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WO2007043400A1 - 含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物 Download PDF

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WO2007043400A1
WO2007043400A1 PCT/JP2006/319805 JP2006319805W WO2007043400A1 WO 2007043400 A1 WO2007043400 A1 WO 2007043400A1 JP 2006319805 W JP2006319805 W JP 2006319805W WO 2007043400 A1 WO2007043400 A1 WO 2007043400A1
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WO
WIPO (PCT)
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group
nitrogen
substituted
pharmaceutically acceptable
mmol
Prior art date
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PCT/JP2006/319805
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takahiro Toyoshima
Toshinobu Sasaki
Chikara Hoshino
Masakazu Takeda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound and a pharmaceutical composition containing the same, and more specifically, a nitrogen-containing aroma having one or both of a xanthine oxidase inhibitory action and a uric acid excretion promoting action.
  • the present invention relates to a heterocyclic group compound and a pharmaceutical composition containing the same.
  • the main causes of hyperuricemia are increased uric acid production and decreased uric acid excretion.
  • the main cause of the former is excessive production of uric acid by xanthine oxidase (hereinafter also referred to as “x. O.”).
  • x. O. xanthine oxidase
  • the latter is the enhancement of uric acid reabsorption in the tubules, and the main mechanism is the enhancement of the human uric acid transporter (hereinafter also referred to as “URAT1”).
  • uric acid Since uric acid is difficult to dissolve in water, it becomes hyperuricemia, and excessive uric acid in the blood causes crystals of uric acid to precipitate in joints, etc., causing acute arthritis attack (gout) and chronic bone 'joint The In addition, complications of urinary calculi and kidney damage (gouty kidney) become a problem.
  • Patent Documents 1 to 4 disclose therapeutic agents for hyperuricemia having an X.O. inhibitory action.
  • Benzbromarone which has the action of suppressing uric acid reabsorption (promoting uric acid excretion), is also used as a therapeutic agent.
  • Other drugs such as probenecid, have not been used frequently due to their weak potency.
  • biaryl compounds or diaryl ether compounds disclosed in Patent Document 5 have been reported as drugs having a uric acid excretion promoting action.
  • Patent Document 1 Patent No. 3399559
  • Patent Document 2 Patent No. 3220987 Specification
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-105067
  • Patent Document 4 International Publication No. 03Z064410 Pamphlet
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-001431 Disclosure of the invention
  • alopurinol an XO inhibitor
  • oxipurinol a metabolite that has accumulated in the body
  • side effects such as rash, decreased renal function, and hepatitis, and is not a prescription antiseptic drug.
  • Benzbromarone which has the effect of suppressing uric acid reabsorption (promoting uric acid excretion), has been reported to cause serious side effects such as fulminant hepatitis, and also causes calculi and is restricted in appropriate use. It was not mandatory and easy to prescribe.
  • the therapeutic agents for hyperuricemia having an X.O. inhibitory action described in Patent Documents 1 to 4 have unknown clinical usefulness.
  • the biaryl compound or diaryl ether compound described in Patent Document 5 has a weaker individual pharmacological action than the previous product. Many of the therapeutic drugs in this field have been developed for decades, and now, in the medical field, the meaning of expanding treatment options has been renewed, and therapeutic drugs are desired.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound having one or both of an X.O. inhibitory action and a uric acid excretion promoting action, and a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient.
  • the nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention has the following general formula (1 A),
  • R la is an alkyl group in which the aryl group may be substituted; a group force consisting of a norogen atom, an alkyl group, and an alkoxy group.
  • the selected substituent may be substituted, and the aryl group Or a hydrogen atom,
  • R 2a is an alkyl group that may be substituted with a halogen atom; a substituent selected from the group consisting of an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a morpholino group, and a piperidino group may be substituted.
  • An aryl group (a ring may be formed by a plurality of substituents); an alkyl group or an alkoxy group may be substituted;
  • R 3a is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group
  • R 4a represents a 5-tetrazolyl group or a carboxyl group), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention has the following general formula (1-B),
  • R lb is an alkyl group in which the aryl group may be substituted; a group force consisting of a norogen atom, an alkyl group, and an alkoxy group.
  • the selected substituent may be substituted with an aryl group or a hydrogen atom.
  • R 2b is an alkyl group optionally substituted with a halogen atom; a group selected from the group consisting of an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a morpholino group, and a piperidino group.
  • a substituted group may be substituted or an aryl group (a ring may be formed by a plurality of substituents); an alkyl group or an alkoxy group may be substituted;
  • R 3b is a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group
  • R 4b is a 5-tetrazolyl group or a carboxyl group), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention has the following general formula (1-C),
  • R is an alkyl group which may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a phenoxy group, an aryl group and a hydroxyl group, which may be substituted with a halogen atom; an alkyl group; a halogen atom or an aryl group;
  • a dino group or a morpholino group), a halogen atom and a substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group may be substituted; an aryl group; a haloalkyl group is substituted;
  • V may be a aryl group, an alkoxy group, and a group force consisting of an alkyl group, and the selected substituent is substituted, and the following formula,
  • Heterocyclic represented in; -NR & R 9e (R 8e and R 9e are each independently a hydrogen atom or an aralkyl kill group, R 8e and R 3 ⁇ 4 may form a piperidino group or morpholino group together with the adjacent nitrogen atom -C (0) NR 1Qc R lle (R 1 ⁇ k and R Ue are each independently a hydrogen atom or an alkyl group, and R 1Qe and R Ue are a piperidino group together with an adjacent nitrogen atom. Or a morpholino group); or —C (0) OR 1 (R 12c is an alkyl group)),
  • X lc and X 2e are each independently —CH ⁇ or —N ⁇ ,
  • R 4e is 5-tetrazolyl or a carboxyl group
  • R 5e is a hydrogen atom or a halogen atom), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention has the following general formula (1-D),
  • Another nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention includes the following general formula (1-E),
  • R is a hydrogen atom or an alkyl group, and R 4e is a 5-tetrazolyl group or a carboxyl group
  • R le is substituted with a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, and an alkoxy group, and may be an aryl group or the following formula:
  • R 2e is a hydrogen atom or an alkyl group), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention has the following general formula (1-F),
  • R 2f and R 3f are one selected from the group consisting of an alkyl group substituted with a halogen atom, a cyan group, and a halogen nuclear power, and the other is a phenyl group).
  • R lf is an alkyl group
  • R lf is an alkyl group
  • R lg and R 2g may be substituted with one selected from an alkyl group, a halogen atom, an alkoxy group, and a haloalkyl group.) ); An alkyl group or a halogen atom is substituted, and ⁇ ⁇ ⁇ h self formula,
  • heterocyclic represented is a substituent selected the group force consisting alkoxy force is the substituent other an alkyl group substituted by an halogen atom, is selected the group power 2 et al also Shiano group and halogen nuclear
  • R 3g and R 4g are each independently a hydrogen atom or an alkyl group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • another nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention has the following general formula (1
  • R lh is a cyano group or C (0) NH
  • R 2h , R 3h and R 411 are each independently an alkyl group optionally substituted with a halogen atom, a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group or an alkoxy group, and R 2h , R 3h , R 4h and R 6h may form a ring with adjacent substituents.
  • R 5h is 5-tetrazolyl or a carboxyl group), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • compositions of the present invention include the above nitrogen-containing aromatic heterocyclic compounds (1 A), (1 B), (1 C), (1 D), (1 E), (1 F), (1 G) or (1 H), or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the definition of each substituent used in the present specification is as follows.
  • the “aryl group” is a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, or the like.
  • the “alkyl group” may be linear or branched or cyclic.
  • the carbon number is not particularly limited, but is preferably 1-12.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group part of the “alkoxy group” is not particularly limited as in the case of the above alkyl group, but it is preferably 1 to 12
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound having either or both of an XO inhibitory action and a uric acid excretion promoting action.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing these compounds as an active ingredient is used as a therapeutic agent for gout, hyperuricemia, ischemic perfusion disorder, inflammatory disease, diabetes, cancer, arteriosclerosis or neurological disease, etc. As a therapeutic agent for various diseases, application can be expected.
  • the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention has the following general formula (1A),
  • R la is an alkyl group in which the aryl group may be substituted; a group force consisting of a norogen atom, an alkyl group, and an alkoxy group.
  • the selected substituent may be substituted, and the aryl group; or It is a hydrogen atom.
  • R la is preferably a phenyl group or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, substituted with a substituent selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group and an alkoxy group. .
  • R 2a is an alkyl group optionally substituted with a halogen atom; a substituent selected from the group consisting of an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a morpholino group, and a piperidino group is substituted; A aryl group (a ring may be formed by a plurality of substituents;); an alkyl group or an alkoxy group may be substituted; A heterocyclic group represented by the following: a cyano group; an alkoxy group;-?
  • R 2a is an alkyl group substituted with a halogen atom; an aryl group substituted with a morpholino group or piperidino group;
  • —Hano—C (0) R 5a (R 5a is the same as above); or —C (0) NR 6 7a (R 6a and R 7a are each independently Are preferably a hydrogen atom, an alkyl group, or an aryl group. R 2a is more preferably a cyan group.
  • R 3a is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, and R 3a is preferably a bromine atom.
  • R 4a is preferably a 5-tetrazolyl group or a carboxyl group, and R 4a is preferably a 5 tetrazolyl group.
  • Another nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention has the following general formula (1-B),
  • R lb is an alkyl group in which the aryl group may be substituted; a group force consisting of a norogen atom, an alkyl group, and an alkoxy group. The selected substituent may be substituted, and the aryl group or hydrogen Is an atom. R lb is preferably a methyl group.
  • R 2b is substituted with a halogen atom !, may be! /,
  • An alkyl group a substituent selected from the group consisting of an alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, a halogen atom, a morpholino group, and a piperidino group; May be substituted or aryl groups (a ring may be formed by a plurality of substituents); an alkyl group or an alkoxy group may be substituted;
  • R 2b is an alkyl group substituted with a halogen atom; an aryl group substituted with a morpholino group or piperidino group;
  • R 5b (where R 5b is the same as above)); —C (O) NR 6b R 7b (where R 6b and R 7b are independent of each other) Are preferably a hydrogen atom, an alkyl group or an aryl group.) R 2b is more preferably a cyano group.
  • R 3b is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group, and R 3b is preferably a bromine atom.
  • R 4b is a 5-tetrazolyl group or a carboxyl group, and R 4b is preferably a 5-tetrazolyl group.
  • R may be substituted with a substituent selected from the group consisting of a phenoxy group, an aryl group and a hydroxyl group, which may be substituted with a halogen atom, an alkyl group; a halogen atom or an aryl group;
  • a dino group or a morpholino group may be formed.
  • the selected substituent is substituted, and the following formula, -NR & R 9e (R 8e and R are each independently a hydrogen atom or an alkyl group, and R 8e and R 3 ⁇ 4 form a piperidino group or a morpholino group together with an adjacent nitrogen atom.
  • z le is the following general formula:
  • R 2e is a halogen atom or Ariru group optionally substituted alkoxy group, an alkyl group optionally halogen atom is substituted, -NR 6 7e (R 6e and R 7e are those described above
  • the group power that also has a halogen atom and a hydroxyl group power is preferably an aryl group in which the selected substituent may be substituted, but R may be substituted with the substituent. What is a phenol group is more preferable. It is preferable that the ortho position of the phenyl group is unsubstituted.
  • the substituent is preferably an alkoxy group or a hydroxyl group. Also preferred are those in which the ortho position of the phenyl group is substituted with a halogen atom.
  • R may be substituted with a haloalkyl group !, may! /, Aryl group, alkoxy group, and alkyl group, and the selected group may be substituted.
  • heterocyclic ring represented by:
  • X lc and X 2c are each independently —CH ⁇ or —N ⁇ , and X lc and X 2c are preferably —CH ⁇ .
  • R 4e is preferably 5-tetrazolyl or a carboxyl group, and R 4e is preferably a 5-tetrazolyl group.
  • R 5e is a hydrogen atom or a halogen atom, and R 5e is preferably a hydrogen atom.
  • X ′′ is —CH ⁇ or —N ⁇
  • R ld is an aryl group
  • R 4d is a 5-tetrazolyl group or a carboxyl group.
  • X ld is —N ⁇
  • R 4d is preferably a 5-tetrazolyl group
  • another nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention is represented by the following general formula (1-E),
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 4e is a 5-tetrazolyl group or a force carboxyl group).
  • R 4e is preferably a carboxyl group.
  • R le is a halogen atom, an alkyl group, a substituted group is substituted to be either et selected haloalkyl and alkoxy groups force group consisting, even I, Ariru group or the following formula, Is a heterocyclic ring represented by R is a halogen atom, an alkyl group, the group force becomes haloalkyl and alkoxy groups force be substituted substituent selected, even I, off - what is Le group is preferred instrument R le, the following formula, Also preferred is a heterocyclic ring represented by:
  • R 2e is a hydrogen atom or an alkyl group, and R 2e is preferably a hydrogen atom.
  • R 2f and R 3f are one selected from the group consisting of an alkyl group substituted with a halogen atom, a cyan group, and a halogen nuclear power, and the other is a phenyl group). Is a heterocyclic ring.
  • the z lf is represented by the following general formula:
  • R 2f and R 3f are the same as those described above.
  • R 2f and R 3f are preferably one in which one is an alkyl group substituted with a halogen atom and the other is a phenyl group.
  • Rlf is preferably an alkyl group, and Rlf is preferably a methyl group.
  • R lg and R 2g may be substituted with one selected from an alkyl group, a halogen atom, an alkoxy group, and a haloalkyl group.) ); An alkyl group or a halogen atom may be substituted,
  • R 3g and R 4g are each independently a hydrogen atom or an alkyl group.
  • Z lg is represented by the following general formula:
  • R lg , R 2g , R 3g and R 4g are the same as those described above, and those having a heterocyclic ring are preferable.
  • R lg or R 3 ⁇ 4 is a cyan group is preferable.
  • any one of R lg and R 2g is an alkyl group, a halogen atom, an alkoxy group, or a haloalkyl group, and a substituent selected (a ring may be formed by a plurality of substituents.
  • any one of R lg and R 2g may be substituted with an alkyl group or a halogen atom! /,
  • a heterocyclic ring represented by the formula is also suitable.
  • R 3g and R 4g is a hydrogen atom,.
  • Another nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound of the present invention has the following general formula (1-H),
  • R lh is a cyano group or C (0) NH, preferably a cyano group.
  • R 2h , R 3h and R 4h may each independently be substituted with a halogen atom, and may be an alkyl group, a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group or an alkoxy group, and R 2h , R 4h 3h , R 4h and R 6h may each form a ring with the adjacent substituent.
  • R 4h and R 6h are preferably hydrogen atoms.
  • R 2h , R 3h and R 6h are hydrogen atoms
  • R 4h is an alkyl group, halogen atom, cyano group or alkoxy group which may be substituted with a halogen atom.
  • R 5h is 5-tetrazolyl or a carboxyl group, and R 5h is preferably a carboxyl group.
  • the pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises a nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is suitable as a xanthine oxidase inhibitor and Z or uric acid excretion promoter, and is useful as a therapeutic agent for gout or hyperuricemia.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is an ischemic perfusion disorder involving the generation of active oxygen.
  • the form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected as necessary.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, fine granules, powders or liquids, or parenteral preparations such as injections, external preparations, or suppositories. be able to.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used as a therapeutic agent for gout or hyperuricemia, or as a therapeutic agent for diseases such as ischemic perfusion injury, inflammatory disease, diabetes, cancer, arteriosclerosis or neurological disease. When used, it varies depending on the age, sex, weight, or degree of disease of the patient, but is usually administered to adults at a dose in the range of lmg to Lg per day, once to several times a day.
  • the 1,3-dicarbole compound (XO-TT53) as a key intermediate was synthesized by Claisen condensation of commercially available 4'-cyanoacetphenone and trifluoroacetic acid ethyl ester. Next, the corresponding reaction is achieved by a condensation reaction with hydrazine, methyl hydrazine, and phenyl hydrazines. 4 A cyanophylrubirazole derivative was obtained (the following formula). The yield of the pyrazole cyclization reaction and the regioselectivity of the substituent are shown in Table 1 below.
  • N-alkyl-substituted compounds they were synthesized by substitution reactions of XO-TT57A and various alkyl halides (the following formula).
  • the methyl group was synthesized using commercially available methyl hydrazine.
  • the yield and regioselectivity of substituents are shown in Table 2 below.
  • Toluene (lOOmL) was added to 60% oily sodium hydride (830 mg, 20.7 mmol), and 4'-cianoacetophenone (2.00 g, 13.8 mmol) was stirred and suspended at room temperature in a nitrogen atmosphere. The mixture was heated to 60 ° C and stirred for 70 minutes. To this was stirred trifluoroethyl acetate (2.47 mL, 20.7 mmol) for 30 minutes. The reaction residue was cooled to room temperature, and 2 mol ZL hydrochloric acid (50 mL) and water (50 mL) were stirred for 20 minutes.
  • XO—TT53 500 mg, 2.07 mmol was added with ethanol (30 mL), and while the mixture was stirred at room temperature, phenolhydrazine (0.224 ml, 2.28 mmol) was added, and the mixture was heated to reflux for 17 hours under a nitrogen atmosphere. . 2 mol ZL hydrochloric acid (20 mL) and water (lOOmL) were added to the reaction residue, and the mixture was stirred at room temperature. The organic layer was extracted with ethyl acetate (100 mL X 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Ethanol 50 mL was added to a mixture of XO-TT53 (l. 00 g, 4.15 mmol), 4-methoxyphenyl hydrazine hydrochloride (2.17 g, 12.4 mmol), and the mixture was added under a nitrogen atmosphere for 17 hours. Heated to reflux. To the reaction residue, 2 mol ZL hydrochloric acid (50 mL) and water (lOOmL) were stirred at room temperature, the organic layer was extracted with ethyl acetate (200 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Ethanol 50 mL was added to a mixture of XO-TT53 (l. 00 g, 4.15 mmol) and 3, 4 dichlorophenol hydrazine hydrochloride (2.65 g, 12.4 mmol) and heated in a nitrogen atmosphere for 21 hours. Refluxed. To the reaction residue were added 2 mol ZL hydrochloric acid (30 mL) and water (200 mL), and the mixture was stirred at room temperature. The precipitated white solid was collected by filtration with water and dried.
  • XO— TT54A 150 mg, 0.598 mmol dissolved in dimethylformamide (20 mL), and this was added to sodium azide (58 mg, 0.896 mmol), salt ammonium (48 mg, 0.896 mmol), salt lithium (38 mg, 0.896 mmol) was added and 100 under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at C for 3 hours. Add water (150 mL) to the reaction residue, and then add saturated sodium bicarbonate solution until pHIO ⁇ : L 1, extract ethyl acetate (200 mL) to this, extract the aqueous layer, and add 2 molZL to the aqueous layer.
  • XO—TT83A (100 mg, 0.358 mmol) was dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (5. OmL), and triethylamine hydrochloride (98.7 mg, 0.771 mmol), sodium azide (70.2 mg, 1.08 mmol) ) And stirred at 150 ° C for 18 hours. The reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (10 mL) and water (60 mL), and the precipitated solid was collected by filtration and dried in vacuo at 80 ° C to obtain XO-TT86 as a light brown solid (92 Omg, yield 80%).
  • XO-TT83B (40. Omg, 0.143 mmol) was dissolved in 1-methylol-2-pyrrolidone (5. OmL) to give triethylamine hydrochloride (39.5 mg, 0.287 mmol), sodium azide (28.0 mg, 0.430 mmol) was added and the mixture was stirred at 150 ° C. for 18 hours.
  • 2 mol ZL hydrochloric acid (10 mL) and water (60 mL) were added and stirred. The precipitated solid was collected by filtration and dried in vacuo at 80 ° C to obtain XO-TT87 as a pale yellow solid (26. 4 mg, 57% yield).
  • XO— TT63A (100 mg, 0.341 mmol) was dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (5. OmL) and triethylamine hydrochloride (94. Omg, 0.683 mmol), sodium azide (66.3 mg, 1.02 mmol) ) And stirred at 120 ° C for 15 hours. The reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (10 mL) and water (40 mL), and the precipitated solid was collected by filtration and dried in vacuo at 80 ° C to obtain XO-TT65 as a light brown solid (107 mg , Yield 93%).
  • XO—TT63B (25 mg, 0.053 mmol) was dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (5. OmL), and triethylamine hydrochloride (23.5 mg, 0.256 mmol), sodium azide (17 mg, 0.171 mmol) was added to the solution. After stirring, the mixture was stirred at 120 ° C for 19 hours. The reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (2 OmL) and water (50 mL), and the precipitated solid was collected by filtration and dried in vacuo at 80 ° C to obtain XO-TT66 as a light brown solid (21 7 mg, yield 76%). [0089] Synthesis of XO—TT84
  • XO— TT82A (100 mg, 0.341 mmol) dissolved in 1-methyl 2 pyrrolidone (5. OmL), triethylamine hydrochloride (94. Omg, 0.683 mmol), sodium azide (66.3 mg, 1.02 mmol) ) was added and stirred at 150 ° C. for 15 hours.
  • the reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (5 OmL) and water (50 mL), and the precipitated solid was collected by filtration and vacuum dried at 80 ° C to obtain XO-TT84 as a pale yellow solid ( 101 mg, yield 88%).
  • XO—TT82B (40 mg, 0.137 mmol) was dissolved in 1-methylol-2-pyrrolidone (5. OmL) to give triethylamine hydrochloride (37.6 mg, 0.373 mmol), sodium azide (26.7 mg, 0 410 mmol) was added and stirred at 150 ° C. for 15 hours. The reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (5 OmL) and water (50 mL), and the precipitated solid was collected by filtration and vacuum dried at 80 ° C to obtain XO-TT85 as a pale yellow solid ( 37. 3 mg, 81% yield).
  • XO-TT81A 50. Omg, 0.163 mmol was dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (5. OmL), triethinoreamine hydrochloride (44.9 mg, 0.326 mmol), azido sodium (31.8 mg) 0.489 mmol) and stirred at 150 ° C. for 15 hours.
  • the precipitated solid was collected by filtration and dried in vacuo at 80 ° C to obtain XO-TT88 as a pale yellow solid (42. lmg, yield 74%).
  • XO-TT68A (68.6 mg, 0.219 mmol) was dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (3. OmL), triethinoreamine hydrochloride (60.3 mg, 0.438 mmol), azido sodium (42.8 mg). , 0.658 mmol), and the mixture was stirred at 150 ° C. for 18 hours. To the reaction residue, 2 mol ZL hydrochloric acid (10 mL) and water (40 mL) were added and stirred. The precipitated solid was collected by filtration and dried in vacuo at 80 ° C to obtain XO-TT69 as a light brown solid (70. 2 mg, yield 90%).
  • XO—TT68B (100 mg, 0.319 mmol) was dissolved in 1-methyl 2 pyrrolidone (5. OmL), triethylamine hydrochloride (88. Omg, 0.639 mmol), azido sodium (62.3 mg, 0.958 mmol) ) And stirred at 150 ° C for 18 hours. 2molZL salt in reaction residue Acid (15 mL) and water (40 mL) were added and stirred. The precipitated solid was collected by filtration and dried in vacuo at 80 ° C to give XO-TT70 as a light brown solid (103 mg, 91% yield) .
  • XO—TT89B 200 mg, 0.576 mmol was dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (10 mL), and triethylamine hydrochloride (158 mg, 1.15 mmol) and azidosodium (112 mg, 1.73 mmol) were added. The mixture was stirred at 150 ° C for 15 hours. The reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (20 mL) and water (20 mL), and the precipitated solid was collected by filtration and vacuum dried at 80 ° C to obtain XO-TT93 as a light brown solid. (192 mg, 85% yield).
  • XO—TT91B 200 mg, 0.583 mmol was dissolved in 1-methylol-2-pyrrolidone (5. OmL) and triethylamine hydrochloride (16 lmg, 1.17 mmol), sodium azide (114 mg, 1.75 mmol) were dissolved. In addition, the mixture was stirred at 150 ° C. for 22 hours. The reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (20 mL) and water (20 mL), and the precipitated solid was collected by filtration and vacuum dried at 80 ° C to obtain XO-TT96 as a light brown solid. (219 mg, 97% yield).
  • XO—TT94B 200 mg, 0.612 mmol was dissolved in 1-methylol-2-pyrrolidone (5. OmL), and triethylamine hydrochloride (168 mg, 1.22 mmol) and sodium azide (120 mg, 1.84 mmol) were added. And stirred at 150 ° C. for 23 hours. The reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (10 mL) and water (lOOmL), extracted with ethyl acetate (150 mL), washed with saturated brine (lOOmL), and washed with anhydrous sodium sulfate. After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • XO—TT98B 200 mg, 0.525 mmol is dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (5. OmL) and triethylamine hydrochloride (146 mg, 1.05 mmol) and sodium azide (102 mg, 1.57 mmol) are added. And stirred at 150 ° C. for 23 hours. The reaction residue was stirred with 2molZL hydrochloric acid (10mL) and water (lOOmL), extracted with ethyl acetate (150mL), and the organic layer was extracted with anhydrous After drying with sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • XO—TT112 300 mg, 1.60 mmol was stirred in ethanol (10 mL), hydrazine monohydrate (0.234 ml, 4.81 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 3 hours. . The reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (20 mL) and water (60 mL), extracted with ethyl acetate (lOOmL X 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • XO—TT114 (100 mg, 0.546 mmol) was dissolved in 1-methylol-2-pyrrolidone (5. OmL) and triethylamine hydrochloride (150 mg, 1.09 mmol), sodium azide (107 mg ⁇ 1.64 mmol) was added. In addition, the mixture was stirred at 120 ° C for 22 hours. The reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (20 mL) and water (80 mL), extracted with ethyl acetate (150 mL X 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized with ethanol / water to give XO-TT117 as a pale yellow solid (76.2 mg, yield 62%).
  • XO-TT118A 50. Omg, 0.222 mmol
  • 1-methyl 2 pyrrolidone 5. OmL
  • Rietinoleamine hydrochloride 61. lmg, 0.444 mmol
  • azinar sodium 43.3 mg, 0.666 mmol
  • the reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (10 mL) and water (50 mL), extracted with ethyl acetate (150 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was recrystallized with ethanol / water to give XO-TT122 as a pale yellow solid (22.8 mg, 38% yield).
  • XO—TT115A (15 mg, 0. O579 mmol) was dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (2. OmL), triethinoreamine hydrochloride (16. Omg, 0.116 mmol), azido sodium (11.3 mg) 0.174 mmol), and the mixture was stirred at 120 ° C for 25 hours.
  • the reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (10 mL) and water (10 mL), extracted with ethyl acetate (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was recrystallized with ethanol-ethyl ether to obtain XO-TT119 as brown needles (9.2 mg, yield 53%).
  • XO—TT115B (150 mg, 0.579 mmol) is dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (5. OmL) and triethylamine hydrochloride (160 mg, 1.16 mmol) and sodium azide (113 mg, 1.74 mmol) are added. And stirred at 120 ° C for 25 hours. The reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (10 mL) and water (200 mL), the organic layer was extracted with ethyl acetate (100 mL X 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol-jetyl ether to obtain XO-TT120 as a pale yellow solid (62.2 mg, yield 36%).
  • Tetrahydrofuran (50 mL) was added to 60% oily sodium hydride (1.65 g, 41.3 mmol), stirred at room temperature for 10 minutes under a nitrogen atmosphere, and then 4'-cianoacetophenone (5.OOg, 34.4 mmol) After stirring for 20 minutes, benzoic acid (4.21 g, 34.4 mmol) and 1,1'-carbodiimidazole (6.15 g, 37.9 mmol) are stirred in tetrahydrofuran (50 mL) for 2 hours. The solution prepared in (1) was added dropwise thereto and stirred for 21.5 hours.
  • the solid was collected by filtration while sequentially washing with water and hexane, and vacuum dried at 100 ° C. to obtain XO-TT121 as a pale yellow solid (6. 77 g, yield 79%).
  • XO—TT121 500 mg, 2. Olmmol was stirred in ethanol (50 mL), hydrazine monohydrate (0.502 ml, 10.3 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 24 hours. . Evaporate the ethanol in the reaction solution under reduced pressure at about 80%, add 2 mol ZL hydrochloric acid (20 mL) and water (150 mL) to the residue, stir, wash the precipitated solid with water, filter and dry under vacuum at 80 ° C. Gave XO-TT123 as a pale yellow solid (475 mg, yield 97%).
  • XO—TT123 200 mg, 0.816 mmol was dissolved in 1-methylol-2-pyrrolidone (5. OmL), and triethylamine hydrochloride (224 mg, 1.63 mmol) and sodium azide (159 mg, 2.45 mmol) were added. And stirred at 120 ° C. for 26 hours. The reaction residue was stirred with 2 mol ZL hydrochloric acid (10 mL) and water (30 mL), and the precipitated solid was collected by filtration while washing with water, and vacuum dried at 90 ° C to obtain XO-TT125 as a white solid. (226 mg, 96% yield).
  • XO— TT100 500 mg, 1.69 mmol
  • ethanol 50 mL
  • hydrazine monohydrate 0.247 ml, 5.08 mmol
  • the mixture is heated at 80 ° C. for 1.5 hours.
  • Stir. About 80% of the ethanol in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from ethanol to obtain X 2 O-TT106 as light brown crystals (381 mg, yield 77%).
  • XO—TT106 200 mg, 0.687 mmol was dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (5. OmL), and triethylamine hydrochloride (189 mg, 1.37 mmol) and sodium azide (134 mg, 2.06 mmol) were added. And stirred at 120 ° C for 17 hours. The reaction residue was stirred with 2molZL hydrochloric acid (20mL) and water (lOOmL), and the precipitated solid was collected by filtration while washing with water, dried in vacuum at 80 ° C, and the residue was recrystallized with ethanol-water. As a result, XO-TT111 was obtained as a light brown crystal (222 mg, yield 97%).
  • xo TT174 46%) a xo TT176 (96%) XO TT179 (80%) xo TT180 (32%) a xo TT187 (92%) XO TT188 (quant.) xo CH4 (96%) a xo CH8 (89%) XO CH 14 (78%) xo CH5 (92%) xo CHI 1 (89%) XO CH17 (67%)
  • xo CH6 (73%) a xo CH12 (93%) XO CH 18 (99%) xoCH9 (87%) a xo CH15 (83%) XO CH21 (86%)
  • ⁇ xo CH33 (67%) a xo CH37 (93%) xo CH41 (86%) xo CH44 (74%) b xo -CH46 (64%) xo CH47 (52%)
  • the key is a 1,3-dicarbo-Louis compound synthesized by Claisen condensation reaction of 4-cyanoanoacetophenone with the corresponding carboxylic acid (formula above, synthesis method A).
  • the target tetrazole (C) was synthesized from the intermediate (A) in two steps (Table 7).
  • a terminal ester 1,3-dicarbole compound XO-TT169 was synthesized by a condensation reaction involving decarboxylation of cyanobenzoic acid chloride and malonate monoethyl ester potassium salt.
  • hydroxypyrazole XO-TT172 was synthesized by condensation reaction with hydrazine, and then various hydrophobic alkoxy groups were introduced using Mitsunobu reaction with alcohol.
  • the final target product was obtained by tetrazole (each represented by the following formula).
  • N-methyl XO—CH 19 and XO—CH20 were obtained by condensation reaction of XO-TT121 and methylhydrazine, respectively. Each was tetrazoleated to obtain the final product (the following formula).
  • ⁇ XO-TT265 could also be synthesized using another synthetic route shown in the following formula (following formula).
  • XO-TT203 was synthesized by brominating the C-4 position of XO-TT123 with NBS, and finally the final target product, XO-TT209, was obtained by tetrazolization (the following formula)
  • XO-TT157 with an ethyl group introduced at the 3-position methylene of XO-TT121 was synthesized, and then a pyrazole ring was formed and then tetrazoleation was performed to obtain XO-TT164 with an ethyl group introduced at the C-4 position. Synthesized (the following formula).
  • Derivatives were synthesized in which the pyrazole ring was converted to 1,3,4 oxadiazole or 1,3,4 thiadiazole.
  • diacylhydrazine XO-CH36 was synthesized by the reaction of commercially available benzoic hydrazide and 4-cianobenzoic acid chloride.
  • cyclization reaction was carried out with phosphorus oxychloride to synthesize 1,3,4-oxadiazole XO—CH43, while Lawson reagent was used to synthesize 1,3,4 thiadiazole XO—CH39.
  • the final target compounds were synthesized by tetrazole (each represented by the following formula).
  • Oxadiazole XO CH76 was synthesized by the condensation reaction of commercially available benzamidoxime and 4-cyanobenzoic acid chloride, and finally the final product XO — CH81 was synthesized by tetrazoleation. ).
  • XO CH23 was synthesized by converting the benzene ring to which tetrazole is bonded to a pyridine ring (the following formula). [0132] XO-CH79 in which the acidic functional group is a carboxyl group was also synthesized in the same manner (the following formula).
  • XO-TT69 A derivative of XO—TT69 in which the N fuel group was converted to an N benzyl group was synthesized.
  • XO-TT57A was N-benzylated and then tetrazoleated to synthesize XO-CH3 (the following formula).
  • XO-TT190 and 4 fluoro-hydrhydrazine were subjected to a condensation reaction to obtain XO-TT223A, followed by tetrazole formation to synthesize XO-TT244 (the following formula).
  • XO-TT228A was obtained by carrying out a cycloaddition reaction and then an acid-acid reaction. This was hydrolyzed and then amidated and tetrazoleated to obtain XO-TT249 (the following formula).
  • the aldehyde hydrazone XO-TT265-2 was obtained by condensation reaction of methyl 4-formylbenzoate with 4-chlorophenol-hydrazine. Subsequently, the target intermediate (XO-TT266A) was obtained by performing 1,3 dipole cycloaddition reaction. Finally, the ester was hydrolyzed to obtain the final target product XO-TT271 (the following formula). Details of the synthesis method will be described below.
  • Tetrahydrofuran (20 mL) was added to 60% oily sodium hydride (331 mg, 8. 27 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes under a nitrogen atmosphere. Then 4'-cyanacetophenone (1.00 g, 6. 89 mmol) was added. In addition, after stirring for 20 minutes, nicotinic acid (848mg, 6.89mmol), 1,1'-carbodiimidazole (1.23g, 7.58mmol) was adjusted by stirring in tetrahydrofuran (30mL) for 1 hour. The resulting solution was added dropwise thereto and stirred for 22 hours.
  • XO—TT124 500 mg, 2.OOmmol was charged with ethanol (20 mL) and hydrazine monohydrate (0.292 mL, 6.OOmmol) and stirred at 60 ° C. for 18 hours. Ethanol in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from hexane-ethyl acetate to obtain XO-TT127 as a yellow powder (135 mg, 27% yield).
  • XO-TT169 (2.OOg, 9.22mmol) [This hydrazine monohydrate (1.34mL, 27.6mm.1) and ethanol (lOOmL) were added and stirred at 70 ° C for 19 hours. The reaction residue ethanol was distilled off under reduced pressure by about 70%, 2 mol ZL hydrochloric acid (15 mL) and water (400 mL) were stirred and the mixture was added with ethyl acetate (200 mL X 4), and the organic layer was extracted with anhydrous sodium sulfate. After drying, remove the solvent Distilled under reduced pressure. The residue was recrystallized with ethanol / water to give XO-TT172 as a pale yellow solid (1.05 g, yield 62%).
  • XO— TT172 300 mg, 1.62 mmol in toluene (15 mL), 2-butanol (120 mg, 1.62 mmoL), 1, 1, monoazodino-repo-norresipiperidine (449 mg, 1.78 mmoL), tri-n-butyl Phosphine (328 mg, 1.62 mmoL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction precipitate was filtered off while washing with ethyl acetate, and the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 100 g, hexane: ethyl acetate 4: 1 to 2: 1) to obtain XO-TT195 as a white solid (272 mg, yield 70%).
  • XO-CH59 (99.7 mg, 0.541 mmol) was dissolved in pyridine (2 mL), isovaleric acid chloride (0.073 mL, 0.60 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated and dried under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 20 g, chloroform form: methanol 50: 1) to give XO-CH82 as a pale orange solid (11 lmg Yield 77%).
