JPH04300832A - ２，４−ジアミノ−１，３，５−トリアジン誘導体を有 効成分とするロイコトリエン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アレルギー性疾患、炎
症性疾患、循環器障害等の治療・予防薬として有用なロ
イコトリエン拮抗剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ロイコトリエンに関しては、その生物学
的意義が広く研究され、特に新生児酸素欠乏症、肺循環
昇圧、成人性呼吸困難症候群、乾癬、脊椎関節炎、リウ
マチ性関節炎、痛風、炎症性腸炎等、種々の疾患におけ
る意義が報告されており、ロイコトリエンに対して拮抗
作用を示すロイコトリエン拮抗剤は、アレルギー性疾患
、炎症性疾患、循環器障害等の治療・予防薬として有用
である。

【０００３】一方、２，４−ジアミノ−１，　３，　５
−トリアジン誘導体については、抗潰瘍剤としての用途
が報告されているが　（特開平２−２２３５６６号、特
公昭５５−４７５１号）　、ロイコトリエンに対する作
用については、何ら報告されていない。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、２，４−ジ
アミノ−１，３，　５−トリアジン誘導体の新たな用途
を提供することを目的とする。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明のロイコトリエン
拮抗剤は、次式　（１）　：

【０００６】

【化２】

【０００７】〔式中、Ｘ及びＹは、同一でも異なってい
てもよく、それぞれ水素原子又はアシル基を表し；Ｒは
、置換もしくは非置換の、フェニル基もしくはフタリジ
ルメチル基を表すか、又は次式　（２）　：−Ａ−Ｒ１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（２）（
式中、Ａは、　−ＣＨ２ＣＨ２−　又は　−ＣＨ＝ＣＨ
−を表し；　Ｒ１　は、置換又は非置換の、フェニル基
、ナフチル基又はピリジル基を表す。）で示される基を
表す。〕で示される２，４−ジアミノ−１，　３，　５
−トリアジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有
効成分として含有することを特徴とするものである。

【０００８】前記式　（１）　において、Ｘ又はＹで表
されるアシル基としては、例えば、アセチル基、置換又
は非置換の、ニコチノイル基又はベンゾイル基等が挙げ
られる。また、Ｒで表されるフェニル基又はフタリジル
メチル基は、非置換でも、適当な置換基で置換されてい
てもよい。かかる適当な置換基としては、例えば、ハロ
ゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基
、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ−低級
アルコキシ基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。

【０００９】また、　Ｒ１　で表されるフェニル基、ナ
フチル基又はピリジル基は、非置換でも、適当な置換基
で置換されていてもよい。かかる適当な置換基としては
、例えば、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルコキシ−低級アルコキシ基、トリフルオロ
メチル基、フェニル基、フェノキシ基、ベンジル基、ベ
ンジルオキシ基、及びトリフルオロメチル基又は低級ア
ルキル基で置換されたフェノキシ基等が挙げられる。

【００１０】本明細書において、ハロゲン原子とは、塩
素原子、フッ素原子、臭素原子等を；低級アルキル基と
は、炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基、　ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、ヘキ
シル基等を；低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６のア
ルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキ
シ基等を；低級アルコキシカルボニル基とは、炭素数１
〜６のアルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基等を；低級アルコキシ−
低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６のアルコキシ−ア
ルコキシ基、例えばメトキシメトキシ基等をいう。

【００１１】前記式　（１）　で示される化合物のうち
、Ｒが−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ１　である化合物、即ち、次式
　（３）　：

【００１２】

【化３】

【００１３】で示される化合物は、次式　（４）　：

【
００１４】

【化４】

【００１５】で示される化合物と式　Ｒ１−ＣＨＯで示
されるアルデヒド化合物を酸又は塩基の存在下で縮合さ
せることにより製造することができる。酸としては、例
えばメタンスルホン酸、ギ酸、硫酸が挙げられ、塩基と
しては、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、Ｔ
ｒｉｔｏｎ　Ｂ、ナトリウムメトキシドが挙げられる。 酸を用いる場合は、通常、無溶媒で反応を行うが、塩基
を用いる場合は、例えばメタノール、エタノール、２−
メトキシエタノールのような溶媒を用いる。反応温度は
、好ましくは６０〜１２０℃、反応時間は通常１時間〜
７日間である。

【００１６】前記式　（１）　で示される化合物のうち
、Ｒが　−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ１　である化合物は、前記
化合物　（３）　を常法に従って還元することにより製
造することができる。 前記式　（１）　で示される化合物のうち、Ｘ及び／又
はＹがアシル基である化合物は、次式　（５）　：

【０
０１７】

【化５】

【００１８】で示される化合物を、対応する酸塩化物又
は酸無水物とピリジン中で反応させることにより製造す
ることができる。反応温度は、通常８０〜１４０℃、好
ましくは　　１１０〜１２０℃、反応時間は、通常３〜
８時間である。前記式　（１）　で示される化合物のう
ち、Ｒが置換又は非置換のフェニル基である化合物は、
特公昭５５−４７５１号公報記載の方法に従って、対応
するベンゾニトリル誘導体とジシアンジアミドを塩基の
存在下に反応させることにより製造することができる。 この際、Ｒが水酸基で置換されたフェニル基である場合
は、以下に例示するように、水酸基をメトキシメトキシ
基として保護した形で環化させた後、酸で処理して水酸
基に変換する方法を用いることが好ましい。

【００１９】

【化６】

【００２０】（式中、　Ｒ２　及び　Ｒ３　は、例えば
低級アルキルを表す。）前記式　（１）　で示される化
合物のうち、Ｒが置換又は非置換のフタリジルメチル基
である化合物、即ち、次式　（６）　：

