DE602004006431T2

DE602004006431T2 - Derivate von n-äheteroaryl(piperidin-2-yl)methylübenzamid, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung in therapeutika

Info

Publication number: DE602004006431T2
Application number: DE602004006431T
Authority: DE
Inventors: Gihad Dargazanli; Geneviève ESTENNE-BOUHTOU; Florence Medaisko; Maria-Carmen Renones
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2003-10-17
Filing date: 2004-10-15
Publication date: 2008-01-10
Anticipated expiration: 2024-10-16
Also published as: ES2287782T3; CN100430394C; IL174941A0; JP2007508359A; HRP20070327T3; EP1680418A2; MA28097A1; EP1680418B1; BRPI0415452A; JP4696069B2; RS20060316A; IL174941A; DE602004006431D1; DK1680418T3; ZA200603941B; WO2005037781A2; PT1680418E; NO20062151L; MEP22008A; AU2004281215A1

Description

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I)
worin
R₁ für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte lineare oder verzweigte (C₁-C₇)-Alkylgruppe, eine (C₃-C₇)-Cycloalkylgruppe, eine (C₃-C₇)-Cycloalkyl- (C₁-C₃)-alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenyl-(C₁-C₃)-alkylgruppe, eine (C₂-C₄)-Alkenylgruppe oder eine (C₂-C₄)-Alkinylgruppe steht;
R₂ für eine Pyridinyl-, Furanyl-, Thienyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylgruppe steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogenatomen, Trifluormethyl-, linearen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkyl- und (C₁-C₆)-Alkoxygruppen ausgewählte Substituenten substituiert ist;
R₃ für ein Wasserstoffatom, einen oder mehrere unter Halogenatomen und Trifluormethyl-, linearen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-, (C₁-C₆)-Alkoxy-, Phenyl-, Cyano-, Acetyl-, Benzoyl-, (C₁-C₆)-Thioalkyl-, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl-, Carboxy- oder (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppen ausgewählte Substituenten oder eine Gruppe der allgemeinen Formel NR₄R₅, SO₂NR₄R₅ oder CONR₄R₅, worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkyl- oder eine (C₃-C₇)-Cycloalkylgruppe bedeuten oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden, steht.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten. Sie können daher in Form von threo- oder erythro-Enantiomeren oder -Diastereomeren vorliegen. Diese Enantiomere und Diastereomere sowie Gemische davon einschließlich von racemischen Gemischen sind Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von Basen oder Säureadditionssalzen vorliegen. Derartige Säureadditionssalze sind Teil der Erfindung.
Diese Salze werden vorteilhafterweise mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren hergestellt, jedoch sind auch Salze anderer Säuren, die zum Beispiel zur Reinigung oder Isolierung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden können, Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Form von Hydraten oder Solvaten vorliegen, d.h. in Form von Assoziationen oder Kombinationen mit einem oder mehreren Wassermolekülen oder mit einem Lösungsmittel. Derartige Hydrate und Solvate sind ebenfalls Teil der Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen besondere Wirkung als spezifische Inhibitoren der Glycintransporter glyt1 und/oder glyt2.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der threo- oder erythro-Konfiguration, worin R₁ nicht für ein Wasserstoffatom steht, sind nach dem durch folgendes Schema 1 illustrierten Verfahren zugänglich.
Schema 1
Ein Diamin der allgemeinen Formel (II), worin R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen (wobei R₁ nicht für ein Wasserstoffatom steht) wird nach dem Fachmann bekannten Methoden mit einer aktivierten Säure oder einem Säurechlorid der allgemeinen Formel (III), worin Y für eine aktivierte OH-Gruppe oder ein Chloratom steht und R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzt, gekuppelt.
Das Diamin der allgemeinen Formel (II) ist nach dem durch Schema 2 illustrierten Verfahren zugänglich.