  • XO—TT154 500 mg, 2.04 mmol was charged with acetic acid (10 mL), followed by hydrazine monohydrate (0.198 mL, 4.08 mmol), and nitrogen atmosphere at 100 ° C. for 20 minutes. Stir It was. Water (80 mL) was added to the reaction residue and stirred, and the precipitated solid was collected by filtration while washing with water, and dried under vacuum at 80 ° C. to obtain XO—TT225 as a white solid (476 mg, yield 97%).
  • Tetrahydrofuran (8. OmL) and water (2. OmL) were added to XO—TT225 (250 mg, 1.04 mmol), followed by lithium hydroxide monohydrate (65.5 mg, 1.56 mmol), and 70 ° C. And stirred for 1 hour.
  • Water (140 mL) and 2 mol ZL hydrochloric acid (5. OmL) were added to the reaction residue, the organic layer was extracted with ethyl acetate (200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to remove XO-TT226. Obtained (202 mg, 91% yield).
  • XO—TT226 250 mg, 1.17 mmol was dissolved in dimethylformamide (10 mL), and 1,1, -carbodiimidazole (209 mg, 1.29 mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 15 minutes. Piperidine (0.174 mL, 1.76 mmol) was added thereto, and the mixture was further stirred at room temperature for 7 hours. Water (180 mL) was added to the reaction residue and stirred. The organic layer was extracted with ethyl acetate (150 mL), washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized with ethanol / water to give XO-TT231 as colorless crystals (190 mg, yield 58%).
  • XO-TT190 (1.00 g, 4. 60 mmol) [Succinic acid (15 mL), then hydrazine methinole (0.488 mL, 9.21 mmol) was added with! / ⁇ and stirred at 100 ° C for 3 hours. . Water (100 mL) was added to the reaction residue and stirred. Ethyl acetate (lOOmL) was added to extract the organic layer. After neutralization with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and drying over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. . The residue was recrystallized twice with ethyl acetate-ethanol to give XO-TT221 as a pale yellow crystal (365 mg, 40% yield).
  • XO—TT123 200 mg, 0.816 mmoL was dissolved in dichloromethane (10 mL), and sulfuryl chloride (5. OmL) was added dropwise with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. Water (lOOmL) was added to the reaction residue and stirred, and the organic layer was extracted with ethyl acetate (lOOmL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized with ethyl acetate-hexane to give XO-TT144 as a white solid (160 mg, yield 70%).
  • XO-TT123 500 mg, 2.04 mmol was dissolved in dimethylformamide (10 mL), and N-bromosuccinimide (399 mg, 2.24 mmol) was added thereto, followed by stirring at room temperature for 18 and a half hours. Water (80 mL) was added to the reaction residue and stirred, and the precipitated solid was collected by washing with water and vacuum-dried at 100 ° C to obtain XO-TT203 as a pale yellow solid (628 mg, yield 95%). ).
  • XO—TT121 500 mg, 2. Olmmol was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. To this solution was added ImolZL fluoride n-butylammumutetrahydrofuran solution (2.21 mL, 2.21 mmol). , Iodized chill (0.178mL, 2.21mm ol) was added and stirred for 23 hours. Water (150 mL) and ImolZL hydrochloric acid (10 mL) were added to the reaction residue and stirred. The organic layer was extracted with ethyl acetate (150 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Benzylhydrazine (1.01 g, 7.42 mmol) was suspended in ethyl acetate (10 mL), and triethylamine (1.12 mL, 8.08 mmol) was prepared. Thereto was added 4-cianobenzoyl chloride (1.28 g, 7.34 mmol) in ethyl acetate (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated, ethanol was added, and the mixture was stirred for 30 min. The solid was collected by filtration and washed with water and ethanol. XO—CH36 was obtained as a white solid by drying under reduced pressure at 60 ° C. (1.37 g, yield 70%).
  • XO-CH36 (202 mg, 0.760 mmol) was added with xylin salt phosphorus (2 mL), tonolene (6 mL) and pyridine (2 drops), and the mixture was heated to reflux for 18 hours.
  • the reaction solution was gradually added to ice water (40 mL), and then 2 mol ZL aqueous sodium hydroxide solution (50 mL) was added. After extraction with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • XO—CH36 (949 mg, 3.58 mmol) was suspended in toluene (50 mL), and Lawesson's reagent (1.89 g, 4.67 mmol) was added and heated to reflux for 18 hours. Ethyl acetate (20 mL) is added to the reaction mixture, the solid is precipitated, separated into solid and liquid, and the solid is purified by silica gel column chromatography (silica gel 50 g, black form: ethyl acetate 50: 1 to 30: 1). This gave XO—CH39 as a pale yellow solid (356 mg, 38% yield).
  • Cyclohexanecarboxylic acid (1.01 g, 7.94 mmol) is dissolved in dimethylformamide (5 mL), tetrahydrofuran (5 mL), t-butyl carbamate (1.13 g, 8.55 mmol), 1-ethyl-3- (3-Dimethylaminopropyl) -carposimide hydrochloride (1.72 g, 8.97 7 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (l lmg, 0.09 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. Under ice-cooling, the reaction solution was added to water (lOOmL) and extracted with ethyl acetate.
  • Benzamidoxime (2.01 g, 14.8 mmol) was suspended in toluene (70 mL) and triethylamine (2. 1 mL, 15. 1 mmol), 4-cyanobenzoino chloride (2.44 g, 14.7 mmol) Toluene (30 mL) suspension and pyridine (5 mL) were added and heated to reflux for 7 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with diluted hydrochloric acid and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • XO—TT230 500 mg, 2. O9 mmol was dissolved in ethanol (25 mL). Chloramine T (499 mg, 2.20 mmol) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere. 1. A solution of 14 mL, 10.5 mmol) in ethanol (25 mL) was added dropwise, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. The reaction residue was allowed to stand at room temperature, and the precipitated solid was separated by filtration. To the obtained filtrate was added 2 mol ZL aqueous sodium hydroxide solution (200 mL), and the organic layer was extracted with ether (150 mL X 2) and anhydrous.
  • XO—TT234 250 mg, 0.742 mmol was dissolved in benzene (30 mL), and manganese dioxide (774 mg, 8.90 mmol) was added to it, and the mixture was heated in a Dean-Stark apparatus for 20 minutes. Washed away. The reaction residue was treated with celite, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain XO-TT228A as a pale yellow solid (221 mg, yield 89%).
  • XO—TT239 (100 mg, 0.326 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), and 1,1, -carbodiimidazole (63.4 mg, 0.391 mmol) was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under a nitrogen atmosphere. After stirring, a 25% aqueous ammonia solution (5. OmL) was added and the mixture was further stirred for 7 hours.
  • a compound having a cyano group is converted to an amidoxime in the presence of hydroxylamine hydrochloride and potassium carbonate, and then subjected to a condensation cyclization reaction with 4 cyanobenzoic acid chloride in the presence of an appropriate base 1, A 2,4 oxadiazole ring was formed. Finally, the cyano group was tetrazoleated to obtain the desired product in a total of 3 steps.
  • the target cyano compound was synthesized separately.
  • a cyano compound having an alkyloxy or benzyloxy group was obtained by subjecting the corresponding phenol to an alkyl group or a benzyl group (the following formulas, Table 9).
  • the alkylamino compound in C was synthesized by a substitution reaction between a secondary amine such as piperidine or piperazine and fluorinated benzene activated by an electron-withdrawing group (the following formula, Table 10).
  • XO-B51 XO-B7 was synthesized for cyanide of formylbenzene.
  • XO-TT300-2 after synthesizing oxime by reaction with hydroxylamine, dehydration reaction was carried out with salt cyanuric to obtain the desired product (the following formula).
  • salt cyanuric the desired product (the following formula).
  • sodium formate, in formic acid Synthesized by dehydration reaction with hydroxylamine (the following formula, Table 11) ( 1 NHjOH HON '
  • Phenolic XO-B50 was obtained by deprotecting the previously synthesized benzylic XO-B45 (the following formula).
  • oxanazole ethyl ester XO-TT415B was obtained by amidoximation of cyano cyanate and then a two-step reaction (the following formula).
  • the 3-pyridine derivative was synthesized by the following method.
  • An oxadiazole ring is synthesized by ring-condensing commercially available 6-cyanonicotinic acid and benzamidoxime with 1,1-carbonyldiimidazole (CDI). Obtained (following formula) o
  • XO-TT350 was obtained by hydrolyzing one methyl ester of dimethyl-2,5-pyridinecarboxylic acid. Subsequently, oxadiazolization and hydrolysis were performed to obtain carboxylic acid XO-TT356. Next, after carrying out amidation and dehydration reaction of carboxylic acid, Xano-TT365 as a cyano derivative was obtained, and then tetrazole was obtained to obtain XO-TT368 as a final target (the following formula).
  • the 2-fluorophenyl derivative was synthesized by the following method.
  • XO-TT317 was obtained by the condensation cyclization reaction of 4-bromo-2-fluorobenzoic acid and amidoxime, and XO-TT328 was obtained by cyanidation with a palladium catalyst.
  • zinc bromide as the Lewis acid, the final target product XO-TT367 was obtained (the following formula).
  • the thiazole derivative was synthesized by the following method.
  • the thiazole XO-B181 was obtained by a ring condensation reaction between thiourea and 3-bromopyruvate. Subsequently, the amino group was brominated by Sandmeyer reaction to obtain XO-B187. This was converted to an acid chloride in two steps, followed by oxaziazole cyclization to synthesize XO-B205. Finally, cyanation, tetra XO-B226, the final product, was obtained through Zorui candy (the following formula) ⁇
  • Derivatives in which the arrangement of the oxaziazole ring was reversed were synthesized.
  • a derivative in which the acidic group is a carboxylic acid was synthesized by the following method. First, amidoximation of methyl 4-cyanobenzoate was performed. Subsequently, the target XO—CH124 could be obtained without using hydrolysis by using sodium bicarbonate. Subsequently, the final product ⁇ -CH123 was obtained by a conventional method (the following formula).
  • a derivative whose acidic group is tetrazole was synthesized by the following method. 4 Sheanobromobe ⁇ The final product, XO-CH130, was synthesized in a total of 4 steps (the following formula). Regarding the intermediate XO—CH128, 2 from ⁇ —CH123 synthesized by the above formula.
  • XO-B16 (l. 24 g, 7.5 mmol) was suspended in toluene (30 mL) and calcined with pyridine (2 mL). A suspension of 4 cyanobenzoyl chloride (1.24 g, 7.5 mmol) in toluene (30 mL) was added and refluxed for 3.5 hours. The reaction mixture was cooled, water (50 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2). At that time, since an emano region was formed, it was removed by celite filtration.
  • XO-B18 (l. 15 g, 4. 15 mmol) was dissolved in 1-methyl 2 pyrrolidone (30 mL), sodium azido sodium (810 mg, 12. 46 mmol) and triethinoleamine hydrochloride (1.14 g, 8. 28 mmol) was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 14 hours under an argon atmosphere. After cooling the reaction solution, water (60 mL) was added and ice-cooled. While cooling with ice, 2 mol ZL hydrochloric acid was added to adjust to pH 3, and the mixture was further stirred for 30 minutes under ice cooling. The resulting solid was collected by filtration, washed with water, and dried at 60 ° C under reduced pressure. The crude product was recrystallized with tetrahydrofuran monohydric to give 0-21 as a light brown solid (1.29 g, 97% yield).
  • XO-B45 (l. 74 g, 4.4 mmol) was dissolved by heating in tetrahydrofuran (40 mL), and methanol (lOmL) was added and cooled at room temperature. 10% palladium on carbon (180 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere. After 32 hours, 10% palladium-carbon (180 mg) was added, and the mixture was further stirred for 22 hours. The catalyst was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethanol was added to the residue, insoluble matter was collected by filtration, and dried to obtain XO-B50 as a white solid (908 mg, yield 68%).
  • XO-CH132 48.4 mg, 0.122 mmol was dissolved in methanol (3.5 mL) [2 mol ZL hydrochloric acid (0.2 mL, 0.4 mmol) was added dropwise and stirred at room temperature for 30 minutes. Water (30 mL) was added to the reaction residue, and after stirring for 1 hour, the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C. to obtain XO—CH133 as a pale yellow solid (24. lmg, yield 63). %).
  • XO-TT414 (5. OOg, 19.2 mmol) was dissolved in orthoxylene (lOOmL), and molecular sieves 3A was added thereto, and the mixture was heated and stirred at 140 ° C for 6 hours. The reaction residue was filtered off, and hexane was added to the filtrate. The precipitated solid was collected by filtration and dried in vacuo to give X O—TT415B as a pale yellow solid (3.39 g, yield 73%).
  • Benzene (2 mL) and cyclopentylamine (245 / z L, 2.47 mmol) were added to XO—TT415B (200 mg, 0.823 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 3 hours.
  • XO-TT356 (2.00 g, 7.49 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (150 mL) [1, 1-carbodiimidazole (1.34 g, 8.24 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 70 minutes under a nitrogen atmosphere. did. A 28% aqueous ammonia solution (50 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 16 hours. 2molZL hydrochloric acid (40mL) and water (400mL) are stirred in the reaction solution, and then 2molZL hydrochloric acid (300mL) is added (pH3-4) and stirred.
  • XO-B187 (l. 10 g, 4.66 mmol) was added ImolZL aqueous sodium hydroxide solution (6.8 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. While the reaction solution was ice-cooled, 5 mol ZL hydrochloric acid was added to adjust pH to 2 to 3. The resulting solid was collected by filtration, washed with water, and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain XO-B199 as a white solid.
  • XO-B199 (921 mg, 4.4 mmol) was charged with thiol chloride (10 mL) and refluxed for 1 hour, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. At that time, benzene was added and azeotroped. The resulting solid was dried to obtain XO-B202 as a pale yellow needle crystal (986 mg, yield 98%).
  • XO—B205 (528 mg, 1.7 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (5 mL) with heating, and cyanide potassium (123 mg, 1.89 mmol) was added and refluxed at 80 ° C. for 48 hours.
  • the reaction mixture was cooled, water (50 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3).
  • the organic layer was washed with water and saturated Japanese brine (20 mL each), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was separated by silica gel column chromatography (10 g, ethyl acetate-hexane 1: 8) to give XO-B209 as yellow needles (57 mg, 13% yield).
  • XO-CH127 (l. 07 g, 3. 67 mmol) is suspended in methanol (15 mL), 2 mol ZL aqueous sodium hydroxide solution is added, and water (20 mL) and tetrahydrofuran (30 mL) are added. Reflux at 40 ° C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, water was added, and the pH was adjusted to 2 with 2 mol ZL hydrochloric acid in an ice-water bath. After stirring for 1 hour, the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C. The crude product was heated and dissolved in tetrahydrofuran Z water and concentrated. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain XO—CH123 as a white solid (859 mg, 88% yield)
  • XO-TT413 of aldehyde hydrazone is obtained by condensation reaction of 4 cyanobenzaldehyde, a starting material, and phenylhydrazine, followed by 1,3-dipolar cyclization addition with methyl acrylate, followed by acid-acid reaction
  • pyrazole XO-TT420 was obtained.
  • the methyl ester was converted into an amide in two steps, and then tetrazole was used to obtain XO-TT433.
  • cyanation could be carried out without affecting the tetrazole group.
  • the target XO — TT461 was obtained in 7 steps with a total yield of 36% (the following formula).
  • XO-TT436 in which the cyano group was replaced with carboxylic acid was synthesized from XO-TT422 (the following formula).
  • a derivative was synthesized by rotating the pyrazole ring of XO-TT271 and changing the bonding position. Hydrazone XO-TT462 was obtained by the condensation reaction of the starting material acetophenone with 4-hydrazinobenzoic acid. Next, after converting to a methyl ester, XO-TT466 was obtained by cyclization by Vilsmeier reaction and by Formyl ⁇ . Finally, Xano-TT469, the final target product, was obtained in 5 steps with a total yield of 17% by cyanation and ester hydrolysis (the following ti formula).
  • a compound obtained by converting 4-benzenecarboxylic acid of XO-TT469 into thiazolecarboxylic acid was synthesized.
  • XO-TT475 of thiazole hydrazine was obtained by condensation reaction of 2-ethyl chloroacetoacetate with thiosemicarbazide.
  • XO-TT479-1 of 3 formylpyrazole was obtained in 2 steps.
  • cyanation, followed by hydrolysis of the ethyl ester to obtain the final target XO-TT484 (Formula below) (
  • Pyrazole XO-TT485 was obtained by the condensation reaction of 1-phenyl 1,3 butanedione and hydrazine which synthesized a compound in which a methyl group was introduced at the 5-position of the pyrazole ring of XO-TT469.
  • 4-phenylcarboxylic acid unit was introduced (the following formula).
  • XO-TT500 was obtained by carrying out a condensation reaction of 2-acetylthiophene and 4-hydrazinobenzoic acid with ethyl esterification.
  • the final target product XO-T T508 was obtained by a conventional method (the following formula).
  • XO-TT413 (2.50 g, 11.3 mmol) was dissolved in methanol (150 mL) and stirred at room temperature. To this was added chloramine mono-T (2.81 g, 12.4 mmol), methyl acrylate (5.08 m). L, 56.6 mmol) were sequentially added and heated to reflux for 80 minutes under a nitrogen atmosphere. About 80% of the methanol in the reaction solution was distilled off under reduced pressure, water (500 mL) was added, the mixture was extracted with ethyl acetate (400 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • XO—TT420 was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), sodium carbonate (70 mg, 0.66 Ommol) and water (3 mL) were added. After stirring at room temperature, 1,4-dioxane (3 mL) and sodium carbonate ( 280 mg, 2.64 mmol) and 80. Stir at C for 4 hours. Water (200 mL) and 2 mol ZL hydrochloric acid (20 mL) are stirred in the reaction mixture, extracted with ethyl acetate (300 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is evaporated under reduced pressure to remove XO-TT422 as a white solid. (213 mg, yield quantitative).
  • XO—TT422 500 mg, 1.73 mmol was dissolved in tetrahydrofuran (50 mL) [1, 1, 1 carbodiimidazole (309 mg, 1.90 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes under a nitrogen atmosphere. Thereafter, 28% aqueous ammonia (5 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 15 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and vacuum dried to obtain XO-TT432 (438 mg, quantitative yield).
  • XO—TT432 (430mg, 1.49mmol) dissolved in 1-methyl-2-pyrrolidone (10mL) Azina sodium (291 mg, 4.48 mmol) and triethylamine hydrochloride (421 mg, 2.99 mmol) were added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 2.5 hours. Water (150 mL) and 2 mol ZL hydrochloric acid (10 mL) were added to the reaction mixture and stirred, and the precipitated solid was collected by filtration and dried in vacuo at 80 ° C. to obtain XO—TT433 (474 mg, yield 96%).
  • XO-TT468 XO— TT466 400 mg, 1.31 mmol
  • formic acid 5. OmL
  • sodium formate 177 mg, 2.61 mmol
  • hydroxyamine hydrochloride 109 mg, 1.57 mmol
  • Water 150 mL was added to the reaction mixture, the mixture was stirred, extracted with ethyl acetate (200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • XO-TT468 (330 mg, 1. O9 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (20 mL), sodium carbonate (577 mg, 5.45 mmol) and water (5 mL) were added and stirred at 80 ° C. Water (150 mL) and 2 mol ZL hydrochloric acid (30 mL) were stirred in the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration and dried in vacuo to give XO-TT469 as a white solid (306 mg, 97% yield). .
  • XO— TT482 (201 mg, 0.595 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), lithium hydroxide monohydrate (37.4 mg, 0.892 mmol) and water (2 mL) were added and stirred at room temperature for 15 hours. did. Water (200 mL) was added to the reaction mixture, concentrated hydrochloric acid was added to make the solution acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL), and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from tetrahydrofuran-water to obtain XO-TT484 as a pale green solid (112 mg, 61% yield).
  • XO-B217 After reacting 4 cyanobenzoyl chloride with ammonia to obtain XO-B217 (yield 96%), phenacyl bromide and molecular sieves 3A were added, and Deanster was added in dioxane.
  • XO-B219 which is an oxazole compound, was obtained by heating and refluxing for 140 hours using a catalyst (yield: 10%) o Tetrazole was subsequently synthesized to synthesize XO B228 as the final target (yield: 84% , Following formula).
  • XO-B195 19 g (4.5 mmol) was dissolved in 20 mL of black mouth form with heating, and 840 ⁇ L (9 mmol) of oxylin chloride was added and refluxed for 92 hours. The reaction mixture was cooled, water (20 mL) was added to the residue, and the mixture was extracted with dichloromethane (20 mL X 2). The organic layer was washed with water and saturated brine (20 mL each), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. XO-B207 was obtained as pale yellow needles by recrystallizing the residue from dichloromethane, methane and hexane. (1.02 g, yield 91.6%).
  • XO -B27 which is a pyrrole compound using N-ferglycine and ethyl propiolate as raw materials
  • the ester was converted to amide using formamide to give XO-B286 (yield 64%).
  • the obtained XO-B286 was thioamidated with Lawesson's reagent to obtain XO-B295 (yield 92%), and then condensed with 2-chloroacetoacetate to obtain thiazole XO-B299 (yield 95). %).
  • the ester was hydrolyzed to synthesize the final target product XO-B305 (yield 98%, following formula).
  • N-phenylglycine (3.02 g, 20 mmol) and propiolate ethyl (2.94 g, 30 mmol) were suspended in toluene (40 mL), and the mixture was ice-cooled in an argon atmosphere. 6.2 mL (44 mmol) of trifluoroacetic anhydride was added dropwise and stirred at room temperature. After 1 hour, the temperature was raised slowly to 130 ° C over 3 hours, and further refluxed at 130 ° C for 3 hours.
  • the final target product, XO-B290 was synthesized by hydrolyzing the previously synthesized ester of XO-B277 (yield 96%, the following formula).
  • XO-B320 4.
  • the glycine ethyl ester was amidated with p-toluoyl chloride, and the resulting XO—B 298 (yield 90%) was thioamidated with Lawesson's reagent to give XO—B303 (yield 81%). Subsequently, it was treated with trimethyloxo-tetrafluoroborate to form thiodate XO-B316 (yield 98%), and reacted with benzoyl chloride to synthesize oxazole XO-B318. (Yield 62%). Subsequently, the ethoxycarbo group was converted to an amide and dehydrated to obtain Xano-B330 as a cyan form (yield 94%, the following formula).
  • X-O-B334 was obtained by esterification using p-tolualdehyde as cyanohydrin and benzoyl chloride. Next, Michael was added to acrylonitrile and rearranged to synthesize diketone XO-B338 (yield 41%). Subsequently, cyclization was carried out under acidic conditions, and the resulting XO—B340 (yield 62%) ester was hydrolyzed to synthesize the final target product XO—B345 (yield 86%, the following formula).
  • XO-B354 was treated with trifluoroacetic anhydride to obtain XO-B356 as an oxazole (yield 67%), and then the final target product XO-B356 was obtained by subjecting the ester of XO-B356 to brine decomposition.
  • B359 was synthesized (yield 96%, following formula).
  • Xano-B346, an enamine form, was obtained by reacting cyanobenzene and acetonitrile (yield 60%).
  • methyl 4-chlorobenzoate was amidified with morpholine (yield 86%) and thioamidized with Lawesson's reagent to synthesize XO-B353 (quantitative yield).
  • XO-B353 was treated with bromine to form sulfurane, and XO-B346 was reacted to obtain thiazole XO-B357 (yield 35%).
  • the final target product, XO-B361 was synthesized by hydrolysis of the ester (yield 86%, the following formula).
  • Toluidine was diazotized and reacted with benzoyl acetate to obtain XO-B348 (quantitative yield), and then copper chloride was used to obtain XO-B351 as a triazole (yield 89%). Subsequently, the ethoxycarbonyl group was converted to an amide (yield 92%), dehydrated and converted to a cyan group to obtain XO-B358 (yield 88%). Subsequently, the methyl group was brominated to obtain a mixture of bromide (XO-B362 yield 5%, XO-B362-2 yield 8%). The final target product, XO-B366, was synthesized by subjecting it to water decomposition as it was (yield 19%, following formula).
  • R Br 3 C: XO-B362 XO-B366
  • R B 2 rCH: XO-B362-2
  • XO-B263 (l. 55 g, 5.2 mmol) was dissolved by heating in 20 mL of tetrahydrofuran, and XO— B243 (2.14 g, 5.2 mmol) was added and stirred at room temperature. After 30 minutes, the mixture was heated and refluxed for 16 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography.
  • XO-B264 (476 mg, 1.6 mmol) was dissolved in 7.5 mL of dimethylformamide by heating, 7.5 mL of a dimethylformamide solution of 287 mg (l.6 mmol) of N-bromosuccinimide was added, and the mixture was stirred at 100 ° C. After 14 hours, N-bromosuccinimide (143 mg) was added and stirred for another 6 hours at 100 ° C. The reaction mixture was cooled, water (40 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with water and saturated brine (15 mL each), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by silica gel column chromatography (10 g, dichloromethane monohexane 1: 1) to give X 2 O—B277 as white needle crystals (251 mg, yield 53.1%).
  • XO— B277 (185 mg, 0.49 mmol) is dissolved in 2.5 mL of 1-methyl-2-pyrrolidone by heating.
  • Zinc cyanide 174 mg (l. 49 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (0) 57 mg (0. 049 mmol) was added and stirred at 160 ° C. for 2 hours under an argon atmosphere.
  • the insoluble material was filtered through Celite and washed with ethyl acetate (60 mL). The filtrate was washed with water and saturated brine (20 mL each), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was separated by silica gel column chromatography (15 g, dichloromethane: hexane 1: 1) to obtain XO-B296 as white needle crystals (142 mg, (Yield 89.5%) o
  • XO-B284-K2 53 g, 8.2 mmol was charged with 25 mL of Tolenene and 0.5 mL of acetic anhydride and refluxed for 255 hours. The reaction mixture was cooled, water (50 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine (20 mL each), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by silica gel column chromatography (70 g, ether monohexane 1: 4 and 1: 1) to give XO-B284 as a yellow needle crystal (606 mg, yield 25.4%).
  • XO—B315 (672 mg, 4 mmol) was dissolved in 10 mL of dimethylformamide and ice-cooled. After adding 192 mg (4.8 mmol) of sodium hydrogen carbonate (60% oily) little by little, 520 ⁇ L (4 mmol) of methyl 4-fluorobenzoate was added and stirred at 150 ° C for 2 hours under argon atmosphere. . The reaction mixture was cooled, poured into cold ImolZL hydrochloric acid (50 mL), and extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with water and saturated brine (25 mL each), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by silica gel column chromatography (4 Og, dichloromethane) to obtain XO-B321 as white needle crystals (49 9 mg, yield 41.3%).
  • XO-B303 (1.19 g, 5 mmol) was dissolved in 15 mL of dichloromethane and cooled to 78 ° C. 872 mg (5.3 mmol) of trimethyloxo-tetrafluoroborate (90%) was added, and the mixture was stirred under an argon atmosphere. The cooling was immediately stopped and the temperature was raised to 0 ° C in 2 hours, followed by further stirring for 30 minutes under ice cooling. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution (15 mL) was added to the reaction solution. In addition, the organic layer was separated. At that time, since it was cloudy, dichloromethane was added. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (15 mL). The organic layers were combined, washed with saturated brine (15 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give XO-B316 as a yellow oil (1.24 g, yield 98.2%). .
  • XO—B324 (660 mg, 2.37 mmol) was dissolved by heating in pyridine lOmL and cooled on ice. 440 L (4.73 mmol) of oxysalt phosphorus was added little by little and stirred at room temperature for 1 hour. Water (30 mL) was added little by little while cooling the reaction solution on ice, and the mixture was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with water and saturated brine (15 mL each), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by silica gel column chromatography (15 g, dichloromethane monohexane 1: 2) to give XO-B330 as white needle crystals (5 82 mg, yield 94.2%).
  • XO— B330 (552 mg, 2.12 mmol) was dissolved in 6 mL of carbon tetrachloride with heating, and 567 mg (3.19 mmol) of N-bromosuccinimide and 27 mg (0.165 mmol) of 2,2, monoazobisisobutyric-tolyl were added. Refluxed for 3 hours. The insoluble material was filtered off while hot, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved again in carbon tetrachloride (6 mL) by heating, and N-bromosuccinimide (378 mg) and 2,2′-azobisisobutyric-tolyl (10 mg) were added and refluxed for 3 hours.
  • XO-B334 (4.87 g, 16.5 mmol) was dissolved in 50 mL of dimethylformamide, and 2.2 mL (33.5 mmol) of Atariguchi-tolyl was added.
  • Sodium amide (708 mg, 18.2 mmol) was added in small portions and stirred at room temperature for 2 hours.
  • XO-B338 (2.14 g, 6.7 mmol) was dissolved by heating in 40 mL of benzene, 190 mg (l mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added, and the mixture was refluxed for 24 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. The crude product was obtained by separating the residue by silica gel column chromatography (60 g, dichloromethane: hexane 1: 1). This was recrystallized from dichloromethane monohexane to obtain XO-B340 as yellowish white needle crystals (1.26 g, yield 62.4%).
  • DL-2-phenolglycine (7.55 g, 50 mmol) was dissolved in 5 OmL of an ImolZL aqueous sodium hydroxide solution, and 5. lmL (50 mmol) of benzaldehyde was added and stirred. When almost uniform solution was obtained, 1.5 g of 5% palladium-carbon was added and stirred for 24 hours at room temperature in a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered through Celite, and 2mol ZL hydrochloric acid was added to the filtrate to adjust the pH to 6-7. The resulting solid was collected by filtration, washed with water and dried at 60 ° C. under reduced pressure to obtain XO-B344 as white needle crystals (10.60 g, yield 88.0%).
  • XO-B350 (3.45 g, 7 mmol) was dissolved in 40 mL of dichloromethane, 173 mg of 10% palladium on carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours in a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure and dried to obtain XO-B354 as a white amorphous substance (3. OOg, quantitative yield).
  • Trifluoroacetic anhydride 1.2 mL (8.5 mmol) and pyridine 1.4 mL (17.3 mmol) were mixed with benzene 12 mL and cooled on ice.
  • XO-B354 (l. 14 g, 2.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours and then refluxed for 7 hours.
  • ethyl acetate (75 mL) was added, and the mixture was washed with 5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine (25 mL each).
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by silica gel column chromatography (35 g, dichloromethane monohexane 1: 1) to give XO-B356 as a pale yellow needle crystal (661 mg, yield 67.3%).
  • XO-B353 (l. 33 g, 5 mmol) was dissolved in 20 mL of black mouth form and cooled on ice. Bromine 80 3 mg (5 mmol) of a black mouth form solution (5 mL) was added dropwise over 9 minutes, and the mixture was further stirred under ice cooling. After 30 minutes, XO-B346 (867 mg, 6 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. After 14 hours, 1.5 mL of triethylamine was slowly added, and the mixture was further stirred at 0 ° C for 2 hours. The reaction solution was washed with water (15 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was separated by silica gel column chromatography (60 g, dichloromethane: hexane 1: 1) to give XO-B357 as white needle crystals (563 mg, yield 35.0%).
  • XO-B348 (5.47 g, 17.6 mmol) was mixed with 90 mL of ethanol, and 6.60 g (38.7 mmol) of copper (II) chloride dihydrate and 13.59 g (176 mmol) of ammonium acetate were added. The mixture was refluxed for 37 hours. The reaction mixture was cooled and concentrated under reduced pressure. Water (10 mL) was added to the residue, concentrated hydrochloric acid (10 mL) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 2). The organic layer was washed with water and saturated brine (30 mL each), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was separated by silica gel column chromatography (170 g, dichloromethane monohexane 1: 1) to give XO-B351 as pale orange white plate crystals (4.83 g, yield 89.2). %) o
  • a basic synthesis method of a derivative having a carboxylic acid at the terminal is shown in the following formula.
  • Indole-3-strong rubonic acid was converted to acid chloride with thiol chloride, amidated with aqueous ammonia, and then synthesized in the same manner as XO-CH 150 until tetrazolation (the following formula).
  • XO-CH155 (0.600 g, 3.77 mmol) was dissolved in formic acid (6 mL). Hydroxylamine hydrochloride (0.31 g, 4.5 mmol) and sodium formate (0.47 g, 6.9 mmol) were added thereto, Heated to reflux for 1 hour. Water was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred for 1.5 hours. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain XO—CH158 as a purple solid (0.397 g, yield 67). %).
  • XO-CH158 (0. 387 g, 2. 48 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (20 mL), and 4 fluoroethyl benzoate (0.36 mL, 2.5 mmol), 40% potassium fluoride (alumina adsorption) (0 38 g) and 18 crown 6 ether (0.07 g, 0.3 mmol) were added and stirred at 120 ° C. overnight.
  • the reaction mixture was filtered, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water (3 times) and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated and dried under reduced pressure.
  • XO—CH161 was purified by silica gel column chromatography (silica gel 50 g, ethyl acetate Z-hexane (1: 6)) to obtain XO—CH161 as a white solid (0.186 g, yield 25%). Also, XO—CH 161 was further obtained as a white solid (0.165 g, yield 22%) by recrystallizing fractions containing highly polar components from ethyl acetate Z-hexane by column purification.
  • XO-CH161 (0.186 g, 0.611 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL), and lithium hydroxide monohydrate (0.042 g, 0.999 mmol) in water (5 mL) was added to the solution. Stir at room temperature for 6 hours. Water was added to the reaction mixture under ice water, and the pH was adjusted to 2 with 2 mol ZL hydrochloric acid. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain XO-CH164 as a white solid (0.154 g, yield). Rate 91%).
  • XO—CH144 was obtained as a light brown solid by the same method as XO—CH161 (0.123 g, yield 60%).
  • XO—CH146 was obtained as a white solid by the same method as XO—CH164 (0.082 g, 81% yield).
  • XO—CH154 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH155 (2.34 g, yield 97%).
  • XO—CH156 was obtained as a greenish gray solid by the same method as XO—CH158 (0.96 g).
  • XO—CH159 was obtained as white crystals by the same method as XO—CH161 (0.57 g, yield 32% (2 steps)). [0320] XO-CH160
  • XO—CH160 was obtained as a white solid by the same method as XO—CH164 (0.453 g, yield 85%).
  • XO—CH157 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH155 (2.30 g, yield 95%).
  • XO—CH163 was obtained as a greenish brown solid by the same method as XO—CH158 (0.354 g, yield 71%).
  • XO—CH168 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH164 (0.235 g, yield 69%).
  • XO—CH145 was obtained as pale brown crystals by the same method as XO—CH161 (0.608 g, yield 72%).
  • XO-CH145 (0.200 g, 0.811 mmol) was dissolved in 1-methylol-2-pyrrolidone (6 mL), sodium azide (0.17 g, 2.6 mmol), triethylamine hydrochloride (0.23 g, 1 7 mmol) was added and stirred at 120 ° C. for 14 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was adjusted to pH 3 with 2 molZ L hydrochloric acid under ice water, and then stirred for 30 minutes. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C. to obtain XO—CH147 as a brown solid (0.248 g, quantitative yield).
  • XO—CH150 was obtained as a reddish brown solid in the same manner as XO—CH158 (0.147). g, yield 69%).
  • XO—CH149 was obtained as pale yellow crystals by the same method as XO—CH161 (0.102 g, 61% yield).
  • XO—CH151 was obtained as a pale yellow solid by the same method as XO—CH147 (0.018 g, yield 19%).
  • XO—KT5-2 was synthesized using phosphorus oxychloride for XO—KT2. Subsequently, XO-KT10 was synthesized by cyanating the aldehyde of XO-KT5-2 by a conventional method and further hydrolyzing it (the following formula).
  • 6-mouth derivative of XO-KT10 was synthesized from 6-mouth 7-azaindole (the following formula).
  • Iodine is introduced at the 3-position of the indazole ring (the following formula), converted to cyan group using cyanide zinc, coupled by a conventional method, and finally hydrolyzed to form the target compound XO — Synthesized KT30.
  • 6-methylindole (1.004 g, 7.62 mmol) was dissolved in dimethylformamide (10 mL), added with phosphorus oxychloride (2 mL) under ice cooling, and then stirred at room temperature for 1.5 hours. .