【００２１】

【化７】

【００２２】（式中、　Ｒ４　は、水素原子又は適当な
置換基を表す。）で示される化合物は、前記化合物　（
４）　と次式（７）　：

【００２３】

【化８】

【００２４】（式中、　Ｒ５　は、水素原子又は低級ア
ルキル基を表す。）で示される化合物を酸の存在下に反
応させることにより製造することができる。また、次式
　（８）　：

【００２５】

【化９】

【００２６】で示される化合物と次式　（９）　：

【０
０２７】

【化１０】

【００２８】（式中、　Ｒ２　及び　Ｒ３　は、前記と
同義である。）で示される酸塩化物を反応させることに
より、前記式　（１）　で示される化合物のうち、Ｘ及
びＹの一方が置換又は非置換の４−　（４−ヒドロキシ
ベンゾイルオキシ）　ベンゾイル基で、他方が水素原子
である化合物、即ち、次式　（１０）　：

【００２９】

【化１１】

【００３０】で示される化合物を製造することができる
。本発明のロイコトリエン拮抗剤は、前記式　（１）　
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、例え
ば塩酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩を有効成分とする
ものであり、アレルギー性疾患、炎症性疾患、循環器障
害等の治療・予防薬として有用である。

【００３１】次に、本発明のロイコトリエン拮抗剤の投
与及び製剤化について説明する。一般式　（１）　の化
合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に動物及
び人に投与することができる。投与形態としては、特に
限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤、注射剤
、坐剤等の非経口剤が挙げられる。

【００３２】経口剤として所期の効果を発揮するために
は、患者の年令、疾患の程度により異なるが、通常成人
で一般式　（１）　の化合物として１日当り０．２〜２
５ｍｇ／ｋｇ体重を数回に分けて投与するのが好ましい
。本発明のロイコトリエン拮抗剤の有効成分である一般
式　（１）　の化合物は、製剤に用いられる適当な溶剤
、賦形剤、補助剤などを使用して、製剤製造の常法に従
って液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、腸溶剤及びカプセル剤
などの製剤となし、経口又は非経口投与することができ
る。

【００３３】処方にあたっては、他の医療活性成分との
配合剤とすることもできる。経口投与のためには、少な
くとも一種の賦形剤、例えばデンプン、乳糖、白糖、マ
ンニット、カルボキシメチルセルロース等を用いて錠剤
、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等に処方することが
できる。この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、例
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、タルク等の滑沢剤、デキストリン、結晶セルロース
、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、トウモロコシ
デンプン、ゼラチン等の結合剤、繊維素グリコール酸ナ
トリウム、繊維素グリコールカルシウム、バレイショデ
ンプン、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、軽質
無水ケイ酸等の流動性促進剤を使用することができる。 また、本発明のロイコトリエン拮抗剤は、懸濁液、エマ
ルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても投与す
ることができ、これらの各種剤形には、矯味充填剤、着
色剤を含有せしめてもよい。

【００３４】

【実施例】以下、合成例、実施例、試験例及び調剤例に
より、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲は
これらに限定されるものではない。 合成例１ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　（４−メトキ
シカルボニルフェニル）　エテニル〕−１，　３，　５
−トリアジン　（化合物１８）

【００３５】

【化１２】

【００３６】２，４−ジアミノ−６−メチル−１，　３
，　５−トリアジン５ｇ　（４０ｍＭ）　をギ酸５０ｍ
ｌに溶かし、４−ホルミル安息香酸メチルエステル６．
５６ｇ　（４０ｍＭ）　を加え、９１時間加熱還流した
。反応液を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウムを
加えアルカリ性とし、析出結晶をろ取水洗後、２−メト
キシエタノールとエタノールの混合溶媒から再結晶し標
記化合物　（４．５８ｇ，　４２．３％）　を得た。 融点：２５８℃　（分解） 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：３．８７（３Ｈ，　ｓ），　６．６７（４Ｈ，　ｂｒ
　ｓ），６．８６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）
，　７．７６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ），　７
．８２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．９７
（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．５Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％
）［ＥＩ］：　２７１（Ｍ＋，　６５），　２７０（１
００），　２２８（３７），　１２８（２１）． 合成例２及び３ 合成例１と同様の方法により以下の化合物を合成した。 合成例２ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　（４−シアノ
フェニル）　エテニル〕−１，３，５−トリアジン　（
化合物１９）

【００３７】

【化１３】

【００３８】収率：１７．９％ 融点：＞３００℃　（２−メトキシエタノールから）　
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
　６．７０（４Ｈ，　ｂｒ　　ｓ），　６．９０（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　７．８３（４Ｈ，　ｓ）． ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２３８（Ｍ＋，　７５
），　２３７（１００），　１９５（４１），　１６９
（２５）． 合成例３ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−エトキシ
カルボニルフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−ト
リアジン（化合物２２）

【００３９】

【化１４】

【００４０】収率：１５．０％ 融点：２２９．６〜２３０．８℃（エタノールから）　
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
　１．３４（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），　４．
３３（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６８（４
Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．８７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１
６．１Ｈｚ），　７．７６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３
Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ）
，　７．９７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ）．ＭＳ
　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２８５（Ｍ＋，　７４），
　２８４（１００），　２５６（２５），　２４２（２
２）． 合成例４ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−トリフル
オロメチルフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−ト
リアジン（化合物２０）

【００４１】

【化１５】

【００４２】２，４−ジアミノ−６−メチル−１，　３
，　５−トリアジン５ｇ　（４０ｍＭ）　をメタンスル
ホン酸２８ｍｌに溶かし、４−トリフルオロメチルベン
ズアルデヒド５．５ｍｌ　（４０ｍＭ）を加え　１１０
℃で２時間攪拌した。冷後、反応液に希水酸化ナトリウ
ムを加えアルカリ性とし、析出結晶をろ取水洗後、エタ
ノールから再結晶し標記化合物　（６．０９ｇ，　５４
．２％）を得た。 融点：２７４．９〜２７５．７℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．７０（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．８８（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．８３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝１５．９Ｈｚ），　７．８５（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８
．３Ｈｚ）．　ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２８１
（Ｍ＋，　９３），　２８０（１００），　２３８（５
４），　２１２（２８），　１９６（２２），１１１（
２６）． 合成例５〜１３ 合成例４と同様の方法により以下の化合物を合成した。 合成例５ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（２−トリフル
オロメチルフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−ト
リアジン（化合物２１）

