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_2-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_2-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylen imino-C_1-3-alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder
eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann
und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können.
Beispiele für monocyclische Heteroarylgruppen sind die Pyridyl-, N-Oxy-pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1,2,3]Triazinyl-, [1,3,5]Triazinyl-, [1,2,4]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, [1,2,4]Triazolyl-, [1,2,3]Triazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, [1,2,3]Oxadiazolyl-, [1,2,4]Oxadiazolyl-, Furazanyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, [1,2,3]Thiadiazolyl-, [1,2,4]Thiadiazolyl- oder [1,2,5]Thiadiazolyl-Gruppe.
Beispiele für bicyclische Heteroarylgruppen sind die Benzimidazolyl, Benzofuranyl-, Benzo[c]furanyl-, Benzothiophenyl-, Benzo[c]thiophenyl-, Benzothiazolyl-, Benzo[c] isothiazolyl-, Benzo[d]isothiazolyl-, Benzooxazolyl-, Benzo[c]isoxazolyl-, Benzo[d]isoxazolyl-, Benzo[1,2,5]oxadiazolyl-, Benzo[1,2,5]thiadiazolyl-, Benzo[1,2,3]thiadiazolyl-, Benzo[d][1,2,3]triazinyl-, Benzo[1,2,4]triazinyl-, Benzotriazolyl-, Cinnolinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Phthalazinyl-, Indolyl-, Isoindolyl- oder 1-Oxa-2,3-diaza-indenyl-Gruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C_1-5-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, 1-Propyl-, 2-Propyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl- oder 3-Pentylgruppe.
Beispiele für die voranstehend in den Definitionen erwähnten C_1-5-Alkoxygruppen sind die Methyloxy-, Ethyloxy-, 1-Propyloxy-, 2-Propyloxy-, n-Butyloxy-, sec-Butyloxy-, tert-Butyloxy-, 1-Pentyloxy-, 2-Pentyloxy- oder 3-Pentyloxygruppe.
Eine 2. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R¹ eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Heteroaryl-C_1-3-alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Formyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass
bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C_1-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an das Iminostickstoffatom gebunden ist,
einen Rest der allgemeinen Formel

in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R^7a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C_1-5-Alkyl-, Amino-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkylamino-C_1-5-alkyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-C_1-5-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, Amino-, C_1-5-Alkylamino- oder Di-(C_1-5-alkyl)-aminogruppe bedeutet, wobei
bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten R¹ die gegebenenfalls mit R^7a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind,
R^7b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe bedeutet,
R^7c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-5-Alkylcarbonylgruppe bedeutet,
X¹ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
X² ein Sauerstoffatom oder eine -NR^7b-Gruppe,
X³ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR^7c-Gruppe,
einen Rest der allgemeinen Formel
in der
m die Zahl 1 oder 2 ist,
R^7a, R^7b und R^7c wie oben definiert sind,
Y¹ ein Sauerstoffatom oder eine -CH₂-, -CHR^7b- oder -NR^7c-Gruppe,
Y² ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NR^7c-Gruppe und
Y³ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt,
R² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, C_1-3-Alkoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppe,
R³ ein Wasserstoff- oder Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C_1-5-Alkylcarbonylamino-, C_1-5-Alkoxycarbonylamino-, eine C_2-3-Alkenyl- oder C_2-3-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte C_1-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Hydroxy-, eine C_1-5-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, C_1-3-Alkylsulfanyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Carboxy- oder C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Phenyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, C_1-3-Alkyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, wobei
eine der Methylengruppen einer so gebildeten C_4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, C_1-3-Alkylimino- oder Acyliminogruppe ersetzt sein kann, und
R⁶ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Ethenyl- oder Ethinyl-, eine Methoxy- oder Cyanogruppe,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C_1-3-Alkyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylaminogruppe substituierte Pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1,3,5]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-Gruppe zu verstehen ist,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Eine 3. Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R¹ eine 5- oder 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei
der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, und/oder
eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder
eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Formyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte 5- oder 6-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an das Iminostickstoffatom gebunden ist,
einen Rest der allgemeinen Formel

in der
m die Zahl 1 oder 2 ist und
R^7a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder eine C_1-5-Alkylgruppe bedeutet,
R² ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Methoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppe,
R³ ein Wasserstoffatom,
R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C_1-5-Alkylcarbonylamino-, C_1-5-Alkoxycarbonylamino-, eine C_2-3-Alkenyl- oder C_2-3-Alkinylgruppe,
eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Hydroxy-, eine Methoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, C_1-2-Alkylsulfanyl-, C_1-2-Alkylsulfinyl-, C_1-2-Alkylsulfonyl-, Amino-, C_1-2-Alkylamino-, Di(C_1-2-alkyl)-amino-, eine 4- bis 6-gliedrige Cycloalkylenimino-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituiert ist,
eine Phenyl-, Pyridyl- oder Thiophenylgruppe,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-2-Alkylgruppe oder
R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, wobei
eine der Methylengruppen einer so gebildeten C_4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, C_1-3-Alkylimino- oder Acyliminogruppe ersetzt sein kann, und
R⁶ ein Chlor- oder Bromatom,
wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können,
und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:

