TW397821B - 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof - Google Patents
3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof Download PDFInfo
- Publication number
- TW397821B TW397821B TW086104511A TW86104511A TW397821B TW 397821 B TW397821 B TW 397821B TW 086104511 A TW086104511 A TW 086104511A TW 86104511 A TW86104511 A TW 86104511A TW 397821 B TW397821 B TW 397821B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- phenyl
- scope
- patent application
- hydroxy
- compound
- Prior art date
Links
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract 3
- QUMRWYOAAKRIDZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(2-phenylindol-1-yl)methyl]phenyl]prop-2-enamide Chemical class C1=CC(C=CC(=O)N)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 QUMRWYOAAKRIDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 pyrrolidino, morpholino piperidinyl groups Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims abstract 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 17
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 235000006484 Paeonia officinalis Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 1-propylpiperidine Chemical compound CCCN1CCCCC1 VTDIWMPYBAVEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 241001106477 Paeoniaceae Species 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 24
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 12
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 10
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 6
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 6
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 6
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICWPEHBTSFGLLW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1,1-diphenylpropan-2-one Chemical class C=1C=CC=CC=1C(Br)(C(=O)C)C1=CC=CC=C1 ICWPEHBTSFGLLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 244000170916 Paeonia officinalis Species 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229910000372 mercury(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002706 plastid Anatomy 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N prop-1-yn-1-amine Chemical compound CC#CN RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004768 (C1-C4) alkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091064702 1 family Proteins 0.000 description 1
- SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobenzene Chemical compound BrC1=CC=C(Br)C=C1 SWJPEBQEEAHIGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(I)C=C1 BQTRMYJYYNQQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYOSXBWKRXNBPU-UHFFFAOYSA-N 1-(dibromomethyl)-4-iodobenzene Chemical compound BrC(Br)C1=CC=C(I)C=C1 XYOSXBWKRXNBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OCCN1CCOCC1 IKOKHHBZFDFMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 ZRPAUEVGEGEPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 232Th Chemical compound [232Th] ZSLUVFAKFWKJRC-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDTRNCFZFQIWLM-UHFFFAOYSA-N 4-benzylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CC1=CC=CC=C1 WDTRNCFZFQIWLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-L 4-nitrophenyl phosphate(2-) Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FIIDVVUUWRJXLF-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxyaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FIIDVVUUWRJXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 238000008940 Alkaline Phosphatase assay kit Methods 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003932 Betula Nutrition 0.000 description 1
- 241000219429 Betula Species 0.000 description 1
- LNTIKAHDNWYAGL-UHFFFAOYSA-N Br.CC#C Chemical compound Br.CC#C LNTIKAHDNWYAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006256 Breast hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 101150046236 CNR1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 240000003421 Dianthus chinensis Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 108091092584 GDNA Proteins 0.000 description 1
- 241000720950 Gluta Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000654245 Homo sapiens Succinate dehydrogenase assembly factor 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001315609 Pittosporum crassifolium Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100031715 Succinate dehydrogenase assembly factor 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052776 Thorium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 108010090932 Vitellogenins Proteins 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- FOPZHFTZETZNBN-UHFFFAOYSA-N [I].[Ar] Chemical compound [I].[Ar] FOPZHFTZETZNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- VINGIKPSOPUKBC-UHFFFAOYSA-N argon cyanic acid Chemical compound N#CO.[Ar] VINGIKPSOPUKBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000000877 corpus callosum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000003683 electrophilic halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010799 enzyme reaction rate Methods 0.000 description 1
- QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M equilin sodium sulfate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4C3=CCC2=C1 QTTMOCOWZLSYSV-QWAPEVOJSA-M 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003687 estradiol congener Substances 0.000 description 1
- 230000001158 estrous effect Effects 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000026109 gonad development Effects 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical group C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910017464 nitrogen compound Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002830 nitrogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N pentamidine isethionate Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBVNFKZSMZGRAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005554 pickling Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004291 sulphur dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010269 sulphur dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
