UA47413C2 - Естрогенні засоби, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб лікування - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується нових сполук 3-[4-(2-феніл-індол-1-ілметіл)-феніл]акриламіду і нових сполук 2-феніл-1-[4-(аміно-1-ілалк-1-ініл)бензил]-1Н-індол-5-олу, корисних в якості естрогенних агентів, а також фармацевтичних композицій та способів лікування, у яких використовуються ці сполуки, причому сполуки представлені наступними загальними формулами, приведеними нижче: чи де Z вибраний з чи

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение касается новьіїх соединений 3- І(4--2-фенил-индол-1-илметил) -фенилі| акриламида и 2 новьх соєдинений 2-фенил-1- |4- (амино-1-ил-алк-1-инил) бензил| -1Н-индол-б5-ола, которье применимь! в качестве зстрогенньїх агентов, а также фармацевтических композиций и способов лечения, в которьх используются зти соединения.

Мспользование гормонозамещающей терапиий для предотвращения разрежения костей (остеопороза) у женщин в постклимактерический период хорошо обосновано. Обьічньій порядок лечения требует введения в 70 организм добавочного зстрогена с использованиєм подобньх составов, содержащих озстрон, зстриол, зтиниластрадиол или сопряженньсе зстрогень, вбіделеннье из источников природного происхождения (Ргетагіп производства УУуеїй-АуегеЇ). Для некоторьїх пациентов терапия может бьть противопоказана из-за пролиферационного воздействия, которое несбалансированньсе зстрогень (зстрогень!, взятьіе не в сочетаний с прогестинами) оказьвают на ткань матки. Зта пролиферация связана с повьішенньм риском зндометриоза 72 или рака внутренней поверхности матки. Воздействиє несбалансированньх зстрогенов на ткань молочной железьі! менее очевидно, но оно имеет какое-то значение. Необходимость в зстрогенах, которне поддерживают сохранение костей, при минимизации в то же время пролиферативного влияния на матку и молочную железу, является очевидной. Показано, что некоторне антизстрогень! нестероидного характера поддерживают массу костей в исследованиях на модели крьсс, подвергнутьїх оваризктомии, а также в клинических испьітаниях на людях. Например, тамоксифен (їІатохіТеп) является полезньмм паллиативньмм средством для лечения рака молочной железьі. Бьіло продемонстрировано, что у людей он оказьівает влияние на кости подобно агонистам зстрогена. Однако он также является частичньм агонистом в отношений матки и зто служит причиной определенного беспокойства. Показано, что ралоксифен (гаїохіТеп), антизстроген на основе бензотиофена, стимулирует рост матки у подвергнутьїх оваризктомии крьіс в меньшей степени, чем тамоксифен, сохраняя в то с 22 же время способность сберегать кости. Подходящим обзором избирательньх к тканям зстрогенов является Го) следующий: ТіІззце-ЗеіІесіме Асійопз ОЇ Езвігодеп Апаіодз, Вопе Мої. 17, М 4, Осіорег 1995, 1815-1905.

Об использований индолов в качестве антагонистов зстрогена сообщается в Моп Апдегег, Спетісаї! арзігвсів,

Мої.99, М.7 (1983), Арвігасі М. 5388би. См. также У.Мей.Спет. 1990, 33, 2635-2640; 9.Меа.Спет. 1987, З0, 131-136. См. также Сег. ОМеп., ОЕ 3821148,АІЇ 891228 и МО 96/03375. Дополнительно см. УУО, А, 93 23374 Ше (Оїзика РІпагтасеціїса! Расіогу, Іпс.). Работа Фон Ангерера (Моп Апдегег) ограничена алифатическими цепями, «- связанньіми с азотом индола и, тем самьм, связанньми с основньім амином (или амидом), или бензильньіми группами, не имеющими основньїх аминов. Мировой патент, принадлежащий Оїзика (Япония) состоит из З соединений, относящихся к настоящему изобретению, за исключением того, что группа К з (показанная в ї- формуле 1) определяется как -5К, где К представляет алкил. Кроме того, в соединениях патента отсутствуют дущиє от азота индола цепи той же структурь), что представлень! в настоящем изобретений, как в формуле М изобретения, так и в примерах. Родственньій патент УУО А 93 10741 описьівает 5-гид-роксииндольі. ММО А 93 17383 (Каг ВіІо АВ) описьівает соединения с алифатической цепью.

В МО А 93 17383 (Каг Віо АВ) описьіваются антизстрогеньї на основе индола с длинньіми неразветвленньіми « цепями. З 50 В другом родственном патенте Мо А 93 10741 описьмшваются 5-гид-роксииндольі с широким набором с различньїх побочньїх цепей. В УУО 93/23374 (Оївика РПНагптасешцшісаІ, дарап) описьїваются соединения, з» сохраняющие структурное подобие с таковьіми согласно настоящему изобретению, за исключением того, что злемент их структурьї, обозначаемьй в представленньх ниже формулах 1 и П как Кз, определяется как тиоалкил, и указанньй источник не описьівает таких соединений, имеющих цепи, соединеннье с атомом азота в индоле, имеющих такую же структуру, как соединения, разработаннье в настоящем изобретении. шк Соединения общего структурного типа, изображаемого формулами (1) и (П), являются агонистами / -і антагонистами к зстрогену, пригодньмми для лечения заболеваний, связанньїх с недостатком зстрогена. У соединений согласно настоящему изобретению проявляется сильное связьіивание с рецептором зстрогена. е Доказано, что зти соединения являются антизстрогенами с малой собственной зстрогенностью. В - 20 исследованиях на модели крьс, подвергнутьх за три дня до зтого оваризктомии, соединения формуль! (1) способньі! противодействовать зффектам, вьізьіваемьм 17В-зстрадиолом, проявляя в то же время слабое с» раздражающее влияние на матку в том случае, когда они введень сами по себе.

Настоящее изобретение включает соединения формул (1) и (П), данньїх ниже: х ВЗ () о йреня,

І, З ве ко Же М ве бо ек зх ра

Ре 7

Или б5

В, ц х Кз (1) а; не

Ав, я

А 7 где:

Ку вьібран из Н, ОН или сложньїх зфиров С.-Су. либо из них простьїх алкиловьїх зфиров, или галогена;

Ко, Кз, Кі, Кв и Кб, независимо вьібрань из Н, ОН или сложньх зфиров С.--С; - либо из их простьх алкиловьїх зфиров, галогена, цианогруппь, С4-Св - алкила или трифторметила, при условий, что в случає, когда

К, представляет собой Н, К» не является группой ОН; п равно 2 или 3; х внібран из числа групп Н, С--Св,-алкил, циано, нитро, трифторметил, галоген; 7 виібран из

Ге)

Ї

-снасн-с-У ипи -сес-(СНІ) У;

У вьібран из: а) группь

ИВ, с -й о х

Кк; со где К7 и Ка независимо друг от друга вьібраньі из группьії, включающей Н, С.--Свє, - алкил, фенил или «-- обьеєдинень группой -(СН»о)р-, где р является цельім числом от 2 до б, таким образом, что образуется кольцо, причем кольцо может бьіть необязательно замещенньім заместителями числом вплоть до трех, вьібраннььми из 0 группьї, включающей гидроксил, галоген, С--С,-алкил, тригалогенметил, С.-С,-алкокси, тригалогенметокси, чн

С1-С;-алкилтио, Сі-С;-алкилсульфинил, С4-С;-алкипсульфонип, гидрокси (С4-Су) алкил, - СОН, - СМ, - СОМН (С1-С/) алкил, - МН», С4-Су - алкиламино, ди - (С4-С;-алкил) амино, -МЗНО» (С1-С4) алкил, -МНСО (С4-С4) алкил « и -МО»;

Б) пяти-, шести- или семичленного насьіщенного, ненасьіщенного или частично ненасьіщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, вьібранньмх из группьі, включающей -О-, « -Мн-, -Щ(С4-С,-алкил)-, -М- и -5(О),-, где т представляет собой целое число, равное 0-2, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо вьбранньми из группьї, включающей гидроксил, галоген, о) с Сі-С,-алкил, тригалогенметил, С.-С,-алкокси, тригалогенметокси, С.-С,-ацилокси, С.-С,-алкилтио, "» С.і-С/-алкилсульфинил, Сі-С;.-алкилсульфонил, гидрокси (С4-С/) алкил, -СО2Н, -СМ, -СОМНКІ:,-МН» (С4-Су) - " алкиламино, ди-(Сі-С;-алкил) амино, -МНЗО»мК:, -МНЗОМК.), -МО» и фенил, необязательно замещенньй

С.і-С,-алкильньіми группами в количестве от 1 до 3; с) бициклической кольцевой структурьі, состоящей из пяти или шестичленного гетероциклического кольца, пи сконденсированного с фенильньм кольцом, причем указанное гетероциклическое кольцо содержит до двух -І гетероатомов, вьібранньх из группьї, включающей -0-, -МН-, -М(С4-Су-алкил) - и -5(О)т-, где т представляет собой целое число, равное 0-2, необязательно пи замещенного 1-3 заместителями, независимо вьбранньми из группьії, включающей гидроксил, галоген, -щ 20 Сі-С,-алкил, тригалогенметил, С.-С,-алкокси, тригалогенметокси, С.і-С/-ацилокси, С.-С,-алкилтио,

Сі-С,-алкилсульфинил, С.4-С;-алкилсульфонил, гидрокси (С--С;4) алкил, -С02Н, -СМ, -СОМНЕК., МН», С4-Су с» алкиламино, ди-(С--С;.-алкил) амино, -МНБО»КІ, -МНСОМК:., -МО» и фенил, необязательно замещенньй

С.-С;-алкильньїми группами в количестве от 1 до З; и их фармацевтически приемлемье соли.