(1) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-2-phenyl-essigsäureamid,
(2) 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-cyclopropancarbonsäureamid,
(3) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(4) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-propionsäureamid,
(5) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-amino-essigsäureamid,
(6) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-tert.butoxycarbonylamino-essigsäureamid,
(7) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-phenyl-essigsäureamid,
(8) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-(3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-pent-4-ensäureamid,
(9) 4-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-1-methyl-piperidin-4-carbonsäureamid,
(10) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]-2-(pyrid-3-yl)-essigsäureamid,
(11) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(thiazolidin-3-ylcarbonyl)-phenyl]-propionsäureamid,
(12) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)-phenyl]-propionsäureamid,
(13) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-phenyl-butansäureamid,
(14) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-5-dimethylamino-pentansäureamid,
(15) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-methyl-pentansäureamid,
(16) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-methyl-propansäureamid,
(17) 4-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäureamid,
(18) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-hydroxy-butansäureamid,
(19) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-methoxy-butansäureamid,
(20) 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-cyclopentancarbonsäureamid,
(21) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-2-methyl-propancarbonsäureamid,
(22) 2-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-trifluormethyl-4-(piperidin-2-on-1-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(23) 2-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(4,4-dimethyl-oxazolidin-2-on-3-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(24) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4([1,3]oxazepan-2-on-3-yl)-phenyl]-2-propionsäureamid,
(25) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4([1,4]oxazepan-5-on-4-yl)-phenyl]-2-propionsäureamid,
(26) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-4-methoxy-butancarbonsäureamid,
(27) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(1,1-dioxo-[1,2]thiazinan-2-yl)-phenyl]-propionsäureamid,
(28) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-4-hydroxy-butancarbonsäureamid,
(29) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propionsäureamid,
(30) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-thiophen-3-yl-essigsäureamid,
(31) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-4-methylsulfanyl-butancarbonsäureamid,
(32) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-4-methylsulfonyl-butancarbonsäureamid,
(33) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-carboxy-butansäureamid,
(34) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-methoxycarbonyl-butansäureamid,
(35) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(4-methyl-[1,4]-diazepan-1-yl)-phenyl]-propansäureamid,
(36) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(4-methyl-[1,4]-diazepan-1-yl)-phenyl]-2-methylpropansäureamid,
(37) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-1-yl)-phenyl]-2-methyl-pentansäureamid,

Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:

(a) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ bis R⁶ wie eingangs erwähnt definiert sind: Acylierung einer Carbonsäure oder eines reaktiven Carbonsäurederivats der allgemeinen Formel
in der R⁴ bis R⁶ wie eingangs erwähnt definiert sind und X eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom oder die Gruppe C(O)X eine aktivierte Form einer Carbonsäure, wie beispielsweise ein Carbonsäureanhydrid, darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ bis R³ wie eingangs erwähnt definiert sind.

Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit der freien Säure oder einem Ester gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Triethylamin, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat, Propanphosphonsäurecycloanhydrid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Sulfolan und gegebenenfalls unter Zusatz einer Hilfsbase wie beispielsweise N-Methylmorpholin, Triethylamin, Diisopropylethylamin, Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 100°C, oder auch thermisch gegebenenfalls unter zusätzlicher Mikrowellenbestrahlung in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Dimethylformamid, Sulfolan, Dimethylsulfoxid, N-Methylpyrrolidinon, Toluol oder Xylyol bei Temperaturen zwischen 100 und 250°C vorzugsweise jedoch zwischen 130 und 200°C .durchgeführt.
Die Acylierung kann jedoch auch mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril, Dimethylformamid oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen –20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen –10 und 160°C, durchgeführt.
Weitere Verfahren zur Amidkupplung sind beispielsweise in P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morgan in "Comprehensive Functional Group Interconversions", Vol. 5, Seite 257ff., Pergamon 1995 beschrieben.

b) Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R⁴, R⁵ und R⁶ wie eingangs erwähnt definiert sind und Y' ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet: Cyclisierung einer gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel
in der R⁴ bis R⁶ wie eingangs erwähnt definiert sind und Y' das Wasserstoffatom oder eine wie unten definierte Carboxyl-Schutzgruppe bedeuten, wobei anschließend eine eventuell vorhandene Schutzgruppe abgespalten wird.

Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Ethanol, Isopropanol, Eisessig, Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Glykol, Glykolmonomethylether, Diethylenglykoldimethylether, Sulfolan, Dimethylformamid oder Tetralin, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 250°C, vorzugsweise jedoch zwischen 20 und 100°C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, Propanphosphonsäurecycloanhydrid, Thionylchlorid, Sulfurylchlorid, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Essigsäure, Essigsäureanhydrid, N,N-Dicyclohexylcarbodiimid und/oder gegebenenfalls auch in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Diisopropylethylamin, Triethylamin, Kaliumcarbonat, Kaliumethylat oder Kalium-tert.butylat durchgeführt. Die Cyclisierung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel und/oder Kondensationsmittel durchgeführt werden.

c) Die Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel I kann aber auch nach folgendem Schema erfolgen:
in dem R¹ bis R⁶ wie eingangs erwähnt definiert sind, Y' das Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe wie eine Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Benzylgruppe bedeutet und X eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe darstellt.

