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DE60318584T2 - Arylimidazolderivate und deren verwendung als no-synthase-inhibitoren und als modulatoren der na-kanäle - Google Patents

Arylimidazolderivate und deren verwendung als no-synthase-inhibitoren und als modulatoren der na-kanäle Download PDF

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DE60318584T2
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imidazol
alkyl
thiophene
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Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Arylimidazolderivate, die als Inhibitoren der NO-Synthasen (NOS) und als Modulatoren der Natriumkanäle verwendet werden können.
  • Angesichts der potentiellen Rolle des NO und der Natriumkanäle in der Physiopathologie können die beschriebenen neuen Derivate, die der im Nachstehenden beschriebenen allgemeinen Formel (I) entsprechen, vorteilhafte oder günstige Wirkungen erzeugen:
    • – bei der Behandlung oder Vorbeugung von Schmerzen, und zwar insbesondere: – neuropathische Schmerzen und insbesondere: – neuropathische Schmerzen metabolischen Ursprungs (wie z. B. diabetische Neuropathien), – neuropathische Schmerzen infektiösen Ursprungs, wie diejenigen, die mit viralen oder retroviralen Krankheiten verbunden sind (wie z. B. mit Herpes verbundene Schmerzen, wie postherpetischer Schmerz, mit dem erworbenen Immundefektsyndrom (AIDS) verbundene Schmerzen oder mit Gürtelrose verbundene Schmerzen), – neuropathische Schmerzen traumatischen Ursprungs (wie z. B. mit einem Phantomglied verbundene Schmerzen) – glossopharyngiale Neuralgien, Radikulopathien und sekundäre Neuropathien bei metastatischen Infiltrationen, Adiposis dolorosa und mit Verbrennungen verbundene Schmerzen, – Migräne, – postoperative Schmerzen, – zentrale Schmerzen in der Folge von Hirnschlägen, Thalamusverletzungen oder Multipler Sklerose, – chronische Schmerzen und – mit Krebs verbundene Schmerzen;
    • – bei der Behandlung der Multiplen Sklerose;
    • – bei der Behandlung von Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems und insbesondere: – der Epilepsie, – der neurodegenerativen Krankheiten, von denen man insbesondere Altersdemenzen einschließlich Alzheimer-Krankheit, Chores Huntington, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose, Freiderichsche Ataxie und Prionenkrankheiten (insbesondere Creutzfeld-Jacob-Krankheit) nennen kann, – der zerebralen Ischämie und der Gehirn- oder Rückenmarkverletzungen, – der Depression und der bipolaren Störungen, – der Enzephalopathien einschließlich Enzephalopathien viralen oder toxischen Ursprungs, – der Abhängigkeit von Opiaten, Alkohol und von zu einer Gewöhnung führenden Substanzen, – der Erektions- und Fortpflanzungsstörungen, – der kognitiven Störungen, – von Angst, Schizophrenie, Schlafstörungen und Essstörungen (Anorexie, Bulimie usw.);
    • – bei der Behandlung von kardiovaskulären Störungen, wie Herzinfarkt oder Herzrhythmusstörungen, insbesondere Arythmie;
    • – bei der Behandlung von Störungen der Skelettmuskulatur und der neuromuskulären Verbindungen, wie Myopathien;
    • – bei der Behandlung von entzündlichen Krankheiten, wie z. B. Psoriasis, Arthrose und rheumatoide Arthritis, Entzündungen des Magen-Darm-Systems (Kolitis, Crohn-Krankheit) oder des Lungensystems und der Luftwege (Asthma, Sinusiten, Rhiniten) sowie Kontaktüberempfindlichkeiten oder verzögerte Überempfindlichkeiten und insbesondere Arthrose und rheumatoide Arthritis;
    • – bei der Behandlung von Hörverlust traumatischen, akustischen oder toxischen Ursprungs und Ohrgeräuschen;
    • – bei der Behandlung von Komplikationen in Verbindung mit Autoimmun- und Viruserkrankungen, wie z. B. Lupus, Aids, parasitären und viralen Infektionen, Komplikationen der Diabetes einschließlich Retinopathien, Neuropathien und Polyneuropathien;
    • – bei der Behandlung von neurologischen Krankheiten in Verbindung mit Intoxikationen (Vergiftung mit Cadmium, Einatmen von n-Hexan, Pestizid, Herbizid), mit Behandlungen (Radiotherapie) oder mit Störungen genetischen Ursprungs (Wilson-Krankheit);
    • – und allgemeiner bei der Behandlung aller Pathologien, die durch eine Überproduktion von Stickoxid und/oder eine Dysfunktion der Natriumkanäle gekennzeichnet sind.
  • Die Anmelderin hat in der Anmeldung WO 01/26656 Imidazolderivate beschrieben, die die Natriumkanäle modulieren können, und zwar die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1)
    Figure 00020001
    in der:
    A (insbesondere) einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- oder Biphenylrest darstellt;
    B (insbesondere) ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
    X (insbesondere) NR38 darstellt, wobei R38 insbesondere ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt;
    n eine ganze Zahl von 0 bis 6 ist;
    Ω einen der Reste NR46R47 oder OR48 darstellt, in denen R46 und R47 (insbesondere) voneinander unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl darstellt und R48 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt.
  • Diese Verbindungen besitzen jedoch keine Aktivität gegenüber den NOS wie die erfindungsgemäßen Verbindungen.
  • Ferner beschreibt WO 98/58934 NOS-hemmende Verbindungen der Formel:
    Figure 00030001
  • Gegenstand der Anmeldung WO 95/05363 sind ferner NOS hemmende Verbindungen der allgemeinen Formel (A2)
    Figure 00030002
    in der:
    D Phenyl, Pyridinyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5 Gliedern darstellt, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, die aus O, N und S ausgewählt sind, wobei diese drei Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, (C1-C6)-Perfluoralkyl ausgewählt sind, oder D (C1-C6)-Perfluoralkyl darstellt;
    R1 Wasserstoff darstellt;
    R2 -X(CH2)nZCONR3R4, -X(CH2)nNHCO(CH2)sNR3R4, -X(CH2)pNR3R4, -X(CH2)nNHCOR5 oder -(CH2)qNHC(NH)R6 darstellt,
    R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, -(CH2)-A, -(CH2)mOA oder -CH(CH3)(CH2)tA darstellen;
    oder die Einheit NR3R4 1-Indanyl, Piperonylamino, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyrrolidinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl oder Piperazinyl darstellt, das gegebenenfalls in Position 4 mit (C1-C6)-Alkyl substituiert ist;
    R5 (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Perfluoralkyl, -(CH2)r-A oder -O(CH2)wA darstellt;
    A Phenyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5 Gliedern darstellt, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, die aus O, N und S ausgewählt sind, wobei diese 4 Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die aus (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Nitro, Cyano und Trifluormethyl ausgewählt sind;
    R6 Phenyl, Pyridinyl oder einen aromatischen Heterocyclus mit 5 Gliedern darstellt, die 1 bis 4 Heteratome enthalten, die aus O, N und S ausgewählt sind, wobei diese drei Gruppen gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sind, die aus (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, (C1-C6)-Perfluoralkyl ausgewählt sind, oder R6 (C1-C6)-Perfluoralkyl darstellt;
    n und r unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 6 darstellen;
    p und w unabhängig voneinander ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen;
    m eine ganze Zahl von 2 bis 5 darstellt;
    q und t unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 5 darstellen;
    s eine ganze Zahl von 1 bis 3 darstellt;
    X O oder eine Bindung darstellt;
    Z O, NR7 oder eine Bindung darstellt;
    R7 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl darstellt;
    wobei gilt:
    • (a) wenn D ein Heteroatom enthält, dann ist D nicht mit dem Rest der Verbindung der Formel (A2) durch das Heteroatom verbunden;
    • (b) wenn R2 -X(CH2)nZCONR3R4 darstellt und weder X noch Z eine Bindung darstellen, dann stellt n eine ganze Zahl von 2 bis 6 dar;
    • (c) wenn R2 -X(CH2)nNHCO(CH2)5NR3R4 oder -X(CH2)nNHCOR5 darstellt und X O darstellt, dann stellt n eine ganze Zahl von 2 bis 6 dar;
    • (d) wenn R2 -X(CH2)pNR3R4 darstellt und X O darstellt, dann stellt p eine ganze Zahl von 2 bis 5 dar;
    • (e) wenn R2 -(CH2)qNHC(NH)R6 darstellt, R1 Wasserstoff darstellt, D Phenyl darstellt und R6 Phenyl darstellt, dann stellt q nicht 0 dar;
    • (f) wenn R2 -(CH2)qNHC(NH)R6 darstellt, R1 Wasserstoff darstellt, D und R6 2-Chlorphenyl darstellen, dann stellt q nicht 0 dar;
    • (g) wenn R2 -(CH2)qNHC(NH)R6 darstellt, R1 Wasserstoff darstellt, D und R6 3-Pyridinyl darstellen, dann stellt q nicht 0 dar; und
    • (h) wenn R2 -(CH2)qNHC(NH)R6 darstellt, R1 Wasserstoff darstellt, D und R6 4-Pyridinyl darstellen, dann stellt q nicht 0 dar.
  • Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (A2) wurde jedoch keine Wirkung gegenüber den Natriumkanälen beschrieben.
  • Jetzt hat die Anmelderin eine neue Klasse von Arylimidazolderivaten entwickelt, die der allgemeinen Formel (I) entsprechen
    Figure 00040001
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Rest Alkyl oder Alkoxy ausgewählt sind;
    R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
    R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt;
    X eine Bindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt;
    Y ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkylrest, einen Rest NR4R5, OR14 oder SR15 oder einen Rest
    Figure 00050001
    darstellt oder Y einen Arylrest darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
    A eine Bindung oder den Phenylenrest darstellt;
    B und B' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Alkylrest, einem Cycloalkylrest, einem Rest NR6R7 oder SR8, einem carbocyclischen Arylrest oder einem heterocyclischen Arylrest mit 5 oder 6 Gliedern, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, die aus O, S oder N ausgewählt sind, (insbesondere die Reste Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol und im Besonderen der Rest 2-Thienyl), wobei dieser carbocyclische und dieser heterocyclische Arylrest gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus den Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy ausgewählt sind (und insbesondere mit einem aus den Resten Methyl und Methoxy ausgewählten Rest),
    R4 ein Wasserstoffatom oder einen der Reste Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, -C(O)R9, -(CO)OR9, -C(O)NHR9 oder –SO2R9 oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind, oder R4 einen Rest bis- Phenylalkyl darstellt,
    R5 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt,
    oder R4 und R5 mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen nicht-aromatischen Heterocyclus von 5 bis 7 Gliedern mit 1 bis 2 Heteroatomen bilden, wobei die Elemente zur Vervollständigung des Heterocyclus unabhängig voneinander aus Gruppe ausgewählt sind, die aus -CHR10-, -NR11-, -O- und -S- besteht;
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl darstellt,
    oder R6 einen Nitrorest und R7 ein Wasserstoffatom darstellt,
    oder R6 und R7 mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen nicht-aromatischen Heterocyclus von fünf bis sechs Gliedern bilden, wobei die Elemente zur Vervollständigung des Heterocyclus unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus –CH2-, -NR12-, -O- und -S- besteht;
    R8 einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und den Resten -OH, Amino, Cyano und Aryl ausgewählt sind;
    R9 einen Rest Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl oder einen der Reste carbocyclisches oder heterocyclisches Aralkyl oder Aryl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
    R10 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind (wobei R10 vorzugsweise aus einem Wasserstoffatom oder einem Methyl- oder Phenylrest ausgewählt ist),
    R11 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkylalkylrest, einen Rest -C(O)R13, einen Rest -C(O)OR13, einen Rest -SO2R13, einen Rest -C(O)NHR13 oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
    R12 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
    R13 einen Alkylrest, einen Halogenalkylrest oder einen der Reste carbocyclisches oder heterocyclisches Aralkyl oder Aryl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
    R14 einen Alkylrest, den Phenylrest oder einen Aralkylrest darstellt; und schließlich
    R15 einen Alkylrest, den Phenylrest oder einen Aralkylrest darstellt;
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind.
  • Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Salzen können zur Herstellung eines Medikaments verwendet werden, das zur Hemmung der NOS und zur Modulierung der Natriumkanäle bestimmt ist.
  • Insbesondere sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindungen der allgemeinen Formel (I) Verbindungen der allgemeinen Formel (I')
    Figure 00060001
    in der
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
    R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt;
    R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt;
    X eine Bindung oder einen verzweigten oder linearen Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt;
    Y ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkylrest, einen Rest NR4R5 oder einen Rest darstellt
    Figure 00070001
    oder Y einen Arylrest darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
    A eine Bindung oder den Phenylenrest darstellt;
    B und B' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Alkylrest, einem Cycloalkylrest, einem Rest NR6R7 oder SR8, einem carbocyclischen Arylrest oder einem heterocyclischen Arylrest mit 5 oder 6 Gliedern, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, die aus O, S und N ausgewählt sind (insbesondere den Resten Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol und insbesondere dem Rest 2-Thienyl), wobei diese Reste carbocyclisches und heterocyclisches Aryl gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus den Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy ausgewählt sind (und insbesondere mit einem aus den Resten Methyl und Methoxy ausgewählten Rest),
    R4 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder -SO2R9 oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind,
    R5 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt, oder R4 und R5 mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen nicht-aromatischen Heterocyclus von 5 bis 7 Gliedern mit 1 bis 2 Heteroatomen bilden, wobei die Elemente zur Vervollständigung des Heterocyclus unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CHR10-, -NR11-, -O- und -S- besteht;
    R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl darstellt,
    oder R6 einen Nitrorest darstellt und R7 ein Wasserstoffatom darstellt,
    oder R6 und R7 mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen nicht-aromatischen Heterocyclus von fünf bis sechs Gliedern bilden, wobei die Elemente zur Vervollständigung des Heterocyclus unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH2-, -NR12-, -O- und -S- besteht;
    R8 einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und den Resten -OH, Amino, Cyano und Aryl ausgewählt sind;
    R9 einen Rest Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl oder einen der Reste Aralkyl oder carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
    R10 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind (wobei R10 vorzugsweise aus einem Wasserstoffatom oder einem Rest Methyl oder Phenyl ausgewählt ist),
    R11 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkylalkylrest, einen Rest C(O)R13, einen Rest -C(O)OR13, einen Rest -SO2R13, einen Rest -C(O)NHR13 oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
    R12 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt; und schließlich
    R13 einen Alkylrest, einen Halogenalkylrest oder einen der Reste Aralkyl oder carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
    oder sie sind pharmazeutisch annehmbare Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I').
  • Unter Alkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und noch bevorzugter 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Unter Cycloalkyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen. Unter Alkoxy versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, eine Alkoxyrest, dessen Kohlenstoffkette linear oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zählt. Unter Alkenyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Doppelbindung. Unter Alkinyl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen linearen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Dreifachbindung. Unter Halogenalkyl versteht man einen Alkylrest, von dem mindestens eines der Wasserstoffatome (und gegebenenfalls alle) durch ein Halogenatom ersetzt sind. Unter Halogenalkoxy versteht man einen Alkoxyrest, von dem mindestens eines der Wasserstoffatome (und gegebenenfalls alle) durch ein Halogenatom ersetzt sind. Unter carbocyclischem oder heterocyclischem Aryl versteht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, ein carbocyclisches oder heterocyclisches System, das einen bis drei kondensierte Ringe umfasst, von denen mindestens einer ein aromatischer Ring ist und alle Ringe von 5 bis 7 Gliedern sind, wobei ein System heterocyclisch genannt wird, wenn mindestens einer der Ringe, die es bilden, ein oder mehrere Heteroatome (O, N oder S) umfasst. Unter Aryl ver steht man, wenn es nicht genauer angegeben ist, einen carbocyclischen Arylrest. Schließlich versteht man unter Halogenatom ein Atom, das aus den Atomen Fluor, Chlor, Brom und Iod ausgewählt ist.
  • Unter den Resten Cycloalkylalkyl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl versteht man jeweils die Reste Cycloalkylalkyl, Aralkyl, Alkoxycarbonyl, Halogenalkoxycarbonyl oder Aralkoxycarbonyl, deren Reste Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl, Cycloalkyl und Aryl, die sie bilden, die oben angegebenen Bedeutungen haben.
  • Unter linearem oder verzweigtem Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen versteht man insbesondere die Reste Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl. Unter Cycloalkyl versteht man insbesondere die Reste Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Unter Alkoxy versteht man vorzugsweise die Reste Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy und bevorzugter die Reste Methoxy und Ethoxy. Unter Halogenalkyl versteht man insbesondere den Rest Trifluormethyl. Unter Halogenalkoxy versteht man insbesondere den Rest Trifluormethoxy. Unter carbocyclischem Aryl versteht man insbesondere die Reste Phenyl, Naphthyl und Phenantryl, vorzugsweise die Reste Phenyl und Naphthyl und bevorzugter den Rest Phenyl. Unter heterocyclischem Aryl versteht man insbesondere die Reste Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Indolyl und Chinolyl. Unter Aralkyl versteht man insbesondere einen Phenalkylrest und vorzugsweise den Benzylrest.
  • Unter pharmazeutisch annehmbarem Salz versteht man insbesondere die Additionssalze von anorganischen Säuren wie Chlorhydrat, Bromhydrat, Jodhydrat, Sulfat, Phosphat, Diphosphat und Nitrat oder von organischen Säuren wie Acetat, Malest, Fumarat, Tartrat, Succinat, Citrat, Lactat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Pamoat und Stearat. Für weitere Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salzen wird auf "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201–217, verwiesen.
  • Wenn von einer chemischen Struktur ein zu einem Stern (*) gerichteter Pfeil ausgeht, so gibt dieser Pfeil durch Vereinbarung den Bindungspunkt an. Beispielsweise:
    Figure 00090001
    stellt den Benzylrest dar.
  • Allgemein wird der Fall, in dem A eine Bindung darstellt, bevorzugt. Ferner bevorzugt man allgemein die Verbindungen, bei denen R3 ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Benzylrest darstellt (und insbesondere die Verbindungen, bei denen R3 ein Wasserstoffatom darstellt).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind ferner vorzugsweise so beschaffen, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen:
    • – X stellt eine Bindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) dar und Y stellt einen Rest NR4R5 dar;
    • – X stellt eine Bindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen dar) und Y stellt einen Rest
      Figure 00100001
      dar;
    • – X stellt eine Bindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) dar und Y stellt einen Cycloalkyl oder einen Rest Aryl dar, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind;
    • – X stellt eine Bindung dar und Y stellt ein Wasserstoffatom dar, während mindestens einer der Reste R1 und R2 einen Rest darstellt, der aus den Resten Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ausgewählt ist.
  • Gemäß einer der bevorzugten Varianten, und zwar wenn X eine Bindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und noch bevorzugter 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) darstellt und Y einen Rest NR4R5 darstellt, bevorzugt man außerdem, dass die Verbindungen der erfindungsgemäßen allgemeinen Formel (I) so beschaffen sind, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale besitzen:
    • – R4 stellt einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl dar, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind, (wobei R4 noch bevorzugter einen Rest darstellt, der aus den Resten Alkyl und Cycloalkyl ausgewählt ist, und noch bevorzugter einen Cycloalkylrest) und R5 stellt ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest (und bevorzugter ein Wasserstoffatom oder den Methylrest) dar;
    • – R4 stellt einen Rest -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder -SO2R9 (und insbesondere einen Rest -C(O)OR9) dar und R5 stellt ein Wasserstoffatom oder einen Rest Methyl oder Ethyl (und vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder den Methylrest) dar.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Variante, und zwar wenn X eine Bindung oder einen linearen oder verzweiten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) darstellt und Y einen Rest
    Figure 00100002
    darstellt,
    bevorzugt man außerdem, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) so beschaffen sind, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen:
    • – X stellt eine Bindung oder einen Rest -CH2- oder -(CH2)2- dar;
    • – R1 und R2 stellen Wasserstoffatome dar.
  • Ebenfalls gemäß einer der bevorzugten Varianten, und zwar wenn X eine Bindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen (und vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen) darstellt und Y einen Cycloalkylrest oder einen Arylrest darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind, bevorzugt man außerdem, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) so beschaffen sind, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen:
    • – Y ist ein Cyclohexylrest;
    • – Y ist ein Phenylrest, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal (und insbesondere 1 bis 2 mal) mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest (und vorzugsweise aus einem Halogenatom und einem Methyl- oder Methoxyrest) ausgewählt sind;
    • – R1 und R2 stellen Wasserstoffatome dar.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Variante, und zwar wenn X eine Bindung darstellt und Y ein Wasserstoffatom darstellt, während mindestens einer der Reste R1 und R2 einen Rest darstellt, der aus den Resten Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ausgewählt ist, bevorzugt man außerdem, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) so beschaffen sind, dass sie mindestens eines der folgenden Merkmale aufweisen:
    • – mindestens einer der Reste R1 und R2 stellt einen Alkylrest mit mindestens 4 Kohlenstoffatome dar, während der andere ein Wasserstoffatom darstellt;
    • – R1 und R2 stellen beide Alkylreste mit jeweils mindestens 3 Kohlenstoffatomen dar;
    • – R1 stellt einen Rest Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl dar und R2 stellt dabei vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest dar (und bevorzugter ein Wasserstoffatom).
  • Allgemein bevorzugt man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen B einen Cycloalkylrest (insbesondere den Cyclopropylrest), einen carbocyclischen Arylrest (insbesondere den Phenylrest), einen heterocyclischen Arylrest mit 5 Gliedern, die 1 bis 2 Heteroatome enthalten, die aus O, S und N ausgewählt sind (insbesondere die Reste Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol und im Besonderen den Rest 2-Thienyl) oder den Rest NH-NO2 darstellt. Man bevorzugt insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen B entweder einen heterocyclischen Arylrest mit 5 Gliedern darstellt, die 1 bis 2 Heteroatome enthalten, die aus O, S und N ausgewählt sind, (insbesondere die Reste Thiophen, Furan, Pyrrol oder Thiazol und im Besonderen den Rest 2-Thienyl) oder den Rest NH-NO2. Man bevorzugt ferner insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen B den Rest 2-Thienyl oder den Rest NH-NO2 darstellt. Dieselben Bevorzugungen sind mutatis mutandis auf B' anwendbar, wenn dieser Rest in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auftritt.