【００４３】

【化１６】

【００４４】収率：５４．０％ 融点：２５０．０〜２５０．９℃（エタノールから）　
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
　６．７２（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．７８（１Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．５０−８．１０（４
Ｈ，　ｍ），　８．１１（１Ｈ，　ｂｒｄ，Ｊ＝１５．
９Ｈｚ）． ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２８１（Ｍ＋，　１０
０），　２１２（７６），　１７０（５３），　１１１
（３２）． 合成例６ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−［２−〔３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェニル〕エテニル］−１，　
３，　５−トリアジン（化合物２４）

【００４５】

【化１７】

【００４６】収率：５０．６％ 融点：２０８．２〜２０９．０℃（エタノールから）　
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
　６．６８（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．０８（１Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，　ｄ，
　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　８．００（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）
，　８．３３（２Ｈ，　ｂｒ　ｓ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％
）［ＥＩ］：　３４９（Ｍ＋，　１００），　３４８（
５６），　３３０（２２），　２８０（２７），　１１
１（６０）． 合成例７ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（２，５−ジフ
ルオロフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−トリア
ジン（化合物２５）

【００４７】

【化１８】

【００４８】融点：＞３００℃（２−メトキシエタノー
ルから） 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．７１（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．８９（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ），７．２０−７．４０（
２Ｈ，　ｍ），　７．７０−７．８０（１Ｈ，ｍ），　
７．９０（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ）．
ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２４９（Ｍ＋，　５７
），　２２８（１００），　１８８（２９），　１４６
（２０）． 合成例８ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（６−メチルピ
リジン−３−イル）エテニル〕−１，　３，　５−トリ
アジン（化合物２６）

【００４９】

【化１９】

【００５０】収率：３６．６％ 融点：２５３．７〜２５４．３℃（エタノールから）　
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
２．４９（３Ｈ，　ｓ），　６．６６（４Ｈ，　ｂｒ　
ｓ），６．８０（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），
　７．２８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．３Ｈｚ），　７．
７７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．９９（
１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．３，　２．２Ｈｚ），　８．
６３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝２．２Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ
（％）［ＥＩ］：　２２８（Ｍ＋，　４５），　２２７
（１００），　１８５（３７），　１４４（２３）． 合成例９ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−メトキシ
フェニル）エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン（
化合物３２）

【００５１】

【化２０】

【００５２】収率：２７．４％ 融点：２４４℃（分解）（メタノールから）　１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：３．７９
（３Ｈ，　ｓ），　６．５９（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），６
．５９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　６．９
６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．５６（２
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，　ｄ
，　　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ
］：　２４３（Ｍ＋，　８８），　２４２（１００），
　２００（３２），　１５８（１９）． 合成例１０ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（２−ナフチル
）エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン（化合物３
３）

【００５３】

【化２１】

【００５４】融点：２３７．８〜２３８．４℃（メタノ
ールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　：　６．８２（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．
９３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．５０−
７．７０（２Ｈ，　ｍ），　７．８０−８．２０（５Ｈ
，ｍ），　８．０２（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ
）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２６３（Ｍ＋，　
１００），　２６２（９６），　２２０（４４），　１
７９（２１），　１７８（３６）． 合成例１１ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（３−フェノキ
シフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン
（化合物３４）

【００５５】

【化２２】

【００５６】融点：１６７．６〜１６９．４℃（メタノ
ールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　：　６．６４（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．
６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．９０−
７．５０（９Ｈ，　ｍ），　７．７３（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝１５．９Ｈｚ）． ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３０５（Ｍ＋，　８７
），　３０４（１００），　２６２（２９），　２２０
（２３）． 合成例１２ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（３−ブロモフ
ェニル）エテニル〕−１，３，５−トリアジン（化合物
３５）

【００５７】

【化２３】

【００５８】収率：５９．９％ 融点：１８８．９〜１８９．７℃（メタノール−２−メ
トキシエタノールから） 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．６６（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．７９（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，　ｄ
ｄ，　Ｊ＝７．８，　７．８Ｈｚ），　７．５４（１Ｈ
，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．６３（１Ｈ
，　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），　７．７２（１Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　７．８２（１Ｈ，　ｂ
ｒ　ｓ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２９３（Ｍ
＋，　７７），　２９２（１００），　２９１（Ｍ＋，
　７６），　２９０（９３），２５０（２９），　２４
８（２８），　１２８（４０）．合成例１３ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（３−フルオロ
フェニル）エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン（
化合物３６）

【００５９】

【化２４】

【００６０】融点：２７５．９〜２７６．８℃（メタノ
ール−２−メトキシエタノールから） 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：６．６９（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．８０（１Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．１０−７．２５（１
Ｈ，　ｍ），　７．３０−７．５５（３Ｈ，ｍ），　７
．７６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ
／ｚ（％）［ＥＩ］：２３１（Ｍ＋，　７６），　２３
０（１００），　１８８（４５），　１６２（２８），
　１４６（２２）． 合成例１４ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）エテニル〕−１
，　３，　５−トリアジン（化合物３７）