Der erste und dritte Reaktionsschritt erfolgt durch Amidbildung mit einem aktivierten Carbonsäurederivat wie unter (a) ausgeführt.
Gegebenenfalls erfolgt die Überführung einer geschützten Carbonsäure der allgemeinen Formel VI in eine freie Carbonsäure der allgemeinen Formel VII beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/-Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C oder die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes beispielsweise auch hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel oder lösungsmittelgemisch wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/-Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I erfolgt wie in Schritt (b) beschrieben.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III und V, welche teilweise literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren. Desweiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln V und VIII und die Cyclisierung zu den Derivaten II bzw. I kann beispielsweise analog K. Maekawa, J. Ohtani, Agr. Biol. Chem. 1976, 40, 791-799 erfolgen.
So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel V durch Acylierung einer entsprechenden o-Diaminoverbindung mit einem entsprechenden reaktionsfähigen Malonsäurederivat.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III kann beispielsweise auch analog wie in den Patenten WO 02/062748, WO 03/000256 oder WO 2004/035039 beschrieben, erfolgen.
Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI kann beispielsweise auch analog wie in M. Kawai et al. J. Med. Chem. 1982, 25, 397 beschrieben, erfolgen.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Methoxy-, Benzyloxy-, Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, tert.-Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxylgruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzrest für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Acetyl-, Trifluoracetyl-, Benzoyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Weitere Schutzgruppen und deren Abspaltung sind in T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, 1991 und 1999 beschrieben.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wäßrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegen wart einer Alkalibase wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder mittels Etherspaltung, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 50°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 1 bis 5 bar.
Die Abspaltung einer Methoxybenzylgruppe kann auch in Gegenwart eines Oxidationsmittels wie Cer(IV)ammoniumnitrat in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Acetonitril/Wasser bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Abspaltung einer Methoxygruppe erfolgt zweckmäßigerweise in Gegenwart Bortribromid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Temperaturen zwischen –35 und –25°C.
Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan oder Ether.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, ToluoI/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.
Die Abspaltung eines Allyloxycarbonylrestes erfolgt durch Behandlung mit einer katalytischen Menge Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und vorzugsweise in Gegenwart eines Überschusses von einer Base wie Morpholin oder 1,3-Dimedon bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Inertgas, oder durch Behandlung mit einer katalytischen Menge von Tris-(triphenylphosphin)-rhodium(I)chlorid in einem Lösungsmittel wie wässrigem Ethanol und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan bei Temperaturen zwischen 20 und 70°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestes zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (–)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (–)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere und deren physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine antithrombotische Wirkung, welche vorzugsweise auf einer Thrombin oder Faktor Xa beeinflussenden Wirkung beruht, beispielsweise auf einer thrombinhemmenden oder Faktor Xa-hemmenden Wirkung, auf einer die aPTT-Zeit verlängernden Wirkung und auf einer Hemmwirkung auf verwandte Serinproteasen wie z. B. Urokinase, Faktor VIIa, Faktor IX, Faktor XI und Faktor XII.
Die im Experimentellen Teil angeführten Verbindungen wurden auf ihre Wirkung auf die Hemmung des Faktors Xa wie folgt untersucht:
Methodik:
Enzymkinetische Messung mit chromogenem Substrat. Die durch humanen Faktor Xa aus dem farblosen chromogenen Substrat freigesetzte Menge an p-Nitroanilin (pNA) wird photometrisch bei 405 nm bestimmt. Sie ist proportional der Aktivität des eingesetzten Enzyms. Die Hemmung der Enzymaktivität durch die Testsubstanz (bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle) wird bei verschiedenen Testsubstanz-Konzentrationen ermittelt und hieraus die IC₅₀ berechnet als diejenige Konzentration, die den eingesetzten Faktor Xa um 50 % hemmt.
Material:
Tris(hydroxymethyl)-aminomethan-Puffer (100 mMol) und Natriumchlorid (150 mMol), pH 8.0 plus 1 mg/ml Human Albumin Fraction V, Proteasefrei
Faktor Xa (Calbiochem), Spez. Aktivität: 217 IU/mg, Endkonzentration: 7 IU/ml pro Reaktionsansatz
Substrat S 2765 (Chromogenix), Endkonzentration: 0.3 mM/l (1 KM) pro Reaktions ansatz
Testsubstanz: Endkonzentration 100, 30, 10, 3, 1, 0.3, 0.1, 0.03, 0.01, 0.003; 0.001 μMol/l
Durchführung:
10 μl einer 23.5-fach konzentrierteren Ausgangslösung der Testsubstanz bzw. Lösungsmittel (Kontrolle), 175 μl TRIS/HSA-Puffer und 25 μl Faktor Xa-Gebrauchslösung von 65.8 U/L werden 10 Minuten bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 25 μl S 2765-Gebrauchslösung (2.82 mMol/L) wird die Probe im Photometer (SpectraMax 250) bei 405 nm für 600 Sekunden bei 37°C gemessen.
Auswertung:

1. Ermittlung der maximalen Zunahme (deltaOD/Minuten) über 21 Messpunkte.
2. Ermittlung der %-Hemmung bezogen auf die Lösungsmittelkontrolle.
3. Erstellen einer Dosiswirkungskurve (%-Hemmung vs Substanzkonzentration).
4. Ermittlung der IC₅₀ durch Interpolation des X-Wertes (Substanzkonzentration) der Dosiswirkungskurve bei Y = 50 % Hemmung.

