JP2550455B2 - ４ーアルキルイミダゾール誘導体 - Google Patents
４ーアルキルイミダゾール誘導体Info
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- JP2550455B2 JP2550455B2 JP3513329A JP51332991A JP2550455B2 JP 2550455 B2 JP2550455 B2 JP 2550455B2 JP 3513329 A JP3513329 A JP 3513329A JP 51332991 A JP51332991 A JP 51332991A JP 2550455 B2 JP2550455 B2 JP 2550455B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
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Description
【発明の詳細な説明】 関連出願 本出願は1990年７月13日の米国特許出願第07/552,637
号の一部継続出願である。
号の一部継続出願である。
発明の背景 1988年１月20日付公開のヨーロッパ特許公開第0 253
310号で、Carini及びDunciaは高血圧及びうっ血性心不
全の治療に有用であるイミダゾールアンギオテンシンII
拮抗剤の一群を開示している。この化合物は静脈注射で
投与される場合に活性がある。この化合物のうち数種は
経口投与でも活性がある。一般的な開示では、ハロゲ
ン、ニトロ、トリフルオロメチル又はシアノでイミダゾ
ール環の５−位が置換された４−アルキル−２−プロピ
ル−１−〔（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）−メチル〕イミダゾールのいくつ
かが包含されている。
310号で、Carini及びDunciaは高血圧及びうっ血性心不
全の治療に有用であるイミダゾールアンギオテンシンII
拮抗剤の一群を開示している。この化合物は静脈注射で
投与される場合に活性がある。この化合物のうち数種は
経口投与でも活性がある。一般的な開示では、ハロゲ
ン、ニトロ、トリフルオロメチル又はシアノでイミダゾ
ール環の５−位が置換された４−アルキル−２−プロピ
ル−１−〔（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビ
フェニル−４−イル）−メチル〕イミダゾールのいくつ
かが包含されている。
1989年７月13日付公開の国際公開W0 89/06233号で、C
arini、Duncia及びWongはイミダゾールアンギオテンシ
ンII拮抗剤の同じ部類のものを開示し、そしてまた高血
圧及びうっ血性心不全の治療に有用である更に別のイミ
ダゾールアンギオテンシンII拮抗剤を開示している。こ
の追加開示された化合物のうちの若干は経口投与で活性
である。W0 89/06233号の一般的な開示では、本発明の
化合物が包含されるが、しかし本発明の化合物は特定的
には開示されていない。
arini、Duncia及びWongはイミダゾールアンギオテンシ
ンII拮抗剤の同じ部類のものを開示し、そしてまた高血
圧及びうっ血性心不全の治療に有用である更に別のイミ
ダゾールアンギオテンシンII拮抗剤を開示している。こ
の追加開示された化合物のうちの若干は経口投与で活性
である。W0 89/06233号の一般的な開示では、本発明の
化合物が包含されるが、しかし本発明の化合物は特定的
には開示されていない。
発明の概要 本発明はEPA 0 253 310号及びW0 89/06233号で特定的
に開示され、これまでに試験された化合物と比較して血
圧降下剤として顕著なかつ予期しない効能を発揮する４
−アルキル−イミダゾールの一群についてのものであ
る。本発明の化合物は４−アルキル−２−プロピル−１
−〔（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）−メチル〕イミダゾール−５−カルボキ
シアルデヒド及び−５−カルボン酸であり、これは次式
（Ｉ）によって表わすことができる： 上式中、R2は−CHO又は−COOHであり； R2が−CHOの場合、R1はメチル、エチル、ｉ−プロピ
ル又はｔ−ブチルであり； またR2が−COOHの場合、R1はエチル又はｉ−プロピル
である。
に開示され、これまでに試験された化合物と比較して血
圧降下剤として顕著なかつ予期しない効能を発揮する４
−アルキル−イミダゾールの一群についてのものであ
る。本発明の化合物は４−アルキル−２−プロピル−１
−〔（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニ
ル−４−イル）−メチル〕イミダゾール−５−カルボキ
シアルデヒド及び−５−カルボン酸であり、これは次式
（Ｉ）によって表わすことができる： 上式中、R2は−CHO又は−COOHであり； R2が−CHOの場合、R1はメチル、エチル、ｉ−プロピ
ル又はｔ−ブチルであり； またR2が−COOHの場合、R1はエチル又はｉ−プロピル
である。