Кольца, образованнье совместно К; и Ка, как упомянуто вьіше могут включать, не будучи, однако, го ограниченньіми зтим, азиридиновнье, азетидиновьге, пирролидиновнье, пиперидиновье или о гексаметиленаминовье кольца.

Кроме того, является предпочтительньм, чтобь, когда К 7 и Ка, обьединень! вместе в виде группьі -«СНо)р о -, образованное образом таким образом кольцо бьло необязательно замещенньм 1-3 заместителями вьібранньїми из группьії, содержащей С.-Сз,-алкил, трифторметил, галоген, фенил, нитро и -СМ. бо Найболее предпочтительньми соединениями согласно настоящему изобретению являются соединения, имеющие структурнье формуль (1) или (П), указаннье вьіше, в которьїх Кі. представляет собой ОН; К2-К6 определень, как указано вьіше; Х вьібран из группьі, содержащей СІ, МО», СМ, СЕз или СНз; а у представляет собой группу б5 х

К; , 95 и К7 и Ка обьединеньі вместе в виде группьі -«СНо)р -, где р является цельм числом от 4 до 6, с образованием кольца, необязательно замещенного заместителями числом до трех, вьібранньми из группь, содержащей водород, гидроксил, галоген, Сі,-С/-алкил, тригалогенметил, С.--С,-апкокси, тригалогенметокси,

С1-С/-алкилтио, Сі-С;-алкилсупьфинил, С4-С;-алкилсульфонил, гидрокси (С41-С/4) алкил, -С0О2Н, -СМ, -СОМН (С4-С)) алкил, -МН», С4-С;-алкипамино, ди-(С4-С;-алкил) амино, -МНЗО» (С.4-Су) алкил, -МНСО (С.-Су/) алкила и

МО» и их фармацевтически приемлемьсе соли.

Изобретение включаєет формь! приемлемьх солей, образуемье путем реакции присоединения, либо неорганических, либо органических кислот. Применимь! неорганические кислотьї, такие как соляная кислота, бромоводородная кислота, иодоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, а т5 также применимьми являются органические кислотьі, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, лимонная кислота, малеийновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, фталевая кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, нафталинсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота. Известно, что соединения, в которьїх имеется основной азот, могут образовьивать комплексьь со многими различньми кислотами (как протонньіми, так и непротоннь/ми), и обьічно является предпочтительньїм ввести соединение согласно настоящему изобретению в форме кислотно-аддитивной соли.

Соединения согласно изобретению являются частичньми агонистами зстрогена и проявляют вьісокое сродство к рецептору зстрогена. Однако, в отличие от многих зстрогенов, зти соединения не вьізьівают возрастания массь! сьірой ткани матки. При нахожденийи в матке зти соединения являются антизстрогенами и сч могут полностью противодействовать трофическим воздействиям агонистов зстрогена в ткани матки. Зти Го) соединения применимь при лечениий или предотвращений состояний или синдромов заболеваний у млекопитающих, которье вьізьіваются или связань! с недостатком зстрогена.

Представленнье соединения обладают способностью вести себя подобно агонистам зстрогена, снижая уровень холестерина и предотвращая разрежение кости. Следовательно, зти соединения применимь! для со печения многих заболеваний, включая остеопороз, гипертрофию простатьі, бесплодие, рак молочной железь, «- рак внутренней поверхности матки, сердечно-сосудистье заболевания, контрацепцию, болезнь Альцгеймера и меланому. Кроме того, зти соединения могут использоваться для гормонозамещающей терапии в случаях ч женщин, находящихся в постклимактерическом периоде, или в случає других состояний, связанньіх с - недостатком зстрогена, когда может бьіть полезной добавка зстрогена в организм.

Соединения согласно настоящему изобретению могут также применяться в методах лечения разрежения ч кости, являющегося результатом дисбаланса у данного индивида между образованием новьїх костньїх тканей и рассасьванием более старьх тканей, что ведет к сеточному разрежению кости. Такое истощение кости наступает у ряда индивидуумов, в частности, у женщин в постклимактерическом периоде, женщин, « дю подвергшихся гистерзктомии, пациентов, которье подвергаются, или которьіе бьіли подвергнуть! различньім -о видам расширенной кортикостероидной терапии, пациентов, испиітьівающих гонадную дисгенезию, и пациентов, с страдающих от синдрома Кушинга. Использование зтих соединений может также относиться к случаям :з» специальной необходимости в восстановлениий костей у пациентов с переломами костей, нарушенной структурой костей, и пациентов, подвергшихся хирургическому лечению, относящемуся к костям, и/или имплантации протезов. В дополнение к тем проблемам, которье описань! вьше, зти соединения могут їз 15 использоваться при печений остеоартрита, болезни Педжета, остеомаляции (размягчения костей), рака внутренней поверхности матки, множественной миеломь! и других форм рака, оказьивающих разрушительное -і влияние на ткани кости. Понятно, что способь! печения перечисленньїх здесь заболеваний включают введение їз пациенту, которьій требует такого лечения, фармацевтически зффективного количества одного или более соединений согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее -о 70 изобретение включает также фармацевтические композиции, в которьїх используется одно или несколько из с» представленньїх соединений и/или их фармацевтически приемлемьїх солей, наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемьми носителями, зксципиентами и т.п.

Понятно, что дозировка, режим и способ введения зтих соединений будут изменяться в соответствии с заболеванием и с индивидуумом, которьїй подвергается печению, и будут устанавливаться занимающимся зтим 59 вопросом практикующим врачом. Предпочтительньм является, чтобьі введение одного или нескольких из

ГФ) приведенньїх здесь соединений начиналось с низкой дозьі! и повьішалось до тех пор, пока не будут достигнуть 7 желаемье зффектиь!.

Зффективное введение зтих соединений может бьть осуществлено в дозе, составляющей от около

О,1мг/день до около 100О0мг/день. Предпочтительно, введение будет составлять от около 5Омг/день до около бо бООмг/день, в разовой дозе или разделенное на две или большее число доз. Такие дозь! могут вводиться любьм способом, пригодньім для того, чтобьі направить описьмваемье здесь активнье соединения в кровоток реципиента, включая пероральное, парентеральное (включая внутривеннье, внутрибрюшиннье и подкожнье иньекции) и чрескожное введение. Следует понимать, что для целей настоящего описания понятие "чрескожное введение" включает любье способьі введения через поверхность тела и внутренние покровьі, включая 65 зпителиальньсе и слизистье ткани. Введение такими способами можно проводить с использованием настоящих соединений или их фармацевтически приемлемьїх солей, находящихся в лосьонах, кремах, пенах, пластьірях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальньх и вагинальньх).

Составьі для перорального введения, содержащие активнье соединения согласно настоящему изобретению, могут содержать любье традиционно используемье пероральнье формьі, включая таблетки, капсульі, трансбуккальнье формьі, пастилки, лепешки и пероральнье жидкости, суспензиий или растворні.

Капсульі могут содержать смеси активного соединения (соединений) с инертньми наполнителями и/или разбавителями, такими как фармацевтически приемлемье крахмаль! (например, кукурузньйй, картофельньй крахмал, или тапиока), сахара, искусственнье подсластители, порошкообразнье целлюлозь), такие как 7/0 Кристаллические и микрокристаллические целлюлозь, различнье видь муки, желатина, камеди и т.п.

Пригодньюе составьі в виде таблеток могут бьїть изготовленьії стандартньми способами спрессовьівания, влажного гранулирования или сухого гранулирования, и в них могут использоваться фармацевтически приемлемьсе разбавители, связующие агентьї, смазьівающие вещества, измельчители, суспендирующие агенть! или стабилизаторь, включая стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, лаурилсульфат натрия, /5 Микрокристаллическую целлюлозу, кальциевую соль карбоксиметил-делллюпозьі, поливинилпирролидон, желатин, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложнье силикать,, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, дикальцийфосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, тальк, безводнье крахмаль! и порошкообразньй сахар, но не ограничиваясь указанньіми веществами. В описьмваемьх здесь пероральньх составах могут использоваться стандартнье технологии, обеспечивающие задержку вьісвобождения или вьісвобождение в определенное время, чтобь! изменить поглощение активного соединения (соединений). Составьї для введения в виде суппозиториев могут бьть изготовленьї из традиционньїх веществ, включая масло какао, с добавлением или без добавления восков, чтобь изменить температуру плавления суппозиториев, и глицерина. Могут также использоваться растворимьсе в воде основьї для суппозиториев, такие как полизтиленгликоли различной молекулярной массь. с

Настоящее изобретение предусматриваеєт также способ получения соединения формуль! 1, которьй о включаєет один из следующих методов: а) взаимодействие соединения формульі;

Аг ох Вз ві | -І со щі в ря М Х Й з ч- «І -- 5 м 5

Ві Ве ч где Ку -К, и Х определень, как указано вьіше, с акриламидом формульі; тбк « о где У определен как указано вьіше, с получением соединения формуль 1, где 7 представляет собой в) с -СНЕСН-СОУ; или » в) взаимодействие соединения формульі;

Не х Аз а і І» У ій в з. дуть утя -І -- Не т Х щ, шу н

І! в сю где К.4-Кбе и х определень как указано вьіше, с соединением формульі;

ЕВ-- (Снаяту ря гдепи у определень как указано вьіше, с получением соответствующего соединения формуль! 1, где 7 представляет собой --С-С--(«СНо)п--У.