Alle getesteten Verbindungen zeigten IC₅₀-Werte, die kleiner als 10 μmol/L sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind im allgemeinen gut verträglich.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Vorbeugung und Behandlung venöser und arterieller thrombotischer Erkrankungen, wie zum Beispiel der Vorbeugung und Behandlung von tiefen Beinvenen-Thrombosen, der Verhinderung von Reocclusionen nach Bypass-Operationen oder Angioplastie (PT(C)A), sowie der Occlusion bei peripheren arteriellen Erkrankungen, sowie Vorbeugung und Behandlung von Lungenembolie, der disseminierten intravaskulären Gerinnung, der Prophylaxe und Behandlung der Koronarthrombose, der Prophylaxe des Schlaganfalls und der Verhinderung der Occlusion von Shunts. Zusätzlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur antithrombotischen Unterstützung bei einer thrombolytischen Behandlung, wie zum Beispiel mit Alteplase, Reteplase, Tenecteplase, Staphylokinase oder Streptokinase, zur Verhinderung der Langzeitrestenose nach PT(C)A, zur Prophylaxe und Behandlung von ischämischen Vorfällen in Patienten mit allen Formen der koronaren Herzerkrankung, zur Verhinderung der Metastasierung und des Wachstums von Tumoren und von Entzündungsprozessen, z.B. bei der Behandlung der pulmonalen Fibrose, zur Prophylaxe und Behandlung der rheumatoiden Arthritis, zur Verhütung oder Verhinderung von Fibrin-abhängigen Gewebsadhäsionen und/oder Narbengewebebildung sowie zur Förderung von Wundheilungsprozessen geeignet. Die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze können therapeutisch in Kombination mit Acetylsalicylsäure, mit Inhibitoren der Plättchen-Aggregation wie Fibrinogen-Rezeptorantagonisten (z.B. Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Roxifiban), mit physiologischen Aktivatoren und Inhibitoren des Gerinnungssystems und deren rekombinanter Analoga (z.B. Protein C, TFPI, Antithrombin), mit Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation (z.B. Clopidogrel, Ticlopidin), mit P₂T-Rezeptorantagonisten (z.B. Cangrelor) oder mit kombinierten Thromboxan Rezeptorantagonisten/Synthetaseinhibitoren (z.B. Terbogrel) eingesetzt werden.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg, vorzugsweise 0.03 bis 1.0 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.03 bis 30 mg/kg, vorzugsweise 0.1 bis 10 mg/kg, jeweils 1 bis 4 × täglich.
Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/-Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearyl alkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne diese jedoch in ihrem Umfang zu beschränken:
Experimenteller Teil
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Schmelzpunkte, IR-, UV-, ¹H-NMR und/oder Massenspektren vor. Wenn nicht anders angegeben, wurden R_f-Werte unter Verwendung von DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05714) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Alox ermittelten R_f-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten Aluminiumoxid 60 F₂₅₄ (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.05713) ohne Kammersättigung bestimmt. Die unter der Bezeichnung Reversed-Phase-8 ermittelten R_f-Werte wurden unter Verwendung von DC-Fertigplatten RP-8 F_254s (E. Merck, Darmstadt, Artikel-Nr. 1.15684) ohne Kammersättigung bestimmt. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Zu chromatographischen Reinigungen wurde Kieselgel der Firma Millipore (MATREX^TM, 35-70 μm) verwendet. Falls nähere Angaben zur Konfiguration fehlen, bleibt offen, ob es sich um reine Stereoisomere oder um Enantiomeren-/Diastereomerengemische handelt.
In den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:

Boc: tert.-Butoxycarbonyl
DIPEA: N-Ethyl-diisopropylamin
DMS: O Dimethylsulfoxid
DMF: N,N-Dimethylformamid
ges.: gesättigt
i.: Vak. im Vakuum
konz.: Konzentriert
NMM: N-Methyl-morpholin
NMP: N-Methyl-pyrrolidin-2-on
PPA: Propanphosphonsäurecycloanhydrid
quant.: quantitativ
R_f: Retentionsfaktor
R_t: Retentionszeit
rac.: Racemisch
TBTU: O-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat
TEA: Triethylamin
TFA: Trifluoressigsäure
THF: Tetrahydrofuran
tert.: tertiär

Beispiel 1
2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-2-phenyl-essigsäureamid
(a) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl-essigsäureethylester

i) 4.00 g (190 mmol) Ethyl-2-phenylmalonat und 2.88 g (20 mmol) 4-Chlor-1,2-phenylendiamin werden in 50 ml THF gelöst und bei 0°C mit 14 ml 50%-iger PPA-Lösung in Essigester (24 mmol) und 6.0 ml TEA (43 mmol) versetzt. Nach 30 min wird auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h nachgerührt. Anschließend wird i. Vak. eingeengt und das Rohprodukt wird durch Chromatographie gereinigt (Kieselgel; Eluens: Methylenchlorid → Methylenchlorid/Ethanol 92:8).
ii) Das Reaktionsprodukt wird 4 h in Eisessig bei 60°C gerührt, anschließend wird i. Vak. eingeengt und durch Chromatographie gereinigt (Kieselgel; Eluens: Methylenchlorid → Methylenchlorid/Ethanol 95:5).