最も好ましいのは顕著な経口高血圧抑制効能があるの
で、R2が−CHOで、R1がエチル又はｔ−ブチルである式
（Ｉ）の化合物、及びR2が−COOHでR1がエチルである式
（Ｉ）の化合物である。
で、R2が−CHOで、R1がエチル又はｔ−ブチルである式
（Ｉ）の化合物、及びR2が−COOHでR1がエチルである式
（Ｉ）の化合物である。
本発明者らが試験した本発明のすべての化合物は本発
明者らによって試験されたEPA 0 253 310及びW0 89/062
33に特定的に開示されたいずれの化合物と同等またはそ
れ以上の経口高血圧抑制効能を有する。本発明の最も好
ましい化合物は、試験されたEPA 0 253 310及びW0 89/0
6233に特に開示された最も活性のある化合物よりも約２
から４倍高い経口高血圧抑制活性を示した。
明者らによって試験されたEPA 0 253 310及びW0 89/062
33に特定的に開示されたいずれの化合物と同等またはそ
れ以上の経口高血圧抑制効能を有する。本発明の最も好
ましい化合物は、試験されたEPA 0 253 310及びW0 89/0
6233に特に開示された最も活性のある化合物よりも約２
から４倍高い経口高血圧抑制活性を示した。
本発明の化合物はまた静脈注射により投与した場合も
高度に活性な高血圧抑制剤となる。
高度に活性な高血圧抑制剤となる。
本発明は式（Ｉ）の化合物を経口投与することによっ
て高血圧症を治療する方法を包含する。
て高血圧症を治療する方法を包含する。
発明の詳述 合成 式（Ｉ）の化合物はスキーム１に記載された化学変化
によって調製することができる。イミダゾールアルデヒ
ド（4）又はイミダゾールエステル（5）を、塩基例えば
炭酸カリウム等の存在下、ジメチルホルムアミドのよう
な溶剤中で20〜100℃で１〜48時間適当に保護されたベ
ンジルハライド、トシレート又はメシレート（8：米国
特許4,820,843号の記載にならって調製）と反応させ
る。これらのアルキル化によって、主たる生成物が式
（Ｉ）に相当する位置異性体（regioisomer）である、
位置異性体の混合物が生じる。塩酸のような水溶性の酸
でトリフェニルメチル保護基を除去し、続いて必要な場
合には水溶性水酸化物でエステル基をケン化すると、本
発明の化合物が生成する。
によって調製することができる。イミダゾールアルデヒ
ド（4）又はイミダゾールエステル（5）を、塩基例えば
炭酸カリウム等の存在下、ジメチルホルムアミドのよう
な溶剤中で20〜100℃で１〜48時間適当に保護されたベ
ンジルハライド、トシレート又はメシレート（8：米国
特許4,820,843号の記載にならって調製）と反応させ
る。これらのアルキル化によって、主たる生成物が式
（Ｉ）に相当する位置異性体（regioisomer）である、
位置異性体の混合物が生じる。塩酸のような水溶性の酸
でトリフェニルメチル保護基を除去し、続いて必要な場
合には水溶性水酸化物でエステル基をケン化すると、本
発明の化合物が生成する。
中間体アルデヒド（4）及び（5）はスキーム２の記載
に従って調製することができる。ジアルキルイミダゾー
ル（3）は古典的なワイデンハーゲンイミダゾール合成
によって生成される。この場合、α−ヒドロキシケトン
（2）は酢酸銅（II）及びアンモニアの存在下でブチル
アルデヒド（1）で処理される。（3）のヒドロキシメチ
ル化は米国特許第4,278,801号においてKempeらによって
記述されているように、ホルムアルデヒド及び酸水溶液
を用いて行われる。中間体ヒドロキシメチルイミダゾー
ルを酸化マンガン又は硝酸セリウムアンモニウム（CA
N）のような試薬で酸化すると所望のアルデヒド（4）を
生ずる。エステル（5）はヒドロキシメチルイミダゾー
ル又はアルデヒド（4）をイミダゾールカルボン酸に酸
化し、引き続いてこの酸をエステル化して調製する（当
業者には周知である）；かまた別法としてアルデヒド
（4）はメタノール中でNaCN/酢酸／MnO2を用いて、エス
テル（5）に直接酸化することができる（Coreyら、J.A
m.Chem.Soc.（1968），90 5616）。
に従って調製することができる。ジアルキルイミダゾー
ル（3）は古典的なワイデンハーゲンイミダゾール合成
によって生成される。この場合、α−ヒドロキシケトン
（2）は酢酸銅（II）及びアンモニアの存在下でブチル
アルデヒド（1）で処理される。（3）のヒドロキシメチ
ル化は米国特許第4,278,801号においてKempeらによって
記述されているように、ホルムアルデヒド及び酸水溶液
を用いて行われる。中間体ヒドロキシメチルイミダゾー
ルを酸化マンガン又は硝酸セリウムアンモニウム（CA
N）のような試薬で酸化すると所望のアルデヒド（4）を
生ずる。エステル（5）はヒドロキシメチルイミダゾー
ル又はアルデヒド（4）をイミダゾールカルボン酸に酸
化し、引き続いてこの酸をエステル化して調製する（当
業者には周知である）；かまた別法としてアルデヒド
（4）はメタノール中でNaCN/酢酸／MnO2を用いて、エス
テル（5）に直接酸化することができる（Coreyら、J.A
m.Chem.Soc.（1968），90 5616）。
イミダゾールエステル（5）を調製するもう一つの方