Ф) Соединения согласно настоящему изобретению могут бьіть удобньім образом синтезировань в соответствии г с общим направлением согласно схемам 1 и 2, данньїм ниже. бо б5

СХЕМА 1

І йо д

Воля о М вчи ув 70 а ро: ДМА а | У- д-ве

ДЮ ян Ми

МН од, З 1 2 Во - . ман, | Ре

У

В хоообз 8-0

В; і. Ех 4. це МИ

В . 1-Снятие защить, В | Х г - если необходимо хх т - піна ВХ

М 2. РІФОДАС», Р(о-ТоЇ)З ве пу ЕВМ дв . ї - о яр вв х М ! сч

М-я; о в

Ав | В 5 (о)

Первоначальньй синтез индола согласно схеме 1 вьіполняется путем нагревания соответствующим образом замещенного анилина (1) с соответствующим образом замещенньм альфабром-фенилпропиофеноном (2) в растворителе с достаточно вьісокой температурой кипения, таком как ДМФА (диметилформамид). Продукт со реакции затем алкилируют 4-бромбензилбромидом с получением замещенного индола (3). На зтом зтапе - производится снятие защитьії фенолов (если она присутствует). Обьчно фенольй защищаются путем использования их в виде бензиловьїх зфиров и могут бьть удобньм образом расщепленьі при помощи «І иодтриметилсилана (ТМ51). Получение акриламидов проводят в условиях реакции Хека (НескК геасіоп) либо в м чистом ЕБМ, либо в ЕВМ/СНЗСМ.

СХЕМА 2 в 40 . ші с д Я х. Ву а н з Не Нз 9 ' і» їх Ме тео нре :І з но 1 а 2 ман ї» "Не Ве - -(У

Ва ХХ Вз хи

В, | | Вг ть ІТ в в цу 0 - ит. ВХ З -в 1-Снятие защить, 1 у ті с» А если необходимо | З Х А

Же - ж А вк и 2- РасСіз(РРЕз)», пиперидин - п, ін п 55 . - / р й в--(Снат М Ух х

Ф! Ба-с Ав в (СНо)п І 5 ко / 4 ву . Ва 60

Первоначальньй синтез индола согласно схеме 2 может бьіть вьіполнен путем нагревания соответствующим образом замещенного анилина (1) с соответствующим образом замещенньм альфа-бромфенилалкилфеноном 1(2) в растворителе с достаточно вьісокой температурой кипения, таком как ДМФА. Продукт реакции затем алкилируют 4-иодбензилбромидом с получением замещенного индола (3). На зтом зтапе производится снятие в5 защить! фенолов (если она присутствует). Обьічно фенольі защищаются путем использования их в виде бензиловьїх зфиров и могут бьіть удобньім образом расщепленьії при помощи ТМ51. Пропаргиламинь! обьічно получают из алкинилбромида или алкинилтозилата путем замещения соответствующих амином. Реакция замещения вьіполняется Іп зи без вьіделения пропаргиламина. Соединения, замещеннье в З-положений иньіми, чем алкил, группами, могут бьть полученьй путем получения в начале индола, замещенного в

З-положениий группой -Н. Затем индол может бьть подвергнут злектрофильной реакции галогенирования, формилирования и т.п. с получением других З-замещенньїх соединений.

Растворители использовавшиеся в описьшваемьх здесь реакциях, представляли собой безводнье растворители фирмьї Аїад-гісп Зиге Зеа! ТМ, использовавшиеся без дальнейшей очистки.

Применялись обьічно реагентьі производства фирмь! Аїагісй, которне использовались без дальнейшей 7/0 очистки. Все реакции проводились в атмосфере азота. Хроматографию проводили с использованием силикагеля с размером зерна 230-400 меш (МегскК ОСгаде 60, Аїдгіспй Спетіса! Сотрапу). Тонкослойную хроматографию вьшполняли на пластинках ЗПіса Се! 6ОЕ ол производства ЕМ Зсіепсе. Спектри "НН ЯМР получали на приборе Вгикег АМ-400 в ДМСО (диметилсульфоксиде), и химические сдвиги дань в мпн".

Температурьї плавления определяли на приборе Томаса-Хувера (ТПотаз-Ноомег аррагаїйц5), и они являются 75 нескорректированньіми. ИК-спектрьї записьівали на спектрофотометре РегкІп-ЕІтег с дифракционной решеткой или на спектрофотометре Регкіп-ЕІтег 784. Масс-спектрьї записьявали на масс-спектрометре Кгайоз М5во или на масс-спектрометре РіІппідап 8230. Злементнье анализь! вбиіполняли на злементном анализаторе Регкіп-ЕІтег 2400. Полученнье значения злементного анализа находятся в пределах отклонения в 0,495 от теоретического.

Настоящее изобретение иллюстрируется далее следующими примерами, не являющимися ограничивающими.

Пример 1 1 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол

Колбу заполняли 4-бензилоксианилином (45г, 0,2З3ммоль), 4'-бензипокси-2-бромфенилпропиофеноном (21г, 0,0ббммоль) и диметилформамидом (ДМФА) (5Омл). Реакционную смесь нагревали с обратньм холодильником СМ в течение 30 минут, после чего охлаждали до комнатной температурь,, а затем проводили распределение о между зтилацетатом (Е(ОАс) (25Омл) и 1 н. НОСІ (води.) (10Омл). Е(ФАс промьівали Мансо»з (води.) и рассолом, сушили над МазО). Раствор упаривали, и остаток поглощали СНоСі»о и добавляли гексан с вьіпадением в осадок 25г неочищенного продукта в виде твердой фазьі. Твердую фазу растворяли в СНЬСі» и вьшпаривали на силикагеле и хроматографировали с использованием смеси СНоСіо/гексан (1:5) с получением 92гЙД ««о светло-коричневой твердой фазьі (3395): Т.пл.-150-15275; ІН ЯМР (ДМСО) 10,88 (с, 1Н), 7,56 (д, 2Н, 9-88 «-

Гц), 7,48 (д, 4Н, 9-7,9 Гц), 7,42-7,29 (м, 6Н), 7,21 (д, 1Н, 9-7,0 Гц), 7,13 (д, 2Н, уУ-8,8 Гц), 7,08 (д, 1Н, 4-2,2 Гц), 6,94 (дд, 1Н, 9-88, 2,4 Гц), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 2,33 (с, ЗН); ИК (КВг) 3470, 2880, 2820, 1620 см"; - т еї (массо-спектрометрия с злектронной ионизацией) т/ 419. М

Пример 2

Зо 5-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол «

Указанноеє в заголовке соеєдинение бьіло получено подобно (3): Т.пп.-1322С; "Н ЯМР (ДМСО) 11,0 (с, 1Н), 7,68-7,64 (м, 2Н), 7,49-7,47 (м, 2Н), 7,41-7,31 (м, 5Н), 7,23 (д, 1Н, 9-8,8 Гц), 7,10 (д, 1Н, 9-24 Гц), 6,82 (дд, 1ТН, У-8,8, 2,4 Гц), 5,11 (с, 2Н), 2,34 (с, ЗН); МБ ЕЇ т/2 331; СНМ (злементньій состав) рассчитан для «

С22НівЕМО. 70 Пример З 8 с 5-Бензилокси-2- (4-бензипоксифенил) -3-метил) -1-илметил-(4-фенилбромид)-индол "з Раствор 6095 Ман (0,17г, 7,їммопь) в ДМФА (20мл) охлаждали до О"С и обрабатьвали путем добавления по каплям бензилоксииндола 1 (2,5г, 5,94ммоль) в ДМФА (1Омл) Через 15 минут добавляли по каплям 4-бромбензилобромид (1,63г, 6,53ммоль) в ДМФА (10мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут при О"С и затем дополнительно 20 минут при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли зфиром ве (З0О0мл) и промьівали МНАСІ (2х25мл), затем МанНсСоО»з (1х25мл) и рассолом (25мл). Органические зкстракть -І сушили над Мазо. и упаривали. Остаток кристаллизовали из смеси тетрагидрофуран/гексан с получением 2,7г 1» (7796) соединения 2: Т.пп.-144-1467С; "Н ЯМР (СОСІв) 7,51-7,36 (м, 8Н), 7,34 (д, 4Н, 9У-8,6 Гц), 7,20 (д, 2Н, 9у-8,8 ГЦ), 7,15 (д, 1Н, 9У-2,4 Гц), 7,03-7,00 (м, ЗН), 6,89 (дд, 1Н, 9-88, 2,4 Гц), 6,80 (д, 2Н, 9-86 - 70 Гу), 5,14 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 2,25 (с, ЗН); ИК (КВг) 3400, 3020, 1600см"!; М5 еї т/2 587. «со Пример 4 5-Бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил)-1-илметил-(4-фенилбромид)-индол

Указанное в заголовке соединение бьіло получено подобно соединению (5): Т.пл. -139-139,575; ІН яЯМР (ДМСО) 7,49-7,46 (м, 2Н), 7,41-7,37 (м, 6Н), 7,33-7,27 (м, 4Н), 7,24 (д, 1Н, 9У-8,8 ГЦ), 7,16 (д, 1Н, 9-22