A7 B7 五、發明説明（1) 本發明傜闋於新穎3-〔 4-(2-苯基吲呤-卜基甲基）苯 基〕丙烯醯胺化合物及新穎2-苯基-1-〔4-(胺基-卜基 -烷-1-炔基）苄基〕-1H-吲呤-5-醇化合物其可用做動情 劑，及使用此等化合物之翳_組成物及治療方法。 發明背景 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項I填寫本頁) 使用激素替代療法預防停經後婦女之骨質流失已有許 多先例可循β —般補充動情素（《性素}之治療傜使用含 分離自天然來源之雌酮，雌三醇，乙炔基雌二酵或共扼 雌性素配方（Prenarin得自惠氏藥廠某些病人，由於 雌性素對子宮組織之增生效果沒有對抗力量（雌性素未 合併使用黃體素）故禁忌此種療法。增生伴隨箸子宮内 膜異位及/或子宮内膜癌之風險增高。未經對抗之雌性 素對乳房組雜的影鬱不清楚，但也令人擔憂。需要雕性 素維持骨質彈性，同時減少對子宮及乳房之增生作用的 需求明顯。某些非類固酵抗雌性素曾經顯示可用於卵菓 切除大鼠模式及人類臨床試驗維持骨質。例如塔摩思芬 (Tanoxifen)為乳癌有用的缓解治療。用於人體對骨質 産生雌性素促效劑類似的效果。但對子宮亦為部份促效 劑，故也引發憂慮。瑞羅思芬（Raloxifene),苯駢喀盼 抗雌性素，曾經顧示用於卵巢切除大鼠剌激子宮生長程 度比塔摩思芬更低，同時可維持保_骨質的能力β组嫌 選擇性雌性素之適當综資有：Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs, Bone V o 1 . 1 7 , Ho. 4,October 1 9 9 5， 181S-190S〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印笨 A7 _B7_五、發明説明（2 ) 使用吲P朵做為雌性素拮抗劑曾經報告於Von Angerer， Chemical Abstracts, Vol.99 ,No.7 ( 1 98 3 ) , Abstract N o . 5 3 8 8 b u .亦參見<1.1^(1.(：[16«1. 1 9 9 0，33，2 6 3 5- 2640; J. Med. Che·. 1987, 30,131-136。亦參見 Ger. 0ffen.，DE 3821148 A1 891228及 WO 96/03375。此外 ，參見 W 0，A，9 3 2 3 3 7 4 ( 0 t s u k a 藥廠）β V ο n A n g e r e r 的研究工作限於聯結至吲呤氮然後聯結至鹼性胺（或醯 胺）之脂族鏈，或不含齡性胺之苄基。Otsuka(日本公司） 之世界專利案掲示本發明相關化合物但R3 (如式I所示） 定義為-S R，此處R為烷基。此外，該專利案中得自口引 II朵氤之鏈就申請專利範圍或實例而言，皆不具有本發明 之結構。相關專利案WO A 9 3 1 0 7 4 1敘述5-羥吲昤。W0 A 95 17383(Kar Bio AB)敘逑脂族鏈化合物。 , ----- WO A 95 1 7383(Karo Bio AB)敘述具長直鐽之吲抗 雌性素。另一値相鼸專利案WO A 93 10741敘述具有廣 泛支鐽之5-羥吲昤。W0 93 1 2 3 3 7 4 (日本Otsuka藥廠）敘 ---------( 參— (請先閲讀背面之注$^填寫本頁) ,tr 述定之 明 發 本 似 類 有 具 R 鍵 之氤η 0 及吲 I ΑΘ 式得 下有 但含 ,示 物掲 合未 化並 的獻 構文 结考發 之參本 該同 ，如 基有 烷具 硫物 為合 義化 式 構 結 之 明 明 說(I 明式 發 及 雌 療 治 於 用 可 為 物 合 化 式 構 結 般 1 示 所 _ 體 的受 病素 疾性 關雌 相與 乏示 缺顯 素物 性 合 性 待 素 性 雌 有 固 有 具 少 素力抗 性強的 化極 明為 發物 本合 〇 化 劑等 抗此 拮實 \ 證 劑 '0 效合 促結 切 巢 卵 的 曰 三 期 為 〇 素 性 雌 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS > A4«l格（2IOX297公釐） A7 B7五、發明説明（3 ) 除大鼠模式中，式（I)化合物可拮抗17/8-雌二醇之作用 ，同時，單獨給藥時顯示極低子宮剌激作用。 本發明包含下式（I)及（II)化合物：
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
Ri傺選自H, 酯或其烷基醚，或鹵原子； R 2，R 3，R 4，R 5及R 6分別選自Η，0 Η或C 1 - C 4酯或 其烷基醚，鹵原子，氟基，Ci-Ce烷基，或三氟甲基， 但當R 1為Η時，R 2非為〇 Η ; • η為2或3 ; X偽選自Η，Ci -Ce烷基，氰基，硝基，三氟甲基， 鹵原子； z m選自 0 -^Cht-CH- C—Y 或 C- Y係選自： a )部份 | R7 Rs -5 -
、tT i 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（4 ) 其中ϋ7及Rs分別選自H, Ci-Ce烷基，苯基或舆 _(CH2)P組合，其中p為2至6之整數而形成璟，該 環可選擇性以至多3個選自下列之取代基取代：.氫，羥 基，鹵原子，（U-C4烷基，三鹵甲基，Ci-C4烷氧基 ，三鹵甲氣基，h -C4烷硫基，Ci -C4烷基亞磺醯基 ，Ci-C4烷基磺醯基，羥（Ci-C4)烷基-C02H，-CN, -COfiH(Ci -C4 )院基，_NU3，Ci -C4 院胺基，Ci -C4 二烷胺基，-NHS〇2 (Ci -C4 )烷基，-NHCO(Ci -C4 )烷 基，及-NO 2 ; b) 含至多2個選自-0-，-NH-，-MC1-C4烷基）-， -N=及- S(0)m^其中m為0-2之整數之雜原子的5, 6 或7員飽和，未飽和或部份未飽和雜環，選擇性以1至 3個分別選自下列之取代基取代.·氫，羥基，鹵原子， Ci-C4烷基，三鹵甲基，Ci-iU烷氧基，三鹵甲氣基 ，Ci-C4醯氧基，“-C4烷硫基，Ci-Ce烷基亞磺 醯基，Ci-C4烷基磺醯基，羥（Ci-C4)烷基，以1至 3 個（Ci -C4 )烷基取代之苯基，-C02 H-, -CN-, COfiHRi - ，-NH2-, (Ci-C4)烷胺基，二（Ci-C4)烷胺基， -NHS0 2 R 1 -, -NHC0R i -N 0 2 -； c) 由5或6員雜環条環稠合至苯璟組成的雙環条環， 該雜環系環含至多2個選自-0-, -NH-, -fMCi -C4 烷 基 >-，及- S(0)m -之雜原子，其中m為0-2之整數，選 擇性以1至3個分別選自下列之取代基取代：氫，羥基 ，鹵原子，Ci-C*烷基，三鹵甲基，Ci-C4烷氧基， (請先閲讀背面之注意事項^填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（5 ) 三窗甲氣基，C1-C4酷氣基，C1-C4院硫基，C1-C4 烷基亞磺酷基，Cl -C4烷基磺醯基，羥（Ci -c4 )烷基 ，以1至3個（Ci -C4 )烷基取代之苯基，-C02 Η-, -CN-, -CONHR 1 -, -Ν Η 2 -, (C ι -C 4 )烷胺基，二 (Ci-C^)烷胺基，-NHS02R!-，-NHCOR t -, -NO 2 -； 及其醫藥可接受性鹽。 前述由鍵聯li7&R8形成之環，包含但非僅限於氮丙 啶，吖丁啶，毗咯啶，六氫吡啶，或六亞甲基胺環》 又較佳，當R7及R8連同（CH2)P -鍵聯時，如此形 成之環選擇性以1-3個選自Ci-Cs烷基，三氟甲基，鹵 原子，氫，苯基，硝基，-CN之取代基取代。 本發明之最佳化合物為具有如上結構式I或II者，其 中Ri為011.; R2 -R6定義如上；X僳選自C1,N02 ,CN， C F 3或C Η 3 ;及Y為部份 \ yR7\Re 及R7及R8呈-(CH2)P -共同鍵聯，其中P為4至6之 整數，形成一個環選擇性以至多3値選自下列之取代基 取代：氫，羥基，鹵原子，Ci -C4烷基，三鹵甲基， Ci-C4烷氣基，三鹵甲氧基，Ci-C4烷硫基，Ci-C4 烷基亞磺醯基，Ci -C4烷基磺醯基，羥（Ci -C4 )烷基 ,-CO 2 H-, -CN-, -CONH(C 1 -C 4 )烷基，-NH 3， -7 - J.--r：------f 私-- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 訂、 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4現格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（ b ) 1 I (C 1 -C 4 )烷胺基， 二（C 1 - C 4 )院 胺 基 » -NHS0 2 (Ci ~C 4 ) 1 Ί t -NHCO(C 1 - C . t >烷 基 $ 及 -NO ί 1 1 :1 1 及 其 轚 藥 可 接 受 性 鹽 〇 /—^ 請 先 1 本 發 明 包 含 經 由 舆 無 機 酸 或 有 機 酸 進 行 加 成 反 應 形 成 閲 讀 :[ 的 可 接 受 性 鹽 形 式 〇 無 機 酸 例 如 氬 氰 酸 9 氫 溴 酸 * 氬 碘 背 1 I 之 1 酸 • 硫 酸 f 酸 9 硝 酸 9 及 有 機 酸 例 如 乙 酸 9 丙 酸 t 注 意 1 檸 樣 磨 9 順 丁 烯 二 酸 f 蘋 果 酸 1 酒 石 酸 9 眩 酸 » 丁 二 酸 h 'j 9 甲 院 磺 酸 9 甲 苯 磺 酸 萊 磺 酸 $ 樺 腦磺 酸 t 苯 磺 酸 e 窝 本 裝 已 知 含 有 —* 傾 性 氮 之 化 合 物 可 與 多 種 不 同 酸 (包含質 頁 1 I 子 酸 及 非 質 子 酸 )複合， 通常較佳呈酸加成鹽形式授予 1 1 本 發 明 化 合 物 Ο 1 * 1. 本 發 明 化 合 物 為 部 份 m 性 素 促 效 劑 且 對 雌 性 素 受體 具 1 •訂 有 高 度 親 和 力 〇 然 而 不 像 多 種 m 性 素 » 此 等 化 合 物 不 會 1 造 成 子 宮 溼 重 增 加 〇 此 等 化 合 物 為 子 宮 之 抗 雌 性 素 劑 > 1 1 可 «£s* 兀 全 拮 抗 雌 性 素 促 效 劑 與 子 宮 组 鏃 的 促 進 效 果 〇 此 等 I 化 合 物 可 用 於 治 療 或 預 防 與 雌 性 素 缺 乏 相 闋 或 引 起 的 哺 I 乳 類 的 病 態 或 症 候 群 〇 I 本 化 合 物 經 由 降 低 膽 固 醇 及 預 防 骨 質 流 失 具 有 類 似 雌 1 性 素 促 效 劑 之 能 力 〇 因 此 9 此 等 化 合 物 可 用 於 治 療 多 種 1 1 疾 病 1 包 括 鬆 骨 病 $ 攝 護 腺 肥 大 * 不 孕 症 » 乳 癌 9 子 宮 I 内 膜 癌 * 心 臁 血 管 病 9 避 孕 > 阿 玆 海 黙 氏 病 及 黑 素 瘤 〇 1 此 外 » 此 等 化 合 物 可 用 於 更 年 期 後 婦 女 或 其 它 必 須 m 充 1 1 雌 性 素 之 雌 性 素 缺 乏 狀 態 做 為 激 素 替 代 療 法 0 1 本 發 明 化 合 物 也 可 用 於 骨 8 質 流 失 之 治 療 方 法 » 骨 質 流 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） A7 B7 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 7 ) 1 1 失 可 能 來 白 於 個 體 新 骨 組 織 的 生 成 及 老 舊 組 織 的 吸 收 間 1 1 不 平 衡 > 結 果 導 致 淨 骨 質 流 失 〇 此 種 骨 質 排 空 導 致 某 1 値 體 9 特 別 停 經 後 婦 女 9 接 受 卵 切 除 術 婦 女 正 在 接 請 •1 先 1 受 或 經 接 受 長 時 間 皮 質 類 固 醇 治 療 者 9 性 腺 發 育. 不 良 閲 讀 db ;1 I 患 者 9 及 庫 光 氏 症 候 群 患 者 〇 對 骨 質 替 代 有 特洙 需 求 之 背 1 I 之 1 患 者 也 可 使 用 本 發 明 化 合 物 I 包 括 骨 折 > 骨 結 構 缺 陷 注 I 1 以 及 接 受 骨 相 關 手 術 及 / 或 植 入 勝 復 物 〇 除 刖 述 間 題 外 事 項 9 此 等 化 合 物 可 用 於 治 療 鬆 骨 病 » 巴 吉 特 氏 病 > 骨 軟 化 f 本 袈 I > 骨 質 耗 損 9 子 宮 内 膜 癌 9 多 發 性 骨 髓 瘤 及 其 它 形 式 對 頁 1 I 骨 組 /tii 總 具 有 有 害 影 的 癌 形 式 〇 此 處 列 舉 的 疾 病 治 法 包 1 1 括 對 需 要 此 種 治 療 的 個 體 授 予 醫 藥 有 效 量 之 一 種 或 多 種 1 本 發 明 化 合 物 或 其 翳 藥 可 接 受 性 鹽 〇 本 發 明 也 包 含 醫 藥 I 訂 組 成 物 > 括 一 種 或 多 種 本 發 明 化 合 物 及 / 或 其 醫 藥 可 1 接 受 性 鹽 連 同 —' 種 或 多 種 醫 藥 可 接 受 性 載 劑 > 賦 形 劑 等。 