【００６１】

【化２５】

【００６２】２，４−ジアミノ−６−メチル−１，　３
，　５−トリアジン２．５ｇ　（２０ｍＭ）　をギ酸７
５ｍｌに溶かし、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロ
キシベンズアルデヒド５．１５ｇ　（２２ｍＭ）　を加
え　１６８時間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮し
、得られた残渣をシルカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィー（ＣＨＣｌ３　：　ＭｅＯＨ＝９：１）　で
精製後、２−プロパノールより再結晶し、標記化合物（
０．８５ｇ，　１２．５％）を得た。 融点：２５３．３〜２５５．７℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＣＤ３ＯＤ）　：　
１．４５（１８Ｈ，　ｓ），　６．５９（１Ｈ，　ｄ，
　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，　ｓ），　７
．８５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ
／ｚ（％）［ＥＩ］：　３４２（Ｍ＋＋１，　２４），
　３４１（Ｍ＋，　９９），　３２７（２３），　３２
６（１００），２７０（１８）．合成例１５ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−ヒドロキ
シ−３，５−ジメチルフェニル）エテニル〕−１，　３
，　５−トリアジン（化合物４９）

【００６３】

【化２６】

【００６４】合成例１４と同様の方法により標記化合物
を合成した。 収率：１８．７％ 融点：２８５．９〜２８８．１℃（分解）（２−プロパ
ノール−メタノールから） 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　２．１９（６Ｈ，　ｓ），　６．５０（１Ｈ，　ｄ
，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．５５（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ
），　７．１７（２Ｈ，　ｓ），　７．６６（１Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　８．１２（１Ｈ，　ｓ）
．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［Ｅ１］：　２５７（Ｍ＋，　１
００），　２５６（７０），　２１４（２５）．合成例
１６ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−イソプロ
ピルフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−トリアジ
ン（化合物４１）

【００６５】

【化２７】

【００６６】２，４−ジアミノ−６−メチル−１，　３
，　５−トリアジン１．２５ｇ　（１０ｍＭ）　を２−
メトキシエタノール２０ｍｌに溶かし、Ｔｒｉｔｏｎ　
Ｂ　（４０％メタノール溶液）　９．１ｍｌ（２０ｍＭ
）及び４−イソプロピルベンズアルデヒド３ｍｌ（１９
．８ｍＭ）を加え８０℃で６．５時間攪拌した。冷後水
を加え、析出結晶をろ取水洗後、２−メトキシエタノー
ルとメタノールの混合溶媒から再結晶し、標記化合物　
（０．９１ｇ，　３５．７％）を得た。 融点：２４７．８〜２４８．８℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　１．２１（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝６．８Ｈｚ），　２
．９１（１Ｈ，　ｍ），６．６２（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ）
，　６．６８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ），　
７．２７（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３
（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　７．７７（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ）． ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　２５５（Ｍ＋，　５３
），　２５４（１００），　２４０（１８），　２１２
（１９），　１５６（１６）． 合成例１７ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−ビフェニ
ル）エテニル〕−１，　３，５−トリアジン（化合物４
２）

【００６７】

【化２８】

【００６８】２，４−ジアミノ−６−メチル−１，　３
，　５−トリアジン１．２５ｇ（１０ｍＭ）を２−メト
キシエタノール３０ｍｌに溶かし、水酸化カリウム（８
５％）０．６６ｇ（１０ｍＭ）及び４−ビフェニルカル
ボキシアルデヒド２．９１ｇ（１６ｍＭ）を加え９０℃
で１６時間攪拌した。冷後水を加え、析出結晶をろ取水
洗後、２−メトキシエタノールとメタノールの混合溶媒
から再結晶し、標記化合物（０．６０ｇ、２０．７％）
を得た。 融点：２７６℃（分解） 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．６６（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．７９（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．３５−７．７５（
５Ｈ，　ｍ），　７．７２（４Ｈ，　ｓ），　７．８４
（１Ｈ，ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％
）［ＥＩ］：　２８９（Ｍ＋，　８２），　２８８（１
００），　２４６（３４），　２２０（１３），　２０
５（１６），２０４（３１）．合成例１８〜２２ 合成例１７と同様の方法により以下の化合物を合成した
。 合成例１８ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（４−ベンジル
オキシフェニル）エテニル〕−１，　３，　５−トリア
ジン（化合物４４）

【００６９】

【化２９】

【００７０】収率：１６．６％ 融点：２２７．２〜２２７．９℃（メタノール−２−メ
トキシエタノールから） 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：５．１５（２Ｈ，　ｓ），　６．５８（４Ｈ，　ｂｒ
　ｓ），６．５９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）
，　７．０３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７
．３０−７．５０（５Ｈ，　ｍ），７．５６（２Ｈ，　
ｄ，　Ｊ＝８．８Ｈｚ），　７．７４（１Ｈ，　ｄ，　
Ｊ＝１５．９Ｈｚ）． ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３１９（Ｍ＋，　１１
），　２２８（３９），　９１（１００），　７８（２
２）． 合成例１９ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−［２−〔３，４−ビス
（ベンジルオキシ）フェニル〕エテニル］−１，　３，
　５−トリアジン（化合物４５）

【００７１】

【化３０】

【００７２】収率：５４．６％ 融点：２０３．２　〜２０３．７　℃（メタノール−２
−メトキシエタノールから） 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　５．１８（２Ｈ，　ｓ），　５．２２（２Ｈ，　ｓ
），　６．５６（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），６．６１（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　７．００−７．１５
（２Ｈ，　ｍ），　７．２５−７．５５（１１Ｈ，　ｍ
），７．６９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．Ｍ
Ｓ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　４２５（Ｍ＋，　５），
３３４（１７），　９１（１００）．合成例２０ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−（１−ナフチル
）エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン（化合物４
６）

