JP6094388B2 - ペメトレキセドを含む注射用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、ペメトレキセドを含む注射用組成物に関する。より詳細には、ペメトレキセドの安定性を保持して類縁物質の形成を抑制し得る注射用液体組成物に関する。

抗癌剤のペメトレキセド注射用製剤（登録商標アリムタ（ＡＬＩＭＴＡ）;一般名ペメトレキセドナトリウム水和物）は、有効成分のペメトレキセド水和物と添加物のＤ−マンニトールとを含む凍結乾燥粉末から構成されるバイアルである（非特許文献１）。用時は、あらかじめバイアルに生理食塩液を加えて、充分に溶解し、必要量の溶解液を抜き取り、生理食塩液に混和し、１００ｍＬとして用いられる（非特許文献１）。

ここで、ペメトレキセドを含む等張生理食塩水溶液は、ペメトレキセドの分解によりペメトレキセドに由来する類縁物質（関連物質）を形成するため、医薬的に許容され得ない問題を引き起こすことが指摘されている（特許文献１）。

特表２００３−５２１５１８号公報

「アリムタ（登録商標）注射用１００ｍｇ，５００ｍｇ」医薬品添付文書

本発明は、上記問題の解決を課題とし、その目的とするところは、ペメトレキセドを含む注射用液体組成物の長期保存後においても、ペメトレキセドに由来する類縁物質の形成を抑制する、ペメトレキセドを含む注射用液体組成物を提供することにある。

本発明は、ペメトレキセドと抗酸化剤とを含有する、注射用液体組成物であって、該抗酸化剤は、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム、クエン酸、およびアスコルビン酸からなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む、組成物である。

１つの実施形態では、上記抗酸化剤は、さらに、塩酸システイン、チオグリコール酸、およびアルファチオグリセリンからなる群より選択される少なくとも１種の化合物を含む。

１つの実施形態では、上記注射用液体組成物におけるｐＨは６から８の間である。

本発明はまた、上記注射用液体組成物を含有する、輸液製剤である。

１つの実施形態では、上記ペメトレキセドの初期含有量は、全体容量を基準として２０ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬである。

本発明によれば、溶液の状態で長期保存後においても、ペメトレキセドに由来する類縁物質の形成を抑制することができる。このため、ペメトレキセドの効能および安全性を長期にわたって保持することができる。さらに、本発明の注射用液体組成物によれば、その長期保存性を活かしたまま輸液製剤としても用いることができる。

以下、本発明の注射用液体組成物について説明する。

本発明の注射用液体組成物は、ペメトレキセドおよび抗酸化剤を含有する。

本明細書中における用語「ペメトレキセド」は、抗悪性腫瘍剤として知られている葉酸代謝拮抗物質であるペメトレキセド（化学名：Ｎ−{４−［２−（−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル}−Ｌ−グルタミン酸）、ならびに当該その安定な塩、酸遊離塩基、遊離酸、および水和物を包含して言う。安定な塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、モノエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、置換ピリジニウム塩などの医薬的に許容し得るアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、非毒性金属塩、アンモニウム塩および置換アンモニウム塩などが挙げられる。本発明においては、汎用性が高いなどの理由から、２ナトリウム塩であることが好ましい。また、安定な水和物の例としては、２．５水和物および７水和物が挙げられる。

本発明の注射用液体組成物を構成する抗酸化剤の例としては、キレート化合物、有機酸、硫黄含有化合物および亜硫酸水素塩、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。抗酸化剤は薬学的に許容され得る化合物である。キレート化合物の例としては、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム（ＥＤＴＡ２Ｎａ）が挙げられる。有機酸の例としては、クエン酸、アスコルビン酸およびアミノ酸、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。キレート効果を有するものが好ましく、例えば、クエン酸およびアスコルビン酸、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。硫黄含有化合物の例としては、硫黄含有グリセリン化合物、硫黄含有グリコール化合物、硫黄含有アミノ酸、亜硫酸水素塩、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。硫黄含有グリセリン化合物の例としては、アルファチオグリセリンが挙げられる。硫黄含有グリコール化合物の例としては、チオグリコール酸が挙げられる。硫黄含有アミノ酸の例としては、塩酸システインが挙げられる。亜硫酸水素塩の例としては、亜硫酸水素ナトリウムおよび亜硫酸水素アンモニウム、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。これらの抗酸化剤が本発明の注射用液体組成物中に存在することにより、共存するペメトレキセドの分解が抑制され、その類縁物質の形成が抑制される。これらの抗酸化剤は、本発明の注射用液体組成物中に単独の化合物として含まれていてもよいし、複数の化合物の１種として含まれていてもよい。例えば、本発明の注射用液体組成物は、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム、クエン酸、およびアスコルビン酸、ならびにこれらの組み合わせを含有し、さらに、塩酸システイン、チオグリコール酸、およびアルファチオグリセリン、ならびにこれらの組み合わせを含有する。

