UA72791C2 - КРИСТАЛІЧНА ФОРМА N-[4-[2-(2-АМІНО-4,7-ДИГІДРО-4-ОКСО-3H-ПІРОЛО[2,3-d]ПІРИМІДИН-5-ІЛ)ЕТИЛ]БЕНЗОЇЛ]-L-ГЛУТАМІНОВОЇ КИСЛОТИ ТА СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ - Google Patents

Abstract

Винахід стосується галузі фармацевтичної та органічної хімії і пропонує вдосконалений спосіб одержання нової гептагідратної кристалічної солі багатоцільового антифолату N-[4-[2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-3Н-піроло[2,3-d]піримідин-5-іл)етил]бензоїл]-L-глутамінової кислоти.

Description

Для зручності у формулі І показано 4(ЗН)-оксоформу, і в цьому описі використано відповідну нумерацію.

Проте слід мати на увазі, що такі зображення охоплюють відповідну таутомерну 4-гідроксиформу.

Перевага віддається таким умовам одержання гептагідратної кристалічної форми за цим винаходом: 1. Важливе значення має кількість еквівалентів гідроксиду натрію, температура та тривалість омилювання.

Це зумовлено повільним розкладом пеметрекседу в розчині при високих значеннях рН. Омилювання слід виконувати протягом менше бгод. 2. Значення рН при кристалізації пеметрекседу має бути в межах від 2,5 до 3,5. 3. При фільтруванні з метою відділення пеметрекседу для промивання вживають щонайменше 5 об'ємів води. 4. Для одержання динатрій-пеметрекседу вживають від 2 до З еквівалентів гідроксиду натрію. 5. Після фільтрування водний розчин динатрій-пеметрекседу піддають якісному контролю на присутність сторонніх матеріалів. 6. Значення рН при кристалізації динатрій-пеметрекседу має бути в межах від 7 до 9. 7. При фільтруванні з метою відділення динатрій-пеметрекседу для промивання вживають щонайменше об'ємів ацетону. 8. Висушування з застосуванням вологого азоту продовжують до повного видалення ацетону. Завершення висушування визначають або за вмістом ацетону в азоті на виході сушарки, який має бути менше 100млн", або шляхом додержання умов висушування.

В цьому документі всі значення температури вказані в градусах Цельсія (С), а всі значення співвідношень, процентів тощо виражені в одиницях маси, за винятком розчинників або їх сумішей, де такі значення виражені в одиницях об'єму. Термін «процент відносної вологості навколишнього середовища» у значенні, вживаному в цьому описі, стосується діапазону відносної вологості від приблизно 2095 до приблизно 8095. Винахід додатково ілюструється поданими нижче Прикладами.

Приклад 1

Одержання гептагідратної кристалічної форми

Пара-толуолсульфокислотну сіль діетилового ефіру М-(4-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-ЗН-піроло|2,3- а|Іпіримідин-5-іл)етил|бензоїл|-І -глутамінової кислоти та водний розчин гідроксиду натрію (4-6 еквівалентів) змішують і перемішують при температурі від 0"С до 30"С Розчин можна профільтрувати. Додають воду (до сумарної кількості від 10 об'ємів до 16 об'ємів) і денатурований етанол (5-8 об'ємів). За потребою додають розбавлений розчин хлористоводневої кислоти та розбавлений розчин гідроксиду натрію для встановлення рН в межах від 2,5 до 3,5. Нагрівають суспензію до температури в межах від 60"С до кипіння зі зворотним холодильником (приблизно 78"С), а потім охолоджують до 0-30"С. Відділяють пеметрексед фільтруванням і промивають водою (щонайменше 2,5 об'ємами).

Змішують вологий осад пеметрекседу, воду (5-8 об'ємів) і гідроксид натрію (2-3 еквіваленти). Одержаний розчин фільтрують. За потребою додають розбавлений розчин хлористоводневої кислоти та розбавлений розчин гідроксиду натрію для встановлення рН в межах від 7 до 9. Нагрівають розчин до температури 40-607С

Додають ацетон (22-36 об'ємів). Охолоджують суміш до 0-30"С Гептагідратну кристалічну форму відділяють фільтруванням, промивають ацетоном (щонайменше 10 об'ємами, можна використати водний ацетон) і сушать в атмосфері вологого азоту при температурі нижче ніж 50"С. Розмір частинок або агрегатів можна зменшити шляхом розмелювання або просіювання. Очікуваний вихід: понад 8095.