【００７３】

【化３１】

【００７４】収率：２７．８％ 融点：２２０．１〜２２１．２℃（２−メトキシエタノ
ール−メタノール−酢酸エチルから） 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．７２（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．８１（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．５０−７．７０（
３Ｈ，　ｍ），　７．９０−８．０５（３Ｈ，ｍ），　
８．１８（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝７．８Ｈｚ），８
．６４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）．ＭＳ　ｍ
／ｚ（％）［ＥＩ］：　２６３（Ｍ＋，　１００），　
２６２（６８），　２２０（２２），　１７８（２８）
． 合成例２１ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−〔３−（３−ト
リフルオロメチルフェノキシ）フェニル〕エテニル〕−
１，　３，　５−トリアジン（化合物４７）

【００７５
】

【化３２】

【００７６】収率：４２．６％ 融点：２０４．７〜２０５．８℃（エタノール−２−メ
トキシエタノールから） 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．６３（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．７２（１Ｈ
，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．００−７．７０（
８Ｈ，　ｍ），　７．７６（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．
９Ｈｚ）． ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３７４（Ｍ＋＋１，　
９２），　３７３（Ｍ＋，　１００），　３３０（３４
），　２８９（１５），１１２（１２）．合成例２２ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−［２−〔３−　（４−
ｔ−ブチルフェノキシ）　フェニル〕エテニル］−１，
　３，　５−トリアジン　（化合物４８）

【００７７】

【化３３】

【００７８】収率：３４．９％ 融点：２１１．６〜２１２．２℃　（エタノールから）
　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：１．３０（９Ｈ，　ｓ），　６．６４（４Ｈ，　ｂｒ
　ｓ），６．６９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）
，　６．９０−７．００（３Ｈ，　ｍ），　７．２０（
１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），７．３０−７．５０（４Ｈ，　ｍ
），　７．７３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）． ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３６１（Ｍ＋，　６４
），　３６０（３８），　３４７（２５），　３４６（
１００）． 合成例２３ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）　エテニル］−１，　３，　５
−トリアジン・マレイン酸塩（化合物２１　（合成例５
の化合物）　のマレイン酸塩）

【００７９】

【化３４】

【００８０】化合物２１　０．５ｇ　（１．７７ｍＭ）
をエタノール５０ｍｌに溶かし、マレイン酸０．２５ｇ
（２．１５ｍＭ）　を加え室温で０．５時間静置した。 析出した結晶を濾取後、エタノールで洗い、標記化合物
　（０．６０ｇ，　８５．７％）　を得た。 融点：１９５．６〜１９６．２℃　（分解）（エタノー
ルから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）　：　６．２１（２Ｈ，　ｓ），　６．８３（１
Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．０９（４Ｈ，　
ｂｒ　ｓ），　７．５５−７．８５（３Ｈ，　ｍ），　
７．９９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．１５
（１Ｈ，　ｂｒｄ，　Ｊ＝１５．６Ｈｚ）．合成例２４ ２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）　エテニル］−１，　３，　５
−トリアジン・塩酸塩　（化合物２１　（合成例５の化
合物）　の塩酸塩）

【００８１】

【化３５】

【００８２】化合物２１　０．５ｇ　（１．７７ｍＭ）
　をエタノール５０ｍｌに溶かし、濃塩酸０．３ｇを加
え室温で０．５時間静置した。析出した結晶を濾取後、
エタノールで洗い、標記化合物　（０．３８ｇ，　６７
．９％）　を得た。 融点：＞３００℃　（エタノールから）　１Ｈ−ＮＭＲ
（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　７．０１（
１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．６Ｈｚ），　７．６０−７．
９０（３Ｈ，　ｍ），７．９９（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝７
．６Ｈｚ），　８．００−８．６０（４Ｈ，　ｂｒ），
　８．２９（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝１５．６Ｈｚ）
．合成例２５ ２，４−ビス　（ニコチノイルアミノ）　−［Ｅ］−６
−〔２−（３−トリフルオロメチルフェニル）　エテニ
ル〕−１，　３，　５−トリアジン　（化合物２３）

【
００８３】

【化３６】

【００８４】２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　
（３−トリフルオロメチルフェニル）　エテニル〕−１
，　３，　５−トリアジン１ｇ　（３．５５ｍＭ）　を
ピリジン３５ｍｌに溶かし、ニコチノイルクロリド・塩
酸塩２．０１ｇ（１１．２８ｍＭ）　を加え４時間加熱
還流した。反応液を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水素ナト
リウムを加えアルカリ性とし、析出結晶を濾取水洗後、
エタノールから再結晶し、標記化合物　（０．７５ｇ，
　４３．１％）　を得た。 融点：１２７〜１３１℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　７．２１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　
７．５６（２Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ），
　７．６０−７．８０（２Ｈ，　ｍ），　７．９０−８
．１０（２Ｈ，　ｍ），　７．９４（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ
＝１５．９Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ
＝８．１Ｈｚ），　８．７８（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝４
．９，　１．７Ｈｚ），９．０８（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝
１．７Ｈｚ）． ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　４９１（Ｍ＋，　１１
），　３８６（９３），　３８５（６５），　３５７（
６７），　１０６（６６），　７８（１００）．合成例
２６〜２９ 合成例２５と同様の方法により以下の化合物を合成した
。 合成例２６ ２−アセチルアミノ−４−アミノ−［Ｅ］−６−〔２−
　（２−トリフルオロメチルフェニル）　エテニル〕−
１，　３，　５−トリアジン（化合物２７）

【００８５】

【化３７】

【００８６】収率：５４．７％ 融点：＞３００℃　（２−メトキシエタノールから）Ｍ
Ｓ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３２３（Ｍ＋，　１００
），　２８１（３２），　２１２（３０），　１７０（
２２）． 合成例２７ ２，４−ビス　（ニコチノイルアミノ）　−［Ｅ］−６
−〔２−（３−ピリジル）　エテニル〕−１，　３，　
５−トリアジン　（化合物２８）