  • dimethylformamide 10 mL
  • phosphorus oxychloride 2 mL
  • an aqueous solution of sodium hydroxide and sodium hydroxide (5 gZl5 mL) was added dropwise, and the mixture was refluxed for 1.5 hours.
  • water was added to the reaction mixture, and the pH was adjusted to 3 with concentrated hydrochloric acid.
  • the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain XO-CH180 as a light brown solid (1.14 g). 94% yield).
  • XO-CH180 (1.14 g, 7. 16 mmol) is dissolved in formic acid (l lmL)
  • Xylamine (0.63 g, 9. 1 mmol
  • sodium formate (0.90 g, 13 mmol) were added, and the mixture was heated to reflux for 1 hour.
  • Water was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred for a while.
  • the solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain XO—CH186 as a red-black solid (0.85 g, yield 76%).
  • XO-CH186 (0. 502 g, 3.21 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (25 mL), and 4 fluoroethyl benzoate (0.47 mL, 3.2 mmol), 40% potassium fluoride (alumina adsorption) (0 48 g) and 18 crown 6 ether (0.10 g, 0.38 mmol) were added and stirred at 120 ° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture was filtered, water was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate (twice).
  • the organic layer was washed with water (twice) and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered, and the filtrate was concentrated and dried under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (silica gel 50 g, black mouth form) to obtain XO—CH192 as a pale orange solid (0.589 g, yield 60%).
  • XO-CH192 (0.298 g, 0.978 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran, and lithium hydroxide monohydrate (0.0702 g, 1.67 mmol) was added to it, and ethanol was added thereto. Stir for hours. Water was added to the reaction mixture under ice water, and the pH was adjusted to 2 with 2 mol ZL hydrochloric acid. The solid was collected by filtration and dried under reduced pressure at 60 ° C to obtain XO-CH200 as a pale pink solid (0. 260 g, yield 96%).
  • XO—CH169 was obtained as a black-brown solid in the same manner as XO—CH186 (1.45 g, yield 74%).
  • XO—CH170 was obtained as a pale yellow solid in the same manner as XO—CH192.

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Abstract

　本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害作用、尿酸排泄促進作用のうちいずれか一方、あるいは両方を有する新規化合物、およびそれを有効成分として含有する医薬組成物およびその医薬用途等を提供する。下記一般式（１－Ａ）で表わされる含窒素芳香族複素環化合物等またはその医薬上許容される塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物等を提供する。式中、Ｘ１ａおよびＸ２ａはそれぞれ独立に－ＣＨ＝又は－Ｎ＝；Ｒ１ａおよびＲ２ａは独立に置換可アルキル基、置換可アリール基等；Ｒ３ａは水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基；Ｒ４ａは５－テトラゾリル基又はカルボキシル基である。

Description

明 細 書
含窒素芳香族複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物 技術分野
[0001] 本発明は含窒素芳香族複素環化合物及びそれを含有する医薬組成物に関し、詳 しくは、キサンチンォキシダーゼ阻害作用、尿酸排泄促進作用のうちいずれか一方 又はその両方を有する含窒素芳香族複素環化合物及びそれを含有する医薬組成 物に関する。
背景技術
[0002] 高尿酸血症の主な原因は、尿酸産生の亢進と、尿酸排泄の低下である。前者の主 な原因はキサンチンォキシダーゼ (以下、「x. o.」とも称する）による尿酸の過剰産 生である。また、後者は、尿細管における尿酸再吸収作用の亢進であり、主要メカ二 ズムとしては、ヒト尿酸トランスポーター（以下、「URAT1」とも称する）の亢進作用で ある。尿酸は水に溶けにくいため、高尿酸血症となり、血中の尿酸が過剰となると、関 節などに尿酸の結晶が析出し急性関節炎発作 (痛風)や慢性の骨'関節に変化をき たす。更に、尿路結石ゃ腎障害 (痛風腎)の合併症が問題となる。
[0003] 現在、痛風、高尿酸血症の治療薬として、 X. O.阻害剤であるァロプリノールがよく 用いられている。その他、特許文献 1〜4には、 X. O.阻害作用を有する高尿酸血症 治療剤が開示されている。尿酸再吸収の抑制 (尿酸排泄促進)作用を有するベンズ ブロマロンも治療薬として用いられて 、る。この他の薬剤としてプロべネシド等が挙げ られる力 薬効が弱く頻用されるには至っていない。また、特許文献 5に開示されて いるビアリールイ匕合物又はジァリールエーテルィ匕合物は尿酸排泄促進作用を持つ 薬剤として報告されている。
特許文献 1 :特許第 3399559号明細書
特許文献 2：特許第 3220987号明細書
特許文献 3 :特開 2002— 105067号公報
特許文献 4:国際公開第 03Z064410号パンフレット
特許文献 5 :特開 2000— 001431号公報 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] しかし、 X. O.阻害剤であるァロプリノールは、代謝産物のォキシプリノールが体内 蓄積性を有し、更には発疹、腎機能低下、肝炎等の副作用が報告されており、処方 しゃすい薬剤とはいえなかった。また、尿酸再吸収の抑制 (尿酸排泄促進)作用を有 するベンズブロマロンも、劇症肝炎等の重篤な副作用が報告されており、また、結石 の原因ともなり、適切な使用の制限が義務付けられており、処方しやすい薬剤とはい えなかった。特許文献 1〜4記載の X. O.阻害作用を有する高尿酸血症治療剤は、 臨床上の有用性は未知数である。特許文献 5記載のビアリール化合物又はジァリー ルエーテルィ匕合物は、個々の薬理作用は先行品と比較して弱いものである。当該分 野の治療薬の多くは上巿されて数十年経つものが多ぐ現在、医療現場において、 治療の選択肢を広げる意味力も新し 、治療薬が望まれて 、る。
[0005] そこで本発明の目的は、 X. O.阻害作用、尿酸排泄促進作用のうちいずれか一方 、あるいは両方を有する新規化合物、及びそれを有効成分として含有する医薬組成 物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、特定の構造を有する含窒 素複素環化合物が、 X. o.阻害作用、尿酸排泄促進作用のうちいずれか一方、ある いは両方を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。
[0007] 即ち、本発明の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1 A)、
Figure imgf000004_0001
(1-A)
(式中、 Xla及び X2aは、それぞれ独立に— CH =又は— N =であり、
Rlaは、ァリール基が置換されていてもよいアルキル基;ノヽロゲン原子、アルキル基及 びアルコキシ基力 なる群力 選択される置換基が置換されて 、てもよ 、ァリール基 ；又は水素原子であり、
R2aは、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基 、水酸基、ハロゲン原子、モルホリノ基及びピペリジノ基からなる群から選択される置 換基が置換されて 、てもよ 、ァリール基 (複数の置換基により環を形成してもよ 、）； アルキル基もしくはアルコキシ基が置換されて 、てもよ 、下記式、
Figure imgf000005_0001
で表わされる複素環;シァノ基;アルコキシ基；— NH— C (0)R5a(R5aは、ァリール基 が置換されていてもよいアルキル基又はァリール基である）； C (0) NR6aR7a(R6a及 び R7aは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基又はァリール基であり、 R6a及び R7a は、隣接する窒素原子とともにモルホリノ基又はピペリジノ基を形成してもよい）；又は — C (O) OR8a(R8aは、水素原子又はアルキル基である）であり、
R3aは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基であり、
R4aは、 5—テトラゾリル基又はカルボキシル基である）で表わされることを特徴とするも の、又はその医薬上許容される塩である。
また、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1— B)、
Figure imgf000005_0002
(1-B)
(式中、 Xlb及び X2bは、それぞれ独立に— CH =又は— N =であり、
Rlbは、ァリール基が置換されていてもよいアルキル基;ノヽロゲン原子、アルキル基及 びアルコキシ基力 なる群力 選択される置換基が置換されて 、てもよ 、ァリール基 又は水素原子であり、
R2bは、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基 、水酸基、ハロゲン原子、モルホリノ基及びピペリジノ基からなる群から選択される置 換基が置換されて 、てもよ 、ァリール基 (複数の置換基により環を形成してもよ 、）； アルキル基もしくはアルコキシ基が置換されて 、てもよ 、下記式、
Figure imgf000006_0001
で表わされる複素環;シァノ基;アルコキシ基；— NH— C (0)R5b (R5bは、ァリール基 が置換されて 、てもよ 、アルキル基又はァリール基である）；一 C (O) NR6Vb (R6b及 び R7bは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基又はァリール基であり、 R6b及び R7b は、隣接する窒素原子とともにモルホリノ基又はピペリジノ基を形成してもよい）；又は — C (O) OR8b (R8bは、水素原子又はアルキル基である）であり、
R3bは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基であり、
R4bは、 5—テトラゾリル基又はカルボキシル基である）で表わされることを特徴とするも の、又はその医薬上許容される塩である。
更に、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1— C)、
Figure imgf000006_0002
(1-C)
(式中、 zleは下記一般式、
Figure imgf000006_0003
Figure imgf000006_0004
(式中、 R は、ハロゲン原子が置換されていてもよいフエノキシ基、ァリール基及び水 酸基からなる群から選択される置換基が置換されて ヽてもよ ヽアルキル基；ハロゲン 原子もしくはァリール基が置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子が置換さ れていてもよいアルキル基、—NR6 7e (R6e及び R7eは、それぞれ独立に水素原子、 -SO CH又はアルキル基であり、 R6e及び R7eは、隣接する窒素原子とともにピペリ
2 3
ジノ基又はモルホリノ基を形成してもよい）、ハロゲン原子及び水酸基力もなる群から 選択される置換基が置換されていてもよいァリール基;ハロアルキル基が置換されて
V、てもよ 、ァリール基、アルコキシ基及びアルキル基力 なる群力 選択される置換 基が置換されて 、てもよ 、下記式、
Figure imgf000007_0001
で表わされる複素環； -NR&R9e(R8e及び R9eは、それぞれ独立に水素原子又はアル キル基であり、 R8e及び R¾は、隣接する窒素原子とともにピペリジノ基又はモルホリノ 基を形成してもよい）； -C (0) NR1QcRlle(R1<k及び RUeは、それぞれ独立に水素原子 又はアルキル基であり、 R1Qe及び RUeは、隣接する窒素原子とともにピペリジノ基又は モルホリノ基を形成してもよい）；又は— C (0) OR1 (R12cは、アルキル基である）であ る）で表わされる複素環であり、
Xlc及び X2eは、それぞれ独立に— CH =又は— N =であり、
R4eは、 5—テトラゾリル又はカルボキシル基であり、
R5eは、水素原子又はハロゲン原子である）で表わされることを特徴とするもの、又は その医薬上許容される塩である。
[0010] 更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1— D)、
Figure imgf000007_0002
(1-D)
(式中、 Xldは、— CH =又は— N =であり、 Rldはァリール基であり、 R4dは、 5—テトラ ゾリル基又はカルボキシル基である）で表わされることを特徴とするもの、又はその医 薬上許容される塩である。
[0011] 更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1— E)、
Figure imgf000008_0001
(1-E)
(式中、 zleは、下記一般式、
Figure imgf000008_0002
(式中、 R ま、水素原子又はアルキル基であり、 R4eは 5—テトラゾリル基又はカルボ キシル基である）で表わされる芳香環であり、
Rleは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基及びアルコキシ基力 なる群から 選択される置換基が置換されて!、てもよ ヽァリール基又は下記式、
Figure imgf000008_0003
で表わされる複素環であり、
R2eは、水素原子又はアルキル基である）で表わされることを特徴とするもの、又はそ の医薬上許容される塩である。
更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1—F)、
Figure imgf000008_0004
(1-F)
(式中、 Z"は下記一般式、
Figure imgf000008_0005
(式中、 R2f及び R3fは、一方がハロゲン原子が置換したアルキル基、シァノ基及びハロ ゲン原子力 なる群力 選択される置換基であり、もう一方がフ ニル基である)で表 わされる複素環であり、 Rlfはアルキル基である）で表わされることを特徴とするもの、 又はその医薬上許容される塩である。
更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1— G)、
Figure imgf000009_0001
(1-G)
(式中、 zlgは下記一般式、
または
Figure imgf000009_0002
(式中、 Rlg及び R2gは、一方がアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びハロア ルキル基力 選択される置換基が置換されて 、てもよ 、ァリール基 (複数の置換基に より環を形成して 、てもよ 、）；アルキル基もしくはハロゲン原子が置換されて 、てもよ ヽ ~h 己式、
Figure imgf000009_0003
で表わされる複素環;及びアルコキシ基力 なる群力 選択される置換基であり、もう 一方がハロゲン原子が置換したアルキル基、シァノ基及びハロゲン原子力もなる群力2 ら選択される置換基である）で表わされる複素環であり、 R3g及び R4gは、それぞれ独 立に水素原子又はアルキル基である）で表わされることを特徴とするもの、又はその 医薬上許容される塩である。 [0014] 更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1
Figure imgf000010_0001
(式中、 Ylh及び Y2hは、それぞれ独立に— N =又は— C (R6h) = (R6hは、ハロゲン原 子が置換されていてもよいアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基又はアル コキシ基である）であり、
Rlhはシァノ基又は C (0) NHであり、
2
R2h、 R3h及び R411は、それぞれ独立にハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル 基、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基又はアルコキシ基であり、また、 R2h、 R3h、 R4h 及び R6hはそれぞれ隣接する置換基と環を形成してもよぐ
R5hは、 5—テトラゾリル又はカルボキシル基である）で表わされることを特徴とするもの 、又はその医薬上許容される塩である。
[0015] 更にまた、本発明の他の医薬組成物は、上記本発明の含窒素芳香族複素環化合 物（1 A)、（1 B)、（1 C)、（1 D)、（1 E)、（1 F)、（1 G)もしくは（1 H )、又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有してなることを特徴とする ものである。
[0016] なお、本明細書において使用する各置換基等の定義は次の通りである。「ァリール 基」とは、フエニル基、ナフチル基、ビフエニル基等である。「アルキル基」は、直鎖で も分枝してもよぐ環状であってもよい。炭素数は特に制限されるものではないが、好 ましくは 1〜12である。「アルコキシ基」のアルキル基部分は、上記アルキル基と同様 に、直鎖でも分枝してもよぐ環状であってもよぐ炭素数は特に制限されるものでは ないが、好ましくは 1〜 12である。
発明の効果
[0017] 本発明の含窒素複素環化合物又はその医薬上許容される塩は、 X. O.阻害作用 、尿酸排泄促進作用のうちいずれか一方、あるいは両方を有している化合物である。 それらの化合物を有効成分として含有する本発明の医薬組成物は、痛風、高尿酸血 症の治療薬として、また、虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化又は 神経疾患等の種々の疾患の治療薬として、応用が期待できる。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 本発明の含窒素複素環化合物は、下記一般式（1 A)、
Figure imgf000011_0001
(1-A) で表されることを特徴するものである。式中、 Xla及び X2aは、それぞれ独立に一 CH = 又は一 N =である。 Xla及び X2aが CH =であるものが好まし!/、。
[0019] Rlaは、ァリール基が置換されていてもよいアルキル基;ノヽロゲン原子、アルキル基 及びアルコキシ基力 なる群力 選択される置換基が置換されて 、てもよ 、ァリール 基;又は水素原子である。 Rlaが、ハロゲン原子、アルキル基及びアルコキシ基力もな る群から選択される置換基が置換されて 、てもよ 、フエニル基又は炭素数 1〜5のァ ルキル基であるものが好まし 、。
[0020] R2aは、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ 基、水酸基、ハロゲン原子、モルホリノ基及びピペリジノ基からなる群から選択される 置換基が置換されて 、てもよ ヽァリール基 (複数の置換基により環を形成してもよ 、。 )；アルキル基もしくはアルコキシ基が置換されて 、てもよ 、下記式、
Figure imgf000011_0002
で表ゎされる複素環；シァノ基;ァルコキシ基；ー?《1—じ（0)1^(1^は、ァリール基 が置換されていてもよいアルキル基又はァリール基である。 ) ; -C (0) NR6aR7a(R6a 及び R7aは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基又はァリール基であり、 R6a及び R 7aは、隣接する窒素原子とともにモルホリノ基又はピペリジノ基を形成してもよい。 )；又 は— C (0) OR8a(R8aは、水素原子又はアルキル基である。）である。
R2aが、ハロゲン原子が置換されて 、るアルキル基；モルホリノ基又はピペリジノ基が 置換されているァリール基；下記式、
Figure imgf000012_0001
で表わされる複素環;シァノ基；— NH— C (0)R5a (R5aは上記のものと同じである）； 又は— C (0) NR6 7a(R6a及び R7aは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基又はァ リール基である）であるものが好ましぐ R2aがシァノ基であるものがより好ましい。
[0022] R3aは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基であり、 R3aが臭素原子であるもの が好適である。
[0023] R4aは、 5—テトラゾリル基又はカルボキシル基であり、 R4aが 5 テトラゾリル基である ものが好ましい。
[0024] また、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1— B)、
Figure imgf000012_0002
(1-B)
で表されることを特徴するものである。式中、 Xlb及び X2bは、それぞれ独立に一 CH = 又は一 N =である。 Xlb及び X2bが CH =であるものが好まし!/ヽ。
[0025] Rlbは、ァリール基が置換されていてもよいアルキル基;ノヽロゲン原子、アルキル基 及びアルコキシ基力 なる群力 選択される置換基が置換されて 、てもよ 、ァリール 基又は水素原子である。 Rlbがメチル基であるものが好ま 、。
[0026] R2bは、ハロゲン原子が置換されて!、てもよ!/、アルキル基；アルキル基、アルコキシ 基、水酸基、ハロゲン原子、モルホリノ基及びピペリジノ基からなる群から選択される 置換基が置換されて 、てもよ ヽァリール基 (複数の置換基により環を形成してもよ 、。 )；アルキル基もしくはアルコキシ基が置換されて 、てもよ 、下記式、
Figure imgf000013_0001
で表わされる複素環;シァノ基;アルコキシ基；— NH— C (0)R5b (R5bは、ァリール基 が置換されて 、てもよ 、アルキル基又はァリール基である）；一 C (O) NR6Vb (R6b及 び R7bは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基又はァリール基であり、 R6b及び R7b は、隣接する窒素原子とともにモルホリノ基又はピペリジノ基を形成してもよい。 )；又 は— C (0) OR8b (R8bは、水素原子又はアルキル基である。）である。
[0027] R2bが、ハロゲン原子が置換されているアルキル基;モルホリノ基又はピペリジノ基が 置換されているァリール基；下記式、
Figure imgf000013_0002
で表わされる複素環;シァノ基；— NH— C (0)R5b (R5bは上記のものと同じである。 )； -C (O) NR6bR7b (R6b及び R7bはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基又はァリール 基である。）であるものが好ましぐ R2bがシァノ基であるものがより好ましい。
[0028] R3bは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基であり、 R3bが臭素原子であるもの が好適である。
[0029] R4bは、 5—テトラゾリル基又はカルボキシル基であり、 R4bが 5—テトラゾリル基である ものが好ましい。
[0030] 更に、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1 C)、
Figure imgf000013_0003
(1-C)
で表されることを特徴とするものである。式中、 zleは下記一般式、
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
(式中、 R ま、ハロゲン原子が置換されていてもよいフエノキシ基、ァリール基及び水 酸基からなる群から選択される置換基が置換されて ヽてもよ ヽアルキル基；ハロゲン 原子もしくはァリール基が置換されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン原子が置換さ れていてもよいアルキル基、—NR6 7e (R6e及び R7eは、それぞれ独立に水素原子、 -SO CH又はアルキル基であり、 R6e及び R7eは、隣接する窒素原子とともにピペリ
2 3
ジノ基又はモルホリノ基を形成してもよい。）、ハロゲン原子及び水酸基からなる群か ら選択される置換基が置換されていてもよいァリール基;ハロアルキル基が置換され て!、てもよ 、ァリール基、アルコキシ基及びアルキル基力 なる群力 選択される置 換基が置換されて 、てもよ 、下記式、
Figure imgf000014_0003
で表わされる複素環； -NR&R9e(R8e及び R は、それぞれ独立に水素原子又はアル キル基であり、 R8e及び R¾は、隣接する窒素原子とともにピペリジノ基又はモルホリノ 基を形成してもよい。 ) ; -C (O) NR10cRllc(R10¾^Rllc«,それぞれ独立に水素原 子又はアルキル基であり、 R1Qe及び RUeは、隣接する窒素原子とともにピペリジノ基又 はモルホリノ基を形成してもよい。 )；又は一 C (0) OR12c (R12cは、アルキル基である。 )である。）で表わされる複素環である。
zleが、下記一般式、
Figure imgf000014_0004
(式中、 R ま上記のものと同じである）で表わされる複素環であるものが好ましい [0032] また、 R2eが、ハロゲン原子もしくはァリール基が置換されていてもよいアルコキシ基 、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基、—NR6 7e (R6e及び R7eは上記 のものと同じである。）、ハロゲン原子及び水酸基力もなる群力 選択される置換基が 置換されていてもよいァリール基であるものが好ましぐ R が、前記置換基が置換さ れていてもよいフエ-ル基であるものがより好ましい。なお、前記フエ-ル基のオルト 位が未置換であるものが好適である。また、前記置換基としては、アルコキシ基又は 水酸基が好適である。また、前記フエ-ル基のオルト位がハロゲン原子により置換さ れて 、るものも好適である。
[0033] 更に、 R が、ハロアルキル基が置換されて!、てもよ!/、ァリール基、アルコキシ基及 びアルキル基力 なる群力 選択される置換基が置換されて 、てもよ 、下記式、
Figure imgf000015_0001
で表わされる複素環であるものも好まし 、。
[0034] Xlc及び X2cは、それぞれ独立に— CH =又は— N =であり、 Xlc及び X2cが— CH = であるものが好ましい。
[0035] R4eは、 5—テトラゾリル又はカルボキシル基であり、 R4eが 5—テトラゾリル基であるも のが好ましい。
[0036] R5eは、水素原子又はハロゲン原子であり、 R5eが水素原子であるものが好ましい。
[0037] 更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1— D)、
Figure imgf000015_0002
(1-D)
で表されることを特徴するものである。式中、 X"は、— CH =又は— N =であり、 Rld はァリール基であり、 R4dは、 5—テトラゾリル基又はカルボキシル基である。 Xldがー N =であり、 Rldがフエ-ル基であり、 R4dが 5—テトラゾリル基であるものが好ましい。 更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1— E)、
Figure imgf000016_0001
(1-E)
で表されることを特徴するものである。式中、 zleは、下記一般式、
Figure imgf000016_0002
(式中、 R ま、水素原子又はアルキル基である。 R4eは 5—テトラゾリル基又は力 ルボキシル基である。）で表わされる芳香環である。 R4eがカルボキシル基であるもの が好ましい。
[0039] Rleは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基及びアルコキシ基力 なる群か ら選択される置換基が置換されて 、てもよ 、ァリール基又は下記式、
Figure imgf000016_0003
で表わされる複素環である。 R が、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基及び アルコキシ基力もなる群力も選択される置換基が置換されて 、てもよ 、フ -ル基で あるものが好ましぐ Rleが、下記式、
Figure imgf000016_0004
で表わされる複素環であるものも好まし 、。
[0040] R2eは、水素原子又はアルキル基であり、 R2eが水素原子であるものが好ましい。
[0041] 更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1—F)、
Figure imgf000017_0001
で表されることを特徴するものである。式中、 Z"は下記一般式、
Figure imgf000017_0002
(式中、 R2f及び R3fは、一方がハロゲン原子が置換したアルキル基、シァノ基及びハロ ゲン原子力 なる群力 選択される置換基であり、もう一方がフ ニル基である。）で 表わされる複素環である。前記 zlfが、下記一般式、
Figure imgf000017_0003
(式中、 R2f及び R3fは、上記のものと同じである）で表わされる複素環であるものが好ま しい。また、 R2f及び R3fが、一方がハロゲン原子が置換したアルキル基であり、もう一 方がフ ニル基であるものが好適である。
[0042] Rlfはアルキル基であり、 Rlfがメチル基であるものが好まし 、。
[0043] 更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1— G)、
Figure imgf000017_0004
で表されることを特徴とするものである。式中、 Zlgは下記一般式、
Figure imgf000018_0001
(式中、 Rlg及び R2gは、一方がアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及びハロア ルキル基力 選択される置換基が置換されて 、てもよ 、ァリール基 (複数の置換基に より環を形成していてもよい。 )；アルキル基もしくはハロゲン原子が置換されていても よい下記式、
Figure imgf000018_0002
で表わされる複素環;及びアルコキシ基力 なる群力 選択される置換基であり、もう 一方がハロゲン原子が置換したアルキル基、シァノ基及びハロゲン原子力もなる群力2 ら選択される置換基である）で表わされる複素環である。 R3g及び R4gは、それぞれ独 立に水素原子又はアルキル基である。
[0044] Zlgが、下記一般式、
Figure imgf000018_0003
(式中、 Rlg、 R2g、 R3g及び R4gは、上記のものと同じである。）で表わされる複素環であ るものが好ましい。また、 Rlg及び R¾のどちらか一方がシァノ基であるものが好適であ る。
[0045] 更に、 Rlg及び R2gのどちらか一方がアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基及び ハロアルキル基力 選択される置換基 (複数の置換基により環を形成して 、てもよ ヽ
。；)が置換されていてもよいフエ-ル基であるものも好適であり、前記置換基が少なく ともオルト位に置換されて 、るものがより好まし 、。
更にまた、 Rlg及び R2gのどちらか一方力 アルキル基もしくはハロゲン原子が置換さ れて 、てもよ!/、下記一般式、
Figure imgf000019_0001
で表わされる複素環であるものも好適である。
[0047] R3g及び R4gが水素原子であるものが好ま 、。
[0048] 更にまた、本発明の他の含窒素芳香族複素環化合物は、下記一般式（1—H)、
Figure imgf000019_0002
で表されることを特徴するものである。式中、 Ylh及び Y2hは、それぞれ独立に— N = 又は— C (R6h) = (R6hは、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基、水素原 子、ハロゲン原子、シァノ基又はアルコキシ基である。）である。 Ylh及び Y2hが— C (R6 h) = (R6hは上記と同じものである。）であるものが好ましい。
[0049] Rlhはシァノ基又は C (0) NHであり、シァノ基であるものが好ましい。
2
[0050] R2h、 R3h及び R4hは、それぞれ独立にハロゲン原子が置換されて 、てもよ 、アルキル 基、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基又はアルコキシ基であり、また、 R2h、 R3h、 R4h 及び R6hはそれぞれ隣接する置換基と環を形成してもよ ヽ。 R4h及び R6hが水素原子で あるものが好ましい。また、 R2h、 R3h及び R6hが水素原子であり、前記 R4hがハロゲン原 子が置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子、シァノ基又はアルコキシ基で あるものも好ましい。
[0051] R5hは、 5—テトラゾリル又はカルボキシル基であり、 R5hがカルボキシル基であるもの が好ましい。
[0052] 本発明の含窒素複素環化合物において、その医薬上許容される塩とは、特に制限 されるものではなぐ例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオ ン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シユウ酸塩、酒石酸塩、ク ェン酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩 、 p—トルエンスルホン酸塩及びァスコルビン酸塩等を挙げることができる。なお、水 和物、溶媒和物等であってもよい。
[0053] 本発明の医薬組成物は、含窒素芳香族複素環化合物又はその医薬上許容される 塩を有効成分として含有してなることを特徴とするものである。本発明の医薬組成物 は、キサンチンォキシダーゼ阻害剤及び Z又は尿酸排泄促進剤として好適であり、 痛風又は高尿酸血症用治療薬として有用である。
[0054] また、キサンチンォキシダーゼは、活性酸素の発生に関与する酵素として注目され ていることから、本発明の医薬組成物は、活性酸素の発生が関与する虚血灌流障害
、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化又は神経疾患等の疾患の治療薬としても期 待される。
[0055] 本発明の医薬組成物の形態は、特に限定されず、必要に応じて適宜選択すること ができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤又は液剤のような経口 剤、又は、注射剤、外用剤又は坐剤のような非経口剤が挙げられ、定法に従い、製 剤とすることができる。
[0056] 本発明の医薬組成物を痛風又は高尿酸血症用治療薬として、又は、虚血灌流障 害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化又は神経疾患等の疾患の治療薬として用 いる場合に、患者の年齢、性別、体重又は疾患の程度により異なるが、通常、成人に 対して、 1日あたり lmg〜： Lgの範囲で、 1日 1回〜複数回投与する。
実施例
[0057] 以下、本発明を実施例に基づき説明する。なお、実施例を説明するにあたり、仮称
(XO—TT53等）を用いる。
(実験例 1)
1· トリフルォロメチル置橼体の合成
鍵中間体となる 1, 3—ジカルボ-ル化合物（XO— TT53)は、市販の 4'ーシァノア セトフエノンと、トリフルォロ酢酸ェチルエステルとのクライゼン縮合により合成した。次 いでヒドラジン、メチルヒドラジン、フエニルヒドラジン類との縮合反応により、対応する 4 シァノフエ二ルビラゾール誘導体を得た（下記式)。ピラゾール環化反応の収率と 置換基の位置選択性を下記表 1に示す。
4'-
Figure imgf000021_0001
[0058] [表 1]
R (収率) N2 (収率)
H(l.leq.) XO-TT57A(76 ) -
H(3.0eq.) XO-TT57A(88%) -
Me(l.leq.) XO-TT54A(59%) XO-TT54B(30%)
XO-TT68A(ll%) XO-TT68B(34%)
Figure imgf000021_0002
'CI
(3-Oeq) XO-TT89A(6.4%) XO-TT89B(90%)
,Ο θ
(3.0eq) XO-T 91A(2.7%) XO-TT91B(96%)
'Me
P.Oeq) XO-1T 4A(4.8%) XO-TT94B(87%)
.CI
(3.0eq) ΧΟ-ΊΤ98Α(8.6%) XO-TT98B(92%)
■CI
N アルキル置換体の合成に関しては、 XO— TT57Aと各種アルキルハライドとの 置換反応により合成した（下記式)。なお、メチル基に関しては市販のメチルヒドラジ ンを用い合成を行った。収率と置換基の位置選択性を下記表 2に示す。
Figure imgf000021_0003
[0060] [表 2] R-X (収率） N2(収率)
XO-1T83A(76%) XO-TT83B(19%)
XO-TT63A(78%) XO-TT63B(15 )
ΧΟ-ΤΓ82Α(74%) XO-TT82B(17%)
XO-TT81A(34%) X0-1T81B(5.1%)
[0061] 最後に、各種合成した 4 シァノフエ二ルビラゾール誘導体をそれぞれテトラゾール 化し、最終目的物のテトラゾール誘導体を合成した（下記式、表 3及び 4)。
NaN3，Et3N-HCl
l-Methyl-2-pyrrolidone
Figure imgf000022_0001
[0062] [表 3] 基質 Rib 化合物名 （収率） 基質 Rib 化合物名 （収率
XO TT57A (H) (H) XO-TT60(quant.) XO TT63A
Figure imgf000022_0002
XO-TT6B(93 )
XO TT54A CH3 XO-TT56(49%)a) XO TT63B (CHs^CHa XO-TT66(76%)
XO TT54B CH3 XO-TT59(74%) XO TT82A CH2CH(CH;1)2 ΧΟ·ΤΤ84(88%)
ΧΟ ΊΤ83Α (CH2>2CI XO-TT86(80%) XO T82B CHaCHiCHa) 2 Χ0·ΤΤΘ5(81%)
XO TT83B XO-TT87(57%) XO-TT81A ΧΟ-ΤΤ88(74%) a) NaN3,NH4ClTLiCl,DMF
[0063] [表 4] 基質 Rl» 化合物名 （収率) Rib 化合物名 （収率)
XO-TT68A XO-TT69(90%) XO-TT91B j^ ' ΧΟ-ΤΤ96(97%)
XO-TTG8B ΧΟ·ΤΤ70(91%) ΧΟ-ΤΤ94Β ΐΓ^ ' ΧΟ-ΤΤ103(83%)
XO-TT89B T ΧΟ-ΤΤ93(85%) ΧΟ-ΤΤ98Β ΧΟ-ΤΤ104(31%)
[0064] また、ァ-オン等価体のフエ-ルカルボン酸誘導体である ΧΟ— ΤΤ64を合成した（ 下記式)。
Figure imgf000023_0001
2.メチル置椽体の合成
ァシル化試薬として N—メチルジァセトアミドを用いて鍵中間体の 1, 3—ジカルボ: ルイ匕合物 XO— TT112を得た。次いで、トリフルォロメチル体と同様な合成法により テトラゾール誘導体を合成した（下記式)。
Figure imgf000023_0002
同様に、 N—置換誘導体 (n—プロピル、フエニル）を合成した（下記式)。
Figure imgf000023_0003
3.フエ二ル置椽体の合成