1 1 須 了 解 9 此 等 化 合 物 之 劑 量 9 用 法 用 量 將 隨 疾 病 及 接 1 | 受 治 療 的 値 體 而 異 > 且 由 翳 師 判 斷 決 定 〇 較 佳 以 低 劑 量 1 、丄 授 予 一 種 或 多 種 此 處 所 逑 化 合 物 9 妷 後 增 加 劑 量 至 獲 得 | 所 需 效 果 為 止 Ο 1 I 有效授予化合物之劑量由約0 .1 mg/ 曰 至 約 1 , 0 0 0 οι g/日 1 〇 較 佳 劑 量 為 約 50 rag/ 曰 至 約 6 0 0 la g/日以單劑或平 I 分 兩 劑 或 多 劑 投 藥 0 此 等 劑 量 可 以 可 導 引 活 性 化 合 物 至 \ 1 1 接 受 者 血 流 之 任 種 方 式 投 藥 » 包 含 □ 服 腸 外 (包含 1 1 靜 脈 9 腹 内 及 皮 下 注 射 ), 及經皮投藥。 供本發明之使 1 用 9 經 皮 投 藥 包 含 所 有 通 過 9 體 表 及 身 體 通 路 内 襯 包 含 上 1 1 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國B家樣率（CNS > A4現格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（8 ) 皮組織及黏膜組織之全部投藥形式。投藥可使用本化合 物或其醫藥可接受性鹽，呈洗劑，乳膏劑，發泡劑，阽 布，懸浮液劑，溶液劑及栓劑（直腸用及陰道用）進行。 含本發明活性化合物之口服配方包括習用口服劑型， 包含錠劑，膠囊，頰用錠，糖衣錠，菱形錠及口服液劑 ，懸浮液劑，或溶液劑。膠囊含有活性化合物與惰性填 充劑及/或稀釋劑之混合物，例如醫藥可接受性澱粉/ 如玉米，馬鈴薯或樹薯澱粉），糖類，人工甜味劑，粉 狀纖維素例如結晶及微晶纖維素，麵粉，明膠，樹膠等 ，有用的錠劑配方可藉習知打錠，溼造粒或乾造粒方法 製造且使用醫藥可接受性稀釋劑，黏結劑，潤滑劑， 崩散劑，懸浮或安定劑，包含但非僅限於硬脂酸鎂，硬 脂酸，滑石，月桂基硫酸納，徹晶纖維素，羧甲基纖維 素鈣，聚乙烯基毗咯啶顚1,明膠，褐藻酸，阿拉伯膠， 黃膠，檸檬酸鈉，複合矽酸鹽，碩酸鈣，甘胺酸，糊精 ,蔗糖，山梨糖醇，磷酸二鈣，硫酸鈣，乳糖，高嶺土 ，甘露糖醇，氣化鈉，滑石，乾澱粉類及粉狀耱。口服配 .方使用標準延遲釋放或長時間釋放配方來改變活性化合 物的吸收。栓劑配方可由傳統材料製造，包含可可脂， 添加或未添加蠟來改變栓劑熔點，及甘油，水溶性栓劑 基劑，例如多種分子量之聚乙二醇也可使用β 本發明化合物可根據如下反應圖1及2合成。 ---------f 装— 請先聞讀背面之注意事項(4,寫本頁
JT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（9 ) 反應圖1
(請先閲讀背面之注意事項F4寫本頁) 訂_ 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 反應圔1初步合成吲哚之方式係於適當高沸溶剩如DMF 加熱適當取代苯胺小與適當取代溴苯基苯丙酮（2 )。 然後産物以4 -溴苯基溴烷化獲得取代吲昤（3 )。此時， 進行酚（若存在時）之脫去保護。通常，酚係保護成苄基喊. 可方便地使用TMSI割除。丙烯醯胺使用Heck反應條件於 淨 E t 3 N 或 E t 3 N / C H 3 C N 偶合。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（2丨0Χ297公着） 丄 A7 B7五、發明説明（10 ) 反應圖2
---------f ·裝-- (請先閲讀背面之注意事一 .V填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 反應圖2之初步合成吲呤之完成方式如下，於適當高 沸.溶劑如DM F加熱適當取代苯胺小與適當取代溴苯基 烷基-苯酮（2 )。然後産物以4 -碘苄基溴烷化獲得取代吲 呤（3 ) β此時，進行酚（若存在時）之脫去保護。通常， 酚保護呈苄基醚可方便地以TMSI割裂。然後丙炔胺偶合 至苯基碘。丙炔胺典型傜經由以適當胺基代由炔基溴或 炔基甲苯磺酸酯製備。取代反應可原地進行，而未分離 丙炔胺。3 -位置以烷基以外之基取代的化合物可經由首 先製備3 -位置以-Η取代之吲呜而製備^然後吲呤經親電 子鹵化，甲醯化反應等獲得其它3 -取代化合物。 -1 2 -
T 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（U ) A7 B7 I t、 u 供 )sEn ch化 ri純 Id步 (A一 許進 里經 艾未 之且 化許 純·里 步艾 1 為 進皆 經型 未典 為劑 劑學 溶化 用 〇 應TM 反al e 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使用。反應傜於氮氣氛下進行。層析像使用2 3 0 - 4 00篩 號矽膠（Merck等级6ϋ,艾里許化學公司）進行。薄層層 析僳使用得自ΕΜ科學公司之矽® 6Q 板進行。1 H NMR 光譜係於Bruker AM-4D0儀器以DMS0進行而化學移位以 PPM報告。熔點係以Thomas-Hoover裝置測定且未經校正 。IR光辑俱於Perkin-Elmer示差分级或Perkin-Elaer 784光譜儀記錄。質譜傜於Kratos MS 50或Finnigan 8230質_儀記錄。元素分析像由Perkin-Elmer 2400元 素分析儀獲得〇分析值偽於理論值之0.4%範圍内。 進一步藉下列非限制性實例舉例説明本發明。 審例1 S -竿氲甚-2-U -窄氲甚-¾某）-3 -申某-1H -师跺 燒瓶内進料4 -苄氣苯胺（45g, 0.23·〇1), 4·-苄氣基-2-， 溴苯基苯丙酮（21g, 0.066〇〇1),及DMF(50«Ue反應回 流加熱30分鐘然後冷卻至室溫然後分配於EtOAc(250mL) 及 IN HC1(水液）（100bL), EtOAc以 NaHC03 (水液）及鹽 水洗滌，以HgS04脱水。溶液經濃縮及殘餘物攝取於 CH2 Cl2及添加己烷類而沈澱出25g粗固體。固體溶解 於CH2 Cl2及於矽膠蒸發及層析，使用CH2 Cl2 /己烷 (1 : 5 )溶離獲得 9 . 2 g 褐色固體（3 3 % ) : Mpt = 15(M52°C; 4 NMR (DMSO) 10.88 (s, 1 Η), 7.56 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 4 H, J = 7.9 Hz), 7.42-7.29 (m, 6 H), 7.21 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.13 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.16 (s, 2 Η), 5.Π (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H); IR (KBr) 3470, 2880, 2820, 1620 cm'1; MS el m/z 419. -1 3 - ΓΤ---Ί.-----人表-- (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 、11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 __B7___五、發明説明（12) 實例2 R-节氩某- 2- U- M -荣某>-3 -珥某-1H-MI师癸 標題化合物像類似（3)製備：MP=132°C;屮NMR (DMSO) Π.0 (s, 1 H), 7.68-7.64 (m, 2 Η), 7.49-7.47 (m, 2 II), 7.41-7.31 (in, 5 II), 7.23 (d, 1 H, J - 8.8 Hz), 7.10 (d, 1 H, J * 2.4 Hz), 6.82 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz). 5.11(s,2H),2.34(s,3H);MSEInVz331;CI!Ngi % mC22Hi,FNO. 育钶..i 只-爷短某M某-荣甚）-3-田甚-1-甚甚-U-荣 甚滇）-卩彳丨呤 60% HaH(0.l7g，7.1·ιηο1)於 DMF(20bL)之溶液冷卻至 ,0 °C及逐滴添加苄氣吲呤1 ( 2 . 5 g，5 . 9 4 m n ο 1)於D M F (1 0 n L ) 處理。15分鐘後，逐滴添加4'-溴苄基溴（1.63 g, δ.5 3 mmol)於DMF(lOfflL)。反應於0°C攪拌5分鐘，然後又於 室溫攪拌20分鐘。反應混合物以醚（30QmL)稀釋及以NH4C1 (2X25ibL), HaHC03(lx25nL),及鹽水（25mL)洗滌。 有機萃出物以MgS04脱水及濃缩。殘餘物由THF/己烷 類結晶獲得 2.7 g (77%) of 2: Mp=144-1460C; W NMR (CDC13) 7.51-7.36 (m, 8 H), 7.34 (d, 4 H, J = 8.6 Hz), 7.20 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.03-7.00 (m, 3 H), 6.89 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.8Q<d, 2 H, J = 8.6 Hz), 5.14 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 5.09 (s, 2 H), 2.25 (s, 3 H); IR (KBr) 3400, 3020, 1600 cml; MS el m/z 587. 奮例4 5-窄氬甚- 2- (4-氬-¾甚）-3 -申某-1-某宙甚- (4-荃事声） 標題化合物傜類似化合物5製備。Mp=139-139.5°c; -1 4 - 請先閲讀背面之注意事WC%寫本頁 裝
4T 本紙張尺度適用中國國家樣舉（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（13 ) 1H NMR (DMSO) 7.49-7.46 (m, 2 Η), 7.41-7.37 (m, 6 Η), 7.33-7.27 (m, 4 Η), 7.24 (d, 1 Η, J = 8.8 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.84 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 5.2 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H); IR (KBr) 2920, 1630 cm1; MS el m/z (499/501,存辆 Br); CHN 計雜 C29H23BrFNO. 奮例！^ 2-U -辉荣某- S甚）-1-某申某- f4-荣某淖）-盹酵 5(0.5g, Q.85mmol)於 CH2 Cl2 (IObL)之溶液於室溫 逐滴加入3 . 5當量T M S I ( 0 . 4 7 b L , 3 . 0 b b ο 1)處理。經數小 時後，終止反應又加入2.2當量TMSI及反應回流加熱5 小時 反應冷卻至0 °C ,緩慢加入甲醇#熄反應。反應 以醚（25tnL)稀釋，及以 NaHC03 (25mL), 10%Na2S03 (25ffiL)及鹽水洗滌。醚層以HgS04脱水及於矽_濃縮β 使用EtOAc/己烷類（1: 4至1: 1)層析獲得0.25g 3 (71%): Mp= 83-86 °C ; 1 H NMR(CDC13 )2 H's得自酚， % (> 10),s 7.35 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J =2.4, 0.4 HZ), 6.86 (d, 2 H, J = 8.8 HZ), 6.80 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.72 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.4 Hz), 5.10 (s, 2 H), 4.88 (s, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 2.21 (s, 3 H); MS el m/z 407/409 含 Br, IR 3390, 2900,1600 cm·、CHN 計算iiL C22H丨8BrN02 + 0.25 EtOAc. 奮例fi 2-(4-氬-荣甚甲甚-1-甚甚- (4-¾某；阜）-N丨11¾ -5 -醇 標題化合物係類似化合物7製備及分離成發泡體。 *H NMR (DMSO) 8.79 (s, 1 Η), 7.39-7.34 (m, 4 Η), 7.32-7.30 (m, 3 Η), 7.11 (d, 1 Η, J = 8.8 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.63 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.2 Hz), 5.16 (s, 2 H), 2.11 (s, 3 H); IR (KBr) 3400, 2900, 1630 cm1; MS el ιη/ζ 409/411 含 Br. -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21^X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項f填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 A7 _B7_ 五、發明説明（14 ) P4丨盹丙烯醯胺：> 一船稈序 實例3化合物與Et3 N之溶液以三鄰甲苯瞵（lOmol%) 處理，丙烯醯胺（1.2 5當量）以N 2徹底洗滌及加入 Pd(0Ac)2 (2·5ιηο1%)。