Schema 2
Das Weinreb-Amid der Formel (IV), worin Boc für eine 1,1-Dimethylethoxycarbonylgruppe steht, wird in einem Etherlösungsmittel, wie Diethylether, zwischen -90°C und -30°C mit dem lithiierten Heterocyclus der allgemeinen Formel (V), worin R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzt, zu einem Keton der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt, welches in einem Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zwischen -78°C und Umgebungstemperatur mit einem Reduktionsmittel, wie K-Selectride^® oder L-Selectride^® (Kalium- bzw. Lithiumtri-sec-butylborhydrid) zum Alkohol in der threo-Konfiguration reduziert wird. Das Carbamat der allgemeinen Formel (VII) kann dann durch Einwirkung eines gemischten Hydrids, wie Lithiumaluminiumhydrid, in einem Etherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, zwischen Umgebungstemperatur und Rückflußtemperatur zu dem threo-N-Methylaminoalkohol der allgemeinen Formel (VIII) reduziert werden. Dann wird der threo-Alkohol der allgemeinen Formel (VIII) folgendermaßen in zwei Schritten in ein Diamin-Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (II), worin R₁ für eine Methylgruppe steht, je nach der Beschaffenheit des Heterocyclus in der threo-Form oder in Form eines erythro/threo-Gemischs umgewandelt: Zuerst wird die Alkoholfunktion in eine nukleofuge Gruppe, zum Beispiel eine Methansulfonatgruppe, durch Einwirkung von Methylsulfonylchlorid in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, zwischen 0°C und Umgebungstemperatur, umgewandelt, wonach die nukleofuge Gruppe in einem Alkohol, wie Ethanol, in einem geschlossenen Milieu, wie einem Autoklaven, zwischen -50ºC und Umgebungstemperatur mit bei -50ºC verflüssigtem Ammoniak umgesetzt wird. Man kann auch das Carbamat der allgemeinen Formel (VII) mit einer starken Base, wie wäßrigem Kaliumhydroxid, in einem Alkohol, wie Methanol, entschützen, wobei man den threo-Aminoalkohol der allgemeinen Formel (IX) erhält, und danach eine N-Alkylierung mit einem Halogenderivat der Formel R₁Z, worin R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, aber nicht für ein Wasserstoffatom steht, und Z für ein Halogenatom steht, in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, in einem polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, zwischen Umgebungstemperatur und 100ºC durchführen. Der so erhaltene Alkohol der allgemeinen Formel (X) wird dann wie oben für den Alkohol der allgemeinen Formel (VIII) beschrieben behandelt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R₁ für ein Wasserstoffatom steht, können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin R₁

– entweder für eine gegebenenfalls substituierte Phenylmethylgruppe steht, durch Entschützung des Stickstoffs des Piperidinrings, zum Beispiel durch ein Oxidationsmittel oder eine Lewis-Säure, wie Bortribromid, oder durch Hydrolyse,
– oder für eine Alkenylgruppe, vorzugsweise eine Allylgruppe, steht, durch Entschützung des Stickstoffs des Piperidinrings, zum Beispiel durch einen Palladium-0-Komplex,

₁

Außerdem sind die chiralen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die den (1R,2R)-, (1S,2S)-, (1S,2R)- und (1R,2S)-Enantiomeren der verschiedenen erythro/threo-Diastereomere entsprechen, durch Trennung der racemischen Verbindungen durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) an einer chiralen Säule oder durch Racematspaltung des racemischen Amins der allgemeinen Formel (II) durch Verwendung einer chiralen Säure, wie Weinsäure, Camphersulfonsäure, Dibenzoylweinsäure oder N-Acetylleucin, durch fraktionierte und bevorzugte Umkristallisation eines diastereoisomeren Salzes in einem Lösungsmittel vom Alkoholtyp oder durch enantioselektive Synthese gemäß Schema 2 unter Verwendung eines chiralen Weinreb-Amids der allgemeinen Formel (IV) erhältlich.
Das racemische oder chirale Weinreb-Amid der Formel (IV) kann in Anlehnung an eine in Eur. J. Med. Chem., 35, (2000), 979-988, und J. Med. Chem., 41, (1998), 591-601, beschriebenen Methode hergestellt werden. Die lithiierten Heterocyclen der allgemeinen Formel (V) sind nach den dem Fachmann bekannten Methoden und in Anlehnung an die in J. O. C., 62, (1997), 5484-5496, und Tetrahedron Letters, 35, (1994), 3673-3674, beschriebenen Methoden zugänglich.
Die Halogenderivate der Formel R₁Z sind im Handel erhältlich.