Ausbeute: 3.17 g (53%)
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C₁₇H₁₅ClN₂O₂ (314.77)
Massenspektrum: (M - H)^– = 313/315 (Chlorisotope) (M + H)⁺ = 315/317 (Chlorisotope)

(b) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-2-phenyl-essigsäureamid
0.470 g (1.49 mmol) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-2-phenyl-essigsäureethylester und 0.308 g (1.49 mmol) 3-Methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-anilin werden in 1.0 ml NMP jeweils 10 min bei 100°C, 150°C und 180°C in der Mikrowelle erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, zweimal mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie gereinigt (Kieselgel; Eluens: Methylenchlorid → Methylenchlorid/Ethanol 97:3) und mit Wasser verrieben. Der weiße Niederschlag wird abgesaugt und bei 40°C getrocknet.
Ausbeute: 0.390 g (55%)
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
C₂₆N₂₃ClN₄O₃ (474.94)
Massenspektrum: (M – H)^– = 473/475 (Chlorisotope)
(M + H)⁺ = 475/477 (Chlorisotope)
Analog der in Beispiel 1 beschriebenen Sequenz wurde hergestellt:
Beispiel 2
1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-cyclopropancarbonsäureamid
(a) Cyclopropan-1,1-dicarbonsäuremonobenzylester
In 5.00 g (46 mmol) Benzylalkohol werden 0.230 g (10 mmol) Natrium suspendiert und 2 h bei Raumtemperatur, 1 h bei 60°C und 2 h bei 80°C gerührt. Die trübe Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 0.851 g (5.0 mmol) 6,6-Dimethyl-5,7-Dioxaspiro[2,5]octan-4,8-dion versetzt und 30 min gerührt. Anschließend wird mit 10 ml 1N-Salzsäure versetzt, 30 min gerührt, mit ges. Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt, dreimal mit Essigester gewaschen und auf Eis/6N-Salzsäure gegossen. Das ausgefallene Produkt wird mit Wasser gewaschen und in der Trockenpistole über KOH getrocknet.
Ausbeute: 0.500 g (45%)
R_f-Wert: 0.48 (Kieselgel; Essigester/Petrolether = 1:2)
C₁₂H₁₂O₄ (220.22)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 221
(b) N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-cyclopropan-1,1-dicarbonsäuremonobenzylestermonoamid
Eine Lösung von 0.468 g (2.27 mmol) 3-Methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-anilin in 2 ml DMF wird mit 0.33 ml (3.0 mmol) N-Methylmorpholin und 0.931 g (2.9 mmol) TBTU versetzt. Nach 5 min werden 0.500 g (2.27 mmol) Cyclopropan-1,1-dicarbonsäuremonobenzylester zugegeben und 5.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, dreimal mit Essigester extrahiert und die organische Phase mit ges. Natriumbicarbonatlösung, 0.5 M KHSO₄-Lösung, Wasser und ges. NaCl-Lösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Rohprodukt wird direkt weiter umgesetzt.
Ausbeute: 0.90 g (97%)
C₂₃H₂₄N₂O₅ (408.45)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 409
R_f-Wert: 0.65 (Kieselgel; Essigester/Ethanol = 9:1)
(c) N[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-cyclopropan-1,1-dicarbonsäuremonoamid
0.90 g (2.20 mmol) N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-cyclopropan-1,1-dicarbonsäuremonobenzylestermonoamid werden in 10 ml Methanol und 0.10 g 10% Pd/Kohle bei 5 bar Wasserstoffdruck für 230 min hydriert. Anschließend wird filtriert und i. Vak. eingeengt.
Ausbeute: 0.64 g (91 %)
R_f-Wert: 0.25 (Kieselgel; Essigester/Ethanol 9:1 + 1% konz. Ammoniak-Lösung)
C₂₃N₂₄N₂O₅ (318.33)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 319
(d) 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-cyclopropancarbonsäureamid
0.70 g (2.2 mmol) N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-cyclopropan-1,1-dicarbonsäuremonoamid und 0.314 g 4-Chlor-1,2-phenylendiamin werden entsprechend Beispiel 2a/1a-ii in zwei Stufen zur Titelverbindung ungesetzt
Ausbeute: 0.64 g (32%)
R_f-Wert: 0.35 (Kieselgel; Essigester + 1 % Ammoniak)
C₂₂H₂₁ClN₄O₃ (424.88)
Massenspektrum: (M – H)^– = 425/427 (Chlorisotope)
In Analogie wurde hergestellt:
Beispiel 5
2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-amino-essigsäureamid
290 mg (0.566 mmol) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-tert.butoxycarbonylamino-essigsäureamid werden in 4.0 ml Methylenchlorid gelöst, mit 1.0 ml TFA versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen i. Vak. wird das Rohprodukt durch Chromatographie gereinigt (reversed phase Kieselgel RP-8; Eluens: Wasser/Methanol 9:1 → 1:1).
Ausbeute: 25%
R_f-Wert: 0.28 (RP8; Methanol/5%NaCl-Lösung = 6:4)
C₂₁H₂₂ClN₅O₂·2CF₃COOH (639.931 / 411.89)
Massenspektrum: (M + H)⁺ = 412/414 (Chlorisotope)
Analog der in den Beispielen 1, 2 und 5 beschriebenen Sequenzen können ebenfalls hergestellt werden: (8) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-pent-4-ensäureamid
(9) 4-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-1-methyl-piperidin-4-carbonsäureamid
(10) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyll-2-(pyrid-3-yl)-essigsäureamid
(11) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(thiazolidin-3-ylcarbonyl)-phenyl]-propionsäureamid
(12) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)-phenyl]-propionsäureamid
(13) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-phenyl-butansäureamid
(14) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-5-dimethylamino-pentansäureamid
(15) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-pheny}-4-methyl-pentansäureamid
(16) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-methyl-propansäureamid
(17) 4-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-tetrahydrogyran-4-carbonsäureamid
(18) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-hydroxy-butansäureamid
(19) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-methoxy-butansäureamid
(20) 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-cyclopentancarbonsäureamid
(21) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-2-methyl-propancarbonsäureamid
(22) 2-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-trifluormethyl-4-(piperidin-2-on-1-yl)-phenyl]-propionsäureamid
(23) 2-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl]-N-[3-chlor-4-(4,4-dimethyl-oxazolidin-2-on-3-yl)-phenyl]-propionsäureamid
(24) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4([1,3]oxazepan-2-on-3-yl)-phenyl]-2-propionsäureamid
(25) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4([1,4]oxazepan-5-on-4-yl)-phenyl]-2-propionsäureamid
(26) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-4-methoxy-butancarbonsäureamid
(27) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(1,1-dioxo-[1,2]thiazinan-2-yl)-phenyl]-propionsäureamid
(28) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-4-hydroxy-butancarbonsäureamid
(29) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propionsäureamid
(30) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-thiophen-3-yl-essigsäureamid
(31) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-4-methylsulfanyl-butancarbonsäureamid
(32) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-f3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-4-methylsulfonyl-butancarbonsäureamid
(33) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyΠ-4-carboxy-butansäureamid
(34) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-methoxycarbonyl-butansäureamid
(35) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(4-methyl-[1,4]-diazepan-1-yl)-phenyl]-propansäureamid
(36) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(4-methyl-[1,4]-diazepan-1-yl)-phenyl]-2-methylpropansäureamid
37) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-1-yl)-phenyl]-2-methyl-pentansäureamid