ここで、本明細書において用いられる用語「類縁物質」とは、ペメトレキセドが水溶液中で分解されて形成される、ペメトレキセド由来の物質の総称を指して言う。ペメトレキセド類縁物質のいくつかは、ペメトレキセドに対する拮抗作用などの副作用を有することから安全上問題であることが知られている。このような類縁物質としては、例えば、ペメトレキセドまたは本発明の注射用液体組成物等をＨＰＬＣ分析にかけた際の溶出ピークの保持時間（Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ Ｔｉｍｅ（ＲＴ））が、本明細書の試験例に示す分析条件の場合、約４分、約５分および約６分で表される溶出画分に含まれる化合物が挙げられる。より詳細には、ペメトレキセドの保持時間を指標とした相対保持時間がそれぞれ０．２７〜０．３０、０．３２〜０．３６、０．３７〜０．４０で表される溶出画分に含まれる化合物である。

本発明の注射用液体組成物においては、抗酸化剤はペメトレキセドの類縁物質の形成を抑制することができる。

本発明の注射用液体組成物において、上記抗酸化剤は、共存するペメトレキセドの１重量部に対して、好ましくは０．００５重量部〜０．２重量部、より好ましくは０．０１重量部〜０．１重量部の割合で含有されている。ペメトレキセド１重量部に対する抗酸化剤の含有量が０．００５重量部を下回ると、上記類縁物質の形成を充分に抑制できない場合がある。ペメトレキセド１重量部に対する抗酸化剤の含有量が０．２重量部を上回ると、もはや類縁物質の形成抑制にはそれ以上の変化は見られず、むしろ注射用液体組成物としての生産性を低下させるおそれがある。

本発明の注射用液体組成物は、本発明の効果を阻害しない範囲において、通常の液体製剤などに用いられる緩衝剤、等張化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤などの添加剤を必要に応じて含んでいてもよい。緩衝剤としては、特に限定されず、例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびこれらの組み合わせが挙げられる。等張化剤としては、特に限定されず、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖、乳糖、およびこれらの組み合わせが挙げられる。安定化剤としては、特に限定されず、例えば、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンヒマシ油、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、特に限定されず、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、無水クエン酸、リン酸、およびこれらの組み合わせが挙げられる。これらの添加剤の含有量は、特に限定されず、当業者によって適切な量が適宜選択され得る。

本発明の注射用液体組成物は、必要に応じて注射用水などを含有する。

本発明の注射用液体組成物におけるペメトレキセドの初期含量は、特に限定されないが、注射用液体組成物の全体容量を基準として、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ〜３０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは２５ｍｇ／ｍＬである。ここで、本明細書中に用いられる用語「初期含量」とは、本発明の注射用液体組成物または製剤の製造に際して設定された添加量をいい、「ペメトレキセドの初期含量」とは、当該組成物または製剤の製造にあたり、添加されたペメトレキセドの量をいう。

さらに、本発明の注射用液体組成物では、ｐＨが好ましくは６〜８、より好ましくは６．５〜７．５である。ｐＨがこのような範囲を有することにより、本発明の注射用液体組成物は、ペメトレキセドの分解を防ぎ、類縁物質の形成を一層抑制することができる。

さらに、本発明の注射用液体組成物は、硝子製バイアルに収納される。好ましくは、硝子製バイアルは、硝子製バイアルの内表面がファイアーブラストなど表面処理され、低アルカリおよび低フレークスの硝子製バイアルである。

