WO1992009279A1 - Derive de 2-arylthiazole et composition pharmaceutique contenant ce derive - Google Patents

Description

明 細 書

2 —ァ リ一ルチアゾ一ル誘導体及びその医薬組成物 〔技術分野〕

本発明は 2 —ァ リ 一ルチアゾール誘導体及びその医薬上許 容される塩、 並びにそれらを舍有する医薬組成物、 特に、 痛 風若し く は高尿酸血症又はィ ンタ一ロイ キ ン 1 の産生に随伴 する疾病へのそれらの使用に関する。

〔背景技術〕

痛風は高尿酸血症を基礎疾患とし、 尿酸塩の折出に起因す る急性の関節炎、 痛風結節および尿路結石や腎の間質、 血管 病変を主な症状とする人類特有で、 成人男子に好発する疾患 である。

痛風の治療は、 急性関節炎発症に対してはコルヒチンや非 ステロイ ド性の抗炎症剤が使用され、 発作の寛解後は高尿酸 血症の改善療法が行なわれる。 高尿酸血症の治療薬は大別し て尿酸排泄促進剤と尿酸合成阻害剤に分けられ、 疾患の態様 や程度に応じて適宜選択されうる。 前者としてはプロベネシ ド、 ベンズブロマロ ン等が挙げられる。 一方、 後者としてヒ ポキサンチンの構造異性体であるァロプリ ノ一ルが古く から 使われている。 このァロプリ ノ ールはキサンチンォキ シダー ゼを阻害して、 ヒポキサンチン、 キサンチンからの尿酸生成 を抑え、 血中の尿酸値を低下せしめる。 この種の酵素阻害剤 はキサンチン誘導体を中心に広く研究されてきたが、 現在の ところ薬効や安全性の面で満足しう る薬物はなく、 現在ァロ プリノールのみが治療に供されているだけである。 また、 特 開昭 57— 85379 号公報、 特開昭 59— 95272 号公報にはィ ソチ ァゾールおよびピラゾール誘導体がキサンチンォキシダ一ゼ を阻害し、 哺乳動物の血清尿酸レベルを低下させることが記 されているが、 現在医薬品として臨床応用はなされていない _c 一方、 2 —ァリ一ルチアゾール誘導体としては、 各種生理 活性、 例えば、 抗炎症、 鎮痛、 抗菌及び抗腫瘍活性、 ならび にプロリ ン若しく ばリ シンヒ ドロキシダーゼ阻害活性を有す る各種化合物類又はその合成中間体が提案されており、 ある いは染料に向けられた 2 —ァリールチアゾール誘導体も知ら れている。 これらのうち、 抗炎症又は鎮痛作用を示すものと しては、 チアゾール環の 5又は 4位にメ チルカルボキシル基 ( - C H ₂ C O O H若しく はそのエステル） を有する 2 —ァ リールチアゾール誘導体に與昧が注がれている （例えば、 ス ペイ ン国特許第 499110号、 英国特許第 687981号若し く は特公 昭 43— 19307 号、 英国特許第 1137529号若しく は特公昭 47 - 41353 号、 英国特許第 1145884号若しく は特公昭 49一 38267 号、 西ドイ ツ特許出願公開第 1917432号若しく ば特公昭 47 - 7368号、 英国特許第 1574583号、 ベルギー国特許第 888252号、 参照） 。 さらに、 その他の生理活性物質又は染料の合成中間 体若しく は最終製品として、 チアゾ一ル環の 4位若しく は 5 位に力ルボキシル基又はカルボキシル基から誘導されるエス テル若しく はア ミ ド基を有する 2 —ァリ一ルチアゾール誘導 体が、 例えば、 A.Benkoらの Chem.Ber. 100, (1967) 7, 2184 — 87には、 4 —メ チルー 2 —フ ェニル一 5 —チアゾールカル ボン酸及びそのフエニル基の m—二 ト 口基若し く は p —二 卜 口化合物が ； 西 ドィ ッ特許出願公開第 3026054号若し く は特 公昭 63- 10701号および特公昭 63- 10950号には抗潰瘍剤として 2 —フエニル基に ト リ メ トキシ基が置換された 2 —フエ二ル 一 5 一チアゾールカルボ ン酸誘導体が ； 西ドィ ッ特許出願公 開第 1959307号には 2 — フ エ二ルー 5 _チアゾ一ルカルボ ン 酸を出発原料とする各種染料が ； 西 ドィ ッ特許出願公開第

3141430号、 同第 2125193号および同第 2125251号には染料 およびその合成中間体として、 2 —フエニル基に二 ト ロ基、 ハ口ゲン原子、 ァ ミノ基およびァゾ基が三置換された 2 —フ ュニル— 5 —チアゾールカルボン酸誘導体が ； 米国特許第

3518279号には殺虫剤の合成中間体として 2 —フ ニル基が ハロゲン原子、 低級アルキル基、 アルコ キ シ基、 アルキルァ ミノ基若しく はァシルァ ミノ基で置換されており、 5位に力 ルボン酸エステル基を有する 2 一フエ二ルー 5 —チアゾール 力ルポン酸誘導体が ； そして西ドィ ッ特許第 3002989号には- プロ リ ン若し く はリ ジンヒ ドロキシダーゼ阻害活性物質とし て、 2 —フユニル基の 2 ' —位に水酸基を有し、 3 ' —若し く は 5 ' —位に水素原子、 メ チル基、 ハ口ゲン原子、 二 ト 口 基、 ア ミノ基若し く はスルホナ ミ ド基を有し、 4 ' 一位に水 素原子、 水酸基若しく はメ チル基を有する 2 — フユ二ルー 4 —チアゾールカルボン酸誘導体が公表されている。

その他、 チアゾール誘導体類の合成研究における合成中間 として、 2 —ァリール一 5 —チアゾールカルボン酸誘導体が 公表されている 〔例えば、 Arch.Pharm. (Weinheim) 309 (1976) 2, 128-130 J。

しかしながら、 これらの従来技術文献では、 記載の 2 —ァ リ一ルチアゾール誘導体がキサンチンォキシダーゼ阻害作用 や尿酸低下作用、 又はイ ンターロイキン 1産生阻害とそれに 基づく抗関節炎作甩を有するかについて何ら記載しないばか りでなく、 また示唆もしていない。

〔発明の開示〕

本発明者らは、 キサンチンォキシダーゼ阻害剤の探索と異 なる観点から有用な阻害剤を提供すベく鋭意研究してきたと ころ、 一定の 2 —ァリ一ルチアゾール誘導体が強いキサンチ ンォキシダーゼ阻害活性又は尿酸低下作用を有し、 痛風又は 高尿酸血症の処置に有効であり、 さらにそれらの一定の誘導 体は強いイ ンターロイキン一 1産生阻害活性を有することも 見い出し本発明を完成した。

したがって、 本発明によれば、 痛風又は高尿酸血症及びィ ンターロイキン 1 の産生に随伴する疾病からなる群から選ば れる疾病に有効量の下記式 （ I ) で示される 2 —ァリールチ ァゾール誘導体又はその医薬上許容される塩を舍んでなる医 薬組成物が提供される。

上式中、

A r は、 無置換若しく は置換されたピリ ジル基、 チェニル 基、 フリル基又はナフチル基を表わすか ； あるいは下記式 ( Π )

( この式中、 , R z および R ₃ は各々独立して水素原 子、 ハロゲン原子、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 C I一 Ί のアルキル基、 — ₄ のハロアルキル基、 O R , S ( 0) „ R又は N R R ' ( こ こで、 nは 0〜 2 の整数を表わし、 R , R ' は独立して水素原子 ； 無置換若し く は置換された C ,-₁₀ のアルキル基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキルカルボ ニル基、 ァリ ールカルボニル基又はァラルキルカルボニル基 を表わすか ； あるいは Rと R ' がそれらの結合する窒素原子 と一緒になつて無置換若しく は置換された 5 — 7員の異項環 を形成する原子である） で示される基であるか ； 又は C 0 R ( こ こで、 R " は無置換もし く は置換された 。のアルキ ル基、 ァ リ ール基若し く はァラルキル基 ； ヒ ドロキシ基 ； 無 置換若し く は置換された — !。のアルコキシ基、 ァリールォ キシ基又はァラルキルォキシ基 ； ア ミノ基 ； 又は各々独立し て無置換若し く は置換された 。のアルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミノ基、 ァリール （モノ若しく はジ置換） ア ミ ノ基又はァラルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミノ基若し く は 5 — 7員の環状のア ミノ基である） で示される基である） で示される基を表わし ；

Xは水素原子 ； c卜 ₄ のアルキル基； 力ルボキシル基 ；

C のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基又は C！ - ₄ のアルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミノ カルボ二ル基を表 わし ；

Yは水素原子 ； C卜₄ のァルキル基； ヒ ドロキシ基 ； C ,— ₄ のアルコキシ基 ； 力ルバモイル基 ； C , - ₅ のアルコキシカル ボニル基 ； カルボン酸ア ミ ド ；又は C！ ₄ のアルキル （モノ 若し く はジ置換） ァ ミノ カルボ二ル基を表わす。

さらに、 本発明によれば、 式 （ I ) で示される 2 —ァリー ルチアゾール誘導体のうち、 一定の新規化合物が提供される。

〔発明を実施するための最良の形態〕

本発明の目的に用いる式 （ I ) の 2 —ァリールチアゾ一ル 誘導体における各基は、 より具体的には以下のとおりである。

A rは、 無置換若しく ば置換されたピリ ジル、 チェニル、 フ リ ルのようなヘテロ原子を舍有するァリール基である力、、 又はナフチル基又は下記式 （ H )

(上式中、 R , ， R ₂ 及び R ₃ は上記定義のとおりである。 ） で示される炭素環式基である。

これらの置換されることのある基である、 ピリ ジル基、 チ ェ二ル基、 フ リ ル基若し く はナフチル基 ； C _t t。のアルキル 基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ ールカルボニル基若し く はァ ラルキルカルボニル基 ； 5 - 7員の異項環 ； （：ぃ ,。のアルコ キ シ基、 ァ リ ールォキ シ基、 若し く はァラルキルォキシ基 ； C卜,。のアルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミ ノ基、 ァ リ ール （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ基、 若し く はァラルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ 基は、 その鎖状部分あるいは環状部分において、 — ₄ 程度 のアルキル基、 ノ、ロゲン化アルキル基、 カルボキ シル基、 ァ ルキルカルボニル基、 アルキルォキ シ基、 アルキルカルボ二 ルォキ シ基、 水酸基、 モノ若し く はジ置換アルキルア ミ ノ 基 ア ミノ基、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 ハ口ゲン原子 (例えばフ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 、 5 — 7員の環状の二級ア ミ ノ基等の異項環などを置換基と し て有してもよい。 かかる置換基と しては、 好ま し く はハロゲ ン原子、 メ チル基、 ェチル基、 メ トキシ基及びエ トキ シ基が 挙げられる。

また、 ハロゲン原子と しては、 例えばフ ッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げられるが、 好ま し く は塩素 原子およびフ ッ素原子 挙げる ことができる。 アルキ ル基と してはメ チル基、 ェチル基、 （ i s o — , n— ) プロ ピノレ基、 ( i s o —， n― , t e r t . —， s e c . — , フ チル基が挙げられる力 、 好ま し く はメ チル基、 t e r t . - ブチル基が挙げる こ とができる。 （ 卜 ₄ ハロアルキル基と し ては、 前述のハ口ゲン原子とァルキル基からなるハロアルキ ル基を挙げるこ とができるが、 好ま し く は ト リ フルォロメ チ ル基を挙げることができる。

上記基 R , R ' 及び R " における C！— のアルキル基とし ては ^ — i。の直鎮若しく は分技鎮脂肪族炭化水素残基、 環状 脂肪族炭化水素残基、 鎖状一環状脂肪族炭化水素残基をいい、 例えばメ チル、 ェチル、 n —プロ ピル、 i s 0 —プロ ピル、 n —ブチ レ、 i s 0 —ブチノレ、 s e c . —ブチ レ、 t e r t .

—ブチル、 n —ペンチノレ、 i s o —ペンチノレ、 n e o ノ チノレ、 n —へキ シノレ、 n —ォク チゾレ、 シク ロフ'口 ピゾレ、 シク ロブチノレ、 シク ロペンチゾレ、 シク ロへキ シゾレ、 シク ロフ。ロ ピ レメ チノレ、 シク ロ へキ シノレメ チスレ、 シク ロへキ シゾレフ 'ロ ピノレ、 メ トキシェチル、 エ トキシェチルなどを挙げることができる。 ァリール基としては、 5若しく は 6員の単環若しく は縮合 環からなる芳香族炭化水素残基又ば芳香族複素環基、 例えば フエニル、 1 —ナフチル、 2 —ナフチル、 2 — ピロ リ'ル、 2 一フ リ ル、 2 —チェニル、 2 —ピリ ジルなどを挙げるこ とが できる。

ァラルキル基としては、 構成原子数 6 〜 1 0個の前記低級 アルキル基とァリ一ル基からなる基であつて、 例えばべンジ ル、 1 一フエニルェチル、 1 一メ チル一 1 —フエニルェチル、 2 —フエニルェチル、 3 —フエニルプロ ピル、 シ ンナ ミ ル、 2 — ピロ リ ルメ チル、 フルフ リ ル、 テニルなどの低級ァ ラル キル基を挙げることができるが、 好ましく はべンジル基を挙 げることができる。

ァルキルカルボニル基としてば、 前記低級ァルキル基と力 ルボ二ル基からなる基であって、 例えばァセチル、 プロパノ ィ ル、 ブタ ノ イ ノレ、 2 —メ チノレプロノヽ 'ノ ィ ル、 ペ ンタ ノ ィ ル 2 —メ チルブタ ノ ィ ル、 3 —メ チルブタ ノ イ ノレ、 ピノ ロ イ ル へキサノ ィ ル、 シク ロプロ ピルカルボニルなどの C ₂ - 7 の低 級脂肪族ァシル基を挙げる こ とができ る。 ァ リ ールカルボ二 ル基と しては、 前記ァ リ ール基とカルボニル基からなる基で あって、 例えばべンゾィ ル、 トルオ イ ノレ、 2 _ ピロ一ルカル ボニル、 2 —フ ロ イ ル、 2 —チォフ ェ ンカルボニルなどが挙 げられる。 ァ ラルキルカルボニル基と しては、 前記ァ ラルキ ル基とカルボニル基からなる基であって、 例えばフヱニルァ セチル、 3 —フエ 二 レプロノヽ 'ノ ィ ノレ、 4 _フ エニルブタ ノ ィ ル、 シ ンナモイ ル、 2 — ピロ リ ルァセチル、 2 —フ リ ルァセ チル、 2 —チェ二ルァセチル、 等の C ₅— _{1 0}のァ ラルキルカル ボニル基をあげる ことができる。

上述の Rの定義に従う 0 Rの例と しては、 例えばヱ トキシ， ( n— , - I S O — ) フ'口；^十 シ、 ( n— , i s o — , s e c , ― , t e r t,— ブ トキ シ、 ( n— , i s o —, n e o — ) ペンチルォキ シ、 II一 ^ ^キ シルォキ シ、 シク ロプロ ピルメ チ Jレオキ シ、 シク ロへキ シノレオキ シ、 フ エニノレオキ シ、 ベンジ ルォキ シ、 フ エネチルォキ シ、 メ ト キ シェチル、 エ ト キ シェ チル、 ァセ ト キ シ、 プロパノ イ ノレオキ シ、 ブタ ノ ィ ルォキ シ, ベンゾィ ルォキシ基等を挙げる こ とができる。

上述の Rの定義に従う S ( 0 ) _n R と しては、 例えばェチ ルチオ、 イ ソ プロ ピルチオ、 イ ソプロ ピルスルフ ィ ニル、 ィ ソプロ ピルスノレフ ォ ニル、 ペンチルスルフォ ニル、 フ エ ニル チォ、 フ エニルスノレフ ィ ニル、 フ エ ニルスルフ ォ 二ル基等を 挙げることができる。

上述の R及び R ' の定義に従う N R R ' と しては、 ジメ チ ルァ ミノ、 ジェチルァ ミノ、 ベンジルァ ミノ、 フエネチルァ ミノ基を挙げる こ とができ、 Rと R ' がそれらの結合する窒 素原子と一緒になつて無置換若し く は置換された、 5〜 7員 の異項環を形成する原子を表わす場合の異項環としては、 モ ルホリ ノ、 1 —ピロ リ ル、 1 —ピロ リ ジニル、 ピペリ ジノ、 ピペラジノ基等を挙げる ことができる。