Claims

Benzimidazole der allgemeinen Formel
in der R¹ eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei C_1-3-Alkyl-, C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxy-C_1-3-alkyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Heteroaryl-C_1-3-alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, Di(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkoxycarbonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylcarbonylamino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylsulfonylamino-C_1-3-alkyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, eine Phenyl- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Formyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, wobei zusätzlich eine Methylengruppe benachbart zum Stickstoffatom, an dem die Cycloalkyleniminogruppe gebunden ist, durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C_1-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl-C_1-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an das Iminostickstoffatom gebunden, einen Rest der allgemeinen Formel

in der m die Zahl 1 oder 2 ist, R^7a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkoxy-C_1-5-alkyl-, Amino-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkylamino-C_1-5-alkyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-C_1-5-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1-5-Alkylaminocarbonyl-, Di(C_1-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, Amino-, C_1-5-Alkylamino-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-, oder C_1-5-Alkylcarbonylaminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten R¹ die gegebenenfalls mit R^7a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, R^7b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe bedeutet, R^7c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl-, C_1-5-Alkylcarbonyl- oder C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, X¹ eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Sulfonylgruppe, X² ein Sauerstoffatom oder eine -NR^7b-Gruppe, X³ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR^7c-Gruppe, einen Rest der allgemeinen Formel
in der m die Zahl 1 oder 2 ist, R^7a, R^7b und R^7c wie oben definiert sind, Y¹ ein Sauerstoffatom oder eine -CH₂-, -CHR^7b- oder -NR^7c-Gruppe, Y² ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NR^7c-Gruppe und Y³ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, C_1-3-Alkoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppe, R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe, R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C_1-5-Alkylcarbonylamino-, C_1-5-Alkoxycarbonylamino-, eine C_2-3-Alkenyl- oder C_2-3-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Nitril-, Hydroxy-, eine C_1-5-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Mercapto-, C_1-3-Alkylsulfanyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, C_1-5-Alkylcarbonylamino-, Carboxy- oder C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl- oder Heteroaryl-, Rhenyl-C_1-3-alkyl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, C_1-3-Alkyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, wobei eine der Methylengruppen der so gebildeten C_3-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, C_1-3-Alkylimino- oder Acyliminogruppe ersetzt sein kann, und R⁶ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C_2-3-Alkenyl- oder C_2-3-Alkinyl-, eine Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Nitro- oder Cyanogruppe bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C_1-3-Alkyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylaminogruppe substituierte monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe zu verstehen ist, wobei die 6-gliedrige Heteroarylgruppe ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrige Heteroarylgruppe eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Amino-C_2-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_2-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_2-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C_1-3-alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl- oder Phenyl-C_1-3-alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei oder drei Stickstoffatome enthält, und außerdem an die vorstehend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkyl-, Hydroxy- oder C_1-3-Alkoxygruppe substituierter Phenylring ankondensiert sein kann und die Bindung über ein Stickstoffatom oder über ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Teils oder eines ankondensierten Phenylrings erfolgt, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R¹ eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch ein oder zwei Fluoratome, eine oder zwei C_1-3-Alkyl-, Hydroxy-C_1-3-alkyl-, Heteroaryl-C_1-3-alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-5-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C_1-3-alkyl-, Carboxy-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-C_1-3-alkyl-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonyl-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino- oder eine 5- bis 6-gliedrige Heteroarylgruppe substituiert sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution einer der Iminogruppe benachbarten Methylengruppe zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Formyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, mit der Maßgabe, dass bei der Substitution der voranstehend genannten 6- bis 7-gliedrigen Cycloalkyleniminoreste, bei denen eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, zwei Heteroatome durch mindestens zwei Kohlenstoffatome voneinander getrennt sind, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkyl-, Amino-C_1-3-alkyl-, C_1-3-Alkylamino-C_1-3-alkyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-C_1-3-alkyl-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-C_1-3-alkyl-, Heteroaryl-, Heteroaryl-C_1-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, C_1-3-Alkylaminocarbonyl-, Di-(C_1-3-alkyl)-aminocarbonyl- oder 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an das Iminostickstoffatom gebunden ist, einen Rest der allgemeinen Formel