次に、本発明の輸液製剤について説明する。

本発明の輸液製剤は上記注射用液体組成物を含む。本発明の輸液製剤は上記注射用液体組成物そのものから構成されていてもよい。本発明の輸液製剤は、例えば上記注射用液体組成物を構成するペメトレキセド、抗酸化剤および任意の添加物を注射用水で希釈することにより調製される。

本発明の輸液製剤におけるペメトレキセドの初期含量は、特に限定されないが、輸液製剤の全体容量を基準として、好ましくは１ｍｇ／ｍＬ〜５ｍｇ／ｍＬである。

本発明の輸液製剤では、上記注射用液体組成物に使用することができる添加剤が別途添加されていてもよい。

さらに、本発明の輸液製剤では、ｐＨが好ましくは６〜８、より好ましくは６．５〜７．５である。ｐＨがこのような範囲を有することにより、本発明の輸液製剤は、ペメトレキセドの分解を防ぎ、類縁物質の形成を一層抑制することができる。

本発明の輸液製剤は、輸液バッグに封入されて、室温にて、好ましくは冷所にて保存され、用時、溶解・希釈等の処理を行わずにそのまま使用される。好ましくは静脈に投与される。

本発明の輸液製剤は、例えば、非小細胞肺癌に適用する場合、成人に１日１回、ペメトレキセドとして５００ｍｇ／ｍ^２（体表面積）を点滴静注し、少なくとも２０日間休薬する。また、悪性胸膜中皮腫に適用する場合、シスプラチンとの併用において、成人に１日１回、ペメトレキセドとして５００ｍｇ／ｍ^２（体表面積）を点滴静注し、少なくとも２０日間休薬する。

以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（実施例１）
ペメトレキセド２ナトリウム塩２．５水和物１５１０ｍｇ（Ｎ−{４−［２−（−アミノ−４−オキソ−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル}−Ｌ−グルタミン酸）に換算して１２５０ｍｇ）、塩化ナトリウム（ＪＩＳ特級品）４５０ｍｇ、リン酸水素二ナトリウム１２水和物（ＪＩＳ特級品）１８０ｍｇ、クエン酸水和物（ＪＩＳ特級品）１２５ｍｇを秤量し、適量の注射用水に溶かし、適量の塩酸（ＪＩＳ特級品）および適量の水酸化ナトリウム（ＪＩＳ特級品）でｐＨ７．０に調整し、注射用水を加えて全量を５０ｍＬとした。この液を孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いた無菌ろ過に供し、注射用液体組成物（液体製剤）とした。

（比較例１）
実施例１のクエン酸水和物の代わりに、５０ｍｇの亜硫酸水素ナトリウム（ＪＩＳ特級品）を用いたこと以外は実施例１と同様にして液体製剤を調製した。

（実施例２から６）
実施例１のクエン酸水和物の代わりに、以下の表２から４に記載の抗酸化剤を、各表に記載の含量で用いたこと以外は、実施例１と同様にして液体製剤を調製した。

（実施例７）
実施例１のクエン酸水和物の代わりに、クエン酸水和物１２５ｍｇと塩酸システイン１１．５ｍｇを用いたこと以外は実施例１と同様にして液体製剤を調製した。

（実施例８）
実施例１のクエン酸水和物の代わりに、クエン酸水和物１２５ｍｇと塩酸システイン２３ｍｇを用いたこと以外は実施例１と同様にして液体製剤を調製した。

（実施例９）
実施例１のクエン酸水和物の代わりに、クエン酸水和物２５０ｍｇと塩酸システイン２３ｍｇを用いたこと以外は実施例１と同様にして液体製剤を調製した。

（試験例）
実施例１〜９および比較例１の液体製剤４ｍＬを硝子製バイアルに移し、硝子製バイアル内の空間部分を窒素置換後、窒素封入し、６０℃、７５％相対湿度（ＲＨ）条件下にて硝子製バイアルを２週間保存し、製剤調製時、１週間保存後および２週間保存後の製剤について、ペメトレキセドの分解産物であるペメトレキセド由来類縁物質をＨＰＬＣにて下記分析条件にて分析した。