反應於 100-110 °C 於密封管内加 入至藉TLC分析證實反應完成為止。粗反應産物經濃縮 然後直接結晶或於矽膠層析。 審Μ 7 (R)-N.N-二 7.甚-3- ( Γ5-铧某-2-U-锊基-笨基）-3 二. g甚-11¾丨盹-l-甚田某1 -茏基）-丙烯驗胺 Mp=160-165°C; lH NMR 9.67 (s, 1 Η), 8.72 (s, 1 Η), 7.50 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.37 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 7.17 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.97 (d, 2 H, J = 15.4 Hz), 6.86-6.82 (m, 5 H), 6.58 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.2 Hz), 5.19 (br s, 2 H), 3.47-3.42 (m, 2 H), 3.34-3.30 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 1.10 (t, 3 H, J = 7.0 Hz), 1.03 (t, 3 H, J = 7.0 Hz); IR (KBr) 3300, 2950, 1660, 1580 cm*1; MS (el) m/z 454; CHN 計#ίϋ C29H3〇N2〇3+〇. 15 CH2CI2 + 0.30 H2〇. 奮例8 1 i F.> - N -笛三丁甚- 3-( 4- C 5 -羥甚-2-(4 -猙革-苯赛..,） -3 -珥某8¾丨盹-1 -甚申甚Ί -荣甚1 -芮烯醯胺 Mp=168-170°C; 'Η NMR 9.66 (s, 1 Η), 8.71 (s, 1 Η), 7.66 (s, 1 Η), 7.34 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.24 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.85-6.82 (m, 5 H), 6.59-6.56 (m, 1 H), 6.55 (d, 1 H, J = 16.0 Hz), 5.18 (s, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.28 (s, 9 H); IR (KBr) 3350, 2950, 1660, 1620; MS (el) m/z 454; CHN 計算值.C29H30N2O3 + 〇.4H2〇 t 窖例 f F )-卅眭某-3 - f A - r .R -镡甚-2 - ( 4 -锊基-茱基）-3 -甲 -1 6- ^—；------r—裝— (請先閲讀背面之注^1-^,.¼寫本頁) -tr ir 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（2丨0〆297公* ) 五、發明説明（Μ A7 B7 基蚓晬-1-某甲某1 -¾甚）-丙烯醅胺 Mp=170-175°C; *H NMR 9.67 (s, 1 Η), 8.71 (s, 1 Η), 7.49 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 7.16 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H. J = 8.8 Hz), 6.88-6.81 (m, 6 H), 6.57 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.2 Hz), 5.19 (br s, 2 H), 3.56 (t, 2 H, J = 6.6 Hz), 3.35 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.87 (p, 2 H, J = 7.0 Hz), 1.77 (p, 2 H，J = 7.0 Hz); MS m/z 452; CHN 計雜 C29H28N2〇3 + 0.1 MeOH + 1.3 H20. 審例1 0 m -h. η. 甲某-3 - ί 4 Γ 5 -揮甚-2-( 4-鄉某-若某）-3 請 先 閲 項 Ν. 鯉濟部中央標準局貝工消費合作社印装 申某-矧盹-卜某申某Ί -茱某1 -丙烯酴胺 Mp=278-280°C; lH NMR (DMSO) 9.65 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.50 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.33 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.07 (d, 1 H, J = 15.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.85-6.80 (m, 5 H), 6.57 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.4 Hz), 5.19 (s, 2 H), 3.09 (s, 3 H)f 2.88 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H); MS el m/z 426; IR (KBr) 3410, 3220, 1650, 1580 cnr1; CHN 計算值（：2汨2^203 + 0.5 H20. 富例1 1 (1?)-^-二丁甚-3-(4-「5-辉某-2-(4-镡某-芏某丨-：?-甲甚-Nl卩$ - 1 -甚田某1 -茱甚）-丙烯酪胺 Mp=126-128°C, !Η NMR (DMSO) 9.65 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.48 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 7.16 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 H, J-= 8.6 Hz), 6.97 (d, I H, J = 15.2 Hz), 6.86-6.81 (m, 5 H), 6.57 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.19 (s, 2 H), 3.39 (t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.29 (t, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.11 (S, 3 H), 1.48-1.43 (M, 4 H), 1.29-1.20 (M, 4 H), 0.87 (t, 6 H, J = 7.2 Hz); MS el m/z 510; IR (KBr) 3300, 2920, 2900, 2850, 1650, 1625, 1580 cm'1; CHN 計暮值 〇33Η3$Ν2〇3·寬 _®LL2_ (^)-><-丁某.><-田某-3-{4-「5-镩某-2-(4-镩某-笼甚1 -3 -甲基-柯丨時-1-某甲某Ί -茏甚）-丙烯醅胺 -1 7 - f 寫 本 頁 裝 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（w)
Mp=240-242°C; !Η NMR (DMSO) 9.66 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.50 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.38-7.32 (m, 1 H), 7.16 (d, 2 H, J = 6.8 Hz), 7.06-7.01 (m, 2 H), 6.85-6.81 (m, 5 H), 6.57 (dd, lfl, J = 8.6, 2.2 Hz), 5.19 (s, 2 H), 3.44, 3.33 (2 t, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.06, 2.87 (2 s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.45 (m, 2 H), 1.24 (p, 2 H, J= 7.5 Hz), 0.87 (t, 3 H, J = 7.2 Hz); Ms el m/z 468; IR (KBr> 3300, 1660, 1590 αιΛ CHN 計雜 C3〇H32N203 + 0.2 H20. 經濟部中央樣準局負工消費合作社印装 奮例1 3 (K)-flj酞甚-3- f 4- Γ 揮某- 2-U-镩基-茉基）-3 -甲基 -甚田甚Ί -¾¾}-芮烯醚除 Mp=165-167°C, *Η NMR (DMSO) 9.66 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.52 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.39 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 7.15 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.85-6.81 (m, 5 H), 6.57 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.2 Hz), 5.19 (s, 2 H), 3.65-3.64 (m, 2 H), 3.59-3.53 (m, 6 H), 2.11 (s, 3 H); IR (KBr) 3330, 1650, 1620，1580 cm-1; MS (FAB) m/z 469 (M+H+); CHN 計#IS· C29H28N2O4 + 0.5 H2O. 審例1在 (R ) - f 4- 「5-揮某一2-(4-揮某一笼某）一3-申甚一抑11>癸一1· 某申某Ί -茱某）-丙烯醅胺 Mp=161-163°C, *H NMR (DMSO) 9.65 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.37 (d, 2 H, J = 8.35 Hz), 7.30 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 7.14 (d, 2 H, J = 8.35 Hz), 7.04 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.85-6.81 (m, 5 H), 6.57 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.48 (d, 1 H, J = 15.8 Hz), 5.18 (s, 2 H), 2.10 (s, 3 H); IR (KBr) 3320, 3180, 1660, 1580 cm·1; MS (FAB) m/z 399 (M+H+); CHN 計算值 C25H22N203 + 1.3 H20. (E)-H.申基-3- (4- Γ5-镡某-2-U -镩甚-茱甚）-3-申某 -㈣8¾ - 1 -基甲某1 -茱甚1 -丙烯醅胺 * 1 8 ~ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) h 裝- 訂 A7 B7五、發明説明（17)