4，—シァノアセトフヱノンと、 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール（CDI)で活性化した フエ-ルカルボン酸とのクライゼン縮合反応により、 目的とするジフヱ-ルの 1, 3—ジ カルボ-ル化合物である XO— TT121を得た（下記式）。
4'-
Figure imgf000023_0004
次に、前記他の置換体と同様の方法を用いて、最終目的物であるテトラゾール誘導 体を合成した (下記式、表 5) <
Figure imgf000024_0001
a) NH2NH2 EtOH b) NaN3,Et3N-HCl, l-Methyl-2-pyrrolidone
[0069] [表 5]
A (収率) B (収率
XO-TT121 XO-TT123 (97%) XO-TT125 (96%)
XO-TT100
Figure imgf000024_0002
XO-TT106 (77%) XO-TT111 (97%)
[0070] 以下、上記合成方法を詳細に説明する。
XO—TT53の合成
60%油性水素化ナトリウム（830mg、 20. 7mmol)にトルエン（lOOmL)をカロえ、 窒素雰囲気下、室温で懸濁攪拌しながら 4'ーシァノアセトフエノン（2. 00g、 13. 8m mol)を加え、 60°Cに加温し、 70分攪拌した。これにトリフルォロ酢酸ェチル（2. 47 mL、 20. 7mmol)をカ卩ぇ 30分攪拌した。反応残渣を室温まで冷却し、 2molZL塩 酸（50mL)、水（50mL)をカ卩ぇ 20分攪拌し、更に水（lOOmL)、酢酸ェチル（200m L)を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣 をエーテル一へキサンで 2回再結晶することにより XO—TT53を淡黄色結晶として 得た（2. 68g、収率 81%)。
[0071] XO—TT57Aの合成
XO-TT53 (l. 00g、 4. 15mmol)にエタノール（50mL)を加え、室温で懸濁攪 拌しながらヒドラジン 1水和物（0. 605ml、 12. 4mmol)を加え、 17時間加熱還流し た。反応残渣に 2molZL塩酸（50mL)、水（150mL)をカ卩ぇ室温で攪拌し、析出し た固体を水で洗浄しながら濾取、 80°Cで真空乾燥することにより XO—TT57Aを淡 黄色固体として得た (865mg、収率 88%)。
[0072] XO-TT54A. XO— TT54Bの合成
XO— TT53 (500mg、 2. 07mmol)にエタノール（30mL)をカ卩え、室温で攪拌し ながらメチルヒドラジン（0. 121ml、 2. 28mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下で 16時間加 熱還流した。反応残渣に 2molZL塩酸（50mL)、水（300mL)をカ卩ぇ室温で攪拌し 、酢酸ェチル（200mL X 2)で有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒 を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30g、へキサ ン：酢酸ェチル = 10： 1〜 5： 1 )で精製することにより、 XO— TT54 Aを白色固体とし て（309mg、収率 59%)、また XO—TT54Bを白色固体として（156mg、収率 30%) それぞれ得た。
[0073] XO-TT68A, XO— TT68Bの合成
XO— TT53 (500mg、 2. 07mmol)にエタノール（30mL)をカ卩え、室温で攪拌し ながらフエ-ルヒドラジン（0. 224ml、 2. 28mmol)を加え、窒素雰囲気下で 17時間 加熱還流した。反応残渣に 2molZL塩酸（20mL)、水（lOOmL)を加え室温で攪拌 し、酢酸ェチル（100mL X 2)で有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100g、へキ サン：酢酸ェチル = 19 : 1〜 9 : 1〜4 : 1)で精製することにより、 XO— TT68 Aを橙色 固体として（68. 2mg、収率 11%)、また XO—TT68Bを黄色固体として（218mg、 収率 34%)それぞれ得た。
[0074] XO— TT89A、 XO— TT89Bの合成
XO-TT53 (l. 00g、4. 15mmol)にエタノール（60mL)を加え、室温で攪拌し ながら 4—クロ口フエ-ルヒドラジン塩酸塩（2. 23g、 12. 4mmol)を加え、窒素雰囲 気下で 19時間加熱還流した。反応残渣に 2molZL塩酸（50mL)、水（150mL)を 加え室温で攪拌し、酢酸ェチル（200mL)を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル 150g、へキサン：酢酸ェチル = 30： 1〜20： 1)で精製することにより、 XO-TT 89Aを白色固体として（91. 6mg、収率 6. 4%)、また XO—TT89Bを白色固体とし て（1. 29g、収率 90%)それぞれ得た。
[0075] XO-TT91A, XO— TT91Bの合成
XO-TT53 (l. 00g、4. 15mmol)、 4—メトキシフエ二ノレヒドラジン塩酸塩（2. 17 g、 12. 4mmol)の混合物にエタノール（50mL)を加え、窒素雰囲気下で 17時間加 熱還流した。反応残渣に 2molZL塩酸（50mL)、水（lOOmL)をカ卩ぇ室温で攪拌し 、酢酸ェチル（200mL X 2)で有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒 を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 150g、へキサ ン：酢酸ェチル= 25 : 1〜19 : 1〜10 : 1)で精製することにょり、 0—^91八を淡 黄色固体として（38. 8mg、収率 2. 7%)、また XO— TT91Bを淡黄色固体として（1 . 36g、収率 96%)それぞれ得た。
[0076] XO-TT94A, XO— TT94Bの合成
XO-TT53 (l. 00g、4. 15mmol)にエタノール（50mL)を加え、室温で攪拌し ながら 4 メチルフエ-ルヒドラジン塩酸塩（1. 97g、 12. 4mmol)をカ卩え、窒素雰囲 気下で 23時間加熱還流した。反応残渣に 2molZL塩酸（30mL)、水（300mL)を 加え室温で攪拌し、酢酸ェチル（300mL)を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル 100g、へキサン：酢酸ェチル = 25 : 1〜15 : 1)で精製することにより、 XO—TT 94Aを淡黄色固体として（65. 6mg、収率 4. 8%)、また XO— TT94Bを淡黄色固 体として（1. 18g、収率 87%)それぞれ得た。
[0077] XO— TT98A、 XO— TT98Bの合成
XO-TT53 (l. 00g、4. 15mmol)、 3, 4 ジクロロフエ-ルヒドラジン塩酸塩（2. 65g、 12. 4mmol)の混合物にエタノール（50mL)をカ卩え、窒素雰囲気下で 21時間 加熱還流した。反応残渣に 2molZL塩酸（30mL)、水（200mL)を加え室温で攪拌 し、析出した白色固体を水で洗いながら濾取し、乾燥した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（シリカゲル 100g、へキサン：酢酸ェチル = 20： 1〜： LO： 1)で精製す ることにより、 XO— TT98Aを白色固体として（136mg、収率 8. 6%)、また XO— TT 98Bを黄色固体として（1. 46g、収率 92%)それぞれ得た。
[0078] XO-TT83A, XO— TT83Bの合成
60%油性水素化ナトリウム（51mg、 1. 27mmol)にジメチルホルムアミド（3. OmL )を加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、 XO—TT57A(200mg、 0. 884m mol)のジメチルホルムアミド（2. OmL)溶液を加え、反応液が透明になるまで攪拌後 、 1 ョードプロパン（0. 164ml、 1. 69mmol)をカ卩え、室温で 4時間攪拌した。反応 残渣に 2molZL塩酸（lOmL)、水（lOOmL)をカ卩ぇ室温で攪拌し、酢酸ェチル（20 OmL)を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40g、へキサン：酢酸ェチル = 2 0 : 1)で精製することにより、 XO— TT83Aを白色固体として（178mg、収率 76%)、 また XO—TT83Bを淡黄色固体として (45mg、収率 19%)それぞれ得た。
[0079] XO-TT63A, XO— TT63Bの合成
60%油' 14水素ィ匕ナトリウム（30. 4mg、0. 759mmol)にジメチノレホノレムアミド（3. 0 mL)をカ卩え、窒素雰囲気下、室温で懸濁攪拌し、これに XO— TT57A(150mg、 0 . 633mmol)のジメチルホルムアミド（2. OmL)溶液を加え、 20分攪拌後、 1—ブロ モブタン (0. 164ml、 1. 69mmol)をカ卩え、室温で 80分攪拌した。反応残渣に水（1 OOmL)をカ卩ぇ攪拌し、酢酸ェチル（150mL)をカ卩ぇ有機層を抽出し、飽和食塩水（1 00mL X 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40g、へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1〜1 0 : 1)で精製することにより、 XO— TT63Aを白色固体として（145mg、収率 78%)、 また XO—TT63Bを無色固体として（27mg、収率 15%)それぞれ得た。
[0080] XO-TT82A. XO— TT82Bの合成
60%油性水素化ナトリウム（51mg、 1. 27mmol)にジメチルホルムアミド（3. OmL )を加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、 XO—TT57A(200mg、 0. 884m mol)のジメチルホルムアミド（2. OmL)溶液を加え、反応液が透明になるまで攪拌後 、ヨウ化イソブチル (0. 146ml、 1. 27mmol)をカ卩え、室温で 17時間攪拌した。反 応残渣に 2molZL塩酸（20mL)、水（lOOmL)をカ卩ぇ室温で攪拌し、酢酸ェチル（ 200mL)を加え有機層を抽出し、飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ ゲル 40g、へキサン：酢酸ェチル = 20 : 1)で精製することにより、 XO—TT82Aを淡 黄色固体として（182mg、収率 74%)、また XO— TT82Bを無色固体として（43mg 、収率 17%)それぞれ得た。
[0081] XO-TT81A, XO— TT81Bの合成
60%油' 14水素ィ匕ナトリウム（40. 4mg、 1. Olmmol)にジメチノレホノレムアミド（3. 0 mL)をカ卩え、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、 XO— TT57A(160mg、 0. 675 mmol)のジメチルホルムアミド（2. OmL)溶液を加え攪拌後、ヨウ化ネオペンチル（0 . 134ml, 1. Olmmol)を加え、 70°Cで 3日間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸 (lOmL)、水（50mL)をカ卩ぇ室温で攪拌し、酢酸ェチル（lOOmL)をカ卩ぇ有機層を 抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（シリカゲル 40g、へキサン：酢酸ェチル = 19： 1〜： LO： 1)で精製す ることにより、 XO— TT81Aを淡黄色固体として（71. 2mg、収率 34%)、また XO— TT81Bを無色固体として（10. 7mg、収率 5. 1%)それぞれ得た。
[0082] XO—TT60の合成
XO— TT57A(150mg、 0. 633mmol)、トリェチルァミン塩酸塩（175mg、 1. 27 mmol)に 1—メチル—2—ピロリドン（5. OmL)をカロえ、次いでアジ化ナトリウム（124 mg、 1. 90mmol)を加えて窒素雰囲気下、 150°Cで 2. 5時間攪拌した。反応残渣 に 2molZL塩酸（20mL)、水（60mL)をカ卩ぇ室温で攪拌し、析出した固体を濾取、 80°Cで真空乾燥することにより XO— TT60を淡褐色固体として得た（187mg、収率 定量的)。
[0083] XO—TT56の合成
XO— TT54A(150mg、 0. 598mmol)をジメチルホルムアミド（20mL)に溶解し、 これにアジィ匕ナトリウム（58mg、 0. 896mmol)、塩ィ匕アンモニゥム（48mg、 0. 896 mmol)、塩ィ匕リチウム（38mg、 0. 896mmol)を加え、窒素雰囲気下、 100。Cで 3曰 間攪拌した。反応残渣に水（150mL)を加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を pHIO〜： L 1になるまでカ卩え、これに酢酸ェチル（200mL)を力卩ぇ水層を抽出し、水層 に 2molZL塩酸（50mL)を加え酸性にした後、酢酸ェチル (200mL)を加え有機層 を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより XO— TT56 を白色固体として得た（85. 8mg、収率 49%)。
[0084] XO—TT59の合成
XO— TT54B (100mg、 0. 398mmol)、トリェチルァミン塩酸塩（110mg、 0. 79 6mmol)に 1—メチル— 2—ピロリドン（10mL)をカ卩え、次いでアジ化ナトリウム（77. 4mg、 1. 19mmol)を加えて窒素雰囲気下、 150°Cで 2時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（20mL)、水（140mL)をカ卩ぇ室温で攪拌し、酢酸ェチル (200mL) を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に 少量のメタノールと水をカ卩え、析出した固体を水で洗いながら濾取し、 80°Cで真空乾 燥することにより XO—TT59を淡黄色固体として得た (87. 2mg、収率 74%)。
[0085] XO—TT86の合成
XO— TT83A(100mg、 0. 358mmol)を 1—メチル 2 ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリェチルァミン塩酸塩（98. 7mg、 0. 717mmol)、アジ化ナトリウム（70. 2 mg、 1. 08mmol)を加えて、 150°Cで 18時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（ 10mL)、水（60mL)をカ卩ぇ攪拌し、析出した固体を濾取し、 80°Cで真空乾燥するこ とにより XO— TT86を淡褐色固体として得た（92. Omg、収率 80%)。
[0086] XO—TT87の合成
XO-TT83B (40. Omg、0. 143mmol)を 1—メチノレ一 2 ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリェチルァミン塩酸塩（39. 5mg、 0. 287mmol)、アジ化ナトリウム（28. 0 mg、 0. 430mmol)を加えて、 150°Cで 18時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩 酸（10mL)、水（60mL)を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、 80°Cで真空乾燥す ることにより XO— TT87を淡黄色固体として得た（26. 4mg、収率 57%)。
[0087] XO—TT65の合成
XO— TT63A(100mg、 0. 341mmol)を 1—メチル 2 ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリェチルァミン塩酸塩（94. Omg、 0. 683mmol)、アジ化ナトリウム（66. 3 mg、 1. 02mmol)を加えて、 120°Cで 15時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（ 10mL)、水 (40mL)をカ卩ぇ攪拌し、析出した固体を濾取し、 80°Cで真空乾燥するこ とにより XO— TT65を淡褐色固体として得た（107mg、収率 93%)。
[0088] XO—TT66の合成
XO— TT63B (25mg、 0. 0853mmol)を 1—メチル 2 ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリェチルァミン塩酸塩（23. 5mg、 0. 256mmol)、アジ化ナトリウム（17mg 、 0. 171mmol)をカ卩えて、 120°Cで 19時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（2 OmL)、水（50mL)をカ卩ぇ攪拌し、析出した固体を濾取し、 80°Cで真空乾燥すること により XO— TT66を淡褐色固体として得た（21. 7mg、収率 76%)。 [0089] XO—TT84の合成
XO— TT82A(100mg、 0. 341mmol)を 1—メチル 2 ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリェチルァミン塩酸塩（94. Omg、 0. 683mmol)、アジ化ナトリウム（66. 3 mg、 1. 02mmol)を加えて、 150°Cで 15時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（ 5. OmL)、水（50mL)をカ卩ぇ攪拌し、析出した固体を濾取し、 80°Cで真空乾燥する ことにより XO— TT84を淡黄色固体として得た（101mg、収率 88%)。
[0090] XO—TT85の合成
XO— TT82B (40mg、 0. 137mmol)を 1—メチノレ一 2 ピロリドン（5. OmL)に溶 解し、トリェチルァミン塩酸塩（37. 6mg、 0. 273mmol)、アジィ匕ナトリウム（26. 7m g、 0. 410mmol)をカ卩えて、 150°Cで 15時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（ 5. OmL)、水（50mL)をカ卩ぇ攪拌し、析出した固体を濾取し、 80°Cで真空乾燥する ことにより XO— TT85を淡黄色固体として得た（37. 3mg、収率 81%)。
[0091] XO—TT88の合成
XO-TT81A(50. Omg、0. 163mmol)を 1—メチル 2 ピロリドン（5. OmL) に溶解し、トリエチノレアミン塩酸塩（44. 9mg、 0. 326mmol)、アジィ匕ナトリウム（31. 8mg、 0. 489mmol)を加えて、 150°Cで 15時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩 酸（10mL)、水（50mL)を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、 80°Cで真空乾燥す ることにより XO— TT88を淡黄色固体として得た (42. lmg、収率 74%)。
[0092] XO—TT69の合成
XO-TT68A(68. 6mg、 0. 219mmol)を 1—メチル 2 ピロリドン（3. OmL) に溶解し、トリエチノレアミン塩酸塩（60. 3mg、 0. 438mmol)、アジィ匕ナトリウム（42. 8mg、0. 658mmol)を加えて、 150°Cで 18時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩 酸（10mL)、水 (40mL)を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、 80°Cで真空乾燥す ることにより XO— TT69を淡褐色固体として得た（70. 2mg、収率 90%)。
[0093] XO—TT70の合成
XO— TT68B (100mg、 0. 319mmol)を 1—メチル 2 ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリェチルァミン塩酸塩（88. Omg、 0. 639mmol)、アジィ匕ナトリウム（62. 3 mg、0. 958mmol)を加えて、 150°Cで 18時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩 酸（15mL)、水 (40mL)を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、 80°Cで真空乾燥す ることにより XO— TT70を淡褐色固体として得た（103mg、収率 91%)。
[0094] XO—TT93の合成
XO— TT89B (200mg、 0. 576mmol)を 1—メチル— 2—ピロリドン（10mL)に溶 解し、トリェチルァミン塩酸塩（158mg、 1. 15mmol)、アジィ匕ナトリウム（112mg、 1 . 73mmol)を加えて、 150°Cで 15時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（20m L)、水（20mL)をカ卩ぇ攪拌し、析出した固体を濾取し、 80°Cで真空乾燥すること〖こ より XO— TT93を淡褐色固体として得た（192mg、収率 85%)。
[0095] XO—TT96の合成
XO— TT91B (200mg、 0. 583mmol)を 1—メチノレ一 2—ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリェチルァミン塩酸塩（16 lmg、 1. 17mmol)、アジ化ナトリウム（114mg、 1. 75mmol)を加えて、 150°Cで 22時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（20m L)、水（20mL)をカ卩ぇ攪拌し、析出した固体を濾取し、 80°Cで真空乾燥すること〖こ より XO— TT96を淡褐色固体として得た（219mg、収率 97%)。
[0096] XO—TT103の合成
XO— TT94B (200mg、 0. 612mmol)を 1—メチノレ一 2—ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリェチルァミン塩酸塩（168mg、 1. 22mmol)、アジ化ナトリウム（120mg、 1. 84mmol)を加えて、 150°Cで 23時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（10m L)、水（lOOmL)をカ卩ぇ攪拌し、酢酸ェチル（150mL)をカ卩ぇ有機層を抽出し、飽和 食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 30g、クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1)で精製することにより得られた粗精製物を、エタノール一水で再結晶することに より、 XO—TT103を白色結晶として得た（187mg、収率 83%)。
[0097] XO—TT104の合成
XO— TT98B (200mg、 0. 525mmol)を 1—メチル— 2—ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリェチルァミン塩酸塩（146mg、 1. 05mmol)、アジ化ナトリウム（102mg、 1. 57mmol)を加えて、 150°Cで 23時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（10m L)、水（lOOmL)をカ卩ぇ攪拌し、酢酸ェチル（150mL)をカ卩ぇ有機層を抽出し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（シリカゲル 30g、クロ口ホルム:メタノール = 15 : 1)で精製することにより得られた 粗精製物を、 2molZL塩酸一水で再結晶することにより、 XO—TT104を白色結晶 として得た（69. 4mg、収率 31%)。
[0098] XO—TT64の合成
XO— TT54A(100mg、 0. 398mmol)に濃硫酸（2. OmL)、水（2. OmL)を加え 、 100°Cで 4日間攪拌した。反応残渣に水（200mL)、酢酸ェチル（200mL)を加え 有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に 2mol ZL水酸化ナトリウム水溶液（lOOmL)とジェチルエーテル（200mL)を加え、分配 することにより得られた水層に 2molZL塩酸をカ卩え、水層を PH = 2付近にした後、酢 酸ェチル（200mL)を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧留去することにより、 XO— TT64を白色固体として得た (40. 7mg、収率 38%)。
[0099] XO—TT112の合成
60%油性水素化ナトリウム（331mg、 8. 27mmol)にジェチルエーテル（lOOmL) を加え、室温で懸濁攪拌後、 4，—シァノアセトフエノン（1. OOg、 6. 89mmol)をカロえ 、次いで、 N—メチルジァセトアミド（952mg、 8. 27mmol)を加え、窒素雰囲気下、 60°Cで 24時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（20mL)、水（lOOmL)をカロえ 攪拌し、ジェチルエーテル（lOOmL)をカ卩ぇ有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100g、へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1)で精製することにより、 XO— TT112を白色 固体として得た（890mg、収率 69%)。
[0100] XO— TT114の合成
XO— TT112 (300mg、 1. 60mmol)にエタノール（10mL)をカ卩ぇ懸濁攪拌し、ヒ ドラジン 1水和物（0. 234ml, 4. 81mmol)を加え、 70°Cで 3時間攪拌した。反応残 渣に 2molZL塩酸（20mL)、水（60mL)をカ卩ぇ攪拌し、酢酸ェチル（lOOmL X 2) で有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50g、へキサン：酢酸ェチル = 5： 1〜1： 1) で精製することにより、 XO— TT114を白色固体として得た（266mg、収率 91%)。 [0101] XO— TT117の合成
XO— TT114 (100mg、 0. 546mmol)を 1—メチノレ一 2 ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリエチルァミン塩酸塩（150mg、 1. 09mmol)、アジ化ナトリウム（107mgゝ 1. 64mmol)を加えて、 120°Cで 22時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（20m L)、水（80mL)をカ卩ぇ攪拌し、酢酸ェチル（150mL X 2)で有機層を抽出し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール一水で再結晶する ことにより XO—TT117を淡黄色固体として得た（76. 2mg、収率 62%)。
[0102] XO-TT118A, XO— TT118Bの合成
60%油' 14水素ィ匕ナトリウム（32. 8mg、0. 820mmol)にジメチノレホノレムアミド（3. 0 mL)をカ卩え、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、 XO— TT114 (100mg、 0. 546 mmol)を加え、 20分間攪拌後、 1—ョードプロパン（0. 106ml, 1. 09mmol)をカロえ 、室温で 23時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（lOmL)、水（150mL)をカロえ 室温で攪拌し、酢酸ェチル（200mL)を加え有機層を抽出し、飽和食塩水（lOOmL )で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50g、へキサン：酢酸ェチル = 15： 1〜10： 1)で精 製することにより、 XO— TT118Aを白色固体として（97. lmg、収率 80%)、また X O— TT118Bをアモルファスとして（8. 4mg、収率 6. 8%)それぞれ得た。
[0103] XO-TT115A. XO— TT115Bの合成
XO— TT112 (150mg、 0. 802mmol)、フエ二ノレヒドラジン（0. 237ml, 2. 41m mol)の混合物にエタノール（lOmL)を加え、窒素雰囲気下で 22時間加熱還流した 。反応残渣に 2molZL塩酸（20mL)、水（lOOmL)を加え室温で攪拌し、酢酸ェチ ル（100mL X 2)で有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 70g、へキサン：酢酸ェチ ル = 19 : 1〜5 : 1)で精製することにより、 XO— TT115Aを黄色固体として（15. 6m g、収率 7. 5%)、また XO— TT115Bを黄色アモルファスとして（115mg、収率 75% )それぞれ得た。
[0104] XO—TT122の合成
XO-TT118A(50. Omg、0. 222mmol)を 1—メチル 2 ピロリドン（5. OmL) に溶解し、卜リエチノレアミン塩酸塩（61. lmg、 0. 444mmol)、アジィ匕ナ卜リウム（43. 3mg、0. 666mmol)を加えて、 120°Cで 21時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩 酸（lOmL)、水（50mL)をカ卩ぇ攪拌し、酢酸ェチル（150mL)をカ卩ぇ有機層を抽出 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール一水で再 結晶することにより XO—TT122を淡黄色固体として得た（22. 8mg、収率 38%)。
[0105] XO—TT119の合成
XO— TT115A(15mg、 0. O579mmol)を 1—メチル— 2—ピロリドン（2. OmL) に溶解し、トリエチノレアミン塩酸塩（16. Omg、 0. 116mmol)、アジィ匕ナトリウム（11. 3mg、0. 174mmol)を加えて、 120°Cで 25時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩 酸（lOmL)、水（lOOmL)をカ卩ぇ攪拌し、酢酸ェチル（lOOmL)をカ卩ぇ有機層を抽 出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールージェ チルエーテルで再結晶することにより XO—TT119を褐色針状晶として得た（9. 2m g、収率 53%)。
[0106] XO—TT120の合成
XO— TT115B (150mg、 0. 579mmol)を 1—メチル— 2—ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリェチルァミン塩酸塩（160mg、 1. 16mmol)、アジ化ナトリウム（113mg、 1. 74mmol)を加えて、 120°Cで 25時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（10m L)、水（200mL)をカ卩ぇ攪拌し、酢酸ェチル（100mL X 2)で有機層を抽出し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールージェチルエーテ ルで再結晶することにより XO—TT120を淡黄色固体として得た（62. 2mg、収率 36 %)。
[0107] XO—TT121の合成
60%油性水素化ナトリウム（1. 65g、41. 3mmol)にテトラヒドロフラン（50mL)を 加え、窒素雰囲気下、室温で 10分間攪拌後、 4'ーシァノアセトフエノン（5. OOg、 34 . 4mmol)を加え 20分間攪拌後、安息香酸 (4. 21g、 34. 4mmol)、 1, 1 '—カルボ -ルジイミダゾール（6. 15g、 37. 9mmol)をテトラヒドロフラン（50mL)中で 2時間攪 拌することにより調整した溶液をこれに滴下し、 21. 5時間攪拌した。反応残渣に水（ 900mL)をカ卩ぇ攪拌し、 2molZL塩酸を pH = 2〜3付近になるまでカ卩え、析出した 固体を水、へキサンで順次洗浄しながら濾取し、 100°Cで真空乾燥することにより X O— TT121を淡黄色固体として得た（6. 77g、収率 79%)。
[0108] XO—TT123の合成
XO— TT121 (500mg、 2. Olmmol)にエタノール（50mL)をカ卩ぇ懸濁攪拌し、ヒ ドラジン 1水和物（0. 502ml、 10. 3mmol)を加え、 60°Cで 24時間攪拌した。反応 溶液のエタノールを 8割ほど減圧留去し、残渣に 2molZL塩酸（20mL)、水（150m L)を加え攪拌し、析出した固体を水で洗いながら濾取、 80°Cで真空乾燥することに より XO— TT123を淡黄色固体として得た (475mg、収率 97%)。
[0109] XO—TT125の合成
XO— TT123 (200mg、 0. 816mmol)を 1—メチノレ一 2—ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリェチルァミン塩酸塩（224mg、 1. 63mmol)、アジ化ナトリウム（159mg、 2. 45mmol)を加えて、 120°Cで 26時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（10m L)、水（30mL)をカ卩ぇ攪拌し、析出した固体を水で洗いながら濾取し、 90°Cで真空 乾燥することにより XO— TT125を白色固体として得た（226mg、収率 96%)。
[0110] XO—TT106の合成
XO— TT100 (500mg、 1. 69mmol)にエタノール（50mL)をカ卩ぇ懸濁攪拌し、ヒ ドラジン 1水和物（0. 247ml、 5. 08mmol)を加え、 80°Cで 1. 5時間攪拌した。反応 溶液のエタノールを 8割ほど減圧留去し、残渣をエタノールで再結晶することにより X O—TT106を淡褐色結晶として得た（381mg、収率 77%)。
[0111] XO—TT111の合成
XO— TT106 (200mg、 0. 687mmol)を 1—メチル— 2—ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリェチルァミン塩酸塩（189mg、 1. 37mmol)、アジ化ナトリウム（134mg、 2. 06mmol)を加えて、 120°Cで 17時間攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸（20m L)、水（lOOmL)をカ卩ぇ攪拌し、析出した固体を水で洗いながら濾取し、 80°Cで真 空乾燥し、残渣をエタノール一水で再結晶することにより XO— TT111を淡褐色結 晶として得た（222mg、収率 97%)。
[0112] (実験例 2)
1.末端芳 族置椽誘導体の合成 ァセトフエノンと、 1， 1，一カルボ-ルジイミダゾール (CDI)で活性ィ匕した芳香族力 ルボン酸とのクライゼン反応により、 1, 3—ジカルボ-ルイ匕合物 (A)をそれぞれ得た 。次いで、ヒドラジンを反応させピラゾール (B)を合成した後にテトラゾールイ匕を行レ、、 目的とするテトラゾール体 (C)を合成した（下記式、表 6)。 合成方法 A
4' 'Cyauoacetopiieaaiie 合成方法 B
4'Cyaiiobenzaic Acid
Figure imgf000036_0001
[表 6]
R A (収率） B (収率） c (収率） xo ■TT124(42%)a XO-TT127(27%) XO. ■TT130(83%)
N
N o TT13l(50 )a XO ■TT133(79%) XO TT135(77%)
o TT134(75%)a xo- TT136(91 ) XO TT139(78%)
、 xo TT138(69%)h xo TT140(88%) XO T143(quant.)
xo TT163(62%)a xo -TT165(95%) XO TT168(92%)
cccl xo ■TT166(65%)a xo TT167(72%) XO TT171(92%)
xo ■TT174(46%)a xo ■TT176(96%) XO ■TT179(80%) xo TT180(32%)a xo •TT187(92%) XO TT188(quant.) xo CH4(96%)a xo ■CH8(89%) XO CH 14(78%) xo CH5(92%) xo CHI 1(89%) XO CH17(67%)
Figure imgf000037_0001
xo ■CH6(73%)a xo ■CH12(93%) XO CH 18(99%) xo •CH9(87%)a xo ■CH15(83%) XO ■CH21(86%)
Ν xo ■CH7(76%)a xo ■CH13(81%) XO ■CH22(97%) xo ■CH35(90%)a xo ■CH38(91%) XO •CH40(95%)
α xo ■CH33(67%)a xo ■CH37(93%) xo CH41(86%) xo ■CH44(74%)b xo -CH46(64%) xo ■CH47(52%)
0ン
xo ■CH64(78%)b xo •CH67(86%) xo CH69(66%)
CN0
a :合成方法 A b :合成方法 B
[0114] 2.末端アルキル置槺栽導体の合成
上記 1.と同様に、 4，ーシァノアセトフエノンと対応するカルボン酸とのクライゼン縮 合反応（上記式、合成方法 A)により合成した 1, 3—ジカルボ-ルイ匕合物である鍵中 間体 (A)から 2工程で、 目的のテトラゾール体 (C)を合成した (表 7)。
[0115] [表 7] R A (収率） B (収率） C (収率）
XO-TT201(46%) XO-TT207(98%) ΧΟ·Ί 215(94%) a XO-CH26(70%) XO-CH28(97%) XO-CH3l{quant.)
n-Pr XO-CH49(60%) XO CH51(90%) XO-CH55(96%)
n Bu XO-CH50(72%) XO-CH52(94%) XO-CH56(81%)
[0116] 3.末端アルコキシ置椽誘導体の合成
4 シァノ安息香酸クロリドとマロン酸モノェチルエステルカリウム塩との脱炭酸を伴 う縮合反応により、末端エステル 1, 3 ジカルボ-ル化合物 XO— TT169を合成し た。次いで、ヒドラジンとの縮合反応によりヒドロキシピラゾール XO—TT172を合成し た後、アルコールとの光延反応を利用し種々疎水性アルコキシ基を導入した。最後 にそれぞれをテトラゾールイ匕することにより最終目的物を得た (下記式)。
Figure imgf000038_0001
[0117] 4.末端アミド置橼謙 体の合成
末端が一 NHCORタイプのアミド置換誘導体の合成に関しては、アミノビラゾール X O— CH59を鍵中間体として対応する酸 (塩ィ匕物）とのアミド化、次いでテトラゾール 化することにより最終目的物を得た（下記式)。
Figure imgf000038_0002
[0118] 同様の合成法で、酸性官能基力カルボキシル基である種々誘導体を合成した (下 記式)。
Figure imgf000039_0001
XO-CH77 (R=cyclohexyl) 60% XO- CIT89 (R=cyclohexylJ 77%
XO-CH78 (R=' Bu) 72¾ XO CH80 ( =j"Bu) 92¾
[0119] 末端が一 CONR'R"タイプのアミド置換誘導体の合成に関しては、鍵中間体の XO — TT226と種々のァミンとのアミド化、次いでテトラゾールイ匕により最終目的物を得た 。また、アミド置換誘導体ではないが、中間体である XO—TT225をテトラゾールイ匕し 、末端ェチルエステルの XO— TT253も同時に合成した（下記式)。
Figure imgf000039_0002
m
Q 】¾ Q
[0120] 5. N—アルキルピラゾール誘導体の合成
XO—TT121とメチルヒドラジンとの縮合反応により、 N—メチル体である XO— CH 19、 XO— CH20をそれぞれ得た。それぞれをテトラゾール化することにより最終目 的物を得た (下記式)。
Figure imgf000039_0003
NaN:ilEt:iN-HCl NaN;i,Et:1N-HCl
l-Met yl-2-ρ yrroii done l-Methy]-2 -pyrroLao:
Figure imgf000039_0004
[0121] XO— TT123の N ノルマルプロピル化により、異性体 XO— TT129A、 XO-TT 129Bを得た。それぞれをテトラゾールイ匕することにより最終目的物を得た（下記式)。
Figure imgf000040_0001
[0122] XO— TT190とメチルヒドラジンとの縮合反応により、 N—メチル体である XO— TT 221を得た。 XO— TT221をアルコキシ化、次いでテトラゾールイ匕することにより最終 目的物を得た（下記式)。
Figure imgf000040_0002
[0123] 6. C 4置椽ピラゾール誘導体の合成
フ 二ルビラゾール誘導体 (A)の C— 4位を塩化スルフリルでクロル化（B)した後、 それぞれをテトラゾールイ匕することにより最終目的物（C)を得た（下記式、表 8)。
Figure imgf000040_0003
[0124] [表 8]
R A B (収率） C (収率）
σ XO TT123 XO-TT144(70%) XO-TT149(quant.)