上述の！？ " の定義に従う C 0 R " における C！— ,。のアルコ キシ基としては、 前記の — ,。のアルキル基とォキシ基から なる基であつて、 例えばメ トキシ、 エ トキシ、 （ n— , i s o — ) プロポキシ、 ( n—， I S O — , s e c . —： t e r t , —） ブ トキシ、 3 —メ チルブ トキシ、 2 —ェチル ブ トキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 3 —メチル一 2 —ブテニルォキシ、 ゲラニルォキシ、 シク ロペンチルォキ シ、 シク ロへ.キシルォキシ、 シク ロへキシルー C ^— ₄ アルコ キシ （例えば、 シク ロへキシルメ チルォキシ） 基などを挙げ ることができる。 また、 ァリールォキシ基としては、 前述の ァ リール基とォキシ基とからなる基であって、 例えばフエノ キシ、 1 —ナフ トキシ基等を挙げることができる。 ァラルキ ルォキシ基としては、 前述したァラルキル基とォキシ基とか らなる基であって、 例えば、 ベンジルォキシ、 1 —フエニル ェ トキシ、 1 —メ チルー 1 一フエニルェ トキシ基等を挙げる ことができる。 またさ らに、 C 1 — , 0のアルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミノ基としては、 前述のアルキル基とア ミ ノ基 からなる基であって、 例えばメ チルァ ミ ノ 、 ェチルァ ミ ノ、 ジメ チルァ ミ ノ、 ジェチルァ ミ ノ基等を挙げる こ とができる。 ァ リ ール （モノ若し く はジ置換） ア ミ ノ基と しては、 前述の ァ リ ール基とア ミ ノ基からなる基であって、 例えばフヱ ニル ァ ミノ、 メ チルフエニルァ ミ ノ基等を挙げる こ とができ る。 ァラルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミ ノ基と しては、 前述 のァラルキル基とァ ミ ノ基からなる基であって、 例えばベン ジルァ ミ ノ 、 メ チルベンジルァ ミ ノ基等を挙げる こ とができ る。 5 — 7員の環状の二級ア ミ ノ基と してはモルホ リ ノ 、 1 — ピロ リ ル、 1 一 ピロ リ ジノ 、 ピペリ ジニル基等を挙げる こ とができ る。

上記式 （ I ) の X及び Yにおける、 — ₄ のアルキル基は メ チル、 ェチノレ、 n —フ。口 ピル、 i s 0 —プロ ピ レ、 n —ブ チル、 i s 0 —ブチノレ、 t e r t . —ブチルが挙げられ、 C , - ₅ のアルコキシカルボ二ル基はアルキル部分に前記の C 1 - 4 のアルキル基を有するアルコキシカルボニルであって、 メ ト キ シカルボニル、 エ トキ シカルボニル、 （ n —若し く は i s 0 — ) プロポキシカルボニル又は （ n— , i s o - , s e c . —若し く は t e r t . —） ブ トキ シカルボ二ル基を 挙げる こ とができ、 C ,— ₄ のアルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ カルボニル基と しては、 例えばメ チルァ ミ ノ カルボ二 ル、 ェチルァ ミ ノ カルボニル、 ジメ チルァ ミ ノ カルボニル基 等を挙げる こ とができる。

本発明の目的に用いられる式 （ I ) の誘導体は、 上述の置 換基がカルボキシル基である場合において後述のよう な、 例 えばナ ト リ ウム、 カ リ ゥム等非毒性力チオンとの医薬上許容 される塩及びプロ ドラ ッグの形態で提供することができ、 そ れぞれ、 これらの塩及びプロ ドラ ッグも式 （ I ) の遊離の化 合物と同様に用いることができる。

本発明はまた、 上記式 （ I ) で示される 2 —ァリールチア ゾール誘導体のう ち、 既知文献未載の新規化合物として、 そ れぞれの各基が上記定義の範囲内にあり、 そして

A rが無置換若しく は置換されたピリ ジル基、 チェニル基、 フリル基又はナフチル基であるか ； あるいは下記式 （ Π )

この式中のそれぞれの基、 , R₂ 及び R₃ の少なく とも 1 つの基が、 ハロゲン原子、 ニ トロ基、 シァノ基、 ホルミル 基又ばトリ フルォロメ チル基であるか、 あるいは式 O R , S ( 0) _n R、 若しく は N R R ' (ここで、 nは 0 〜 2の整数 を表わし、 Rは無置換若しく は置換された C , i。のアルキル 基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキルカルボニル基、 ァ I； ールカルボニル基若し く はァラルキルカルボ二ル基を表わ し、 R ' は水素原子 ； 又は無置換若しく は置換された C Z- のアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 アルキルカルボ 二ル基、 ァ リ ールカルボ二ル基、 若しく はァラルキルカルボ 二ル基を表わすか ； 又は Rと R ' がそれらの結合する窒素原 子と一緒になつて無置換若しく は置換された 5 - 7員の異項 環を形成する原子である） で示される基であるか、 又は C0R" (こ こで、 R " は無置換若し く は置換された C卜,。のアルキ ル基、 ァリ一ル基若し く はァラルキル基 ； ヒ ドロキシ基 ； 無 置換若し く は置換された C ! - i。のアルコキシ 基、 ァ リ ール ォキシ基又はァラルキルォキシ基 ； ア ミノ基 ； 又は各々独立 して無置換若し く は置換された C ,— _t。のアルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミノ基、 ァリール （モノ若し く はジ置換） ァ ミノ基又はァラルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミノ基若し く は 5 — 7員の環状のア ミノ基である） で示される基であり

Xが水素原子 ； C !-₄ のアルキル基 ； カルボキシル基 ； C ! - 5 のアルコ キ シカルボニル基 ； 力ルバモイ ル基又は C ,一 , のアルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ カルボニル基であ り ； そして

Yが水素原子、 C ,-₄ のアルキル基、 ヒ ドロキ シ基、 じい, のアルコ キ シ基、 カルボキシル基 C ,— ₅ のアルコ キ シカルボ ニル基、 力ルバモイ ル基又は C卜 ₄ のアルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミノ カルボ二ル基を表わすが ；

R 1 , R ₂ 及び R ₃ のいずれか 1 つの基がハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキルア ミノ基又は二 トロ基である場合に は、 残りの 2つの基の少な く とも 1 つは水素原子以外の基を 表わし ； R , , R ₂ 及び R ₃ のいずれか 1 つの基がハロゲン 原子であり、 他の基の 1つが水素原子である場合には、 残り の基がハロゲン原子、 アルコ キ シ基、 アルキルア ミノ基又は ァシルァ ミノ基以外の基を表わすことを前提とする、

で表わされる 2 —ァリールチアゾール誘導体及びそれらの医 薬上許容される塩を提供する。 これらの化合物のう ち、 好ましいものとしては、 上記式 ( I ) の A rが式 （ II ) で示される基であって、 R , がハロ ゲン原子、 ニ ト ロ基シァノ基、 ホルミル基又は ト リ フルォ口 メ チル基であり ； R ₂ が ト リ フルォ口メ チル基、 0 R , S ( 0 ) „ R若しく は N R R ' (ここで、 nは 0〜 2の整数を 表わし、 Rは無置換若し く は置換された C！ 。のアルキル基、 ァ リール基、 ァラルキル基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ ー ル力ルボ二ル基若し く はァラルキルカルボ二ル基を表わし ； R ' は水素原子 ； 又ば無置換若しく は置換された 0 , - 1。のァ ルキノレ基、 ァ リ ール基、 ァラルキル基、 アルキルカスレボニル 基、 ァリールカルボニル基、 若し く はァラルキルカルボニル 基を表わすか ； 又は Rと R ' がそれらの結合する窒素原子と ー緖になって無置換若しく は置換された 5 — 7員の異項環を 形成する原子である） で示される基であり、 そして R ₃ が水 素原子若しく はハロゲン原子であり ；

Xがカルボキシル基、 C 1 - 5 のアルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基又は Cい 4 のアルキル （モノ若しく はジ置換） ァ ミノカルボニル基であり ； そして

Yが水素原子、 C t— ₄ のアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 のアルコキシ基、 カルボキシル基である、

で表わされる 2 —ァリ一ルチアゾール誘導体及びそれらの医 薬上許容される塩が挙げられる。

また具体的には、 上記式 （ I ) の A rが式 （ Π ) で示され る基であって、 が m—ニ トロ基であり、 R₂ が O R, S ( 0 ) _n R若し く は N R R ' (ここで、 nは 0〜 2の整数 を表わし、 Rは無置換若しく は置換された C卜，。のアルキル 基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ ールカルボニル基若し く はァ ラルキルカルボ二ル基を表わ し、 R ' は水素原子 ； 又は無置換若し く は置換されたじ，—，。 のアルキル基、 ァ リ —ル基、 ァ ラノレキル基、 ァノレキルカルボ ニル基、 ァ リ ールカルボニル基、 若しく はァ ラルキルカルボ 二ル基を表わすか ； 又は Rと R ' がそれらの結合する窒素原 子と一緒になつて無置換若し く は置換された 5 — 7員の異項

* 1

環を形成する原子である） で示 5される基であり、 そして R ₃ が水素原子であり ； あるいは、 が m ハロゲン原子、 m — シァノ基又は m ト リ フルォ ロ メ チル基であり、 R ₂ が 0 R , S(0)_n β 若しく はN R R ' (ここで、 nは 0 〜 2 の整数 を表わし、 Rは無置換若し く は置換された Cい ,。のアルキル 基、 ァリ一ノレ基、 ァラルキノレ基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ ールカルボニル基、 若し く はァ ラルキルカルボ二ル基を表 わし、 R ' は水素原子 ； 又は無置換若し く は置換された C i^ のアルキル基、 ァ リ ール基、 ァ ラノレキル基、 アルキル力ルポ ニル基、 ァリ一ルカノレボニル基若し く はァラルキノレカルボ二 ル基を表わすか ； 又は Rと R ' がそれらの結合する窒素原子 と一緒になつて無置換若しく は置換された 5 — 7員の異項環 を形成する原子である） で示される基であり、 そして R ₃ が 水素原子若し く はハロゲン原子であり；

あるいは R , が C 0 R〃 （ここで、 R〃 は無置換若し く は 置換された C卜,。のアルキル基、 ァリ一ル基若し く はァラル キル基を表わす） で示される基であり ； X及び Yがそれぞれ 直前に定義された意味を有する、 式 （ I ) の 2—ァ リ ールチ ァゾール誘導体及びそれらの医薬上許容される塩が挙げられ る。

これらのう ち、 特に好ましい上記誘導体としては、 下記式 ( I - a ) で示され、 ( I - a )

上式中、

R ! -a が C ₂— B のアルコキシ基であって、 R 2 - a がニ トロ 基である化合物 ；

R , - a が C ₂-₈ のアルコキシ基であって、 R 2 - a が ト リ フ ルォ口メ チル基である化合物 ；

R！ -_a が C _Z-₈ のアルコキシ基であって、 R がシァノ 基である化合物 ；

R !-a がモルホリ ノ、 4一 N—メ チルーピペラジン一 1 — ィル又はピペリ ジノであって、 R ₂— _a がニ ト ロ基、 ト リ フル ォロメチル基又はシァノ基である化合物 ；

ならびに

R !-a が無置換又はメチル、 クロ口若しく はメ トキシ基の 1偭又は 2個で置換されたベンゾィル基であり、 R ₂— a が水 素原子である化合物、 からなる群より選ばれる 2—ァリール チアゾール誘導体及びそれらの医薬上許容される塩が挙げら れる。

またその他の好ましい上記誘導体としては、 下記式 b ) で示され

Ri

上式中、

R ,-b が O R も し く は S Rであって、 Rが C ₂-₈ のアルキ ル基である力、、 又はモルホ リ ノ、 4 一 N—メ チルー ピペラ ジ

1

ン一 1 ーィ ル若し く はピペリ ジ 7ノ であり ； R ₂- _b がニ ト ロ基、 ト リ フルォロメ チル基又はシァノ基であり ； そして Yが水素 原子又はメ チル基である化合物 ； ならびに

0

II P

R i- _b 力く、 式 — で示される基であって、

R 4 - b

R ₃-b が無置換若し く は置換されたフヱニル基であり、 R ₄-_b が水素原子若し く は C i- S のアルキル基であり ； そして Y _b が水素原子又はメ チル基である化合物、 から選ばれる 2 —ァ リ一ルチアゾール誘導体及びそれらの医薬上許容される塩が 挙げられる。

上記式 （ I ) の化合物の一部は既知であるが、 本発明で提 供される新規な化合物も、 既知化合物の製造方法に準じて製 造する こ とができる。 例えば、 一般的には、 ォルガニ ッ ク リ アク ショ ンズ (Organic Reactions ) 第 6巻、 第 3 6 7 — 4 0 9 頁 （ 1 9 5 1 年） あるいは、 ヘテロサイ ク リ ッ ク コ ウノ、'ゥ ンズ (Heterocycl ic Compounds) 第 3 4 巻 （ 1 9 7 8 年） 等に記されているような既知の方法で製造されるが、 A rが上記式 （ II ) で表わされる場合には次に示す方法で製 造することができる。 OORa

(式中 R , , R ₂ , R 3 は上記式 （ E ) の定義に同じ.。 Y は上記式 （ I ) の定義に同じ。 H a 1 はハロゲン原子を表わ し、 また R a は〇卜₄ アルキル基を表わす。 ）

すなわち置換されたチォベンズア ミ ドと 2 —ハロゲン化一 ァシル酢酸のアルキルエステルを直接混合するかまたは、 溶 媒中、 塩基の存在下または非存在下、 室温から 2 0 0 'Cの範 囲、 好ましく は 5 0〜 1 0 0 'Cで反応させる。 かかる塩基と しては ト リ エチルァ ミ ン、 ピリ ジン、 ジメ チルァ ミノ ピリ ジ ン等の有機塩基あるいは無水炭酸力 リウム、 水酸化ナ ト リ ゥ ム等の無機塩基が挙げられる。 また、 溶媒としては反応に悪 影響を及ぼさないのものであればよ く、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 へキサンなどの炭化水素類、 ジォキサン、 メ チル セロソノレブなどのエーテル類、 エタノー ^ 、 イ ソプロノ ノ ー ルなどのアルコ ール類、 あるいは N , N—ジメ チルホルムァ ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド、 ァセ トニ ト リ ルなどが挙げら れる。 中でも、 置換基 R aに相当するアルコール類が好まし い。 得られたエステル誘導体は通常の方法で加水分解され該 当する遊離酸を与える。 一方置換されたチォベンズア ミ ド誘導体は、 通常相当する ベンズア ミ ドに五硫化リ ンゃローソ ン試薬 (Bull.Soc.Chim.