Bestimmte Säuren und Säurechloride der allgemeinen Formel (III) sind im Handel erhältlich oder, wenn sie neu sind, in Anlehnung an die in den Patentschriften EP-0556672 und US-3801636 und in J. Chem. Soc., (1927), 25, Chem. Pharm. Bull., (1992), 1789-1792, Aust. J. Chem., (1984), 1938-1950, und J. O. C., (1980), 527, beschriebenen Methoden erhältlich.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Herstellung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. Die Mikroelementaranalysen und die IR- und NMR-Spektren und die HPLC an einer chiralen Säule bestätigen die Strukturen und die Enantiomerenreinheiten der erhaltenen Verbindungen.
Die in den Überschriften der Beispiele in Klammern angegebenen Zahlen entsprechen den Zahlen in der ersten Spalte der später angegebenen Tabelle.
In den Namen der Verbindungen ist der Trennstrich "-" Teil der Bezeichnung, und der Trennstrich "_" dient lediglich zur Unterbrechung am Zeilenende; er ist ohne Zeilenumbruch wegzulassen und darf weder durch einen normalen Trennstrich noch durch ein Leerzeichen ersetzt werden.
Beispiel 1 (Verbindung Nr. 2). 2-Chlor-N-[(1-methylpiperidin-2-yl)-3-thienylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid-hydrochlorid 1:1.
1.1. 2-(3-Thienylcarbonyl)piperidin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
In einen 100-ml-Rundkolben werden unter Argonatmosphäre 1,8 g (10,8 mmol) 3-Bromthiophen in Lösung in 20 ml wasserfreiem Diethylether eingetragen, wonach das Medium auf -40°C abgekühlt wird. Nach langsamer Zugabe von 4,9 ml (12 mmol) einer 2,5 M Lösung von Butyllithium in Cyclohexan wird die Mischung 2 h bei dieser Temperatur belassen.
Mit Hilfe einer Transfernadel wird der lithiierte Heterocyclus zu einer auf -20°C abgekühlten Lösung von 1,5 g (5,5 mmol) 2-(N-Methoxy-N-methylcarbamoyl)piperidin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester in 50 ml wasserfreiem Diethylether gegeben, wonach die Mischung unter Rühren über einen Zeitraum von 2 h wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen wurde.
Nach Hydrolyse mit wäßriger Ammoniumchloridlösung wird die wäßrige Phase abgetrennt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemischs aus Essigsäureethylester und Cyclohexan als Elutionsmittel gereinigt wird.
So erhält man 1,2 g einer Verbindung in Form eines farblosen Öls, das als solches im folgenden Schritt verwendet wird.
1.2. threo-[Hydroxy(3-thienyl)methyl]piperidin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
In einen 250-ml-Rundkolben werden unter Argonatmosphäre 1,2 g (4 mmol) 2-(3-Thienylcarbonyl)piperidin-1-carbon säure-1,1-dimethylethylester in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetragen, wonach die Lösung auf -78°C abgekühlt, tropfenweise mit 12 ml (12 mmol) einer 1 M Lösung von L-Selectride^® (Lithiumtri-sec-butylborhydrid) in Tetrahydrofuran versetzt und 5 h bei -78°C gerührt wurde.
Nach langsamer Hydrolyse in der Kälte mit 7 ml Wasser und 7 ml 35%iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung wird die Mischung unter Rühren über einen Zeitraum von 2 h wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen.
Nach Verdünnung mit Wasser und Essigsäureethylester werden die Phasen getrennt, wonach die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert wird. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen, Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen wird der Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemischs aus Essigsäureethylester und Cyclohexan als Elutionsmittel gereinigt.
So erhält man 1 g Produkt in Form eines farblosen Öls, das als solches im folgenden Schritt verwendet wird.
1.3. threo-(1-Methylpiperidin-2-yl)(3-thienyl)methanol.
In einen 50-ml-Zweihalskolben werden unter Stickstoffatmosphäre 0,63 g (16,6 mmol) Lithiumaluminiumhydrid in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetragen, wonach die Mischung zum Rückflug erhitzt, mit 1 g (3,3 mmol) einer Lösung von threo-[Hydroxy(3-thienyl)methyl]piperidin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester in 35 ml Tetrahydrofuran versetzt und 2 h am Rückflug gehalten wird.