in der m die Zahl 1 oder 2 ist, R^7a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Fluoratom oder eine C_1-5-Alkyl-, Amino-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkylamino-C_1-5-alkyl-, Di-(C_1-5-alkyl)-amino-C_1-5-alkyl-, Hydroxy-, Hydroxy-C_1-5-alkyl-, C_1-5-Alkoxy-, Amino-, C_1-5-Alkylamino- oder Di-(C_1-5-alkyl)-aminogruppe bedeutet, wobei bei den voranstehend genannten substituierten 5- bis 7-gliedrigen Resten R¹ die gegebenenfalls mit R^7a als Substituenten eingeführten Heteroatome F, O oder N nicht durch genau ein Kohlenstoffatom von einem Heteroatom aus der Gruppe N, O, S getrennt sind, R^7b jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine C_1-5-Alkylgruppe bedeutet, R^7c jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine C_1-5-Alkyl- oder C_1-5-Alkylcarbonylgruppe bedeutet, X¹ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, X² ein Sauerstoffatom oder eine -NR^7b-Gruppe, X³ ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine -NR^7c-Gruppe, einen Rest der allgemeinen Formel
in der m die Zahl 1 oder 2 ist, R^7a, R^7b und R^7c wie oben definiert sind, Y¹ ein Sauerstoffatom oder eine -CH₂-, -CHR^7b- oder -NR^7c-Gruppe, Y² ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NR^7c-Gruppe und Y³ eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe darstellt, R² ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine C_1-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine C_2-3-Alkenyl-, C_2-3-Alkinyl-, C_1-3-Alkoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppe, R³ ein Wasserstoff- oder Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe, R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C_1-5-Alkylcarbonylamino-, C_1-5-Alkoxycarbonylamino-, eine C_2-3-Alkenyl- oder C_2-3-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-5-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein Fluoratom, eine Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Hydroxy-, eine C_1-5-Alkoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, C_1-3-Alkylsulfanyl-, C_1-3-Alkylsulfinyl-, C_1-3-Alkylsulfonyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Carboxy- oder C_1-5-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl-, Heteroaryl- oder Heteroaryl-C_1-3-alkylgruppe, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, C_1-3-Alkyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, Hydroxy-, C_1-4-Alkoxy-, Mono-, Di- oder Trifluormethoxy-, Carboxy- oder C_1-3-Alkoxycarbonylgruppe substituiert ist, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-3-Alkylgruppe oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, wobei eine der Methylengruppen einer so gebildeten C_4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, C_1-3-Alkylimino- oder Acyliminogruppe ersetzt sein kann, und R⁶ ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Methylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Ethenyl- oder Ethinyl-, eine Methoxy- oder Cyanogruppe bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, unter dem voranstehend in den Definitionen erwähnten Ausdruck „Heteroarylgruppe" eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C_1-3-Alkyl-, Amino-, C_1-3-Alkylamino-, Di-(C_1-3-alkyl)-amino-, C_1-3-Alkoxy-, Carboxy-, C_1-3-Alkoxycarbonyl- oder C_1-3-Alkoxycarbonylaminogruppe substituierte Pyridyl-, Pyrazolyl-, Pyridazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, [1,3,5]Triazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Tetrazolyl-, Furanyl-, Isoxazolyl-, Oxazolyl-, Thiophenyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-Gruppe zu verstehen ist, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Benzimidazole der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R¹ eine 5- oder 6-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, wobei der Cycloalkyleniminoteil im Kohlenstoffgerüst durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, und/oder eine Methylengruppe in 3-Position einer 5-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Schwefelatom ersetzt sein kann oder eine Methylengruppe in 4-Position einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C_1-3-Alkyl-, Formyl- oder C_1-3-Alkylcarbonylgruppe substituierte -NH-Gruppe ersetzt sein kann, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C_1-3-Alkylgruppen substituierte 5- oder 6-gliedrige Cycloalkenyleniminocarbonylgruppe, wobei die Doppelbindung nicht an das Iminostickstoffatom gebunden ist, einen Rest der allgemeinen Formel
in der m die Zahl 1 oder 2 ist und R^7a jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder eine C_1-5-Alkylgruppe bedeutet, R² ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom, eine Methylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, eine Methoxy-, eine Mono-, Di- oder Trifluormethoxygruppe, R³ ein Wasserstoffatom, R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Amino-, C_1-5-Alkylcarbonylamino-, C_1-5-Alkoxycarbonylamino-, eine C_2-3-Alkenyl- oder C_2-3-Alkinylgruppe, eine geradkettige oder verzweigte C_1-4-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Mono-, Di- oder Trifluormethyl-, eine Hydroxy-, eine Methoxygruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, C_1-2-Alkylsulfanyl-, C_1-2-Alkylsulfinyl-, C_1-2-Alkylsulfonyl-, Amino-, C_1-2-Alkylamino-, Di(C_1-2-alkyl)-amino-, eine 4- bis 6-gliedrige Cycloalkylenimino-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituiert ist, eine Phenyl-, Pyridyl- oder Thiophenylgruppe, R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine C_1-2-Alkylgruppe oder R⁴ und R⁵ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, eine C_3-6-Cycloalkylgruppe, wobei eine der Methylengruppen einer so gebildeten C_4-6-Cycloalkylgruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine Imino-, C_1-3-Alkylimino- oder Acyliminogruppe ersetzt sein kann, und R⁶ ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, wobei die in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Alkyl- und Alkoxygruppen, die mehr als zwei Kohlenstoffatome aufweisen, soweit nichts anderes erwähnt wurde, geradkettig oder verzweigt sein können und die Alkylgruppen