法はスキーム３に示されている。この工程は二段階の手
順を含み、アセチレン性エステル（7）をブタミドオキ
シム（8）と反応させ中間体の付加生成物をキシレン、
トルエン又はジフェニルエーテルのような溶剤中で還流
させながら100〜200℃に加熱する（R.Paulら、J.Med.Ch
em.（1985）28,1704参照）。
法はスキーム３に示されている。この工程は二段階の手
順を含み、アセチレン性エステル（7）をブタミドオキ
シム（8）と反応させ中間体の付加生成物をキシレン、
トルエン又はジフェニルエーテルのような溶剤中で還流
させながら100〜200℃に加熱する（R.Paulら、J.Med.Ch
em.（1985）28,1704参照）。
本発明の化合物及びそれらの調製は下記の実施例によ
って更に理解することができるが、これは本発明を制限
するものではない。これらの実施例においては、特に指
示がない限り温度はすべて℃で、また部及びパーセント
は重量基準で示す。
って更に理解することができるが、これは本発明を制限
するものではない。これらの実施例においては、特に指
示がない限り温度はすべて℃で、また部及びパーセント
は重量基準で示す。
実施例１ パートA:4（５）−エチル−２−プロピルイミダゾール
の調製 ブチルアルデヒド144mL及び０℃の25％アンモニア水
溶液2000mL注の酢酸銅（II）一水塩480gの混合部のよく
攪拌したものへ、１−ヒドロキシ−２−ブタノンを0.5
時間にわたって滴下して加えた。次いでこの混合物を0.
5時間加熱して80〜100℃にした。混合物を冷却した後、
溶剤をデカンテーションしそして残留物を水性エタノー
ルを用いて摩砕した。生成した灰緑色固体を濾過で取り
出した。
の調製 ブチルアルデヒド144mL及び０℃の25％アンモニア水
溶液2000mL注の酢酸銅（II）一水塩480gの混合部のよく
攪拌したものへ、１−ヒドロキシ−２−ブタノンを0.5
時間にわたって滴下して加えた。次いでこの混合物を0.
5時間加熱して80〜100℃にした。混合物を冷却した後、
溶剤をデカンテーションしそして残留物を水性エタノー
ルを用いて摩砕した。生成した灰緑色固体を濾過で取り
出した。
80℃の水中における上記固体の懸濁液に硫化水素ガス
0.5時間バブリングした。次にこの混合物をまだ熱い間
に濾過して固体の硫化銅（Ｉ）を除去した。冷却後、濾
液を塩化メチレンで抽出した。合体した有機相を塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮
して粘稠な油状物として生成物10.1gを得た。この生成
物の少量のサンプルを１−クロロブタン／ヘキサンから
再結晶して融点68.5〜70℃の固体を得た。残余の粗生成
物は更に精製することなく引き続き次の反応に用いた。
0.5時間バブリングした。次にこの混合物をまだ熱い間
に濾過して固体の硫化銅（Ｉ）を除去した。冷却後、濾
液を塩化メチレンで抽出した。合体した有機相を塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮
して粘稠な油状物として生成物10.1gを得た。この生成
物の少量のサンプルを１−クロロブタン／ヘキサンから
再結晶して融点68.5〜70℃の固体を得た。残余の粗生成
物は更に精製することなく引き続き次の反応に用いた。
NMR（200MHz,CDCl3）δ7.60（br s,1H）,6.64（s,1
H）,2.61（m,4H）,1.73（sext.,2H）,1.21（t,3H）,0.9
4（t,3H） パートB:4（５）−エチル−５（４）−ヒドロキシメチ
ル−２−プロピルイミダゾールの調製 ４（５）−エチル−２−プロピルイミダゾール10.0
g、37％ホルムアミド水溶液6.0g、濃塩酸32.5g及び水43
mLからなる溶液を65時間還流した。冷却後、混合物を水
で希釈し、得られた溶液を10％水酸化ナトリウム水溶液
を用いてpH10に調製し、それから4:1のクロロホルム/2
−プロパノールで抽出を行った。合体した有機相を塩水
で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そし
て濃縮した。シリカゲルを地位田カラムクロマトグラフ
ィー（濃アンモニア0.2％を含む10％メタノール／クロ
ロホルムで溶離）にかけ、その後酢酸エチルから再結晶
化することによって融点159〜160℃の生成物5.86gを得
た。
H）,2.61（m,4H）,1.73（sext.,2H）,1.21（t,3H）,0.9
4（t,3H） パートB:4（５）−エチル−５（４）−ヒドロキシメチ
ル−２−プロピルイミダゾールの調製 ４（５）−エチル−２−プロピルイミダゾール10.0
g、37％ホルムアミド水溶液6.0g、濃塩酸32.5g及び水43
mLからなる溶液を65時間還流した。冷却後、混合物を水
で希釈し、得られた溶液を10％水酸化ナトリウム水溶液
を用いてpH10に調製し、それから4:1のクロロホルム/2
−プロパノールで抽出を行った。合体した有機相を塩水
で洗浄し無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そし