【００８７】

【化３８】

【００８８】融点：２４２〜２４７℃　（２−メトキシ
エタノールから） 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　７．１８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ），　
７．４８（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ），
　７．５６（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　４．９Ｈ
ｚ），　７．９１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１５．９Ｈｚ）
，８．２０（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），
　８．２９（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），
　８．６０（１Ｈ，　ｂｒ　ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），　
８．７８（２Ｈ，　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝４．９Ｈｚ），　
８．８５（１Ｈ，　ｂｒｓ），　９．０８（２Ｈ，　ｂ
ｒ　ｓ）．　ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　４２４（
Ｍ＋，　４９），　３１９（３７），　３１８（１００
），　１０６（９５），　７８（６８）．合成例２８ ２，４−ビス　（２−トリフルオロメチルベンゾイルア
ミノ）　−［Ｅ］−６−〔２−　（３−ピリジル）　エ
テニル〕−１，　３，　５−トリアジン　（化合物２９
）

【００８９】

【化３９】

【００９０】収率：２８．０％ 融点：２６１．７〜２６２．３℃　（酢酸エチルから）
　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　６．８３（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝１６．１Ｈｚ），　
７．０３（１Ｈ，　ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），　７．４
５（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８．１，　４．４Ｈｚ），　
７．６０−７．９０（８Ｈ，　ｍ），８．０１（１Ｈ，
　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝８．１Ｈｚ），　８．５８（１Ｈ，
　ｂｒ　ｄ，　Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，　
ｂｒ　ｓ）．　ＭＳｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　５５８（
Ｍ＋，　１１），　４８９（３５），　４６１（４３）
，　４３３（２１），　１７３（１００），１４５（６
９）．合成例２９ ２−アミノ−４−〔３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−　（
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイルオ
キシ）　ベンゾイルアミノ〕−６−フェニル−１，　３
，　５−トリアジン　（化合物４３）

【００９１】

【化４０】

【００９２】融点：１６７〜１７０℃　（酢酸エチルか
ら）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）　：１．３２（１８Ｈ，　ｓ），　１．４４（１８Ｈ
，　ｓ），７．３０−７．６０（６Ｈ，　ｍ），　７．
８９（２Ｈ，　ｓ），　７．９９（２Ｈ，　ｓ），８．
２４−８．３２（２Ｈ，　ｍ）． ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［＋ＦＡＢ］：　６５２．４（Ｍ＋
＋１），　２３３．２［−ＦＡＢ］：　６５０．３（Ｍ
＋−１），　４１８．２合成例３０ ２，４−ジアミノ−６−〔２−　（３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）　エチル〕−１，　３
，　５−トリアジン　（化合物５０）

【００９３】

【化４１】

【００９４】２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　
（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）
　エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン　（化合物
３７）　０．３０ｇ　（０．８９ｍＭ）　をエタノール
１０ｍｌと酢酸エチル５ｍｌの混液に溶かし、５％Ｐｄ
／Ｃ　４０ｍｇを加え室温で　１６８時間常圧下に水添
した。触媒を濾去し減圧下に溶媒を留去後、残留物を酢
酸エチルから再結晶し、標記化合物（０．２０ｇ，　６
６．６％）　を得た。 融点：２０５．１〜２０６．４℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：１．３５（１８Ｈ，　ｓ），　２．４５−２．６０（
２Ｈ，　ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，　ｍ），　
６．５５（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．６４（１Ｈ，　
ｓ），　６．８８（２Ｈ，　ｓ）． ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３４３（Ｍ＋，　９２
），　３２８（６４），　２７２（６５），　２１９（
５４），　１２６（４４），１２５（１００）．合成例
３１ （１）　３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシメトキ
シベンゾニトリル

【００９５】

【化４２】

【００９６】３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ベンゾニトリル　１．９ｇ　（８．２ｍＭ）をＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド８ｍｌに溶かしＮ−エチルジイソ
プロピルアミン４．７ｍｌ（２９ｍＭ）　を加え冷却し
た。氷冷攪拌下にメトキシメチルクロリド　（８０％）
２．３ｍｌ（２１．４ｍＭ）　を滴下した後、室温で２
１時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
後、残留物をシルカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー　（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）で精製し
、黄色固体の標記化合物　（１．４３ｇ，　６３．６％
）　を得た。

【００９７】ＭＳ　ｍ／ｚ　：　２７６，　２７５（Ｍ
−），　２３０，　２２８，　１８８，　１７２，　４
５ （２）　２，４−ジアミノ−６−　（３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−メトキシメトキシフェニル）　−１，　３
，　５−トリアジン　（化合物５）

【００９８】

【化４３】

【００９９】３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−メトキシメ
トキシベンゾニトリル　１．４１ｇ　（５．１ｍＭ）を
２−メトキシエタノール８ｍｌに溶かし、ジシアンジア
ミド　（９０％）　及び水酸化カリウム　（８５％）　
０．４０ｇ　（６．１ｍＭ）　を加え２０時間加熱還流
した。冷後、水を加え、析出結晶をろ取した後、水洗し
、標記化合物　（１．５ｇ，　８２．０％）　を得た。 　１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　：　１．４４（
１８Ｈ，　ｓ），　３．５７（３Ｈ，　ｓ），　４．８
９（２Ｈ，　ｓ），６．６５（４Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　
８．２３（２Ｈ，　ｓ）．合成例３２ ２，４−ジアミノ−６−　（３，５−ジ−ｔ−ブチル−
４−ヒドロキシ）フェニル−１，　３，　５−トリアジ
ン　（化合物３８）