Mp=155-158°C; lH NMR (DMSO) 9.64 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.99 (q, 1 H, J = 4.4 Hz), 7.37 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.30 (d, 1 H, j = 15.8 Hz), 7.14 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.85-6.81 (m, 5 H), 6.57 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.4 Hz), 6.48 (d, 1 H, J *= 15.8 Hz), 5.18 (s, 2 H), 2.66 (d, 3 Π, J = 4.6 Hz), 2.1« (s, 3 H); IR (KBr) 3400,1660,1620 cm l; MS cl nVz 412; CHN 計^ffe C26H24N203 + 0.4 H20. 經濟部中央樣率局員工消費合作社印製 啻Μ Ί fi (R)-M.H-二丁某-3- f4- 镩某-2-U-M 荣某）-3 -甲 甚-11¾丨晬-1-某珥某Ί -茱甚1 -丙烯醅胺 Mp=180°C; 'Η NMR (DMSO) 8.77 (s, 1 H), 7.48 (d, 2 H, J = 8.4 Hz), 7.41-7.38 (m, 3 H), 7.38-7.29 (m, 3 H), 7.13 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.97 (d, 1 H, J = 15.4 Hz), 6.85 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 5.2 (s, 2 H), 3.40-3.36 (m, 2 H), 3.30-3.27 (m, 2 H), 2.10 (s, 3 H), 1.50-1.40 (m, 4 H), 1.29-1.21 (m, 4 H), 0.86 (t, 6 H, J = 7.2 Hz); IR (KBr) 3180, 2950, 2900, 2850, 1650, 1590 cm1; MSeIm/z512;CHN tt-W. C33H37N2O2. 官例1 7 (1^-1丁某.^'-珥某-2-(4-「5-羥基-2-€4-‘笨基）-3-甲基-H3IH朵-1-基甲基〕-苯基）-丙烯醛胺 Mp=153-153.5°C; 'H NMR (DMSO) 8.77 (s, 1 H), 7.5〇Xd, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.42-7.36 (m, 2 H), 7.35-7.28 (m, 3 H), 7.13 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.03 (dd, l H, J =15.4, 2.6 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 6.80 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 6.62 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.21 (s, 2 H), 3.44, 3.41 (2 t, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.06, 2.87 (2 s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.49-1.42 (m, 2 H), 1.27-1.20 (tn, 2 H), 0.86 (t, 3 H); IR (KBr) 3300,2950,2860,1645,1580 cm1; MS el m/z 470; CHN ffMM C3〇H3,FN202. R -爷氤-2 - ( 4 -苄氩某荣某）-3 -申某-1 H - H丨跺 *19- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項#填寫本頁) 袈- - A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（I8 ) 燒瓶内進料4-苄氧苯胺（45g，0.23*L). 4·-苄氣-2- 溴苯基苯丙_(21£, 0.066|«111〇1),及0^1?(50«|1〇。反應 回流加熱30分鐘然後冷卻至室溫然後分配於Et0Ac(250 »L)及 IN HC1(水液 >(100mL)o EtOAc以 NaHC03 (水液）及 鹽水洗滌，以HgSO 4脱水。溶液經濃縮及殘餘物攝取於 CH2 Cl2及添加己烷類而沈澱出25g粗固體。固髏溶解 於CH2 Cl2及於矽膠蒸發及層析，使用CH2 Cl2 /己烷 (1 : 5 )溶離獲得 9 · 2 g 褐色固體（3 3 % ) : Mpt = 15(M52°C; b NMR (DMSO) 10.88 (s, 1 H), 7.56 H, J = 8.8 Hz), 7.48 (d, 4 H, J = 7.9 Hz), 7.42-7.29 (m, 6 H), 7.21 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 7.13 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.08 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 6.94 (dd, 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.16 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H); IR(KBr) 3470,2880,2820,1620 cm'1; MS el m/z 419. 宵例1 9 S-竿氤- 2- U-爷M甚茱某）-3 -珥某）-1-甚申某- (4-荣某 碘）-时丨 _4(3.(^，7.4111111〇1)於0[^(251111〇之溶液以{^11(60%分散液，0 · 2 1 g , 8 , 9 m π ο 1)處理及於室溫攢拌1 5分鐘。加入 4 -碘溴苄基溴（2.2g，7.4fflffl〇l)及反應攪拌1小時β反 應混合物倒入水中及以EtOAc萃取，以MgS〇4脱水及濃 縮。粗産物以醚研製獲得2.2g産物呈白色固體： Mpt = 153-156°C; 'll NMR (DMSO) 7.54 (d, 2 II, J = 8.6 Hz), 7.52-7.45 (m, 4 H), 7.37-7.29 (m, 6 H), 7.27 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.17 (d, 1 H, J = 9.0 Hz), 7.13 (d, 1 H, J = 2.2 Hz), 7.10 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.81 (dd, 1 H, J =8.8, 2.4 Hz), 6.60 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 5.18 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 5.11 (s, 2 H), 2.15 (s, 3 H); MS el m/z 635. -2 0 - (請先閲讀背面之注意事項r%寫本頁)
C 装. "·" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（w) 奮例20 ?-U-筠茱甚某-1-某g某- (4-苯基碘）-吲找二· 5 -醇 4(2.2g, 3.5bibio1)於CHCla之溶液以碘三甲基矽烷 (1.04nL, 7.0«ι·ο1)處理及反應回流加熱。2小時後， 又加入3當量碘三甲基矽烷及反應於室溫攪拌18小時。 反應藉加人HeOH (5bL)淬熄。有機層以10% Ha 2 S0 3溶 液，HC1(1M>洗滌及以MgS04脫水。溶液經濃-及於矽 膠EtOAc/己烷（3: 7>層析獲得4a呈發泡體（1.2g): XH NMR 9.65 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J- 8.3 Hz), 7.12 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.84-6.80 (m, 3 H), 6.61 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 6.57 (dd, 1 H, J = 6.4 Hz), 5.12 (s, 2 H), 2.09 (s, 3 H); MS el m/z 455. 抑盹丙炔胺夕槪略餺備稃庠 ' 實例21-23標題化合物傜使用含1〇倍莫耳過量第二胺 於DHF冷卻至（TC及以丙炔溴（3當量，80%於甲苯溶液） 處理生産。於〇 °C經1小時後，任反應回到室溫經1小 時，加入吲呤碘（4a, 1當量）接箸加入Cu(I)I(0.1當量） 及Pd(PPh3 )2 Cl2 (0.035當量）〇然後反應混合物攪拌 16-48小時，藉倒人水中及以EtOAc萃取而後續處理。 EtOAc經濃縮及於矽膠層析使用EtOAc/己烷做溶離条統。 審期I 21 2-M -镩茱某-甲某-1-「4-OH.H-二甲基-1-基-丙_ -1-换某）一节某 1 - 1 Η - Bill 8$ - B - fig Mp=173-176°C; !H NMR (DMSO) 9.64 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.25 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.03 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.83-6.78 (m, 5 H), 6.57 (ddt 1 H, J = 8.8, 2.4 Hz), 5.17 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.19 (s, 6 H), 2.10 (s, 3 H); IR (KBr) 3390,1490 cm'1; MS esl 411 (M+H+). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈· 訂 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) .M現格（_2θίχ297公釐) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7_五、發明説明（20 ) 奮例22 2-U-镩荃甚）-3 -申甚-1-「4-(3-六氩毗啶-1-某-丙 -1 -怏某）-竿某1 -1 盹-5-醇 Mp=l 18-123°C; 'H NMR (DMSO) 9.65 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 7.24 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.12 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 6.83-6.80 (m, 5 H), 6.57 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.2 Ijz), 5.17 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 2.41 (m, 4 H), 2.10 (s, 3 H), 1.48 (p, 4 H, J = 5.7 Hz), 1.36-1.33 (m, 2 H); 1R (KBr) 3400, 2920, 1620, 1420 cm·1; MS El m/z 450; CHN 計#〇〇Η3〇Ν2〇2+0.25 H20 音例23 2-(4-鄉某某申某 Γ 4_(3_tlf.胳症 ~~1__某 _丙 _1_ 换甚）一平某 Ί - 1 Η - »i}l -?>-m ( R r ) Mp=174-176°C; 1H NMR (DMSO) 9.64 (s, 1 H), 8.70 (s, 1 H), 7.23 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.11 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 6.84 (m, 5 H), 6.57 (dd, 1 H, J = 8.6, 2.2 Hz), 5.17 (s, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 2.53-2.51 (m, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 1.69-1.66 (m, 4 H); IR (KBr) 3400, 2920, 2900, 1620 cm'1; MS el m/z 436; CHN 計雖 C29H28N202 + 0.7 H20. 牛物璺方法 試管試賒雌袢表勞鵲结会掄佘分析 专鵲夕齬備 過度表現雌性素受體的CH0細胞於150mm2培養且内於 DMEM + 10%葡萄聚糖被覆木炭生長，汽提胎牛血清。平 板以 PBS 洗兩次及以 10mM Tris-HCl, pH? . 4 , 1 m Μ E D T A 洗 一次，刮擦表面收獲細胞，然後將細胞懸浮液放置於冰 上。細胞以手持馬達加壓組織研磨器10秒爆噴二次破壞 。粗製品於12,00 Og離心20分鐘，接著於100,00 Og離心 -2 2 - (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐） A7 B7 五、發明説明（-Ο 6 0分鐘蒱得不含核糖體之細胞溶解産物》然後細胞溶解 産物經冷凍及儲存於-8GeCe使用BCA檢定分析及蛋白質 參考標準品估計細胞溶解産物之蛋白質濃度。 萨会掄宙分析條件 競爭檢定分析葆於9 6孔平板（聚苯乙烯#)進行，平板 結合低於2.0%總進料毚之[3Η]-17彡-雌二醇，各個資 料黏重複收集三次β每孔容納1〇〇#6/ 100>uL受體製品。 