  • Wenn R4 und R5 mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen nichtaromatischen Heterocyclus von 5 bis 7 Gliedern mit 1 bis 2 Heteroatomen bilden, wobei die Elemente zur Vervollständigung des Heterocyclus unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CHR10-, -NR11-, -O- und -S- besteht, wird der gebildete Heterocyclus (der gegebenenfalls mit Resten R10 und R11 substituiert ist) ferner allgemein vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, die aus den Ringen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Azepin und Homopiperazin besteht, und bevorzugter aus der Gruppe, die aus den Ringen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin besteht.
  • R13 stellt ferner vorzugsweise einen Alkylrest oder einen Halogenalkylrest dar.
  • R15 ist ferner vorzugsweise ein Phenylrest, genauso wie R14.
  • Die Erfindung betrifft insbesondere die folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die im Nachstehenden als Beispiele (manchmal in Form von Salzen) beschrieben werden:
    • – Butyl-2-[4-(4-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethycarbamat;
    • – Butyl-2-[4-(3-{[(1E)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}phenyl)-1H-imidazol-2- yl]ethylcarbamat;
    • – Butyl-2-[4-(4'-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}-1,1'-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2- yl]ethylcarbamat;
    • – N'-(4-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-(4-{2-[2-(Cyclohexylamino)ethyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-(3-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-[4-(2-{[Cyclohexyl(methyl)amino]methyl}-1H-imidazol-4-yl}phenyl]thiophen-2- carboximidamid;
    • – N'-(4-{2-[(Dibenzylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-(4-{2-[(Benzylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-{3-[2-(Aminomethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-{3-[2-({[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]-amino}methyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen- 2-carboximidamid;
    • – N'-{4-[2-({[((1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]-amino}methyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen- 2-carboximidamid;
    • – N-{3-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-{3-[2-(1-Pentylhexyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-{4-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-{3-[2-(Cyclohexylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-{3-[2-(3-Cyclohexylpropyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-[3-(2-Hexyl-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
    • – N-{4-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}-N''-nitroguanidin;
    • – N'-(4-{2-[(Cycloheptylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-(4-{2-[(Methylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-(4-{2-[(Cyclobutylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-[4-(2-{[(2,2-Diphenylethyl)amino]methyl}-1H-imidazol-4-yl)phenyl]thiophen-2- carboximidamid;
    • – N'{3-[2-(2-{[(1E)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}ethyl)-1H-imidazol-4-yl)phenyl}thiophen- 2-carboximidamid;
    • – N'-(3-{2-[(Phenylthio)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-(4-{2-[(Phenylthio)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid;
    • – N'-(3-[2-(4-Isobutylbenzyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid;
    und die Salze dieser Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft auch als Medikamente die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie oben definiert ist, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen. Sie betrifft ferner die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie oben definiert ist, oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen enthalten.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie oben definiert ist, oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung/Krankheit bestimmt ist, die aus den folgenden Störungen/Krankheiten ausgewählt ist: Schmerzen, Multiple Sklerose, Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, Herzgefäßstörungen, Störungen der Skelettmuskulatur und der neuromuskulären Verbindungen, entzündliche Krankheiten, Hörverlust traumatischen, akustischen oder toxischen Ursprungs und Ohrgeräusche, Komplikationen in Verbindung mit Autoimmun- und Viruserkrankungen und mit Intoxikationen, mit Behandlungen oder mit Störungen genetischen Ursprungs verbundene neurologische Krankheiten. Vorzugsweise betrifft die Erfindung die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie oben definiert ist, oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung einer Störung/Krankheit bestimmt ist, die aus den folgenden Störungen/Krankheiten ausgewählt ist: Schmerzen, Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems. Die Erfindung betrifft insbesondere die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), wie sie oben definiert ist, oder der pharmazeutisch annehmbaren Salze solcher Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Vorbeugung von Schmerz, insbesondere von Schmerz neuropathischen Ursprungs bestimmt ist.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Methoden zur Behandlung der oben genannten Krankheiten, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) bei dem zu behandelnden Patient umfassen.
  • Bei den Medikamenten, den pharmazeutischen Zusammensetzungen, den Verwendungen zur Herstellung der Medikamente oder den therapeutischen Verwendungen gelten die für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegebenen Präferenzen mutatis mutandis.
  • In manchen Fällen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) asymmetrische Kohlenstoffatome umfassen. Infolgedessen haben diese Verbindungen zwei mögliche Enantiomerenformen, d. h. die Konfigurationen "R" und "S". Die vorliegende Erfindung schließt die beiden Enantiomerenformen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und alle Kombinationen dieser Formen, einschließlich der racemischen Mischungen "RS", ein. Aus Gründen der Einfachheit ist, wenn keine spezifische Konfiguration in den Strukturformeln oder Namen der Verbindung angegeben ist, zu verstehen, dass beide Enantiomerenformen und ihre Mischungen dargestellt sind.
  • Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können in Form eines Feststoffs vorliegen, beispielsweise als Pulver, Granulat, Tabletten, Gelatinekapseln, Liposomen, Suppositorien oder Patches. Die geeigneten festen Träger können beispielsweise Calciumphosphat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulose, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidin und Wachs sein.
  • Die eine erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in flüssiger Form vorliegen, beispielsweise als Lösungen, Emulsionen, Suspensionen oder Sirup. Die geeigneten flüssigen Träger können beispielsweise Wasser, organische Lösungsmittel wie Glycerin oder Glykole sowie ihre Mischungen in geeigneten Verhältnissen in Wasser sein.
  • Die Verabreichung eines erfindungsgemäßen Medikaments kann auf tropischem Weg, auf oralem Weg, auf parenteralem Weg, durch intramuskuläre Injektion, durch subkutane Injektion, durch intravenöse Injektion usw. stattfinden.
  • Die Dosis eines Produkts gemäß der vorliegenden Erfindung, die für die Behandlung der oben genannten Krankheiten oder Störungen vorzusehen ist, variiert je nach der Verabreichungsart, dem Alter und dem Körpergewicht des zu behandelnden Patienten sowie dessen Zustand und wird endgültig durch den behandelnden Arzt oder Tierarzt bestimmt. Eine solche durch den behandelnden Arzt oder Tierarzt bestimmte Menge wird hier "therapeutisch wirksame Menge" genannt.
  • Die für ein erfindungsgemäßes Medikament vorgesehene Verabreichungsdosis beträgt beispielsweise je nach dem Typ der verwendeten wirksamen Zusammensetzung beispielsweise 0,1 mg bis 10 g.
  • Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe der im Nachstehenden beschriebenen Verfahren herstellen.
  • HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
  • Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können beispielsweise aus den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (I)P, (I)AP, (I)AD, (I)D, (II)1, (II)1A, (III)1, (III)1A, (IV), (IV'), (V), (VI), (VI'), (VII) und (VII') gemäß den im Nachstehenden beschriebenen Vorgehensweisen hergestellt werden.
  • FALL Nr. 1: R3 stellt ein Wasserstoffatom dar:
  • Weg Nr. 1:
  • Y stellt H oder einen Cycloalkyl- oder Arylrest dar, der gegebenenfalls substituiert ist, oder Y stellt einen Rest OR14, SR15 oder NR4R5 dar, in dem R4 -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder -SO2R9 darstellt oder in dem R4 einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder b/s-Phenylalkyl oder Aryl oder Aralkyl dar stellt, der gegebenenfalls substituiert ist, und R5 nicht H darstellt, oder in dem R4 und R5 mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden:
    Wenn Y ein Wasserstoffatom, einen Rest Cycloalkyl, einen Rest Aryl, der gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Rest OR14 SR15 oder NR4R5 darstellt, in dem R4 einen Rest -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder -SO2R9 darstellt oder in dem R4 einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder einen Rest Aryl oder Aralkyl darstellt, der gegebenenfalls an dem aromatischen Ring substituiert ist, und R5 nicht ein Wasserstoffatom darstellt oder in dem R4 und R5 mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden, können die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), im Nachstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), genannt, gemäß Schema 1 aus den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (II)1 hergestellt werden, in der X, R1, R2 und A dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben, W eine Gruppe NO2 oder N3 darstellt und Y ein Wasserstoffatom, einen Rest Cycloalkyl oder einen Rest NR4R5 darstellt, in dem R4 und R5 dieselben Bedeutungen wie oben haben. Diese Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II)1 werden in einem protischen polaren Lösungsmittel, wie Ethanol (gegebenenfalls in Mischung mit Dichlormethan), einer durch Palladium auf Kohle katalysierten Hydrogenierung (oder jeder anderen geeigneten Reaktion) unterzogen, um die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III)1 zu ergeben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 werden dann durch Reaktion der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III)1 in einem Lösungsmittel wie Isopropanol entweder mit einer der Verbindungen der allgemeinem Formeln (IV), (V), (VI) oder (VII) erhalten (wobei eine Entschützung in saurem Medium der als Zwischenprodukt erhaltenen Verbindung im Fall der Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) noch erforderlich ist) oder mit Benzoylisothiocyanat, worauf ein Halogenalkyl der allgemeinen Formel R3-Hal folgt.
  • Figure 00150001
    Schema 1
  • Auf diese Weise kann man in dem besonderen Fall, in dem B einen Rest Alkyl, einen Rest Cycloalkyl, einen Rest NR6R7, in dem R6 und R7 mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen nicht aromatischen Heterocyclus von fünf bis sechs Gliedern bilden, einen carbocyclischen Arylrest oder einen heterocyclischen Arylrest darstellt, die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel (III)1 mit der Verbindung der allgemeinen Formel (IV) vornehmen, wie in Schema 1 dargestellt ist.
  • In dem besonderen Fall, in dem B NHNO2 darstellt, wird die Verbindung der allgemeinen Formel (III)1 mit der Verbindung der Formel (V) kondensiert, wie in Schema 1 dargestellt ist.
  • In dem besonderen Fall, in dem B einen Rest NR6R7 darstellt, in dem R6 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl darstellt und R7 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, kann die Verbindung der allgemeinen Formel (III)1 mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VI) konden siert werden, in der L beispielsweise einen Pyrazolring darstellt, oder auch mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VII), bei denen L beispielsweise einen Pyrazolring und Gp die Gruppe Boc darstellt (Tetrahedron Lett. (1993), 34 (21), 3389–3392) oder L die Gruppe -N-SO2-CF3 und Gp die Gruppe Boc darstellt (J. Org. Chem. (1998), 63, 3804–3805). In dem Fall, in dem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) verwendet, wird die Entschützung der Guanidinfunktion dann beispielsweise in Gegenwart einer starken Säure, wie z. B. Trifluoressigsäure, durchgeführt, um zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I)1 zu führen.