Nach Abkühlen und langsamer Hydrolyse mit 0,1 M Kaliumnatriumtartratlösung wird die Mischung über Nacht rühren gelassen. Nach Filtration wird der Niederschlag mit Tetrahydrofuran gewaschen, wonach das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert wird. So erhält man 0,6 g eines farblosen öligen Produkts.
1.4. (1-Methylpiperidin-2-yl)(3-thienyl)methanamin.
In einen 50-ml-Rundkolben werden unter Stickstoffatmosphäre 0,6 g (2,8 mmol) threo-(1-Methylpiperidin-2-yl)(3-thienyl)methanol und 0,4 ml (2,8 mmol) Triethylamin in 10 ml wasserfreiem Dichlormethan eingetragen, wonach das Medium auf 0°C abgekühlt und mit 0,22 ml (2,8 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt wird. Die Mischung wird über einen Zeitraum von 1 h langsam wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. In einen auf -50°C abgekühlten Autoklaven mit Magnetrührer wird verflüssigtes Ammoniak eingetragen und mit einer Lösung des oben hergestellten rohen Methansulfonats in 30 ml absolutem Ethanol versetzt, wonach der Autoklav verschlossen und 48 h gerührt wird.
Die Mischung wird in einen Rundkolben überführt und bis zur Trockne eingeengt, wonach der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan verdünnt wird. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen, Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Abdampfen der Lösungsmittel werden 0,5 g Amin in Form einer öligen Verbindung isoliert, die als solche im folgenden Schritt verwendet wird.
1.5. 2-Chlor-N-[(1-methylpiperidin-2-yl)-3-thienylmethyl]-3-trifluormethylbenzamid-hydrochlorid 1:1
In einen 50-ml-Rundkolben werden 0,25 g (1,17 mmol) (1-Methylpiperidin-2-yl)(3-thienyl)methanamin und 0,26 g (1,4 mmol) Triethylamin in Lösung in 20 ml Dichlormethan bei 0°C eingetragen. Dann wird eine Lösung von 0,34 g (1,4 mmol) 2-Chlor-3-trifluormethylbenzoesäurechlorid in 10 ml Dichlormethan zugegeben und die Mischung unter Rühren über einen Zeitraum von 2 h wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen.
Die Mischung wird mit Wasser behandelt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Nach Waschen der organischen Phasen mit Wasser und dann mit 1 N Natronlauge, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemischs aus Dichlormethan und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So erhält man 0,23 g öliges Produkt, das ausgehend von einer 0,1 N Lösung von Salzsäure in Propan-2-ol in Hydrochlorid-Form isoliert wird.
Schließlich werden 0,11 g Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs, der aus einem threo/erythro-Diastereomerengemisch im Verhältnis 83/17 besteht, isoliert.
Schmelzpunkt: 124-126°C.
Beispiel 2 (Verbindung Nr. 6).
threo-2-Chlor-3-methyl-N-[(1-allylpiperidin-2-yl)-3-pyridinylmethyl]benzamid-hydrochlorid 1:1.
2.1. 2-(3-Pyridinylcarbonyl)piperidin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester
In einen 500-ml-Rundkolben werden unter Argonatmosphäre 14,5 g (91,8 mmol) 3-Brompyridin in Lösung in 100 ml wasserfreiem Diethylether eingetragen, wonach das Medium auf -78°C abgekühlt wird. Nach langsamer Zugabe von 40,4 ml (100,9 mmol) einer 2,5 M Lösung von Butyllithium in Cyclohexan wird die Mischung 0,5 h bei dieser Temperatur belassen.
Nach Zugabe einer auf -78°C abgekühlten Lösung von 10 g (36,7 mmol) 2-(N-Methoxy-N-methylcarbamoyl)piperidin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester in 50 ml wasserfreiem Diethylether wird die Mischung unter Rühren 2 Stunden bei dieser Temperatur und dann 12 Stunden bei Umgebungstemperatur belassen.
Nach Hydrolyse mit gesättigter Ammoniumchloridlösung wird die wäßrige Phase abgetrennt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, wonach der Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemischs aus Essigsäureethylester und Cyclohexan als Elutionsmittel gereinigt wird.