, XO TT167 XO-TT18l(quant.) XO-TT183(96%)
Q XO-TT124 XO-TT206(62%) XO-TT214(20%)
XO-TT236 XO-TT247(60%) XO TT265(89%)
XO CH11 XO-CH53(45%) XO-CH57(95%)
ΐχ XO— TT265に関しては、下記式に示される別合成ルートを用いても合成が可能 であった（下記式)。
Figure imgf000041_0001
XO— TT123の C— 4位を NBSでブロム化することにより XO— TT203を合成し、 最後にテトラゾールイ匕することにより最終目的物である XO—TT209を得た（下記式)
Figure imgf000041_0002
XO— TT121の 3位メチレンにェチル基を導入した XO— TT157を合成し、次にピ ラゾール環を形成した後テトラゾールイ匕することにより、 C— 4位にェチル基を導入 した XO— TT164を合成した（下記式)。
Figure imgf000041_0003
7.ヘテロジァゾール誘導体の合成
ピラゾール環を 1, 3, 4 ォキサジァゾール、 1, 3, 4 チアジアゾールに変換した 誘導体を合成した。まず、市販の安息香酸ヒドラジドと 4 シァノ安息香酸クロリドとの 反応によりジァシルヒドラジン XO— CH36を合成した。次いで、ォキシ塩化リンで環 化反応を行い 1, 3, 4—ォキサジァゾールの XO— CH43を合成し、一方でローソン 試薬を用いて 1, 3, 4 チアジアゾールの XO— CH39を合成した。最後にそれぞれ をテトラゾールイ匕することにより最終目的物を合成した (下記式)。
Figure imgf000042_0001
末端がシクロへキシル基の場合は、 Boc ヒドラジンとカルボン酸との反応により保 護されたァシルヒドラジド XO CH58を合成した後、脱保護反応、ァシル化によりジ ァシルヒドラジド XO CH60を合成した。その後、上記式と同様の方法により、末端 がシクロへキシル基でぁる 0—じ1166、 0—じ1170を合成した（下記式）。
Figure imgf000042_0002
ピラゾールを 1, 2, 4—ォキサジァゾールに変換した誘導体の合成を行った。巿販 のべンズアミドォキシムと 4 シァノ安息香酸クロリドとの縮合反応によりォキサジァゾ ールの XO CH76を合成し、最後にテトラゾールイ匕することにより最終目的物の XO — CH81を合成した（下記式)。
Figure imgf000042_0003
8. 4—フ 二ルテトラゾール某の誘導体の合成
テトラゾールが結合しているベンゼン環をピリジン環に変換した XO CH23を合成 した（下記式)。
Figure imgf000042_0004
[0132] 酸性官能基がカルボキシル基である XO— CH79に関しても、同様の手法で合成し た（下記式)。
Figure imgf000043_0001
9. XO— TT69閣；車誘導体の合成
XO— TT69の N フエエル基を N ベンジル基に変換した誘導体の合成を行った 。 XO—TT57Aを N べンジルイ匕した後、テトラゾールイ匕することにより最終目的物 の XO— CH3を合成した（下記式）。
Figure imgf000043_0002
[0134] XO—TT190と 4 フルオロフヱ-ルヒドラジンとを縮合反応させることにより、 XO — TT223Aを得た後、テトラゾールイ匕することにより XO— TT244を合成した（下記 式)。
Figure imgf000043_0003
4 シァノベンズアルデヒドと 4 フルオロフェニルヒドラジンとの脱水縮合によりァ ルデヒドヒドラゾンの XO— TT230を得た後、アクリル酸ェチルとの 1， 3 双極子 環化付加反応、次いで酸ィ匕反応を行うことにより XO— TT228Aを得た。これを加水 分解の後にアミド化、テトラゾールイ匕をすることにより XO— TT249を得た（下記式)。
Figure imgf000044_0001
4 ホルミル安息香酸メチルと 4 クロロフヱ-ルヒドラジンとの縮合反応によりアル デヒドヒドラゾンの XO—TT265— 2を得た。次いで 1, 3 双極子環化付加反応を行 うことにより目的中間体 (XO— TT266A)を得た。最後にエステルを加水分解するこ とにより最終目的物である XO—TT271を得た（下記式)。
Figure imgf000044_0002
以下に、上記合成方法の詳細を記載する。
(上記 1. に関する合成）
XO-TT124
60%油性水素化ナトリウム（331mg、 8. 27mmol)にテトラヒドロフラン（20mL)を 加え、窒素雰囲気下、室温で 10分間攪拌後、 4'—シァノアセトフヱノン（1. 00g、 6. 89mmol)を加え更に、 20分間攪拌後、ニコチン酸（848mg、 6. 89mmol)、 1, 1 ' —カルボ-ルジイミダゾール（1. 23g、 7. 58mmol)をテトラヒドロフラン（30mL)中 で 1時間攪拌することにより調整した溶液をこれに滴下し、 22時間攪拌した。反応残 渣に、水（lOOmL)をカ卩ぇ攪拌し、 2molZL塩酸を pH7付近になるまでカ卩え、析出し た固体を水で洗浄しながら濾取し、 90°Cで真空乾燥することにより XO— TT124を 黄色固体として得た（715mg、収率 42%)。 [0138] XO-TT127
XO— TT124 (500mg、 2. OOmmol)にエタノール（20mL)、ヒドラジン 1水和物（ 0. 292mL、 6. OOmmol)をカ卩え、 60°Cで 18時間攪拌した。反応溶液のエタノール を減圧留去し、残渣をへキサン—酢酸ェチルで再結晶することにより XO—TT127 を黄色粉体として得た（135mg、収率 27%)。
[0139] XO-TT13Q
XO— TT127 (100mg、 0. 407mmol)を 1—メチル 2 ピロリドン（5. OmL)に 溶解し、トリェチルァミン塩酸塩（112mg、 0. 813mmol)、アジ化ナトリウム（79. 3m g、 1. 22mmol)を加えて、 120。Cで 66時間
攪拌した。反応残渣に 2molZL塩酸 (0. 50mL)、水（15mL)をカ卩ぇ攪拌し、析出し た固体を水で洗いながら濾取し、 100°Cで真空乾燥することにより XO— TT130を淡 黄色固体として得た（97. 7mg、収率 83%)。
[0140] (上記 3.に関する合成）
XO-TT169
マロン酸モノェチルエステルカリウム塩（6. 16g、 36. 2mmol)、塩化マグネシウム（ 3. 77g、 39. 9mmol)【こァセトニトリノレ（70mL)、次!/ヽでトリエチノレアミン（5. 30mL、 39. 9mmol)を加えて、室温で 2時間攪拌した。反応層を 0°Cにして、 4 シァノ塩化 ベンゾィル（3. OOg、 18. lmmol)のァセトニトリル（50mL)溶液、次いでトリェチル ァミン（2. 65mL、 19. 9mmol)をカ卩え、室温で 18時間攪拌した。反応残渣に 2mol ZL塩酸（50mL)、水（600mL)をカ卩ぇ攪拌し、酢酸ェチル (250mL X 2)を加え有 機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシルカゲ ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100g、へキサン：酢酸ェチル 9 : 1〜4： 1)で精 製することにより、 XO— TT169を白色固体として得た（2. 33g、収率 59%)。
[0141] XO-TT172
XO-TT169 (2. OOg、 9. 22mmol)【こヒドラジン 1水禾ロ物（1. 34mL、 27. 6mm 。1)、エタノール（lOOmL)をカ卩えて、 70°Cで 19時間攪拌した。反応残渣のエタノー ルを約 7割減圧留去し、 2molZL塩酸（15mL)と水（400mL)をカ卩ぇ攪拌し、酢酸 ェチル（200mL X 4)を加え有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧留去した。残渣をエタノール一水で再結晶することにより、 XO—TT172を淡黄 色固体として得た（1. 05g、収率 62%)。
[0142] XO-TT195
XO— TT172 (300mg、 1. 62mmol)にトルエン（15mL)、 2—ブタノール（120m g、 1. 62mmoL)、 1, 1， 一ァゾジカノレポ-ノレジピペリジン（449mg、 1. 78mmoL)、 トリ n—ブチルホスフィン（328mg、 1. 62mmoL)をカ卩えて、窒素雰囲気下、室温で 3 時間攪拌した。反応析出物を酢酸ェチルで洗いながら濾別し、濾液を減圧留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100g、へキサン：酢酸ェチル 4 : 1〜2 : 1)で精製することにより、 XO— TT195を白色固体として得た（272mg、収 率 70%)。
[0143] (上記 4. に関する合成）
XO-CH59
シアン化ナトリウム（4. 38g、 89. 4mmol)をエタノール（50mL)、 4—シァノフエナ シルブロミド（10. 02g、 44. 7mmoL)をカ卩え、 50°Cで 1時間攪拌した。反応液に水（ lOOmL)をカ卩え、 2molZL塩酸で pH4に調整した。酢酸ェチルで抽出後、有機層 を少量の水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固液分離後 、ろ液を濃縮乾固、減圧乾燥し、中間体の粗生成物を褐色固体として得た (7. 40g)
[0144] 中間体（1. 99g、 11. 7mmol)をエタノール（60mL)に懸濁し、ヒドラジン 1水和物 を加えて加熱還流した。反応液を濃縮後、水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水 酸ィ匕ナトリウム水溶液で PH13に調整し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮し、冷蔵庫に放置し た。固化した後、酢酸ェチルを加え 2時間撹拌洗浄し、再び冷蔵庫に放置した。析出 してきた結晶をろ取し、 50°Cで減圧乾燥することにより XO— CH59を黄橙色固体と して得た（429mg、収率 20%)。
[0145] さらに、このろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100g、クロ口ホル ム:メタノール 50 : 1〜30 : 1)で精製することにより、 XO— CH59を黄褐色固体として 得た（442mg、収率 21%)。 [0146] XO-CH75
安息香酸（135mg、 1. lOmmol)をジメチルホルムアミド（3mL)に溶解し、 1—ェ チルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）—カルポジイミド塩酸塩（228mg、 1. 19m mol)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（163mg、 1. 21mmol)をカ卩え、室温で 1時 間撹拌後、 XO— CH59 (184mg、 0. 999mmol)のジメチルホルムアミド（2mL)溶 液を加え、さらに 21時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機 層を希塩酸、飽和重曹水、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。ろ過後、ろ液を濃縮、減圧乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 20gクロ口ホルム：メタノール 50 : 1)で精製することにより、 XO— CH75を 淡褐色固体として得た（188mg、収率 65%)。
[0147] XO-CH82
XO-CH59 (99. 7mg、 0. 541mmol)をピリジン（2mL)に溶解し、イソ吉草酸ク ロリド（0. 073mL、 0. 60mmol)をカ卩えて室温で 16時間撹拌した。反応液に水を加 え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。ろ過後、ろ液を濃縮、減圧乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 20g、クロ口ホルム：メタノール 50 : 1)で精製することにより、 XO-CH82 を淡橙色固体として得た（11 lmg、収率 77%)。
[0148] XO-TT154
60%油性水素化ナトリウム（412mg、 10. 3mmol)にトルエン（20mL)を加え、窒 素雰囲気下、室温で 10分間攪拌後、 4'ーシァノアセトフエノン（1. 00g、 6. 89mmo 1)を加え、更に 80°Cで 20分間攪拌した。これにシユウ酸ジェチル（1. 40mL、 10. 3 mmol)をカ卩ぇ 100°Cで 30分間攪拌した。反応残渣に、水（lOOmL)、 2molZL塩 酸（10mL)を加え攪拌し、有機層を酢酸ェチル（200mL X 2)で抽出し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチルーへキサンで 2度再結 晶することにより、 XO— TT154を淡黄色結晶として得た（1. 57g、収率 93%)。
[0149] XO-TT225
XO— TT154 (500mg、 2. 04mmol)に酢酸（10mL)をカ卩え、次いでヒドラジン 1 水和物（0. 198mL、 4. 08mmol)をカ卩え、窒素雰囲気下、 100°Cで 20分間攪拌し た。反応残渣に水（80mL)を加え攪拌し、析出した固体を水で洗いながら濾取、 80 °Cで真空乾燥することにより XO— TT225を白色固体として得た (476mg、収率 97 %)。
[0150] XO-TT226
XO— TT225 (250mg、 1. 04mmol)にテトラヒドロフラン（8. OmL)と水（2. OmL )を加え、次いで水酸化リチウム 1水和物（65. 5mg、 1. 56mmol)を加え、 70°Cで 2 1時間攪拌した。反応残渣に水（140mL)、 2molZL塩酸（5. OmL)を加え、有機層 を酢酸ェチル（200mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す ることにより XO—TT226を得た（202mg、収率 91%)。
[0151] XO-TT231
XO— TT226 (250mg、 1. 17mmol)をジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、 1 、 1，—カルボ-ルジイミダゾール（209mg、 1. 29mmol)をカ卩え、室温で 15分間攪 拌した。これにピぺリジン (0. 174mL、 1. 76mmol)を加え、更に室温で 7時間攪拌 した。反応残渣に水（180mL)を加え攪拌し、有機層を酢酸ェチル（150mL)で抽 出し、飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去 した。残渣をエタノール一水で再結晶することにより、 XO— TT231を無色結晶として 得た（190mg、収率 58%)。
[0152] (上記 5. に関する合成）
XO— CH19、 XO-CH20
XO— TT121 (500mg、 2. Ommol)にエタノール（20mL)、メチルヒドラジン（0. 3 3mL、 6. Ommol)を加え、 60°Cで 4時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50g、へキサン：酢酸ェチル 20： 1〜 15： 1〜 1 0 : 1)で精製することにより、 XO— CH19を白色固体として（183mg、収率 35%)、ま た、 XO— CH20を白色固体として得た（290mg、収率 55%)。
[0153] XO-TT129A, XO— TT129B
60%油性水素化ナトリウム（331mg、 8. 27mmol)にジメチルホルムアミド（10mL )を加え、窒素雰囲気下、室温で 10分間攪拌後、ヨウ化 n—プロピル (0. 158mL、 1 . 22mmol)を滴下し、 15時間攪拌した。反応残渣に水（50mL)、 2molZL塩酸（1 5mL)を加え攪拌し、有機層を酢酸ェチル (50mL X 2)で抽出し、溶媒を減圧留去 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 40g、へキサン：酢酸ェチ ル 15 : 1)で精製することにより、 XO—TT129Aを淡黄色油状物として（144mg、収 率 62%)、 XO—TT129Bを白色固体として（34mg、収率 14%)それぞれ得た。
[0154] XO-TT221
XO-TT190 (1. 00g、 4. 60mmol)【こ醉酸（15mL)、次!/ヽでヒドラジンメチノレ（0 . 488mL、 9. 21mmol)をカ卩えて、 100°Cで 3時間攪拌した。反応残渣に水（100m L)を加え攪拌し、酢酸ェチル（lOOmL)を加え有機層を抽出し、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液による中和、無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、溶媒を減圧留去した。残 渣を酢酸ェチルーエタノールで 2回再結晶することにより、 XO— TT221を淡黄色結 晶として得た（365mg、収率 40%)。
[0155] (上記 6. に関する合成）
XO-TT144
XO— TT123 (200mg、 0. 816mmoL)をジクロロメタン（10mL)に溶解し、室温 で攪拌しながら塩化スルフリル（5. OmL)を滴下し、室温で 3時間半攪拌した。反応 残渣に水（lOOmL)を加え攪拌し、酢酸ェチル（lOOmL)で有機層を抽出し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチルーへキサンで再 結晶することにより XO—TT144を白色固体として得た（160mg、収率 70%)。
[0156] XO-TT203
XO— TT123 (500mg、 2. 04mmol)をジメチルホルムアミド（10mL)に溶解し、こ れに N—ブロモ琥珀酸イミド（399mg、 2. 24mmol)をカ卩え、室温で 18時間半攪拌 した。反応残渣に水（80mL)を加え攪拌し、析出した固体を水で洗いながら濾取し、 100°Cで真空乾燥することにより XO— TT203を淡黄色固体として得た（628mg、収 率 95%)。
[0157] XO-TT157
XO— TT121 (500mg、 2. Olmmol)をテトラヒドロフラン（20mL)に溶解し、窒素 雰囲気下、室温で攪拌しながら、これに ImolZLフッ化 n—ブチルアンモ-ゥムテト ラヒドロフラン溶液（2. 21mL、 2. 21mmol)、ヨウ化工チル（0. 178mL、 2. 21mm ol)を加え、 23時間攪拌した。反応残渣に水（150mL)、 ImolZL塩酸（10mL)を 加え攪拌し、有機層を酢酸ェチル（150mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後 、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 100g、 へキサン：酢酸ェチル 20 : 1〜： LO : 1)で精製することにより、 XO— TT157を淡黄色 油状物として得た（500mg、収率 46%)。
[0158] (上記 7. に関する合成）
XO-CH36
ベンゾィルヒドラジン（1. 01g、 7. 42mmol)を酢酸ェチル（10mL)に懸濁し、トリ ェチルァミン（1. 12mL、 8. 08mmoL)をカ卩えた。そこへ 4—シァノベンゾイルクロリド (1. 28g、 7. 34mmol)の酢酸ェチル（lOmL)溶液を加え、室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、エタノールを加え、 30分間撹拌した後、固体をろ取し、水及びエタ ノールで洗浄した。 60°Cで減圧乾燥することにより、 XO— CH36を白色固体として 得た（1. 37g、収率 70%)。
[0159] XO-CH43
XO-CH36 (202mg, 0. 760mmol)に才キシ塩ィ匕リン（2mL)、トノレェン（6mL) 及びピリジン（2滴）を加えて 18時間加熱還流した。氷水（40mL)に反応液を徐々に 加え、次に 2molZL水酸化ナトリウム水溶液（50mL)をカ卩えた。酢酸ェチルで抽出 した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ 液を濃縮、減圧乾燥し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 20g、 へキサン：酢酸ェチル 5： 1)で精製することにより、 XO - CH43を白色固体として得 た（152mg、収率 81%)。
[0160] XO-CH39
アルゴン雰囲気下、 XO— CH36 (949mg、 3. 58mmol)をトルエン（50mL)に懸 濁し、ローソン試薬（1. 89g、 4. 67mmol)をカ卩えて 18時間加熱還流した。反応混 合物に酢酸ェチル（20mL)を加え、固体を析出させ、固液分離し、固体をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50g、クロ口ホルム：酢酸ェチル 50 : 1〜30： 1)で 精製することにより、 XO— CH39を淡黄色固体として得た（356mg、収率 38%)。ま た、固液分離後のろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 200g、クロ口 ホルム:酢酸ェチル 30 : 1)で精製することにより、 XO— CH39を淡黄色固体として得 た（429mg、収率 45%)。
[0161] XO-CH58
シクロへキサンカルボン酸（1. 01g、 7. 94mmol)をジメチルホルムアミド（5mL)に 溶解し、テトラヒドロフラン（5mL)、カルバジン酸 t—ブチル（1. 13g、8. 55mmol)、 1—ェチル—3— (3—ジメチルァミノプロピル）—カルポジイミド塩酸塩（1. 72g、8. 9 7mmol)及び 4ージメチルァミノピリジン（l lmg、 0. O9mmol)を加え、室温で 7時間 撹拌した。氷水冷下、水（lOOmL)に反応液を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有 機層を希塩酸 (pH3)、水、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。ろ過後、ろ液を乾固し、残渣を酢酸ェチル Zへキサンで再結晶するこ とにより、 XO— CH58を白色結晶として得た（1. 27g、収率 66%)。
[0162] XO-CH60
XO— CH58 (704mg、 2. 90mmol)をジクロロメタン（10mL)に溶解し、トリフルォ 口酢酸（lOmL)を加えて室温で 22時間撹拌した。反応液を濃縮、減圧乾燥した後、 酢酸ェチル（7mL)に懸濁し、そこへトリェチルァミン（1. 2mL、 8. 7mmol)、 4—シ ァノベンゾイルクロリド（474mg、 2. 86mmol)の酢酸ェチル（3mL)溶液をカ卩え、室 温で 5時間撹拌した。反応液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。ろ過後、ろ液を乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 50g、クロ口ホルム：メタノール 50 : 1)で精製することにより、 XO— CH60を白色固体 として得た（460mg、収率 59%)。
[0163] XO-CH76
ベンズアミドキシム（2. 01g、 14. 8mmol)をトルエン（70mL)に懸濁し、トリェチル ァミン（2. lmL, 15. lmmol)、 4—シァノベンゾィノレクロリド（2. 44g、 14. 7mmol) のトルエン（30mL)懸濁液及びピリジン（5mL)をカ卩え、 7時間加熱還流した。反応液 に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を希塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を濃縮し、残渣を酢酸ェチル Zへキサ ンで再結晶することにより、 XO— CH76を淡黄色結晶として得た（3. 14g、収率 86 %)。 [0164] (上記 9. に関する合成）
XO-TT223A
XO— TT190 (500mg、 2. 30mmol)、 4 フルオロフェ-ルヒドラジン塩酸塩（37 4mg、 4. 60mmol)に酢酸（lOmL)を加え、窒素雰囲気下、 100°Cで 5時間攪拌し た。反応残渣に水（lOOmL)を加え攪拌することにより得られた固体を濾取し、これを シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル 9： 1〜5： 1〜1： 1)で精製 することにより、 XO— TT223Aを淡黄色固体として（202mg、収率 29%)得た。
[0165] XO-TT230
4 シァノベンズアルデヒド（500mg、 3. 81mmol)をエタノール（20mL)に溶解し 、これに 4 フルオロフヱ-ルヒドラジン塩酸塩（620mg、 3. 81mmol)、硫酸（0. 01 OmL)を加え、窒素雰囲気下、室温で 16時間、更に 4時間加熱還流した。反応残渣 に水（200mL)を加え攪拌することにより得られた固体を濾取し、これをシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル 10： 1〜4： 1)で精製することにより、 XO TT230を黄色固体として得た（870mg、収率 95%)。
[0166] XO-TT234
XO— TT230 (500mg、 2. O9mmol)をエタノール（25mL)に溶解し、これにクロ ラミン T(499mg、 2. 20mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌しながら、ァク リル酸ェチル（1. 14mL、 10. 5mmol)のエタノール（25mL)溶液を滴下し、 3時間 加熱還流した。反応残渣を室温で放置することにより析出した固体を濾別し、得られ た濾液に 2molZL水酸ィ匕ナトリウム水溶液（200mL)を加え、有機層をエーテル（1 50mL X 2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル 5： 1)で精製して、生成物を 含むフラクションを得た後、更にエーテル一へキサンで再結晶することにより、 XO- TT234を黄色固体として得た（322mg、収率
46%) o
[0167] XO-TT228A
XO— TT234 (250mg、 0. 742mmol)をベンゼン（30mL)に溶解し、これに二酸 化マンガン（774mg、 8. 90mmol)をカ卩え、ディーンスターク装置で 20分間加熱還 流した。反応残渣をセライトで処理し、濾液の溶媒を減圧留去することにより、 XO- TT228Aを淡黄色固体として得た（221mg、収率 89%)。
[0168] XO-TT241
XO— TT239 (100mg、 0. 326mmol)をテトラヒドロフラン（15mL)に溶解し、これ に 1, 1，—カルボ-ルジイミダゾール（63. 4mg、 0. 391mmol)を加え、窒素雰囲気 下、室温で 30分間攪拌後、 25%アンモニア水溶液（5. OmL)をカ卩えて更に 7時間攪 拌した。反応残渣に水（200mL)をカ卩え、有機層を酢酸ェチル（200mL)で抽出し、 更に有機層を 2molZL塩酸（50mL)、飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、 XO— TT241を淡黄色固体とし て得た（68. 8mg、収率 69%)。
[0169] (実験例 3)
1·末端 ¾ k件 糠々 橼した ί. 2. 4—ォキサジァゾール謙 体合成
1, 2, 4ーォキサジァゾール誘導体の基本的な合成法を下記に示す。
Figure imgf000053_0001
[0170] シァノ基を有する化合物を、ヒドロキシルァミン塩酸塩、炭酸カリウム存在下でアミド ォキシムに変換した後、適当な塩基存在下で、 4 シァノ安息香酸クロリドとの縮合 環化反応を行い 1, 2, 4 ォキサジァゾ一ル環を形成した。最後にシァノ基をテトラ ゾールイ匕して、計 3工程で目的物を得た。
[0171] 出発物質のシァノ化合物が市販されてない場合は、 目的とするシァノ化合物を別 途合成した。アルキルォキシ、ベンジルォキシ基を有するシァノ化合物は、対応する フエノールをアルキルィ匕又は、ベンジルイ匕することにより目的物を得た（下記式、表 9
) ο
Figure imgf000053_0002
[0172] 化合物名 構造式 RX 収率
XO-TT302 quant
。■
N
XO-TT304 quant
ひ quant.
X 0-丽 C o O
XO-TT387 Mel 89%
Cに アルキルアミノ体は、ピぺリジン、ピぺラジンなどの 2級ァミンと、電子吸引性基により 活性化されたフッ化ベンゼンとの置換反応により合成した（下記式、表 10)。
Figure imgf000054_0001
[表 10] 化合物名 構造式 ァミン 収率 化合物名 構造式 ァミン 収率
XO-TT252B 54% XO-B75 99%
XO-CH93 ΗΟ XO-B81 αΛ ^ 99%
XO-B48 ΗΟ 99% X0-B1 1 1 ^^ 75% ァ-リンとメタンスルホン酸クロリドとの反応により、スルホンアミド化されたシァノベン ゼンの XO— B51、 XO— B79を合成した（下記式）。
MsCl.DMAP MsCl.DMAP
Pyridine Pyridine
ΝΗ2 NHMs CI NH2 CI' NHMS
98¾
XO-B51 XO-B7リ ホルミルベンゼンのシァノィ匕に関する合成を行った。 XO— TT300— 2に関しては 、ヒドロキシルァミンとの反応によりォキシムを合成した後、塩ィ匕シァヌルで脱水反応 を行い、 目的物を得た（下記式)。また、その他に関しては、ギ酸ナトリウム、ギ酸中、 ヒドロキシルァミンとの脱水反応により合成した（下記式、表 11) ( 一 NHjOH HON'
Figure imgf000055_0001
、cr
XO-TT300-2
77%
[0177] [表 11] 化合物名 構造式 収率 化合物名 構造式 収率
XO-B99 88¾ XO-B123 17¾
N
XO-B1 15 ' 68% XO-B171 69%
XO-B1 19 ¾ 96¾
[0178] ブロモベンゼンに対してパラジウム触媒存在下でシァノ化を行った。試薬にシアン 化亜鉛とテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム、溶媒に Ν—メチルピロリドンを用 いることにより、高収率で目的物を得た（下記式)。 、八
Figure imgf000055_0002
、0'
[0179] ピリジノンをェチル化することにより、 O—アルキル体の XO— TT330Aと N—アル キル体の XO—TT330Bを得た（下記式）。
1
Figure imgf000055_0003
[0180] 市販のシァノ化合物や、これまでに説明した方法で合成したシァノ化合物に関して 、先述の 1, 2, 4一才キサジアール誘導体の基本的な合成の方法に従って、それぞ れ下記の表 12〜 15に示す最終ィ匕合物であるテトラゾール体を得た。
[0181] [表 12]
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
15]
Figure imgf000059_0001
フエノール体の XO— B50は、先に合成したベンジル体の XO— B45を脱保護する ことにより得た（下記式)。
Figure imgf000059_0002
[0186] シクロへキサノール体については、アルコールをテトラヒドロピランで保護し、アミドォ キシム化、環化反応を経てォキサジァゾール体 ΧΟ— CH131を得た後、テトラゾー ル化を行い、次いで脱保護することにより最終目的物の XO— CH133を得た（下記 式)。
Figure imgf000059_0003
末端アミド体については、シァノギ酸ェチルをアミドォキシム化し、次いで 2段階の 反応によりォキサジァゾール環ェチルエステルの XO— TT415Bを得た（下記式）。
Figure imgf000059_0004
[0188] XO— TT415Bを鍵中間体として、ベンゼン中ァミンを加え加熱することにより、アミ ドを直接得ることができた。最後にそれぞれをテトラゾールイ匕することにより最終目的 物を得た (下記式)。
Figure imgf000060_0001
2.酸件某側の芳香環を種々栾椽した 1. 2. 4ーォキサジァゾール誘導体の合成
3—ピリジン誘導体は以下の方法で合成した。市販の 6—シァノニコチン酸とベンズ アミドォキシムとを、 1, 1—カルボニルジイミダゾール (CDI)で環縮合させることによ つてォキサジァゾ一ル環を合成し、次いで、テトラゾール化することにより目的の XO TT353を得た（下記式） o
Figure imgf000060_0002
2 ピリジン誘導体は以下の方法で合成した。ジメチルー 2， 5 ピリジンカルボン 酸の一方のメチルエステルを加水分解することにより XO—TT350を得た。次いで、 ォキサジァゾール化、加水分解を経て、カルボン酸の XO—TT356を得た。次いで カルボン酸のアミド化、脱水反応を行うことによりシァノ体の XO— TT365を得た後、 テトラゾールイ匕して最終目的物である XO—TT368を得た（下記式)。
Figure imgf000061_0001
[0191] 2—フルオロフヱニル誘導体は以下の方法で合成した。 4ーブロモー 2—フルォロ 安息香酸とアミドォキシムとの縮合環化反応によって XO—TT317を得た後、パラジ ゥム触媒によるシァノ化により XO— TT328を得た。ルイス酸として臭化亜鉛を用い、 最終目的物の XO—TT367を得た（下記式)。
Br'
Figure imgf000061_0002
[0192] 2—クロロフヱニル誘導体も同様の方法により、最終目的物の ΧΟ—ΤΤ375を得た（ 下記式)。
Figure imgf000061_0003
[0193] チォフェン誘導体も同様の方法により合成した。すなわち、 5—ブロモチォフェン力 ルボン酸のォキサジァゾール化、シァノ化次いでテトラゾールイ匕により、最終目的物 である XO— B80を得た（下記式)。
Figure imgf000061_0004
[0194] チアゾール誘導体は以下の方法で合成した。チォ尿素と 3—ブロモピルビン酸ェチ ルとの環縮合反応により、チアゾールの XO— B181を得た。次いで、サンドマイヤー 反応によりアミノ基をブロモ化して XO— B187を得た。これを 2工程で酸クロリドとした 後、ォキサジァゾール環化を行って XO— B205を合成した。最後にシァノ化、テトラ ゾールイ匕を経て最終物目的物である XO— B226を得た（下記式) <
Figure imgf000062_0001
3.逆配置の 1. 2. 4ーォキサジァゾール誘導体の合成
ォキサジァゾール環の配置を逆にした誘導体の合成を行った。酸性基がカルボン 酸である誘導体を以下の方法で合成した。最初に 4 シァノ安息香酸メチルのアミド ォキシム化を行った。その後、炭酸水素ナトリウムを用いることで、加水分解を受ける ことなく目的の XO— CH124を得ることができた。次いで定法により、最終物の ΧΟ— CH123を得た（下記式)。
Figure imgf000062_0002
酸性基がテトラゾールである誘導体を以下の方法で合成した。 4 シァノブロモべ
Figure imgf000062_0003
ヽ、計 4工程で最終物の XO -CH130を合成した（下記 式）。なお、中間体の XO— CH128に関しては、上記式で合成した ΧΟ— CH 123か ら 2
工程で合成できる方法を確立できた（下記式)。
Figure imgf000062_0004
XO-CII126 [0197] 以下、上記合成 1. 〜3.の詳細を記載する。
(上記 1.に関する合成）
XO-TT3Q2
2—シァノフエノール（1. 00g、 8. 39mmol)をジメチルホルムアミド（10mL)に溶 解し、これに炭酸カリウム（2. 32g、 16. 8mmol)、ヨウ化 n—プロピル（2. 45mL、 2 5. 2mmol)を加え、窒素雰囲気下、 80°Cで 80分攪拌した。反応液に水（300mL) をカロえて攪拌後、酢酸ェチル（200mL)で抽出し、飽和食塩水（lOOmL)で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去することにより、 XO— TT302を淡黄色 オイルとして得た（1. 40g、収率定量的)。
[0198] XO-B48
4—フルオロー 2— (トリフルォロメチル）ベンゾ-トリル（1. 89g、 lOmmol)をジメチ ルスルホキシド（20mL)に溶解し、炭酸カリウム（2. 76g、 20mmol)とピペリジン（1. 5mL)を加えてアルゴン雰囲気下、 120°Cで 2時間撹拌した。反応液を冷却後、水（ 60mL)をカ卩え、酢酸ェチル（30mL X 2)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各 1 5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（70g、ジクロロメタン一へキサン 2 : 3)で分離すること により白色針状結晶として XO— B48を得た（2. 50g、収率 99%)。
[0199] XO-B51
4—ァミノべンゾ-トリル（2. 36g、 20mmol)をピリジン（15mL)に溶解し、塩化メタ ンスルホ-ル（1. 7mL、 22mmol)と 4—ジメチルァミノピリジン（12mg)をカ卩えて室 温で 12時間撹拌した。反応液に 2molZL塩酸をカ卩えて pH3に調整し、酢酸ェチル (50mL X 3)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各 50mL)で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチルーへキサンから 再結晶することにより淡褐色柱状結晶として XO— B51を得た（3. 84g、収率 98%)。
[0200] XO-TT3QO- 2
3—フルオロー 4—メトキシベンズアルデヒド（1. OOg、 6. 49mmol)をエタノール（2 OmL)に溶解し、これにピリジン（2. OmL)、ヒドロキシルァミン塩酸塩（902mg、 13. Ommol)をカ卩えて、 90〜100°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液のエタノールを 8割程 度減圧留去し、水（200mL)を加え攪拌し、析出物を濾取、乾燥することにより得られ た残渣を、ジメチルホルムアミド（2. OmL)に溶解し、これに塩化シァヌル（960mg、 5. 21mmol)のジメチルホルムアミド（2. OmL)溶液を滴下し、窒素雰囲気下、室温 で 15時間攪拌した。反応液に水（300mL)を加え、酢酸ェチル（200mL)で抽出し 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL)、 2molZL塩酸（lOOmL)、飽和食塩水 (100ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによ り、 XO— TT300— 2を得た（760mg、収率 77%)。
[0201] XO-B99
2, 3 ジメチルー 4—メトキシベンズアルデヒド（3. 28g、 20mmol)、ヒドロキシルァ ミン塩酸塩（1. 60g、 23mmol)とギ酸ナトリウム（2. 45g、 36mmol)にギ酸（30mL) を加え、 1時間還流した。反応液を冷却後、水（60mL)を加え、酢酸ェチル（30mL X 2)で抽出した。有機層を水（2mL X 2)、飽和食塩水 20mL)で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（ 130g、ジクロロメタン一へキサン 1： 1)で分離することにより白色針状結晶として X O— B99を得た（2. 82g、収率 88%)。
[0202] XO-B100
4 ブロモ 3—メチルァ-ソール（4. 02g、 20mmol)と 1—メチル 2 ピロリドン (40mL)を混合し、シアン化亜鉛（7. 02g、 60mmol)とテトラキス（トリフエ-ルホスフ イン)パラジウム（0) (1. 16g、 lmmol)をカ卩えてアルゴン雰囲気下、 160°Cで 2時間 撹拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライト濾過し、酢酸ェチルで洗浄した。濾液 に水（80mL)を加え、酢酸ェチル (40mL X 3)で抽出した。有機層を飽和食塩水（3 OmL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（230g、ジクロロメタン一へキサン 1 : 1)で分離するこ とにより無色オイルとして XO— B100を得た（2. 80g、収率 95%)。
[0203] XO-B16
ヒドロキシルァミン塩酸塩（1. I2g、 16mmol)を水（lOmL)に溶解し、炭酸カリウム (2. 22g、 16mmol)をカ卩えた。 4—メトキシベンゾ-トリル（1. 07g、 8mmol)のエタノ ール (8mL)溶液を添加した後、 12時間還流した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣 に水（10mL)を加え、酢酸ェチル（15mL X 3)で抽出した。有機層を水、飽和食塩 水（各 15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮すること により白色針状結晶として XO— B16を得た（1. 29g、収率 97%)。
[0204] XO-B18
XO-B16 (l. 24g、 7. 5mmol)をトルエン（30mL)に懸濁し、ピリジン（2mL)カロ えた。塩化 4 シァノベンゾィル（1. 24g、 7. 5mmol)のトルエン（30mL)懸濁液を 加え、 3. 5時間還流した。反応液を冷却後、水（50mL)を加え、酢酸ェチル (50m L X 2)で抽出した。その際、エマノレジョンが生成したためセライト濾過して除去した。 有機層を水、飽和食塩水（各 50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後 、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチルーへキサン力 再結晶することにより白桃色 針状結晶として XO— B18を得た（1. 18g、収率 57%)。
[0205] XO-B21
XO-B18 (l. 15g、 4. 15mmol)を 1—メチル 2 ピロリドン（30mL)に溶解し、 アジィ匕ナトリウム（810mg、 12. 46mmol)とトリエチノレアミン塩酸塩（1. 14g、 8. 28 mmol)をカ卩えてアルゴン雰囲気下にて 120°Cで 14時間撹拌した。反応液を冷却後 、水（60mL)をカ卩えて氷冷した。氷冷しながら 2molZL塩酸をカ卩えて pH3に調整し 、更に氷冷下 30分間撹拌した。生じた固体を濾取し、水洗した後、減圧下 60°Cで乾 燥した。粗生成物をテトラヒドロフラン一水力も再結晶することにより淡褐色固体として 0— 21を得た（1. 29g、収率 97%)。
[0206] XO-B50
XO-B45 (l. 74g、 4. 4mmol)をテトラヒドロフラン（40mL)に加熱溶解し、メタノ ール（lOmL)をカ卩えて室温で冷却した。 10%パラジウム 炭素（180mg)を加え、 水素雰囲気下にて室温で撹拌した。 32時間後、 10%パラジウム—炭素（180mg)を 追加し、更に 22時間撹拌した。触媒をセライト濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残 渣にエタノールをカ卩えて不溶物を濾取し、乾燥することにより白色固体として XO— B 50を得た（908mg、収率 68%)。
[0207] XO-CH131
シクロへキサノンシァノヒドリン（505mg、 4. 03mmol)をジクロロメタン（15mL)に 溶解し、 3, 4—ジヒドロ— 2H—ピラン（1. lmL、 12mmol)及び p—トルエンスルホン 酸一水和物（11. 5mg、 0. 060mmol)をカ卩えて室温でー晚撹拌した。反応液に酢 酸ェチルをカ卩え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。ろ液を濃縮、減圧乾燥後、褐色オイルを得た。
[0208] このオイル状物質をメタノール（20mL)に溶解し、塩酸ヒドロキシルァミン（0. 56g、 8. lmmol)、炭酸カリウム（1. l lg、 8. O3mmol)をカ卩え、加熱還流した。 5時間後、 少量の水を加えて析出物を溶解した後、さらに一晩加熱還流した。反応液に水をカロ え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。ろ液を濃縮、減圧乾燥することで、褐色固体を得た。
[0209] この褐色固体をトルエン（20mL)に溶解し、トリエチルァミン（0. 61mL、 4. 4mmo 1)を力卩え、そこへさらに 4—シァノベンゾイルクロリド（0. 675g、 4. 08mmol)のトルェ ン（10mL)懸濁液を添加した後、一晩加熱還流した。反応液に酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。ろ液を濃縮、減圧乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル 1 OOg、酢酸ェチル Zへキサン（1： 8) )で精製すること〖こより白色固体として XO— CH 131を得た（835mg、収率 59% (3工程））。
[0210] XO-CH133
XO-CH132 (48. 4mg、 0. 122mmol)をメタノーノレ（3. 5mL)【こ溶解し、 2mol ZL塩酸 (0. 2mL、 0. 4mmol)を滴下し、室温で 30分間撹拌した。反応残渣に水（ 30mL)をカ卩え、 1時間撹拌後、固体をろ取し、 60°Cで減圧乾燥することにより XO— CH133を淡黄色固体として得た（24. lmg、収率 63%)。
[0211] XO-TT359
シァノギ酸ェチル（4. 95mL、 50. 46mmol)をエタノール（lOOmL)に溶解し、ヒド ロキシルァミン塩酸塩（3. 86g、 55. 51mmol)と炭酸水素ナトリウム（6. 36g、 75. 6 9mmol)を加えて、 4時間加熱還流した。反応液の析出物を濾別し、濾液の溶媒を 減圧留去することにより XO— TT359を白色固体として得た（5. 76g、収率 86%)。
[0212] XO-TT414
XO-TT359 (5. OOg、 37. 88mmol)にトルエン（lOOmL)、 4—メトキシベンゾ- トリル（5. 64g、 34. O9mmol)をカ卩え、 5時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却 し、析出物をトルエン、へキサンで洗いながら濾取し、乾燥することにより XO— TT41 4を白色固体として得た（8. 88g、収率 90%)。
[0213] XO-TT415B
XO-TT414 (5. OOg、 19. 2mmol)をオルトキシレン（lOOmL)に溶解し、これに モレキュラーシーブス 3Aをカ卩え、 140°Cで 6時間加熱攪拌した。反応残渣を濾別し、 濾液にへキサンを加えることにより析出した固体を濾取、真空乾燥することにより、 X O— TT415Bを淡黄色固体として得た（3. 39g、収率 73%)。
[0214] XO-TT423
XO— TT415B (200mg、 0. 823mmol)にベンゼン（2mL)、シクロペンチルアミ ン（245 /z L、 2. 47mmol)をカ卩えて、 100°Cで 3時間攪拌した。反応液に水（200m L)、 2molZL塩酸（5mL)をカ卩え、これに酢酸ェチル（150mL)をカ卩ぇ抽出し、有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、 XO— TT423を 淡黄色固体として得た（229mg、収率 86%)。