  • In dem besonderen Fall, in dem B einen Rest SR8 darstellt, können schließlich die Thioharnstoffe der allgemeinen Formel (I)1 in 3 Schritten hergestellt werden. Die Reaktion von Benzoylisothiocyanat mit Anilin der allgemeinen Formel (III)1 in einem Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, führt zu dem Zwischenprodukt Benzoylthioharnstoff, das dann auf herkömmliche Weise durch Erhitzen im basischen Medium hydrolysiert wird. Der auf diese Weise erhaltene Thioharnstoff wird dann beispielsweise unter Verwendung eines halogenierten Derivats der allgemeinen Formel R8-Hal durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel alkyliert, um zu der Verbindung der allgemeinen Formel (I)1 zu führen.
  • Weg Nr. 2:
  • Y stellt H oder einen Rest Cycloalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Rest Aryl oder einen Rest NR4R5 dar, in dem R4 nicht -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder -SO2R9 darstellt oder in dem R4 einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder Aryl oder Aralkyl, das gegebenenfalls substituiert darstellt und R5 H darstellt:
    Wenn Y einen Rest NR4R5 darstellt, in dem R4 nicht einen Rest -C(O)R9, -C(O)OR9, C(O)NHR9 oder -SO2R9 oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest darstellt oder in dem R4 einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder einen Rest Aryl oder Aralkyl, das gegebenenfalls an dem aromatischen Ring substituiert ist, darstellt, und R5 ein Wasserstoffatom darstellt, können die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), im Nachstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)2 genannt, gemäß Schema 2 aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)P hergestellt werden, in der X, R1, R2, R5, A und B dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben und Gp eine herkömmliche Aminschutzgruppe (wie eine tert-Butoxycarbonylgruppe) darstellt. Diese Verbindungen der allgemeinen Formel (I)P werden entschützt, um die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)D zu ergeben, wobei die Reaktion unter für den Fachmann gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt wird (vgl. Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991)); diese Entschützung findet auf diese Weise beispielsweise in saurem Medium statt (insbesondere unter Verwendung von Salzsäure, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, stattfinden kann). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)D werden dann mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Techniken alkyliert, um die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)2 zu ergeben; in dem Fall, in dem R4 einen Alkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellt, lässt man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)D beispielsweise mit Halogeniden der allgemeinen Formel R4Hal reagieren, in der Hal ein Halogenatom ist, oder in dem Fall, in dem R4 einen Cycloalkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel R-CH2- darstellt, in der R einen Rest Alkyl, Aralkyl oder bis-Phenylalkyl darstellt, nimmt man eine Kondensationsreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)D mit den geeigneten Ketonen oder Aldehyd der allgemeinen Formel R-CHO in Gegenwart eines Reduktionsmittels wie Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumborhydrid in einem niederen aliphatischen Alkohol wie Methanol und gegebenenfalls in Gegenwart von Molekularsieben vor, wobei diese Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • Figure 00170001
    Schema 2
  • Weg Nr. 3:
  • Y stellt einen Rest vom Typ Amidin dar:
    Wenn Y einen Rest vom Typ
    Figure 00170002
    darstellt, können die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), im Nachstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)3 genannt, gemäß Schema 3 aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 hergestellt werden, in der Y einen Rest NH2 darstellt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)2 werden nun durch Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1, in der X, R1, R2, A und B dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben und Y einen Rest NH2 darstellt, in einem Lösungsmittel, wie Isopropanol, entweder mit einer der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV'), (V), (VI') oder (VII') hergestellt (wobei eine Entschützung der als Zwischenprodukt erhaltenen Verbindung in saurem Medium im Fall der Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VII') noch erforderlich ist), oder mit Benzoylisothiocyanat und dann mit einem Halogenalkyl der allgemeinen Formel R8-Hal (vgl. FALL Nr. 1, Weg Nr. 1).
  • Figure 00180001
    Schema 3
  • FALL Nr. 2: R3 stellt nicht ein Wasserstoffatom dar:
  • Weg Nr. 1:
  • Y stellt H oder einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Arylrest dar oder Y stellt einen Rest OR14, SR15 oder NR4R5 dar, in dem R4 -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder -SO2R9 darstellt oder in dem R4 einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder Aryl oder Aralkyl, dasgegebenenfalls substituiert ist, darstellt und R5 nicht H darstellt oder in dem R4 und R5 mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Heterocyclus bilden:
    Wenn R3 einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt und Y ein Wasserstoffatom, einen Rest Cycloalkyl, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest oder einen Rest OR14, SR15 oder NR4R5 darstellt, in dem R4 einen Rest -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder -SO2R9 darstellt oder in dem R4 einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder einen Rest Aryl oder Alkyl, das gegebenenfalls an dem aromatischen Ring substituiert ist, darstellt und R5 nicht ein Wasserstoffatom darstellt oder in dem R4 und R5 mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus darstellen, kann man dem Syntheseweg Nr. 1 von FALL 1 einfach einen Schritt hinzufügen. Das Stickstoffatom in Position 1 des Imidazolrings wird alkyliert, bevor die katalysierte Hydrogenierung vorgenommen wird, und dann werden die gebräuchlichen Schritte des Wegs Nr. 1 von FALL Nr. 1 verwendet, um die Verbindung der allgemeinen Formel (I)1A, mit anderen Worten die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1 zu ergeben, in der R3 einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt und X, Y, R1, R2, A und B dieselben Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I)1 haben. Diese Synthesemethode ist in dem nachstehenden Schema 1 bis zusammengefasst.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1A können gemäß Schema 1 bis aus den Zwischenprodukten der allgemeinen Formel (II)1 hergestellt werden, in der X, R1, R2 und A dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben, W eine Gruppe NO2 oder N3 darstellt, Y ein Wasserstoffatom, einen Cycloal kylrest, einen gegebenenfalls substituierten Arylrest, einen Rest OR14 oder SR15 oder einen Rest NR4R5 darstellt, in dem R4 einen Rest -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9, -SO2R9 oder gegebenenfalls substituiertes Aryl darstellt oder in dem R4 einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder einen gegebenenfalls substituierten Aralkylrest darstellt und R5 nicht ein Wasserstoffatom darstellt. Diese Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II)1 werden zunächst mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Techniken alkyliert, beispielsweise mit Hilfe eines halogenierten Derivats der allgemeinen Formel R3Hal, in der Hal ein Halogenatom ist. Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (II)1A werden dann in einem protischen polaren Lösungsmittel, wie Ethanol (gegebenenfalls in Mischung mit Dichlormethan), einer durch Palladium auf Kohle katalysierten Hydrogenierung unterzogen, um die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III)1A zu ergeben. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)1A werden dann durch Reaktion der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III)1A in einem Lösungsmittel wie Isopropanol erhalten, und zwar entweder mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), (V), (VI) oder (VII) (wobei eine Entschützung der als Zwischenprodukt erhaltenen Verbindung in saurem Medium im Fall der Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) noch erforderlich ist) oder mit Benzoylisothiocyanat und dann einem Halogenalkyl der allgemeinen Formel R8-Hal (vgl. FALL Nr. 1, Weg Nr. 1).
  • Figure 00190001
    Schema 1bis
  • Weg Nr.2:
  • Y stellt H oder einen Rest Cycloalkyl oder Aryl, das gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Rest NR4R5 dar, in dem R4 nicht -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder -SO2R9 darstellt oder in dem R4 einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder Aryl oder Aralkyl, das gegebenenfalls substituiert ist, darstellt, und R5 H darstellt:
    Wenn R3 einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt und Y einen Rest NR4R5 darstellt, in dem R4 nicht einen Rest -C(O)R9, -C(O)OR9, -C(O)NHR9 oder -SO2R9 darstellt oder in dem R4 einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder bis-Phenylalkyl oder einen Rest Aryl oder Aralkyl, das gegebenenfalls an dem aromatischen Ring substituiert ist, darstellt und R5 ein Wasserstoffatom darstellt, kann man dem Syntheseweg Nr. 2 von FALL Nr. 1 einfach einen Schritt hinzufügen. Das Stickstoffatom in Position 1 des Imidazolrings wird alkyliert, während die Aminfunktion der Seitenkette in Position 2 des Imidazolrings geschützt wird, und dann werden die üblichen Schritte des Wegs Nr. 2 von FALL Nr. 1 verwendet, um die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)2A, mit anderen Worten die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)2, zu ergeben, in der R3 einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt und A, B, X, R1, R2, R4 und R5 dieselben Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I)2 haben. Diese Synthesemethode ist in dem nachstehenden Schema 2 bis zusammengefasst.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)P werden zunächst gemäß dem Fachmann bekannten Techniken alkyliert, und zwar beispielsweise mit Hilfe eines halogenierten Derivats der allgemeinen Formel R3Hal, in der Hal ein Halogenatom ist. Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I)AP werden dann entschützt, ohne die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)AD zu ergeben, wobei die Reaktion unter für den Fachmann gebräuchlichen Bedingungen durchgeführt wird (vgl. Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons INc., 1991)); diese Entschützung findet auf diese Weise beispielsweise in saurem Medium statt (insbesondere unter Verwendung von Salzsäure, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat stattfinden kann). Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)AD werden dann mit Hilfe von dem Fachmann bekannten Techniken alkyliert, um die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)2A zu ergeben. In dem Fall, in dem R4 einen Alkyl- oder Cycloalkylalkylrest darstellt, lässt man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)AD beispielsweise mit Halogeniden der allgemeinen Formel R4Hal reagieren, in der Hal ein Halogenatom ist, oder in dem Fall, in dem R4 einen Cycloalkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel R-CH2- darstellt, in der R einen Rest Alkyl, Aralkyl oder bis-Phenylalkyl darstellt, nimmt man eine Kondensationsreaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)AD mit den geeigneten Cycloalkylketonen oder dem Aldehyd der allgemeinen Formel R-CHO in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie Triacetoxynatriumborhydrid oder Natriumborhydrid in einem niederen aliphatischen Alkohol wie Methanol und gegebenenfalls in Gegenwart von Molekularsieben vor, wobei diese Reaktion vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
  • Figure 00210001
    Schema 2bis
  • Weg Nr. 3:
  • Y stellt einen Rest vom Typ Amidin dar:
    Wenn Y einen Rest vom Typ
    Figure 00210002
    darstellt und Reinen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt, können die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), im Nachstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I)3A genannt, gemäß einer Methode hergestellt werden, die zu derjenigen analog ist, die in Synthese Weg Nr. 3 von FALL Nr. 1 beschrieben wird, wobei die Verbindung der allgemeinen Formel (I)1, in der Y NH2 darstellt und R3 ein Wasserstoffatom darstellt, einfach durch die Verbindung der allgemeinen Formel (I)1A ersetzt wird, in der Y NH2 darstellt und R3 einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt. Diese Synthesemethode ist in dem nachstehenden Schema 3bis zusammengefasst.