So erhält man 5,5 g einer Verbindung in Form eines farblosen Öls, das als solches im folgenden Schritt verwendet wird.
2.2. threo-[Hydroxy(3-pyridinyl)methyl]piperidin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester.
In einen 500-ml-Rundkolben werden unter Argonatmosphäre 5,4 g (18,6 mmol) 2-(3-Pyridinylcarbonyl)piperidin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester in 220 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran eingetragen, wonach die Lösung auf -78°C abgekühlt, tropfenweise mit 55,8 ml (55,8 mmol) einer 1 M Lösung von L-Selectride^® (Lithiumtrisec-butylborhydrid) in Tetrahydrofuran versetzt und 3 h bei -78°C gerührt wurde.
Nach langsamer Hydrolyse in der Kälte mit 67 ml Wasser und 67 ml 35%iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung wird die Mischung unter Rühren über einen Zeitraum von 2 h wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen.
Nach Verdünnung mit Wasser und Essigsäureethylester werden die Phasen getrennt, wonach die wäßrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert wird. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen, Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen wird der Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemischs aus Essigsäureethylester und Cyclohexan als Elutionsmittel gereinigt.
So erhält man 4,13 g Produkt in Form eines farblosen Öls, das als solches im folgenden Schritt verwendet wird.
2.3. threo-3-Pyridinyl(2-piperidin-2-yl)methanol.
In einen 50-ml-Rundkolben wird eine Lösung von 0,5 g (1,71 mmol) threo-[Hydroxy(3-pyridinyl)methyl] piperidin-1-carbonsäure-1,1-dimethylethylester in 6 ml Ethanol gegeben und mit einer aus 0,5 g Kaliumhydroxidplätzchen und 3 ml Wassser hergestellten wäßrigen Kaliumhydroxidlösung versetzt, wonach die Mischung 2 h am Rückfluß erhitzt wird. Dann wird die Mischung abgekühlt, unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit, mit Wasser versetzt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 0,3 g weißen Feststoff, der als solcher im folgenden Schritt verwendet wird.
2.4. threo-1-Allylpiperidin-2-yl(3-pyridinyl)methanol.
In einen 50-ml-Rundkolben mit Magnetrührer und Argonzirkulation werden 0,3 g (1,56 mmol) threo-3-Pyridinyl(2-piperidin-2-yl)methanol und 10 ml Acetonitril eingetragen. Die erhaltene Suspension wird dann mit 0,32 g Kaliumcarbonat und 0,17 ml (1,2 Äq.) Allylbromid versetzt. Die Suspension wird 6,25 h bei 25°C gerührt. Nach Zusatz von 10 ml Wasser und 10 ml Essigsäureethylester und Phasentrennung wird die wäßrige Phase dreimal mit 10 ml Essigsäureethylester extrahiert, wonach die vereinigten organischen Phasen mit 50 ml Wasser und dann mit 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen werden. Dann wird über Natriumsulfat getrocknet und filtriert, wonach die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen werden. So erhält man 0,22 gelbes Öl, das mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule (120-g-Säule und Elutionsgradient von 2 bis 10% Methanol in Dichlormethan in 30 min) gereinigt wird.
So isoliert man 0,10 g in Form eines gelben Öls.
2.5. threo-(1-Allylpiperidin-2-yl)(3-pyridinyl)methylamin.
In einen 50-ml-Rundkolben werden unter Stickstoffatmosphäre 0,71 g (3,05 mmol) threo-1-Allylpiperidin-2-yl(3-pyridinyl)methanol und 0,43 ml (3,05 mmol) Triethylamin in 15 ml wasserfreiem Dichlormethan eingetragen, wonach das Medium auf 0°C abgekühlt und mit 0,23 ml (3,05 mmol) Methansulfonylchlorid versetzt wird. Die Mischung wird über einen Zeitraum von 1 h langsam wieder auf Umgebungstemperatur kommen gelassen und unter vermindertem Druck aufkonzentriert.
In einen auf -50°C abgekühlten Autoklaven mit Magnetrührer wird verflüssigtes Ammoniak eingetragen und mit einer Lösung des oben hergestellten rohen Methansulfonats in 30 ml absolutem Ethanol versetzt, wonach der Autoklav verschlossen und 48 h gerührt wird.