初步競爭中評估100X及500x競爭者時加入飽和劑量2.5nM ΜΗ]-17/δ-雌二醇+競爭者（或緩衝液）於50；uL體積， 僅使用fl.8nM [3H]-17yS-雌二醇。平板於室溫培育2·5 小時。培育期間結束時150# L冰冷蕕萄聚糖被覆木炭（5% 活性碩以〇·〇5% 69Κ葡萄聚糖被覆）加至各孔，平板即刻 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印装 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於99g於4*C離心5分鐘》然後移出20fl#L上清液進行閃 爍計數。樣品計數至2%或計數10分鐘（視何者為先而定） β由於聚苯乙烯吸收小量[3H】-17A-雌二酵，含放射性 及細胞溶解産物但未以木炭加工處理的孔用於定量放射 性同位素數量。又含放射性但不含細胞溶解産物之孔以木 炭加工處理來估計無法去除的[3 H1-17/S-雌二酵之DPM 。使用康寧# 2 5880-96號之96孔平板。其經證實可結合 最少量雌二酵。 结橥：> 分析 放射性之毎分鐘數日（CPM)由貝克曼LS 7500閃嫌計數 器自動轉成毎分鐘崩解數日（DPM),對各鹤樣品使用一 組淬熄標準品來産生Η#β欲計算於100倍或5 00倍競爭者 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210Χ297公釐} A7 _B7_^_ 五、發明説明（>，） 存在下，雌二醇结合百分率，應用下式： ((DPM樣品-未被木炭去除的DPM)/(DPM雌二醇-未被木 炭去除的DPM))X 100 = %雌二醇结合 欲獲得ICso曲線，將％結合相對於化合物作圃。於500 倍競爭者濃度時顯示>30%競爭作用之化合物作為IC so 此等方法之說明參見H u 1 n e，E . C _，e d . 1 9 9 2 . R e c e p t 〇 r -Ligand Interactions: A Practical Approach.IRL Press, New York. · (待別第8聿> p 石川細胞鹼性磷酸酶檢定分析 細胞之保持與處理： 石川細胞保持於含酚红+10%胎牛血清之DMEM/F12 (50% : 50%),培養基内補充 2nH Gluta*ax， 1% Pen/ Strap及1·Μ焦丙酮酸納。實驗（處理細胞）開始前5曰 培養基改成不含酚红DMEH/F12 + 1D%葡萄聚糖被覆木炭 汽提血清·處理前1日，使用0.5%胰蛋白酶/ EDTA收 獲細胞並以5Χ 1Q4細胞/孔之密度接種於9 6孔組纗培 養平板。試驗化合物之剤量為1〇6 , 1〇7及1〇8 »加106 Η 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (化合物）+ 109 Μ 17泠-雌二醇俥評估化合物作為抗雌性 素之能力。檢定分析前處理細胞經歴48小時。各锢96孔 平板皆含有一値17/S-雌二醇對照。各劑量之樣品數為 η = 8 〇 鹺性磷酸酶檢定分析： 48小時結束時抽取出培養基，細胞以磷酸鹽缓衝鹽水 -24* 本紙張尺度邁Λ中《«家標準（CNS)A4規格（21〇Χ297公釐） A7 B7_ 五、發明説明（《 ) (P B S )洗三次。5 0 a L 溶解緩衝液（0 . 1 Μ T r i s - H C 1 , p H 9 . 8 ，0.2% Triton X-100)加至各孔。平板於- 80°C至少放 置15分鐘。平板於37°C解凍接著將150#1^0.1科1^8-HCl，pH9.8,含4bM對硝基苯基磷酸酯（pNPP)加至各孔（ 終濃度，3 m Μ p N P P )。 使用Kinetic Calc應用程式（Bio-Tek儀器公司，維吉 尼亞州，溫努斯基）計算趿光率及斜率。結果像以於動態 反應曲線（每5分鐘讀出光密度共讀出30分鐘吸光率）之 線性部份所得酶反應速率（斜率）平均值之中間值+/-標 準差表示。化合物結果像以相對於ΙηΜ 17石-雌二醇之 反應百分率表示。 藉鹼性磷酸酶方法檢定分析多種化合物之雌性素活性 並求出相對E D 50值（9 5 % C . I .)。下表列舉之四種做為 標準品： r-r---.-----衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *1T* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -2 5 - 1 7 β -雌二醇 0 . 0 3ηΜ 1 7 α -雌二醇 1 . 42ηΗ 雌三 醇 0 . 1 3ηΜ 雌酮 0.3 6ηΜ 此等方法之說明參見 Holinka, C.F.,Hata, H.,Kuramoto, Η·及Gurpide, E.(1986)於人類子宮内膜癌細胞（石川種 条）類固醇激素及抗類固醇對驗性磷酸酶活性的影饗β Cancer Research, 46:2771-2774,及 Littlefield, Β.Α., Gurpide, E.，Markiewicz, L.,Mckinley， B.及 Hochberg ，R . B · ( 1 9 9 0 )於石川細胞基於剌激鹼性磷酸酶之簡單敏 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明説明（24 ) 感的徹力價平板雌性素生物檢定分析；D5腎上腺類固 醇之雌性素作用。
Endocrinology, 6: 2757-2762。 2X V IT ERE轉移感染檢定分析 細朐的楔持好處揮 中國倉鼠卵籮細胞（CH0)已經使用人類雌性素受體穩 定轉移感染，維持於DMEM+10%胎牛血清（FBS)。處理前 48小時生長培養基以缺酚红DMEM + 10%葡萄聚耱被覆木 炭汽提FBS(處理培養基）替代。細胞以5000細胞/孔密 度接種於内含2 0 0 a L培養基/孔之96孔平板。 BS酴鈣轉務感染 報告子DNA(Promega質體PGL2於推動發光酶基因的最 低胸腺核梵激酶促進基因前方含有二套銜接的Vitellogenin ERE)與A -半乳糖甘表現質體pCHllO(Pharniacia)及載體 DNA(pTZ18U)以下逑比例組合：
1 〇 # G報告子DMA ^ ju G PCH110DNA 5 μ G pT Z18U
2Q u G D N A / 1 m L轉移感染溶液 DNA(2D/i G)溶解於500# L 250mM無0氯化鈣及逐滴加 至 5 0 0 //L 2 X HeBS (0 . 28H N a C 1 , 5 0 mM HEPES, 1 . 5 bi H 1^21^04,?117.[)5)及於室溫培養20分鐘。各20/«1/混 合物加至各孔之細胞且於細胞上方雒持1 6小時。培育時 間結束時去除沈澱，細胞以培養基洗滌，替代新鮮處理 -2 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4*t格（210 X 297公釐） —：---.------f >-- (請先閲讀背面之注意事項h,%寫本頁) 訂-· _B7_ 五、發明説明（/) 培餐基及細胞以媒劑，lnM 17/?-雌二醇，l/^Mb合物 或1# Μ化合物+1ηΜ 17存-雌二醇（雌性素拮抗作用試驗） 處理《各種處理條件係於8孔進行（n=8),各孔於發光 酶檢定分析前培育24小時β 發来飽掄宙分枏 暴露於化合物2 4小時後，移出培養基，各孔以125#1 缺 Mg+ 及 Ca+ 之 PBS洗二次。去除 PBS後，25；uL Pronega 溶解緩衝液加至各孔及任其於室溫放置15分鐘接箸於 -8 0°C放置15分鐘及於37°C放置15分鐘β 20 # L溶解産物 移至不透明的96孔平板進行發光酶活性評估，其於溶解 産物（5// L>用於彡-半乳糖甘酶活性評估（規度化轉移烕 染）。發光酶基質（Proeega)藉發光儀以每份IOOmL自動 加至各孔並於添加後10秒讀出發光（相對發光單位）。 /3 -半乳搪苷醮檢宙分析 其餘5AL溶解産物内加入45>uL PBS。然後加入50；uL Proiaega yS-半乳糖甘酶2X檢定分析緩衝液，撤底混合 及於37eC培育1小時。對各次實驗操作建立含標準曲線 之平板（0.1至1.5毫單位，重複三次平板於分子裝置 分光光度平板閲讀機於41QnB分析。未知樣品之光密度 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 由標準曲線藉數學外推法轉成活性之毫單位數β 結果分摒 發光酶資料傜以10秒測量時間累進的相對光簞位UL Us) 産生且自動轉成JMP(SAS公司）檔，此處扣除背景RLUs。 泠-半乳糖甘酶值自動輸入檔内，此等值分割成RLUs而 -2 7 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（26 ) 使資料規度化。平均值及標準偏差對各處理組由η = 8獲 得。各板之化合物活性與1 7 β -雌二醇活性比較。比較 17>8 -雌二醇之活性百分率像使用下式求出 % = ((雌二醇-對照）/(化合物值））xl〇Q。此等技術 述於 Tzukerman, M . T . , E s t y , A. ,Santiso-Here, D ., Danielian, P.,Parker, M . G . .Stein, R.B. ,Pike,J.W. 及M c D ο η n e 1，D . P . ( 1 9 9 4 )。人類雌性素受體轉移活化能 力俗由細胞層面及促進子層面決定，且由二個功能分立 分子内區媒介（參見 Molecular Endocrinology， 8=21-30 ) 〇 女鼠雜罕宫/杭親芊宮牛物檢宙分析 化合物之雌性素及抗雌性素性質俗於未成熟大鼠親子 宮檢定分析測定（4日 >(如前述於L.J.Black及R.L.Goode, Life Sciences,26, 1453(1980))。未成熟史柏格 _拉利 大鼠（雌性，18日齡）分成多.組每組6頭試驗。動物每日 腹内注射1 0 # G化合物，1 0 0 a G化合物（1 0 0 # G化合物+ 1#G 17/S-雌二醇）處理來檢査抗雌性素性質，及注射 1 # G】7 /?-雌二醇以5 0 % D M S 0 / 5 0 %鹽水做為注射媒 劑。第4曰以二氧化磺窒息動物犧牲，取出子宮剝除過 量脂肪，去除體液，測定溼重。一傾子宮角的小部份進 行組織及血分析而其餘部份用來分離總RNA俥評估補體 成分3基因表現。 牛物璺結果 雌—性素_受體親和力（以RBA報吿：17/3-雌二酸= 100) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29"?公釐） (請先聞讀背面之注意事項r填寫本頁) 裝· 訂 五、發明説明（) 物 合 化 芬 ί分· 思思 羅摩 瑞塔 析 分 宙 檢 醃 .光 ο 2134512¾ 1± 7· 00 πΰ 1± 1Α 11 11 1Α οώ οώ 例例例例例例例例例例例染 實實實實實實實實實實實感 A7 B7 J----Μ-----裝—(請先閲讀背面之注意事項异填寫本頁) 3 5 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙张尺度適用中國國家揉準（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 化会物 鉍活化 鉍以1ηΜ17β -雌 二醇之活i 1 7厶-雌二醇 1 00 % N/A 雌S醇 38 % N/A (塔摩思芬） 0 % 1 0 % (瑞羅思芬） 0 % 0 % 實例1 0 1 % 2 % 實例7 4 % 8 % 實例8 6 % 78% 實例9 6 % 8% 實例1 2 1 3 % 24% 實例1 1 8 % 1 2 % 實例1 3 8% 17 % 實例1 4 1 9 % 57 % 實例15 1 5 % 3 1 % 實例21 34% 34 % 實例22 17% IS % 石川鹾忡磋酴酶 檢宙分析 -30- I---：-----i^— (請先閱讀背面之注意事項4填寫本頁) i I訂_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（θ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合 物 %_ 活化 沃抖：i化会物+ 1 η M 1 7 /3 -吐二醇） 1 7 β 二 :醇 1 00 % N/A 塔摩 思芬 0 % 45% 瑞羅 思芬 5% 5 % 實例 10 6% 19% 實例 7 1 % 9 % 實例 8 10% 22% 實例 9 3% 1 1 % 實例 12 7 % 1 6 % 實例 11 6% 1 1 % 實例 13 7 % 9% 實例 14 2 % 14% 實例 15 0 % 5% 實例 2 1 34% 34% 實例 2 2 27 % 23% 3 0 切除 卵巢大 m. m ilU^L 物 1 〇 U \ G 10 0« G 塔摩 思芬 6 9 . 6 n g 7 1 . 4 B g 瑞羅 思芬 4 7 . 5 g 4 3 . 2 m g 對照 =4 2 . 7 a g 1 M GIT /3 -雌二醇= 9 8 . 2 n g 化合物 ULM ：fi 100 it G 1 0 0 G + 1/uG- 1 7 β -雌二鹾 實例 7 4 7 . 8 m g 6 4 . 8 ffl g 7 5 . 4 β g 對照 =20 .2 m g 1 μ 617^ -雌二醇= 8 0 . 2 m g -31- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 袈.