  • Figure 00220001
    Schema 3bis
  • Herstellung von einigen nicht im Handel erhältlichen Synthesezwischenprodukten:
  • Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)P
  • Diese Verbindungen sind tatsächlich auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen Y eine Gruppe NR4R5 darstellt, in der R4 eine besondere Alkoxycarbonylgruppe darstellt (wie eine tert-Butoxycarbonylgruppe). Sie können also gemäß der Vorgehensweise hergestellt werden, die für die Verbindungen der oben genannten allgemeinen Formel (I) beschrieben wurde (vgl. Weg 1).
  • Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II)1
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)1 werden durch Cyclokondensationsreaktion der Säure der allgemeinen Formel (VIII)1 mit dem α-Halogenoketon der allgemeinen Formel (IX)1 erhalten. Beispielsweise wird gemäß Schema 4 die Säure der allgemeinen Formel (VIII)1 mit Cäsiumcarbonat versetzt. Das erhaltene Zwischenprodukt wird mit einem α-Halogenoketon der allgemeinen Formel (IX)1 kondensiert und dann wird ein reichlicher Überschuss an Ammoniumacetat (beispielsweise 15 oder 20 Äquivalente pro Äquivalent Säure der allgemeinen Formel (VIII)1) zugesetzt. Diese Reaktion findet vorzugsweise in einer Mischung von Xylolen und unter Erhitzen statt (man kann gegebenenfalls auch gleichzeitig das im Laufe der Reaktion gebildete Wasser entfernen).
  • Figure 00230001
    Schema 4
  • Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IV')
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in der B einen Alkylrest, einen Rest carbocyclisches Aryl oder einen Rest heterocyclisches Aryl darstellt, können beispielsweise gemäß Schema 5 durch Reaktion der Thioamide der allgemeinen Formel (IV).1 mit Methyliodid in einem Lösungsmittel wie Aceton erhalten werden. Die Synthese ist bei den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV') dieselbe (wobei (IV').1 und B' (IV).1 bzw. B im Schema 5 ersetzen).
  • Figure 00230002
    Schema 5
  • Herstellung der Verbindung der Formel (V)
  • Die Herstellung dieser Verbindungen kann mit Hilfe von dem Fachmann geläufigen Methoden hergestellt werden, wie beispielsweise diejenige, die in der folgenden Veröffentlichung beschrieben wird: J. Amer. Chem. Soc. (1947), 69, 3028-3030.
  • Herstellung von gewissen Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)1
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)1, in der R4 einen Rest -C(O)OR9 darstellt und X, R1, R2, R5 und R9 dieselben Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I) haben, werden gemäß Schema 6 durch Reaktion unter basischen Bedingungen (hergestellt beispielsweise durch Zusatz von Natriumhydroxid und Wasser oder in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin) der Aminosäure der allgemeinen Formel (X)1 mit dem halogenierten Derivat der allgemeinen Formel R9-OC(O)-Hal hergestellt, in der Hal ein Halogenatom darstellt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Medium angesäuert (beispielsweise durch Zusatz von Salzsäure), um die Aminosäure der allgemeinen Formel (VIII)1 zu ergeben.
  • Figure 00240001
    Schema 6
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)1, in denen R4 einen Rest -C(O)R9 darstellt und X, R1, R2 und R5 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben, werden gemäß Schema 7 durch Kondensation der Aminosäuren der allgemeinen Formel (X)1 mit den Carbonsäuren (oder den entsprechenden Säurechloriden) der allgemeinen Formel R9-COOH unter den herkömmlichen Bedingungen der Peptidsynthese (M. Bodanszky und A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis 145 (Springer-Verlag, 1984)) in einem polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines Kopplungsreagenz, wie Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI), (J. Med. Chem. (1992), 35 (23), 4464–4472) oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidchlorhydrat (EDC oder WSCI) (John Jones, The chemical synthesis of peptides, 54 (Clarendon Press, Oxford, 1991)) hergestellt.
  • Figure 00240002
    Schema 7
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)1, in denen R4 einen Rest -C(O)NHR9 darstellt und X, R1, R2 und R5 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben, werden gemäß Schema 8 durch Reaktion der Aminosäuren der allgemeinen Formel (X)1 mit den Isocyanaten der allgemeinen Formel R9-NCO hergestellt, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur in einem Lösungsmittel wie Chloroform durchgeführt werden kann.
  • Figure 00240003
    Schema 8
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)1, in denen R4 einen Rest -C(O)NHR9 darstellt und X, R1, R2 und R5 dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) haben, werden gemäß Schema 9 durch Reaktion der Aminosäuren der allgemeinen Formel (X)1 mit den Sulfochloriden der allgemeinen Formel R9-SO2Cl unter herkömmlichen Bedingungen hergestellt, wobei die Reaktion beispielsweise bei Raum temperatur in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid in Gegenwart einer Base wie Triethylamin durchgeführt werden kann.
  • Figure 00250001
    Schema 9
  • Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)1
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)1, in der Hal ein Halogenatom (beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom) darstellt, W eine Gruppe NO2 oder N3 darstellt und A dieselbe Bedeutung wie in der allgemeinen Formel (I) hat, werden gemäß Schema 10 durch Reaktion des Ketons der allgemeinen Formel (XI)1 mit einem Halogenierungsmittel hergestellt. In dem besonderen Fall einer Bromierung kann die Reaktion beispielsweise mit einem Bromierungsmittel wie CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29, 3459), Brom (J. Het. Chem. (1988), 25, 337), N-Bromsuccinimid (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) in Gegenwart von Essigsäure in einem Lösungsmittel wie Ethylacetat oder Dichlormethan, HBr oder Br2 in Ether, Ethanol oder Essigsäure (Biorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(3), 253–258; J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910–1918; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121, 24) oder mit Hilfe eines Bromierungsharzes (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507–514) durchgeführt werden.
  • Figure 00250002
    Schema 10
  • Herstellung der anderen Zwischenprodukte
  • Die Herstellung der anderen nicht im Handel erhältlichen Zwischenprodukte ist in der Literatur beschrieben oder liegt über gebräuchliche Synthesemethoden im Bereich des Fachmanns.
  • Soweit sie nicht anders definiert werden, haben alle hier verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe dieselbe Bedeutung, wie sie gewöhnlich von einem normalen Fachmann des Bereichs, zu dem diese Erfindung gehört, verstanden werden. Ebenso gelten alle Veröffentlichungen, Patentanmeldungen, alle Patente und alle anderen hier erwähnten Textstellen als durch Bezug aufgenommen.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorstehenden Vorgehensweise und dürfen auf keinen Fall als eine Begrenzung der Reichweite der Erfindung betrachtet werden.
  • BEISPIELE:
  • Die für die Messung der Retentionszeit (tR) und des Molekularpeaks (MH+) verwendete Methode.
  • Die Verbindungen werden durch ihre Retentionszeit (tR), ausgedrückt in Minuten und bestimmt durch Flüssigchromatographie (CL), und ihren Molekularpeak (MH+), der durch Massenspektrometrie (SM) bestimmt wird, gekennzeichnet; es wird ein mit einer Elektrosprayquelle ausgerüstetes einfaches Quadrupol-Massenspektrometer (Micromass, Modell Platform) mit einer Auflösung von 0,8 da mit 50% Tal verwendet.
  • Bei den nachstehenden Beispielen sind die den angegebenen Ergebnissen entsprechenden Elutionsbedingungen die folgenden: Übergang von einer Mischung Acetonitril-Wasser-Trifluoressigsäure 50-950-0,2 (A) auf eine Mischung Acetonitril-Wasser 950-50 (B) über einen linearen Gradienten in einem Zeitraum von 8,5 Minuten, dann Flution mit der reinen Mischung B während 10,5 Minuten.
  • Beispiel 1: Butyl-2-[4-(4-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methylen]-amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamatchlorhydrat:
  • 1.1) Butyl-2-(4-(4-azidophenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamat:
  • Eine Mischung, die N-(Butoxycarbonyl)-β-alanin (3 g; 15,1 mmol) und Cäsiumcarbonat (2,43 g; 7,55 mmol) in 50 ml wasserfreiem Methanol enthält, wird während einer Stunde gerührt. Diese Mischung wird zur Trockene eingedampft und dann mit 60 ml Dimethylformamid verdünnt. Es wird 4-Azidophenacylbromid zugesetzt (3,64 g; 15,1 mmol) und dann wird die gebildete Mischung während 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wird mit Hilfe einer Flügelpumpe abgedampft. Es werden 80 ml Ethylacetat zugesetzt und das Cäsiumbromid wird über Sintermaterial filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats werden 200 ml Xylole zugesetzt. Dann wird Ammoniumacetat (23 g; 0,3 mol) zugesetzt und die Mischung wird während 1 h 30 unter Rückfluss erhitzt, bevor sie in Eiswasser gegossen wird, dem man 80 ml Ethylacetat zusetzt. Nach Dekantieren wird die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird abgedampft. Das erhaltene Öl wird auf einer Siliciumoxidsäule gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetet-Heptan/8-2). Das erwartete Produkt wird in Form eines schwarzen Öls mit einer Ausbeute von 65% gewonnen.
  • 1.2) 2-(4-(4-Aminophenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamat:
  • Zwischenprodukt 1.1 (3 g; 9,15 mmol) wird in 50 ml Ethanol in Gegenwart von Palladium auf Kohle (etwa 10 Massen-%) gelöst. Diese Mischung wird unter zwei bar während 18 h hydrogeniert. Das Reaktionsgemischt wird dann über Filter Millipore® filtriert und dann mit Ethanol gespült. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Schaum von hellbrauner Farbe mit einer Ausbeute von 88%.
    1H NMR (δ ppm, DMSO): 0,84 (t, 3H); 1,27-1,29 (m, 2H); 1,45-1,48 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 3,42 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 5,5-6,2 (m breit, 1H); 6,67-6,69 (d, 2H); 7,34 (s breit, 1H); 7,47-7,49 (d, 2H); 7,70 (s, 1H); 14,33 (s breit, 2H).
    MH+ = 303,2.
  • 1.3) Thiophen-2-carbimidomethylthioat:
  • Methyliodid (66 g; 0,46 mol) wird tropfenweise bei 0°C einer Lösung von Thiophen-2-carbothioamid (50 g; 0,33 mol) in 500 ml Aceton zugesetzt. Nach Zusatz wird während zwei Stunden bei 23°C weiter gerührt. Der gebildete Niederschlag wird über Sintermaterial filtriert und zweimal mit 100 ml Aceton gewaschen, bevor er unter Vakuum getrocknet wird (in einer Glocke). Man erhält ein gelbes Pulver mit einer Ausbeute von 97%.
    1H NMR (δ ppm, DMSO): 2,8 (s, 3H); 7,42 (m, 1H); 8,125 (d, 1H); 8,27 (d, 1H); 10-12 (m breit, 1H).