Die Mischung wird in einen Rundkolben überführt und bis zur Trockne eingeengt, wonach der Rückstand mit Wasser und Dichlormethan verdünnt wird. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen, Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen werden 0,57 g Amin in Form einer öligen Verbindung isoliert, die als solche im folgenden Schritt verwendet wird.
2.6. threo-2-Chlor-3-methyl-N-[(1-allylpiperidin-2-yl)-3-pyridinylmethyl]benzamid-hydrochlorid 1:1
In einen 50-ml-Rundkolben werden nacheinander 0,22 g (1,28 mmol) 2,3-Dichlorbenzoesäure, 0,25 g (1,29 mmol) 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 0,17 g (1,29 mmol) Hydroxybenzotriazol in 10 ml Dichlormethan eingetragen, wonach die Mischung 1 h bei Umgebungstemperatur gerührt wird.
Nach Zugabe von 0,3 g (1,29 mmol) threo-(1-Allylpiperidin-2-yl)(3-pyridinyl)methylamin in Lösung in 4 ml Dichlormethan wird noch 15 h gerührt. Die Mischung wird mit Wasser behandelt und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Nach Waschen der organischen Phasen mit Wasser und dann mit 1 N Natronlauge, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule unter Verwendung eines Gemischs aus Dichlormethan und Methanol als Elutionsmittel gereinigt. So erhält man 0,15 g öliges Produkt, das ausgehend von einer 0,1 N Lösung von Salzsäure in Propan-2-ol in Hydrochlorid-Form isoliert wird.
Schließlich werden 0,10 g Hydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs isoliert.
Schmelzpunkt: 149-151°C.
Die folgende Tabelle illustriert die chemischen Strukturen und die physikalischen Eigenschaften einiger erfindungsgemäßer Verbindungen.
In der Spalte "Salz" bezeichnet "-" eine Verbindung in Basenform und "HCl" ein Hydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind einer Reihe pharmakologischer Tests unterworfen worden, die ihren Wert als Substanzen mit therapeutischen Wirkungen belegt haben.
Untersuchung des Transports von Glycin in SK-N-MC-Zellen, die den nativen humanen Transporter glyt1 exprimieren.
Die Aufnahme von [¹⁴C]Glycin wird in SK-N-MC-Zellen (humanen Neuroepithelzellen), die den nativen humanen Transporter glyt1 exprimieren, durch Messung der in Gegenwart oder Abwesenheit der zu prüfenden Verbindung inkorporierten Radioaktivität untersucht.
Die Zellen werden als Monolager in mit 0,02%igem Fibronektin vorbehandelten Platten 48 h kultiviert. Am Versuchstag wird das Kulturmedium entfernt, wonach die Zellen mit Krebs-HEPES-Puffer (HEPES = [4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-ethansulfonsäure) mit pH 7,4 gewaschen werden. Nach 10 min Vorinkubation bei 37°C werden dann in Gegenwart von Puffer (Referenzcharge) oder von zu prüfender Verbindung in verschiedenen Konzentrationen oder von 10 mM Glycin (Bestimmung der nichtspezifischen Aufnahme) 10 μM [¹⁴C]Glycin (spezifische Aktivität 112 mCi/mmol) zugegeben. Nach 10 min Inkubation bei 37ºC wird die Reaktion durch 2maliges Waschen mit Krebs-HEPES-Puffer mit pH 7,4 gestoppt. Die von den Zellen inkorporierte Radioaktivität wird dann nach Zugabe von 100 μl Szintillationsflüssigkeit und 1 h Rühren abgeschätzt. Die Zählung erfolgt mit einem Microbeta-Tri-lux^TM-Zähler. Die Wirksamkeit der Verbindung wird durch den IC₅₀-Wert bestimmt, die Konzentration der Verbindung, die die spezifische Aufnahme von Glycin um 50% verringert, definiert durch die Differenz der von der Referenzcharge und der mit 10 mM Glycin versetzten Charge inkorporierten Radioaktivität.
Die aktivsten erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bei diesem Test einen IC₅₀-Wert in der Größenordnung von 0,001 bis 1 μM auf.