Нижче описано методику одержання гептагідрату в збільшеному масштабі: сювюм іш | ее ме глутамат о - Розчин натрію, 5090

Етанол

А Спирт 8.0. Мо. | 270д ' - | ЗА абсолютний денатурований 59о метанолу)

Хлористоводнева Хлористоводнева!

Дейіонізована Очищена вода, вода контроль | 1515л ендотоксинів (Ацетон, |Ацетон.// | 1880л|. Й Г/-:У (

Змішували очищену воду (265л), 50956-ний розчин гідроксиду натрію (22кг, 4,5 еквівалента) та п- толуолсульфокислотну сіль діетилового ефіру М-(4-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-ЗН-піроло(2,3-дІгримідин-5- іл)уетилІ|бензоїл|-І - глутамінової кислоти (40кг) і перемішували суміш при температурі від 207"С до 30"С до повної візуальної відсутності твердих частинок. Одержаний розчин фільтрували. Додавали очищену воду (270л) та денатурований етанол (270л). Встановлювали рн в межах від 2,8 до 3,2, використовуючи розбавлену хлористоводневу кислоту (спочатку 10бл 2М кислоти, потім 0,5М НОСІ та/або 0,5М Маон для точного встановлення рН; було витрачено 63,8кг 0,5М НОСІ і 5,34кг 0,5М Маон). Суспензію нагрівали до температури в межах від 60"С до 70"С, а потім повільно охолоджували до температури в межах від 20"7С до 2570. Відділяли пеметрексед фільтруванням і промивали очищеною водою.

Змішували пеметрексед, очищену воду (271л) і 5095-ний розчин гідроксиду натрію (10,2кг) при температурі від 20"С до 30"С. Встановлювали рН в межах від 7,5 до 8,5, використовуючи 0,5М НОСІ (витрачено 8,О0л).

Одержану суспензію доводили до температури від 457С до 55"7С і додавали ацетон (1300л). Охолоджували суміш до 20-25"7С. Динатрій-пеметрексед відділяли фільтруванням і промивали ацетоном. Залишковий ацетон видаляли при температурі нижче ніж 35"С, використовуючи струмінь насиченого водою азоту.

Нижче подано методику одержання м малому масштабі В конічну колбу місткістю 500мл завантажували 10,76г (16,4ммоль) п-толуолсульфокислотної солі діетилового ефіру М-І4-(2-(2-аміно-4,7-дигідро-4-оксо-3Н- піроло(2,3-4|гримідин-5-іл)етил|бензоїл|-І - глутамінової кислоти та 72мл 1М розчину гідроксиду натрію. Тверда речовина повністю розчинялася приблизно за 15хв. Додавали деїонізовану воду (72мл) і етанол сорту ЗА (72мл). Встановлювали рН суміші приблизно З, використовуючи розбавлену хлористоводневу кислоту.

Нагрівали суспензію до 65"С, а потім давали охолонути до кімнатної температури. Фільтрували суспензію і переносили вологий осад у конічну колбу місткістю 1л. Розчиняли осад у 8в4мл 0,5М розчину гідроксиду натрію і встановлювали рН приблизно 8, використовуючи розбавлену кислоту. Одержаний розчин підігрівали до 45- 50"С, після чого додавали 400мл ацетону. Кристалізація починалася після додавання приблизно 250мл.

Суспензію охолоджували до кімнатної температури та фільтрували. Твердий продукт промивали ацетоном і сушили у вакуумній шафі при 25"С при невисокому вакуумі (приблизно 700мм рт.ст.). Під час сушіння (2год) через шафу пропускали струмінь вологого повітря. Вихід 9,38г (97965). Ефективність нелеткого залишку: 92,390.

Загальний вміст споріднених речовин: 0,2095. Вода: 21,295. Теоретичний вміст води в гептагідратній кристалічній формі 21,195. Перевага віддається вмісту води в межах від приблизно 19,595 до приблизно 22,1905.