  • 1.4) Butyl-2-[4-(4-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methy/en]amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl}ethylcarbamat:
  • Zwischenprodukt 1.2 (2,5 g; 8,2 mmol) wird in 30 ml 2-Propanol in Gegenwart des Zwischenprodukts 1.3 (1,2 Äq) in Suspension gebracht. Das Reaktionsgemisch wird während 18 h auf 50°C gehalten, bevor es zur Trockene konzentriert wird. Der Rückstand wird in 50 ml Ethylacetat und 50 ml einer gesättigten Natriumcarbonatlösung aufgenommen. Die Mischung wird während 30 Minuten gerührt, bevor sie dekantiert wird. Die organische Phase wird dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden abgedampft und der erhaltene Schaum wird auf einer Siliciumoxidsäule gereinigt (Eluierungsmittel: CH2Cl2-MeOH/97-3 bis 90-10). Man erhält ein Pulver von hellgelber Farbe mit einer Ausbeute von 57%. Schmelzpunkt: 146,2°C.
    MH+ = 412,2.
  • 1.5) Butyl-2-(4-(4-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamatchlorhydrat:
  • Das Zwischenprodukt 1.4 (1 g; 2,43 mmol) wird in Ethanol (20 ml) gelöst. Salzsäure IN in Lösung in Ether (9,7 ml; 9,7 mmol). Man rührt die Mischung während einer Stunde. Nach Konzentration zur Trockne wird der Rückstand in Ether (15 ml) aufgenommen und die Mischung wird 15 min gerührt. Nach Filtrieren über Sintermaterial und Waschen des gewonnenen Feststoffs mit Ether wird dieser unter Vakuum getrocknet (Glocke). Das erwartete Produkt wird in Form eines cremefarbenen Feststoffs mit einer Ausbeute von 100% erhalten. Schmelzpunkt: > 260°C.
    MH+ = 412.2.
  • Die Verbindungen der Beispiele 2 und 3 werden gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen, die für die Verbindung von Beispiel 1 beschrieben wurde, analog ist.
  • Beispiel 2: Butyl-2-[4-(3-{[(1E)-amino(thien-2-yl)methylen]-amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamatchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 210–212°C.
    • MH+ = 412,2.
  • Beispiel 3: Butyl-2-[4-(4'-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}-1,1'-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamatchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 97–98°C.
    • MH+ = 488.2
  • Beispiel 4: N'-(4-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
  • 4.1) tert-Butyl(4-(4-azidophenyl)-1H-imidazol-2-yl]methylcarbamat:
  • Eine Mischung, die N-(tert-Butoxycarbonyl)-glycin (5 g; 28,5 mmol) und Cäsiumcarbonat (4,6 g; 14,2 mmol) in 30 ml wasserfreiem Methanol enthält, wird während einer Stunde gerührt. Diese Mischung wird zur Trockne eingedampft und dann mit 60 ml Dimethylformamid verdünnt. 4-Azidophenacylbromid (6,84 g; 28,5 mmol) wird zugesetzt und dann wird die gebildete Mischung während 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wird mit Hilfe einer Flügelpumpe abgedampft. 80 ml Ethylacetat werden zugesetzt und das Cäsiumbromid wird über Sintermaterial filtriert. Nach Eindampfen des Filtrats werden 200 ml Xylole zugesetzt und dann Ammoniumacetat (44 g; 0,57 mol) und die Mischung wird während 1 h 30 unter Rückfluss erhitzt, bevor sie in Eiswasser geschüttet wird, dem 80 ml Ethylacetat zugesetzt wurden. Nach Dekantieren wird die organische Phase mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, worauf eine Filtrierung über ein Glasmik rofaserfilter (GF/A, Whatman) folgt. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abgedampft. Das erhaltene schwarze Öl wird auf einer Siliciumoxidsäule gereinigt (Eluierungsmittel: Ethylacetat-Heptan/6-4 bis 3-7). Man erhält ein Pulver von brauner Farbe, das nach Waschen in Isopropylether zu einem Pulver hellbrauner Farbe mit einer Ausbeute von 48% führt.
    1H NMR (δ ppm, DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,16 (m, 2H); 7,06 (d, 2H); 7,24 (s breit, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,77 (d, 2H); 11,8 (s breit, 1H).
  • 4.2) tert-Butyl(4-(4-aminophenyl)-1H-imidazol-2-yl]methylcarbamat:
  • Zwischenprodukt 4.1 (4,3 g; 13,6 mmol) wird in 50 ml einer Mischung Ethanol-CH2Cl22-1 in Gegenwart von Palladium auf Kohle (etwa 10 Massen-%) gelöst. Diese Mischung wird unter einem Druck von 2 bar Wasserstoff während 24 h hydrogeniert. Das Reaktionsgemisch wird dann über Glasmikrofaserfilter filtriert (GF/A, Whatman) und dann mit Ethanol gespült. Nach Abdampfen des Lösungsmittels rührt man den Rückstand in Ether. Die Mischung wird über Sintermaterial filtriert und dann mit Ether und mit Isopentan gewaschen. Man erhält ein Pulver von blassgelber Farbe mit einer Ausbeute von 100%.
    1H NMR (δ ppm, DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,17 (m, 2H); 6,54 (d, 2H); 7,16-7,19 (s breit, 2H); 7,35 (d, 2H).
  • 4.3) tert-Butyl [4-(4-{[(1E)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl]methylcarbamat:
  • Zwischenprodukt 4.2 (3,9 g; 13,6 mol) wird in 30 ml Propanol-2 in Gegenwart des Zwischenprodukts 1.3 in Suspension gebracht. Die Mischung wird während 48 h auf eine Temperatur von 60°C erhitzt. Nach Konzentration der Mischung zur Trockne wird der Rückstand in 50 ml Ethylacetat und 50 ml einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die Mischung wird während 30 Minuten gerührt, bevor sie dekantiert wird. Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden abgedampft und der erhaltene Schaum wird auf einer Silciumoxidsäule gereinigt (Eluierungsmittel: CH2-Cl2-EtOH/98-2 bis 90-10). Man erhält ein Öl von hellgelber Farbe, das in Ether kristallisiert. Nach Filtrieren über Sintermaterial und Waschen mit Ether erhält man ein blassgelbes Pulver mit einer Ausbeute von 59%.
    1H NMR (δ ppm, DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,17 (m, 2H); 6,4 (m, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,07-7,36 (m, 3H); 7,59-7,73 (m, 4H); 11,7 (s breit, 1H).
  • 4.4) N'-{4-[2-(Aminomethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
  • Das Zwischenprodukt 4.3 (3,1 g; 7,79 mmol) wird in 20 ml Ethylacetat in Suspension gebracht. Es wird Salzsäure mit einer Konzentration von 4,4 M in Ethylacetat (80 ml; 0,35 mol) zugesetzt und die erhaltene Mischung wird während 18 h bei 22°C gerührt. Nach Konzentration zur Trockne wird der Rückstand in Ether aufgenommen, bevor er wieder zur Trockne konzentriert wird. Nach Rühren in Isopentan und dann Filtrieren über Sintermaterial und Spülen des Feststoffs mit Isopentan erhält man ein cremefarbenes Pulver mit einer Ausbeute von 95%. Schmelzpunkt: > 260°C.
    1H NMR (δ ppm, DMSO): 4,47 (s, 2H); 7,37-7,39 (m, 1H); 7,59 (m, 2H); 8,05 (m, 2H); 8,18 (m, 3H); 9,08 (m breit, 3H); 9,94 (s breit, 1H); 11,6-11,8 (s breit, 1H).
  • 4.5) N-(4-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid:
  • Zwischenprodukt 4.4 (800 mg; 1,96 mmol) wird in 30 ml Methanol in Gegenwart von Triethylamin (0,83 ml; 5,88 mmol) in Suspension gebracht. Es wird Cyclohexanon (0,25 ml; 2,35 mmol) zugesetzt und dann wird die Mischung während drei Stunden bei 23°C gerührt. Nach Zusatz von Natriumtriacetoxyborhydrid (500 mg; 2,35 mmol) wird die Mischung wieder bei 23°C während zwei Stunden gerührt. Eine gesättigte Kaliumhydrogensulfatlösung wird dann zugesetzt und dann Wasser, um den Niederschlag, der sich gebildet hat, zu solubilisieren. Schließlich wird der erhaltenen Mischung vor fünffacher Extraktion mit Ethylacetat eine gesättigte Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden abgedampft und der erhaltene Schaum wird auf einer Siliciumoxidsäule gereinigt (Eluierungsmittel: CH2Cl2-EtOH-NH4OH/92,5-5,5-2 bis 90-7,5-2,5). Man erhält ein Öl von hellgelber Farbe, das in Ether kristallisiert. Nach Filtrieren über Sintermaterial und Waschen des Feststoffs mit Ether erhält man ein Pulver von blassgelber Farbe mit einer Ausbeute von 64%.
    1H NMR (δ ppm, DMSO): 1,02-1,22 (s, 5H); 1,52-1,84 (m, 5H); 2,37-2,42 (m, 1H); 3,75 (s, 2H); 6,41 (m, 2H); 6,82 (m, 2H); 7,08 (m, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,59-7,74 (m, 4H); 11,7 (s breit, 1H).
    MH+ = 380,2.
  • 4.6) N-(4-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
  • Diese Verbindung wird ausgehend von dem Zwischenprodukt 4.5 gemäß einer Vorgehensweise analog zu derjenigen des Schritts 1.5 des Beispiels 1 erhalten. Schmelzpunkt: 234–235°C.
    MH+ = 394,2.
  • Die Verbindungen der Beispiele 5 bis 9 werden gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen, die für die Verbindung von Beispiel 4 beschrieben wurde, analog ist.
  • Beispiel 5: N'-(4-{2-[2-(Cyclohexylamino)ethyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 185–186°C.
    • MH+ = 394,2.
  • Beispiel 6: N'-(3-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 225°C.
    • MH+ = 380,2.
  • Beispiel 7: N'-[4-(2-{[Cyclohexyl(methyl)amino]methyl}-1H-imidazol-4-yl)phenyl]thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 240–241°C.
  • Beispiel 8: N'-(4-{2-[(Dibenzylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 150–151°C.
    • MH+ = 478,2.
  • Beispiel 9: N'-(4-{2-[(Benzylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 228–229°C.
    • MH+ = 388,1.
  • Beispiel 10: N'-{3-[2-(Aminomethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
  • 10.1) tert-Butyl[4-(3-nitrophenyl)-1H-imidazol-2-yl]methylcarbamat:
  • Diese Verbindung wird gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt 4.1 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei 3-Nitrophenacylbromid das 4-Azidophenacylbromid ersetzt. Die erwartete Verbindung wird in Form eines cremefarbenen Pulvers mit einer Ausbeute von 44% erhalten.
    1H NMR (δ ppm, DMSO): 4,96 (s, 2H); 7,69-7,75 (m, 4H); 7,90 (dd, 2H); 8,08 (dd, 2H).
    MH+ = 319,2.
  • 10.2) tert-Butyl(4-(3-aminophenyl)-1H-imidazol-2-yl]methylcarbamat:
  • Diese Verbindung wird gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt 4.2 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 10.1 das Zwischenprodukt 4.1 ersetzt. Die erwartete Verbindung wird in Form eines cremefarbenen Pulvers mit einer Ausbeute von 89% erhalten.