Гц), 6,84 (дд, 1Н, 9У-8,8, 2,4 Гц), 6,73 (д, 1Н, У-8,6 Гц), 5,2 (с, 2Н), 5,12 (с, 2Н),2,15 (с, ЗН); ИК (КВг) 2920, 1630

Ф, см"; М5 еї т/г2 (499/501, присутствует Ві); СНМ рассчитан для СооНозВгЕ МО. ко Пример 5 2-(4-гидроксифенил)-3-метил)-1-илметил-(4-фенилбромид)-индол-5-оп во Раствор, состоящий из соединения 5 (0,5г, О,85ммоль) в СНьЬСТ» (10мл) обрабатьвали путем добавления по каплям 3,5 зквивалента ТМ51 (0,47мл, З,0ммоль) при комнатной температуре. Через пару часов реакцию останавливали, добавляли 2,2 зквивалента ТМ5І и реакционную смесь нагревали с обратньм холодильником в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0"С и медленно добавляли метанол, чтобь! загасить реакцию. Реакционную смесь разбавляли зфиром (25мл) и промьівали Мансо з (25мл), 1090 Ма»ЗОз (25мл) и 65 рассолом. Зфирньйй спой сушили над Ма5зоО, и упаривали на силикагеле. Хроматография смесью ЕЮАс/гексан (от 1:4 до 1:1) давала 0,25г соединения З (7195): Т.пл.-83-867С; "Н ЯМР (50135) 2 линии Н из фенолов ушир.

(210), с 7,35 (д, 2Н, 9-90 ГЦ), 7,15 (д, 2Н, 9-88 ГЦ), 7,01 (дд, 1Н, У-2,4, 04 Гу), 6,86 (д, 2Н, У-8,8

Гц), 6,80 (д, 1Н, у - 8,6 Гщ), 6,72 (дд, 1Н, У -8,6, 24 Гц), 5,10 (с, 2Н), 4,88 (с, 1Н), 4,50 (с, 1Н), 2,21 (с, ЗН); М5 еї т/. 407/409, содержит Вг; ИК 3390, 2900, 1600 см"; СНМ рассчитан для Со2НІвВгМО ж 0,25 ЕЮАс.

Пример 6 2-(4-фторфенил)-3-метил)-1-илметил-(4-фенилбромид) индол-5-оп

Указанное в заголовке соединение бьіло получено подобно соединению 7 и вьіделено в виде пень. ІН яЯМР (ДМСО) 8,79 (с, 1Н), 7,39-7,34 (м, 4Н), 7,32-7,30 (м, ЗН), 7,11 (д, 1Н,)-8,8 Гц), 6,85 (д, 71Н, 9-22 Гу), 6,74 (д, 1Н, 9-24 Гц), 6,63 (дд, 1Н, 9-86, 2,2 Гц), 5,16 (с, 2Н), 2,11 (с, ЗН); ИК (КВг) 3400, 2900, 1630см"!; М еї 70. т/2 409/411 содержит Вг.

Общая методика получения индолсодержащих акриламидов

Раствор соединения из примера З в Еї3М обрабатьвали три-о--толилфосфином (1095 мольн.), проводили глубокую продувку акриламида (1,25 зквивалента) Мо и добавляли РЯ(ОАс)» (2,595 мольн.). Реакционную смесь нагревали при 100-110" в герметизированной трубке до завершения реакции в соответствии с данньми 75 анализа методом тонкослойной хроматографии. Неочищенньй продукт реакции »упаривали и либо непосредственно кристаллизовали, либо хроматографировали на силикагеле.

Пример 7 (Є)-М,М-Дизтил-3- у 4- |(З-гидрокси-2- (4-гидроксифенил) -3-метилиндол-1-ипметилі| фенил ) акриламид

Т.пл.-160-1652С; "Н ЯМР 9,67 (с, 1), 8,72 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н, 9-81 Гц), 7,37 (д, 1Н, 9У-15,4 Гц), 7,17 (д, 2Н, 2-83 ГЦ), 7,06 (д, ІН, 9У-8,8 Гц), 6,97 (д, 2Н, 9-15, Гц), 6,86-6,82 (м, 5Н), 6,58 (дд, 1Н, --8,6, 2,2 ГЦ), 5,19 (ушир, с, 2Н), 3,47-3,42 (м, 2Н), 3,34-3,30 (м, 2Н), 2,09 (с, ЗН), 1,10 (т, ЗН, 9У-7,0 Гу), 1,03 (т, ЗН, 1-7,0 Гу); ИК (КВг) 3300, 2950, 1660, 1580 см"!; М (еЇ) т/2 454; СНМ рассчитан для Со9НзоМ2ОзжО,15

СН.СІ»нО,30 Н2О.

Пример 8 сч 1 (Е) -М-трет-бутил - З 4-4- |(З-гидрокси-2- (4-гидроксифенил) -3-метилиндол-1-илметилі| фенил) акриламид Го)

Т.пл.-168-1702С; "Н ЯМР 9,66 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,34 (д, 2Н, 9-8,3 Гц), 7,24 (д, 1Н, 9-15,8 Гу), 7,15 (д, 2Н, 9У-8,3 Гц), 7,05 (д, 1Н,0-8,6 Гц), 6,85-6,82 (м, 5Н), 6,59-6,56 (м, 1Н), 6,55 (д, 1Н, 4-16,0 Гц), 5,18 (с, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 1,28 (с, 9Н); ИК (КВг) 3350, 2950, 1660, 1620 см": М5 (еїЇ) т/2 454; СМН со зо рассчитан для СгоНзоМ2Оз ж 0,4 Н2О.

Пример 9 -- (Е) -Пирролидино-3- ї 4- (З-гидрокси-2- (4-гидроксифенил) -3-метилиндол-1-илметил| фенил ) акриламид «г

Т.пл.-170-1752С; "Н ЯМР 9,67 (с, 1), 8,71 (с, 1Н), 7,49 (д, 2Н, 9-81 Гц), 7,35 (д, 1Н; 9У-15,4 Гц), 7,16 (д, 2Н, 9У-8,6 Гу), 7,05 (Д, їн, У-8,8 Гу), 6,88-6,81 (м, 6Н), 6,57 (дд, 1Н, 9У-8,6, 2,2 Гц), 5,19 (ушир, с, - 3з5 2Н), 3,56 (т, 2Н, 9У-6,6 Гц), 3,95 (м, 2Н), 2,11 (с, ЗН), 1,87 (п, 2Н, 9У-7,0 ГЦ), 1,77 (п, 2Н, 9-7,0 ГЦ); М «КЕ т/2 452; СНМ рассчитан для СооНовМ2Оз0,1 Меоннкн1,З ньо.

Пример 10 (Е) -М,М-Диметил-3-14- |(5-гидрокси-2- (4-гидроксифенил) -З3-метилиндол-1-илметилі| фенил ) акриламид «

Т.пл.-278-2807С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,65 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н, 9-81 Гц), 7,33 (д, 1Н, 9У-154

ГЦ), 7,15 (д, 2Н, 9У -8,6 Гщ), 7,07 (д, ІН, Л-15,6 Гц), 7,05 (д, 71Н, 9У-8,8 гц), 6,85-6,80 (м, 5Н), 6,57 (дд, - с 1Н, у -8,6, 2,4 ГЦ), 5,19 (с, 2Н), 3,09 (с, ЗН), 2,88 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗН); МБ еї т/2 426; ИК (КВг) 3410, ч» 3220, 1650, 1580 см"!; СНМ рассчитан дня Со7НобМ»Оз 0,5 НО. " Пример 11 (Е) -М,М-Дибутил-3-4- |(б-гидрокси-2- (4-гидроксифенил) -З3-метилиндол-1-илметилі| фенил ) акриламид

Т.пл.-126-128"С: "Н ЯМР (ДМСО) 9,65 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,48 (д, 2Н,0-8,3 Гц), 7,36 (д, 1Н, 9У-15,2 те Гцщ), 7,16 (д, 2Н, 9У-8,6 Гц), 7,05 (д, 1Н, уУ-8,6 Гц), 6,97 (д, 1Н, 9У-15,2 Гц), 6,86-6,81 (м, 5Н), 6,57 (дд, -І 1Н, у -8,8, 24 Гц), 5,19 (с, 2Н), 3,39 (т, 2Н, 9-7,0 Гц), 3,29 (т, 2Н, 9У-7,2 Гц), 2,11 (с, ЗН), 1,48-1,43 (м, 4Н), 1,29-1,20 (м, 4Н),0,87 (т, 68), 9-7,2 ГЦ); М5 еії т/2 510; ИК (КВг) 3300, 2920, 2900, 2850, 1650, о 1625, 1580см; СНМ рассчитан для СззНзвМ2Оз. -о 70 Пример 12 (Е) -М-Бутил, М'-метил-3-14-(5-гидрокси-2- (4--гидрокси-фенил)-3-метилиндол-2-илметилі| фенил) акриламид с» Т.пл.-240-2427С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,66 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н, 9 -8,1 Гц), 7,38-7,32 (м, 1Н), 7,16 (д, 2Н, 9-68 Гц), 7,06-7,01 (м, 2Н) , 6,85-6,81 (м, 5Н) , 6,57 (дд, 1Н, 9У-8,6, 2,2 Гц), 5,19 (с, 2Н), 3,44, 3,33 (2 т, 2Н, 9-7,2 ГЦ), 3,06, 2,87 (2 с, ЗН), 2,11 (с, ЗН), 145 (м, 2Н), 1,24 (п, 2Н, 9-7,5 Гу), 0,87 (т, ЗН, У -7,2 Гц); М5 еї т/з2 468; ИК (КВг) 3300, 1660, 1590см"!; СНМ рассчитан для СзоНзоМоОз0,2 НоО.