て濃縮した。シリカゲルを地位田カラムクロマトグラフ
ィー（濃アンモニア0.2％を含む10％メタノール／クロ
ロホルムで溶離）にかけ、その後酢酸エチルから再結晶
化することによって融点159〜160℃の生成物5.86gを得
た。
NMR（200MHz,CMSO-d6）δ11.28（br s,1H）,4.62（br
s,1H）,4.26（s,2H）,2.47（m.,4H）,1.61（sext,2
H）,1.09（t,3H）,0.88（t,3H） パートC:4（５）−エチル−２−プロピルイミダゾール
−５（４）−カルボキシアルデヒドの調製 25℃の氷酢酸85mL中の４（５）−エチル−５（４）−
ヒドロキシメチル−２−プロピルイミダゾール5.60gの
溶液へ、1.0Nの硝酸セリウム・アンモニウム／水72mLを
1.0時間にわたって滴下して加えた。得られた溶液は25
℃で１時間攪拌してから水中に注入した。この溶液を水
酸化ナトリウム水溶液を用いてpH5近辺まで調整し（使
用した酢酸に対して0.9当量近辺まで加える）、次いで
クロロホルムで抽出した。合体した有機相は水（２倍
量）と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮して黄色油状物として生成物3.70gを得
た。
s,1H）,4.26（s,2H）,2.47（m.,4H）,1.61（sext,2
H）,1.09（t,3H）,0.88（t,3H） パートC:4（５）−エチル−２−プロピルイミダゾール
−５（４）−カルボキシアルデヒドの調製 25℃の氷酢酸85mL中の４（５）−エチル−５（４）−
ヒドロキシメチル−２−プロピルイミダゾール5.60gの
溶液へ、1.0Nの硝酸セリウム・アンモニウム／水72mLを
1.0時間にわたって滴下して加えた。得られた溶液は25
℃で１時間攪拌してから水中に注入した。この溶液を水
酸化ナトリウム水溶液を用いてpH5近辺まで調整し（使
用した酢酸に対して0.9当量近辺まで加える）、次いで
クロロホルムで抽出した。合体した有機相は水（２倍
量）と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濾過し、濃縮して黄色油状物として生成物3.70gを得
た。
NMR（200MHz,CDCl3）δ9.66（br s,1H）,2.93〜2.73
（m,4H）,1.79（sext,2H）,1.32（t,2H）,0.96（t,3H） パートD:4−エチル−２−プロピル−１−〔（２′−（1
H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル〕イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドの調
製 ４（５）−エチル−２−プロピルイミダゾール−５
（４）−カルボキシアルデヒド1.76g、無水炭酸カリウ
ム2.95g、４′−ブロモメチル−２−（（トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェニル（米国特
許第4,820,843号の記載に従い純度約85％に調製した）
6.95g及びジメチルホルムアミド30mLからなる溶液を25
℃で22時間攪拌した。反応混合物を濾過して濾液を真空
下で濃縮した。残留物を水で希釈し酢酸エチルで抽出し
た。合体した有機相を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。シリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ベン
ゼンで溶離）にかけて3.79gのアルキル化生成物を油状
物として得た。
（m,4H）,1.79（sext,2H）,1.32（t,2H）,0.96（t,3H） パートD:4−エチル−２−プロピル−１−〔（２′−（1
H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル〕イミダゾール−５−カルボキシアルデヒドの調
製 ４（５）−エチル−２−プロピルイミダゾール−５
（４）−カルボキシアルデヒド1.76g、無水炭酸カリウ
ム2.95g、４′−ブロモメチル−２−（（トリフェニル
メチル）テトラゾール−５−イル）ビフェニル（米国特
許第4,820,843号の記載に従い純度約85％に調製した）
6.95g及びジメチルホルムアミド30mLからなる溶液を25
℃で22時間攪拌した。反応混合物を濾過して濾液を真空
下で濃縮した。残留物を水で希釈し酢酸エチルで抽出し
た。合体した有機相を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過しそして濃縮した。シリカゲル
を用いたカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ベン
ゼンで溶離）にかけて3.79gのアルキル化生成物を油状
物として得た。
10％塩酸水溶液25mL中のこのアルキル化生成物2.00g
とテトラヒドロフラン50mLからなる溶液を25℃で18時間
攪拌した。この反応に過剰の水酸化ナトリウム水溶液を
加え、次いで溶剤を真空下で除去した。残留物を水に溶