Mil., 87, 223 (1978) ) を加えてベンゼンなどの溶媒中で 反応させるこ とにより製造される。

また相当するベ ンゾ二 ト リ ルに硫化水素を加えてチォベ ン ズア ミ ドを合成する方法 （A.E.S.Fairfull et al J.Chem. Soc, 1952, 742 ) も知られている力 塩酸を飽和させた N_: N—ジメ チルホルムア ミ ド中でチオアセ トア ミ ドを加えて加 熱する方法 （E.C.Taylor et al J . Am . Chem . Soc . , 82» 2656 (I960)) が収率や操作性および経済性の点で好ま しい。

またチアゾール環を形成する場合は、 オルガニ ッ ク シン セシス H , 3 3 2 ( 1 9 5 5 ) や日本国特許 JP 87055号に示 されるようにチオア ミ ド誘導体またはチォベンズア ミ ド誘導 体を単離することな く α—ハロケ ト ン誘導体を反応させても 良い。

A rが上記式 （ Π ) 以外の基で表わされる場合も、 上述と 同様にして目的物を製造するこ とができる。

かく して得られた 2 —ァ リ ール一 5 —チアゾールカルボン 酸誘導体は必要に応じて製薬上許容される非毒性カチォンと の塩に変換される。 この種のカチオンと しては、 N a , Kの よ うなアルカ リ金属カチオ ン、 M g , C a のよう なアルカ リ 土類金属カチオンのほかに通常使用される A 1 > Z nのよう な金属カチオ ン、 あるいは、 ア ンモニア、 ト リ ェチルァ ミ ン- ピリ ジン等の有機塩基が挙げられる。 また、 上記式 （ I ) て 示される化合物が、 その分子中にア ミノ基を有する場合、 該 当する酸付加塩にも変換されう る。 かかる酸としては塩酸、 硫酸、 硝酸などの鉱酸、 あるいは、 酢酸、 安息香酸、 フマル 酸、 マ レイ ン酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 トルエ ンスルホ ン酸、 若しく はダリ シ ン、 ァラニン等のようなア ミノ酸などの製薬 上許容される有機酸が挙げられる。

さらに、 本発明で得られた化合物は、 公知の方法で適当な 賦形剤等を用いて軟カプセル剤、 硬カプセル剤、 錠剤、 顆粒 剤、 散剤、 懸濁剤、 液剤、 シロ ップ剤等の経口剤、 注射荊、 坐剤又は外用剤として提供される。 かかる賦形剤としては植 物油 （例えばトウモロコ シ油、 綿実油、 ココナッツ油、 ァ一 モ ン ド油、 落花生油、 ォ リーブ油等） 、 中鎖脂肪酸ダリセラ イ ド油等の油状エステル、 鉱物油、 ト リカプリ リ ン、 ト リァ セチン等のグリ セ リ ンエステル類、 エタノ ール等のアルコー ル類、 生理食塩水、 プロ ピレングリ コール、 ポ リ エチレ ング リ コ ール、 ワセ リ ン動物油脂、 セルロース誘導体 （結晶セル ロース、 ヒ ドロキ シプロ ピノレセノレロース、 ヒ ドロキ シプロ ピ ノレメ チノレセゾレロース、 メ チゾレセノレロース） 、 ポ リ ビニルピロ リ ドン、 デキス ト リ ン、 乳糖、 マンニ トール、 ソルビ トール、 デンプン等が挙げられる。

有効成分の投与量は、 通常 1〜 5 0 0 iDg Z日 人程度で、 好ましく は 1 0〜3 0 0 nig/日ノ人であり、 このような条件 を満足するように製剤するのが好ましい。

本発明者らは、 上記式 （ I ) の 2 —ァリ一ルチアゾ一ル誘 導体が、 哺乳動物に対する極めて高いキサンチンォキシダ一 ゼ阻害活性および血清尿酸低下作用を有し、 さらに驚くべき こ とに、 強いイ ンターロイ キ ン 1 ( I L 一 1 ) 産生阻害作用 を有することを知見した。 I L 一 1 は白血球活性化、 抗体産 生亢進、 マク ロファージからのサイ ト力イ ンおよび、 P G E ₂ 産生亢進、 骨溶解、 および発熱などを誘発するこ とが知られ、 慢性関節リ ウマチ、 変形性関節症、 骨粗鬆症、 組織拒絶反応、 敗血症、 毒素性ショ ック症候群、 ウ ィ ルスや細菌の感染によ る発熱、 呼吸器疾患等の症状 （所謂ィ ンフルェンザ） 、 慢性 腎炎、 悪性感染による二次的な悪液質、 ケロイ ド形成、 瘢痕 形成、 ク ローン病、 潰瘍性大腸炎、 多発性硬化症、 透析に対 する逆反応等の発症、 進展に関与するこ とが推察されている。 従って、 本発明の 2 —ァリールチアゾ一ル誘導体等は、 痛 風又は高尿酸血症治療剤、 イ ンターロイ キ ン 1産生阻害剤、 上述の腎炎、 肝炎、 関節炎等のような慢性炎症性疾患治療剤 と して用いる こ とができる。 さ らに、 イ ンターロイ キ ン 1 産 生阻害剤としては、 従来の解熱、 抗炎症剤ゃ抗感染症剤とは 全く 異なる治療効果が期待される。

〔実施例〕

次に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 こ れらによって本発明の範囲は限定されるものでない。

実施例 1

3 —イ ソプロボキシチォベンズア ミ ド 3 9 0 mgをェタノ 一 ル 5 m lに溶かし、 2 —ク ロロアセ ト酢酸ェチル 3 6 O mgを加 え、 5時間加熱還流した。 冷却後反応液を濃縮し、 シ リ カゲ ルカ ラムク ロマ トグラフ ィ ー （展開溶媒へキサン ： 酢酸ェチ ル = 9 ： 1 ) により目的物 （ 4 9 0 ni ) を分離した。 得られ た油扰物質をエタノール 5 mlに溶かし 1 N水酸化ナ ト リ ウム 溶液 1 0 mlを加え 7 0 てで 1時間加熱した。 反応後エタノ一 ルを留去し、 1 N塩酸で中和したのち折出した結晶を濾取し, δ 0 %ェタノ一ル水溶液から再結晶して 2 — （ 3 —イ ソプロ ポキシフエニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 3 5 8 nigを得た。 （収率 6 5 %)

m. P . 1 7 7 - 1 7 9 *C

1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；

6.95-7.55 (m, 4H)， 4.65 (m, 1H)_: 2.81 (s, 3H) ,

1.37 (d, 6H, J = 6.2Hz) .

実施例 2

3 —イ ソプロポキシチォベンズア ミ ドに代え 4 ーィ ソプ口 ポキシベンズチォアミ ド 5 8 5踏を用いる以外は、 実施例 1 の操作を繰り返して、 2 — （ 4 一イ ソプロボキシフヱニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 6 2 5 nigを得た。 (収率 7 5 %)

m. P . 1 8 6 — 1 8 8。C

1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；

7.89 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 6.94 (d, 2H, J = 9.0Hz) ,

4.62 (m, 1H), 2.79 (s, 3H) , 1.38 (d, 6H_S J = 6.2Hz) . 実施例 3

3 —二 ト ロチォベンズア ミ ド 7 3 O ni をエタノ ール 5 mlに 溶かし、 2 —ク ロロアセ ト酢酸ェチル 7 2 5 mgを加え、 1 8 時間加熱還流した。 冷却後折出した結晶を濾取し、 エタノ ー ル 1 O mlおよび酢酸ェチル 5 mlの混合溶媒から再結晶をした 得られた結晶 8 9 8 mgの う ち 8 0 O mgをエタノール 1 0 mlに 懸濁し 1 N水酸化ナ ト リ ゥ ム溶液 1 0 mlを加え 7 0 'Cで 2時 間加熱した。 反応後ェタノ一ルを留去し、 1 N塩酸で中和し たのち折出した結晶を濾取し、 5 0 %エタノール水溶液から 再結晶して 4 —メ チル一 2 — ( 3 —ニ ト ロフ エ ニル） 一 5 — チアゾールカルボン酸 5 6 0 nigを得た。 （収率 5 9 %) m. p . 2 3 5 - 2 3 6

Ή - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ;

8.68 (dd, 1H) , 8.35 (dd, 2H) , 7.80 (t_s 1H) ,

2.81 (s, 3H) .

実施例 4

3 —二 ト ロチォベンズア ミ ドに代え 4 —二 ト ロ ベンズチォ アミ ド 7 3 0 mgを用いる以外実施例 3 の操作を橾り返して、

4 ーメ チルー 2 — （ 4 —ニ ト ロ フ ヱニル） 一 5 —チアゾール カルボン酸 4 9 0 ragを得た。 （収率 5 1 % )

m. P . 2 5 2 - 2 5 3

Ή - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ;

8.32 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 8.13 (d, 2H, J = 9,0Hz) ,

2.82 (s, 3H) .

同様にして以下の実施例に示した化合物を製造した。

実施例 5

4 一メ チル一 2 — （ 3 — ト リ フルォ ロメ チノレフ ェ ニル） 一

5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率 4 9 % )

m, P . 1 7 1 - 1 7 2 'C ¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；

7.49-8.27 (m, 4H) , 2.83 (s， 3H) .

実施例 6

4 —メ チルー 2 — （ 4 一 ト リ フルォ ロメ チルフ エニル） ― 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 2 %)

m. P . 〜2 2 0 °C (昇華）

1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；

8.13 (d, 2H, J = 8.1Hz), 7.71 (d, 2H_S J = 8.1Hz) ,

2.80 (s, 3H) .

実施例 7

2 - ( 4 ー シク ロへキ シルメ チルォキ シフエニル） 一 4 — メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 8 8 %)

m. P . 1 9 3 - 1 9 5 ΐ

1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ；

7.89 (d, 2Η, J = 8.8Hz) , 6.90 (d， 2Η, J = 8.8Hz) ,

4.01 (d, 2H, J = 6.2Hz) , 2.76 (s, 3H) ,

0.75 -2.05 (m, 11H) .

実施例 8

2 — ( 4 — （ 3 — シク ロへキ シルプロ ピルォキ シ） フエ二 ル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 8 3 %) m. P . 1 6 8 - 1 6 9

¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ；

7.91 (d, 2H_: J = 8.8Hz) , 6.93 (d, 2H, J = 8.8Hz),

3.99 (t, 2H, J = 6.3Hz) , 2.78 (s, 3H) ,

0.70 -2.00 (m, 15H) . 卖施例 9

2 — ( 4 - ( p — ク ロ 口ペンジノレオキ シ） フ エ ニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボ ン酸 （収率 7 9 %)

m. P . 2 4 5 - 2 4 6 'C

! H - N M R ( D M S O d - 6 ) 6 ;

7.91 (d, 2H, J = 8.8Hz) , 7.46 (s, 4H) ,

7.12 (d, 2H, J = 8.8Hz) , 5.19 (s, 2H) , 2.65 (s, 3H) . 実施例 1 0

2 — ( 4 — （ p — フルォ ロ ベンジルォキ シ） フ エニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 8 1 % ) m. p . 2 5 1 - 2 5 2

Ή - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ；

7.92 (d, 2H, J = 8.8Hz) , 7.05— 7.65 (m, 6H, J = 8.8Hz)

5.17 (s, 2H), 2.66 (s, 3H) .

実施例 1 1

2 — ( 4 —力ノレボキ シメ チルォキ シフ エニル） _ 4 —メ チ ルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 7 9 %)

m. P . 2 4 5 - 2 4 6

実施例 1 2

2 — ( 4 - ( 4 一カルボキ シブチルォキ シ） フ ヱニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボ ン酸 （収率 8 2 % ) m . p . 2 1 9 - 2 2 0 。C

¹ H - N M R ( D M S O d - 6 ) 6 ；

7.89 (d, 2H, J = 8.8Hz) , 7.03 (d, 2H, J = 8.8Hz) , 4.05 (t, 2H, J = 5.1Hz), 2.66 (s, 3H) , 2.30 (t, 2H, J = 6.5Hz), 1.55— 1.90 (m, 6H) .

荬施例 1 3

3 —チォカルバモィル安息香酸 7 2 0 ffl を 1 0 mlのジォキ サンに懸濁し、 2 —ク ロロアセ ト酢酸ェチル 7 2 0 mgを加え 9 0てで 1 8時間加熱した。 冷却後懸濁液から結晶を濾取し エタノール 2 0 mlと少量の水から再結晶し、 7 3 5 ni の 2 — ( 3 —カルボキ シフエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾ一ル カルボン酸ェチルを得た。 （収率 6 3 %) この結晶 2 9 0 mg を 1 N水酸化ナ ト リ ウム 5 mlに溶かし 6 0てで 1時間加熱し た。 反応後 1 N塩酸で中和し、 析出した結晶を濾別し、 8 0 %エタノール水溶液から再結晶して 2 5 8 nigの 2 — （ 3 —力 ルボキ シフエ二ノレ） - ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン 酸を得た。 （収率 8 3 %)

m. P . 2 9 5 - 2 9 6 °C

— NM R ( D M S O d - 6 ) δ ;

8.58 (s， 1H) , 8.05-8.30 (m, 2H) , 7.51 (t: 1H) ,

2.71 (s, 3H) .

実施例 1 4

実施例 1 3 と同様にして 4 一チォカルバモイ ル安息香酸か ら 2 — ( 4 —カルボキシフエニル） 一 4 —メ チル一 5 —チア ゾールカルボン酸ェチルを経て 2 — （ 4 一カルボキ シフユ 二 ル） — 4—メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸を得た。 （収 率 4 9 %)

m . p . > 3 0 0

' H - NM R ( D M S O d— 6 ) 5 ; 8.07 (s, 4H) , 2.70 (s, 3H) .

：施例— 1— i

2 — （ 3 —カルボキシフエニル） 一 4 —メ チル一 5 —チア ゾールカルボン酸ェチル 2 9 0 mgをベンゼン 2 m 1に懸濁し、 チォユルク 口 ラ イ ド 2 m 1を加えて 8 0 てで 3時間加熱した。 反応液を濃縮し、 残渣を 1 , 2 —ジク ロロ工タ ンに溶解して、 2 5 O m の P —ク ロ ロアニリ ンの 1 > 2 —ジク ロ 口エタ ン榕 液 （ 5 ml) に加え、 さ らに ト リ ェチルァ ミ ン 2 0 O mgを加え た。 混合物を 8 0 てで 3 0分間加熱し、 冷却後 1 N塩酸 1 5 mlを加え、 酢酸ヱチル 3 0 mlで 2回抽出した。 有機層を重曹 水及び飽和食塩水で洗浄したのち濃縮乾固して得られた結晶 を 8 0 %エタノール水溶液から再結晶して 2 1 2 m の 2 — ( 3 — ( p — ク ロ 口 フ エ 二ルカ ノレノヾモ イ ル） フ エ 二 レ） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾールカルボン酸ェチルを得た。 これを エタノ ール 3 mlに懸濁し、 1 N水酸化ナ ト リ ゥム溶液 2 mlで 加水分解したのち中和した得られた結晶をヱタノール水溶液 から再結晶して 1 6 2 mgの 2 — （ 3 — （ p —ク ロ ロフヱ ニ ル カ ノレノ モ イ ル） フ エ ニル） 一 4 ーメ チノレー 5 — チアゾールカ ルボ ン酸を得た。 （収率 4 3 %)

m. P . 2 4 6 - 2 4 8

荬施例 1 6

実施例 1 5 と同様にして 2 — （ 4 一カルボキ シフヱニル） — 4 _メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 2 9 0 mgか ら 2 — ( 4 - ( p — ク ロ 口 フ エ 二ルカ ノレノ モ イ ノレ） フ エ ニル） 一 4 一メ チル— 5 —チアゾ一ルカルボン酸 1 7 5 mgを得た (収率 4 7 %)

m. p . 2 7 6 - 2 7 8 °C

^ - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ;

10.47 (s₅ 1H) , 8.10 (s, 4H) , 7,83 (d, 2H, J = 8.8Hz), 7.40 (d, 2H, J = 8.8Hz) , 2.71 (s, 3H) .

実施例 1 7

実施例 1 6で得られた 2 — ( 4 — （ p —ク ロ口フ ヱニルカ ルバモイ ル） フエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカル ボン酸ェチル 1 0 0 を水素化ナ ト リ ゥム及びョゥ化メ チル でメ チル化したのち常法により加水分解して 2 — （ 4 — ( N - ( p —ク ロ 口 フ エ二ノレ） 一 N—メ チノレカスレノ モイ ル） フニ ニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 6 9 ragを得 た。 （収率 7 2 %)

m. P . 2 1 0 - 2 1 2

1 H - N M R ( C D C 1 3 十 C D ₃ 0 D ) δ ；

7.78 (d, 2H, J = 8.6Hz) , 7.37 (d, 2H, J = 8.6Hz) ,

7.21 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 7.02 (d, 2H, J = 9.0Hz) ,

3.48 (s, 3H) , 2.74 (s, 3H) .

実施例 1 8

実施例 1 と同様に して 4 一 （ N , N—ジメ チルァ ミ ノ ） チ ォベンズア ミ ドから 2 — （ 4 — ( N, N—ジメ チルァ ミ ノ ） フエ二ルー 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸を得た。 (収率 6 8 %)

m. P . 2 2 6 - 2 3 1 °C

• H - NM R ( D M S O d - 6 ) δ ; 7.77 (d, 2H, J = 8.9Hz) , 6.76 (d, 2H, J = 8.9Hz) , 3.00 (s, 6H), 2.62 (s, 3H) .

実施例 1 9

実施例 1 と同様にして 3 —ベンゾィ ルチオべンズア ミ ドか ら 2 — ( 3 —べンゾィ ノレフエ二ノレ ） 一 4 一メ チル一 5 —チア ゾールカルボン酸を得た。 （収率 5 7 % )

m. p . 2 1 3 - 2 1 5 °C

' H - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ;

8.05 - 8.35 (m, 2H) , 7.35 - 8.00 (m, 7H) ,

2.71 (s, 3H).

実施例 2 0

実施例 1 と同様にして 4 一ベンゾィ ルベンズチオア ミ ドか ら 2 — ( 4 —ベンゾィノレフエ ニル） 一 4 一メ チル一 5 —チア ゾ一ルカルボン酸を得た。 （収率 4 8 % )

m . . 2 1 7 — 2 1 8 て

Ή - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ；

8.15 (d, 2H, J = 8.4Hz) , 7.85 (d, 2Η, J = 8.4H2) ,

7.45 - 7,90 (m, 5H) , 2.71 (s, 3H) .

実施例 2 1

3 —ク ロ ロチォベンズア ミ ド 3 4 O ra をエタノ ール 1 0 ml に溶かしブロモマロ ン酸ジェチル 5 7 0 nigを加え、 6 0 てで 2時間加熱した。 冷却後結晶を濾別しェタノールから再結晶 して 4 0 8 mgの 2 — ( 3 —ク ロ 口フエニル） 一 4 ーヒ ドロキ シ— 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルを得た。 これを常法に より加水分解して 2 — （ 3 —ク 口口フユニル） 一 4 —ヒ ドロ キ シー 5 _チアゾールカルボン酸 3 0— 6 mgを得た。 （収率 6 0 %)

m. P . 1 0 7 - 1 0 8 て

¹ H - N M R ( D M S 0 d - 6 ) 6

765-800 (m, 2H) , 7.30 -7.45 (m, 2H) .