ГФ) Пример 13 7 (Е) -Морфолино -3-4- (З-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметилі| фенил) акриламид

Т.пл.-165-167"С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,66 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,52 (д, 2Н, 9 -8,1 Гц), 7,39 (д, 1Н, У -154 во Гщ), 7,15 (д, 2Н, 9-86 Гц), 7,12 (д, 1Н, 9 -15,4 Гц), 7,06 (д, 1Н, уУ-8,6 Гц), 6,85-6,81 (м, 5Н) , 6,57 (дд, 1Н, 9-86, 2,2 Гц), 5,19 (с, 2Н), 3,65-3,64 (м, 2Н), 3,59-3,53 (м, 6Н), 2,11 (с, ЗН); ИК (КВг) 3330, 1650, 1620, 1580

СМ-1; МЗ (бомбардировка бьістрьіми атомами) т/2 469 (МАН"); СНМ рассчитан для СооНовМ»Од з 0,5 НО

Пример 14 (Є) -3-14- (5-гидрокси-2- (4--гидроксифенил) -3-метилиндол-1-илметилі| фенил) акриламид 65 Т.пл.-161-1632С, "Н ЯМР (ДМСО) 9,65 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,37 (д, 2Н, уУ-8,35 Гц), 7,30 (д, 1Н, 9У-15,8 ГЦ), 7,14 (д, 2Н, 9-8,35 Гц), 7,04 (д, 2Н,0-8,6 Гц), 6,85-6,81 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н, У-8,8,

2,4 Гц), 6,48 (д.1Н, 9У-15,8 Гц), 5,18 (с, 2Н), 2,10 (с, ЗН); ИК (КВг) 3320, 3180, 1660, 1580см"; МУЗ (бомбардировка бьістрьіми атомами) т/2 399 (МАН); СНМ рассчитан для СовБНо»М»Оз1,3 НО

Пример 15 (Е) -М, Метил-3- /4- |(З-гидрокси-2-(4-гидроксифенил) -3-метилиндол-1-илметилі| фенил) акриламид

Т.пл.-155-1582С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,99 (кв, ІН, 9-44 Гц), 7,37 (д, 2Н, 3-81

Гщ), 7,30 (д, 1Н, 9У-15,8 Гц), 7,14 (д, 2Н, 3-8,6 Гц), 7,03 (д, 1Н, 9-86 Гц), 6,85-6,81 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н, 9уУ-8,6, 2,4 Гц), 6,48 (д, 1Н, 9-15,8 Гц), 5,18 (с, 2Н), 2,66 (д, ЗН, 9-4,6 Гц), 2,10 (с, ЗН); ИК (КВг) 3400, 1660, 1620 см"; М еї т/2 412; СНМ рассчитан для СобНо«М»2О».

Пример 16 (Е) -М, М-Дибутил-3-(4- |5-гидрокси-2- (4-фторфенил) -3-метилиндол-1-илметилі| фенил) акриламид

Т.пл.-1802С; "Н ЯМР (ДМСО) 8,77 (с, 1Н), 7,48 (д, 2Н, 9-84 Гц), 7,41-7,38 (м, ЗН), 7,38-7,29 (м, ЗН), 7,13 (дн, 3-88 Гц), 6,97 (д, 1Н, 929-154 Гц), 6,85 (д, 1Н,9-24 Гц), 6,80 (д, 2Н, 7. -8,1 Гц), 5,2 (с, 2Н), 3,40-3,36 (м, 2Н), 3,30-3,27 (м, 2Н), 2,10 (с, ЗН), 1,50-1,40 (м, 4Н), 1,29-121 (м, 4Н), 0,86 (т, 6Н), т -7,2 Гц); ИК (КВг) 3180, 2950, 2900, 2850, 1650, 1590 СМ"; М єї т/2 512: СНМ рассчитан для С33Н37М2О».

Пример 17 (Е) -«М-Бутил, М'-метил-3- 14- (З-гидрокси-2- (4-фторфенил) -3-метилиндол-1-илметилі| фенил) акриламид

Т.пп.-153-153,52С; "Н ЯМР (ДМСО) 8,77 (с, 1Н), 7,50 (д, 2Н, 9-81 Гц), 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,35-7,28 (м,

ЗН), 7,13 (д, 1Н,9-8,8 Гц), 7,03 (дд, 1Н, 9У-154, 2,6 Гц), 6,84 (д, 1Н, 9У-2,4714), 680 (д, 2Н, 9-81 Гу), 6,62 (дд, 1Н, -4-8,5, 24 ГЦ), 5,21 (с, 2Н), 3,44, 3,41 (2 т, 2Н0-7,0 ГЦ), 3,06, 2,87 (2 с, ЗН), 2,10 (с,

ЗН), 1,49-1,42 (м, 2Н), 1,27-1,20 (м, 2Н), 0,86 (т, ЗН); ИК (КВг) 3300, 2950, 2860, 1645, 1580 см"; М еї т/2 470;

СНМ рассчитан для СзоНіз1ЕМ2О».

Пример 18 сч 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1Н-индол

Колбу заполняли 4-бензилоксианилином (45г, 0,2Змоль), 4'-бензилокси-2-бромфенилпропиофеноном (21г, і) 0,0ббммопь) и диметилформамидом (ДМФА) (5Омл). Реакционную смесь нагревали с обратньмм холодильником в течение ЗО минут, после чего охлаждали до комнатной температурь, а затем проводили распределение между ЕЮАс (250мл) и Тн. НС1 (води.) (10б0мл). ЕЮАс промьввали МанНсСоО», (води.) и рассолом, сушили над (су зо МозО)4. Раствор упаривали и остаток поглоцали СНоСі» и добавляли гексан с вьіпадением в осадок 25г неочищенного продукта в виде твердой фазьі. Твердую фазу растворяли в СНоСі» и вьіпаривали на силикагеле 87 и хроматографировали с использованием смеси СН»оСіо/гексан (1:53 с получением 9,2 г светло-коричневой «г твердой фазьї (33905): Т.пп.-150-1527"С; Н ЯМР (ДМСО) 10,88 (с, 1Н), 7,56 (д, 2Н, 9-88 Гц), 7,48 (д, 4Н, Л-7,9

Гц), 7,42-7,29 (м, 6Н) , 7,21 (д, ЯН, 9У-7,0 Гц), 7,13 (д, 2Н, .1-8,8 Гц), 7,08 (д, 1Н,0-2,2 Гц), 6,94 (дд, -

ЛН, 98,6, 2,4 ГЦ), 5,16 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 2,33 (с, ЗН); ИК (КВг) 3470, 2880, 2820, 1620см-; М еї т/2 419. «І

Пример 19 5-Бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил)-1-илметил-(4-фенилиодид)-индол

Раствор соединения 4 (3,0Ог, 7 4ммопь) в ДМФА (25мл) обрабатьввали Ман (6095 дисперсия, 0,21г, 8,9ммопь) и « перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли 4-йиодбромбензилбромид и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь вьшпивали в воду и зкстрагировали й) с ЕТАс, сушили над Мо95О,у и упаривали. Растирание неочищенного продукта с зфиром давало 2,2г продукта в ц виде белого твердого вещества: Т.пл.-153-156"С; Н ЯМР (ДМСО) 7,54 (д, 2Н, 9-86 Гу), 7,52-7,45 (м, 4Н), "» 7,37-7,29 (м,6Н), 7,27 (д, 2Н, 9-88 ГЦ), 7,17 (д, 1Н, 9У-9,0 ГЦ), 7,13 (д, 1Н, 9У-2,2 ГЦ), 7,10 (д, 2Н, 2у-8,8

Гц), 6,81 (дд, ТТН, --8,8, 2,4 Гц), 6,60 (д, 2Н, 9-8,3 Гц), 5,18 (с, 2Н)., 5,12 (с, 2Н) , 5,11 (с, 2Н) , 215 (с, ЗН); М5 еї т/2 635. «г» Пример 20 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил)-1-илметил-(4-фенилиодид)-индол-5-ол

Ше Раствор соединения 4 (2,2г, З, 5ммоль) в СНСЇІ- обрабатьвшвали иодтриметилсиланом (1,04мл, 7,О0ммоль) и «» реакционную смесь нагревали с обратньм холодильником. Через 2 часа добавляли дополнительно З

Ззквивалента иодтриметилсилана и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 - ч. Реакцию гасили добавлением Меон (5мл). Органический спой промьівали водньім 1095 раствором Ма»зо»з, с» НС (ІМ) и сушили над Мо50. Раствор упаривали и хроматографировали на силикагеле смесью Е(Ас/гексан (3:77) с получением соединения 4а в виде пень (1,27): Н ЯМР 9,65 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,54 (д, 2Н, 9-8,3

Гщ), 7,12 (д, 2Н, У-8,3 Гц), 7,02 (д, 1Н, уУ-8,6 Гц), 6,84-6,80 (м, ЗН), 6,61 (д, 2Н 9-83 Гц), 6,57 (дд, ІН, 6,4 Гу), 5,12 (с, 2Н), 2,09 (с, ЗН); М5 еї т/: 455.