Рентгенодифракційний аналіз порошку можналегко виконати, як описано нижче. Зразок злегка розтирають в агатовій ступці з агатовим товкачиком і вмішують в комірку пристрою для вимірювання дифракції рентгенівського проміння. Вимірювання виконують із використанням порошкового рентгенодифрактометра біетеп5 05000, обладнаного джерелом випромінювання СиКо: (о-1,540564А), що працює при 50КВ та 40мА, та кремнієво-літієвого твердотільного детектора Кемех. Міжплощинні відстані та інтенсивності піків для найбільш характерних рефлексів вимірюють із використанням способу відбору піків за подвійною похідною. Гідратна форма | динатрій-МТА має типову рентгенодифракційну картину з міжплощинними відстанями (4) в ангстремах та відносними інтенсивностями (І/Ло), поданими в Таблицях І та ІІ. Похибка вимірювання 50,04А. У поданих нижче таблицях вказані піки рентгенівського проміння з ІЛо від 1095 і вище. Цей граничний рівень був вибраний довільно. Значення інтенсивності нормалізовані відноснолінії найвищої інтенсивності. Вплив переважної орієнтації можна значно зменшити шляхом використання зразка, підготовленого в спосіб, який мінімізує цей вплив, наприклад, ретельно подрібненого зразка.

Таблиця 2,5-водна гідратна форма 2,5-водна кристалогідратна форма характеризується одержаною при 22-2"С і відносній вологості навколишнього середовища з використанням мідного джерела випромінювання картиною дифракції рентгенівського проміння, яка включає піки, що відповідають таким міжплощинним відстаням (4): 18,66 та/або 9,3320,04А. Згідно з варіантом, якому віддається перевага, підготовлений належним чином зразок 2,5-водної кристалогідратної форми можна характеризувати як такий, що має одержану при 2222"С і відносній вологості 31-1095 із використанням мідного джерела випромінювання картину дифракції рентгенівського проміння, яка включає інші інтенсивні характеристичні піки, що відповідають таким міжплощинним відстаням (а): 18,66, 9,33 та/або 4,9220,04А. 89953 | 69 | 426 | 2 7-водна гідратна форма

Гептагідратна кристалічна форма характеризується одержаною при 22ж22"С і відносній вологості навколишнього середовища з використанням мідного джерела випромінювання картиною дифракції рентгенівського проміння, яка включає пік, що відповідає міжплощинній відстані (а) 7,7820,04А. Згідно з варіантом, якому віддається перевага, підготовлений належним чином зразок гептагідратної кристалічної форми можна характеризувати як такий, що має одержану при 22-2"С і відносній вологості 31410905 із використанням мідного джерела випромінювання картину дифракції рентгенівського проміння, яка включає інші інтенсивні характеристичні піки, що відповідають таким міжплощинним відстаням (а): 21,60, 7,78, 5,26 та 3,2220,04А. 171 | 15 | з72 | 69

Приклад 2

Результати дослідження стабільності 2.5-водної кристалогідратної форми та гептагідратної кристалічної форми

Для дослідження стабільності використано кілька партій 2,5-водної кристалогідратної форми. Результати визначення води та загального вмісту споріднених речовин подано нижче. Вміст розчинника в партіях А, В та

С включає воду та етанол. Теоретичний вміст води в 2,5-водній кристалогідратній формі становить 8,790; вміст етанолу в цих партіях, однак, становить відповіднолише 0,0695, 0,0895 та 0,190 і не впливає істотно на загальний вміст розчинників. Для партії О значення вмісту розчинника стосується тільки води. Вміст етанолу в партії О становить 0,0895 і не впливає істотно на загальний вміст розчинників.

Результати для 2.5-водної кристалогідратної форми

Вміст розчинників (головним чином, води) у всіх партіях при зберіганні при 57С з часом збільшується приблизно до 2195, що вказує на перехід матеріалу в гептагідратну форму. Для партії С, однак, перебування матеріалу в гептагідратній формі посвідчується лише для останнього моменту часу.

Умовами прискореного випробування для партій А, В та С були температура ЗО0"С, а для партії ОО 257С, при відносній вологості 6095. Підвищення вмісту води до значення, що відповідає гептагідратній формі, зафіксовано лише для партії О. В інших партіях вміст води за час дослідження варіює.

Загальний вміст споріднених речовин для партій А, В та 0, що зберігалися при 5"С, істотно не змінювався з часом. Загальний вміст споріднених речовин у партії С з часом дещо зростав.