Untersuchung des Transports von Glycin im Rückenmarkshomogenat von Mäusen
Die Aufnahme von [¹⁴C]Glycin durch den Transporter glyt2 im Rückenmarkshomogenat von Mäusen wird durch Messung der in Gegenwart oder Abwesenheit von zu untersuchender Verbindung inkorporierten Radioaktivität untersucht.
Nach schmerzfreier Tötung der Tiere (männliche OF1-Iffa-Credo-Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 25 g am Versuchstag) wird das Rückenmark jedes Tiers schnell entnommen, gewogen und auf Eis aufbewahrt. Die Proben werden in Krebs-HEPES-Puffer (HEPES = [4-(2-Hydroxyethyl)piperazin-1-ethansulfonsäure), pH 7,4, in einer Menge von 25 ml/g Gewebe homogenisiert.
50 μl Homogenat werden in Gegenwart von Krebs-HEPES-Puffer, pH 7,4, und zu untersuchender Verbindung in verschiedenen Konzentrationen oder 10 mM Glycin zur Bestimmung der nichtspezifischen Bindung 10 min bei 25ºC vorinkubiert. Dann wird über einem Zeitraum von 10 min bei 25ºC [¹⁴C]Glycin (spezifische Aktivität = 112 mCi/mmol) bis zu einer Endkonzentration von 10 μM zugegeben. Die Reaktion wird durch Vakuumfiltration gestoppt, wonach die Radioaktivität mittels Feststoffszintillation durch Zählung auf einem Microbeta-Trilux-Zähler abgeschätzt wird. Die Wirksamkeit der Verbindung wird durch die IC₅₀-Konzentration bestimmt, die die spezifische Aufnahme von Glycin um 50% verringern kann, definiert durch die Differenz der von der Referenzcharge und der mit 10 mM Glycin versetzten Charge inkorporierten Radioaktiviät.
Die aktivsten erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bei diesem Test einen IC₅₀-Wert von weniger als 1 μM auf.
Daher scheinen die erfindungsgemäßen Verbindungen spezifische Inhibitoren der Glycintransporter glyt1 und/oder glyt2 zu sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher zur Herstellung von Medikamenten, insbesondere die Glycintransporter glyt1 und/oder glyt2 inhibierenden Medikamenten, verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind somit gemäß einem anderen Aspekt Medikamente, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Additionssalz davon mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure oder auch ein Hydrat oder Solvat der Verbindung der Formel (I) enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können insbesondere zur Behandlung von Verhaltensstörungen in Assoziation mit Demenz, Psychosen, insbesondere Schizophrenie (defizitäre Form und produktive Form), und Neuroleptika-induzierten akuten oder chronischen extrapyramidalen Symptomen, zur Behandlung von verschiedenen Formen von Angst, Panikattacken, Phobien, Zwangsneurosen, zur Behandlung von verschiedenen Formen von Depressionen einschließlich psychotischer Depression, zur Behandlung von Störungen, die auf Alkoholmißbrauch oder -entzug zurückzuführen sind, Störungen des Sexualverhaltens, Störungen der Nahrungsaufnahme und zur Behandlung von Migräne verwendet werden.
Sie können auch zur Behandlung von schmerzhaften Muskelkontrakturen in der Rheumatologie und der akuten Spinalpathologie, zur Behandlung von spastischen Kontrakturen medulären oder zerebralen Ursprungs, zur symptomatischen Behandlung von akuten und subakuten Schmerzen leichter bis mäßiger Intensität, zur Behandlung von starken und/oder chronischen Schmerzen, neurogenen Schmerzen und hartnäckigen Schmerzen, zur Behandlung von Parkinson-Krankheit und Parkinsonähnlichen Symptomen, die neurodegenerativen Ursprungs sind oder durch Neuroleptika induziert werden können, zur Behandlung von partieller primärer und sekundärer generalisierter Epilepsie einfacher oder komplexer Symptomatologie, Mischformen und anderen epileptischen Syndromen zusätzlich zu einer anderen antiepileptischen Behandlung oder bei der Monotherapie, zur Behandlung von Schlafapnoe und zur Neuroprotektion verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung in Basenform oder in Form eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Solvats enthalten, gegebenenfalls in Abmischung mit einem oder mehreren geeigneten Trägerstoffen.