室施例 2 2

実施例 2 1 と同様にして 4 ーィ ソプロポキシチォベンズァ ミ ド 3 9 0 岈から 4 ー ヒ ドロキ シ一 2 — ( 4 —イ ソ プロポキ シフエニル） 一 5 —チアゾールカルボン酸 2 9 0 m を得た c (収率 5 2 %)

m. p . 1 2 6 - 1 2 7 ΐ

^ - M R C D M S O d - 6 ) 6 ;

7.99 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 7.00 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 4.72 (m, 1H, J = 5.9Hz) , 1.42 (d, 6H= J = 5.9Hz).

実施例 3

実施例 2 2 で得られた 4 —ヒ ドロキ シー 2 _ ( 4 —イ ソ プ 口ポキシフエニル） 一 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルを水 酸化ナ ト リ ウム及びヨウ化メチルでメチル化したのち常法に より加水分解して 2 — ( 4 —イ ソプロポキシフユニル） 一 4 ーメ トキシ— 5 —チアゾ一ルカルボン酸を得た。 （収率 7 2 % )

m. P . 1 0 9 - 1 1 0 °C

¹ H - N M R ( D M S 0 d - 6 ) δ ；

7.90 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 6.91 (d, 2H, J = 9.0Hz) , 4.68 (m, 1H, J = 5.9Hz) , 4.23 (s, 3H) , 1.39 (d, 6H, J = 5.9Hz) .

以下実施例 1 〜 4 の方法と同様にして対応するベンズチォ ア ミ ドから、 それぞれ次の化合物を製造した。

実施例 2 4

2 - ( 2 —ク ロ 口 一 5 _ニ ト ロ フ エ二ノレ） _ 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボ ン酸 （収率 6 6 %)

m. P . 2 8 0 - 2 8 5 ΐ

' Η - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ；

9.21 (d, 1Η, J = 2.7Hz) ,

8.11 (dd, 1H, J = 8.9Hz, J = 2.7Hz) ,

7.59 (d, 1H, J = 8.9Hz) , 2.84 (s, 3H) .

実施例 2 5

2 - ( 3 —ァセチルー 4 — ヒ ド ロキシフエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率 3 8 % )

m. P . 2 5 1 - 2 5 3 て

Ή - N M R ( D M S O d - 6 ) 6 ；

8.36 (d, 1H, J = 2.2Hz),

8.00 (dd, 1H, J = 8.7Hz₅ J = 2.2Hz) ,

6.96 (d, 1H, J = 8.7Hz) , 2.7 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H) . 実施例 2 6

2 - ( 3 , 5 — ビス ト リ フルォ ロメ チルフ エ ニル） _ 4 一 メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 7 2 % )

m. p . 2 0 0 。C (异華）

¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ；

8.42 (s, 2H), 7.97 (s, 1H) , 2.85 (s, 3Η) . 荬施例 2 T

2— （ 3 , 5 —ジク ロ 口 フエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チ ァゾールカルボン酸 (収率 7 7 %)

m. p . 2 7 0て （昇華）

¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；

8.11 (S, 2Η) , 7.68 (s, 1H) , 2.81 (s, 3H) .

荬施例 2 8

2 - ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ー 4 — ヒ ドロキ シフエ ニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 6 4 % )

m. p . 2 6 0 ΐ (昇華）

^ - NMR ( C D C l s ) S ；

7.81 (s, 2H), 2.71 (s, 3H) .

実施例 2 9

2— ( 3 , 5 —ジー t 一ブチル一 4 ー ヒ ドロキ シフ エニル〕 — 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 9 % ) m. p . 2 6 1 - 2 6 2

¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；

7.80 (s, 2H), 5.58 (s, 1H) , 2.79 (s, 3H) ,

1.49 (s, 18H) .

荬施例 3 0

2 - ( 3 , 5 — ジメ チルー 4 ー ヒ ドロキシフ エニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 9 % )

m. P . 2 5 6 - 2 5 7 °C

¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ；

7.62 (s₅ 2H), 2.77 (s, 3H) ₅ 2.30 (s, 6H) . 荬施例 3 1

( 1 ) 4 — ヒ ド ロ キ シ— 3 —ニ ト ロ べ ンズアルデヒ ド 5. 0 g、 塩酸ヒ ドロ キ シァ ミ ン 2. 5 g及びギ酸ナ ト リ ウ ム 3. 6 gの混合物をギ酸 3 5 ml中で 5時間加熱還流した。 冷却後、 水を加えて折出した結晶を濾取して 4 — ヒ ドロキ シ一 3 —二 ト ロ べンゾニ ト リ ル 4. 3 gを得た。 これにチオアセ ト ア ミ ド 3. 5 gを加え、 塩酸で飽和した N , N—ジメ チルホルム ア ミ ド 1 2 ml中で 8 0 'C , 1 時間加熱した。 反応後 3 0 mlの 水と 2 N水酸化ナ ト リ ウム 1 8 mlで中和したのち折出した結 晶を濾取し、 更にエタノールよ り再結晶して 4 ー ヒ ドロキ シ — 3 —二 トロチォベンズア ミ ド 3. 9 gを得た。 これをエタ ノール 3 O mlに溶かし、 2. 7 gの 2 —ク ロロアセ ト酢酸ェ チルを加えて 5時間加熱還流した。 冷却後折出した結晶を濾 取し、 さ らにエタノールより再結晶して 2 — ( 4 —ヒ ドロキ シ一 3 —ニ ト ロ フ エ ニル） 一 4 —メ チル一 5 _チアゾールカ ルボン酸ェチル 3. 4 gを得、た。 （収率 3 7 %)

( 2 ) ( 1 ) で得られた 2 — ( 4 —ヒ ドロキ シー 3 —ニ ト ロ フエニル） — 4 —メ チルチアゾール一 5 —カルボ ン酸ェチル 2 0 0 mgを N , N—ジメ チルホルムア ミ ド 3 m 1に溶かし、 無 水炭酸ナ ト リ ウム 5 4 0 nigと イ ソ プロ ビルプロ マイ ド 4 4 0 mgを加え、 7 0 °Cで 1 8時間加熱した。 冷却後、 水 2 O mlを 加え酢酸ェチル 3 0 mlで 2回抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗净したのち溶媒を留去して得られた結晶をエタ ノ ールよ り再結晶して 2 — （ 4 —ィ ソプロポキ シ一 3 —二 ト ロ フ エ 二 ル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカノレボン酸ェチル 1 7 2 踏を得た。 これを常法により加水分解して、 得られた結晶を 8 0 %ェタノ 一ル水溶液から再結晶して、 2 — （ 4 — イ ソプ 口ポキ シ一 3 —二 ト ロ フエニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾ 一ルカルボン酸 1 3 5 mgを得た。 （収率 6 5 %)

m. p . 2 1 1 - 2 1 3 °C

XH - NM R ( D M S O d - 6 ) 6 ;

8.37 (d, 1H, J = 2.2Hz) ₅

8.16 (dd, 1H, J = 9.2Hz, J = 2.2Hz) ,

7.49 (d, 1H， J = 9.2Hz) ₅ 4.93 (m, 1H, J = 6.1Hz),

2.67 (s, 3H), 1.32 (d, 6H, J = 6.1Hz).

以下同様にして次の化合物を製造した。

室施例 3 2

2 — ( 4 —シク ロへキ シルメ チルォキ シ一 3 —二 ト ロ フエ ニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 9 %)

m. p . 2 2 8 - 2 3 0 ΐ

Ή -NMR ( D M S O d - 6 ) δ

8.45 (d, 1H, J = 2.3Hz) ₅

8.10 (dd₅ 1H, J = 8.9Hz, J = 2.3Hz),

7.12 (d_a 1H， J = 8.9Hz) , 3.96 (d, 2H₅ J = 5.7Hz) _:

2,79 (s, 3H) , 0.90-2.15 (m, 11H) .

実施例 3 3

2— ( 4—エ ト キ シ一 2 —ニ ト ロフエ二ノレ） — 4 —メ チル — 5 —チアゾールカルボン酸。 （収率 5 9 %)

m. p . 2 3 4 - 2 3 6 Ή - N M R ( D M S O d - 6 ) δ \

8.39 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,

8.17 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,

7.46 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 4.31 (q, 2H, J = 7.0Hz)， 2.67 (s, 3H) , 1.38 (t, 3H, J = 7.0Hz) .

荬施例 3 4

2 — （ 4 — イ ソ ブチルォキ シ一 3 —ニ ト n フ エ 二クレ） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 4 2 % )

m . . 2 1 0 - 2 1 2

1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；

8.45 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,

8.11 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz),

7.13 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 3.94 (d₅ 2H_S J = 6.8Hz) ,

2.80 (s， 3H) , 2.00 - 2.35 (m, 1H) ,

1.17 (d, 6H, J = 6.8Hz) .

実施例 3 5

実施例 3 1 と同様にして 4 —ク ロロ ー 3 —二 ト ロ べンズァ ルデヒ ド 3. 4 gから 2 — ( 4 —ク ロ 口 一 3 —ニ ト ロ フエ 二 ル） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 2. 9 gを得た。 （収率 4 8 %) これを 3 3 0 nig取り、 エタノール 5 mlに溶かし無水炭酸カ リ ウム 2 0 0 nigと 2 —メ ルカ プ ト ブ 口パン 8 0 mgを加え 8 0 てで 2時間加熱した。 反応後、 ェタ ノ一ルを留去し、 水 2 0 mlを加えて酢酸ェチル 3 0 mlで 2回 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗净したのち溶媒を留去し て得られた結晶をエタ ノ ールよ り再結晶して 2 — （ 4 一 イ ソ プロ ビルチオ一 3 —二 ト ロ フ エニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チ ァゾールカルボン酸ェチル 2 1 3 mgを得た。 これを常法によ り加水分解して、 得られた結晶をェタノ一ルから再結晶して 2 - ( 4 —イ ソプロ ピルチオ— 3 —二 ト ロフエニル） 一 4 — メチルー 5 —チアゾールカルボン酸 1 6 2 nigを得た。 （収率 4 8 %)

m. P . 2 3 3 - 2 3 5 °C

^ - M R ( D M S O d - 6 ) 6 ;

8.64 (d, 1H, J = 2.1Hz) ,

8.03 (dd, 1H, J = 8.5Hz, J = 2.1Hz) ,

7.44 (d, 1H, J = 8.5Hz) , 3.59 (m, 1H, J = 6.6Hz) ,

2.74 (s, 3H) , 1.39 (d_s 6H, J = 6.6Hz) .

荬施例 3 6

実施例 3 5 と同様にして 2 — ( 4 —ク ロ ロ ー 3 —二 ト ロ フ ェニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルカ、 ら p —ク ロロチオフヱノールを反応させて 2 — （ 4 一 （ P — ク ロ 口フエ二ルチオ） 一 3 —二 ト ロフエニル） 一 4 一メ チル 一 5 —チアゾールカルボン酸を得た。 （収率 6 5 %)

m. p . 2 5 0 て （昇華）

^ - NM R ( D M S O d - 6 ) δ ；

8.74 (d, Iff, J = 2.0Hz) ,

8.08 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.0Hz) ,

7.66 (s, 4H) , 7.00 (d, 1H, J = 8.8Hz) ,

2.68 (s, 3H) . 荬施例 3 7

実施例 3 5 と同様にして得た 2 — ( 4 —ク ロ口— 3 —二 ト 口 フエ ニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチ ルをジェチルァ ミ ン中で加熱したのち加水分解して 2 — （ 4 一 ( N , N— ジェチルァ ミ ノ ） 一 3 —ニ ト ロ フ エニル） 一 4 一メ チル— 5 —チアゾールカルボ ン酸を得た。 （収率 5 6 % ) m . P . 2 0 8 - 2 1 0 て

Ή - NM R ( D M S O d - 6 ) δ ；

8.24 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,

7.84 (dd, 1H, J = 8.9Hz, J = 2.2Hz) ,

7.02 (d, 1H, J = 8.9Hz) , 3.21 (q, 4H) ,

2.66 (s, 3H) , 1.10 (t, 6H) .

実施例 3 8

実施例 3 7 と同様に して 2 — ( 4 — ク ロ 口 一 3 —ニ ト ロ フ ェニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルを ピロ リ ジ ン中で加熱したのち加水分解して 2 — ( 4 — モルホ リ ノ 一 3 —ニ ト ロ フ エニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾ一ル 力ルボン酸を得た。 （収率 5 7 %)

m. p . 2 1 8 — 2 2 0 'C

Ή - N M R ( D M S O d — 6 ) ；

8.26 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,

7.95 (dd, 1H, J = 9.0Hz, J = 2.2Hz) ,

7.12 (d, 1H, J = 9.0Hz) , 3.05 - 3.45 (m, 4H) ,

2.65 (s, 3H) , 1.70— 2.30 (m, 4H) .

実施例 3 1 と同様にして実施例 3 9から 4 2までの化合物 を製造した。

実施例 3 9

2 - ( 4 - ( 2 —エ トキ シェチルォキ シ） 一 3 —二 ト ロ フ ェニル） — 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 7 3 %) 。

m, p . 1 9 7 — 1 9 9 。C (分解）

^ - NM R ( D M S O - d 6 ) δ ;

8.45 (d, 1H， J = 2.4Hz),

8.10 (dd_a 1H, J = 8.8Hz, J = 2.4Hz) ,

7.20 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 4.35 (t, 2H, J = 4.8Hz) _;

3.86 (t, 2fi, J = 4.8Hz) , 3.63 (q, 2H, J = 7.0HZ)：

2.79 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 7.0Hz).

実施例 4 0

2 - ( 4 —イ ソペンチルォキ シー 3 —ニ ト ロ フ エニル） 一 4 —メ チル一 5 _チアゾ一ルカルボン酸 （収率 6 8 % ) 。

m. . 2 1 7 — 2 1 9 。C

1 H - N M R ( C D C 1 ₃ ) 6 ；

8.41 (d, 1H, J = 2.2Hz),

8.09 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,

7.13 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 4.20 (t, 2H, J = 6.4Hz) ,

2.77 (s, 3H) , 1.6-2.0 (m, 3H) ,

0.98 (d, 6H, J = 5.9Hz) .

実施例 4 1

2 — ( 4 - n ^キ シルォキ シ一 3 —ニ ト ロ フエニル） 一

4 一メ チル一 5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率 6 2 % ) 。 m. P . 1 9 4 - 1 9 5 t

Ή - N R ( D M S O - d ₆ ) δ ;

8.41 (d, 1H, J = 2.2Hz),

8.19 (dd, 1H, J = 9.0Hz, J = 2.2Hz) ,

7.47 (d, 1H, J = 9.0H2) , 4.24 (t， 2H, J = 6.2Hz) ,

2.67 (s, 3H) , 0.75 - 1.97 (m, IIH) .

実施例 4 2

2 — ( 4 - ( 2 —ェチルブチルォキ シ） — 3 —ニ ト ロフユ ニル） 一 4 —メ チルー 5 _チアゾールカルボ ン酸 （収率 5 9 %) 。

m. P . 2 3 0 - 2 3 1 。C

Ή - N M R ( D M S O - d ₆ ) δ ；

8.41 (d, 1H, J = 2.0Hz) ,

8.19 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.0Hz),

7.50 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 4.15 (d, 2H， J-5.7Hz) ,

2.68 (s, 3H) , 1.1-1.9 (m, 5H) ,

0.91 (t, 6H, J = 6.6Hz) .

実施例 4 3

4 一ク ロ ロー 3 —二 ト ロべンゾニ ト リ ル 1 . 8 3 gおよび ネオペンチルアルコール 1 . 0 6 gを N , N— ジメ チルホル ムア ミ ド 1 0 mUこ溶かし、 0 ΐに冷却したのち水素化ナ ト リ ゥム （ 6 0 %in oil) 4 8 0 mgを徐々に加えた。 3 0分後 1 N塩酸を 1 3 ml加え、 析出した結晶を濾取し、 4 一ネオべン チルォキ シ一 3 —二 ト ロべンゾニ ト リ ル 2. 1 2 gを得た。 これにチオアセ トア ミ ド 1 . 2 gを加え、 塩酸で飽和した >； N—ジメ チルホルムア ミ ド 7 m 1中で 8 0 て， 1時間加熱した 反応後 3 0 mlの水と 2 N水酸化ナ ト リ ウム 1 8 ml中で中和し たのち、 下層を分離して乾燥した。 これをエタノール 3 0 ml に溶かし、 2. l l gの 2 —ク ロ ロアセ ト酢酸ェチルを加え て 5時間加熱還流した。 冷却後折出した結晶を濾取し、 さら にエタノ ールよ り再結晶して 4 一メ チル _ 2 — （ 4 一ネオべ ンチルォキ シ一 3 —二 ト ロ フエ ニル） 一 5 —チアゾ一ルカル ボン酸ェチル 2. 3 8 gを得た （収率 6 3 %) 。 これを.常法 により加水分解して、 得られた結晶を 8 0 %ェタノ一ル水溶 液から再結晶して、 4—メ チル一 2 — （ 4 一ネオペンチルォ キ シー 3 —二 ト ロ フエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾール カルボン酸 1. 9 8 gを得た （収率 9 0 %) 。

m. P . 2 4 2 - 2 4 5 'C

1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；

8.47 (d、 1H, J = 2.2Hz) ,

8.15 (dd, 1H， J = 8.8Hz, J = 2.3Hz),

7.12 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 3.80 (s, 2H) , 2.80 (s, 3H) ,

1.09 (s， 9H) .