解し、そしてこの溶液を濾過してトリフェニルメタノー
ルを除去した。濾液を10％塩酸を用いてpH3〜3.5に調整
した。生じた懸濁液を数時間攪拌して、それから固形物
を濾過により回収し、乾燥して0.97gの生成物を無定形
の白色固体として得た。
とテトラヒドロフラン50mLからなる溶液を25℃で18時間
攪拌した。この反応に過剰の水酸化ナトリウム水溶液を
加え、次いで溶剤を真空下で除去した。残留物を水に溶
解し、そしてこの溶液を濾過してトリフェニルメタノー
ルを除去した。濾液を10％塩酸を用いてpH3〜3.5に調整
した。生じた懸濁液を数時間攪拌して、それから固形物
を濾過により回収し、乾燥して0.97gの生成物を無定形
の白色固体として得た。
NMR（200MHz,DMSO-d6）δ16.30（br s,1H）,9.77（s,
1H）,7.72〜7.51（m,4H）,7.02（A2B2,4H）,5.57（s,2
H）,2.81（quart.2H）,2.57（t,2H）,1.57（sext,2H）,
1.23（t,3H）,0.86（t,3H） 実施例２ パートA:メチル ４（５）−エチル−２−プロピルイミ
ダゾール−５（４）−カルボン酸の調製 メチル ２−ペンチノエート4.24gとブタミドキシム
4.41gの混合物を25℃で18時間攪拌した。シリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィー（０〜10％のメタノー
ル／塩化メチレンで溶離）にかけて油状物1.03gを得
た。この油状物のキシレン溶液を24時間還流した。冷却
後、溶剤を真空下で除去し、残留物をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィーにかけ（０〜５％のメタノール／
塩化メチレンで溶離）て生成物0.41gをろう状固体とし
て得た。
1H）,7.72〜7.51（m,4H）,7.02（A2B2,4H）,5.57（s,2
H）,2.81（quart.2H）,2.57（t,2H）,1.57（sext,2H）,
1.23（t,3H）,0.86（t,3H） 実施例２ パートA:メチル ４（５）−エチル−２−プロピルイミ
ダゾール−５（４）−カルボン酸の調製 メチル ２−ペンチノエート4.24gとブタミドキシム
4.41gの混合物を25℃で18時間攪拌した。シリカゲルを
用いたカラムクロマトグラフィー（０〜10％のメタノー
ル／塩化メチレンで溶離）にかけて油状物1.03gを得
た。この油状物のキシレン溶液を24時間還流した。冷却
後、溶剤を真空下で除去し、残留物をシリカゲルを用い
たクロマトグラフィーにかけ（０〜５％のメタノール／
塩化メチレンで溶離）て生成物0.41gをろう状固体とし
て得た。
NMR（300MHz,CDCl3）δ3.87（s,3H）,2.62（t,2H）,
1.81〜1.61（m,4H）,1.24（t,3H）,0.94（t,3H） パートB:メチル ４−エチル−２−プロピル−１−
〔（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸の
調製 標題の化合物を実施例１パートＤ記載の手順に従っ
て、メチル ４（５）−エチル−２−プロピル−イミダ
ゾール−５（４）−カルボン酸から調製した。
1.81〜1.61（m,4H）,1.24（t,3H）,0.94（t,3H） パートB:メチル ４−エチル−２−プロピル−１−
〔（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル
−４−イル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸の
調製 標題の化合物を実施例１パートＤ記載の手順に従っ
て、メチル ４（５）−エチル−２−プロピル−イミダ
ゾール−５（４）−カルボン酸から調製した。
NMR（300MHz,CDCl3）δ7.74（m,1H）,7.50〜7.23（m,
3H）,7.03（d,2H）,6.86（d,2H）,5.60（s,2H）,3.83
（s,3H）,3.00〜2.86（m,4H）,1.71〜1.66（m,2H）,1.2
5（t,3H）,0.83（t,3H） パートC:4−エチル−２−プロピル−１−〔（２′−（1
H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸の調製 メチル ４−エチル−２−プロピル−１−〔（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸0.61g、５
％水酸化ナトリウム水溶液5mL、メタノール5mL及びテト
ラヒドロフラン15mLからなる溶液を120時間還流した。
冷却後、溶剤を真空下で除去し、そして残留物を水100m
Lに溶解した。この溶液を10％塩酸を用いてpH4に調整
し、次いで4:1の塩化メチレン/2−プロパノールで抽出
を行った。合体した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過しそして真空下で濃縮して0.41gの生成物を
ガラス様固体として得た。
3H）,7.03（d,2H）,6.86（d,2H）,5.60（s,2H）,3.83