結果を液体製剤のｐＨ（表２）およびペメトレキセド残量（表３）とともに以下の表４に示す。なお、ＨＰＬＣの分析条件は以下のとおりであった。ｐＨおよびペメトレキセド含量は３回繰返し測定し、得られた値について平均値を算出した。ペメトレキセド由来の類縁物質増加量率は、ＨＰＬＣのピーク面積において、ペメトレキセドに対する類縁物質の百分率で算出した。

＜ＨＰＬＣ分析条件＞
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍ液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲル（株式会社ＹＭＣ製ＴｒｉａｒｔＣ１８）を充填した。
移動相：移動相Ａ：０．０５Ｍリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ７．０）とアセトニトリルを９２：８（容量比）で混合した。
移動相Ｂ：０．０５Ｍリン酸塩緩衝溶液（ｐＨ７．０）とアセトニトリルを４：１（容量比）で混合した。移動相の送液：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。条件を表１に示す。

流量：毎分１．０ｍＬ
温度：２５℃
検出波長：２２６ｎｍ

表２および３から明らかなように、実施例１から６および比較例１の液体製剤は、ｐＨおよびペメトレキセド含量とも、製剤保存前後の変化がほとんどなく、例えば、特許文献１に記載されるような従来の製剤と同様の範囲内であった。

表４から明らかなように、実施例の液体製剤では、総じて、製剤保存後のペメトレキセド由来類縁物質の増加量が少なかったことがわかる。より詳細には、液体製剤の６０℃、７５％ＲＨ条件下２週間保存後のＨＰＬＣ分析にて、保持時間約４分、保持時間約５分および保持時間約６分で表される溶出画分に含まれる、製剤時の製剤重量を基準としたペメトレキセド由来類縁物質の含量から求められる増加量の合計は０．２０％〜０．５５％の範囲内であった。すなわち、実施例１〜６で得られた液体製剤では、ペメトレキセド由来類縁物質の形成が抑制されていたことがわかる。特に、クエン酸（実施例１）で大きく抑制されていた。

また、アスコルビン酸（実施例２）、ＥＤＴＡ２Ｎａ（実施例３）、塩酸システイン（実施例４）、チオグリコール酸（実施例５）およびアルファチオグリセリン（実施例６）では保持時間約５分または約６分、クエン酸（実施例１）では保持時間約４分の類縁物質の形成が抑制されていた。

これに対し、比較例１の液体製剤では、製剤の６０℃、７５％ＲＨ条件下２週間保存後のＨＰＬＣ分析にて、保持時間約４分、保持時間約５分および保持時間約６分で表される溶出画分に含まれる、製剤時の製剤重量を基準としたペメトレキセド由来類縁物質の含量から求められる増加量の合計が０．５５％を超えていたことがわかる。

このことから、実施例１〜６の液体製剤で用いた抗酸化剤を液体製剤中でペメトレキセドと共存させることにより、液体製剤の長期保存後においても、ペメトレキセドに由来する類縁物質の形成が抑制された輸液製剤を提供することができるとわかる。

さらに、抗酸化剤として、クエン酸と塩酸システインとを併用すると（実施例７〜９）、保持時間約４分の類縁物質の形成を抑制しつつ、さらに保持時間約５分および約６分の類縁物質の形成までも抑制されたことがわかる。

本発明によれば、長期保存が可能なペメトレキセドを含む注射用液体組成物を提供することができる。本発明の注射用液体組成物は、ペメトレキセドの類縁物質の形成を抑制することができるため、医薬的により安全でペメトレキセドの効能を保持した製剤を提供することができる。本発明の注射用液体組成物は、例えば静脈投与用の輸液製剤として有用である。

Claims (3)

1. ペメトレキセドと抗酸化剤とを含有する、注射用液体組成物であって、
   該抗酸化剤がクエン酸および塩酸システインを含み、かつｐＨが６から８の間である、組成物。
2. 前記抗酸化剤が、前記ペメトレキセド１重量部に対して０．００５重量部以上の割合で含有されている、請求項１に記載の組成物。
3. 請求項１または２に記載の注射用液体組成物を含有する、輸液製剤。