Общая методика приготовления индолсодержащих пропаргиламинов о Указаннье в заголовках примеров 21-23 соединения получали с использованием раствора, содержащего

Іо) 10-кратньій мольньй избьток вторичного амина в ДМФА, охлажденного до 0"С и обработанного пропаргилбромидом (З зквивалента, 8095 раствор в толуоле). Через 1 ч вьідерживания при 07"С реакционной бо смеси давали нагреться до комнатной температурь! в течение 1 ч. Добавляли индопиодид (4а, 1 зквивалент), после чего добавляли СЦ(1)1 (0,1 зквивалента) РЯ(РРА 3)2СІ» (0,035 зквивалента). Реакционную смесь затем перемешивали 16-48 часов и обрабатьівали путем вьіливания в воду и зкстракции в Е(Ас. ЕЮАс упаривали и хроматографировали на силикагеле, используя в качестве злюирующей системь! смесь Е(Ас/гексан.

Пример 21 65 2- (4-Гидроксифенил) -3-метил-1- |4- (3-М,М-диметил-1-илпроп-1-инил) бензил.|-1Н-индол-5-ол

Т.пл.-173-1767С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,25 (д, 2Н, 9-81 Гц), 7,12 (д, 2Н, 1-83

Гц), 7,03 (д, 1Н, --8,6 Гц), 6,83-6,78 (м, 5Н) , 6,57 (дд, 1Н,4-8,8, 2,4 ГЦ), 5,17 (с, 2Н), 3,39 (с, 2Н), 2,19 (с, 6Н), 2,10 (с, ЗН); ИК (КВг) 3390, 1490 см"!; М еві 411 (МАН).

Пример 22 2- (4-Гидроксифенил) - З-метил-1 - І.4- (3 -пиперидин-1 -илпрол-1 -инил) бензил) -1Н-индол-5-ол

Т.пл.-118-1232С; "Н ЯМР (ДМСО) 9,65 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 7,24 (д, 2Н, 9-81 Гц), 7,12 (д, 2Н, 9-8,6

Гц), 7,02 (д, 1Н, 5У-8,6 Гц), 6,83-6,80 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н, 9У-8,65, 2,2 Гц), 5,17 (с, 2Н), 3,39 (с, 2Н), 2,41 (м, 4Н), 2,10 (с, ЗН), 1,48 (п, 4Н, 9У-5,7 Гц), 1,36-1,33 (м, 2Н); ИК (КВг) 3400, 2920, 1620, 1420 см"!; М ЕЇ т/2 450; СНМ рассчитан для СзоНзоМаО»овО,25 НьО.

Пример 23 2-(4-Гидроксифенил)-3-метил-1-І4-(З-пирролидин-1-илпроп-1-инил) бензил|-1Н-идол-5-ол (5с)

Т.пл.-174-1762с; "Н ЯМР (ДМСО) 9,64 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 7,23 (д, 2Н, 1-8,3 Гц), 7,11 (д, 2Н, 4-86

Гу), 7,02 (д, 1Н, У-8,8 Гу), 6,84 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н, 9-86, 22 Гц), 517 (с, 2Н), 3,53 (с, 2Н), 2,53-2,51 (м, 4Н), 2,09 (с, ЗН), 1,69-1,66 (м, 4Н); ИК (КВг) 3400, 2920, 2900, 1620 см';М5 еї т/2 436; СНМ рассчитан для СооНовМ2О»оО,7 НьО

Биологические методь!

Испьїтание на связьівание рецептора зстрогена Іп міго

Приготовление рецептора

Клетки яичника китайского хомячка, дающие сверх зкспрессию рецептора зстрогена, вніращивали в чашках площадью 150мм2? в составе из модифицированной по способу Дульбекко средьі Игла Е12 ж 1095 очищенной покрьїтьим декстраном древесньм углем фетальной коровьей сьіворотки. Чашки дваждь промьівали физиологическим раствором с о фосфатньм буфером и один раз - Л1О0мМ Тгіз-НСІ, рН 74, 1ммМ зтипендиамминтетрауксусной кислотой (ЗДТК). Клетки собирали из культурьі путем соскоба с поверхности и затем суспензию клеток помещали на лед. Клетки разрушали при помощи портативной механизированной сч дробилки, применяя обработку в два захода по 10 секунд. Сьірой (неочищенньйй) препарат центрифугировали Го) при 12000 4 в течение 20 минут, после чего проводили вращение в течение 60 минут при 100000 д с получением свободного от рибосом цитозоля. Затем цитозоль замораживали и хранили при -80"С. Концентрацию белка в цитозоле оценивали с использованием испьітания ВСА со стандартньм белком сравнения.

Условия испьтания на связьівание со

Конкурентньй анализ вьшолняли в 9б-пуночном планшете (полистирол), которьій связьвает «- (иммобилизует) « 296 общего количества исходного (ЗНІ-17В-зстрадиола, и для каждого значения данньх « измерения проводили триждь». Брали аликвоту 100мкг/1О0О0мкл препарата рецептора в расчете на лунку.

Добавляли насьщающую дозу состава 2,5нМ |ЗНІ-17В-зстрадиол я конкурент (или буфер)) в обьеме 5Омкл; в - з5 спучае предварительной конкуренции когда проводили оценки при 100 и 500-кратном количестве конкурента, «г использовали только 0,8нМ ІЗНІ-17В-зстрадиол. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. По окончаний зтого инкубационного периода в каждую лунку добавляли 150мкл охлажденного льдом древесного угля, покрьітого декстраном (595 активированньй древесньй уголь, покрьїтьій 0,0595 декстраном 69К) « и планшет немедленно центрифугировали при 99д в течение 5 минут при 4"С. Затем отбирали 20Омкл 70 надосадочного раствора для подсчета числа сцинтилляций. Подсчет для образцов вели до достижения - с значения 295 или до истечения 10 минут, в зависимости от того, какой из зтих случаев происходил первьм. а Поскольку полистирол абсорбирует малое количество |(|ЗН| -17В-зстрадиола, лунки, содержащиє ,» радиоактивность и цитозоль, но не обработаннье активированньм углем, включались в количественное определение имеющегося в наличии изотопа. Кроме того, лунки, содержащие радисоактивность, но не содержащие цитозоля, обрабатьвали древесньм углем, чтобьі оценить число не удаляемьх распадов | УНІ - -178В-зстрадиола в минуту. Использовались 96-луночнье планшеть! Согпіпу 7525880-96, поскольку для них бьіло -1 показано, что они связьівают малое количество зстрадиола.

Анализ результатов - Число отсчетов в минуту (СРМ) по радиоактивности автоматически пересчитьівалось в число распадов в --У 20 минуту (ОРМ) при помощи сцинтипляционного счетчика ВесКтап ІЗ 7500 с использованием набора потушенньйх зталонов, чтобьі генерировать НЖ для каждого образца. Чтобь! рассчитать 906 связьівания зстрадиола в с» присутствий 100-кратного или 500-кратного избьтка конкурента, применяли следующую формулу: (ОРМ образца - дрт не удаленного древесньім углем остатка) ЛОРМ зстрадиола - ОРМ не удаленного древесньїм углем остатка))х10095 - 90 связьівания зстрадиола. 22 Для получения кривьїх тормозящей (подавляющей) концентрации 1С со строят график зависимости 95 о связьнвания от соединения. Значения 1С 5о получают для соединений, у которьїх проявляется конкуренция » 30956 при 500-кратной концентрации конкурента. Описание зтих методов см. в Ниїте, Е.О., ей. 1992. де Кесеріог-І Ідапа Іпіегасіопве: А Ргасіїса! Арргоасі. ІК! Ргезз, Мем МогкК. (см. в особенности главу 8).

Щелочно-фосфатазньй анализ клеток Ишикавь! 60 Сохранение и обработка клеток

Клетки Ишикавь сохраняли в составе из модифицированной по способу Дульбекко средьі Игла Е12 (5095:5090), содержащей феноловьій красньій, 41095 фетальной коровьей сьіворотки, и среду дополняли 2ММ

Гпутамаксом (Сішатах), 196 Реп/Зігар и їмМ пируватом натрия. За пять дней перед началом каждого зксперимента (обработки клеток) среду заменяли на соетав из не содержащей феноловьй красньй б5 модифицированной по способу Дульбекко средьі! Игла Е124-10956 очищенной покрьїть!їм декстраном древеснь!м углем сьіворотки. В день перед обработкой клетки собирали из культурьії, используя 0,595 трипсин/ЗДТК, и 4 помещали с плотностью 5Х10 клеток на ячейку в 9б-луночньй планшет для культивирования тканей.

Испьтуемье соєединения дозировали в концентрации 109,10 и 109М в дополнение к комбинации 107М (соеєдинениє) ж- 109М 17В-зстрадиол, чтобьі оценить способность соединений к вьшполнению функции антизстрогенов. Клетки обрабатьвшали в течение 48 часов перед испьітанием. Каждьй 96б-луночньій планшет содержал контрольньій образец 17В-зстрадиола. Число популяций для образца при каждой дозе составляло п-8.