（s,3H）,3.00〜2.86（m,4H）,1.71〜1.66（m,2H）,1.2
5（t,3H）,0.83（t,3H） パートC:4−エチル−２−プロピル−１−〔（２′−（1
H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）
メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸の調製 メチル ４−エチル−２−プロピル−１−〔（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イ
ル）メチル〕イミダゾール−５−カルボン酸0.61g、５
％水酸化ナトリウム水溶液5mL、メタノール5mL及びテト
ラヒドロフラン15mLからなる溶液を120時間還流した。
冷却後、溶剤を真空下で除去し、そして残留物を水100m
Lに溶解した。この溶液を10％塩酸を用いてpH4に調整
し、次いで4:1の塩化メチレン/2−プロパノールで抽出
を行った。合体した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濾過しそして真空下で濃縮して0.41gの生成物を
ガラス様固体として得た。
NMR（300MHz,CDCl3）δ7.71〜7.51（m,4H）,7.08（m,
4H）,5.73（s,2H）,2.96（quart,2H）,2.84（t,2H）,1.
54（m,2H）,1.21（t,3H）,0.84（t,3H） 実施例３〜15（表１）は実施例１及び２記載の手順に
従って調製できるか又は調製されたものである。
4H）,5.73（s,2H）,2.96（quart,2H）,2.84（t,2H）,1.
54（m,2H）,1.21（t,3H）,0.84（t,3H） 実施例３〜15（表１）は実施例１及び２記載の手順に
従って調製できるか又は調製されたものである。
投与形態 本発明の化合物は、活性成分の化合物と温血動物の体
における作用箇所との接触を達成させるいかなる手段に
よっても、高血圧の治療用に投与することができる。例
えば投与は非経口的、すなわち皮下、静脈内、筋肉内又
は腹膜内投与が可能である。好ましくは経口的に投与す
ることである。
における作用箇所との接触を達成させるいかなる手段に
よっても、高血圧の治療用に投与することができる。例
えば投与は非経口的、すなわち皮下、静脈内、筋肉内又
は腹膜内投与が可能である。好ましくは経口的に投与す
ることである。
本化合物は個別の治療剤としてか、又は治療剤と組合
わせて調合薬と共同で使用することが可能ないかなる従
来の方法によっても投与することが可能である。本化合
物は単独で投与することができるが、一般に選択された
投与経路及び標準的な調合の実際に基づいて選定される
薬剤担体と共に投与される。
わせて調合薬と共同で使用することが可能ないかなる従
来の方法によっても投与することが可能である。本化合
物は単独で投与することができるが、一般に選択された
投与経路及び標準的な調合の実際に基づいて選定される
薬剤担体と共に投与される。
この開示の目的に関連して温血動物は恒常性のメカニ
ズムを有している動物界の一員であり、そしてこれには
哺乳動物及び鳥類が包含される。
ズムを有している動物界の一員であり、そしてこれには
哺乳動物及び鳥類が包含される。
投薬量は年齢、健康状態、受容者の体重、病気の程
度、もし該等するならば並行治療の種類、治療の頻度、
及び所望効果の性質に依存するであろう。通常、活性成
分の化合物の一日の投薬量は約１〜500mg/dayであろ
う。普通は一日当たり１回又はそれ以上の適用で10から
100ミリグラムが所望の結果を得るのに効果的である。
これらの投薬量は高血圧の治療及びうっ血性心不全の治
療の両方に対して、すなわち血圧を下げそしてうっ血を
解放するために心臓にかかる血流体力学的負荷を修正す
るための効果的な分量である。
度、もし該等するならば並行治療の種類、治療の頻度、
及び所望効果の性質に依存するであろう。通常、活性成
分の化合物の一日の投薬量は約１〜500mg/dayであろ
う。普通は一日当たり１回又はそれ以上の適用で10から
100ミリグラムが所望の結果を得るのに効果的である。
これらの投薬量は高血圧の治療及びうっ血性心不全の治
療の両方に対して、すなわち血圧を下げそしてうっ血を
解放するために心臓にかかる血流体力学的負荷を修正す
るための効果的な分量である。
活性成分は固形の投薬形態、例えばカプセル剤、錠剤
及び粉末剤として又は液体の投薬形態、例えばエリキシ
ル剤、シロップ剤及び懸濁剤として経口的に投与するこ
とができる。この活性成分はまた非経口的に無菌の液体
の投薬形態で投与することもできる。
及び粉末剤として又は液体の投薬形態、例えばエリキシ
ル剤、シロップ剤及び懸濁剤として経口的に投与するこ
とができる。この活性成分はまた非経口的に無菌の液体
の投薬形態で投与することもできる。
ゼラチンカプセル剤は、活性成分及び粉末化担体、例
えばラクトース、殿粉、セルロース誘導体、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有する。類似の希