    1H NMR (δ ppm, DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,2 (s, 2H); 6,43 (m, 1H); 6,84-7,01 (m, 3H); 7,26-7,34 (m, 2H).
    MH+ = 289,2.
  • 10.3) tert-Butyl(4-(3-{[(1E)-amino(thien-2-yl)methylen]amino)phenyl)-1H-imidazol-2-yl]methylcarbamat:
  • Diese Verbindung wird gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt 4.3 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 10.2 das Zwischenprodukt 4.2 ersetzt. Die erwartete Verbindung wird in Form eines weißen Pulvers mit einer Ausbeute von 68% erhalten.
    1H NMR (δ ppm, DMSO): 1,39 (s, 9H); 4,15 (m, 2H); 6,34-6,62 (m, 3H); 7,08-7,74 (m, 8H); 11,77 (s, 1H).
  • 10.4) N'-{3-[2-Aminomethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
  • Diese Verbindung wird gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt 4.4 von Beispiel 4 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 10.3 das Zwischenprodukt 4.3 ersetzt. Die erwartete Verbindung wird in Form eines weißen Pulvers mit einer Ausbeute von 98% erhalten. Schmelzpunkt: > 265°C.
    1H NMR (δ ppm, DMSO): 4,40 (s, 2H); 7,38-7,45 (m, 2H); 7,64-7,68 (m, 1H); 7,95 (m, 2H); 8,12-8,23 (m, 3H); 9,06 (s breit, 4H); 9,96 (s, 1H); 11,81 (s breit, 1H).
  • Beispiel 11: N'-{3-[2-({[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]-amino}methyl)-1H-imidazol-4-yl] phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
  • 11.1) N'-{3-(2-({[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]amino)methyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl)thiophen-2-carboximidamid:
  • Diese Verbindung wird gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt 4.3 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei die Verbindung des Beispiels 10 das Zwischenprodukt 4.2 ersetzt. Die erwartete Verbindung wird in Form eines cremefarbenen Pulvers mit einer Ausbeute von 80% erhalten.
    MH+ = 407,2.
  • 11.2) N'-{3-[2-({[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]amino}methyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
  • Diese Verbindung wird ausgehend von dem Zwischenprodukt 11.1 gemäß einer Vorgehensweise erhalten, die zu derjenigen des Schritts 1.5 des Beispiels 1 analog ist. Schmelzpunkt: > 300°C.
    MH+ = 407,2.
  • Die Verbindung von Beispiel 12 wird gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für die Verbindung des Beispiels 11 beschrieben wurde.
  • Beispiel 12: N'-{4-[2-({[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]amino}methyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 227-228°C.
    • MH+ = 407,2.
  • Beispiel 13: N-{3-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
  • 13.1) 2-(2-Cyclohexylethyl)-4-(3-nitrophenyl)-1H-imidazol:
  • Diese Verbindung wird gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt 4.1 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei die Cyclohexylethylcarbonsäure und das 3-Nitrophenacylbromid das N-(tert-Butoxycarbonyl)-glycin bzw. das 4-Azidophenacylbromid ersetzen. Die erwartete Verbindung wird in Form eines gelben Pulvers mit einer Ausbeute von 26% erhalten.
    MH+ = 300,2.
  • 13.2) 3-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]anilin:
  • Diese Verbindung wird gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt 4.2 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 13.1 das Zwischenprodukt 4.1 ersetzt. Die erwartete Verbindung wird in Form eines weißen Pulvers mit einer Ausbeute von 93% erhalten.
    MH+ = 270,2.
  • 13.3) N-{3-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid:
  • Diese Verbindung wird gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für den Schritt 4.3 des Beispiels 4 beschrieben wurde, wobei das Zwischenprodukt 13.2 das Zwischenprodukt 4.2 ersetzt. Die erwartete Verbindung wird in Form eines weißen Pulvers mit einer Ausbeute von 20% erhalten.
    MH+ = 379,2.
  • 13.4) N-{3-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}-thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
  • Diese Verbindung wird ausgehend von dem Zwischenprodukt 13.3 gemäß einer Vorgehensweise erhalten, die zu derjenigen des Schritts 1.5 des Beispiels 1 analog ist. Schmelzpunkt: > 191–193°C.
    MH+ = 379,2.
  • Die Verbindungen der Beispiele 14 bis 19 werden gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für die Verbindung des Beispiels 13 beschrieben wurde.
  • Beispiel 14: N'-{3-[2-(1-Pentylhexyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 163,3°C.
    • MH+ = 423,2.
  • Beispiel 15: N'-{4-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 196,2°C
    • MH+ = 379,2.
  • Beispiel 16: N'-{3-[2-(Cyclohexylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Blassgelber Schaum.
    • MH+ = 365,2; tR = 7,40 min.}
  • Beispiel 17: N'-{3-[2-(3-Cyclohexylpropyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 180–181°C.
    • MH+ = 393,2.
  • Beispiel 18: N'-[3-(2-Hexyl-1H-imidazol-4-yl)phenyl]thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Blassgelber Schaum.
    • MH+ = 353,2; tR = 7,40 min.
  • Beispiel 19: N-{4-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}-N''-nitroguanidinchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 185–186°C.
    • MH+ = 357,2.
  • Die Verbindungen der Beispiele 20 bis 23 werden gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für die Verbindung des Beispiels 4 beschrieben wurde.
  • Beispiel 20: N'-(4-{2-[(Cycloheptylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 264–265°C.
  • Beispiel 21: N'-(4-{2-[(Methylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: > 250°C.
  • Beispiel 22: N'-(4-{2-[(Cyclobutylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 263–264°C.
  • Beispiel 23: N'[4-(2-{[(2,2-Diphenylethyl)amino]methyl}-1H-imidazol-4-yl}phenyl]thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: > 250°C [Das bei dem letzten Schritt verwendete Reagenz, 3,3-Diphenylpropanol, wird aus handelsüblichen Verbindungen hergestellt, die gemäß einem Protokoll, ähnlich wie es in J. Org. Chem. (1990), 55(17), 5078–88 beschrieben wird, angepasst wurden].
  • Die Verbindung des Beispiels 24 wird gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für die Verbindung des Beispiels 11 beschrieben wurde.
  • Beispiel 24: N'-{3-[2-(2-{[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]amino}ethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: > 245°C.
  • Die Verbindungen der Beispiele 25 bis 27 werden gemäß einer Vorgehensweise hergestellt, die zu derjenigen analog ist, die für die Verbindung des Beispiels 13 beschrieben wurde.
  • Beispiel 25: N'-(3-{2-[(Phenylthio)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
  • Diese Verbindung wird in Form eines blassgelben Schaums erhalten.
    MH+ = 391,1; tR = 7,30 min.
  • Beispiel 26: N'-(4-{2-[(Phenylthio)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
  • Diese Verbindung wird in Form eines blassgelben Schaums erhalten.
    MH+ = 391,1; tR = 7,30 min.
  • Beispiel 27: N'-{3-[2-(4-Isobutylbenzyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamidchlorhydrat:
    • Schmelzpunkt: 214–216°C [die Herstellung der Ausgangsverbindung, der (4-Isobutylphenyl)essigsäure, wurde in der Anmeldung PCT WO 02/102375 beschrieben – vgl. Beispiel 1, Schritt 1 dieser Schrift].
  • Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Produkte
  • Test der Bindung an die Natriumkanäle der Rattenhirnrinde
  • Der Test besteht darin, dass die Interaktion der Verbindungen gegenüber der Bindung von tritiiertem Batrachotoxin an die von der Voltzahl abhängigen Natriumkanäle gemäß dem von Brown beschriebenen Protokoll gemessen wird (J. Neurosci. (1986), 6, 2064–2070).
  • Herstellung der Rattenhirnrinde-Homogenate
  • Die Hirnrinden von Sprague-Dawley-Ratten von 230–250 g (Charles River, Frankreich) werden entnommen, gewogen und mit Hilfe einer Potter-Mühle, die mit einem Teflonkolben ausgerüstet ist (10 Hin- und Rückbewegungen) in 10 Volumen Isolationspuffer homogenisiert, der die folgende Zusammensetzung hat (Saccharose 0,32 M; K2HPO4 5 mM; pH 7,4). Das Homogenat wird während 10 Minuten einer ersten Zentrifugation mit 1000 g unterzogen. Der Überstand wird entnommen und mit 20000 g während 15 Minuten zentrifugiert. Der Rückstand wird in dem Isolationspuffer aufgenommen und mit 20000 g während 15 Minuten zentrifugiert. Der erhaltene Rückstand wird im Inkubationspuffer (HEPES 50 mM; KCl 5,4 mM; MgSO4 0,8 mM; Glucose 5,5 mM; Cholinchlorid 130 mM pH 7,4) wieder in Suspension gebracht und dann aliquotiert und bei –80°C bis zum Tag der Dosierung gelagert. Die Endkonzentration an Proteinen beträgt 4 bis 8 mg/ml. Die Proteindosierung findet mit Hilfe eines von BioRad (Frankreich) vertriebenen Sets statt.
  • Messung der Bindung des tritiierten Batrachotoxins
  • Die Bindungsreaktion findet statt, indem während 1 h 30 min bei 25°C 100 μl Rattenhirnrinde-Homogenat inkubiert wird, das 75 μg Proteine mit 100 μl [3H] Batrachotoxin-A-20-Alpha-Benzoat (37,5 Ci/mmol, NEN) zu 5 nM (Endkonzentration), 200 μl Tetrodotoxin zu 1 μM (Endkonzentration) und Skorpiongift zu 40 μg/ml (Endkonzentration) und 100 μl Inkubationspuffer allein oder in Gegenwart der Testprodukte in den verschiedenen Konzentrationen enthält. Die nicht spezifische Bindung wird in Gegenwart von 300 μM Veratridin bestimmt und der Wert dieser nicht spezifischen Bindung wird von allen anderen Werten abgezogen. Die Proben werden dann mit Hilfe einer Brandel-Einrichtung (Gaithersburg, Maryland, USA) filtriert, wobei Platten Unifilter GF/C verwendet werden, die mit 0,1% Polyethylenimin (20 μl/Vertiefung) vorinkubiert und 2 mal mit 2 ml Filtrationspuffer (HEPES 5 mM; CaCl2 1,8 mM; MgSO4 0,8 mM; Cholinchlorid 130 mM; pH 7,4) gespült werden. Nach Zusetzen von 20 μl Microscint 0® wird die Radioaktivität mit Hilfe eines Flüssigszintillationszählers (Topcount, Packard) gezählt. Die Messung wird im Duplikat ausgeführt. Die Ergebnisse werden in% der spezifischen Bindung des tritiierten Batrachotoxins bezüglich des Vergleichs ausgedrückt.
  • Ergebnisse
  • Die Verbindungen der oben beschriebenen Beispiele 1 bis 9, 11 bis 20 und 22 bis 27 besitzen alle ein Cl50 von weniger oder gleich 10 μM.