Die Trägerstoffe werden gemäß der pharmazeutischen Form und dem gewünschten Verabreichungsmodus ausgewählt.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind somit zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen, rektalen oder intraokkulären Verabreichung bestimmt.
Bei den Dosierungseinheitsformen kann es sich zum Beispiel um Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Pulver, Lösungen oder Suspensionen für die orale Verabreichung, Injektionslösungen oder -suspensionen, Transdermalpflaster oder Suppositorien handeln. Für die topische Verabreichung kommen Salben, Lotionen und Augentropfen in Betracht.
So kann eine Dosierungseinheitsform einer erfindungsgemäßen Verbindung in Form einer Tablette zum Beispiel die folgenden Komponenten enthalten:

Erfindungsgemäße Verbindung 50,0 mg

Mannit 223,75 mg

Croscarmellose-Natrium 6,0 mg

Maisstärke 15,0 mg

Hydroxypropylmethylcellulose 2,25 mg

Magnesiumstearat 3,0 mg
Diese Einheitsformen werden so dosiert, daß je nach der galenischen Form eine tägliche Verabreichung von 0,01 bis 20 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht möglich ist.
Es kann bestimmte Fälle geben, in denen höhere oder niedrigere Dosen angebracht sind, die ebenfalls zur Erfindung gehören. Gemäß üblicher Praxis wird die für jeden Patienten geeignete Dosis je nach Verabreichungsmodus, Gewicht und Reaktion des Patienten vom Arzt bestimmt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch gemäß einem anderen Aspekt die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der oben aufgeführten Pathologien, wobei die Behandlung die Verabreichung einer wirksamen Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder Hydrate oder Solvate an einen Patienten umfaßt.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (I)
worin R₁ für ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Fluoratome substituierte lineare oder verzweigte (C₁-C₇)-Alkylgruppe, eine (C₃-C₇)-Cycloalkylgruppe, eine (C₃-C₇)-Cycloalkyl(C₁-C₃)-alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methoxygruppen substituierte Phenyl-(C₁-C₃)-alkylgruppe, eine (C₂-C₄)-Alkenylgruppe oder eine (C₂-C₄)-Alkinylgruppe steht; R₂ für eine Pyridinyl-, Furanyl-, Thienyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylgruppe steht, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere unter Halogenatomen, Trifluormethyl-, linearen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkyl- und (C₁-C₆)-Alkoxygruppen ausgewählte Substituenten substituiert ist; R₃ für ein Wasserstoffatom, einen oder mehrere unter Halogenatomen und Trifluormethyl-, linearen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₃-C₇)-Cycloalkyl-, (C₁-C₆)-Alkoxy-, Phenyl-, Cyano-, Acetyl-, Benzoyl-, (C₁-C₆)-Thioalkyl-, (C₁-C₆)-Alkylsulfonyl-, Carboxy- oder (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylgruppen ausgewählte Substituenten oder eine Gruppe der allgemeinen Formel NR₄R₅, SO₂NR₄R₅ oder CONR₄R₅, worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine lineare oder verzweigte (C₁-C₆)-Alkyl- oder eine (C₃-C₇)-Cycloalkylgruppe bedeuten oder mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden, steht; in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes, Hydrats oder Solvats.
Medikament, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Additionssalz dieser Verbindung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure oder auch ein Hydrat oder ein Solvat der Verbindung der Formel (I) enthält.
Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz, ein Hydrat oder ein Solvat dieser Verbindung sowie mindestens einen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff enthält.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Verhaltensstörungen in Assoziation mit Demenz, Psychosen, verschiedenen Formen von Angst, Panikattacken, Phobien, Zwangsneurosen, verschiedenen Formen von Depression, Störungen, die auf Alkoholmißbrauch oder -entzug zurückzuführen sind, Störungen des Sexualverhaltens, Störungen der Nahrungsaufnahme und Migräne.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Kontrakturen, Schmerz, Parkinson-Krankheit und Parkinson-ähnlichen Symptomen, Epilepsien, Mischformen und anderen epileptischen Syndromen zusätzlich zu einer anderen antiepileptischen Behandlung oder bei der Monotherapie und Schlafapnoe und zur Neuroprotektion.