釈剤は圧縮錠剤を造るのに用いることができる。錠剤も
カプセル剤も共に数時間にわたる薬剤の連続的な放出を
するための徐放生成物として製造することができる。圧
縮された錠剤は糖で被覆することができ、この皮膜は不
快な味をマスクしまた錠剤を大気から保護する、又は胃
腸管内において選択的に分解するために腸溶剤で被覆す
ることができる。
えばラクトース、殿粉、セルロース誘導体、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有する。類似の希
釈剤は圧縮錠剤を造るのに用いることができる。錠剤も
カプセル剤も共に数時間にわたる薬剤の連続的な放出を
するための徐放生成物として製造することができる。圧
縮された錠剤は糖で被覆することができ、この皮膜は不
快な味をマスクしまた錠剤を大気から保護する、又は胃
腸管内において選択的に分解するために腸溶剤で被覆す
ることができる。
経口投与用の液体投薬形態は患者の受容性をよくする
ために着色剤及び香味料を含むことができる。
ために着色剤及び香味料を含むことができる。
一般に、水、適当な油、塩水、デキストロース（グル
コース）水溶液及び関連蔗糖溶液及びグリコール、例え
ばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールは
非経口溶液にとって適した担体である。非経口投与用の
溶液は好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定剤及
び必要ならば緩衝物質を含有する。酸化防止剤、例えば
重亜硫酸ソーダ、亜硫酸ソーダ又はアスコルビン酸は単
独で又は組合わせて用いて、適した安定剤となる。同様
にクエン酸、その塩及びEDTAのナトリウム塩も用いられ
る。更に非経口溶液は防腐剤、例えば塩化ベンザルコニ
ウム、メチル又はプロピルパラベン、及びクロロブタノ
ールを含有することができる。
コース）水溶液及び関連蔗糖溶液及びグリコール、例え
ばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールは
非経口溶液にとって適した担体である。非経口投与用の
溶液は好ましくは活性成分の水溶性塩、適当な安定剤及
び必要ならば緩衝物質を含有する。酸化防止剤、例えば
重亜硫酸ソーダ、亜硫酸ソーダ又はアスコルビン酸は単
独で又は組合わせて用いて、適した安定剤となる。同様
にクエン酸、その塩及びEDTAのナトリウム塩も用いられ
る。更に非経口溶液は防腐剤、例えば塩化ベンザルコニ
ウム、メチル又はプロピルパラベン、及びクロロブタノ
ールを含有することができる。
好適した薬剤担体はこの分野における標準的参考書で
ある、A. OsolのReminaton's Pharmaceutical Science
に記載されている。
ある、A. OsolのReminaton's Pharmaceutical Science
に記載されている。
本発明の化合物の投与のための薬剤の有用な投薬形態
は以下に例示することができる。
は以下に例示することができる。
カプセル剤 多数の単位カプセル剤は標準のツー・ピースの硬質ゼ
ラチンのカプセルのそれぞれに粉末化活性成分100ミリ
グラム、ラクトース150ミリグラム、セルロース50ミリ
グラム、及びステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを
充填して調製される。
ラチンのカプセルのそれぞれに粉末化活性成分100ミリ
グラム、ラクトース150ミリグラム、セルロース50ミリ
グラム、及びステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを
充填して調製される。
軟質ゼラチンカプセル剤 可食油、例えば大豆油、棉実油又はオリーブ油中の活
性成分混合物を調製し容積排除型ポンプによってゼラチ
ン中へ射出して活性成分100ミリグラムを含有する軟質
ゼラチンカプセルが形成される。カプセルは水洗して乾
燥する。
性成分混合物を調製し容積排除型ポンプによってゼラチ
ン中へ射出して活性成分100ミリグラムを含有する軟質
ゼラチンカプセルが形成される。カプセルは水洗して乾
燥する。
錠剤 多数の錠剤は、投薬単位が活性成分100ミリグラム、
コロイド状二酸化珪素0.2ミリグラム、ステアリン酸マ
グネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロース275ミリ
グラム、殿粉11ミリグラム及びラクトース98.8ミリグラ
ムからなるように従来の手順によって調製される。口当
たりの快さ又は遅延吸収を増加させるのに適当な被覆を
適用することができる。
コロイド状二酸化珪素0.2ミリグラム、ステアリン酸マ
グネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロース275ミリ
グラム、殿粉11ミリグラム及びラクトース98.8ミリグラ
ムからなるように従来の手順によって調製される。口当
たりの快さ又は遅延吸収を増加させるのに適当な被覆を
適用することができる。
注射剤 注射による投与に適する非経口組成物は、活性成分1.