Загальний вміст споріднених речовин для партій А, В та С, що зберігалися в умовах прискореного випробування, істотно не змінювався з часом. Загальний вміст споріднених речовин у партії О не зростав до деякої міри з часом.

Результати визначення вмісту розчинників (в 90 від загальної маси) для партій 2,5-водної кристалогідратної форми, що зберігалися при 57 місяці 0 | 702 | 110 | 88 | 85 6 | 21 | 21 | 88 | тве з ше ше фе | ен даних даних даних ' -----

Результати визначення вмісту розчинників (в бо від загальної маси) для партій 2,5-водної кристалогідратної форми, що зберігалися в умовах прискореного випробування

Час, Я Я й й 0 | 102 | 10 | 88 | 85 6 1 93 | 112 | 89 | 212

Результати визначення загального вмісту споріднених речовин (в 95 від загальної маси) для партій 2,5- водної кристалогідратної форми, що зберігалися при 57С місяці 0 | 024 | 04 | 058 | 01 6 | 027 | 065 | 079 | 03 9 немає |немає |немає | 042

1 Їданих |даних |даних | Ж рурв2 -----

Результати визначення загального вмісту споріднених речовин (в 95 від загальної маси) для партій 2,5- водної кристалогідратної форми, що зберігалися в умовах прискореного випробування місяці 0 | 024 | 04 | 0958 | 031 1 1 095 | 04 | 06 | 031 3 | 06 | 06 | 079 | 040 6 | 11 | 72 | 1953 | 092

Результати для гептагідратної кристалічної форми

Дані для 2,5-водної кристалогідратної форми вказують, що матеріал, який перебуває в гептагідратній формі, в меншій мірі розкладається з часом, ніж матеріал, що в такій формі не перебуває. Для перевірки цієї гіпотезилабораторну партію 2,5-водної кристалогідратної форми було перетворено в гептагідратну форму шляхом витримування матеріалу в камері при відносній вологості 8595 протягом З діб. Перед початком випробувань стабільності гептагідратна форма матеріалу була підтверджена рентгенодифракційним дослідженням порошку. Матеріал було підданолабораторним випробуванням на стабільність, результати яких подано нижче.

Вміст води в цій партії, призначеній для зберігання при 5"С, становить приблизно 2195, що вказує на гептагідратну форму матеріалу. Це значення істотно не змінюється з часом і вказує, що при зберіганні при 57 гептагідрат є стабільним із точки зору вмісту води.

Умовами прискореного випробування для цієї партії є 257"С при відносній вологості 6095 та кімнатна температура при неконтрольованій вологості. Вміст води в матеріалі, призначеному для зберігання в умовах прискореного випробування, становить приблизно 2195, що вказує на гептагідратну форму матеріалу. Це значення істотно не змінюється з часом і вказує, що при зберіганні в обох випадках умов прискореного випробування гептагідрат є стабільним із точки зору вмісту води.

Загальний вміст споріднених речовин в цій партії, що зберігалася при 5"С, істотно не змінювався з часом.

Це вказує, що гептагідратний матеріал при 5"С є стабільним та істотно не розкладається.

Загальний вміст споріднених речовин в цій партії, що зберігалася в умовах прискореного випробування, істотно не змінювався з часом. Це вказує, що гептагідратний матеріал є стабільним навіть в умовах прискореного випробування та істотно не розкладається. Результати визначення вмісту розчинника (води) в зразках гептагідрату, що зберігалися при 5"С, при 25"С і відносній вологості 6095 та при З0'С і неконтрольованій відносній вологості

Ч о 25"С/відносна| температура/ ас 5 й вологість 6095 Інеконтрольована вологість о 210 | 250 | 20 ( немає даних 6 | 2 | 2183 9 | 211 | немає даних

Результати визначення загального вмісту споріднених речовин в зразках гептагідрату, що зберігалися при 5"С, при 25"7С і відносній вологості 60905 та при 30"С і неконтрольованій відносній вологості

Ч о 25"С/відносна| температура/ ас 5 : вологість 6095 Інеконтрольована вологість о 01 | 01 | 0 немає даних 6 | 042 | 042 9 | 040 | немає даних

Цей винахід охоплює також способи, в яких використовуються фармацевтичні композиції, що містять як активний інгредієнт гептагідратну кристалічну форму в комбінації з фармацевтичними носіями. Обізнаному фахівцю відомі такі композиції та їх виготовлення; дивись наприклад, монографію Ремінгтона «Фармацевтичні науки» (Бетіпдіоп'5 Рпагтасеціїса! Зсієпсев, 16!" Ед., 1980).