[0215] (2.に関する合成）
XO-TT349
6—シァノニコチン酸（500mg、 3. 38mmol)をジメチルホルムアミド（15mL)に溶 解し、これに 1, 1—カルボ-ルジイミダゾール（547mg、 3. 38mmol)を加え、窒素 雰囲気下、室温で 1時間攪拌した。反応液に、ベンズアミドォキシム (460mg、 3. 38 mmol)を加え 50分攪拌後、更に 1, 1—カルボ-ルジイミダゾール（547mg、 3. 38 mmol)を加え、 120°Cで 22時間攪拌した。反応液に水（150mL)、 2molZL塩酸（ 15mL)を加え攪拌し、酢酸ェチル（200mL)で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン ：酢酸ェチル 4 : 1)で精製することにより、 XO—TT349を白色アモルファスとして得 た（316mg、収率 38%)。
[0216] XO-TT350
2, 5—ピリジンジカノレボン酸ジメチノレ（1. 26g、6. 45mmol)【こメタノーノレ（21. 3m L)、水酸化ナトリウム（274mg、 6. 85mmol)を加え、窒素雰囲気下、 90°Cで 3時間 攪拌した。反応温度を 70°Cにして、 2molZL塩酸（5. OmL)をカ卩ぇ 30分攪拌した後 、反応温度を 10〜15°Cに冷却し、析出物をメタノール水溶液 (66%)、次いで水で 洗いながら濾取し、 50〜60°Cで真空乾燥することにより、 XO— TT350を白色固体 として得た（825mg、収率 71%)。
[0217] XO-TT356
XO— TT352 (350mg、 1. 25mmol)にメタノーノレ（10mL)、 2mol/L水酸ィ匕ナト リウム水溶液（2. 5mL、 4. 98mmol)を加え、 70〜80°Cで 20分攪拌した。反応液に 2molZL塩酸（2. 6mL)、次いで水（50mL)をカ卩ぇ攪拌した後、析出した固体を水 で洗いながら濾取し 70〜80°Cで真空乾燥することにより、 XO— TT356を白色固体 として得た（319mg、収率 96%)。
[0218] XO-TT365
XO-TT356 (2. 00g、 7. 49mmol)をテトラヒドロフラン（150mL)【こ溶解し、 1, 1 カルボ-ルジイミダゾール（1. 34g、 8. 24mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で 70分攪拌した。反応液に 28%アンモニア水溶液（50mL)を加え更に 16時間攪拌し た。反応液に 2molZL塩酸 (40mL)、水（400mL)をカ卩ぇ攪拌後、更に 2molZL塩 酸（300mL)を加え (pH3〜4)攪拌し、析出物を濾取し、 80°Cで真空乾燥することに より得られた残渣に対し、塩化シァヌル（1. 35g)、ジメチルホルムアミド（50mL)、ァ セトニトリル（50mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で 4時間攪拌した。反応後の白色 析出物を濾取し、アセトン—水で再結晶を行うことにより、 XO— TT365を得た（1. 3 3g、収率 72%)。
[0219] XO-B181
チォ尿素（3. 81g、 50mmol)と 3 ブロモピルビン酸ェチル（5. 43mL、 25mmol )にエタノール (40mL)を加え 12時間還流した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮し た。残渣に水（lOOmL)をカ卩え、 2molZL水酸化ナトリウム水溶液をカ卩えて pHを 10 に調整した。生じた結晶を濾取し、減圧下 60°Cで乾燥することにより淡黄色板状結 晶として XO— B181を得た（3. 87g、収率 90%)。
[0220] XO-B187
亜硝酸 tブチル（1. 85g、 18mmol)と臭化銅（I) (2. 06g、 14. 4mmol)にァセトニ トリル（80mL)を加え、 XO— B181 (2. 06g、 12mmol)をカ卩えて室温で 2時間撹拌 した。更に 66°Cにして 1時間撹拌した。反応液を冷却後、不溶物をセライト濾過し、 濾液を 6molZL塩酸に注いで室温で 20分間撹拌した。水（140mL)を加え、酢酸 ェチル (80mL X 2)で抽出した。有機層を飽和食塩水 (40mL)で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（50g、ジクロロメタン一へキサン 2 : 1)で分離することにより白色針状結晶として XO— B187を得た（1. 71g、収率 60%)。
[0221] XO-B199
XO-B187 (l. 10g、 4. 66mmol)に ImolZL水酸化ナトリウム水溶液（6. 8mL )を加え、室温で 2. 5時間撹拌した。反応液を氷冷しながら 5molZL塩酸を加え、 p Hを 2から 3に調整した。生じた固体を濾取し、水洗後に減圧下 60°Cで乾燥すること により白色固体として XO— B199を得た。
[0222] XO-B202
XO— B199 (921mg、 4. 4mmol)に塩化チォ -ル（10mL)をカ卩え、 1時間還流し た後、反応液を減圧下で濃縮した。その際、ベンゼンを加えて共沸させた。生じた固 体を乾燥することにより黄白色針状結晶として XO— B202を得た（986mg、収率 98 %)。
[0223] XO-B209
XO— B205 (528mg、 1. 7mmol)をジメチルスルホキシド（5mL)に加熱溶解し、 シアンィ匕カリウム（123mg、 1. 89mmol)をカ卩えて 80°Cで 48時間還流した。反応液 を冷却後、水（50mL)を加え、酢酸ェチル（20mL X 3)で抽出した。有機層を水、飽 和食塩水（各 20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮 した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（10g、酢酸ェチルーへキサン 1 : 8)で 分離することにより黄色針状結晶として XO— B209を得た（57mg、収率 13%)。
[0224] (3.に関する合成）
XO-CH123
XO-CH127 (l. 07g、 3. 67mmol)をメタノール（15mL)に懸濁し、 2molZL水 酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、さらに水（20mL)、テトラヒドロフラン（30mL)をカ卩えて 40°Cで 1時間還流した。反応液を濃縮後、水を加え、氷水浴下 2molZL塩酸で pH 2に調整した。 1時間撹拌後、固体をろ取し、 60°Cで減圧乾燥した。粗生成物をテト ラヒドロフラン Z水に加熱溶解後、濃縮した。その混合液を室温で 2時間撹拌した後 固体をろ取し、 60°Cで減圧乾燥することにより白色固体として XO— CH123を得た（ 859mg、収率 88%
[0225] (実験例 4)
1. XO— TT271タイプのテトラゾール体合成
出発原料の 4 シァノベンズアルデヒドと、フエニルヒドラジンとの縮合反応によりァ ルデヒドヒドラゾンの XO—TT413を得た後、アクリル酸メチルとの 1, 3 双極子環化 付加、次いで酸ィ匕反応を行うことにより、ピラゾール XO— TT420を得た。その後、メ チルエステルを 2行程でアミドへと変換し、次 、でテトラゾールイ匕を行うことにより XO — TT433を得た。ピリジン溶媒中、ォキシ塩化リンによる脱水反応を行うことによりテ トラゾール基に影響を与えることなくシァノ化を行うことができた。最終的に目的の XO — TT461を 7行程、総収率 36%で得ることができた（下記式)。
Figure imgf000070_0001
[0226] シァノ基をカルボン酸に置き換えた XO—TT436を XO—TT422より合成した（下 式)。
Figure imgf000070_0002
[0227] 2.ピラゾール環の結合位置を栾椽した誘導体合成
XO— TT271のピラゾール環を回転させ結合位置を変換した誘導体の合成を行つ た。出発原料のァセトフエノンと、 4 ヒドラジノ安息香酸との縮合反応により、ヒドラゾ ンの XO—TT462を得た。次いでメチルエステルにした後、ビルスマイヤー反応によ る環化、ホルミルィ匕により XO— TT466を得た。最後にシァノ化、エステル加水分解 によって、最終目的物の XO— TT469を 5行程、総収率 17%で得ることができた（下 ti式)。
Figure imgf000071_0001
[0228] XO—TT469のカルボン酸をテトラゾール基に変換した化合物の合成を行った。基 本的な合成は先の XO— TT469と同様である力 最後の XO— TT472のシァノ化に 関しては、テトラゾール基を保護せずに反応を行い、低収率ではあるが目的の XO— TT473を合成することができた（下記式)。
Figure imgf000071_0002
[0229] XO—TT469の 4 ベンゼンカルボン酸を、チアゾールカルボン酸へ変換した化合 物の合成を行った。 2—クロロアセト酢酸ェチルと、チォセミカルバジドとの縮合反応 により、チアゾールヒドラジンの XO—TT475を得た。次に、先に示した方法により、 2 行程で 3 ホルミルピラゾールの XO—TT479— 1を得た。最後にシァノ化、次いで ェチルエステルを加水分解することによって、最終目的物の XO— TT484を得ること ができた (下記式) (
Figure imgf000072_0001
XO— TT469のピラゾール環の 5位にメチル基を導入した化合物の合成を行った 1—フエ二ルー 1， 3 ブタンジオンとヒドラジンとの縮合反応により、ピラゾール XO- TT485を得た。次に 4—フエ二ルカルボン酸ユニットを導入した（下記式)。
Figure imgf000072_0002
[0231] XO— ΤΤ486Αのホルミル化を行い、 XO— ΤΤ499を得た。更に、引き続き 2行程 により、最終目的物の XO—TT507を得ることができた（下記式)。
Figure imgf000072_0003
[0232] XO— TT469の末端ベンゼンをチォフェンに変換した誘導体の合成を行った。ま ず、 2 ァセチルチオフェンと 4 ヒドラジノ安息香酸との縮合反応をェチルエステル 化を伴いながら行い、 XO—TT500を得た。次いで定法により最終目的物の XO—T T508を得た（下記式)。
Figure imgf000073_0001
3. XO— TT469タイプ合成法の短縮
2，一クロロアセトフヱノンと 4—フエ二ルカルボン酸ユニットとの縮合反応に際し、 2m olZL塩酸：エタノール = 1： 5の条件で反応を行!/、、 目的のカルボン酸ヒドラゾンであ る XO— TT520を得た。次いで、カルボン酸を保護することなくビルスマイヤー反応 を行った。結果、ピラゾール環を形成し、且つホルミル化された XO—TT522を得る ことができた。次いでシァノィ匕を行うことによって、最終目的物の XO— TT524を得る ことができた（下記式)。
Figure imgf000073_0002
4， 一メチルァセトフエノンを溶媒のエタノールのみで反応を行ったところ、 目的の力 ルボン酸ヒドラゾン (XO— TT534)を得ることができた。引き続き定法により最終 目的物の XO—TT537を得た（下記式)。
Figure imgf000073_0003
以下に、上記合成 1.及び 2.の詳細を記載する。
(上記 1.の合成）
XO-TT413
4—シァノベンズアルデヒド（5. 00g、 38. lmmol)、フエ-ルヒドラジン（4. 12g、 3 8. lmmol)にエタノール（50mL)をカ卩え、 100°Cでー晚攪拌した。反応液に水（30 OmL)を加え攪拌し、析出してきた固体を濾取し、 90°Cで真空乾燥後、エタノール— 水で再結晶することにより XO— TT413を黄色固体として得た（7. 826g、収率定量 的)。
[0236] XO-TT420
XO-TT413 (2. 50g、 11. 3mmol)をメタノール（150mL)に溶解し、室温で攪 拌しながら、これにクロラミン一 T(2. 81g、 12. 4mmol)、アクリル酸メチル（5. 08m L、 56. 6mmol)を順次カ卩え、窒素雰囲気下、 80分間加熱還流した。反応液のメタノ ールを減圧により 8割程度留去後、水（500mL)を加え、酢酸ェチル (400mL X 2) で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にニ酸化マンガ ン（15g)、ベンゼン（80mL)を加え、一晩加熱還流し、セライトで沈殿物を濾別後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル)で精製後、更に、へキサ ン—酢酸ェチルで再結晶をすることにより XO—TT420を得た（1. 75g、収率 51%)
[0237] XO-TT422
XO— TT420をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、炭酸ナトリウム（70mg、 0. 66 Ommol)、水（3mL)をカ卩え、室温で攪拌後 1, 4—ジォキサン（3mL)、更に炭酸ナト リウム（280mg、 2. 64mmol)を加え、 80。Cで 4曰間攪拌した。反応液に水（200mL ) , 2molZL塩酸（20mL)をカ卩ぇ攪拌し、酢酸ェチル（300mL)で抽出し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより XO—TT422を白色固体として 得た（213mg、収率定量的)。
[0238] XO-TT432
XO— TT422 (500mg、 1. 73mmol)をテトラヒドロフラン（50mL)【こ溶解し、 1, 1 , 一カルボ-ルジイミダゾール（309mg、 1. 90mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温 で 90分間攪拌した。その後反応液に 28%アンモニア水溶液（5mL)を加え、そのま ま 15時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、真空乾燥することに より XO— TT432を得た（438mg、収率定量的）。
[0239] XO-TT433
XO— TT432 (430mg、 1. 49mmol)を 1—メチル— 2—ピロリドン（10mL)に溶解 し、アジィ匕ナ卜リウム（291mg、 4. 48mmol)、卜リエチルァミン塩酸塩（421mg、 2. 9 9mmol)を加え、 120°Cで 2. 5時間攪拌した。反応液に水（150mL)、 2molZL塩 酸（10mL)を加え攪拌し、析出した固体を濾取、 80°Cで真空乾燥することにより XO — TT433を得た（474mg、収率 96%)。
[0240] XO-TT461
XO— TT433 (470mg、 1. 42mmol)にピリジン（15mL)をカ卩え、窒素雰囲気下、 氷冷下で攪拌しながら、ォキシ塩化リン (0. 400mL)を滴下し、 90分間攪拌した。反 応液に水（250mL)を加え攪拌し、析出した固体を濾取し、アセトン—水で再結晶す ることにより XO— TT461を淡黄色固体として得た（325mg、収率 73%)。
[0241] (上記 2.の合成）
XO-TT462
ァセトフエノン（1. OOg、 8. 32mmol)に酢酸（20mL)、水（2mL)をカ卩ぇ攪拌しな がら、 4—ヒドラジノ安息香酸（1. 27g、8. 32mmol)を加え、 100°Cで 21時間攪拌し た。反応液に水（200mL)をカ卩え、攪拌することにより析出した固体を濾取、 80°Cで 真空乾燥することにより XO— TT462を褐色固体として得た（900mg、収率 43%)。
[0242] XO-TT463
XO— TT462 (800mg、 3. 15mmol)をメタノール（lOOmL)に溶解し、濃硫酸（1 mL)をカ卩え、 30時間加熱還流した。反応液に水をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 5： 1〜3： 1)で精製することにより XO— TT463を淡黄色固 体として得た (465mg、収率 55%)。
[0243] XO-TT466
ォキシ塩化リン（0. 400mL)、ジメチルホルムアミド（3mL)の混合液を、窒素雰囲 気下、 0°Cで 30分間攪拌した後、 XO— TT463 (460mg、 1. 72mmol)を加え、室 温で 12時間攪拌した。反応液に水（200mL)をカ卩えて攪拌することにより析出した固 体を濾取、 80°Cで真空乾燥することにより XO— TT466を淡黄色固体として得た (4 56mg、収率 87%)。
[0244] XO-TT468 XO— TT466 (400mg、 1. 31mmol)にギ酸（5. OmL)、ギ酸ナトリウム（177mg、 2. 61mmol)、ヒドロキシァミン塩酸塩（109mg、 1. 57mmol)をカ卩えて、窒素雰囲 気下、 45分間加熱還流した。反応液に水（150mL)を加え攪拌、酢酸ェチル（200 mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 5： 1〜3： 1)で精製することにより XO—TT468を淡黄色固体として得た（338mg、収率 85%)。
[0245] XO-TT469
XO— TT468 (330mg、 1. O9mmol)を 1, 4—ジォキサン（20mL)に溶解し、炭 酸ナトリウム（577mg、 5. 45mmol)、水（5mL)をカロえ、 80°Cで攪拌した。反応液に 水（150mL)、 2molZL塩酸（30mL)をカ卩ぇ攪拌し、析出した固体を濾取、真空乾 燥することにより XO— TT469を白色固体として得た（306mg、収率 97%)。
[0246] XO-TT475
2—クロロアセト酢酸ェチル（2. OOg、 12. 2mmol)をエタノールに溶解し、チォセミ カルバジド塩酸塩（1. 55g、 12. 2mmol)を加え、 75°Cで 1時間攪拌した。反応液に 水（200mL)と 5molZL水酸化ナトリウム水溶液（50mL)を加えて、酢酸ェチル (25 OmL X 2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をエタ ノール—水で再結晶することにより XO— TT475を赤褐色固体として得た (439mg、 収率 18%)。
[0247] XO-TT484
XO— TT482 (201mg、 0. 595mmol)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、水 酸化リチウム 1水和物（37. 4mg、 0. 892mmol)、水（2mL)をカ卩え、室温で 15時間 攪拌した。反応液に水（200mL)を加え、濃塩酸を加え溶液を酸性にし、酢酸ェチ ル（200mL)で抽出し、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン—水で再結晶 することにより XO— TT484を淡緑色固体として得た（112mg、収率 61%)。
[0248] XO-TT485
1—フエ-ルー 1, 3—ブタンジオン（2. OOg、 12. 3mmol)をエタノールに溶解し、 ヒドラジン 1水和物（1. 80mL、 37. Ommol)を加え、 80°Cで 3時間攪拌した。反応 液中のエタノールを 8割程度減圧留去し、水（200mL)をカ卩え、析出した固体を濾取 し、 80°Cで真空乾燥することにより XO— TT485を白色固体として得た（1. 88g、収 率 97%)。
[0249] XO-TT486A
XO— TT485 (300mg、 1. 90mmol)をジメチルスルホキシド（10mL)に溶解し、 これに 40%フッ化カリウム アルミナ（600mg)、 4 フルォロ安息香酸メチル（492 mL、 3. 80mmol)、 18 クラウン— 6 (100mg、 0. 380mmol)を加え、 120。Cで 2 日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル= 10 : 1〜5 : 1)で精製することにょり 0—丁 T486Aを白色固体として得た（64. 9mg、収率 12%)。
[0250] XO-TT5QO
2 ァセチルチオフェン（1. OOg、 7. 93mmol)をエタノール（30mL)に溶解し、 4 ヒドラジノ安息香酸（1. 21g、 7. 93mmol)、 5molZL塩酸（2mL)をカ卩えて、 100 °Cで 23時間攪拌した。反応液に水（200mL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mL)で抽出 し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸 ェチル =4： 1)で精製することにより XO— TT500を黄色固体として得た（781mg、 収率 34%)。
[0251] (実験例 5)
1. XO— B188の合成
チォベンズアミドと臭化 4 シァノフエナシルを用 Vヽ、縮合 ·環化させてチアゾール 体である XO— B184を得た (収率 93%)。引き続きテトラゾールイ匕を行い、最終目的 物である XO— B 188を合成した (収率 90%、下記式)。
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000077_0002
2. XO— B212の合成
塩化 4 -シァノベンゾィルと 2 アミノアセトフヱノン塩酸塩を用 、てアミド化し、得ら れた XO— B195 (収率 97%)をォキシ塩化リンで脱水環化してォキサゾール体であ る XO— B207を得た (収率 92%)。引き続きテトラゾール化を行い、最終目的物であ る XO— B212を合成した（収率 90%、下記式)。
Figure imgf000078_0001
3. XO— B213の合成
ベンズアミドと臭化 4—シァノフエナシルを用い、トルエン一ベンゼン中、塩基を添 加せずにディーンスタークを付けて 155時間加熱還流したところ、ォキサゾール体で ある XO— B186を得た (収率 31%)。引き続きテトラゾールイ匕を行い、最終目的物で ある XO— B213を合成した（収率 93%、下記式)。
Figure imgf000078_0002
4. XO— B228の合成
塩化 4 シァノベンゾィルをアンモニアと反応させて XO -B217を得た（収率 96% )後、臭化フエナシル、モレキュラーシーブス 3Aを加え、ジォキサン中でディーンスタ ークを用いて 140時間加熱還流してォキサゾール体である XO— B219を得た（収率 10%) o引き続きテトラゾールイ匕を行い、最終目的物である XO B228を合成した（ 収率 84%、下記式)。
Figure imgf000079_0001
5. XO— B235の合成
まずは 1 , 4 ジシァノベンゼンをモノチオアミド化して XO— B225を得た（収率 41 %、下記式)。
Figure imgf000079_0002
XO-B225 XO-B225-1
Iき続き XO B225と臭化フエナシル用 、て縮合 ·環化してチアゾール体である X 0— B234を得た (収率 55%)後にテトラゾールイ匕を行い、最終目的物である XO— B 235を合成した（収率 99%、下記式)。
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0002
以下、上記合成における詳細を記載する c
XO— B217の^
Figure imgf000080_0003
XO-B217
アンモニア水（28%) 20mLに塩化 4—シァノベンゾィル 1. 66g (10mmol)をカロえ 、室温で 1時間撹拌した。反応液に水（30mL)をカ卩えて酢酸ェチル（100mL + 30m L X 2)で抽出した。なお、酢酸ェチル lOOmLで抽出する際、少し加熱して溶解させ た。有機層を水、飽和食塩水（各 40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後に減圧下で濃縮することにより白色針状結晶として XO— B217を得た（1. 41g、 収率 96. 3%)。
XO— B225の^^
Figure imgf000080_0004
XO-B225 XO-B225-1
41.6% 20.0%
1, 4—ジシァノベンゼン 2. 56g (20mmol)とチオアセトアミド 1. 80g (24mmol)に 塩化水素飽和ジメチルホルムアミド 50mLを加え、アルゴン雰囲気下にて 45°Cで 22 時間撹拌した。反応液を冷却後、水（150mL)を加えて酢酸ェチル（100mL X 2)で 抽出した。有機層を水（50mL X 2)、飽和食塩水（50mL)で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を 濾取することにより赤褐色固体として XO— B225— 1を得た（784mg、収率 20. 0 %)。また、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（80g、酢酸ェチルーへキサン 1 : 2)で分離することにより赤橙色針状結晶として XO— B225を得た（1. 35g、収率 41 . 6%)。
XO— B195の^^
Figure imgf000081_0001
塩化 4—シァノベンゾィル 1. 66g (10mmol)を酢酸ェチル 40mLに懸濁し、 2—ァ ミノァセトフエノン塩酸塩 1. 72g (10mmol)をカ卩えて氷冷した。酢酸ナトリウム 4. 92g (60mmol)水溶液を 16分間かけて滴下し、更に氷冷下で 1. 5時間撹拌した。反応 液に水（20mL)を加え、酢酸ェチル（100mL+ 20mL)で抽出した。なお、酢酸ェ チル lOOmLで抽出する際、少し加熱して溶解させた。有機層を水、飽和食塩水（各 40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣を 酢酸ェチル一へキサン力 再結晶することにより白色針状結晶として XO— B195を 得た（2. 57g、収率 97. 3%)。
XO— B207の^^
Figure imgf000081_0002
XO-B1951. 19g (4. 5mmol)をクロ口ホルム 20mLに加熱溶解し、ォキシ塩化リ ン 840 μ L (9mmol)をカ卩えて 92時間還流した。反応液を冷却後、残渣に水（20mL )をカ卩えてジクロロメタン（20mL X 2)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各 20m L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をジクロ口 メタン一へキサン力 再結晶することにより淡黄色針状結晶として XO— B207を得た (1. 02g、収率 91. 6%)。
[0261] 5. XO— B184の^^
Figure imgf000082_0001
チォベンズアミド 1. 37g (10mmol)、臭化 4 シァノフエナシル 2. 59g (l lmmol) と酢酸ナトリウム 902mg (l lmmol)にエタノール 20mLを加え、 5時間還流した。反 応液を減圧下で濃縮し、残渣に水（30mL)をカ卩えて酢酸ェチル（30mL X 2)で抽出 した。有機層を水、飽和食塩水（各 20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（80g、ジクロ ロメタン一へキサン 1： 1)で分離することにより白色針状結晶として XO— B184を得た (2. 43g、収率 92. 7%)。
XO— B188の^^
Figure imgf000082_0002
XO-B184 (l. 31g、 5mmol)を 1—メチル 2 ピロリドン 20mLに溶解し、アジ 化ナトリウム 975mg (15mmol)とトリエチルァミン塩酸塩 1. 38g (10mmol)をカ卩えて アルゴン雰囲気下にて 120°Cで 8時間撹拌した。反応液を冷却後、水 (40mL)をカロ えて氷冷した。氷冷しながら 2molZL塩酸を加えて pH3に調整し、更に冷蔵庫内に 放置した。生じた固体を濾過し、水洗浄した後、減圧下 60°Cで乾燥した。粗生成物 をアセトン—水力も再結晶し、減圧下 60°Cで乾燥することにより淡褐色針状結晶とし て XO— B188を得た（1. 37g、収率 89. 5%)。
[0263] (実験例 6)
1)XO— B305の合成
N フエ-ルグリシンとプロピオール酸ェチルを原料にピロール体である XO -B27 5を得た (収率 52%)後、ホルムアミドを用いてエステルをアミドに変換し、 XO-B28 6を得た（収率 64%)。得られた XO— B286をローソン試薬によりチオアミド 化して XO— B295を得た（収率 92%)後、 2—クロロアセト酢酸ェチルと縮合させて チアゾール体である XO— B299を得た（収率 95%)。引き続きエステルの加水分解 を行い、最終目的物である XO— B305を合成した (収率 98%、下記式)。
EtOOC,
N、ノ COOH HC≡CCOOEt， <CF3C0)。0 N -CF HCONH2 , NaOMe
Figure imgf000083_0001
toluene DMF , MeOH XO-B275
Figure imgf000083_0002
X0-B299 XO-B305 2) 0— 8317の合成
1, 1, 1—トリフルオロー 3—フエ-ルー 2—プロパノンを用いて Vilsmeier反応を行 V、、得られた XO -B273- 1と XO— B273— 2の混合物をメルカプト酢酸ェチルと反 応させてチォフェン体である XO— B280を得た。続いて先と同様にアミド化（収率 48 %)、チオアミド化（収率 97%)を経て XO— B307を得た。引き続き 2—クロロアセト酢 酸ェチルと縮合させてチアゾール体である XO -B312を得た (収率 67%)後、エステ ルの加水分解を行って最終目的物である XO— B317を合成した (収率 93%、下記 式)。
Figure imgf000084_0001
XO-B273-1 XO-B273-2 XO-B280
Figure imgf000084_0002
XO-B312 XO-B317
[0265] 以下、上記合成における各化合物の詳細を記載する。
XO— B275の合成
Figure imgf000084_0003
XO-B275
N—フエ-ルグリシン 3. 02g (20mmol)とプロピオール酸ェチル 2. 94g (30mmol )をトルエン 40mLに懸濁し、アルゴン雰囲気下にて氷冷した。無水トリフルォロ酢酸 6. 2mL (44mmol)を滴下し、室温にして撹拌した。 1時間後、ゆっくりと 3時間かけ て 130°Cまで昇温し、更に 130°Cで 3時間還流した。反応液を冷却後、エーテル (40 mL)を加え、水（50mL X 3)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50mL X 2)、飽和食 塩水（50mL)で洗浄した。その際、不溶物が生成したのでセライト濾過した。有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（120g、エーテル キサン 1 : 20)で分離することにより黄色オイ ルとして XO— B275を得た（2. 95g、収率 52. 1%)。
[0266] 2)_XO— B286の:^ EtOO
Figure imgf000085_0001
XO-B275
XO-B275 (2. 89g、 10. 2mmol)とホルムアミド 1. 2mL (30mmol)をジメチルホ ルムアミド 5mLと混合し、アルゴン雰囲気下にて 100°Cで撹拌した。ナトリウムメトキシ ド（28%メタノール溶液） 1. 3mL (6. 3mmol)を 8分間かけて滴下し、更に 100°Cで 撹拌した。 1. 5時間後にナトリウムメトキシドメタノール溶液 (0. 8mL)を追加し、更に 11. 5時間撹拌した。反応液を冷却後、水（30mL)をカ卩えて酢酸ェチル (40mL X 2 )で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各 15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣にエーテルを加え、不溶物を濾取すること により白色針状結晶として XO— B286を得た（1. 67g、収率 64. 2%)。
[0267] 3)XO— B273の合成
Figure imgf000085_0002
ジメチルホルムアミド 7. 5mLを氷冷し、アルゴン雰囲気下にてォキシ塩化リン 3. 7 5mL (40mmol)を 10分間かけて滴下した後、室温にして撹拌した。 1時間後、 1, 1 , 1—トリフルオロー 3—フエ-ルー 2—プロパノン 2. 50g (13. 3mmol)のジメチルホ ルムアミド溶液 0. 5mLをカ卩え、 70°Cで 20時間撹拌した。反応液を冷却後、氷水（75 mL)に注ぎ、エーテル（50mL X 2)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各 30mL )で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（25g、へキサン)で分離することにより淡黄色オイルとし て XO— B273— 1と XO— B273— 2の混合物を得た
(2. 56g、収率 82. 1%)。
[0268] 4)_XO— B280の:^ F3C 、s, COOEt
Figure imgf000086_0001
XO-B273-1 XO-B273-2 XO-B280
水素ィ匕ナトリウム 500mg (12. 5mmol)をペンタン 10mL X 3で洗浄し、テトラヒドロ フラン 20mLを加えて懸濁した。アルゴン雰囲気下にて氷冷しながら 25°C以下で 2— メルカプト酢酸ェチル 1. 37mL (12. 5mmol)を 5分間かけて滴下した。 XO— B273 1と XO— B273— 2の混合物 2. 55 g (10. 9mmol)のテトラヒドロフラン溶液 5mL を加え、室温で 21時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液（25mL)を 加えた後、水（50mL)を加えてエーテル（50mL X 2)で抽出した。有機層を飽和食 塩水（30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（100g、ジクロロメタン一へキサン 1 : 6)で分 離することにより無色才ィノレとして XO— B280を得た（1. 39g、収率 42. 5%)。
(実験例 7)
1. XO— B306の合成
4 クロ口カルボ-ル安息香酸メチルを 2 アミノアセトフエノン塩酸塩を用 、てアミ ド化し、得られた XO— B263を、硫黄化試薬 (XO— B243)を用いてチアゾール体で ある XO -B264に変換した。続!、てチアゾールの 4位を臭素化して XO— B277を合 成した（下記式)。
Figure imgf000086_0002
続いて XO— B277の臭素をシァノ基に変換し、得られた XO- B296をジォキサン— 水中 24時間加熱還流し、最終目的物である XO— B306を合成した (収率 88%、下
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
XO-B306
[0271] 2. XO— B290の合成
先に合成した XO— B277のエステルを加水分解することにより最終目的物である X O— B290を合成した（収率 96%、下記式)。
Figure imgf000087_0003
XO-B277 XO-B290
[0272] 3. XO— B320の合成
グリシンをイソブチルエステル化し、得られた XO— B266 (収率 95%)を 4—クロ口 カルボニル安息香酸メチルを用いてアミドィ匕して XO— B278を得た (収率 92%)。続 V、て硫黄化試薬 (XO— B243)を用い、チオアミド体である XO - B284 - 1を単離し た (収率 93%)。
Figure imgf000088_0001
XO-B266
Figure imgf000088_0002
XO-B284-1 引き続き、 XO— B284— 1を無水酢酸中 255時間加熱還流することにより、チアゾ ール体である XO— B284を得た（収率 25%)後、チアゾールの 4位を臭素化して XO — B308を合成した (収率 89%)。弓 Iき続き XO— B308の臭素をシァノ基に 変換し、得られた XO— B314 (収率 54%)のエステルを加水分解して最終目的物で ある XO— B320を合成した（収率 95%、下記式)。 additive NBS
Figure imgf000088_0003
toluene DMF
XO-B284-1 XO-B284
Figure imgf000088_0004
XO-B308 XO-B314
Figure imgf000088_0005
XO-B320 4. XO— B327の^^ a シァノケィ皮酸とトシルメチルイソシアニドを反応させてピロール体である XO— B315を得た (収率 88%)後、 4 フルォロ安息香酸メチルとカップリングすることによ り XO— B321を得た (収率 41%)。引き続きエステルの加水分解を行って最終目的 物である XO— B327を合成した (収率 94%、下記式)。
Figure imgf000089_0001
XO-B321 XO-B327
5. XO— B342— 3の合成
グリシンェチルエステルを塩化 p トルオイルを用いてアミド化し、得られた XO— B 298 (収率 90%)をローソン試薬によりチオアミド化して XO— B303を得た（収率 81 %)。続 、てテトラフルォロホウ酸トリメチルォキソ -ゥムで処理してチォイミデートであ る XO— B316 (収率 98%)にし、塩化ベンゾィルと反応させてォキサゾール体である XO - B318を合成した (収率 62%)。弓 Iき続きエトキシカルボ-ル基をアミドに変換し 、脱水してシァノ体である XO— B330を得た (収率 94%、下記式)。
Figure imgf000089_0002
XO-B318 XO-B324 XO-B330 引き続きメチル基を 2. 5当量の N—プロモスクシンイミドにより臭素化し、ブロマイド の混合物を得た。そのまま加水分解を行うことにより最終目的物である XO— B342— 3を合成した（2工程収率 16%、下記式)。
Figure imgf000090_0001
XO-B333-1 + XO-B333-2 XO-B342 XO-B342-3
6. XO— B345の合成
p -トルアルデヒドをシァノヒドリンとし、塩化ベンゾィルを用 、てエステル化して XO — B334を得た（収率 83%)。続!、てアクリロニトリルへ Michael付加させた後に転位 させ、ジケトン体である XO— B338を合成した (収率 41%)。引き続き酸性条件下で 環化し、得られた XO— B340 (収率 62%)のエステルを加水分解することにより最終 目的物である XO— B345を合成した (収率 86%、下記式)。
Figure imgf000090_0002
XO-B345 7. XO— B359の合成
DL— 2 フエ-ルグリシンを還元的ァミノ化により N ベンジル化し、 XO - B344 を得た（収率 88%)後、得られた XO— B344のカルボキシル基もべンジルエステル で保護して XO— B349を得た（収率定量的）。続、て 4 クロ口カルボニル安息香酸 メチルを用いてアミドィ匕し (収率 71%)、接触還元によりエステルのみ脱保護した (収 率定量的）。引き続き XO— B354を無水トリフルォロ酢酸で処理し、ォキサゾール体 である XO— B356を得た（収率 67%)後、 XO— B356のエステルをカ卩水分解するこ とにより最終目的物である XO— B359を合成した (収率 96%、下記式)。
Figure imgf000091_0001
XO-B356 XO-B359
8. XO— B361の合成
シァノベンゼンとァセトニトリルを反応させてェナミン体である XO— B346を得た（収 率 60%)。一方、 4 クロ口カルボ-ル安息香酸メチルをモルホリンを用いてアミドィ匕 し (収率 86%)、ローソン試薬でチオアミドィ匕して XO— B353を合成した (収率定量 的）。続いて XO— B353を臭素で処理してスルフランとし、 XO— B346を反応させる ことによりチアゾール体である XO— B357を得た（収率 35%)。引き続きエステルを 加水分解することにより最終目的物である XO— B361を合成した (収率 86%、下記 式)。
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
XO-B361
9. XO— B366の合成
トルイジンをジァゾィ匕し、ベンゾィル酢酸ェチルと反応させて XO— B348を得た（収 率定量的）後、塩化銅を用いてトリァゾール体である XO— B351を得た (収率 89%) 。続いてエトキシカルボ-ル基をアミドに変換し (収率 92%)、脱水してシァノ基に変 換して XO— B358を得た (収率 88%)。引き続きメチル基を臭素化し、ブロマイドの 混合物を得た（XO— B362収率 5%、 XO— B362— 2収率 8%)。そのままカ卩水分解 を行うことにより最終目的物である XO— B366を合成した (収率 19%、下記式)。
Figure imgf000092_0003
AcONa, EtOH, benzene
XO-B348
Figure imgf000093_0001
R=Br3C ： XO-B362 XO-B366
R=B2rCH： XO-B362-2
[0281] 以下に、上記合成 1.〜9.の詳細を記載する。
1)_ΧΟ— B263の:^
Figure imgf000093_0002
4 クロ口カルボ-ル安息香酸メチル 1. 99g (10mmol)を酢酸ェチル 40mLに懸 濁し、 2 アミノアセトフエノン塩酸塩 1. 72g (10mmol)をカ卩えて氷冷した。酢酸ナト リウム 4. 92g (60mmol)水溶液 20mLを 13分間かけて滴下し、氷冷下 30分間撹拌 した。反応液に水（20mL)を加え、酢酸ェチル（50mL + 20mL)で抽出した。その 際、溶解性が悪いため少し加熱した。有機層を水、飽和食塩水（各 30mL)で洗浄し 、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮することにより白色針状結晶と して XO— B263を得た（2. 92g、収率 98. 1%)。
[0282] 2)_XO— B264の:^
Figure imgf000093_0003
XO-B263 (l. 55g、5. 2mmol)をテトラヒドロフラン 20mLに加熱溶解し、 XO— B243 (2. 14g、 5. 2mmol)をカ卩えて室温で撹拌した。 30分後加熱し、 16時間還流 した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（130g、ジクロロメタン)で分離することにより白色針状結晶として XO— B264を得た（1. 01g、収率 65. 6%)。
[0283] 3)_XO— B277の:^
Figure imgf000094_0001
XO— B264 (476mg、 1. 6mmol)をジメチルホルムアミド 7. 5mLに加熱溶解し、 N—ブロモスクシンイミド 287mg (l. 6mmol)のジメチルホルムアミド溶液 7. 5mLを 加えて 100°Cで撹拌した。 14時間後、 N—ブロモスクシンイミド（143mg)を追カロし、 更に 6時間 100°Cで撹拌した。反応液を冷却後、水 (40mL)を加え、酢酸ェチル（2 0mL X 2)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各 15mL)で洗浄し、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（10g、ジクロロメタン一へキサン 1： 1)で分離することにより白色針状結晶として X O— B277を得た（251mg、収率 53. 1%)。
[0284] 4)_XO— B296の:^
Figure imgf000094_0002
XO-B277 XO-B296
XO— B277 (185mg、 0. 49mmol)を 1—メチル— 2—ピロリドン 2. 5mLに加熱溶 解し、シアン化亜鉛 174mg (l. 49mmol)とテトラキストリフエ-ルホスフィンパラジゥ ム（0) 57mg (0. 049mmol)をカ卩えてアルゴン雰囲気下にて 160°Cで 2時間撹拌し た。反応液を冷却後、不溶物をセライト濾過し、酢酸ェチル (60mL)で洗浄した。濾 液を水、飽和食塩水（各 20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減 圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15g、ジクロロメタン一へ キサン 1 : 1)で分離することにより白色針状結晶として XO— B296を得た（ 142mg、 収率 89. 5%) o
[0285] ^IXO— B266の:^
,OH , TsOH H20
H2N COOH H2 0、
benzene O sOH
94.5%
XO-B266
グリシン 3. 75g (50mmol)、 p—トルエンスルホン酸一水和物 11. 40g (60mmol) 、 2—メチル 1—プロパノール 10mL (109mmol)にベンゼン 50mLを加え、ディー ンスタークを付けて水を除去しながら 14時間還流した。反応液を冷却後、エーテル（ 80mL)とへキサン (80mL)をカ卩え、冷蔵庫で保管した。生じた結晶を濾取し、減圧 下で乾燥することにより白色板状結晶として XO— B266を得た（14. 32g、収率 94. 5%) 0
[0286] 6)_XO— B284の:^
Figure imgf000095_0001
XO-B284- K2. 53g、 8. 2mmol)にトノレェン 25mLと無水酢酸 0. 5mLをカロえ 、 255時間還流した。反応液を冷却後、水（50mL)を加え、酢酸ェチル（30mL X 2) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水（各 20mL) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（70g、エーテル一へキサン 1 :4及び 1 : 1)で分離すること により黄色針状結晶として XO— B284を得た（606mg、収率 25. 4%)。
[0287] 7)_XO— B315の:^
Figure imgf000095_0002
水酸化カリウム 2. 96g (45mmol)をメタノール 30mLに溶解し、氷冷した c ァノケィ皮酸 1. 73g (10mmol)をカ卩え、氷冷下 30分間撹拌した。トシルメチルイソシ アニド 2. 05g (10. 5mmol)のジクロロメタン溶液 15mLを 5°C以下で 17分間かけて 滴下し、更に氷冷下 1時間撹拌した。反応液に水（10mL)を加えて不溶物を溶解し 、 10%塩酸を加えて pH8に調整した。減圧下で有機溶媒を留去し、残渣に水（20m L)をカ卩えて室温で 30分間撹拌した。生じた固体を濾取した後に水洗し、減圧下 60 °Cで乾燥することにより淡褐色板状結晶として XO— B315を得た（1. 48g、収率 88 . 1%)。
[0288] 8)_XO— B321の:^
Figure imgf000096_0001
XO— B315 (672mg、 4mmol)をジメチルホルムアミド 10mLに溶解し、氷冷した。 水素ィ匕ナトリウム（60%油性） 192mg (4. 8mmol)を少量ずつ加えた後、 4 フルォ 口安息香酸メチル 520 μ L (4mmol)を加え、アルゴン雰囲気下にて 150°Cで 2時間 撹拌した。反応液を冷却後、冷 ImolZL塩酸（50mL)に注ぎ、酢酸ェチル（50mL X 2)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各 25mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (4 Og、ジクロロメタン)で分離することにより白色針状結晶として XO— B321を得た (49 9mg、収率 41. 3%)。