5重量パーセントをプロピレングリコール10容量パーセ
ント中で攪拌して調製される。溶液は注射用水で増量し
て殺菌した。
5重量パーセントをプロピレングリコール10容量パーセ
ント中で攪拌して調製される。溶液は注射用水で増量し
て殺菌した。
懸濁剤 水性懸濁剤５ミリリットル中に微細化された活性成分
100ミリグラム、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス100ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、
米国特許によるソルビトール溶液1.0グラム、及びワニ
リン0.025ミリリットルが含有されるように、水性懸濁
剤が経口投与用に調製される。
100ミリグラム、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス100ミリグラム、安息香酸ナトリウム５ミリグラム、
米国特許によるソルビトール溶液1.0グラム、及びワニ
リン0.025ミリリットルが含有されるように、水性懸濁
剤が経口投与用に調製される。
Claims (1)
- 【請求項１】下式（Ｉ）を有する化合物： 上式中、R2は−CHO又は−COOHであり； R2が−CHOの場合、R1はメチル、エチル、ｉ−プロピル
又はｔ−ブチルであり； R2が−COOHの場合、R1はエチル又はｉ−プロピルであ
る。
Applications Claiming Priority (5)
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|---|---|---|---|
| US55263790A | 1990-07-13 | 1990-07-13 | |
| US552,637 | 1990-07-13 | ||
| XX650,258 | 1991-02-04 | ||
| US07/650,258 US5137902A (en) | 1990-07-13 | 1991-02-04 | 4-alkylimidazole derivatives and anti-hypertensive use thereof |
| US650,258 | 1991-02-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05508415A JPH05508415A (ja) | 1993-11-25 |
| JP2550455B2 true JP2550455B2 (ja) | 1996-11-06 |
Family
ID=27070086
Family Applications (1)
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Country Status (23)
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| IE (1) | IE69849B1 (ja) |
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| MY (1) | MY140243A (ja) |
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| NZ (1) | NZ238920A (ja) |
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| RO (1) | RO111270B1 (ja) |
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| WO (1) | WO1992000977A2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
| US5250558A (en) * | 1992-01-28 | 1993-10-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted triazolinones, triazolinethiones, and triazolinimines as neurotensin antagonists used to treat psychosis |
| US5326776A (en) * | 1992-03-02 | 1994-07-05 | Abbott Laboratories | Angiotensin II receptor antagonists |
| GB9218449D0 (en) | 1992-08-29 | 1992-10-14 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5310929A (en) * | 1992-08-06 | 1994-05-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists |
| NO304429B1 (no) * | 1992-12-17 | 1998-12-14 | Sankyo Co | Bifenylderivater, farmas°ytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon og hjertesykdom |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| WO2001082858A2 (de) * | 2000-05-04 | 2001-11-08 | Ipf Pharmaceuticals Gmbh | Neue verbindungen zur behandlung inflammatorischer und kardiovaskulärer erkrankungen |
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| US20060074117A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-04-06 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
| US20070054948A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-03-08 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
| CA2688161C (en) | 2007-06-04 | 2020-10-20 | Kunwar Shailubhai | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| EP2328910B1 (en) | 2008-06-04 | 2014-08-06 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| HK1220611A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-12 | Bausch Health Ireland Limited | 用於治疗胃肠道病症的组成物 |
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| US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
| CA1338238C (en) * | 1988-01-07 | 1996-04-09 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| US5064825A (en) * | 1989-06-01 | 1991-11-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists |
| WO1991000277A1 (en) * | 1989-06-30 | 1991-01-10 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Substituted imidazoles |
| KR950009860B1 (ko) * | 1989-06-30 | 1995-08-29 | 이. 아이. 듀퐁 드 네모아 앤드 캄파니 | 융합된 환 아릴 치환된 이미다졸과 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 |
| DE4132633A1 (de) * | 1991-10-01 | 1993-04-08 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte imidazolyl-propensaeurederivate |
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