1T
L 本紙張尺度適用中B國家樣率（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（Μ ) 化会物 1 0 Q yi G 1 Ο Ο G + 1/uG- 1 7 θ -雌二醇 實例 1 2 3 6.9 ng 49 . 5ig 63.lng 對照= 31.4ng 1// G17/?-雌二醇=89 . Ο >(卜.会物 1 0 /f G 1 0 Q κ G 100//G+ 1"G_ 1 7 /3 -雌二醇 t 實例 11 39.3jag 5 9 . 8 a g 8 1 . 0 a g 對照=24.5Bg lx/G17 办-雌二醇=90·8 化会物 T Q /f G 1 Ο 0，z G 100 Λί G+ 1 ^ G- 1 7 θ -雌二醆 實例 14 3 2.5 n g 5 6.4 D g 7 9.8 b g 實例 15 4 0 . 4 b g 5 6.3 n g 6 9.3 mg 對照=29.1ng 1 # G17/0 -雌二醇=95 · 5Bg 化会物 1 0 // G 100// G 100" Q+ 1" G- Ί 7 θ -雌二醇 實例 21 5 6.0 eg 84.Oag 7 7.6ig 對照= 32.lBg 1// G17 彡-雌二醇=90 . 2ng (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 化合物 1 0 G 1 0 0 // fi 實例 22 5 5.6 η g 7 1 .3 a g 對照=21.7mg l#G17)ff-雌二醇 1 0 0 G + 1 >u G 1 7 θ -雌二酵 6 6.8 n g 8 2 . 7ng 32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
Claims (1)
- 397821 申請專利範圍 J8. 9. 半 f a 第86104511號「3-[4-(2-苯基-吲哚-1-基甲基）_苯基]_ 丙烯醯胺類，2-苯基-1-[4-(胺基-1-基-烴-卜炔基）苄基 ]-1Η-吲晚-5 -醇類及其動情劑之醫藥組成物」專利案 (88年9月修正） 巧申請專利範圍 1.—種化合物具有結構式： X R3Z r4 或(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • IP. 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —CH-CH-C—Y 或一C三 C-(CH2}rf-Y. 其中： h俗選自苄氧基或0H; R2 ，R3 ，1?5 及 Re 為氫； R4係選自0H,鹵素，苄氧基 X 為Ci -Ce烷基； Z俗選自： 〇 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 397821 申請專利範圍 J8. 9. 半 f a 第86104511號「3-[4-(2-苯基-吲哚-1-基甲基）_苯基]_ 丙烯醯胺類，2-苯基-1-[4-(胺基-1-基-烴-卜炔基）苄基 ]-1Η-吲晚-5 -醇類及其動情劑之醫藥組成物」專利案 (88年9月修正） 巧申請專利範圍 1.—種化合物具有結構式： X R3Z r4 或(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • IP. 、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —CH-CH-C—Y 或一C三 C-(CH2}rf-Y. 其中： h俗選自苄氧基或0H; R2 ，R3 ，1?5 及 Re 為氫； R4係選自0H,鹵素，苄氧基 X 為Ci -Ce烷基； Z俗選自： 〇 本紙張尺度逋用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B83t?S2J g88 六、申請專利範圍 η為1至3 ; _ Υ僳選自： a)部份 Λ r7 Re 其中R?及r8分別選自im l -ce烷基，或及r8 共同與氮原子形成選自毗咯啶基，嗎啉基及哌啶基 之雜環； 或其發藥可接受鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（Ε)-Ν,Ν-二乙 基-3- {4-〔5-羥基- 2-(4-羥基-苯基）-3-甲基-吲哚 -1-基申基〕-苯基}-丙烯醯胺。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（E)-N-第三丁 基-3- { 4-〔 5 -翔基- 2- (4-翔基-苯基）-3 -甲基-〇5丨晚 -1-基甲基〕-苯基}-丙烯醯胺。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（E)-吡咯啶基 -3- ( 4-〔 5-羥基-2-(4-羥基-苯基）-3-甲基吲哚-1-基甲基〕-苯基}-丙烯醛胺。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（£)-^-二甲 基-3- {4-〔5-羥基-2-(4-羥基-苯基）-3-申基吲哚- ：l- -2- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 線 本紙張A度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） Α8 Β8 C8 D8 六、申請專利範圍 基甲基〕-苯基）-丙烯醯胺。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（Ε)-Ν,Ν-二丁 基-3- { 4-〔 5-經基-2-(4-翔基-苯基）_3 -甲基-Β引喚 -1-基甲基〕-苯基}-丙烯醯胺。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（E)-N-丁基， Ν’-甲基-3- {4-〔5-羥基-2-(4-羥基-苯基）-3-甲基 -吲哚-1-基甲基〕-苯基}-丙烯醯胺。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（E) -噍呦基 -3- {4-〔5 -翔基-2-(4 -翔基-苯基）-3 -甲基-时丨晚-1-基甲基〕-苯基}-丙烯醯胺。 9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（E)-3- ( 4- 〔5-羥基- 2-(4-羥基-苯基）-3-甲基吲哚-卜基甲基〕 -苯基丙烯醛胺。 10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（E)-N,甲基 -3- { 4-〔 5-羥基-2-(4-羥基-苯基）-3-甲基-吲哚 -1-基甲基〕-苯基}-丙烯醯胺。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（Ε)-Ν,Ν-二丁 基-3- {4-〔5-羥基-2-(4-氟苯基）-3-甲基吲哚-1-基 甲基〕-苯基）-丙烯醯胺。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（E)-N-丁基， Ν' -甲基-3- { 4-〔 5 -翔基- 2-(4 -氟-苯基）-3-甲基-吲哚-1-基甲基〕-苯基）-丙烯醛胺〇 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 391B21 cs D8 六、申請專利範圍 13. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為2-(4-羥基_ 苯基）-3 -甲基-1-〔 4-(3-N，N-二甲基-1-基-丙-1-炔 基）-苄基〕-1H -吲哚-5 -醇或其醫藥可接受性鹽。 14. 如申讅專利範圔第1項之化合物，其為2-(4-羥基_ 苯基）-3-甲基-1-〔 4-(3-六氫毗啶-1-基-丙-1-炔基） -苄基〕-1H-吲哚-5-酵或其Η藥可接受性鹽。 15. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為2-(4-羥基_ 苯基）-3-甲基-1-〔 4-(3-毗咯啶-1-基-丙-1-炔基）-苄基〕-1H-吲哚-5-醇或其醫藥可接受性鹽。 16. —種動情劑翳藥組成物，其包括如申請專利範圍第1 項之化合物，或其酱藥可接受性鹽及B第可接受性載 劑或賦形劑。 17. 如申請專利範圍第16項之醫藥組成物，其可用於哺乳 類治療或預防骨質流失。 18. 如申請專利範圍第16項之路藥組成物，其可用於哺乳 類治療或預防由雌性素缺乏所引起的或相開的病症或 症候群。 — .L--^-----1^------^訂U-----線( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乳 哺 於 用 可 其 物 成 組 藥 0 之 0 項病 16管 第血 圍 心 範防 利預 專或 請療 申治 如類 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐）
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63397296A | 1996-04-19 | 1996-04-19 | |
| US63397696A | 1996-04-19 | 1996-04-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW397821B true TW397821B (en) | 2000-07-11 |
Family
ID=27092024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW086104511A TW397821B (en) | 1996-04-19 | 1997-04-09 | 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0802184B1 (zh) |
| JP (1) | JPH1036347A (zh) |
| KR (1) | KR970069986A (zh) |
| CN (1) | CN1103756C (zh) |
| AR (1) | AR006705A1 (zh) |
| AT (1) | ATE219485T1 (zh) |
| AU (1) | AU718888B2 (zh) |
| BR (1) | BR9701879A (zh) |
| CO (1) | CO4950540A1 (zh) |
| CZ (1) | CZ293065B6 (zh) |
| DE (1) | DE69713441T2 (zh) |
| DK (1) | DK0802184T3 (zh) |
| EA (1) | EA000815B1 (zh) |
| ES (1) | ES2179273T3 (zh) |
| HU (1) | HUP9700779A1 (zh) |
| ID (1) | ID16618A (zh) |
| IL (1) | IL120699A0 (zh) |
| NO (1) | NO308214B1 (zh) |
| NZ (1) | NZ314595A (zh) |
| PT (1) | PT802184E (zh) |
| SK (1) | SK282765B6 (zh) |
| TW (1) | TW397821B (zh) |
| UA (1) | UA47413C2 (zh) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6069153A (en) * | 1998-05-12 | 2000-05-30 | American Home Products Corporation | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents |
| WO1999058524A1 (en) * | 1998-05-12 | 1999-11-18 | American Home Products Corporation | Benzocarbazole and indenoindole derived estrogenic agents |
| DK1076558T3 (da) * | 1998-05-15 | 2003-11-03 | Wyeth Corp | 2-Phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)benzyl]indol i kombination med østrogener |
| US6479535B1 (en) | 1998-05-15 | 2002-11-12 | Wyeth | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations |
| CN1309637A (zh) * | 1998-05-15 | 2001-08-22 | 美国家用产品公司 | 包含2－苯基－吲哚化合物和雌激素制剂的组合物 |
| US6465445B1 (en) | 1998-06-11 | 2002-10-15 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| AU2004200099B2 (en) * | 1998-06-11 | 2006-11-02 | Endorecherche, Inc. | Medical Uses of A Selective Estrogen Receptor Modulator in Combination with Sex Steroid Precursors |
| US7005428B1 (en) | 1998-06-11 | 2006-02-28 | Endorecherche, Inc. | Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors |
| HK1044777B (zh) * | 1999-09-13 | 2006-04-13 | Wyeth | 2-(4-羟基苯)-1-[4-(2-氨-1-基-乙氧基)-苄]-1氢-吲哚-5-酚的吡喃葡糖轭合物 |
| US6358991B2 (en) | 2000-07-06 | 2002-03-19 | American Home Products Corporation | Methods of treating neuropeptide Y-related conditions |
| AR029539A1 (es) | 2000-07-06 | 2003-07-02 | Wyeth Corp | Combinaciones de estatinas y agentes estrogenicos |
| WO2002003992A2 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Wyeth | Use of substituted indole compounds for treating prosthesis-related bone degeneration |
| US6455568B2 (en) | 2000-07-06 | 2002-09-24 | Wyeth | Combination therapy for inhibiting sphincter incontinence |
| EP1990051A1 (en) | 2000-07-06 | 2008-11-12 | Wyeth | Combinations of SSRI and estrogenic agents |
| AU2001271782A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-21 | Wyeth | Use of substituted insole compounds for treating excessive intraocular pressure |
| EP1656938A1 (en) | 2000-07-06 | 2006-05-17 | Wyeth | Combinations of SSRI and estrogenic agents |
| WO2002003991A2 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-17 | Wyeth | Use of substituted indole compounds for increasing nitric oxide synthase activity |
| AR030064A1 (es) * | 2000-07-06 | 2003-08-13 | Wyeth Corp | Metodos para inhibir los efectos uterotroficos de los agentes estrogenicos |
| US6369051B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-04-09 | American Home Products Corporation | Combinations of SSRI and estrogenic agents |
| US6376486B1 (en) | 2000-07-06 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | Methods of inhibiting sphincter incontinence |
| AU2001271781A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-21 | Wyeth | Use of substituted indole compounds for treating sphincter incontinence |
| AU2001271706A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-01-21 | American Home Products Corporation | Use of substituted indole compounds for treating breast disorders |
| AR029538A1 (es) | 2000-07-06 | 2003-07-02 | Wyeth Corp | Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos |
| EP1401801B1 (en) * | 2000-08-24 | 2006-11-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| DK1401446T3 (da) | 2001-05-22 | 2005-05-23 | Lilly Co Eli | Tetrahydroquinolinderivater til inhiberingen af sygdomme forbundet med estrogenmangel eller med en urelgelmæssig fysiologisk reaktion til endogent estrogen |
| EP1395563B1 (en) | 2001-05-22 | 2006-03-29 | Eli Lilly And Company | 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolines and derivatives thereof, compositions and methods |
| RU2006132180A (ru) | 2004-04-07 | 2008-05-20 | Вайет (Us) | Кристаллический полиморф базедоксифен ацетата |
| PA8629201A1 (es) | 2004-04-07 | 2005-11-25 | Wyeth Corp | Polimorfo cristalino de acetato de bazedoxifeno |
| AU2005233128A1 (en) | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Wyeth | Bazedoxifene ascorbate as selective estrogen receptor modulator |
| AU2005275181A1 (en) | 2004-07-14 | 2006-02-23 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7781478B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-24 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7772271B2 (en) | 2004-07-14 | 2010-08-10 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| US7868037B2 (en) | 2004-07-14 | 2011-01-11 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating hepatitis C |