Щелочно-фосфатазньй анализ

По окончаним 48 ч среду отсасьвали и клетки промьшвали три раза физиологическим раствором с 70 фосфатньім буфером. К каждой лунке добавляли 5О0мкп лизисного буфера (0,1М Тгі8з-НС1, рН 9,8, 0,295 Топ

Х-100). Планшеть! вьідерживали при -807С в течение, как минимум, 15 минут. Планшеть! размораживали при 37"С, после чего добавляли 15О0мл 0,1 М Ттгівз-НСЇІ, рН 9,8, содержащего 4ММ пара-нитрофенилфосфат (рМРР), к каждой лунке (конечная концентрация пара-нитрофенилфосфата ЗмМ).

Расчетьї спектральной поглощательной способности и наклонов кривьїх проводили с использованием 75 программь! КіІпейсСаїЇс Арріїсайоп (Віо-Тек Іпвігитепів, Іпс., ММІпоо8зКІ, МТ). Результать! вьтуражень в виде среднее значение -/- стандартное отклонение скорости ферментативной реакции (наклон), усредненной по линейной части кинетической кривой реакции (считьїівание показаний оптической плотности каждье 5 минут в течение З0-минутного периода считьівания показаний спектральной поглощательной способности). Результать для соединений суммированьі в виде значения отклика, вьіраженного в процентах по отношению к нм 17В-зстрадиолу.

Различнье соединения испьтьвали на озстрогенную активность методом щелочной фосфатазь, и рассчитьшали соответствующие значения зффективной дозь ЕО во (95950 С.І)- В следующем списке перечислень!ї соединения, использовавшиеся в качестве зталонов: с 1В-зстрадиол О,оЗнМ 17а-зстрадиол 1,42нМ і) зстриол 0, 13нМ зстрон 0,З3бнМ со зо Описание таких методов представлено в работах НоїІпКа, С.Р., Наїа, Н., Кигатоїо, Н. апа Сигріде, Е. (1986). ЕйПесів ої віегоїі Ппогтопез апа апіївіегоїдз оп аїкайпе риозрпайазе асімну п опитап епаотейта! 7 сапсег сеїїв (ІзпіКаула І Іпе). Сапсег Кезеагсп, 46:2771-2774, и | ІШепПеїд, В.А., Сигріде, Е., МагКіем/Іслг, «г

Г., МеКіІпіеу, В. апа Носпрега, К.В. (1990). А вітріе апа зепеШме тісгоїНег ріаїе евзігодеп ріоаззау Базей

Оп о втишаєНйоп аїкаПпе рпозрпайазе Іп ІзпіІКаула сеїЇв; Евігодеп асПоп ої О5 аайдгепа! віегоїаз. Епаосгіпоіоду, ї- зв 8:2151-2162. «Е

Испьітание на трансфекцию 2Х МІТ ЕКЕ

Сохранение и обработка клеток

Клетки яичника китайского хомячка, которье бьіли подвергнутьь устойчивой трансфекции рецептора зстрогена человека, сохраняли состав из в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла ж 1090 « фетальной коровьей сьіворотки. За 48 часов до обработки питательную среду заменяли на состав из не з с содержащей феноловьій красньій модифицированной по способу Дульбекко средьі! Игла Е12 ї- 10956 очищенной покрьїтьим декстраном древесньм углем фетальной коровьей сьворотки (среда для обработки). Клетки ;» помещали с плотностью 5000 клеток на лунку в 96б-луночньій планшет, содержащий 20Омкл средь на лунку.

Трансфекция с фосфатом кальция

Репортер-ДНК, т.е., перемещаеємую ДНК (плазмида Рготеда ро12, содержащая две парньїх копий їх вителлогенина ЕКЕ в присутствий минимального промотора типа тимидинкиназь, управляющего геном люциферин-монооксигеназьї) обьединяли с зкспрессирующей В-галактозидазу плазмидой рСН1І10 (РНагтасіа) и

Ш- носителем ДНК (рГг715))) в следующем соотношении:

ЧК» 1Омкг репортер-ДНК - БМКГ ДНК рено 4) Бмкг рти1ви 20мкг ДНК на їмл трансфекционного раствора

ДНК (2Омкг) растворяли в 500мкп 250мМ стерильного Сасі» и по каплям добавляли 500мкп 2 Х Невз (0,28М масі, 50мМ /М-2-гидроксизтилпиперазин-М'-2-зтансульфоновая кислота, 1,5мММ Ма »НРО;, рН 7,05) и

ГФ) инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. 20мкл зтой смеси добавляли к каждой лунке с 7 клетками и оставляли для воздействия на клетки в течение 16 часов. По окончаний зтой инкубации осадок удаляли, клетки промьівали средой, производили замену на свежую среду для обработки и обрабатьівали клетки либо носителем, 1НМ 17В-зстрадиопом, їмкМ соединением, либо комбинацией їмкМ соединения ж НМ 60 17В-зстрадиопа (испьітания на антагонизм к зстрогену). Обработку при каждом варианте условий вьіполняли в 8 лунках (п-8), которье инкубировали в течение 24 часов перед испьітанием на люциферин-монооксигеназу.

Испьітание на люциферин-монооксигеназу

По прошествий 24 часов воздействия на соединения среду удаляли и каждую лунку промьввали 2-кратно 65 125мкл физиологического раствора с фосфатньмм буфером, не содержащего Ма" и Са". После удаления физиологического раствора с фосфатньм буфером в каждую лунку добавляли 25мкл лизисного буфера

Рготеда и оставляли на 15 минут при комнатной температуре/а затем на 15 минут при -80"7С и на 15 минут при 37"С. 20мкл лизата перемещали в непрозрачньй 96б-пуночньйй планшет для оценки активности люциферин-монооксигеназьі, а остальной лизат (мкл) использовали для оценки активности В-галактозидазь! (нормализации трансфекции). Субстрат люциферана (Рготеда) автоматически добавляли к каждой лунке в виде аликвотьі в 100мкл при помощи люминометра и в течение 10 секунд после добавления считьівали полученньїй световой поток (в относительньїх световьїх единицах).

Испьїтание на В-галактозидазу

К оставшимся 5мкп лизата добавляли 45мкл физиологического раствора с фосфатньм буфером. Затем 70 добавляли 5Омкл буфера Рготеда для испьтания 2Х на В-галактозидазу, хорошо перемешивали и инкубировали при 37"С в течение 1 часа. Для каждого отдельного зксперимента подготавливали планшет, содержащий калибровочную кривую (значения от 0,1 до 1,5 миллиєединиц, взятье троекратно каждое).

Планшетьї анализировали на спектрофотометрическом планшет-ридере Моіесцшаг ЮОемісев при 410 нм.

Оптические плотности в качестве неизвестньїх величин преобразовьшшали в миллиединицьі активности путем /5 математической зкстраполяции калибровочной кривой.

Анализ результатов

Даннье испьтания на люциферин-монооксигеназу получали в виде относительньх световьїх единиц, которье накапливались в течение 10 секунд измерений и автоматически преобразовьівались в файл МР (ЗА5

Іпе), где производилось вьічитание значений фона в относительньїх световьїх единицах. Даннье пробь! на В-талактозидазу автоматически импортировались в файл и зти значения делились на значения относительньх световьїх единиц, чтобьі провести нормализацию данньїх. Средние значения и стандартнье отклонения определяли из п-8 для каждого варианта обработки, активность соединений сравнивали с 17В-зстрадиолом для каждого планшета. Величину активности в процентах по отношению к 17В-зстрадиолу рассчитьівали с использованием формульі 95 - (контрольное значение для зстрадиола)/ (значение для соединения)) х 100. Зти сч об Методики описань! в работе Т2иКептап, М.Т., Евіу, А., Запіїзо-Меге, О., ЮОапіеНйап, Р., Рагкег, М.0., (еп,

К.В., Ріке, 9У.МУ. апа МебСоппеї, О.Р. (1994).Трансактивационная способность рецептора зстрогена человека і) определялась как в клеточном окружении, так и в окружении промотора, и бьла опосредована двумя функционально различньіми внутримолекулярньіми областями (см. МоЇІесціаг Епдосгіпоіоду, 8:21-30).