  • Untersuchung der Wirkungen auf die konstitutive neuronale NO-Synthase des Rattenkleinhirns
  • Die hemmende Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte wird durch die Messung ihrer Wirkungen auf die Überführung von [3H]L-Arginin in [3H]L-Citrullin durch die NO-Synthase in Übereinstimmung mit der modifizierten Methode von Bredt und Snyder (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1990) 87; 682–685) bestimmt.
  • Herstellung der Rattenkleinhirn-Homogenate
  • Kleinhirne von Sprague-Dawley-Ratten (300 g – Charles River) werden schnell entnommen, gewogen und in 5 Extraktionspuffervolumen homogenisiert (HEPES 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7,4, Pepstatin A 10 mg/ml, Leupeptin 10 mg/ml). Die Homogenate werden dann während 1 h bei 4°C mit 35000 g zentrifugiert. Die Überstände werden dann auf eine Säule von Harz DOWEX 50W-X8, Form Natrium, aufgenommen in Extraktionspuffer, geleitet, um das endogene Arginin zu entfernen. Das erhaltene Präparat wird aliquotiert und bei –80°C gelagert.
  • Dosierung der Aktivität gegenüber neuronaler NOS
  • Der Inkubationspuffer besteht aus 100 mH HEPES (pH 7,4), 2 mM EDTA, 2,5 mM CaCl2, 2 mM Dithiotreitol, 2 mM reduziertes NADPH, 10 μg/ml Calmodulin, 10 μM FAD, 10 μM FMN und 10 μM BH4. Die zu testenden Produkte werden in diesem Puffer verdünnt. Die Reaktion wird durchgeführt, indem 15 Minuten bei 37°C 100 μl Inkubationspuffer inkubiert werden, der die Hemmer enthält oder nicht, sowie 25 μl einer Lösung, die 62,5 nM [3H]L-Arginin (spezifische Aktivität: 56,4 Ci/mmol, Perkin-Elmer) und 25 μM nicht radioaktives L-Arginin, 25 μl Inkubationspuffer und 50 μl 10-fach im Puffer HEPES 50 mM verdünnte enzymatische Zubereitung. Die Reaktion wird mit 10 ml Puffer HEPES 20 mM pH 5,5, der 2 mM EDTA enthält, gestoppt. Die Gesamtheit der Proben wird über eine Säule von 1 ml Harz DOWEX 50W-X8, Form Natrium, geführt und im Stoppuffer aufgenommen. Nach Zusatz von 16 ml Szintillationsflüssigkeit (Ultima Gold, Packard), wird die Radioaktivität durch einen Flüsigszintillationszähler (Winspectral 1410, Wallac) quantifiziert.
  • Die Messungen werden im Duplikat durchgeführt. Jede Messserie umfasst 2 Röhrchen, die kein Enzym enthalten (Reaktionsblindwert, dessen Wert von jeder Messung abgezogen wird), und 2 Röhrchen, die keine Hemmer enthalten (Reaktionsvergleich). Die Ergebnisse sind im Prozentsatz der Hemmung der enzymatischen Reaktion (Wert des Reaktionsvergleichs) ausgedrückt.
  • Ergebnisse
  • Die Verbindungen der oben beschriebenen Beispiele 1 bis 13, 15, 16 und 18 bis 26 weisen alle ein Cl50 auf, das kleiner als oder gleich 10 μM ist.

Claims (10)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (i)
    Figure 00350001
    in Form einer racemischen Mischung, in Enantiomerenform oder in jeder Kombination dieser Formen, in der R1 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Rest Alkyl oder Alkoxy ausgewählt sind; R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt; R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Aralkylrest darstellt; X eine Bindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt; Y ein Wasserstoffatom, einen Cycloalkylrest, einen Rest NR4R5, OR14 oder SR15 oder einen Rest
    Figure 00360001
    darstellt oder Y einen Arylrest darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind; A eine Bindung oder den Phenylenrest darstellt; B und B' unabhängig voneinander ausgewählt sind aus einem Alkylrest, einem Cycloalkylrest, einem Rest NR6R7 oder SR8, einem carbocyclischen Arylrest oder einem heterocyclischen Arylrest mit 5 oder 6 Gliedern, enthaltend 1 bis 4 Heteroatome, die aus O, S und N ausgewählt sind, wobei die carbocyclischen und heterocyclischen Arylreste gegebenenfalls mit einer bis drei Gruppen substituiert sind, die unabhängig voneinander aus den Resten Alkyl, Alkenyl oder Alkoxy ausgewählt sind, R4 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, -C(O)R9, -(CO)OR9, -C(O)NHR9 oder -SO2R9 oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind, oder R4 einen Rest bis-Phenylalkyl darstellt, R5 ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Aryl oder Aralkyl darstellt, oder R4 und R5 mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen nicht-aromatischen Heterocyclus von fünf bis sieben Gliedern mit 1 bis 2 Heteroatomen bilden, wobei die Elemente zur Vervollständigung des Heterocyclus unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CHR10-, -NR11-, -O- und -S- besteht; R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl darstellen, oder R6 einen Nitrorest und R7 ein Wasserstoffatom darstellt, oder R6 und R7 mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen nicht-aromatischen Heterocyclus von fünf bis sechs Gliedern bilden, wobei die Elemente zur Vervollständigung des Heterocyclus unabhängig voneinander aus einer Gruppe ausgewählt sind, die aus -CH2-, -NR12-, -O- und -S- besteht; R8 einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und den Resten -OH, Amino, Cyano und Aryl ausgewählt sind; R9 einen Rest Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl oder einen der Reste carbocyclisches oder heterocyclisches Aralkyl oder Aryl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Al koxyrest ausgewählt sind; R10 ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind, R11 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, einen Cycloalkylrest, einen Cycloalkylalkylrest, einen Rest -C(O)R13, einen Rest -C(O)OR13, einen Rest -SO2R13, einen Rest -C(O)NHR13 oder einen der Reste Aryl oder Aralkyl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind; R12 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt; R13 einen Alkylrest, einen Halogenalkylrest oder einen der Reste carbocyclisches oder heterocyclisches Aralkyl oder Aryl darstellt, deren aromatischer Ring gegebenenfalls 1 bis 3 mal mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind; R14 einen Alkylrest, den Phenylrest oder einen Aralkylrest darstellt; und schließlich R15 einen Alkylrest, den Phenylrest oder einen Aralkylrest darstellt; wobei gilt: – dass ein Alkyl- oder Alkoxyrest, wenn es nicht genauer angegeben ist, linear oder verzweigt ist und 1 bis 12 Kohlenstoffatome zählt; – dass ein Alkenyl- oder Alkinylrest, wenn es nicht genauer angegeben ist, linear oder verzweigt ist und 2 bis 6 Kohlenstoffatome zählt; – dass ein Cycloalkylrest, wenn es nicht genauer angegeben ist, 3 bis 7 Kohlenstoffatome zählt; oder ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I).
  2. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Bindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Y einen Rest NR4R5 darstellt; oder ein Salz dieser Verbindung.
  3. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Bindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Y einen Rest darstellt:
    Figure 00390001
    oder ein Salz dieser Verbindung.
  4. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Bindung oder einen linearen oder verzweigten Alkylenrest von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und Y einen Cycloalkylrest oder einen Arylrest darstellt, der gegebenenfalls 1 bis 3 mal mit Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus einem Halogenatom und einem Alkyl- oder Alkoxyrest ausgewählt sind; oder ein Salz dieser Verbindung.
  5. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Bindung darstellt und Y ein Wasserstoffatom darstellt, während mindestens einer der Reste R1 und R2 einen Rest darstellt, der aus den Resten Alkyl, Cycloalkyl oder Cycloalkylalkyl ausgewählt ist; oder ein Salz dieser Verbindung.
  6. Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus den folgenden Verbindungen ausgewählt ist: – Butyl-2-[4-(4-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methylen]-amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamat; – Butyl-2-[4-(3-{[(1E)-amino(thien-2-yl)methylen]-amino}phenyl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamat; – Butyl-2-[4-(4'-{[(1Z)-amino(thien-2-yl)methylen]amino}-1,1'-biphenyl-4-yl)-1H-imidazol-2-yl]ethylcarbamat; – N'-(4-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid; – N'-(4-{2-[2-(Cyclohexylamino)ethyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid; – N'-(3-{2-[(Cyclohexylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid; – N'-[4-(2-{[Cyclohexyl(methyl)amino]methyl}-1H-imidazol-4-yl)phenyl]thiophen-2-carboximidamid; – N'-(4-{2-[(Dibenzylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid; – N'-(4{2-[(Benzylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid; – N'-{3-[2-[(Aminomethyl)-1H-imidazol-4-yl}phenyl]thiophen-2-carboximidamid; – N'-{3-[2-({[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]-amino}methyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl)thiophen-2-carboximidamid; – N'-{4-[2-({[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]-amino}methyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl)thiophen-2-carboximidamid; – N-{3-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid; – N'-{3-[2-(1-Pentylhexyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid; – N'-{4-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid; – N'-{3-[2-(Cyclohexylmethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid; – N'-(3-[2-(3-Cyclohexylpropyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid; – N'-[3-(2-Hexyl-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid; – N-{4-[2-(2-Cyclohexylethyl)-1H-imidazol-4-yl]-phenyl}-N''-nitroguanidin; – N'-(4-{2-[(Cycloheptylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid; – N'-(4-{2-[(Methylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid; – N'-(4-{2-[(Cyclobutylamino)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid; – N'-[4-(2-{[(2,2-Diphenylethyl)amino]methyl}-1H-imidazol-4-yl)phenyl]thiophen-2-carboximidamid; – N'-{3-[2-(2-{[(1E)-Amino(thien-2-yl)methylen]amino}ethyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid; – N'-(3-{2-[(Phenylthio)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid; – N'-(4-{2-[(Phenylthio)methyl]-1H-imidazol-4-yl}phenyl)thiophen-2-carboximidamid; – N'-{3-[2-(4-Isobutylbenzyl)-1H-imidazol-4-yl]phenyl}thiophen-2-carboximidamid; oder ein Salz dieser Verbindung der allgemeinen Formel (I).
  7. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung als Medikament.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz dieser Verbindung enthält.
  9. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes dieser Verbindung für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung oder Prävention einer Störung/Krankheit bestimmt ist, die aus den folgenden Störungen/Krankheiten ausgewählt ist: Schmerzen, Multiple Sklerose, Störungen des zentralen oder peripheren Nervensystems, kardio vaskuläre Störungen, Störungen der Skelettmuskulatur und der neuromuskulären Verbindungen, Entzündungskrankheiten, Hörverlust traumatischen, akustischen oder toxischen Ursprungs und Tinitus, mit Autoimmun- und Viruserkrankungen verbundene Komplikationen und neurologische Krankheiten in Verbindung mit Intoxikationen, mit Behandlungen oder mit Störungen genetischen Ursprungs.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das hergestellte Medikament dazu bestimmt ist, Schmerzen zu behandeln oder vorzubeugen.
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