[0289] 9)_XO— B316の:^
Figure imgf000096_0002
XO-B303 (1. 19g、 5mmol)をジクロロメタン 15mLに溶解し、 78°Cに冷却し た。テトラフルォロホウ酸トリメチルォキソ -ゥム（90%) 872mg (5. 3mmol)を加え、 アルゴン雰囲気下で撹拌した。すぐに冷却を中止し、 2時間で 0°Cまで昇温した後、 更に氷冷下 30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15mL)を 加え、有機層を分離した。その際、白濁していたのでジクロロメタンをカ卩えた。水相は ジクロロメタン（15mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水（15mL)で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮することにより黄色オイルとして X O— B316を得た（1. 24g、収率 98. 2%)。
[0290] 10) 0— B318の^
Figure imgf000097_0001
XO-B316 (l. 22g、 4. 86mmol)とジクロロメタン 15mLを混合し、トリェチルアミ ン 3. 4mL (24. 4mmol)と塩化ベンゾィル 2. 8mL (24. lmmol)をカ卩えてアルゴン 雰囲気下にて室温で 8時間撹拌した。反応液に水（40mL)を加え、ジクロロメタン（2 OmL X 2)で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮し た。残渣にエーテルを加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（100g、ジクロロメタン一へキサン 1 : 2)で分離すること により黄色針状結晶として XO— B318を得た（919mg、収率 61. 6%)。
[0291] 11)ΧΟ— Β324の合成
Figure imgf000097_0002
XO-B318 XO-B324
XO— B318 (885mg、 2. 88mmol)をジメチルホルムアミド 2mLに加熱溶解し、ホ ルムアミド 340 μ L (8. 57mmol)をカ卩えてアルゴン雰囲気下にて 100°Cで撹拌した 。ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液） 360 L (l. 75mmol)を 2分間かけて滴 下した。固体が生成して撹拌が困難になったのでジメチルホルムアミド（2mL)を追加 し、 100°Cで 11時間撹拌した。反応液を冷却後、水（20mL)を加えて酢酸ェチル (4 0mL + 20mL)で抽出した。有機層を水、飽和食塩水（各 20mL)で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン -へキサン 力も再結晶することにより白色針状結晶として XO— B324を得た（693mg、収率 86 . 4%)。
[0292] l^lJ O— B330の^
Figure imgf000098_0001
XO-B324 XO-B330
XO— B324 (660mg、 2. 37mmol)をピリジン lOmLに加熱溶解し、氷冷した。ォ キシ塩ィ匕リン 440 L (4. 73mmol)を少しずつ加え、室温にして 1時間撹拌した。反 応液を氷冷しながら水（30mL)を少しずつ加え、酢酸ェチル（20mL X 2)で抽出し た。有機層を水、飽和食塩水（各 15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15g、ジクロロメ タン一へキサン 1 : 2)で分離することにより白色針状結晶として XO— B330を得た（5 82mg、収率 94. 2%)。
[0293] 13)XO-B342- 3( ^)3
Figure imgf000098_0002
XO-B342 XO-B342-3
2 steps 40.1 % 2 steps 16.1 %
XO— B330 (552mg、 2. 12mmol)を四塩化炭素 6mLに加熱溶解し、 N—ブロモ スクシンイミド 567mg (3. 19mmol)と 2, 2， 一ァゾビスイソブチ口-トリル 27mg (0. 1 65mmol)を加えて 3時間還流した。不溶物を熱時濾別し、濾液を減圧下で濃縮した 。残渣を再び四塩化炭素（6mL)に加熱溶解し、 N—ブロモスクシンイミド（378mg) と 2, 2'—ァゾビスイソブチ口-トリル（10mg)をカ卩えて 3時間還流した。不溶物を熱 時濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（25g 、ジクロロメタン一へキサン 1 : 2)で分離することにより XO— B333— 1と XO— B333 —2の混合物を得た。
[0294] XO— B333— 1と XO— B333— 2の混合物をテトラヒドロフラン 10mLに溶解し、炭 酸ナトリウム 627mg (5. 92mmol)と水 3mLをカ卩えて 90時間還流した。反応液を冷 却後、減圧下で濃縮し、残渣に水（20mL)を加えて酢酸ェチル（30mL X 2)で抽出 した。有機層を水、飽和食塩水（各 15mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（15g、ジクロ ロメタン一へキサン 2 : 1)で分離することにより黄白色針状結晶として XO— B342を 得た（233mg、 2工程収率 40. 1%)。
[0295] 抽出後の水相に 2molZL塩酸を加えて pHl— 2に調整した。生じた固体を濾過し 、水洗した後に減圧下 60°Cで乾燥した。得られた粗生成物をエタノール—水力も再 結晶し、減圧下 60°Cで乾燥することにより白色針状結晶として XO— B342— 3を得 た（
99mg、 2工程収率 16. 1%)。
[0296] 14) 0— B334の:^
Figure imgf000099_0001
4 ホルミル安息香酸メチル 3. 28g (20mmol)と塩化ベンゾィル 3mL (26mmol) を混合し、氷冷した。シアン化カリウム 1. 69g (26mmol)水溶液 5mLを 3分間かけて 滴下し、塩化べンジルトリェチルアンモ -ゥム 150mg (0. 66mmol)を加え、室温に して 12時間撹拌した。反応液に水（20mL)をカ卩え、ジクロロメタン（20mL X 2)で抽 出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（200g、ジクロロメタン一へキサン 1 : 1)で分離することにより 白色針状結晶として XO— B334を得た (4. 92g、収率 83. 3%)。
[0297] 15) O— B338の^
Figure imgf000100_0001
XO-B334 XO-B338
XO-B334 (4. 87g、 16. 5mmol)をジメチルホルムアミド 50mLに溶解し、アタリ 口-トリル 2. 2mL (33. 5mmol)を加えた。ナトリウムアミド 708mg (18. 2mmol)を 少量ずつ加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に水（200mL)を加え、 2molZL塩 酸をカ卩えて中和した後、酢酸ェチル（100mL X 2)で抽出した。有機層を水、飽和食 塩水（各 50mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（190g、ジクロロメタン)で分離することに より混合物を回収すると共に黄白色針状結晶として XO— B338を得た。混合物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（90g、ジクロロメタン）で再分離することにより XO— B 338を更に得た（2. 19g、収率 41. 4%)。
[0298] 16) O— B340の:^
Figure imgf000100_0002
XO-B338 XO-B340
XO-B338 (2. 14g、 6. 7mmol)をベンゼン 40mLに加熱溶解し、 p—トルエンス ルホン酸一水和物 190mg (lmmol)を加え、 24時間還流した。反応液を冷却後、減 圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（60g、ジクロロメタン一へ キサン 1： 1)で分離することにより粗生成物を得た。これをジクロロメタン一へキサンか ら再結晶することにより黄白色針状結晶として XO— B340を得た（1. 26g、収率 62. 4%)。
[0299] 17) O— B344の^
Figure imgf000100_0003
DL— 2—フエ-ルグリシン 7. 55g (50mmol)を ImolZL水酸化ナトリウム水溶液 5 OmLに溶解し、ベンズアルデヒド 5. lmL (50mmol)をカ卩えて撹拌した。ほぼ均一溶 液になったら 5%パラジウム—炭素 1. 5gをカ卩え、水素雰囲気下、室温で 24時間撹 拌した。触媒をセライト濾過し、濾液に 2molZL塩酸をカ卩えて pH6— 7に調整した。 生じた固体を濾取し、水洗後に減圧下 60°Cで乾燥することにより白色針状結晶とし て XO— B344を得た（10. 60g、収率 88. 0%)。
[0300] 18) O— B354の^
Figure imgf000101_0001
XO-B350 XO-B354
XO-B350 (3. 45g、 7mmol)をジクロロメタン 40mLに溶解し、 10%パラジウム一 炭素 173mgを加えて水素雰囲気下、室温で 12時間撹拌した。触媒をセライト濾過し 、濾液を減圧下で濃縮した後、乾燥することにより白色アモルファスとして XO— B35 4を得た（3. OOg、収率定量的)。
[0301] 19) O— B356の:^
Figure imgf000101_0002
XO-B354 XO-B356
無水トリフルォロ酢酸 1. 2mL (8. 5mmol)とピリジン 1. 4mL (17. 3mmol)をベン ゼン 12mLと混合し、氷冷した。 XO-B354 (l. 14g、 2. 8mmol)をカ卩え、室温にし て 2. 5時間撹拌した後、 7時間還流した。反応液を冷却後、酢酸ェチル（75mL)を 加え、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水（各 25mL)で洗浄した。有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（35g、ジクロロメタン一へキサン 1： 1)で分離することにより淡黄色針状結 晶として XO— B356を得た（661mg、収率 67. 3%)。
[0302] 20) 0— B346の:^
Figure imgf000102_0001
水素化ナトリウム（60%油性） 3. 20g (80mmol)をペンタン 15mL X 3で洗浄し、ジ メチルホルムアミド 50mLをカ卩えて懸濁した。ベンゾ-トリル 5. lmL (50mmol)とァ セトニトリル 4. 2mL (81mmol)をカ卩え、アルゴン雰囲気下にて室温で 39時間撹拌し た。反応液を氷水（400mL)に注ぎ、エーテル（100mL + 50mL)で抽出した。有機 層を水、飽和食塩水（各 40mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減 圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 180g、ジクロロメタン)で 分離することにより黄色板状結晶として XO— B346を得た (4. 34g、収率 60. 2%)。
[0303] 21) 0—：6357の：8^
Figure imgf000102_0002
XO-B353 (l. 33g、 5mmol)をクロ口ホルム 20mLに溶解し、氷冷した。臭素 80 3mg (5mmol)のクロ口ホルム溶液 5mLを 9分間かけて滴下し、更に氷冷下撹拌した 。 30分後に XO— B346 (867mg、 6mmol)を加え、 0°Cで撹拌した。 14時間後、トリ ェチルァミン 1. 5mLをゆっくり加え、更に 0°Cで 2時間撹拌した。反応液を水（15mL X 2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した。残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（60g、ジクロロメタン一へキサン 1 : 1)で分離することに より白色針状結晶として XO— B357を得た（563mg、収率 35. 0%)。
[0304] 22) O— B348の:^
Figure imgf000103_0001
p—トルイジン 2. 01g (18. 8mmol)、濃塩酸 8mLと氷水 20mLを混合し、氷冷した 。亜硝酸ナトリウム 1. 30g (18. 8mmol)水溶液 6mLをゆっくり加え、氷冷下撹拌し た。一方、酢酸ナトリウム 15. 30g (187mmol)水溶液 15mL、エタノール 60mL、ベ ンゾィル酢酸ェチル 3. 64g (17mmol)をベンゼン 20mLと混合し、氷冷した。先の ジァゾ -ゥム塩溶液を 18分間かけて滴下し、更に氷冷下 1時間撹拌した。反応液に 水（60mL)をカ卩え、ベンゼン（20mL X 2)で抽出した。有機層を水（20mL X 2)、飽 和食塩水（20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（180g、エーテル一へキサン 1 : 10)で 分離することにより橙色オイルとして XO— B348を得た（5. 48g、収率定量的)。
23)XO— B351の合成
Figure imgf000103_0002
XO-B348
XO-B348 (5. 47g、 17. 6mmol)をエタノール 90mLと混合し、塩化銅（II)二水 和物 6. 60g (38. 7mmol)と酢酸アンモ-ゥム 13. 59g (176mmol)を加えて 37時 間還流した。反応液を冷却後、減圧下で濃縮した。残渣に水（lOOmL)を加え、濃塩 酸（10mL)をカ卩えた後に酢酸ェチル（50mL X 2)で抽出した。有機層を水、飽和食 塩水（各 30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で濃縮した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（170g、ジクロロメタン一へキサン 1 : 1)で 分離することにより淡橙白色板状結晶として XO— B351を得た (4. 83g、収率 89. 2 %) o
(実験例 8)
1.末端にカルボン酸を有する 3 シァノインドール誘導体の合成
末端にカルボン酸を有する誘導体の基本的な合成法を下記式に示す。
Figure imgf000104_0001
[0307] 対応するインドールを（1)ジメチルホルムアミド存在下、ォキシ塩化リンで 3位をホル ミル化 (Vilsmeier法）した後、（2)ギ酸ナトリウム、ギ酸中、ヒドロキシルァミンとの脱水 反応によりシァノ化し、（3)ジメチルスルホキシド中、フッ化カリウム (アルミナに吸着） 、 18 クラウン 6 エーテルの存在下、 4 フルォロ安息香酸ェチルをカップリングさ せ、最後に (4)水酸化リチウムで加水分解し、計 4工程で目的物を得た。結果を下記 表 16に示す。なお、 XO— CH146 (R=H)に関しては、 3 シァノインドールを購入 したため、 3工程目より合成した。
[0308] [表 16]
化合物名 R 工程 生成物名 収率
%
(3) XO-CH144 60
XO-CH146 H
(4) XO-CH146 81
(1 ) XO-CH154 97
(2) XO-CH156
XO-CH160 CI
(3) XO-CH159 32 (2steps)
(4) XO-CH160 85
(1 ) XO-CH157 95
(2) XO-CH163 71
XO-CH168 F
(3) XO-CH167 55
(4) XO-CH168 69
(1 ) XO-CH155 90
(2) XO-CH158 67
XO-CH164 Me
(3) XO-CH161 47
(4) XO-CH164 91
2. XO— CHI 50の合成
インドール 3 カルボアルデヒドと 4 フルォ口べンゾ-トリルとを上記 1.の 3工程 目と同様にカップリングし、 XO— CH145を合成した。それをアジィ匕ナトリウムでテトラ ゾール化し、 XO— CH147を合成後、ヒドロキシルァミンによりシァノ化し、 XO-CH 150を得た（下記式)。
Figure imgf000105_0001
3. XO— CH151の合成
インドールー 3—力ルボン酸を塩化チォ-ルで酸クロリドにし、アンモニア水でアミド 化した後、テトラゾール化まで XO— CH 150と同様に合成した（下記式)。
Figure imgf000106_0001
[0311] 以下に、上記合成 1.〜3.の詳細を記載する。
1. XO— CH164の合成
XO-CH155
アルゴン雰囲気下、 5—メチルインドール . 04g、 7. 93mmol)をジメチルホルム アミド（lOmL)に溶解し、氷冷下ォキシ塩化リン（2mL)を添加した後、室温にて 1. 5 時間撹拌した。氷冷下水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5gZl5mL)を滴下し、 1時間加熱 還流した。反応混合物を氷冷下濃塩酸で pH2— 3に調整した後、固体をろ取し、 60 °Cで減圧乾燥することにより XO— CH155を淡桃色固体として得た（1. 13g、収率 9 0%)。
[0312] XO-CH158
XO-CH155 (0. 600g、 3. 77mmol)をギ酸（6mL)に溶解し、そこへ塩酸ヒドロ キシルァミン（0. 31g、 4. 5mmol)、ギ酸ナトリウム（0. 47g、 6. 9mmol)を加え、 1 時間加熱還流した。氷冷下反応混合物に水を加え、 1. 5時間撹拌した後、固体をろ 取し、 60°Cで減圧乾燥することにより XO— CH158を紫色固体として得た（0. 397g 、収率 67%)。
[0313] XO-CH161
XO-CH158 (0. 387g、 2. 48mmol)をジメチルスルホキシド（20mL)に溶解し、 そこへ 4 フルォロ安息香酸ェチル（0. 36mL、 2. 5mmol)、 40%フッ化カリウム（ アルミナ吸着）（0. 38g)及び 18 クラウン 6 エーテル（0. 07g、0. 3mmol)を加え 、 120°Cで一晩撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を水（3回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 後ろ過し、ろ液を濃縮、減圧乾燥した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（シ リカゲル 50g、酢酸ェチル Zへキサン（1 : 6) )で精製することにより、 XO— CH161を 白色固体として得た (0. 186g、収率 25%)。また、カラム精製で高極性成分が含ま れたフラクションを酢酸ェチル Zへキサンより再結晶することにより、 XO— CH 161を さらに白色固体として得た (0. 165g、収率 22%)。
[0314] XO-CH164
XO-CH161 (0. 186g、 0. 611mmol)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、そ こへ水酸化リチウム一水和物（0. 042g、 0. 99mmol)水（5mL)溶液をカ卩え、室温 で 6時間撹拌した。氷水下反応混合物に水をカ卩え、 2molZL塩酸で pHlに調整した 後、固体をろ取し、 60°Cで減圧乾燥することにより XO— CH164を白色固体として得 た（0. 154g、収率 91%)。
[0315] 2. XO— CH146の合成
XO-CH144
XO— CH161と同様の方法により XO— CH144を淡褐色固体として得た（0. 123 g、収率 60%)。
[0316] XO-CH146
XO— CH164と同様の方法により XO— CH146を白色固体として得た（0. 082g、 収率 81%)。
[0317] 3. XO— CH160の合成
XO-CH154
XO— CH155と同様の方法により XO— CH154を淡黄色固体として得た（2. 34g 、収率 97%)。
[0318] XO-CH156
XO— CH158と同様の方法により XO— CH156を緑灰色固体として得た（0. 96g
) o
[0319] XO-CH159
XO— CH161と同様の方法により XO— CH159を白色結晶として得た（0. 57g、 収率 32% (2工程)）。 [0320] XO-CH160
XO— CH164と同様の方法により XO— CH160を白色固体として得た（0. 453g、 収率 85%)。
[0321] 4. XO— CH168の合成
XO-CH157
XO— CH155と同様の方法により XO— CH157を淡黄色固体として得た（2. 30g 、収率 95%)。
[0322] XO-CH163
XO— CH158と同様の方法により XO— CH163を緑褐色固体として得た（0. 354 g、収率 71%)。
[0323] XO-CH167
XO— CH161と同様の方法により XO— CH167を淡黄色固体として得た（0. 373 g、収率 55%)。
[0324] XO-CH168
XO— CH164と同様の方法により XO— CH168を淡黄色固体として得た（0. 235 g、収率 69%)。
[0325] 5. XO— CH150の合成
XO-CH145
XO— CH161と同様の方法により XO— CH145を淡褐色結晶として得た（0. 608 g、収率 72%)。
[0326] XO-CH147
XO-CH145 (0. 200g、 0. 811mmol)を 1—メチノレ一 2—ピロリドン（6mL)に溶 解し、アジィ匕ナトリウム（0. 17g、 2. 6mmol)、トリェチルァミン塩酸塩（0. 23g、 1. 7 mmol)を加え、 120°Cで 14時間攪拌した。反応混合物に水を加え、氷水下 2molZ L塩酸で pH3に調整した後、 30分間撹拌した。固体をろ取し、 60°Cで減圧乾燥する ことにより XO— CH147を褐色固体として得た（0. 248g、収率定量的）。
[0327] XO-CH150
XO— CH158と同様の方法により XO— CH150を赤褐色固体として得た（0. 147 g、収率 69%)。
[0328] 6. XO— CH151の合成
XO-CH148
インドール一 3—カルボン酸（0. 494g、 3. 07mmol)をジクロロメタン（10mL)に懸 濁し、塩化チォ -ル（0. 27mL、 3. 7mmol)、ァセトニトリル（5mL)をカ卩え、 60°Cで 1時間撹拌した後、さらに塩ィ匕チォニル (0. 27mL、 3. 7mmol)を加え、 1時間撹拌 した。反応液を乾固した後、ァセトニトリル（5mL)に溶解し、氷水下 28%アンモニア 水（2mL)を加え、 30分間撹拌した。その反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を水（2回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後ろ過し、 ろ液を濃縮、減圧乾燥することにより XO— CH148を淡黄色固体として得た (0. 252 g、収率 51%)。
[0329] XO-CH149
XO— CH161と同様の方法により XO— CH149を淡黄色結晶として得た（0. 102 g、収率 61%)。
[0330] XO-CH151
XO— CH147と同様の方法により XO— CH151を淡黄色固体として得た（0. 018 g、収率 19%)。
[0331] (実験例 9)
1.インドール誘導体の合成
(1) 3—シァノインドール誘導体の合成
Figure imgf000109_0001
対応するインドールを（1)ジメチルホルムアミド存在下、ォキシ塩化リンで 3位をホル ミル化 (Vilsmeier法）した後、（2)ギ酸ナトリウム、ギ酸中、ヒドロキシルァミンとの脱水 反応によりシァノ化し、（3)ジメチルスルホキシド中、フッ化カリウム (アルミナに吸着） 、 18 クラウン 6 エーテルの存在下、 4 フルォロ安息香酸ェチルをカップリングさ せ、最後に (4)水酸化リチウムで加水分解し、計 4工程で目的物（9化合物）を得た（ 下記表 17)。なお、 XO— CH172及び XO— CH183 (それぞれ R= 2 メチル基及 び 5—メトキシ基）に関しては、対応するアルデヒドを購
入し、工程（2)より合成した。
[表 17]
化合物名 R 工程 生成物名 収率
%
(2) XO-CH169 74
XO-CH172 2-Methyl (3) XO-CH170
(4) XO-CH172 12(2steps)
(1 ) XO-CH184 quant.
(2) XO-CH189 75
XO-CH201 4-Chloro
(3) XO-CH195 32
(4) XO-CH201 96
(2) XO-CH171 69
XO - CHI 83 5-Methoxy (3) XO-CH173 75
(4) XO-CH183 79
(1 ) XO-CH178 92
(2) XO-CH179 87
XO-CH199 5,6-Methylenedioxy
(3) XO-CH190 52
(4) XO-CH199 86
(1) XO-CH180 94
(2) XO-CH186 76
XO-CH200 6 - Methyl
(3) XO-CH192 60
(4) XO-CH200 96
(1 ) XO-CH187 92
(2) XO-CH193 77
XO - CH20フ 6 - Methoxy
(3) XO-CH203 53
(4) XO-CH207 92
(1 ) XO-CH182 99
(2) XO-CH188 88
XO-CH209 6-Chloro
(3) XO-CH194 89
(4) XO-CH209 74
(1 ) XO - CHI 85 92
(2) XO-CH191 82
XO-CH206 6 - Ί nfluoromethyl
(3) XO-CH202 53
(4) XO-CH206 88
(1 ) XO-CH175 95
(2) XO-CH176 78
XO-CH205 7 - Methyl
(3) XO-CH196 10
(4) XO-CH205 87
(2)XO— CH21 iの合成
ホルミル化、カップリングを行い、 XO— CH208を得た後にシァノ化を行い、 目的物 CH210)を得た。その後加水分解し、 目的物 (XO— CH211)を得た（下記
59%
Figure imgf000112_0001
2. 7 アサインドール誘導体の合成
(1)ΧΟ— KT10の合成
4 フルォロ安息香酸ェチルとのカップリングを行い、 XO— KT2を合成した。この XO— KT2にォキシ塩化リンを用い、 XO— KT5— 2を合成した。続いて、定法により XO— KT5— 2のアルデヒドをシァノ化し、さらに加水分解することによって、 XO— K T10を合成した（下記式)。
Figure imgf000112_0002
l2)XO— KT16の: S^ 上記（1)に示す合成法を参考に、 XO— KT10の 5 ブロモ誘導体を 5 ブロモー 7 ァザインドールより合成した（下記式)。
Figure imgf000113_0001
[0336] (3)XO— KT18の合成
同様に、 XO—KT10の 6 クロ口誘導体を 6 クロ口 7 ァザインドールより合成 した（下記式)。
Figure imgf000113_0002
77%
Figure imgf000113_0003
[0337] (4)XO— KT20の合成 5—シァノ誘導体 (XO— KT20)については、 XO— KT14をシアン化亜鉛にてシ ァノ化した後、加水分解により合成した (下記式)。
Figure imgf000114_0001
3.インダゾール誘導体の合成
インダゾール環の 3位にヨウ素を導入し（下記式）、それをシアンィ匕亜鉛を用いてシ ァノ基に変換した後、定法によりカップリングし、最後に加水分解することにより目的 化合物である XO— KT30を合成した。
Figure imgf000114_0002
[0339] 以下に、上記合成 1. 〜3.の詳細を記載する。
(1)ΧΟ— CH200の合成
XO-CH180
アルゴン雰囲気下、 6—メチルインドール（1. 004g、 7. 62mmol)をジメチルホル ムアミド（10mL)に溶解し、氷冷下ォキシ塩化リン（2mL)を添加した後、室温にて 1 . 5時間撹拌した。氷冷下水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5gZl5mL)を滴下し、 1. 5時間 加熱還流した。氷冷下、反応混合物に水を加え、さらに濃塩酸で pH3に調整した後 、固体をろ取し、 60°Cで減圧乾燥することにより XO— CH180を淡褐色固体として得 た（1. 14g、収率 94%)。
[0340] XO-CH186
XO-CH180 (1. 14g、 7. 16mmol)をギ酸（l lmL)に溶解し、そこへ塩酸ヒドロ キシルァミン（0. 63g、 9. lmmol)、ギ酸ナトリウム（0. 90g、 13mmol)を加え、 1時 間加熱還流した。氷冷下反応混合物に水を加え、暫く撹拌した後、固体をろ取し、 6 0°Cで減圧乾燥することにより XO— CH186を赤黒色固体として得た (0. 85g、収率 76%) o
[0341] XO-CH192
XO-CH186 (0. 502g、 3. 21mmol)をジメチルスルホキシド（25mL)に溶解し、 そこへ 4 フルォロ安息香酸ェチル（0. 47mL、 3. 2mmol)、 40%フッ化カリウム（ アルミナ吸着） (0. 48g)及び 18 クラウン 6 エーテル（0. 10g、 0. 38mmol)をカロ え、 120°Cで 16時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液に水を加え、酢酸ェチル で抽出（2回）した。有機層を水（2回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した後ろ過し、ろ液を濃縮、減圧乾燥した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル 50g、クロ口ホルム）で精製することにより、 XO— CH192を淡橙 色固体として得た（0. 589g、収率 60%)。
[0342] XO-CH200
XO-CH192 (0. 298g、 0. 978mmol)をテトラヒドロフランに溶解し、そこへ水酸 化リチウム一水和物（0. 0702g、 1. 67mmol)水溶液、さらにエタノールをカ卩え、室 温で 5時間撹拌した。氷水下反応混合物に水をカ卩え、 2molZL塩酸で pHlに調整 した後、固体をろ取し、 60°Cで減圧乾燥することにより XO— CH200を淡桃色固体と して得た（0. 260g、収率 96%)。
[0343] (2)XO— CH172の合成
XO-CH169
XO— CH186と同様の方法により XO— CH169を黒褐色固体として得た（1. 45g 、収率 74%)。
[0344] XO-CH170
XO— CH192と同様の方法により XO— CH170を淡黄色固体として得た。
[0345] XO-CH172
XO— CH200と同様の方法により XO— CH172を淡黄色固体として得た（0. 107 g、収率 74%)。 [0346] (3)XO— CH201の合成
XO-CH184
XO— CH180と同様の方法により XO— CH184を淡橙色固体として得た（1. 20g 、収率定量的)。
[0347] XO-CH189
XO— CH186と同様の方法により XO— CH189を緑褐色固体として得た（0. 805 g、収率 75%)。
[0348] XO-CH195
XO— CH192と同様の方法により XO— CH195を淡黄緑色固体として得た（0. 30 4g、収率 32%)。
[0349] XO-CH201
XO— CH200と同様の方法により XO— CH201を淡黄色固体として得た（0. 261 g、収率 96%)。
[0350] (4)XO— CH183の合成
XO-CH171
XO— CH186と同様の方法により XO— CH171を黒褐色固体として得た (0. 790 g、収率 69%)。
[0351] XO-CH173
XO— CH192と同様の方法により XO— CH173を白色固体として得た（0. 689g、 収率 75%)。
[0352] XO-CH183
XO— CH200と同様の方法により XO— CH183を白色結晶として得た（0. 496g、 収率 79%)。
[0353] (5)XO— CH199の合成
XO-CH178
XO-CH180と同様の方法により XO -CH178を淡褐色固体として得た（ 1. 22g 、収率 92%)。
[0354] XO-CH179 XO— CH186と同様の方法により XO— CH179を黒褐色固体として得た（1. 05g 、収率 87%)。
[0355] XO-CH190
XO— CH192と同様の方法により XO— CH190を白色固体として得た（0. 468g、 収率 52%)。
[0356] XO-CH199
XO— CH200と同様の方法により XO— CH199を白色固体として得た（0. 234g、 収率 86%)。
[0357] (6)XO— CH207の合成
XO-CH187
XO— CH180と同様の方法により XO— CH187を褐色固体として得た（1. 22g、 収率 92%)。
[0358] XO-CH193
XO— CH186と同様の方法により XO— CH193を緑褐色固体として得た（0. 413 g、収率 77%)。
[0359] XO-CH203
XO— CH192と同様の方法により XO— CH203を淡黄色固体として得た（0. 410 g、収率 53%)。
[0360] XO-CH207
XO— CH200と同様の方法により XO— CH207を淡黄色固体として得た（0. 346 g、収率 92%)。
[0361] (7)XO— CH209の合成
XO-CH182
XO— CH180と同様の方法により XO— CH182を淡黄色固体として得た（1. 20g 、収率 99%)。
[0362] XO-CH188
XO— CH186と同様の方法により XO— CH188を淡緑色固体として得た（1. 03g 、収率 88%)。 [0363] XO-CH194
XO— CH192と同様の方法により XO— CH194を淡黄色固体として得た (0. 810 g、収率 89%)。
[0364] XO-CH209
XO— CH200と同様の方法により XO— CH209を白色結晶として得た（0. 206g、 収率 74%)。
[0365] (8)XO— CH206の合成
XO-CH185
XO— CH180と同様の方法により XO— CH185を淡黄色固体として得た（0. 268 g、収率 92%)。
[0366] XO-CH191
XO— CH186と同様の方法により XO— CH191を淡青緑色固体として得た（0 . 213g、収率 82%)。
[0367] XO-CH202
XO— CH192と同様の方法により XO— CH202を淡黄色固体として得た (0. 191 g、収率 53%)。
[0368] XO-CH206
XO— CH200と同様の方法により XO— CH206を淡黄色固体として得た (0. 155 g、収率 88%)。
[0369] (9)XO— CH205の合成
XO-CH175
XO— CH180と同様の方法により XO— CH175を黄色固体として得た（1. 15g、 収率 95%)。
[0370] XO-CH176
XO— CH186と同様の方法により XO— CH176を黒褐色固体として得た (0. 762 g、収率 78%)。
[0371] XO-CH196
XO— CH192と同様の方法により XO— CH196を淡黄色固体として得た (0. 095 g、収率 10%)。
[0372] XO-CH205
XO— CH200と同様の方法により XO— CH205を白色固体として得た（0. 075g、 収率 87%)。
[0373] (10)XO— CH211の合成
XO-CH174
XO— CH180と同様の方法により XO— CH174を淡桃色固体として得た（0. 549 g、収率 46%)。
[0374] XO-CH208
XO— CH192と同様の方法により XO— CH208を黄色固体として得た（0. 598g、 収率 59%)。
[0375] XO-CH210
XO— CH186と同様の方法により XO— CH210を淡黄色固体として得た（0. 162 g、収率 27%)。
[0376] XO-CH211
XO— CH200と同様の方法により XO— CH211を淡黄色固体として得た（0. 130 g、収率 88%)。
[0377] (l l)XO— KT10の合成
XO-KT2
XO— CH192と同様の方法により XO— KT2を得た（1. 32g、収率 50%)。
[0378] XO-KT5- 2
XO— KT2 (560mg、 2. lmmol)をジメチルホルムアミド（4. 3mL)に溶解し、ォキ シ塩化リン (0. 8mL)を加え、室温で 2時間反応した。反応後、水酸化ナトリウム水溶 液（2. 7gZ8mL)を加え、 1時間還流した。反応後、室温にし、反応液に酢酸ェチル と水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾 燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムで精製 (ジクロロメタン:メタノー ル = 5 : 1)することにより、 XO— KT5 2を得た（ 374mg、収率 61 %)。
[0379] XO-KT9 XO— CH186と同様の方法により XO— KT9を得た（0. 354g、収率 87%)。
[0380] XO-KT10
XO—KT9をメタノール及び水の混合溶媒に溶解し、水酸ィ匕ナトリウムを加え、還流 した。反応後、室温にし、反応液に酢酸を加え、沈殿物を濾取、洗浄及び乾燥するこ とにより、 XO—KT10を得た (収率定量的）。
[0381] (12)XO— KT16の合成
XO-KT3
XO— CH192と同様の方法により XO— KT3を得た（収率 57%)。
[0382] XO-KT7
XO-KT3 (3. 45g、 lOmmol)をジメチルホルムアミド（30. 5mL)に溶解し、ォキ シ塩化リン（3. 8mL)を加え、室温で 72時間反応した。反応後、水酸化ナトリウム水 溶液（12. 9gZ38mL)をゆっくり加え、更に水（200mL)をカ卩え、沈殿物を濾取、洗 浄及び乾燥することにより、 XO—KT7を得た（3. 42g、収率 92%)。
[0383] XO-KT14
XO— CH186と同様の方法により XO— KT3を得た（収率定量的）。
[0384] XO-KT16
XO— CH200と同様の方法により XO— KT16を得た（0. 333g、収率 97%)。
[0385] (13)XO— KT18の合成
XO-KT4
XO— CH192と同様の方法により XO— KT4を得た（収率 77%)。
[0386] XO-KT8
XO—KT7と同様の方法により XO—KT8を得た（収率 74%)。
[0387] XO-KT15
XO— CH186と同様の方法により XO— KT15を得た（収率 99%)。
[0388] XO-KT18
XO— CH200と同様の方法により XO— KT18を得た（収率 95%)。
[0389] (14)XO— KT20の合成
XO-KT19 アルゴン雰囲気下、 XO— KT14 (0. 370g、 lmmol)及びシアン化亜鉛（0. 235g 、 2mmol)をジメチルホルムアミド（12mL)に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン)パラジウム（0) (0. 166g、 0. lmmol)をカ卩え、 120°Cで終夜攪拌した。反応後室 温に戻し、酢酸ェチルー水を加えて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル Zへキサンの混合溶媒か ら再結晶することにより、 XO— KT19を得た（0. 281g、 89%) o
[0390] XO-KT20
XO— CH200と同様の方法により XO—KT20を得た（収率 79%)。
[0391] (15) 0—1 ^30の合成
XO-KT13
インダゾール（1. 18g、 lOmmol)をジメチルホルムアミド（6mL)に溶解し、ヨウ素（ 2. 8g、 l lmmol)及び水酸化カリウム（2. 8g、 50mmol)をカ卩え、室温で 0. 5時間反 応した。反応後、反応液に酢酸ェチルと水を加えて抽出し、有機層を飽和食塩水に て洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチ ル Zへキサンの混合溶媒力も再結晶することにより、 XO— KT13を得た（1. 55g、 収率 64%)。
[0392] XO-KT23
XO— KT19と同様の方法により XO— KT23を得た（収率 41%)。
[0393] XO-KT30
XO— KT192と同様の方法により XO— KT24を得た後、 XO— CH200と同様の 方法により XO— KT30を得た（2工程収率 59%)。
[0394] (実験例 10)
下記の反応式に従い、種々の目的とする誘導体を合成した。各合成工程の結果を 下記の表 18に示す。
Figure imgf000121_0001
方法 A 方法 Β [0395] [表 18]
Figure imgf000122_0001
[0396] 以下に、上記合成の詳細を記載する。
XO-TT538
4， 一メトキシァセトフエノン（1. 00g、 6. 66mmol)をエタノール（20mL)に溶解し、 4 ヒドラジノ安息香酸（1. 06g、 6. 99mmol)を加えて、 100°Cで 46時間攪拌した。 反応液に水（250mL)をカ卩え、酢酸ェチル（200mL X 2)で抽出し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をアセトン一水で再結晶することにより XO TT538を淡黄色固体として得た（1. 26g、収率 67%)。
[0397] XO-TT539
ォキシ塩化リン（0. 988mL)、ジメチルホルムアミド（lOmL)の混合液を、窒素雰囲 気下、 0。Cで 30分間攪拌した後、 XO-TT538 (l. OOg、 3. 52mmol)を加え、室 温で 21時間攪拌した。反応液に水（500mL)を加えて攪拌することにより析出した固 体を濾取、 80°Cで真空乾燥することにより XO— TT539を白色固体として得た (646 mg、収率 57%)。
[0398] XO-TT544
XO— TT539 (300mg、 0. 932mmol)にギ酸（lOmL)、ギ酸ナトリウム（126mg、
1. 86mmol)、ヒドロキシァミン塩酸塩（77. 8mg、 1. 12mmol)を加えて、窒素雰囲 気下、 80°Cで 32時間攪拌した。反応液に水（lOOmL)を加え攪拌することにより析 出した固体を濾取し、アセトン—水で再結晶することにより XO— TT544を白色固体 として得た（176mg、収率 59%)。
[0399] (実験例 11)
1. α—シァノアクリル酸ヱチル誘導体の合成
アルデヒドとシァノ酢酸ェチルを原料に Knoevenagel縮合により α—シァノアクリ ル酸ェチル誘導体を合成した（下記式)。結果を下記表 19に示した。
Figure imgf000123_0001
ΧΟ-Β363
[0400] [表 19]
化合物名 Yield
X0-B363
X0-B364 93.1¾ (3.85 g)
XO-B365 92.2% (4.26 g)
X0-B367 94.9¾ (4.08 g)
X0-B369 79.1% (3. 5 g)
XO-B370 73.3¾ (3.24 g)
XO-B372 94.6¾ (3.86 g)
en
X0-B374 91.5¾ (4.92 g)
X0-B377 92.3¾ (4.46 g)
X0-B378 86.8¾ (3.60 g)
XO-B380 91. \% (2.25 g)
X0-B383 91.8% (4.33 g)
X0-B385 96.8¾ (4.47 g)
X0-B387 91.7¾ (3.94 g)
XO-B390 91.5¾ (4.92 g)
X0-B419 69.8¾ (3.52 g)
X0-B424 93. ¾ (4.09 g)
XO-B427 91.6¾ (4.01 g) 尚、表 19中の各化合物名の構造は下記の通りである。
Figure imgf000124_0001
XO-B427 2. 3—シァノビロール誘導体の合成
a -シァノアクリル酸ェチル誘導体とトシルメチルイソシアニドを反応させて 3 -シァ ノビロール誘導体を合成した (下記式)。後処理で中和した後に有機溶媒を留去し、 水をカ卩えた際に生じた固体を濾取した。必要に応じて再結晶を行った。 XO— B376 の場合は抽出後にカラムクロマトグラフィー及び再結晶により精製を行った。結果を 下記の表 20に示した。
Figure imgf000125_0001
XO-B363 XO-B368
[0403] [表 20]
Figure imgf000125_0002
[0404] 尚、表 20中の各化合物名の構造は下記の通りである。
Figure imgf000126_0001
XO-B371 XO-B373 XO-B375 XO-B376
Figure imgf000126_0002
XO-B379 XO-B381 XO-B382 XO-B384
Figure imgf000126_0003
XO-B431
3. 4- (3 シァノ—ί ピロリル)安息呑酴メチル謙導体の合成
3 -シァノビロール誘導体と 4 -フルォロ安息香酸メチルをカツプリングすることによ り 4一（3 シァノ 1 ピロリル)安息香酸メチル誘導体を合成した（下記式)。反応 液を ImolZL塩酸で処理し、生じた固体を濾取し、再結晶により精製を行った。結果 を表 21に示した。
Figure imgf000127_0001
XO-B368 XO-B392
[0406] [表 21]
Figure imgf000127_0002
[0407] 尚、表 21中の各化合物名の構造は下記の通りである。
- N、
Figure imgf000128_0001
MeOOC
XO-B393 XO-B394 XO-B395
Figure imgf000128_0002
XO-B395-1 XO-B399 XO-B399-2
Figure imgf000128_0003
XO-B406 XO-B408 XO-B409
Figure imgf000128_0004
XO-B416 XO-B429 XO-B432
Figure imgf000128_0005
XO-B433
4. 4一（3—シァノ—1—ピロリル)安息呑酸薪導体の合成
4一（3 シァノー 1 ピロリル)安息香酸メチル誘導体のエステルを加水分解するこ とにより最終目的物である 4一（3 シァノ 1 ピロリル)安息香酸誘導体を合成した (下記式)。結果を下記の表 22に示した。
Figure imgf000129_0001
XO-B392 XO-B397
[0409] [表 22]
Figure imgf000129_0002
[0410] 尚、表 22中の各化合物名の構造は下記の通りである。
Figure imgf000130_0001
XO-B401 XO-B403 XO-B395-1
Figure imgf000130_0002
XO-B399-2 XO-B407 XO-B410
Figure imgf000130_0003
XO-B436 XO-B438
5. XO— B440の合成
トシルメチルイソシアニドをメチル化して XO— B435を得た（収率定量的）後、ピロ 一ルイ匕して XO - B437を合成した (収率 71 %)。引き続き 4 -フルォロ安息香酸メチ ルとカップリングし、得られた XO— B439のエステルを加水分解することにより最終目 的物である XO— B440を合成した（2工程収率 42%、下記式)。
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000131_0002
[0412] 以下に、上記合成 1. 〜5.の詳細を記載する。
1)_ΧΟ— B363の^!