Композиції у варіанті, якому віддається перевага, постачаються у вигляді одиничних дозованих форм, причому кожна доза містить від приблизно 5мг до приблизно 100мг, як правило, від приблизно 10мг до приблизно ЗОмг, активного інгредієнта. Термін «одинична дозована форма» стосується фізично дискретних одиниць лікарської форми, придатних для вживання як одиничні дози для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану на досягнення бажаного терапевтичного ефекту, в комбінації з придатним фармацевтичним наповнювачем.

Кристали ефективні в широкому діапазоні дозування. Наприклад, денні дози звичайно лежать у межах від приблизно 0,5мг/кг до приблизно ЗОмг/кг маси тіла. Однак слід мати на увазі, що конкретну вживану кількість кристалів визначає лікар-куратор з урахуванням конкретних обставин, в тому числі захворювання, що підлягає лікуванню, вибраного способу введення, конкретного типу вживаних кристалів, віку, маси тіла та індивідуальної реакції пацієнта та тяжкості симптомів захворювання у пацієнта, і тому вищевказані діапазони дозування жодним чином не обмежують обсяг винаходу. В деяких випадках більш ніж достатніми можуть виявитися дози, що лежать нижче нижньої межі вищезгаданого діапазону дозування, в той час як в інших випадках можна, не викликаючи шкідливих побічних ефектів, застосовувати ще більші дози за умови попереднього поділу таких збільшених доз на кілька менших доз для вживання протягом доби.

Кристали згідно з цим винаходом можна вводити окремо або у формі фармацевтичної композиції в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами, співвідношення та природа яких визначаються розчинністю та хімічними властивостями обраної сполуки, вибраного способу введення та стандартною фармацевтичною практикою.

Згідно з іншим варіантом здійснення, цей винахід пропонує фармацевтичні композиції, які містять терапевтично ефективну кількість згаданих кристалів у суміші або в іншій комбінації з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами.

Фармацевтичні композиції виготовляються способами, добре відомими в фармацевтичній практиці. Носій або наповнювач може являти собою твердий, напівтвердий або рідкий матеріал, який може служити носієм або середовищем для активного інгредієнта. Придатні носії або наповнювачі добре відомі в галузі.

Фармацевтична композиція може бути пристосована для перорального вживання, інгаляції, парентерального або місцевого введення і може вживатися пацієнтом у формі таблеток, капсул, аерозолів, інгаляційних препаратів, супозиторіїв, розчинів, суспензій тощо.

Кристали за цим винаходом можна вживати перорально, наприклад, з інертним розріджувачем або з їстівним носієм. Вони можуть бути закриті в желатинових капсулах або пресовані в таблетки. Для перорального терапевтичного вживання згадані кристали можуть бути змішані з наповнювачами та вживатися у формі таблеток, пастилок, капсул, еліксирів, суспензій, сиропів, облаток, жувальної гумки тощо. Такі препарати мають містити щонайменше 495 сполуки за цим винаходом як активного інгредієнта, проте його кількість можна варіювати залежно від особливостей форми, і вона може становити від 495 до приблизно 7090 маси одиниці. Кількість кристалів, присутня в композиціях, має забезпечувати придатне дозування. Композиції та препарати, що відповідають цьому винаходу, яким віддається перевага, може визначити обізнаний фахівець.

Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки тощо можуть містити також один або кілька таких допоміжних компонентів: в'яжучі, такі як мікрокристалічна целюлоза, трагант або желатин; наповнювачі, такі як крохмаль аболактоза; дезінтегратори, такі як альгінова кислота, «Примогель», кукурудзяний крохмаль тощо; змащувальні агенти, такі як стеарат магнію або «Стеротекс»; агенти, що запобігають прихоплюванню, такі як колоїдний діоксид кремнію; та підсолоджувачі, такі як сахароза або сахарин, чи ароматизатори, такі як екстракт м'яти, метилсаліцилат або цитрусовий ароматизатор. Якщо дозованою одиничною формою є капсула, то вона може містити, на додаток до матеріалів вищезгаданого типу, рідкий носій, такий як поліетиленгліколь або жирна олія. Інші дозовані одиничні форми можуть містити різноманітні інші матеріали, які модифікують фізичну форму дозованої одиниці, наприклад, у вигляді покриттів. Так, таблетки або пілюлі можуть мати покриття з цукру, шелаку або інше ентеричне покриття. Сироп, на додаток до згаданих сполук, може містити сахарозу як підсолоджувач, а також певні консерванти, барвники та ароматизатори. Матеріали, що використовуються при приготуванні цих різноманітних композицій, мають бути фармацевтично чистими та нетоксичними у використовуваних кількостях.