実施例 4 4

実施例 3 7 と同様にして、 2 — （ 4 一クロロ ー 3 —二 トロ フエニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸ェチル をピペリ ジン中で反応させたのち、 得られた 4 —メチルー 2 - ( 3 —二 ト ロ 一 4 ー ピペリ ジノ フ エニル） 一 5 —チアゾ一 ルカルボン酸ェチルを常法によ り加水分解して 4 ーメ チルー 2 — （ 3 —ニ ト ロ 一 4 —ピペ リ ジノ フ エニル） 一 5 —チアゾ 一ルカルボン酸 1 3 5 mgを得た （収率 6 3 % ) 。

m. P . 2 4 9 — 2 5 1 て （分解）

Ή - N M R ( D M S O - d ₆. ) δ ；

8.30 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,

8.01 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,

7.31 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 3.0-3.3 (m, 4H) ,

2.66 (s, 3H) , 1.5- 1.8 (m, 6H) .

実施例 4 5

実施例 3 7 と同様にして 2 — （ 4 —ク ロ ロ ー 3 —二 ト ロフ ェニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルを モルホ リ ン中で反応させたのち、 得られた 4 —メ チルー 2 - ( 4 _モルホ リ ノ ー 3 —二 ト ロ フ エニル） 一 5 —チアゾール 力ルポン酸ェチルを常法によ り加水分解して 4 ーメ チルー 2 一 （ 4 一モルホ リ ノ 一 3 _ニ ト ロ フ エ ニル） _ 5 —チアゾー ルカルボン酸を得た （収率 7 1 % ) 。

m. P . 2 5 1 - 2 5 2 て

Ή - N M R ( D M S O - d _b ) δ ；

8.35 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,

8.08 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,

7.36 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 3.6 - 3.9 (m_: 4H) ,

3.0-3.3 (m, 4H) , 2.67 (s, 3H) .

卖施例 4 6

実施例 3 7 と同様にして 2 — ( 4 — ク ロ 口 — 3 —ニ ト ロフ ェニル） — 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸工チルを 1 ーメ チルビペラジ ン中で反応させたのち得られた 4 ーメ チ ルー 2 — ( 4 - ( 4 ーメ チルビペラ ジニル） 一 3 —二 ト ロフ ヱニル） 一 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルを常法により加 水分解して 4 ーメ チルー 2 - ( 4 ( 4 ーメ チルビペラジニ ル） 一 3 —ニ ト ロ フ エニル） 一 5 チァゾ一ルカルボン酸を 得た （収率 5 8 %) 。

m. P . 2 1 8 — 2 2 0。C

^J H - NM R ( D M S O 一 " ） <5 ;

8.33 (d₅ 1H, J = 2.2Hz),

8.05 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,

7.37 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 2.9— 3.4 (m, 4H) ,

2.66 (s, 3H), 2.3-2.7 (m, 4H) ₃ 2.29 (s, 3H) .

実施例 4 7

2— （ 4 —ク ロ ロー 3 —ニ ト ロ フ エニル） 一 4 ーメ チル一

5 —チアゾールカルボン酸ェチル 2 0 0 mgをィ ソプロパノー

Jレ 5 mlに懸濁し、 室温下、 水素化ナ ト リ ウム （ 6 0 %in oil)

6 O mgを加えた。 2 0時間後水 2 0 mlを加え、 結晶を濾取し てエタノールより再結晶すると 2 ― ( 4 —ィ ソブロボキシー 3 —二 ト ロ フエニル） 一 4ーメ チルー 5 —チアゾールカルボ ン酸イ ソプロ ピルエステル 1 6 5 mgが得られた （収率 7 4 %) m. P . 9 1 - 9 2 *C

¹ H - N M R ( C D C " ) 6 ；

8.37 (d, 1H， J = 2.2Hz) _:

8.07 (dd, 1H, J = 8.9Hz, J = 2.2Hz) ,

7.15 (d, 1H, J = 8.9Hz) , 5.1—5.4 (m, 1H) ,

4.6-4.9 (m, 1H) , 2.76 (s, 3H) ₅ 1.2— 1.6 (m, 12Hj . 実施例 4 8

実施例 4 7 と同様にして 2 — （ 4 —ク ロ口 一 3 —ニ ト ロフ ェ ニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチル 2 0 0 nigから 2 — ( 4 —イ ソ ブチルォキ シ一 3 —二 ト ロ フ エ ニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾ一ルカルボン酸ィ ソ ブチル エステル 1 6 O mgが得られた （収率 6 7 %) 。

m. P . 1 1 2 — 1 1 3 。C

Ή - N M R ( C D C 1 ₃ ) δ ；

8.43 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,

8.10 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,

7.11 (d, 1H, J==8.8Hz) , 4.09 (d, 2H， J = 6.6Hz) ,

3.93 (d, 2H, J = 6.4Hz) , 2.77 (s, 3H) ,

1.9-2.4 (m, 2H), 0.9— 2.2 (m, 12H) .

荬施例 4 9

( 1 ) 2 — （ 4 ー ヒ ドロキ シ一 3 —二 ト ロ フ エニル） 一 4 — メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 5. 0 gをェタノ ール 1 2 0 mlおよび酢酸ェチル 6 0 mlに溶かし、 濃塩酸 2 ml および、 1 0 %パラジゥム触媒 5 0 O m を加え、 水素雰囲気 下室温で一昼夜攪拌した。 反応後、 メ タ ノ ールおよび水を加 えて濾過し、 濾液を濃縮した。 得られた結晶を 2 N塩酸 2 5 mlおよびァセ ト ン 2 5 mlに懸濁し、 これに亜硝酸ナ ト リ ウム 1 . 2 gを 8 mlの水に溶かした溶液を氷冷下で徐々に滴下し た。 一方、 塩化第一銅 2. 2 gを 2 N塩酸 1 5 mlに懸濁し、 先のジァゾ二ゥム塩溶液を氷冷下で徐々に加えた。 滴下終了 したのち、 反応液を 6 0 'Cに加温し一時間後、 水 1 0 0 mlを 加え、 折出した結晶を濾取した。 これをシリ 力ゲルク 口マ ト グラフィ一により精製すると 4. 4 gの 2 — ( 3 —ク ロロ ー 4 ーヒ ドロキシフエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカ ルボン酸ェチルが得られた （収率 9 1 %) 。

( 2 ) ( 1 ) で得られたフヱノール誘導体 3 0 0 nigを N , K —ジメチルホルムア ミ ド 5 mlに懸濁し、 無水炭酸力 リ ウム 6 9 0 mgおよびェチルプロマイ ド 5 5 0 ni を加え、 7 0 °Cで 一昼夜攪拌した。 反応終了後、 水にあけエーテルで抽出した のち有機層を濃縮すると結晶性の生成物が得られた。 これを 常法により加水分解したのち再結晶により精製すると 2 3 0 m の 2 — （ 3 —ク ロロー 4 一エ トキシ'フエニル） 一 4 —メ チ ルー 5 —チアゾールカルボン酸が得られた （収率 7 1 % ) 。

m. P . 2 1 9 — 2 2 0 'C

J H - NM R ( D M S O - d ₆ ) δ ;

7.96 (d, 1H, J = 2.4Hz),

7.82 (dd, 1H， J = 8.6Hz, J = 2,4Hz),

7.23 (d, 1H, J = 8.6Hz) , 4.20 (q, 2H, J = 7.0Hz) ,

2.66 (s, 3H) , 1.40 (t, 3H, J = 7.0Hz) .

以下同様にして次の化合物を製造した。

実施例 5 0

2 - ( 3 —ク ロ口 一 4 一イ ソプロポキシフエニル） 一 4 — メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 6 5 % ) 。

m. P . 1 9 9 - 2 0 0 。C

^J H - N M R ( D M S O - d ₆ ) δ ;

7.98 (d, 1H, J = 2.2Hz) , 7.86 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ,

7.26 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 4.78 (q, 1H, J = 6.2Hz) :

2.66 (s, 3H) , 1.34 (d, 6H, J = 6.2Hz) .

実施例 5 1

2 — （ 3 —ク ロ ロ ー 4 —イ ソブチルォキシフエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 8 % ) 。

m. p . 1 8 2 — 1 8 3 。C

Ή - N M R ( D M S O - d ₆ ) 6 ;

7.98 (d, 1H, J = 2.0Hz) ,

7.87 (dd, 1H, J = 8.4Hz, J = 2.0Hz) ,

7.23 (d, 1H, J = 8.4Hz) , 3.92 (d, 2H, J = 6.4Hz) , 2.66 (s, 3H), 1.9-2.3 (m, 1H),

1.03 (d, 6H_S J = 6.6Hz) .

実施例 5 2

2 — ( 3 _ク ロ 口一 4 —イ ソペンチルォキ シフエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 6 7 % ) 。 m. P . 1 6 5 — 1 6 6 て

Ή - N M R ( D M S O - d ₆ ) δ ；

7.98 (d, 1H, J = 2.0Hz) ,

7.88 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2.0Hz) ,

7.26 (d, 1H, J = 8.6Hz) , 4.17 (t, 2H, J = 6.4Hz) , 2.66 (s, 3H) , 1.5-1.9 (m, 3H) ,

0.96 (d, 6H， J = 5.9Hz) . 実施例 5 3

2 — ( 3 -ク ロ ロー 4 一 （ 2 —ェチルブチルォキシ） フエ ニル） — 4 一メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 6 2 % ) 。

m . p . 1 δ 4 - 1 5 6 ΐ

' H - N R ( D M S O - d ₆ ) δ ;

7.97 (d, 1H, J = 2.0Hz) ,

7.87 (dd, 1H, J = 8.6H_Z) J = 2.0Hz) ,

7.26 (d, 1H, J = 8.6Hz) , 4.04 (d, 2H, J = 5.1Hz) , 2.66 (s, 3H) , 1.3-1.8 (m, 5H) ,

0.92 (d, 6H, J = 7.0Hz) .

荬施例 5 4

2 — ( 3 —ク ロ口一 4 一ネオペンチルォキシフエニル） 一

4 —メチル— 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 4 9 %) 。 m. p . 2 1 8 - 2 2 0 *C

r H - N M R ( D M S O - d ₆ ) 6 ;

7.98 (d, 1H， J=2.2Hz),

7.87 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2.2Hz) ,

7.21 (d, 1H, J = 8.6Hz), 3.79 (s, 2H)， 2.66 (s, 3H) _; 1.05 (s, 9H) .

実施例 5 5

2 — （ 3 —クロ 口一 4 — ( 2 —エ トキシェチルォキシ） フ ェニル） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾールカルボン酸 （収率

5 1 %) 。

m. P . 1 4 7 - 1 4 8 *C ¹ H - N M R ( D M S O' 一 " ) 6 ；

7.99 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,

7.88 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2.2Hz) ,

7.27 (d, 1H, J = 8.6Hz) , 4.2— 4.4 (m, 2H) ,

3.7-3.9 (m, 2H) , 3.55 (q, 2H, J = 6.8Hz) ,

2.66 (s, 3H) , 1.14 (t, 3H, J = 6.8Hz) .

荬施例 5 6

2 — ( 3 —ク ロ 口 一 4 一 （ 2 —モルホ リ ノ エチルォキ シ） フ エ ニル） 一 4 _メ チル _ 5 —チアゾールカルボ ン酸 （収率 5 7 % ) o

m. P . 2 0 7 - 2 0 9 t

' H - N M R ( D M S O 一 " ） （5 ;

7.98 (d, 1H, J = 2.0Hz) ,

7.87 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2.0Hz) ,

7.27 (d, 1H, J = 8.6Hz) , 4.27 (t, 2H, J = 5.6Hz) , 3.5-3.7 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J = 5.6Hz),

2.66 (s, 3H) , 2.4-2.7 (m, 4H).

実施例 5 7

2 - ( 3 — ク ロ 口 一 4 一 （ 2 — ビペリ ジノ エチルォキ シ） フエニル） — 4 一メ チル _ 5 —チアゾールカルボ ン酸 （収率 4 9 % ) 。

m. P . 2 4 0 — 2 4 3 て （分解）

' H - N M R ( D M S O - d ₆ ) 6 ；

7.94 (d, 1H, J = 2.0Hz),

7.81 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2.0Hz) , 7.25 (d, 1H, J = 8.6Hz) , 4.32 (t, 2H, J = 5.5Hz) ₅ 2.94 (t, 2H, J =5.5Hz) , 2.66 (s, 3H) ,

2.5-2.8 (m_: 4H) , 1.3— 1.8 (m, 6Ά) .

実施例 5 8

2 — （ 3 —ク ロ ロー 4 一 （ 4 一フルォロベンジルォキシ） フエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率 6 3 %) 。

in. P . 2 6 0 - 2 6 5 ΐ (舁華）

^J H - N M R ( D M S O - d ₆ ) ^ ；

8.01 (d, U, J = 2.2Hz),

7.90 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2. Hz) ₃

7.1-7.7 (m, 5H), 5.28 (s, 2H) , 2.66 (s, 3H) .

実施例 5 9

( 1 ) 実施例 3 1 と同様にして 4 一クロロー 3 —二 トロベン ズアルデヒ ド 5. 0 gより 2 — （ 4 一ク ロロー 3 —二 ト ロフ ェニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチル

4. 6 gを得た （収率 5 1 %) 。 これを 1. 0 g とり、 モル ホリ ン 1 0 ml中で 2時間攪拌したのち水 3 0 mlを加え、 結晶 を濾取した。 この結晶をエタノールより再結晶して 4 —メ チ ル一 2 — ( 4 —モルホ リ ノ 一 3 —二 トロフエニル） 一 5 —チ ァゾ一ルカルボン酸ェチル 1. 0 2 gを得た （収率 8 9 %) 。

( 2 ) この 4 一メ チル一 2 - ( 4 —モルホリ ノ ー 3 —ニ ト ロ フエニル） 一 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチル 1. 0 gをェ タノ ール 8 0 mlに懸濁し、 1 0 %パラジゥム触媒 2 0 0 mgを 加え水素雰囲気下で攬拌した。 7時間後、 触媒を濾まし、 濾 液を濃縮したのち得られた結晶生成物を 5 N塩酸 1 O mlおよ びァセ ト ン 1 0 mlに懸濁し、 これに亜硝酸ナ ト リ ウ ム 1 8 0 nigを少量ずつ加えた。 一方、 塩化第一銅 3 4 0 ni を 2 Nの塩 酸 5 mlに懸濁し、 これに先のジァゾニゥム塩溶液を氷冷下徐 々に加えた。 滴下終了後、 6 0てで 3 0分間加熱したのち水 を加えて析出した結晶を濾取した。 これをシ リ カゲルク ロマ トグラフィ一により精製すると 2 — （ 3 —クロロ ー 4 —モル ホ リ ノ フ エニル） 一 4 ーメ チルー 5 _チアゾ一ルカルボン酸 ェチル 5 2 0 mgが得られた。 これを常法により加水分解して. アセ ト ン一水より再結晶すると 2 — ( 3 —ク ロロ ー 4 一モル ホ リ ノ フ エニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 2 4 0 ragが得られた （収率 2 7 %) 。

m. P . 2 2 8 - 2 2 9 t (分解）

1 H - N M R ( C D C 1 a + C D 3 0 D ) 6 ；

7.89 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,

7.72 (dd, 1H, J = 8.4Hz, J = 2.2Hz),

7.05 (d， 1H， J = 8.4Hz) , 3.7-3.9 (m, 4H) ,

2.9-3.1 (m, 4H), 2.64 (s, 3H) .

以下同様にして次の化合物を製造した。

実施例 6 0

2 — ( 3 —ク ロ ロ ー 4 ー ピペリ ジノ フ エニル） 4 ーメ チ ルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 1 9 % ) 。

m. P . 2 2 7 - 2 3 0 ΐ (分解）

Ή - N M R ( D M S O - d ₆ ) δ ；

7.94 (d, 1H, J = 2.0Hz) , 7.84 (dd₅ 1H, J = 8.1H_Z! J = 2.0Hz) ,

7.19 (d, 1H, J = 8.1Hz) _t 2.9— 3.2 (m, 4H) ,

2.B6 (s, 3H) , 1.5— 1.8 (m, 6H) .