in den voranstehend genannten dialkylierten Resten, beispielsweise die Dialkylaminogruppen, gleich oder verschieden sein können, und wobei die Wasserstoffatome der in den voranstehend erwähnten Definitionen enthaltenen Methyl- oder Ethylgruppen ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1: (1) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-2-phenyl-essigsäureamid, (2) 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-cyclopropancarbonsäureamid, (3) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-propionsäureamid, (4) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-propionsäureamid, (5) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-amino-essigsäureamid, (6) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-tert.butoxycarbonylamino-essigsäureamid, (7) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-phenyl-essigsäureamid, (8) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-pent-4-ensäureamid, (9) 4-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-1-methyl-piperidin-4-carbonsäureamid, (10) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(2,5-dihydro-pyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]-2-(pyrid-3-yl)-essigsäureamid, (11) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(thiazolidin-3-ylcarbonyl)-phenyl]-propionsäureamid, (12) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)-phenyl]-propionsäureamid, (13) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-phenyl-butansäureamid, (14) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-5-dimethylamino-pentansäureamid, (15) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-methyl-pentansäureamid, (16) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-methyl-propansäureamid, (17) 4-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-tetrahydropyran-4-carbonsäureamid, (18) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-hydroxy-butansäureamid, (19) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methoxy-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-methoxy-butansäureamid, (20) 1-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-cyclopentancarbonsäureamid, (21) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-2-methyl-propancarbonsäureamid, (22) 2-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-trifluormethyl-4-(piperidin-2-on-1-yl)-phenyl]-propionsäureamid, (23) 2-(5-Brom-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(4,4-dimethyl-oxazolidin-2-on-3-yl)-phenyl]-propionsäureamid, (24) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4([1,3]oxazepan-2-on-3-yl)-phenyl]-2-propionsäureamid, (25) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4([1,4]oxazepan-5-on-4-yl)-phenyl]-2-propionsäureamid, (26) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-4-methoxy-butancarbonsäureamid, (27) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(1,1-dioxo-[1,2]thiazinan-2-yl)-phenyl]-propionsäureamid, (28) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-4-hydroxy-butancarbonsäureamid, (29) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-propionsäureamid, (30) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-trifluormethyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-2-thiophen-3-yl-essigsäureamid, (31) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-4-methylsulfanyl-butancarbonsäureamid, (32) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(morpholin-3-on-4-yl)-phenyl]-4-methylsulfonyl-butancarbonsäureamid, (33) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-carboxy-butansäureamid, (34) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(pyrrolidin-1-ylcarbonyl)-phenyl]-4-methoxycarbonyl-butansäureamid, (35) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-chlor-4-(4-methyl-[1,4]-diazepan-1-yl)-phenyl]-propansäureamid, (36) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(4-methyl-[1,4]-diazepan-1-yl)-phenyl]-2-methylpropansäureamid, (37) 2-(5-Chlor-1H-benzimidazol-2-yl)-N-[3-methyl-4-(morpholin-1-yl)-phenyl]-2-methyl-pentansäureamid, deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.
Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.
Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eines physiologisch verträglichen Salzes gemäß Anspruch 5 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einem inhibitorischen Effekt auf Faktor Xa und/oder einem inhibitorischen Effekt auf verwandte Serinproteasen.
Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass (a) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ bis R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, eine Carbonsäure oder ein reaktives Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel
in der R⁴ bis R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind und X eine Hydroxy-, C_1-4-Alkoxygruppe oder ein Halogenatom oder C(O)X eine aktivierte Form einer Carbonsäure wie beispielsweise ein Carbonsäureanhydrid darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹ bis R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, acyliert wird, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R⁴, R⁵ und R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind und Y' ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, eine gegebenenfalls im Reaktionsgemisch gebildete Verbindung der allgemeinen Formel
in der R⁴ bis R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind und Y' das Wasserstoffatom oder eine wie unten definierte Carboxyl-Schutzgruppe bedeuten, cyclisiert wird, wobei anschließend eine eventuell vorhandene Schutzgruppe abgespalten wird, oder c) zur Synthese von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III nach folgendem Schema:
in dem R¹ bis R⁶ wie in Anspruch 1 definiert sind, Y' das Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet und X eine Hydroxy- oder C_1-4-Alkoxygruppe darstellt, wobei der erste und dritte Reaktionsschritt durch Amidbildung mit einem aktivierten Carbonsäurederivat wie unter (a) ausgeführt erfolgt, und ein während den Umsetzungen zum Schutze von reaktiven Gruppen verwendeter Schutzrest abgespalten wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base, übergeführt wird.