З метою парентерального терапевтичного введення кристали за цим винаходом можуть бути введені в розчин або суспензію. Такі препарати мають містити щонайменше 0,195 кристалів за винаходом, однак їхню кількість можна варіювати, і вона може становити від 0,196 до приблизно 5095 маси композиції. Кількість гептагідратної кристалічної форми, присутня в таких композиціях, має забезпечувати відповідне дозування.

Композиції та препарати, яким віддається перевага, може визначити обізнаний фахівець.

Кристали за цим винаходом можуть вживатися також шляхом інгаляції, наприклад, у формі аерозолю або сухого порошку. Подавання препарату може здійснюватися з допомогою зрідженого або стисненого газу або з допомогою придатної нагнітальної системи, яка розпилює сполуки за цим винаходом або їхнілікарські форми.

Композиції для введення шляхом інгаляції сполук формули (1) можуть постачатися у формі однофазних, двофазних або трифазних систем. Існують різноманітні системи для аерозольного введення сполук формули (1). Сухі порошкові композиції виготовляють шляхом гранулювання або розмелювання сполуки формули (1) до придатного розміру частинок разом із придатним матеріалом-носієм, таким як лактоза тощо. Постачання шляхом інгаляції вимагає використання невід'ємного контейнера, активаторів, клапанів, допоміжних контейнерів тощо. Аерозольні та сухі порошкові композиції для введення шляхом інгаляції, яким віддається перевага, може визначити обізнаний фахівець.

Кристали за цим винаходом можна вводити також місцево, в такому разі носій може відповідно містити розчин, а також мазь або гель як основу. Така основа, наприклад, може містити одну або кілька таких речовин: вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, бджолиний віск, мінеральне масло, розріджувачі, такі як вода або спирт, і емульгатори та стабілізатори. Концентрація сполуки формули (1) або її фармацевтичної солі в місцевихлікарських формах може становити від приблизно 0,195 до приблизно 1095 (маси на одиницю об'єму).

Згадані розчини та суспензії можуть містити також один або кілька таких допоміжних компонентів: стерильні розріджувачі, такі як вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин, наприклад, хлорид натрію та маніт, нелеткі олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; антимікробні агенти, такі як бензиловий спирт або метилпарабен; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію; хелатні агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота; буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати; та агенти для регулювання тонусу, такі як хлорид натрію або декстроза. Препарати для парентерального введення можуть міститися в ампулах, одноразових шприцах або багатодозових пляшечках, виготовлених зі скла або пластмаси.

Поданий нижче приклад композиції єлише ілюстративним і не призначений для будь-якого обмеження обсягу винаходу. Термін «активний інгредієнт» означає гептагідратну кристалічну форму.

Приклад 1 активний інгредієнт м (від загальної кількості розчину)

І-цистеїн 0,036 (від загальної кількості розчину) фармацевтично прийнятний наповнювач вода

Значення рН розчину встановлювали на 8,5 із використанням гідроксиду натрію. Розчин зі встановленим рН захищали від світла. Розчин продували азотом протягом 20хв, після чого стерилізували фільтруванням.

Композицію фасували в попередньо вимиті апірогенні пляшечки, які закривали попередньо вимитими попередньо стерилізованими пробками з тефлоновим покриттям. За допомогою обтискних щипців на пробках закріпляли ковпачки. Стерилізацію фільтруванням та фасування виконували в камері з азотною атмосферою (вміст кисню 5905 (об'єми.)).

Пляшечки, заповнені розчином, піддавали термічній стерилізації.

ФІГ. 1 мо ШИ

Не ій | ІЙ, | І ж й ДН КАНА с а У То ква ; ; 2 в 10 ю

Пкала х-теть