荬施例 6 1

2 - ( 3 — ク ロ 口 一 4 — ( 4 一ク ロ 口 フエ二ルチオ） フ エ ニル） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率 3 2 % ) 。

m. P . 2 3 8 - 2 4 0 °C 5

o

^ - N M R ( D M S O - d 6 ) 6 ;

8.05 (d, 1H, J = 1.8Hz) ,

7.80 (dd, 1H, J = 8.41iz₅ J = 1.8Hz),

7.55 (s, 4H) , 6.99 (d, 1H, J = 8.4Hz) , 2.66 (s, 3H) . 実施例 6 2

実施例 6 1 の製造中間体として得られた 2 — （ 3 —ク口口 - - ( 4 一ク ロ 口 フエ二ルチオ） フエニル） 一 4 一メ チル 一 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチル 3 5 0 m を酢酸 5 mlに懸 濁し、 3 0 %過酸化水素水 3 mlを加え 5時間攪拌した。 反応 後水を加えて圻出した結晶を濾取し、 シリ カゲルク ロマ トグ ラフィ一により精製したのち、 常法により加水分解すると 2 ― ( 3 —ク ロ ロ ー 4 — ( 4 ' —ク ロ 口フエニルス ,レフ ィ ニル） フエニル） 一 4 一メ チル一 5 チァゾ一ルカルボン酸 8 5 nig が得られた （収率 2 6 %) 。

m. P . 2 5 7 - 2 5 9

1 H - N M R ( D M S O d _b ) δ

8.0-8.4 (m, 3H) , 7.70 (q, 4H, J = 8.8Hz) , 2.68 (s, 3H) .

荬施例 6 3

( 1 ) ( 4 — ヒ ドロキシ— 3 —ニ ト ロフエニル） 一 4 メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 5. 0 gをェタノ ール 1 2 0 m 1および酢酸ェチル 6 0 m 1に溶かし、 1 0 %パラ ジゥム触媒 5 0 O mgを加え、 水素雰囲気下室温で一昼夜攪拌 した。 反応後、 ク ロ口ホルムを加えて濾過し、 濾液を濃縮し た。 得られた結晶を臭素水素酸 2 mK 水 1 0 mlおよびァセ ト ン 2 5 mlに懸濁し、 これに亜硝 5 酸ナ ト リ ウム 1 . 2 gを 8 ml の水に溶かした溶液を氷冷下で徐々に滴下した。 一方、 臭化 第一銅 2. 2 gを臭化水素酸 2 mlおよび水 1 0 mlに懸濁し、 先のジァゾ二ゥム塩溶液を氷冷下で徐々に加えた。 滴下終了 したのち、 反応液を 6 0 てに加温し一時間後、 水 1 0 O mlを 加え、 圻出した結晶を濾取した。 これをシリ 力ゲルク 口マ ト グラフィ一により精製する と 3. 6 g の 2 — （ 3 —プロモ一 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 4 —メ チル一 5 —チアゾ一ルカ ルボン酸ェチルが得られた （収率 6 5 %) 。

( 2 ) ( 1 ) で得られたフユノ ール誘導体 3 4 0 ragを N > N ージメ チルホルムァ ミ ド 5 mlに懸濁し、 無水炭酸力リ ゥム 6 9 0 mgおよびイ ソプチルブロマイ ド 6 9 0 mgを加え、 7 0 てで一昼夜攪拌した。 反応終了後、 水にあけエーテルで抽出 したのち有機層を濃縮すると結晶性の生成物が得られた。 こ れを常法により加水分解したのち再結晶により精製すると 3 1 0 mgの 2 — ( 3 —ブロモ一 4 —イ ソブチルォキシフエ二 ル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸が得られた (収率 7 8 %) 。

m. P . 2 0 0 - 2 0 2

Ή - NM R ( D M S O - d ₆ ) δ ;

8.18 (d, 1H, J = 2.2Hz) ,

7.88 (dd, 1H, J = 8.6Hz, J = 2.2Hz) ,

7.19 (d, 1H, J = 8.6flz) , 3.89 (d, 2H, J = 6.4Hz) , 2.66 (s, 3H) , 2.0-2.3 (m_s 1H),

1.03 (d, 6H, J = 6.4Hz) .

以下同様にして次の化合物を製造した。

実施例 6 4

2 — （ 3 —ブロモ一 4 — ( 2 —エ ト キ シェチルォキ シ） フ ヱニル） — 4 —メ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率 5 9 %) 。

m. p . 1 6 3 - 1 6 4 ΐ

^ -NM R ( D M S O - d ₆ ) δ ;

8.14 (d, 1H, J-2.0Hz),

7.91 (dd, 1H, J = 8.8Hz, J = 2.2Hz) ₅

7.23 (d, 1H, J = 8.8Hz) , 4.2— 4.4 (m, 2H) ,

3.7-3.9 (m, 210, 3.56 (q, 2H, J = 7.0Hz) _:

2.66 (s, 3H) , 1.14 (t, 3H, J = 6.8Hz) .

実施例 6 5

2— （ 3 —ブロモ一 4 — ( 4 —ク ロ 口 フエ二ルチオ） フエ ニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 2 8 %) 。

m, p , 2 3 2 - 2 3 ΐ Ή - N M R ( D M S O - d ₆ ) δ ;

8.20 (d, 1H, J = 1.8Hz) ,

7.83 (dd, 1H, J = 8.4Hz, J = 1.8Hz) ,

7.56 (s, 3H) , 6.93 (d, 1H, J = 8.4Hz) , 2.66 (s, 3H) . 荬施例 6 6

2 - ( 3 —ブロモ一 4 —ピペリ ジノ フエニル） 一 4 —メ チ ル— 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 2 9 % ) 。

m. P . 2 2 1 - 2 2 4 (分解）

' H - N M R ( D M S O - d ₆ ) 6 ;

8.11 (d, 1H, J = 2.0Hz) ,

7.87 (dd, 1H, J = 8.3Hz, J = 2.0Hz) ,

7.17 (d, 1H, J = 8.3Hz) , 2.8— 3.2 (m, 4H) ,

2.66 (s, 3H), 1.5-1.9 (m, 6H) .

実施例 6 7

2 - ( 3 —ァ ミ ノ 一 4 —イ ソブチルォキシフエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 3 3 0 mgを塩化 メ チレン 1 5 mlに溶かし、 氷冷下ニ ト ロユウムテ ト ラフルォ ロボレー ト 1 3 0 mgを加え 4時間反応させた。 反応液を濃縮 後、 3 0 0 nmの U Vラ ンプを 2 0時間照射したのちシリ カゲ ルク ロマ トグラフ ィ ーで精製すると 2 — ( 3 —フルオロー 4 一イ ソブチルォキシフエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一 ルカルボン酸ェチル 1 7 5 m が得られた。 これを常法により 加水分解したのちァセ ト ン—水より再結晶すると 2 — （ 3 — フルオロー 4 —ィ ソブチルォキシフエニル） ― 4 ーメ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 1 0 8 igが得られた （収率 3 5 %) ^l H - N R ( D M S O - d ₆ ) δ ;

7.6-8.0 (m, 2H) , 6.8-7.0 (m, 1H) ,

3.83 (d, 2H, J = 6.4Hz) , 2.70 (s, 3H) ,

2.0-2.3 (m, 1H), し 05 (d, 6H, J = 6.6Hz) .

実施例 6 8

実施例 3 1 と同様にして、 3 , 5 —ジクロロー 4 ーヒ ドロ キシベンゾニ ト リル 3. 8 gより 2 — （ 3 , 5 —ジク ロ ロ一 4 —ヒ ドロキシフエニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾ一ルカ ルボン酸ェチル 3. 2 gが得られた （収率 4 8 % ) 。 これを 3 3 0 nigとり、 N , N—ジメ チルホルムア ミ ド 5 m 1に懸濁し、 無水炭酸カ リ ウム 7 0 0 およびイ ソプロ ピルプロマイ ド 6 2 0眍を加え、 7 0 てで一昼夜攪拌した。 反応終了後、 水 にあけエーテルで抽出したのち有機層を濃縮すると結晶性の 生成物が得られた。 これを常法により加水分解したのち再結 晶により精製すると 2 5 0 mgの 2 — （ 3 , 5 —ジク ロ ロー 4 ーィ ソプロボキシフヱニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾール カルボン酸が得られた （収率 6 7 %) 。

m . p . 1 8 9 - 1 9 1 °C

' H - NM R ( D M S O - d ₆ ) δ ；

8.03 (s, 2H) , 4.66 (q, 1Η, J = 6.2Hz) , 2.67 (s, 3H) ,

1.34 (d, 6H, J = 6.2Hz) .

以下同様にして次の化合物を製造した。

実施例 6 9

2 — ( 3 , 5 —ジク ロロー 4 一イ ソブチルォキシフエニル） — 4 —メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 4 %) 。 m. P . 2 2 0 — 2 3 0 て （分解）

• H - N M R ( D M S O - d ₆ ) 6 ;

8.01 (s, 2H) , 3.83 (d, 2H, J = 6.2Hz), 2.67 (s, 3H) , 2.0-2.3 (m, 1H) , 1.05 (d, 6H, J =6.6Hz) .

実施例 Ί 0

2 - ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ー 4 一 （ 2 —ェチルブチルォキ シ） フ ヱ ニノレ） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾ一ルカルボン酸 （収率

6 9 %) 。

5

m. p . 1 8 9 — 1 9 1 て （ δ分解）

' H - N M R ( D M S O — d ₆ ) '

8.00 (s, 2H) , 3.95 (d， 2H, J = 6.2H_Z) , 2.67 (s， 3H) , 1.3-1.7 (m, 5H) , 0.95 (t, 6H， J =6.8Hz) .

実施例 7 1

2 — ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ー 4 一 イ ソ ペ ンチルォキ シフ エ 二 ル） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 5 9 %) m . p . 1 9 3 - 1 9 4

' H - N M R ( D M S O - d ₆ ) δ ;

8.00 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J = 6.6Hz) , 2.67 (s, 3H) ,

1.5-2.0 (m, 3H) , 0.95 (d, 6H, J =6.2Hz) .

実施例 Ί 2

2 — ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ー 4 一 （ 2 —モルホ リ ノ エチルォ キ シ） フ エ ニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカルボ ン酸 (収率 5 8 %)。

m. P . 2 3 8 — 2 4 0 °C (分解）

' H - N R ( D M S O - ά _b ) 6 ； 8.00 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J = 5.7Hz),

3.4-3.6 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J = 5.7Hz) ,

2.67 (s_s 3H), 2.4-2.6 (m, 4H) .

実施例 7 3

( 1 ) 実施例 3 1 と同様にして 4 一シァノ安息香酸 5. 0 g よ り 2— （ 4 一カルボキ シフエニル） 一 4 一メ チル一 5 —チ ァゾールカルボン酸ェチル 3. 4 6 gを得た （収率 3 5 % )

( 2 ) これを 1. 0 gと り 、 ベンゼン 2 0 mlに懸濁し、 チォ ニルクロライ ド 5 mlを加え、 8 0 'Cで 4時間反応させた。 こ れを濃縮乾固したのち、 再びベンゼン 3 0 mlに懸濁し、 塩化 アルミ ニウム 1. 1 5 gを加え 6 0 'Cで 1時間攪拌した。 反 応後、 氷水 3 0 gで分解したのち酢酸ェチル 5 0 mlで 2回抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄したのち濃縮した。 得られ た結晶をエタノ ールよ り再結晶して 2 - ( 4 一べンゾィ ノレフ ェニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 7 5 0 nigを得た。 これを常法により加水分解したのちヱタノ ールより再結晶して、 2 — （ 4 一べンゾィルフ ヱニル） 一 4 ―メチルー 5 —チアゾールカルボン酸 5 8 5 mgを得た （収率 5 3 %) 。

m. P . 2 1 7 - 2 1 8 °C

^ - NMR ( D M S O - d 6 ) δ ;

8.15 (d, 2H, J = 8.4Hz) , 7.85 (d, 2H, J = 8,4Hz),

7.45 -7.90 (m， 5H) , 2.71 (s, 3H) .

同様にして以下の化合物を製造した。 荬施例 Ί 4

4 ーメ チルー 2 — ( 4 — （ 4 —メ チルベンゾィ ノレ） フ エ二 ル） 一 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 2 1 %) 。

m. p . 2 6 3 - 2 6 5

' H - N M R ( C D C 1 ₃ ) (J ;

8.14 (d, 2H, J = 8.6Hz), 7.82 (d, 2H, J = 8.6Hz) ,

7.69 (d, 2H, J = 8.4Hz) , 7.38 (d, 2H, J = 8.4Hz) ,

2.71 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) .

5

実施例 7 5

2 — ( 4 — ( 2 , 4 — ジメ チルベンゾィ ル） フ エニル） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾールカルボン酸 （収率 2 1 % ) 。 m. p . 1 8 4 - 1 8 6 *C

1 H - N M R ( C D C 1 a ) 6 ；

8.07 (d, 2H, J = 8.6Hz) , 7.80 (d_: 2H, J = 8.6Hz) ,

7.0-7.4 (m, 3H) , 2.72 (s, 3H)， 2.32 (s, 3H)，

2.20 (s, 3H).

実施例 7 6

2 — （ 4 —イ ソ プロ ポキ シ一 3 —ニ ト ロ フ エ二ノレ） 一 4 一 メ チル -- 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチル 1 . 0 gをェタ ノ ール 2 0 mlおよび酢酸ェチル 2 0 mlに溶かし、 1 0 %パラ ジ ゥ ム触媒 1 0 O mgを加え、 水素雰囲気下室温で一昼夜攪拌し た。 反応後、 触媒を濾去し、 濾液を濃縮した。 得られた結晶 を濃塩酸 4 mlに溶解し、 これに亜硝酸ナ ト リ ウム 2 1 5 mgを 3 mlの水に溶かした溶液を氷冷下で徐々に滴下し、 3 0分後 飽和重曹水 4 0 mlで中和した。 一方、 シア ン化銅 6 2 0 nigお よびシアン化カリ ゥム 4 0 0 mgを水 1 0 mlに懸濁し、 1 0 'C で攪拌したのち氷冷した。 これに先のジァゾ二ゥム塩溶液を 氷冷下で徐々に加えた。 滴下終了したのち、 反応液を 6 0 て に加温し一時間後、 酢酸ヱチル 1 0 O mlで抽出した。 有機層 を濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルク ロマ トグラフィ一に より精製すると 4 0 0 ra の 2 — ( 3 —シァノ 一 4 —イ ソプロ ポキシフエニル） ― 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸 ェチルが得られた （収率 4 2 %) 。

これをエタノール 3 mlおよびテ ト ラヒ ドロフラ ン 4 mlに溶 解させたのち 1 N水酸化ナ トリウム 2 miを加え 6 0 'Cで 1時 簡加水分解した。 溶媒を留去したのち 1 N塩酸で中和し、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を濃縮し、 得られた固体をエタ ノールより再結晶する と 2 9 5 m の 2— ( 3 —シァノ ー 4 一 イ ソプロポキシフエニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾ一ルカ ルポン酸が得られた （収率 8 0 %) 。

m. P . 2 2 0 - 2 2 2

^ - NMR ( D M S O d - 6 ) δ ;

8.24 (d 1H J = 2.6Hz) 8.19 (dd 1H J = 9.0Hz J = 2.6flz)

7.38 (d 1H J = 9.0Hz) 4.89 (m 1H)

2.67 (s 3H) 1.38 (d 6H J = 5.9Hz)

以下同様にして次の化合物を製造した。

実施例 7 7

2— （ 4 —イ ソブチルォキ，シ一 3 —ニ ト ロフエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチルより 2 — ( 3 — シァノ ― 4 —ィ ソブチルォキシフエニル） 一 4—メチルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸を得た （収率 3 3 % ) 。

m. P . 2 3 8 — 2 3 9 て （分解）

¹ H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；

8.21 (d 1H J = 2.3Hz) 8.11 (dd 1H J = 8.9Hz J = 2.3Hz) 7.03 (d 1H J = 8.9Hz) 3.91 (d 2H J = 6.6Hz)

2.80 (s 3H) 2.21 (m 1H) 1.10 (d 6H J = 6.6Hz)

荬施例 7 8

2 — ( 4 —ネオペンチルォキ シー 3 _ニ ト ロ フ エ 二ル.） - 4 —メ チル— 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルよ り 2 — ( 3 一 シァノ 一 4 —ネオペンチルォキ シフ エニル） 一 4 一メ チル _ 5 —チアゾールカルボン酸を得た （収率 3 9 % ) 。

m . . 2 2 1 - 2 3 6 °C

1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；

8.21 (d 1H J = 2.3Hz) 8.11 (dd 1H J = 9.0Hz J = 2.3Hz)

7.02 (d 1H J-9.0Hz) 3.77 (s 2H)