Утеротрофическое / антиутеротрофическое биологическое испьітание на крьісах со зо Зстрогеннье и антизстрогеннье свойства соединений определяли в утеротрофическом испьтании (4 дня) на незрельх крьсах (как описано ранее в работе І.). ВіасК апа БВ.Ї. Сооде, (Ме Зсіепсевз,26, 1453 (1980), 7

Незрелье крьссьї линии Зргадце ЮОаулеу) (самки, возраст 18 дней) подвергались испьітаниям группами по шесть «г особей. Животнье подвергались обработке путем ежедневной внутрибрюшинной иньекции 1Омкг соединения, 100мкг соединения, (10Омкг соединения ї- 1мкг 17В-зстрадиола) для проверки на антизстрогенность, и мкг в. 17В-зстради-ола, совместно с 50906 ДМСО/5095 физиологического раствора в качестве носителя иньекции. На «г 4-й день животньїх умерщвляли путем асфиксии СО» и их матки удаляли и снимали избьток липида, удаляли все видьї жидкости и определяли вес сьірой ткани. Небольшую часть одного рога подвергали гистологическим исследованиям, а остаток использовали для вьіделения всей РНК для того, чтобьї оценить зкспрессию гена З компонента хромосомного набора. « - с

Claims (1)

1. Формула винаходу ;»

   1. Производнье индола, имеющие структуру:

   т. Х Аз

   - В. хе й ї» | йХ Ва - 50 уже М бе» Во Ав-Оє вх (І рас. о Ав 7 іме) или 60 б5 в Х Вз г Ве ( 70 М- , Ве 7 где Ку вьібран из Н, ОН или сложньїх зфиров С.1-Су, либо из их простьїх алкиловьїх зфиров, или галогена; ЕК», Ез, Ку, К5 и К5 независимо вьібрань из Н, ОН или сложньїх зфиров С.-Су, либо из их простьїх алкиловьх 72 зфиров, галогена, цианогруппьі, Сі-Св-алкила или трифторметила, при условий что в случає, когда Б. представляет собой Н, Ко не является группой ОН; п равно 2 или З; Х вьібран из Н, Сі-Св-алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена; 7 виібран из ї Ж-сн-сн-с0-У или с -сев б-(снасу, о 7 ХУ виібран из: о 3о а) группь! -- «0 ИВ? « у М Ав , « где К; и Ка независимо друг от друга вьібраньй из группьї, включающей Н, С.і-Св-алкил, фенил, или обьеєдинень группой -(СН»о)р-, где р является цельім числом от 2 до б, таким образом, что образуется кольцо, причем кольцо может бьіть необязательно замещено заместителями числом вплоть до трех, вьібранньми из « группьії, включающей гидроксил, галоген, Сі-С,-алкил, тригалогенметил, С.-Су-алкокси, тригалогенметокси, /- с Сі-С,-алкилтио, Сі-С,-алкилсульфинил, Сі-С,-алкилсульфонил, гидрокси (С--С4) алкил, -СО2Н, -СМ, -СОМН(С 1-С)) алкил, МН», Сі-С.-алкиламино, ди-(С.4-С;-алкил) амино, -МНЗОЗ(С.4-С.у) алкил, ;» -МНСО(С4-Су) алкил и -МО»; Б) пяти-, шести- или семичленного насьіщенного, ненасьіщенного или частично ненасьіщенного гетероцикла, содержащего до двух гетероатомов, вьібранньїх из группьї, включающей -О-, -МН-, -М(Сі-Су-алкил)-, -М- и їх -5(О)т-, где т представляет собой целое число, равное 0-2, необязательно замещенного 1-3 заместителями, независимо вьібранньми из группьї, включающей гидроксил, галоген, С.і-С;-алкил, тригалогенметил, ш- С.і-С,-алкокси, тригалогенметокси, С.-С,-ацилокси, С.-С,-алкилтио, С.-С;-алкилсульфинил, їх Сі-С,-алкилсульфонил, гидрокси(Сі-С,) алкил, -СО2Н, -СМ, -СОМНК., -МН», С.4-С;-алкиламино, ди-(С1-С.-алкил) амино, -«МНЗО»К., -«МНСОК., МО» и фенил, необязательно замещенньй С 4-С,-алкильньмми - группами в количестве от 1 до 3; сю с) бициклической кольцевой структурьі, состоящей из пяти- или шестичленного гетероциклического кольца, сконденсированного с фенильньм кольцом, причем указанное гетероциклическое кольцо содержит вплоть до двух гетероатомов, вьібранньх из группьї, включающей -О-, -МІН-, -М(С--С.-алкил)- и -5(0)»ф-, где т ов представляет собой целое число, равное 0-2, необязательно замещенное 1-3 заместителями, независимо вьібранньми из группьї, включающей гидроксил, галоген, С.--С,-алкил, тригалогенметил, С.-С,-алкокси, Ф) тригалогенметокси, Сі-С,.-ацилокси, С.--С.-алкилтио, С.і-С/-алкилсульфинил, /С.і-С;/-алкилсульфонил, ка гидрокси(С.4-Сі) алкил, -СО2Н, -СМ, -«СОМНК., -МН», Сі-С;-алкиламино, ди-(С1-С;-алкил) амино, -МНЗО»МК., -МНСОК , -МО» и фенил, необязательно замещенньй С.1-С.;-алкильньіми группами в количестве от 1 до 3; 60 или его фармацевтически приемлемая соль.

   2. Соединение по п. 1, в котором: Ку вьібран из Н, ОН или сложньх зфиров С.-Су, либо из их простьїх алкиловьїх зфиров, или галогена; ЕК», Ез, Ку, Кв и Ко независимо вьібрань из Н, ОН или сложньїх зфиров С.4-Су, либо из их простьїх алкиловьх зфиров, галогена, цианогруппьі), Сі-Св-алкила или трифторметила, при условии, что в случає, когда Ку - 65 представляеєт собой Н, Ко» не является группой ОН; Х вьібран из Н, Сі-Св-алкила, циано, нитро, трифторметила, галогена;

   У представляєет собой группу хи М Ме ; о: где К7 и Кв независимо друг от друга вьібрань из Н, С4-Св-алкила или обьединень! группой -«(СН»о)р-, где р является цельм числом от 2 до б, таким образом, что образуется кольцо, причем кольцо является необязательно замещенньм заместителями числом вплоть до трех, вьібранньми из группьї, включающей то гидроксил, галоген, С.-С,-алкил, тригалогенметил, Сі-С,-алкокси, тригалогенметокси, С.і-С,-алкилтио, Сі-С,-алкилсульфинил, С.4-С;-алкилсульфонил, гидрокси (С4-Сл) алкил, -СО2Н, -СМ, -СОМН(С.--Су) алкил, -МН», С41-С.-алкиламино, ди-(С4-С;-алкил) амино, -МНЗО»(С1-Су) алкил, -МНСО(С.4-Су) алкил и -МО».

   З. Соединение по п. 2, в котором К; и Ка соединень! вместе в виде группьі ««СНо)р- с образованием кольца, где р является цельм числом от 2 до б, причем кольцо является необязательно замещенньм 1-3 т5 заместителями, вьібранньми из группьї, содержащей С .1-Сз-алкил, трифторметил, галоген, водород, фенил, нитро или -СМ.

   4. Соединение по п. 1, представляющее собой одно из следующих : 5-бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-индол; 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил)-1-илметил-(4-фенилбромид)индол; 5-бензилокси-2-(4-фторфенил)-3-метил)-1-илметил-(4-фенилбромид)индол; 2-(4-гидроксифенил)-3-метил)-1-илметил-(4-фенилбромид)индол-5-ол; (ЕЄ)-М,М-дизтил-3-14-І5-гидрокси-2-(4--гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил|Іфенил)акриламид; 1(Е)-М-трет-бутил-3-14-Іб-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил|Іфенил)акриламид; (Е)-пирролидино-3-14-(5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил|фенил)акриламид; сч (Е)-М,М-диметил-3-14-І5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил|Іфенил)акриламид; о (Е)-М,М-дибутил-3-4-(5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил|фенил)акриламид; (Е)-М-бутил,М'-метил-3-4-І5-гидрокси-2-(4-сгидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил|фенил)акриламид; (Е)-морфолино-3-14-(5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил|фенил)акриламид; , со (Е)-3-4-(5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил|фенил)акриламид; 3о (Е)-М'-метил-3-14-(5-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-метилиндол-1-илметил|фенил)акриламид; -- (Е)-М,М-дибутил-3-4-(5-гидрокси-2-(4-фторфенил)-3-метилиндол-1-илметил|фенил)акриламид; (Е)-М-бутил,М'-метил-3-4-І5-гидрокси-2-(4-фторфенил)-3-метилиндол-1-илметил|фенил)акриламид; З 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-І(4-(3-М,М-диметил-1-илпроп-1-инил)бензил|-1Н-индол-5-ол; ї- 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-І4-(З3-пиперидин-1-илпроп-1-инил)бензилі|-1Н-индол-5-ол; 2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1-І4-(З3-пирролидин-1-илпроп-1-инил)бензиліІ-1Н-индол-5-ол; З или его фармацевтически приемлемая соль.

   5. Способ лечения или предотвращения разрежения кости (остеопороза), лечения или предотвращения состояний или синдромов заболевания, которье вьізьваются или связаньй с недостатком зстрогена у « дю млекопитающих, лечения или предотвращения сердечно-сосудистого заболевания у млекопитающих, -о включающий введение млекопитающему, которое в зтом нуждается, зффективного количества соединения по с любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемой соли. :з» 6. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемьїй носитель или зксципиент.

   7. Способ получения соединения формульї! 1, включающий один из следующих методов: їз 15 а) взаимодействие соегдинения формуль!: - йо х Аз ї- й. | іх Х -г в шу 20 ро Ми 4 сю» у А5 Й яв ух , ГФ! Вг Нв іме) где К.-Кбе и Х определень,, как указано в п. 1, с акриламидом формуль!: 60 як , 6) где У определен, как указано в п. 1, с получением соединения формуль! 1, где 7 представляет собой бо -СНАСН-СОУ; или р) взаймодействие соединения формульі: в , 2 Х Вз КА ші в - М Х и 4 пня Ав Х щ І Ав где К.-Кбе и Х определеньї, как указано в п. 1, с соединением формуль!: , щШВЖщ-- (СНг)а-у где п и М определень, как указано в п. 1, с получением соответствующего соединения формульі 1, где 7 представляет собой -65-0-(СНо)а-х, се о Ге)

   «- «І ї- «І - с з т» -І т» - 50 Фе

   (Ф) ко бо б5