【０１００】

【化４４】

【０１０１】合成例３１　（２）　で得た化合物　（５
）　１．４５ｇ　（４ｍＭ）　をエタノール５０ｍｌと
メタノール１０ｍｌの混液に溶かし、ｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物１．５２ｇ（８ｍＭ）　を加え１．５時
間加熱還流した。反応液を減圧下に濃縮後、飽和炭酸水
素ナトリウムを加えアルカリ性とし、析出結晶を濾取後
、水及びヘキサンで洗い、標記化合物（１．１２ｇ，　
８９．０％）　を得た。 融点：＞３００℃ 　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　
：　１．４３（１８Ｈ，　ｓ），　６．５４（４Ｈ，　
ｂｒ　ｓ），　７．２７（１Ｈ，　ｓ），８．１２（２
Ｈ，　ｓ）．ＭＳ　ｍ／ｚ（％）［ＥＩ］：　３１５（
Ｍ＋，　４８），　３０１（２１），　３００（１００
），　２４４（１１）． 合成例３３ ２，４−ジアミノ−６−フタリジルメチル−１，　３，
　５−トリアジン　（化合物１７）

【０１０２】

【化４５】

【０１０３】２，４−ジアミノ−６−メチル−１，　３
，　５−トリアジン　０．５ｇ　（４ｍＭ）　をメタン
スルホン酸　２．５ｍｌに溶かし、２−ホルミル安息香
酸　０．６ｇ　（４ｍＭ）　を加え　１１０℃で３時間
攪拌した。冷後、反応液に希水酸化ナトリウムを加えア
ルカリ性とし、析出結晶をろ取水洗後、エタノールから
再結晶し、標記化合物　（０．１０ｇ，　９．８％）を
得た。融点：２５７．０〜２５８．０℃　（分解）（エ
タノールから）　１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＺ）δ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　：　２．７１（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝８
．８Ｈｚ），　３．１２（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ＝１５．１
，　４．９Ｈｚ），　６．１０（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ＝
８．８，　４．９Ｈｚ），　６．７２（４Ｈ，　ｂｒ　
ｓ），７．６０−７．９０（４Ｈ，　ｍ）．ＭＳ　ｍ／
ｚ（％）［ＥＩ］：　２５８（１７），　２５７（Ｍ＋
，　１００），　２２９（５９），　２１２（５８），
　１５２（５９），１３３（９２），　１０５（５５）
，　７７（６２）．

【０１０４】

【実施例１】前述の合成例で得られた新規化合物、並び
に公知化合物である２，４−ジアミノ−　（Ｅ）　−６
−〔２−　（３−ピリジル）　エテニル〕−１，　３，
　５−トリアジン　（特開平２−２２３５６６号の実施
例１の化合物）（化合物１）　、２，４−ジアミノ−　
（Ｅ）　−６−〔２−　（２，４−ジクロロフェニル）
　エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン　（特開平
２−２２３５６６号の参考例の化合物）（化合物７）　
、２，４−ジアミノ−　（Ｅ）　−６−〔２−　（３−
トリフルオロメチルフェニル）　エテニル〕−１，　３
，　５−トリアジン・マレイン酸塩　（特開平２−２２
３５６６号の実施例９の化合物）（化合物１１）　、２
，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−スチリル−１，　３，　
５−トリアジン〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７　１７
１７（１９６２）〕（化合物３１）　及び２，４−ジア
ミノ−［Ｅ］−６−〔２−　（４−クロロフェニル）　
エテニル〕−１，　３，　５−トリアジン〔Ｊ．Ｏｒｇ
．Ｃｈｅｍ．，２７　１７１７　（１９６２）〕（化合
物３９）　について、以下の試験を行い、結果を表１に
示した。

【０１０５】なお、参照のため、上記の公知化合物の構
造式を以下に示す。

【０１０６】

【化４６】

【０１０７】ロイコトリエンＣ４　拮抗試験試薬：ロイ
コトリエンＣ４　（和光純薬工業）二塩酸ヒスタミン　
（和光純薬工業） 実験動物：体重　２５０ｇ前後のＳＤ系雄性ラット　（
日本チャールスリバー）　の胃底条件を用いた。 栄養液：タイロード液 ＮａＣｌ　１３７．９ｍＭ，　ＫＣｌ　２．７ｍＭ，　
ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ　０．５ｍＭ，　ＮａＨ２ＰＯ４
・２Ｈ２Ｏ　１．１ｍＭ，ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ　１．
８ｍＭ，　ＮａＨＣＯ３　１１．９ｍＭ，　グルコース
　５．６ｍＭ ラット胃底条片標本の作成：ＳＤラットの後頭部を殴打
し、放血致死後直ちに開腹し食道下部及び十二指腸上部
をそれぞれハサミで切断し摘出し、予め用意してある栄
養液に浸した。前胃部を切り離し小彎に沿って縦方向に
切り開き、胃底部筋片に幅３ｍｍに交互にハサミ目を入
れ、更にそれを筋長３ｍｍに切った。 マグヌス装置及び測定：タイロード液の入った２０ｍｌ
のマグヌス管に標本を懸垂し１ｇの負荷をかけアセチル
コリン１０−５Ｍで一定の等張性収縮を確認、洗浄し約
２０分後、コントロール（１００％）　収縮としてロイ
コトリエンＣ４　１０−８Ｍの等張性収縮　（Ａ）　を
記録した。更に洗浄後約３０分して被験薬を加え、１０
分後にロイコトリエンＣ４　１０−８Ｍを加えてその等
張性収縮　（Ｂ）　を記録した。 活性の判定： 　　ロイコトリエンＤ４　拮抗試験 試薬：ロイコトリエンＤ４　（和光純薬工業）二塩酸ヒ
スタミン　（和光純薬工業） 実験動物：体重　３００ｇ前後の　Ｈａｒｔｌｅｙ系雄
性モルモット（紀和動物）　の回腸を用いた。 栄養液：タイロード液 ＮａＣｌ　１３７．９ｍＭ，　ＫＣｌ　２．７ｍＭ，　
ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ　０．５ｍＭ，　ＮａＨ２ＰＯ４
・２Ｈ２Ｏ　１．１ｍＭ，　ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ　１
．８ｍＭ，　ＮａＨＣＯ３　１１．９ｍＭ，　グルコー
ス５．６ｍＭ モルモットからの回腸筋摘出：モルモットを脱血致死さ
せ、開腹し回腸を摘出し内容物を洗浄、盲腸近くより１
０ｃｍ近くは除き、約２ｃｍの筒状標本として３２℃９
５％　Ｏ２−５％　ＣＯ２　ガス通気のタイロード栄養
液の入ったマグヌス管に懸垂し１ｇの負荷をかけた。 マグヌス装置及び測定：摘出標本を懸垂後、約２０分お
き３２℃９５％　Ｏ２−５％　ＣＯ２　を通気した栄養
液を２０ｍｌマグヌス管に満たした。ヒスタミン溶液　
（１０−５Ｍ）　で２度一定の等張性収縮を測定記録確
認し、洗浄して更に約２０分後、コントロール収縮とし
てロイコトリエンＤ４　１０−８Ｍの等張性収縮　（Ａ
）　を記録した。更に洗浄後約３０分して被験薬を加え
、１０分後にロイコトリエンＤ４　１０−８Ｍを加えて
その等張性収縮　（Ｂ）　を記録した。 活性の判定： 　　５−リポキシゲナーゼ阻害試験 ＲＢＬ１培養細胞を５×１０６　細胞／ｍｌとなるよう
に１ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）および１
０％エチレングリコールを含む５０ｍＭリン酸緩衝液（
ｐＨ７．４）に浮遊し、超音波処理後、１０，０００×
Ｇで１０分間、さらに１０５，０００　×Ｇで６０分間
遠心分離した上清を５−リポキシゲナーゼ酵素標品とし
た。