2.80 (s 3H) 1.11 (s 9H)

実施例 Ί 9

2 — ( 4 — イ ソ ペンチルォキ シ一 3 _ニ ト ロ フ エニル） 一 4 —メ チル— 5 —チアゾ一ルカルボン酸ェチルよ り 2 — ( 3 一 シァノ 一 4 ー ィ ソ ペンチルォキ シフエニル） 一 4 ーメ チル — 5 —チアゾールカルボン酸を得た （収率 2 9 % ) 。

m. P . 2 3 2 - 2 3 4 °C

l H - N M R ( D M S O d - 6 ) 6 ;

8.25 (d 1H J = 2.0Hz) 8.20 (dd 1H J=8.9Hz J = 2.0Hz)

7.37 (d 1H J = 8.9Hz) 4.25 (t 2H J = 6.5Hz) 2.67 (s 3H) 1.6〜1.9 (m 3H) 0.98 (d 6H J = 6.6Hz) 実施例 8 0

2 - ( 4 一 （ 2 —エ ト キ シェチルォキ シ） 一 3 —二 ト ロ フ ェニル） ― 4 ーメ チル— 5 一チアゾ一ルカルボン酸ェチルよ り 2 — （ 3 — シァノ ー 4 一 （ 2 —エ ト キ シ工チルォキ シ） フ ェニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカルボン酸を得た (収率 2 3 % ) 。

m. P . 2 0 6 - 2 0 7

¹ H - M R ( D M S O d - 6 ) δ ；

8.25 (d 1H J = 2.0Hz) 8.20 (dd 1H J = 8.9Hz J = 2.0Hz) 7.38 (d 1H J = 8.9Hz) 4.36 (m 2H) 3.78 (m 2H)

3.56 Cq 2H J = 6.9Hz) 2.67 (s 3H) 1.15 (t 3H J = 6.9Hz) 実施例 8 1

4 —メ チル一 2 — ( 4 —モルホ リ ノ ー 3 —ニ ト ロ フエニル） 一 5 —チアゾールカルボン酸ェチルよ り 2 — （ 3 — シァノ 一 4 —モルホ リ ノ フエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ一ルカ ルボン酸を得た （収率 2 2 %) 。

m. P . 2 5 2 - 2 5 5

1 H - N M R ( D M S O d - 6 ) δ ；

8.12 (d 1H J = 2.0Hz) 8.02 (dd 1H J = 8.9Hz J = 2.0Hz)

6.96 (d 1H J = 8.9Hz) 3.84 (m 4H) 3.27 (m 4H)

2.70 (s 3H)

実施例 8 2

4 ーメ チルー 2 — （ 3 —二 ト ロ 一 4 — ピペリ ジノ フエ ニル） - 5 —チアゾールカルボン酸ェチルよ り 2 — （ 3 — シァノ 一 4 ーピペリ ジノ フエニル） 一 4 ーメ チル一 5 —チアゾールカ ルボン酸を得た （収率 2 8 % ) 。

m. P . 2 3 0 - 2 3 2

1 H - N M R ( C D C 1 3 ) δ ；

8.17 (d 1H J = 2.3Hz) 8.03 (dd 1H J = 8.9Hz J = 2.3Hz)

7.03 (d 1H J = 8.9Hz) 3.29 (m 4H)

2.73 (s 3H) 1.5〜1.8 (m 6fl)

荬施例 8 3

2 — （ 3 —ブロモ一 4 —イ ソブチルォキ シフエニル） 一 4 一メ チル一 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 1 0 0 mg、 ヨウ 化銅 9 5 mgおよび ト リ フルォロ酢酸ナ ト リ ウム塩 1 4 0 mgを N—メチルピロ リ ドン 2 mlに懸濁し、 窒素雰囲気下 1 4 0 て で 4時間加熱した。 反応後、 残渣から酢酸ェチルで抽出し、 濃縮したのち得られた粗結晶をシリ カゲルク ロマ トグラフィ により精製する と 2 — （ 4 —イ ソブチルォキシ一 3 — ト リ フ ルォロメ チルフエニル） 一 4 —メ チルー 5 —チアゾールカル ボン酸ェチル 8 0 mgが得られた。 これを常法により加水分解 したのちへキサン一エーテルより再結晶する と 5 0 mgの 2 — ( 4 —ィ ソブチルォキシー 3一 ト リ フルォロメ チルフエニル） - 4 —メ チルー 5 —チアゾールカルボン酸が得られた （収率 5 6 %) 。

m . p . 2 0 & — 2 1 1 て

■ H - N M R C C D C l s ) ^ ;

8.21 (d 1H J = 2.3Hz) 8.09 (dd 1H J = 8.7Hz J = 2.3Hz)

7.03 (d 1H J = 8.9Hz) 3.89 (d 2H J = 6.0Hz) 2.80 (s 3H) 2.1〜2.3 (m 1H) 1.07 (d 6H J = 6.6Hz) 実施例 8 4

実施例 8 3 と同様にして 2 — （ 3 —プロモー 4 一ネオペン チルォキシフエニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボ ン酸ェチルから 4 ーメ チル一 2 — ( 一ネオペンチルォキシ — 3 — ト リ フルォロメ チルフエニル） 一 5 —チアゾールカル ボン酸が得られた （収率 4 8 %) 。

m. P . 2 0 3 - 2 0 4 °C

^ - N M R ( D M S O d - 6 ) δ

8.15 (m 2H) 7.33 (d 1H J = 8.9Hz) 3.84 (s 2H)

2.67 (s 3H) 1.04 (s 9H)

実施例 8 5

2 - ( 3 —ブロモー 4 一ネオペンチルォキシフヱニル） ― 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 1 2 0 m . ョ ゥ化銅 1 0 0 m およびヨウ化リチウム 8 0 mgを N—メチルビ ロリ ドン 2 mlに懸濁し、 1 5 0 'Cで 4時間加熱した。 反応後、 残渣を酢酸ェチルで抽出し、 濃縮したのち得られた粗結晶を シリ カゲルク ロマ トグラフ ィ により精製する と 2 — （ 3 —ョ 一ドー 4 —ネオペンチルォキシフエニル） 一 4 一メ チル一 5 一チアゾールカルボン酸ェチル 9 5 mgが得られた。 これを常 法により加水分解したのちへキサン一エーテルより再結晶す ると 6 3 mgの 2 — ( 3 —ョードー 4 —ネオペンチルォキシフ ェニル） — 4 ーメ チル一 5 —チアゾールカルポン酸が得られ た （収率 5 8 %) 。

m. p , 1 9 4 - 1 9 5 °C ' H - N M R ( D M S 0 d - 6 ) δ ;

8.42 (d 1H J = 2.0Hz) 7.90 (d 1H J = 8.9Hz J = 2.0Hz) 6.80 (d 1H J = 8.9Hz) 3.71 (s 2H)

2.79 (s 3H) 1.12 (s 9H)

実施例 8 6

2 — ( 4 — イ ソ ブチルォキ シフ エ ニル） 一 4 一メ チル _ 5 —チアゾールカルボン酸ェチル 1 5 0 ragを二塩化メ チ レ ン 2 m 1に溶かし、 氷冷下、 四塩化チタ ン 1 . 8 m 1を加えた。 1 5 分後、 ct , 一 ジク ロ ロメ チルメ チルエーテノレ 0 . 8 mlを滴 下したのち、 0 'Cで 1時間攪拌し、 さ らに 4 0 'Cで一昼夜反 応させた。 反応混合物を氷水にあけて酢酸ヱチルで抽出し、 濃縮したのち、 得られた残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラフ ィ により精製すると 2 — （ 3 — ( a , α —ジク ロ ロメ チル） 一 4 —ィ ソブチルォキ シフ エニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾ 一ルカルボン酸ェチル 6 0 m が得られた。 これを常法により 加水分解したのちへキサ ン一エーテルより再結晶すると 4 5 mgの 2 — ( 3 —ホルミ ル一 4 一 イ ソブチルォキ シフ エ ニル） 一 4 ーメ チルー 5 —チアゾールカルボン酸が得られた （収率 2 2 % ) 。

m. . 2 1 3 - 2 1 7 ΐ

1 Η - N M R ( C D C 1 3 ) 6 ；

10.53 (s 1H) 8.50 (br.s 1H) 8.36 (s 1H) 7.07 (br.s 1H)

3.95 (d 2H J = 5.6Hz) 2.86 (s 3H)

2.1〜2.2 (m 1H) 1.02 (d 6H J = 6.6Hz) 室施例 8 7 〜 1 1 0

以上の実施例に記載したいずれかの方法に従い、 それぞれ 次の化合物を得た。

震03 ssー』 -

CO) s卜 Q. ) s i, 0

： '

、

X

<

NI 0卜 9ol/l6dfAcd

6

薬揮試験 1 ( i n v i t r o測定方法）

( 1 ) 試験化合物の調製

試験化合物 （表 1記載の実施例 N'o. の化合物） をジメチル スルホキサイ ドに溶解後、 5 O mMリ ン酸緩衝液で希釈し、 所 定濃度の水溶液を調製した。

( 2 ) 測定方法

キサンチンォキシダ一ゼ （バタ一ミルク由来、 Sigma Chemical Company 製） 3 milを舍有させた pH 7. 4 のリ ン酸緩衝 液 3 ml中に、 キサンチン 4 5 nmole および種々の濃度に調製 した試験化合物を添加して 3 7 てで反応させ、 分光光度計じ - 3 2 0 0 (日立製） を用いて、 尿酸生成に基ずく 2 9 2 nm における 0 Dの変化を経時的に測定し反応初速度を求めた。 阻害率は下記の式により求めた。

阻害率 （％)

(対照の初速度）一（阻害荊を加えた場合の初速度） = X 100 対照の初速度

( 1 ) で調製した試験化合物の各々について阻害率 （％) を 求め、 その値から、 キサンチンォキシダーゼ （ X O D ) 阻害 の I C₅。値を算出した。 その結果を表 1にまとめた。

表 1 OOH

关 R . R 2 R 3 Y T ί r ^ _K5„0 (

i ¹、 丄 )ノ '！ 例 No.

対照 ァ ロ プリ ノ ール 1.6 X 10-⁶ ；

1 3 — 0— iso-Pr H H CH₃ 6. 7 10"^ε ：

！

2 4一 U― l so- r r Π n し H 3 2. 8 X 10- ³ ；

3 Π n し 113 1. 4 xio ！

Π

4 n H CH₃ 9. 0 X 10" ⁷ ；

0一 r c u

5 0 し Γ 3 n H CH₃ 6. 3 X 10- ^{1 0}

6 4 - CF₃ H H CH₃ 3. 1 10"⁷ ；

7 4 ~ 0CH_z— <Q> H H CH₃ 6 6 X 10 " ⁸ ' i

8 4 - 0 (CH₂) 厂 ( H H CH₃ 3. 2 X 10- ⁹ ,!

9 4 - 0CH₂ — <^ -Cl H H CH₃ 1. 7 χιο-^ε

10 4 - 0CH₂ — < > - F H H CH₃ 3. 1 10'^g

4 -OCHgCOOH H H CH₃ 7. 7 X10-³ ；

12 4一 0 (CH₂) 4COOH H H ！ CH₃ 1. 2 X lO-c

3 - COOH H H CH₃ 3. 2 X 10" ⁷ 表 1 (続く ）

表 1 (続く ） 実施 R , R ₂ R ₃ Y I C ₅。 （ M ) 例 No.

30 3 -CH₃ 4-OH 5-CH₃ CH₃ 4. 2 10-⁸

31 3 - NO 4-0- iso-Pr H CH₃ 5. 7 X 10- ^{1 0}

3 一 N，O。 4- OCHz - (ノ ヽ H CH₃ 1. 8 x 10" ¹⁰

33 3 -N0₂ 4-OEt H CH₃ 3. 6 X 10" ¹⁰

34 3 — N0₂ 4-0- i so- Bu H CH₃ 2. 4 X 10-⁹

；

35 3 -N0₂ 4-S- iso-Pr H CH₃ 3. 0 10" ' ⁰

36 3 - N0₂ 4-S-(f¾-Cl H CH₃ 2. 0 X 10— ' ¹

37 3一 N0₂ 4-NEt₂ H CH₃ 1. 8 10'⁹

38 3 -N0₂ ⁴Ό H CH₃ 1. 8 X lO"⁹ 1

39 3 -N0_Z 4-0(CH₂) ₂0Et H Cfl₃ 2. 9 X 10一 ⁹

40 3 -N0₂ H CH₃ 6. 7 X 10- ¹⁰

41 3 - N0₂ 4-0(CH₂) ₅CH₃ H CH₃ 3. 2 X 10" ¹⁰

42 3 -N0₂ 4-。/^ 、、 H CH₃ 2. 0 X10"⁹

43 3 -N0₂ H CH₃ 6. 4 10" ¹⁰

44 3 -N0₂ 4-N ヽ H CH₃ 1. 6 X10- ⁹

45 3 -N0₂ 4-N 0 H CH₃ 1. 8 X 10"⁹ i

！ 表 1 (続く ）

s

0ん 9l0/l6df/lOd 6.Z60/Z6 OM

薬理試験 2 経口投与測定

1群 6匹の I C R系雄性マウス （ 7週齢前後） に、 5 %ァ ラ ビアゴム液に懸濁した試験化合物 （表 2記載の実施例 o. の化合物 ： 投与量 1 rag/kg) を経口ゾンデを用いて強制経口 投与した。 投与 2時間後、 エーテル麻酔下に開胸して心臓採 血し、 常法により血清を分離した。 血清尿酸は尿酸測定キッ ト （ U A試薬 ； 国際試薬） を用い 生化学自動分析装置

(F 1 e i gem ； Electro-Nucleonics Inc 製） にて測定し、 尿 酸低下率を下記の式により求めた。

尿酸低下率 （％)

(対照動物の尿酸値）一（試験化合物投与動物の尿酸値）

X100 対照動物の尿酸値

得られた結果を表 2にまとめた。

表 2

表 _ 2 ( き )

表 2 (続き）

iPr

0₂

No. 48 iBuO

薬理試験 3 イ ンターロイキ ン l産生龃害作用

B A L Bノ c マウ ス （雄性、 8週齢） に 5 %オイ スターグ リ コ一ゲン溶液 1 mlを腹腔内に投与し、 4 日後に浸潤してき た腹腔浸出細胞をプラ スチックディ ッ シュに 2時間付着させ マク ロファージ （ 1 X 1 0 ⁶ 細胞） に L P S 1 g /mlを 作用させ 2 4時間内に上清中に遊離するィ ンタ一ロイ キ ン' 1 を E L I S A法により測定した。 試験化合物 （表 2記載 0実 施例 No. の化合物） を 1 0— ⁶Mになるような濃度に調製し、 ユン トロールの産生量に対する抑制率で表した その結果を

¾ 7こ。

表 3

M 3_ (続き）

薬理試験 4 コラ一ゲン関節炎抑制作用

1群 8匹のルイ ス ラ ッ ト （雄性、 6週齢） を用い、 ゥ シ D 型コ ラーゲンと フロイ ン ト の不完全ァジュノ ン ト の 1 ： 1 ェ マルジョ ンを背部皮内に抗原量 2 nigノ匹となるように注入し て関節炎を惹起した。 実施例 No.7 3 の化合物を 5 %ァラビ ァゴム溶液に懸濁し、 感作日より 1 0及び 5 0 nigZkgの 2群 で週 5回経口投与した。 一方、 コ ン ト ロールにはア ラ ビアゴ ム溶液のみを投与した。 感作 6週間後の右足容積の増加率を 測定し、 腫脹度として表し、 また、 血清の抗コラーゲン抗体 価を E L I S A法により測定した。 結果を表 4に示した。 表 4から、 本化合物は 1 0 , 5 0 ingZkg投与により足驄腫 脹を用量依存的に抑制した （抑制率はそれぞれ 4 4. 1 , 5 4 , 4 %) 。 また、 コラーゲン関節炎の発症に閬与してい る血清抗コラーゲン抗体価に対して本化合物は 1 0 , 5 0 rag /kg投与群において抑制傾向を示した。 以上から本化合物は 抗関節炎作用を有し、 その作用メ カニズムのひとつに抗コ ラ 一ゲン抗体が関与している可能性が示唆された

表 _4

* ； Ρ < 0 . 05 ； Ρ < 0 . 01 製剤例 1

1錠が次の組成からなる錠剤を製造した

実施例 3 1 の化合物 5 0 ig

乳 糖 2 3 0 mg

じやがいもデンプン 8 0 mg

ポリ ビニルピロ リ ドン 1 1 mg

ステアリ ン酸マグネシゥム 5 踏

3 1 6 mg

上記実施例化合物、 乳糖及びガヤガイモデンプンを混合し これをポリ ビュルピロ リ ドンの 2 0 %ェタノ ール溶液で均等 に浸潤させ、 2 0 nmメ ッシュのふるいを通し、 4 5度で乾燥 させ、 かつ再び 1 5 nmメ ッ シュを通した。 こう して得られた 顆粒をステアリ ン酸マグネシゥムと混和して錠剤に圧縮した < 製剤例 2