Figure imgf000131_0003
2—クロ口べンズアルデヒド 2. 81g (20mmol)とシァノ酢酸ェチル 2. 26g (20mmo 1)をエタノール 30mLと混合し、ピぺリジン 2、 3滴をカ卩えて室温で 7時間撹拌した。反 応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（130g、ジクロロメ タン一へキサン 1 : 1)で分離することにより白色針状結晶として XO— B363を得た (4 . 53g、収率 96. 24%)。
[0413] 2)_XO— B368の:^
Figure imgf000131_0004
XO-B363 (2. 36g、 lOmmol)をエタノール 20mLに懸濁し、氷冷した。ナトリウ ムエトキシドエタノール溶液（21%wt) 4. 5 mL (12. lmmol)をゆっくり加えた後、 トシルメチルイソシアニド 2. 05g (10. 5mmol)のジクロロメタン溶液 15mLを 5°C以 下で 16分間かけて滴下し、更に氷冷下 30分間撹拌した。反応液に水（10mL)をカロ えて不溶物を溶解し、 10%塩酸を加えて pH8に調整した。減圧下で有機溶媒を留 去し、残渣に水（20mL)を加えて室温で 30分間撹拌した。生じた固体を濾取した後 に水洗し、減圧下 60°Cで乾燥した。得られた粗生成物をジクロロメタン-へキサンか ら再結晶することにより淡褐色針状結晶として XO— B368を得た（1. 86g、収率 91. 51%)。
[0414] 3)_XO— B392の:^
Figure imgf000132_0001
XO-B368 (l. 22g、 6mmol)をジメチルホルムアミド 15mLに溶解し、氷冷した。 水素化ナトリウム（55%油性） 315mg (7. 2mmol)を少量ずつ加えた後、 4—フルォ 口安息香酸メチル 780 μ L (6mmol)を加え、アルゴン雰囲気下にて 150°Cで 2時間 撹拌した。反応液を冷却後、冷 ImolZL塩酸 (45mL)に注ぎ、生じた固体を濾取し た後に水洗し、減圧下 60°Cで乾燥した。得られた粗生成物を酢酸ェチルカも再結晶 することにより淡褐色針状結晶として XO— B392を得た（1. 43g、収率 70. 7%)。
[0415] 4)_XO— B397の:^
Figure imgf000132_0002
XO-B392 XO-B397
XO— B392 (673mg、 2mmol)をジォキサン 10mLに加熱溶解し、炭酸ナトリウム 636mg (6mmol)と水 lmLをカ卩えて還流した。 14時間後にジォキサン（10mL)と水 (3mL)を加え、更に 72時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、残渣に水（30 mL)をカ卩え、加熱して溶解し、 2molZL塩酸をカ卩えて pH2に調整した。生じた固体 を濾取し、水洗後、減圧下 60°Cで乾燥した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン— 水から再結晶し、減圧下 60°Cで乾燥することにより白色針状結晶として XO— B397 を得た（595mg、収率 92. 2%)。
[0416] 5)_XO— B435の:^
Figure imgf000133_0001
ΧΟΒ435
トシルメチルイソシアニド 2. 93g (15mmol)をジクロロメタン 30mLに溶解し、 0°Cに 冷却した。塩化べンジルトリェチルアンモ -ゥム 683mg (3mmol)、ヨウ化メチル 1. 8 5mL (30mmol)と 30%水酸化ナトリウム水溶液 30mLを加え、栓をして 0°Cで 3時間 撹拌した。反応液に水（150mL)をカ卩え、ジクロロメタン（75mL X 2)で抽出した。有 機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。塩ィ匕べンジルトリェチルアンモ- ゥムが残存していたので残渣をジクロロメタン（lOOmL)に溶解し、水（30mL X 2)で 洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより褐色オイル として XO— B435を得た（3. 26g、収率定量的）。
[0417] 上記合成した化合物を用い、以下の薬理試験を行った。
(1)キサンチンォキシダーゼ阻害作用
キサンチンォゃンタ ~~セ (xanthine oxidase : buttermilk由来； biozyme laboratories )、キサンチン (xanthine： Sigma社製）、リン酸緩衝生理食塩水（PBS)を用い、基質濃 度を 100 /z mol/L (終濃度）、酵素濃度を 5mU/mL (終濃度）とし、本発明の化合物を 被験物質として、キサンチンォキシダーゼ阻害試験を行った。なお、被験物質はす ベて 20mmol/L DMSO溶液として凍結保存し、用時融解した上で希釈して実験に供 した。方法は、 ll.lmU/mLの酵素溶液 90 Lに、被験物質の希釈溶液を添加して混 和後、 10分間インキュベートした。ここに、 200 mol/Lの基質溶液 100 Lを添カ卩して 反応を開始し、 10分後 0.5mol/L硫酸、 500 L添加で反応を停止、 283nmの吸光度を 測定した。被験物質の終濃度は、初期スクリーニングでは 10 mol/Lの 1濃度を single wellで、 50%阻害濃度（IC )の算出のための試験では 10、 1 μ mol/L, 100、 10、 lnm
50
ol/L、 lOOpmol/Lの 6濃度を duplicateで実施した。阻害率は下記計算式により算出し 阻害率（o/。） = (A— B) / (A— C) X 100
(式中、 Aは被験物質非添加ゥエルの吸光度、 Bは被験物質添加ゥエルの吸光度、 C はブランクウエルの吸光度である）
各々の濃度での阻害率より、非線形回帰法により IC を算出した。
50
[0418] (2) URAT1阻害作用
10%FBS含有 DMEM (0.05% geneticin含有、日水製薬製）、 URAT1強制発現 HEK2 93 (HCS製）、洗浄液として HBSS、 assay bufferとして Na- gluconate置換 HBSS (HBSS 中の NaClを Na- gluconate置換）を用いた。尿酸試薬は、 [8- "C]尿酸（moravek)を用 い、 assay buffer中に添カ卩し、尿酸の終濃度を 20 mol/Lとした。本発明の化合物を 被験物質とし、 20mmol/Lのストック溶液 (DMSO溶液)を適宜希釈し、 DMSOの終濃度 0.5%、被験物質の終濃度 100 μ mol/Lとなるように assay bufferに添カ卩した。
[0419] アツセィプレートの調製は、まず、継代シャーレ上の細胞を 0.05%トリプシン- EDTA 溶液処理ではがし、 Biocoat Poly- D- Lysine Cellware 24well Plate (BECTON DICKI NSON)に 2 X 105個/ wellの密度で播種し、 2日間培養した。
[0420] 取込み試験は、まず、培地を吸引除去し、 HBSS (37°C)で 2回洗浄後、 assay buffer lmL (37°C)と置き換え、 10分間プレインキュペートした。その後 Bufferを吸引除去し、 37°Cでインキュベートしておいた放射性リガント溶液を 0.5mL添カ卩し 5分間インキュべ ートした。取込み後、 RI溶液は吸引除去し、直ちに氷冷した HBSSで細胞を 3回洗浄、 0.5mLの 0.5mol/Lの NaOHを 0.5mL添カ卩して細胞を溶解した。細胞融解液は Betaplat e用のバイアル力 24well plateに移し、 0.5mLの液体シンチレータ（OptiPhase 'Super Mix'； Perkin Elmer)と混和して放射活性を測定した (Betaplate 1450使用）。被験物 質を含まないコントロール溶液におけるカウントの平均値を 100%とし、被験物質を添 カロした際のカウントのコントロール平均値力もの低下量の割合を算出し、阻害率（％) を算出した。
[0421] (3)血中尿酸値低下作用
7週齢 SD系雄性ラット（日本チヤ一ルス'リバ一製）、 1%アラビアゴム溶液に懸濁し た potassium oxonate (Aldrich製）を用い、本発明の化合物を被験物質として、 potassi 醒 oxonate誘発高尿酸血症に対する作用の検討を行った。被験物質は 0.5%CMC- Na溶液に懸濁して経口投与した。用量は 10mg/kg又は 50mg/kgとした。投与液量は すべて 10mL/kgとした。ラットの背部皮下に potassium oxonate 250mg/kgを投与し、 1 時間後に各被験物質を経口投与した。対照群には溶媒である 0.5%CMC-Na溶液の みを投与した。被験物質又は溶媒投与 2時間後にエーテル麻酔下で採血し、定法に より血清を分取した。例数はすべて 1群 5例とした。
[0422] 尿酸濃度測定は以下の調整試薬を使用して行った。除タンパク試薬は、タンダステ ン酸ナトリウム 100gを 2Lのフラスコにとり、正確に 85%リン酸 75mLをカ卩え、水 500mLを 加えて約 1時間、還流冷却器をフラスコに付けて加熱した。冷却後、薄い黄緑色の液 を正確に 1Lに希釈し調整した。炭酸ナトリウム '尿素試薬は、無水炭酸ナトリウム 14g 、尿素 14gを水に正確に溶解して lOOmLとし、調整した。リンタングステン酸発色試薬 は、前記除タンパク試薬を水で 4倍に希釈し、調整した。尿酸標準液として UA標準液 (10mg/dL :極東製薬株式会社)を使用し、精製水で段階希釈し、検量線作成に用い た。
[0423] 精製水 2. lmLに血清又はスタンダード 300 μ Lを添加し、これに除タンパク試薬 150 μ Lを添加して混和、 20分放置し、 3000rpmで 10分間遠心した。上清 1.5mLを分取し 、炭酸ナトリウム '尿素試薬 0.5mLを添加、 20分放置した。次に、発色試薬 250 Lを 添加して 15分以上放置した。 660nmの吸光度を測定し、検量線から尿酸濃度を算出 した。尿酸濃度低下率は下記計算式により算出した。
尿酸濃度低下率（％)= (A-B) /AX 100
(式中、 Aは対照群の血中尿酸濃度の平均値、 Bは被験物質投与群の血中尿酸濃度 の平均値である）
[0424] 合成した本発明の化合物の構造式、 NMR、 MSデータ及び薬理試験結果を下記 表 23〜44に示す。
[0425] [表 23]
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0002
0Zdf/I3d Ot'et'O/LOOI ΟΛΛ OAV
Figure imgf000137_0001
〔〕〕さ / £086ϊε9/:00ί129ε _/ 00さ/.O OSA■
Figure imgf000138_0001
//:/ O £086ϊε900ί1£ 00さ/ -OSAV ζε_·
Figure imgf000139_0001
〔〕S62 〔¾〕〔〕043028
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
f/I3d 6SI- / £086ϊε900ί<Ι/:Τ1£ O oos/ Oさ/ -OSAV
Figure imgf000142_0001
0
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
/ £086ϊε900ζ/:1£ ^ 00/ Oさ/ -OSM
Figure imgf000144_0001
〕 _¾0
Figure imgf000145_0001
m [9ε^ο]
Figure imgf000146_0001
0Zdf/X3d 001 ^滅 00Z O
Figure imgf000147_0001
[9ε挲] [8ε^ο]
Figure imgf000148_0001
00Zdf/X3d OOWto/ん OOZ OAV £0//86ϊε900ί1:£ Z 0/ O0さ/ -OSAV
Figure imgf000149_0001
〔〔〕 ε卜6ε
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000150_0001
0寸寸0 / ¾86ϊε9/:00ί1£ 21/ 00さ/. OS7·
Figure imgf000151_0001
〔〕〔嫩U044240
Figure imgf000152_0001
[ 挲] [ε^ο]
Figure imgf000153_0001
S086lC/900Zdf/X3d l-SI- 001 ^滅 00 OAV / S0869v:00zfcl>d ¾^ 00sさ- OoozAV
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000155_0002
0Zdf/X3d SSI- OOt O/ OOZ OAV
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000156_0002
0Zdf/X3d 00W滅 00 OAV
Figure imgf000157_0001

Claims

下記一般式 (1 A)、
Figure imgf000158_0001
(1-A)
(式中、 Xlaおよび X2aは、それぞれ独立に— CH =または— N =であり、
Rlaは、ァリール基が置換されていてもよいアルキル基;ノヽロゲン原子、アルキル基お よびアルコキシ基力 なる群力 選択される置換基が置換されて 、てもよ 、ァリール 基;または水素原子であり、
R2aは、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基 、水酸基、ハロゲン原子、モルホリノ基およびピペリジノ基力 なる群力 選択される 置換基が置換されて 、てもよ ヽァリール基 (複数の置換基により環を形成してもよ 、) ；アルキル基もしくはアルコキシ基が置換されて 、てもよ 、下記式、
Figure imgf000158_0002
で表わされる複素環;シァノ基;アルコキシ基；— NH— C (0)R5a(R5aは、ァリール基 が置換されていてもよいアルキル基またはァリール基である）； -C (0) NR6aR7a(R6a および R7aは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基またはァリール基であり、 R6aお よび R7aは、隣接する窒素原子とともにモルホリノ基またはピペリジノ基を形成してもよ い）；または— C (0) OR8a(R8aは、水素原子またはアルキル基である）であり、 R3aは、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基であり、
R4aは、 5—テトラゾリル基またはカルボキシル基である）で表わされることを特徴とする 含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[2] 前記 Xlaおよび X2aがー CH =である請求項 1記載の含窒素芳香族複素環化合物ま たはその医薬上許容される塩。 [3] 前記 Rlaが、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基カゝらなる群カゝら選択され る置換基が置換されて 、てもよ 、フエニル基または炭素数 1〜5のアルキル基である 請求項 1または 2記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される 塩。
[4] 前記 R2aが、ハロゲン原子が置換されて 、るアルキル基；モルホリノ基またはピベリジ ノ基が置換されて 、るァリール基；下記式、
Figure imgf000159_0001
で表わされる複素環；シァノ基；—NH— C (O) R5a (R5aは上記のものと同じである）；ま たは— C (0) NR6aR7a(R6aおよび R7aは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基また はァリール基である）である請求項 1〜3のうちいずれか一項記載の含窒素芳香族複 素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[5] 前記 R2aがシァノ基である請求項 4記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその 医薬上許容される塩。
[6] 前記 R3aが臭素原子である請求項 1〜5のうちいずれか一項記載の含窒素芳香族 複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[7] 前記 R½が 5 テトラゾリル基である請求項 1〜6のうちいずれか一項記載の含窒素 芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[8] 下記一般式（1 B)、
Figure imgf000159_0002
(1-B)
(式中、 Xlbおよび X2bは、それぞれ独立に— CH =または— N =であり、
Rlbは、ァリール基が置換されていてもよいアルキル基;ノヽロゲン原子、アルキル基お よびアルコキシ基力 なる群力 選択される置換基が置換されて 、てもよ 、ァリール 基または水素原子であり、 R2bは、ハロゲン原子が置換されていてもよいアルキル基；アルキル基、アルコキシ基 、水酸基、ハロゲン原子、モルホリノ基およびピペリジノ基力 なる群力 選択される 置換基が置換されて 、てもよ ヽァリール基 (複数の置換基により環を形成してもよ 、) ；アルキル基もしくはアルコキシ基が置換されて 、てもよ 、下記式、
Figure imgf000160_0001
で表わされる複素環;シァノ基;アルコキシ基；— NH— C (0)R5b (R5bは、ァリール基 が置換されて 、てもよ 、アルキル基またはァリール基である）；一 C (O) NR6bR7b (R6b および R7bは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基またはァリール基であり、 R6bお よび R7bは、隣接する窒素原子とともにモルホリノ基またはピペリジノ基を形成してもよ い）；または— C (0) OR8b (R8bは、水素原子またはアルキル基である）であり、 R3bは、水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基であり、
R4bは、 5—テトラゾリル基またはカルボキシル基である）で表わされることを特徴とする 含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[9] 前記 Xlbおよび X2bがー CH =である請求項 8記載の含窒素芳香族複素環化合物ま たはその医薬上許容される塩。
[10] 前記 Rlbがメチル基である請求項 8または 9記載の含窒素芳香族複素環化合物また はその医薬上許容される塩。
[11] 前記 R2bが、ハロゲン原子が置換されているアルキル基;モルホリノ基またはピベリジ ノ基が置換されて 、るァリール基；下記式、
Figure imgf000160_0002
で表わされる複素環;シァノ基； -NH— C (0)R5b (R5bは上記のものと同じである）； C (O) NR6bR7b (R6bおよび R7bはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基またはァリ ール基である）である請求項 8〜10のうちいずれか一項記載の含窒素芳香族複素環 化合物またはその医薬上許容される塩。
前記 R2bがシァノ基である請求項 11記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその 医薬上許容される塩。
[13] 前記 R3bが臭素原子である請求項 8 12のうちいずれか一項記載の含窒素芳香族 複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[14] 前記 R4bが 5—テトラゾリル基である請求項 8 13のうちいずれか一項記載の含窒 素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[15] 下記一般式（1 C)、
Figure imgf000161_0001
(l-C)
(式中、 zleは下記一般式、
Figure imgf000161_0002
Figure imgf000161_0003
(式中、 R ま、ハロゲン原子が置換されていてもよいフエノキシ基、ァリール基および 水酸基からなる群から選択される置換基が置換されて ヽてもよ ヽアルキル基；ハロゲ ン原子もしくはァリール基が置換されて 、てもよ 、アルコキシ基、ハロゲン原子が置 換されていてもよいアルキル基、 -NR6cR7e(R6e:feよび R7eは、それぞれ独立に水素 原子、—SO CHまたはアルキル基であり、 R6eおよび R7eは、隣接する窒素原子ととも
2 3
にピペリジノ基またはモルホリノ基を形成してもよい）、ハロゲン原子および水酸基か らなる群力も選択される置換基が置換されていてもよいァリール基;ハロアルキル基 が置換されて 、てもよ 、ァリール基、アルコキシ基およびアルキル基力 なる群から 選択される置換基が置換されて ヽてもよ ヽ下記式、
Figure imgf000161_0004
で表わされる複素環； NR&R9e(R8 よび R9eは、それぞれ独立に水素原子または アルキル基であり、 R&および R9eは、隣接する窒素原子とともにピペリジノ基またはモ ルホリノ基を形成してもよい）；— C (0) NR1° llc (R1° R11 、それぞれ独立に 水素原子またはアルキル基であり、 R1Qeおよび RUeは、隣接する窒素原子とともにピぺ リジノ基またはモルホリノ基を形成してもよ 、）；または— C (O) OR12c (
R12eは、アルキル基である）である）で表わされる複素環であり、
Xleおよび X2eは、それぞれ独立に CH =または N =であり、
R4eは、 5—テトラゾリルまたはカルボキシル基であり、
R5ま、水素原子またはハロゲン原子である)で表わされることを特徴とする含窒素芳 香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
前記 zleが、下記一般式、
Figure imgf000162_0001
(式中、 R2eは上記のものと同じである）で表わされる複素環である請求項 15記載の含 窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[17] 前記 ^ぉよび が CH =である請求項 15または 16記載の含窒素芳香族複素 環化合物またはその医薬上許容される塩。
[18] 前記 R が、ハロゲン原子もしくはァリール基が置換されて 、てもよ 、アルコキシ基、 ノ、ロゲン原子が置換されて 、てもよ 、アルキル基、 NR6 7e (R6eおよび R7eは上記 のものと同じである）、ハロゲン原子および水酸基力もなる群力 選択される置換基が 置換されていてもよいァリール基である請求項 15〜 17のうちいずれか一項記載の含 窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[19] 前記 R が、前記置換基が置換されて 、てもよ 、フ -ル基である請求項 18記載の 含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[20] 前記フ -ル基のオルト位が未置換である請求項 19記載の含窒素芳香族複素環 化合物またはその医薬上許容される塩。
[21] 前記置換基が、アルコキシ基または水酸基である請求項 19または 20記載の含窒 素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[22] 前記フエ-ル基のオルト位がハロゲン原子により置換されている請求項 19記載の 含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[23] 前記 R2eが、ハロアルキル基が置換されて 、てもよ 、ァリール基、アルコキシ基およ びアルキル基力 なる群力 選択される置換基が置換されて 、てもよ 、下記式、
Figure imgf000163_0001
で表わされる複素環である請求項 15〜 17の 、ずれか一項記載の含窒素芳香族複 素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[24] 前記 R4eが 5—テトラゾリル基である請求項 15〜23のうちいずれか一項記載の含窒 素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[25] 前記 R5eが水素原子である請求項 15〜24のうちいずれか一項記載の含窒素芳香 族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[26] 下記一般式（1 D)、
Figure imgf000163_0002
(1-D)
(式中、 Xldは、 CH =または一 N =であり、 Rldはァリール基であり、 R4dは、 5—テト ラゾリル基またはカルボキシル基である）で表わされることを特徴とする含窒素芳香族 複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[27] 前記 Xldが— N =であり、 Rldがフエ-ル基であり、 R4dが 5 テトラゾリル基である請 求項 26記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[28] 下記一般式（1 E)、
Figure imgf000164_0001
(1-E)
(式中、 zleは、下記一般式、
Figure imgf000164_0002
(式中、 R ま、水素原子またはアルキル基であり、 R4eは 5—テトラゾリル基またはカル ボキシル基である）で表わされる芳香環であり、
Rleは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基およびアルコキシ基力 なる群か ら選択される置換基が置換されて 、てもよ 、ァリール基または下記式、
Figure imgf000164_0003
で表わされる複素環であり、
R2eは、水素原子またはアルキル基である）で表わされることを特徴とする含窒素芳香 族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[29] Rleが、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基およびアルコキシ基力 なる群 力も選択される置換基が置換されて 、てもよ 、フエ-ル基である請求項 28記載の含 窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[30] Rleが、下記式、
Figure imgf000164_0004
で表わされる複素環である請求項 28記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその 医薬上許容される塩。
[31] R2eが水素原子である請求項 28〜30のうち 、ずれか一項記載の含窒素芳香族複 素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[32] R4eがカルボキシル基である請求項 28〜31のうちいずれか一項記載の含窒素芳香 族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[33] 下記一般式 (1 F)、
Figure imgf000165_0001
(1-F)
(式中、 Z"は下記一般式、
Figure imgf000165_0002
(式中、 R2fおよび R3fは、一方がハロゲン原子が置換したアルキル基、シァノ基および ハロゲン原子力 なる群力 選択される置換基であり、もう一方がフ ニル基である） で表わされる複素環であり、 Rlfはアルキル基である）で表わされることを特徴とする含 窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[34] 前記 Zlfが、下記一般式、
Figure imgf000165_0003
(式中、 R2'および R3fは、上記のものと同じである）で表わされる複素環である請求項 3 3記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[35] 前記 R2fおよび R3fが、一方がハロゲン原子が置換したアルキル基であり、もう一方が フエニル基である請求項 33または 34記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその 医薬上許容される塩。
[36] 前記 Rlfがメチル基である請求項 33〜35のうちいずれか一項記載の含窒素芳香族 複素環化合物またはその医薬上許容される塩。 [37] 下記一般式 (1
Figure imgf000166_0001
(1-G)
(式中、 zlgは下記一般式、
Figure imgf000166_0002
(式中、 Rlgおよび R2gは、一方がアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基およびハロ アルキル基力 選択される置換基が置換されて 、てもよ 、ァリール基 (複数の置換基 により環を形成して 、てもよ 、）；アルキル基もしくはハロゲン原子が置換されて ヽても よい下記式、
Figure imgf000166_0003
で表わされる複素環；およびアルコキシ基力 なる群力 選択される置換基であり、も う一方がハロゲン原子が置換したアルキル基、シァノ基およびハロゲン原子力もなる 群力も選択される置換基である)で表わされる複素環であり、 R3gおよび R4gは、それぞ れ独立に水素原子またはアルキル基である）で表わされることを特徴とする含窒素芳 香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[38] 前記 Zlgが、下記一般式、
Figure imgf000167_0001
(式中、 Rlg、 R2g、 R3gおよび R4gは、上記のものと同じである)で表わされる複素環であ る請求項 37記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[39] 前記 Rlgおよび R2gのどちらか一方がシァノ基である請求項 37または 38記載の含窒 素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[40] 前記 Rlgおよび R2gのどちらか一方がアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基およ びハロアルキル基力も選択される置換基 (複数の置換基により環を形成して 、てもよ V、）が置換されて 、てもよ 、フエ-ル基である請求項 37〜39のうち!/、ずれか一項記 載の含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[41] 前記置換基が少なくともオルト位に置換されている請求項 40記載の含窒素芳香族 複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[42] 前記 Rlgおよび R2gのどちらか一方力 アルキル基もしくはハロゲン原子が置換され ていてもよい下記一般式、
Figure imgf000167_0002
で表わされる複素環である請求項 37〜39のうちいずれか一項記載の含窒素芳香族 複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[43] 前記 R3gおよび R4gが水素原子である請求項 37〜42のうち 、ずれか一項記載の含 窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[44] 下記一般式（1 H)、
Figure imgf000167_0003
(式中、 Ylhおよび Y2hは、それぞれ独立に— N =または— C (R6h) = (R6hは、ハロゲン 原子が置換されていてもよいアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基または アルコキシ基である）であり、
Rlhはシァノ基または— C (0) NHであり、
2
R2h、 R3hおよび R4hは、それぞれ独立にハロゲン原子が置換されていてもよいアルキ ル基、水素原子、ハロゲン原子、シァノ基またはアルコキシ基であり、また、 R2h、 R3h、
R411および R6hはそれぞれ隣接する置換基と環を形成してもよぐ
R5hは、 5—テトラゾリルまたはカルボキシル基である）で表わされることを特徴とする含 窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[45] 前記 Ylhおよび Y2hが— C (R6h) = (R6hは上記と同じものである）である請求項 44記 載の含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[46] 前記 Rlhがシァノ基である請求項 44または 45記載の含窒素芳香族複素環化合物 またはその医薬上許容される塩。
[47] 前記 R4hおよび R6hが水素原子である請求項 45または 46記載の含窒素芳香族複素 環化合物またはその医薬上許容される塩。
[48] 前記 R2h、 R3hおよび R6hが水素原子であり、前記 R4*1がハロゲン原子が置換されてい てもよいアルキル基、ハロゲン原子、シァノ基またはアルコキシ基である請求項 45ま たは 46記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[49] 前記 R5hがカルボキシル基である請求項 44〜48のうち!/、ずれか一項記載の含窒素 芳香族複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
[50] 請求項 1〜49のうちいずれか一項記載の含窒素芳香族複素環化合物またはその 医薬上許容される塩を有効成分として含有してなることを特徴とする医薬組成物。
[51] キサンチンォキシダーゼ阻害剤である請求項 50記載の医薬組成物。
[52] 尿酸排泄促進剤である請求項 50または 51記載の医薬組成物。
[53] 痛風または高尿酸血症用治療薬である請求項 50〜52のうちいずれか一項記載の 医薬組成物。
[54] 虚血灌流障害、炎症性疾患、糖尿病、がん、動脈硬化または神経疾患の治療薬で ある請求項 51記載の医薬組成物。
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