【０１０８】基質として、１０μＭ　アラキドン酸、上
記のように調製して得た酵素標品および具体例で得た化
合物のＤＭＳＯを終濃度１０μＭ　となるように試験管
にとり、３７℃で１０分間反応させた。内部標準として
０．２５Ｍ　のブチル３，５　ジニトロベンゾエート　
１０μｌ　を添加し、ヘキサン１．８ｍｌ　で抽出した
。この中の５−ＨＥＴＥの量を高速液体クロマトグラフ
ィー〔カラム、ＴＳＫｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭ（ＴＯ
ＹＯ　ＳＯＤＡ）移動相、アセトニトリル：水：酢酸＝
６０：４０：０．０２　　流速、１ｍｌ／分；検出、紫
外線（２３５ｎｍ）　〕により測定した。

【０１０９】この結果から、５−リポキシゲナーゼ阻害
率を次式により算出した。 　　Ｃ：具体例で得た化合物を含まない場合の５−ＨＥ
ＴＥのピーク面積（内部標準により補正） Ｓ：具体例で得た化合物を添加した場合の５−ＨＥＴＥ
のピーク面積（内部標準により補正）

【０１１０】

【表１】

【０１１１】調剤例１ 　　錠剤の調製 　　（１）　２，４−ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　
（３，５−ジ−　　　　　　ｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シフェニル）　エテニル〕　　　　　　−１，　３，　
５−トリアジン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　１０ｇ　　（２）　乳　　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　９０ｇ　　（３）
　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２９ｇ　　（
４）　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ　　────
─────────────────────────
──　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１０００　錠　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　１３０ｇ（１），　（２）及び１７ｇのコ
ーンスターチを混和し、７ｇのコーンスターチから作っ
たペーストとともに顆粒化、この顆粒に５ｇのコーンス
ターチと（４）　を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮し
て錠剤１錠当り（１）　１０ｍｇを含有する錠剤１００
０個を製造した。 調剤例２ 　　カプセルの調製　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　（１）　２，４−
ジアミノ−［Ｅ］−６−〔２−　（４−ヒドロ　　　　
　　キシ−３，５−ジメチルフェニル）　エテニル〕−
１，　３，　　　　　　　５−トリアジン　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２００ｇ　　（２）　乳　　　　糖　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１５０ｇ　　（３）　コーンス
ターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１００ｇ　　（４）　結晶
セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇ　　（５）　
軽質無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ　　（６
）　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５ｇ　　─────
─────────────────────────
─　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１０００　個　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　５００ｇ常法に従って、上記各成分を混和し
、顆粒状としたものをカプセル１０００個に充填し、１
個５００ｍｇのカプセル剤を製造した。 試験例１ 急性毒性試験 合成例１〜３３及び実施例１で用いた公知化合物を　ｄ
ｄＹ系マウスに経口投与したところ　（各用量１群１０
匹）　、１０００ｍｇ／ｋｇまで投与しても死亡例は認
められず、本発明のロイコトリエン拮抗剤の有効成分は
、急性毒性が低く、安全性が高いことが確認された。

【０１１２】

【発明の効果】本発明によれば、２，４−ジアミノ−１
，　３，　５−トリアジン誘導体を有効成分とするロイ
コトリエン拮抗剤を提供することができる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　次式　（１）　： 【化１】 〔式中、Ｘ及びＹは、同一でも異なっていてもよく、そ
   れぞれ水素原子又はアシル基を表し；Ｒは、置換もしく
   は非置換の、フェニル基もしくはフタリジルメチル基を
   表すか、又は次式　（２）　： −Ａ−Ｒ１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
   　（２）（式中、Ａは、　−ＣＨ２ＣＨ２−　又は　−
   ＣＨ＝ＣＨ−を表し；　Ｒ１　は、置換又は非置換の　
   　、フェニル基、ナフチル基又はピリジル基を表す。）
   で示される基を表す。〕で示される２，４−ジアミノ−
   １，　３，　５−トリアジン誘導体又はその薬学的に許
   容される塩を有効成分として含有することを特徴とする
   ロイコトリエン拮抗剤。