実施例 3 1 の化合物に代え実施例 & 9の化合物を用いる以 外製剤例 1 と同様の操作を繰り返した。 〔産業上の利用可能性〕

本発明によれば、 痛風又は高尿酸血症等の処置に有効な 2 —ァリ一ルチアゾール誘導体又はそれらの医薬上許容される 塩を含んでなる医薬組成物が提供されるので、 例えば、 医薬 品製造業で本発明は利用されるであろう。

Claims

請 求 の 範 囲

1. 痛風又は高尿酸血症及びィ ンタ一ロイキ ン 1 の産生に 随伴する疾病からなる群から選ばれる疾病に有効量の下記式

( I ) で示される 2 —ァリ一ルチアゾ一ル誘導体又はその医 薬上許容される塩を含んでなる医薬組成物。 ヽ If ( I ) 上式中、

A r は、 無置換若しく は置換されたピリ ジル基、 チェニル 基、 フリル基又はナフチル基を表わすか ； あるいは下記式 ( Π )

(この式中、 , R ₂ および R₃ は各々独立して水素原 子、 ノヽロゲン原子、 ニ ト ロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 C j-. のアルキル基、 C 1 - 4 のノヽロアルキル基、 O R, S ( 0) „ R又は N R R ' (ここで、 nは 0〜 2の整数を表わし、 R _; R ' は独立して水素原子 ； 無置換若しく は置換された C のアルキル基、 ァ リール基、 ァラルキル基、 アルキルカルボ ニル基、 ァ リールカルボニル基又はァラルキル力ルボ二ル基 を表わすか ； あるいは Rと R ' がそれらの結合する窒素原子 と一緒になつて無置換若しく は置換された 5— 7員の異項環 を形成する原子である） で示される基であるか、 又は C O R (こ こで、 R " は無置換も し く は置換された 。のアルキ ル基、 ァ リ一ル基若し く はァラルキル基 ； ヒ ドロキ シ基 ； 無 置換若し く は置換された C 卜，。のアルコキ シ基、 ァ リ ールォ キシ基又はァラルキルォキ シ基 ； ァ ミ ノ基 ； 又は各々独立し て無置換若し く は置換された C 卜 _{1 0}のアルキル （モノ若し く はジ置換） ア ミ ノ基、 ァ リ ール （モノ若し く はジ置換） ア ミ ノ基又はァラルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ基若し く は 5 — 7員の環状のア ミ ノ基である） で示される基である） で示される基を表わし ；

X は水素原子 ； C卜₄ のァルキル基 ； 力ルボキ シル基 ；

C ! - ₅ のアルコ キ シカルボニル基、 力ルバモ イ ル基又は C i - のアルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ カルボ二ル基を表 わし ；

Yは水素原子 ； C 4 のアルキル基 ； ヒ ドロキシ基 ； C ,— のアルコ キ シ基 ； カルボキ シル基 ； C , - 5 のアルコ キ シカル ボニル基 ； カノレバモ イ ル基 ； 又は C , ₄ のアルキル （モ ノ若 し く はジ置換） ァ ミ ノ カルボ二ル基を表わす。

2. 前記式 （ I ) の A r が式 （ Π ) で示される基であって. R , , R ₂ 及び R ₃ の少な く とも 1 つの基が、 ハ ロゲン原子. ニ ト ロ基、 シァノ基、 ホルミル基又は ト リ フルォロメ チル基 であるか ； あるいは式 O R , S ( 〇） „ R、 若し く は N R R ( こ こで、 n は 0〜 2 の整数を表わし、 Rは無置換若し く は 置換された C卜,。のアルキル基、 ァリ ール基、 ァラルキル基. アルキルカルボニル基、 ァ リ ールカルボ二ル基若し く はァラ ルキルカルボ二ル基を表わし、 R ' は水素原子 ；又は無置換 若しく は置換された C卜 _t。のアルキル基、 ァ リール基、 ァラ ルキル基、 アルキルカノレボニスレ基、 ァ リ ールカルボニル基、 若しく はァラルキルカルボ二ル基を表わすか ； 又は Rと R ' がそれらの結合する窒素原子と一緒になつて無置換若し く は 置換された 5 — 7員の異項環を形成する原子である） で示さ れる基であるか、 又は C O R " (こ こで、 R " ば無置換もし く は置換された d— _t。のアルキル基、 ァ リ ール基若しく はァ ラルキル基 ； ヒ ドロキ シ基； 無置換若しく は置換された C _t— _{1 C}, のアルコ キ シ基、 ァ リ一ルォキシ基又はァラルキルォキ シ基 ； アミノ基 ； 又は各々独立して無置換若しく は置換された C のアルキル （モノ若しく はジ置換） ア ミノ基、 ァ リ ール （モ ノ若しく はジ置換） アミノ基又はァラルキル （モノ若しく は ジ置換） ァミノ基若しく は 5 — 7員の環状のァ ミノ基である、' で示される基である） で示される基を表わし ；

Xがカルボキ シル基； C , - ₅ のアルコキシカルボニル基 ； 力ルバモィ ル基 ； 又は Cい ₄ のァルキル （モノ若しく はジ置 換） ア ミノ カルポニル基である請求項 1記載の医薬組成物。

3. 下記式 ( I )

上式中、

A rが無置換若しく は置換されたピリ ジル基、 チェニル基. フリル基又はナフチル基であるか ； あるいは下記式 （ E )

この式中、 R i , R z 及び R ₃ の少な く とも 1 つの基が、 ハ 口ゲン原子、 ニ ト ロ基、 シァノ基ホルミル基又は ト リ フルォ ロメ チル基である力、、 あるいは式 O R _: S (〇） _n R、 若し く は N R R ' ( こ こで、 n は 0〜 2 の整数を表わし、 Rは無 置換若し く は置換された C , - ,。のアルキル基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキノレカルボニル基、 ァ リ ールカルボ二ル 基若し く はァラ ルキルカルボ二ル基を表わし、 R ' は水素原 子 ； 又は無置換若し く は置換された Cい ,。のアルキル基、 ァ リ ール基、 ァラルキル基、 アルキル力ノレボニル基、 ァ リ ーノレ カルボニル基、 若し く はァラルキルカルボ二ル基を表わすか 又は Rと R ' がそれらの結合する窒素原子と一緒になつて無 置換若し く は置換された 5 — 7 員の異項環を形成する原子で ある） で示される基であり、 残りの基が水素原子であるか、 又は C 0 R 〃 （ こ こで、 R " は無置換も し く は置換された Cぃ,。のァルキル基、 ァ リ 一ル基若し く はァ ラルキル基 ； ヒ ド ロキ シ基 ； 無置換若し く は置換された C , 。のアルコ キ シ 基、 ァ リ ールォキ シ基又はァ ラルキルォキ シ基 ； ァ ミ ノ基 ； 又は各々独立して無置換若し く は置換された 。のアルキ ル （モノ若し く はジ置換） ア ミ ノ基、 ァ リ ール （モ ノ 若し く はジ置換） ア ミ ノ基又はァラルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ基若し く は 5 — 7員の環状のァ ミ ノ基である） で示さ れる基である） で示される基を表わし ； Xが水素原子 ； C のァルキル基 ； 力ルボキシル基 ； C 1 - 5 のアルコキシカルボニル基 ； 力ルバモイ ル基 ； 又は

C 1 - 4 のアルキル （モノ若しく はジ置換） ァ ミ ノ カルボニル 基であり ； そして

Yが水素原子、 — 4 のアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 C卜 ₄ のアブレコキシ基、 カルボキシル基、 C 1 - 5 のァノレコキシカル ボニル基、 力ルバモイル基、 又ば のアルキル （モノ若 しく はジ置換） ァ ミノ カルボ二ル基を表わすが ；

R！ , R ₂ 及び R ₃ のいずれか 1 つの基がハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキルア ミ ノ基又はニ ト ロ基である場合に は、 残りの 2つの基の少なく とも 1つは水素原子以外の基を 表わし ； R 1 , R ₂ 及び R ₃ のいずれか 1 つの基がハロゲン 原子であり、 他の基の 1つが水素原子である場合には、 残り の基がハロゲン原子、 アルコキシ基、 アルキルアミノ基又は ァシルァ ミノ基以外の基を表わすことを前提とする、 2 —ァ リ一ルチアゾール誘導体及びそれらの医薬上許容される塩。

4. 前記式 （ I ) の A rが式 （ E ) で示される基であって、 R X がハロゲン原子、 ニ ト ロ基、シァノ基、 ホルミル基又は ト リ フルォ口メ チル基であり ； R ₂ が ト リ フルォ口メ チル基、 O R , S ( 0 ) „ R若しく は N R R ' (ここで、 nは 0〜2 の整数を表わし、 Rは無置換若しく は置換された Cい，。のァ ルキル基、 ァ リ ール基、 ァラルキル基、 アルキルカルボニリレ 基、 ァリ一ルカルボニル基若しく はァラルキルカルボニル基 を表わし ； R ' ば水素原子 ； 又は無置換若しく は置換された

C !— , 0のァ レキル基、 ァリ ール基、 ァラルキル基、 ァノレキル カルボニル基、 ァ リ ールカルボニル基、 若し く はァ ラルキル カルボ二ル基を表わすか； 又は R と R ' がそれらの結合する 窒素原子と一緒になつて無置換若し く は置換された 5 — 7員 の異項環を形成する原子である） で示される基であり、 そし て R ₃ が水素原子若し く はハロゲン原子である、 請求項 3記 載の 2 —ァ リ ールチアゾール誘導体及びそれらの医薬上許容 される塩。

5. Xがカルボキ シル基 ； C t— ₅ のアルコ キ シ力 ルボ二ル 基 ； 力ルバモ イ ル基 ； 又は Cい ₄ のアルキル （モノ若し く は ジ置換） ァ ミ ノ カルボニル基であり ； そして

Yが水素原子、 C ,_₄ のアルキル基 ； ヒ ドロキ シ基 ； 又は C , - 4 のアルコキシ基である、 請求項 4記載の 2 -ァ リ ール チァゾール誘導体及びそれらの医薬上許容される塩。

6. 前記式 （ I ) の A r が式 （ Π ) で示される基であって. R , が m— ニ ト ロ基又は m— シァ ノ基であり、 R _z が O R ,

S ( 0 ) _n R若し く は N R R ' ( こ こで、 n は 0 〜 2 の整数 を表わし、 Rは無置換若し く は置換された C ,— のアルキル 基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ ールカルボニル基若し く はァ ラルキルカルボ二ル基を表わ し、 R ' は水素原子 ； 又は無置換若し く は置換された C ,-₁₀ のアルキル基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキルカノレボ ニル基、 ァ リ ールカルボニル基、 若し く はァ ラルキルカルボ 二ル基を表わすか； 又は R と R ' がそれらの結合する窒素原 子と一緒になつて無置換若し く は置換された 5 — 7員の異項 環を形成する原子である） で示される基であり、 そして R ₃ が水素原子であり ；

Xがカルボキ シル基、 C 1 - 5 のアルコ キ シカルボニル基、 力ルバモイ ル基又は Cぃ₄ のアルキル （モノ若しく はジ置換） ア ミ ノ カルボニル基であり ；

Yが水素原子 ； C n アルキル基 ； ヒ ドロキ シ基 ； 又は C ! - 4 アルコキ シ基である請求項 3記載の 2—ァリ一ルチア ゾール誘導体及びその医薬上許容される塩。

7. 前記式 （ I ) の A rが式 （ Π ) で示される基であって、 R , が m—ハロゲン原子又は m— ト リ フルォロメチル基であ り、 R₂ が O R, S ( 0 ) „ R若しく は N R R ' (こ こで、 nは 0〜 2の整数を表わし、 Rは無置換若しく は置換された C ί— Ϊ。のァノレキル基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキル カルボニル基、 ァ リ ールカルボニル基、 若しく ばァ ラルキル カルボ二ル基を表わし、 R ' は水素原子 ； 又は無置換若し く は置換された C卜 ,。のアルキル基、 ァ リ 一ル基、 ァ ラルキル 基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ 一ルカルボニル基若し く は ァラルキルカルボ二ル基を表わすか； 又は Rと R ' がそれら の結合する窒素原子と一緒になつて無置換若しく は置換され た 5—？員の異項環を形成する原子である） で示される基で あり、 そして R₃ が水素原子若し く はハロゲン原子である請 求項 3記載の 2—ァリ一ルチアゾール誘導体及びその医薬上 許容される塩。

8. 前記式 （ I ) の A rが式 （ Π ) で示される基であつて-、 R！ が m—ハロゲン原子であり、 R ₂ が 0 R , S ( 0 ) „ R 若しく は NR R ' ( こ こで、 nは 0〜 2の整数を表わし、 R は無置換若し く は置換された C 卜，。のアルキル基、 ァリール 基、 ァ ラルキル基、 アルキルカルボニル基、 ァ リ ールカルボ ニル基、 若し く はァラルキル力ルポ二ル基を表わし、 R ' は 水素原子 ； 又は無置換若し く は置換された C 。のアルキル 基、 ァ リ ール基、 ァ ラルキル基、 アルキル力ノレボニル基、 ァ リールカルボニル基若し く はァラルキルカルボ二ル基を表わ すか ； 又は R と R ' がそれらの結合する窒素原子と一緒にな つて無置換若し く は置換された 5 - 7員の異項環を形成する 原子である） で示される基であり、 そして R ₃ が水素原子若 し く はハロゲン原子であり；

Xがカルボキ シル基、 のアルコ キ シカルボニル基、 力ルバモイ ル基又は C卜₄ アルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミ ノ カルボニル基であり ； そして

Yが水素原子、 C t— ₄ のアルキル基、 ヒ ドロキシ基又は C , - ₅ アルコキシ基である、

請求項 3記載の 2 —ァリ一ルチアゾール誘導体及びその医 薬上許容される塩。

9. 前記式 （ I ) の A rが式 （ Π ) で示される基であって、 R , が C 0 R " (こ こで、 R " は無置換もし く は置換された — ,。のアルキル基、 ァ リ ール基若し く はァラルキル基を表 わす） で示される基であり ；

Xがカルボキ シル基、 C , - ₅ のアルコキ シカルボニル基、 力ルバモィ ル基又は C ,— ₄ のアルキル （モノ若し く はジ置換） ァ ミノ カルボニル基であり ； そして

Yが水素原子、 〇卜₄ のアルキル基、 ヒ ドロキ シ基又は C _t— 5 アルコキシ基である、

請求項 3記載の 2 —ァリールチアゾ一ル誘導体及びその医 薬上許容される塩。

10. 下記式 （ I _ a ) で示され、 2H

( I - a )

上式中、

R i-a が C 2 - ₈ のアルコキシ基であって、 R 2 - a がニ トロ 基である化合物 ；

R i-a が C ₂— ₈ のアルコキシ基であって、 R _Z-_a が ト リ フ ルォ口メチル基である化合物 ；

R！ -a がモルホリ ノ、 4 一 N—メ チル一ピペラジン一 1 — ィル又はピペリ ジノであって、 R ₂- a がニ トロ基である化合 物 ；

Rい _a がモルホリ ノ、 4 一 N—メチル一ビぺラジン一 1 一 ィル又はピペリジノであって、 R ₂-_a がシァノ基である化合 物 ；

R !-a が C₂-_B のアルコキシ基であって、 R_Z—_a がシァノ 基である化合物 ； ならびに

R 1-a が無置換又はメチル、 クロ口若しく はメ トキシ基の 1個又ば 2個で置換されたベンゾィル基であり、 R ₂- a が水 素原子である化合物、 からなる群より選ばれる請求項 3記載 の 2 —ァリ一ルチアゾ一ル誘導体及びそれらの医薬上許容さ れる塩。 11 下記式 （ I 一 b ) で示され、

S. C0₂H

Z - b ( I - b )

上式中、

R が 0 Rもし く は S Rであって、 Rが C ₂— ₈ のアルキ ル基である力、、 又はモルホ リ ノ、 4 一 N—メ チルーピペラジ ンー 1 — ィ ル若し く はピペ リ ジノ であり ； R ₂— _b がニ ト ロ基、 ト リ フルォロメ チル基又はシァノ基であり ； そして Y_b が水 素原子又はメ チル基である化合物 ； ならびに

0

II p

R ,- _b 力く、 式 一 C— N:^ で示される基であって、

4 - b

R ₃ - b が無置換若し く は置換されたフ ユニル基であり、 R 4 - b が水素原子若し く は — ₃ のアルキル基であり ； そして Y_b が水素原子又はメ チル基である化合物、 から選ばれる請求項 4記載の 2—ァ リ 一ルチアゾール誘導体及びそれらの医薬上 許容される塩。