| NZ553329A (en) | 2004-07-22 | 2010-09-30 | Ptc Therapeutics Inc | Thienopyridines for treating hepatitis C |
| RS20070166A (sr) | 2004-10-20 | 2008-09-29 | Endorecherche Inc., | Prekursori seksualnih steroida sami ili u kombinaciji sa selektivnim modulatorom estrogenskog receptora i/ili sa inhibitorom cgmp fosfodiesteraze tipa 5 za prevenciju ili tretman isušenosti vaginalne sluzokože i seksualne disfunkcije kod žena u postmenopauzi |
| ES2477868T3 (es) | 2005-04-22 | 2014-07-18 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Inhibidores de dipeptidil peptidasa-IV |
| US8268806B2 (en) | 2007-08-10 | 2012-09-18 | Endorecherche, Inc. | Pharmaceutical compositions |
| US20100317635A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-16 | Endorecherche, Inc. | Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators |
| KR20170127044A (ko) | 2010-06-16 | 2017-11-20 | 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 | 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법 |
| US9744177B2 (en) | 2014-03-10 | 2017-08-29 | Endorecherche, Inc. | Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM |
| JP6325760B1 (ja) | 2015-05-29 | 2018-05-16 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 四置換アルケン化合物及びその使用 |
| UA122346C2 (uk) | 2015-10-01 | 2020-10-26 | Олема Фармасьютикалз, Інк. | ТЕТРАГІДРО-1H-ПІРИДО[3,4-b]ІНДОЛЬНІ АНТИЕСТРОГЕННІ ЛІКАРСЬКІ ПРЕПАРАТИ |
| WO2017100715A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Benzothiophene-based selective estrogen receptor downregulator compounds |
| KR102111792B1 (ko) * | 2016-03-25 | 2020-05-18 | 뤄신 바이오테크놀러지 (상하이) 컴퍼니 리미티드 | 에스트로겐 수용체 하향 조절제로서의 치환된 인돌 화합물 |
| CN109790143A (zh) | 2016-05-10 | 2019-05-21 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的胺连接的c3-戊二酰亚胺降解决定子体 |
| EP4483875A3 (en) | 2016-05-10 | 2025-04-02 | C4 Therapeutics, Inc. | Spirocyclic degronimers for target protein degradation |
| CN109562107A (zh) | 2016-05-10 | 2019-04-02 | C4医药公司 | 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体 |
| EP3455218A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION |
| CA3028751A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | G1 Therapeutics, Inc. | Pyrimidine-based antiproliferative agents |
| WO2018081168A2 (en) | 2016-10-24 | 2018-05-03 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Benzothiophene-based selective mixed estrogen receptor downregulators |
| IL266003B (en) | 2016-11-28 | 2022-08-01 | Eisai R&D Man Co Ltd | Salts of indazole derivative and crystals thereof |
| MX2019008158A (es) | 2017-01-06 | 2019-12-09 | G1 Therapeutics Inc | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer. |
| TW201835064A (zh) | 2017-02-10 | 2018-10-01 | 美商G1治療公司 | 苯并噻吩雌激素受體調節劑 |
| CN118440096A (zh) | 2017-06-20 | 2024-08-06 | C4医药公司 | 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体 |
| MX392531B (es) | 2017-06-29 | 2025-03-24 | G1 Therapeutics Inc | Formas morficas de g1t38 y metodos de preparacion de las mismas. |
| CN113453679B (zh) | 2018-12-20 | 2025-07-08 | C4医药公司 | 靶向蛋白降解 |
| JP7616794B2 (ja) | 2019-07-07 | 2025-01-17 | オレマ ファーマシューティカルズ インク． | エストロゲン受容体アンタゴニストのレジメン |
| US12428424B2 (en) | 2019-07-22 | 2025-09-30 | Radius Pharmaceuticals, Inc. | Estrogen receptor-modulating compounds |
| WO2021127561A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-24 | C4 Therapeutics, Inc. | Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr |
| MX2022010952A (es) | 2020-03-05 | 2022-10-07 | C4 Therapeutics Inc | Compuestos para la degradacion dirigida de brd9. |
| WO2022032026A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | C4 Therapeutics, Inc. | Compounds for targeted degradation of ret |
| IL308748A (en) | 2021-06-08 | 2024-01-01 | C4 Therapeutics Inc | Therapeutic agents for knockdown of mutant BRAF |
| EP4565585A1 (en) | 2022-08-03 | 2025-06-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Compounds for modulating ret protein |
| WO2024097980A1 (en) | 2022-11-04 | 2024-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Ret-ldd protein inhibitors |
| JP2025540907A (ja) | 2022-11-04 | 2025-12-17 | ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ｒｅｔ－ｌｄｄタンパク質分解誘導剤 |
| WO2025006753A2 (en) | 2023-06-30 | 2025-01-02 | Merck Patent Gmbh | Heterobifunctional compounds for the degradation of kras protein |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3232968A1 (de) * | 1981-09-10 | 1983-06-09 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Neue 2-(hydroxy-phenyl)-indole und verfahren zu deren herstellung |
| DE3821148A1 (de) * | 1988-06-23 | 1989-12-28 | Erwin Von Dr Angerer | Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| GB9108811D0 (en) * | 1991-04-24 | 1991-06-12 | Erba Carlo Spa | N-imidazolyl derivatives of substituted indole |
| RU2061694C1 (ru) * | 1991-09-11 | 1996-06-10 | Е.Р.Сквибб энд Санз, Инк., | Производные индола |
| FR2708605A1 (fr) * | 1993-07-30 | 1995-02-10 | Sanofi Sa | Dérivés du N-sulfonylindol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. |
| AU665690B2 (en) * | 1992-05-08 | 1996-01-11 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Indole derivative |
| GB9326332D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Karo Bio | Indole derivatives |
| WO1995022524A1 (en) * | 1994-02-22 | 1995-08-24 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Novel indole derivatives useful to treat estrogen-related neoplasms and disorders |
| DE4426625A1 (de) * | 1994-07-27 | 1996-03-14 | Schering Ag | 2-Phenylindole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
-
1997
- 1997-04-09 TW TW086104511A patent/TW397821B/zh active
- 1997-04-14 NZ NZ314595A patent/NZ314595A/xx unknown
- 1997-04-15 DK DK97302577T patent/DK0802184T3/da active
- 1997-04-15 PT PT97302577T patent/PT802184E/pt unknown
- 1997-04-15 SK SK471-97A patent/SK282765B6/sk unknown
- 1997-04-15 EP EP97302577A patent/EP0802184B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-15 DE DE69713441T patent/DE69713441T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-15 ES ES97302577T patent/ES2179273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-15 AT AT97302577T patent/ATE219485T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-17 ID IDP971302A patent/ID16618A/id unknown
- 1997-04-17 AU AU18921/97A patent/AU718888B2/en not_active Ceased
- 1997-04-17 UA UA97041832A patent/UA47413C2/uk unknown
- 1997-04-17 CO CO97020214A patent/CO4950540A1/es unknown
- 1997-04-17 CZ CZ19971176A patent/CZ293065B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-18 EA EA199700043A patent/EA000815B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-18 NO NO971814A patent/NO308214B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-04-18 CN CN97111251A patent/CN1103756C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-18 IL IL12069997A patent/IL120699A0/xx unknown
- 1997-04-18 JP JP9101557A patent/JPH1036347A/ja active Pending
- 1997-04-18 KR KR1019970014302A patent/KR970069986A/ko not_active Ceased
- 1997-04-18 HU HU9700779A patent/HUP9700779A1/hu unknown
- 1997-04-18 AR ARP970101579A patent/AR006705A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-04-22 BR BR9701879A patent/BR9701879A/pt not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1002862A1 (zh) | 1998-09-25 |
| DE69713441D1 (de) | 2002-07-25 |
| KR970069986A (ko) | 1997-11-07 |
| ID16618A (id) | 1997-10-23 |
| CN1168373A (zh) | 1997-12-24 |
| IL120699A0 (en) | 1997-08-14 |
| BR9701879A (pt) | 1998-09-29 |
| EA199700043A1 (ru) | 1997-12-30 |
| HUP9700779A1 (hu) | 1999-09-28 |
| HU9700779D0 (en) | 1997-06-30 |
| NO971814D0 (no) | 1997-04-18 |
| NZ314595A (en) | 2000-04-28 |
| UA47413C2 (uk) | 2002-07-15 |
| EP0802184B1 (en) | 2002-06-19 |
| AU718888B2 (en) | 2000-04-20 |
| JPH1036347A (ja) | 1998-02-10 |
| CZ117697A3 (en) | 1997-12-17 |
| SK282765B6 (sk) | 2002-12-03 |
| NO308214B1 (no) | 2000-08-14 |
| CO4950540A1 (es) | 2000-09-01 |
| AR006705A1 (es) | 1999-09-08 |
| ES2179273T3 (es) | 2003-01-16 |
| DE69713441T2 (de) | 2002-11-07 |
| ATE219485T1 (de) | 2002-07-15 |
| EP0802184A1 (en) | 1997-10-22 |
| NO971814L (no) | 1997-10-20 |
| PT802184E (pt) | 2002-09-30 |
| CN1103756C (zh) | 2003-03-26 |
| AU1892197A (en) | 1997-10-23 |
| EA000815B1 (ru) | 2000-04-24 |
| DK0802184T3 (da) | 2002-09-16 |
| CZ293065B6 (cs) | 2004-02-18 |
| SK47197A3 (en) | 1997-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW397821B (en) | 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof | |
| JP4093611B2 (ja) | エストロゲン剤 | |
| US5780497A (en) | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents | |
| US5880137A (en) | 2-phenyl-1- 4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl!-1H-indol-5-ols as estrogenic agents | |
| JP5872624B2 (ja) | エストロゲンと組み合わせる２−フェニル−１−［４−（２−アミノエトキシ）ベンジルオキシ］インドール | |
| US20040229932A1 (en) | 2-Phenyl-1-[4-(2-Aminoethoxy)-Benzyl]-Indoles as estrogenic agents | |
| EP1080073A1 (en) | Compositions comprising 2-phenyl-indole compounds and estrogen formulations | |
| US6159959A (en) | Combined estrogen and antiestrogen therapy | |
| US6107292A (en) | Indenoindoles and benzocarbazoles as estrogenic agents | |
| TW381093B (en) | 2-phenyl-1-benzyl indole compounds as estrogenic agents | |
| HK1002862B (zh) | 氮苄基-2-苯基吲跺作为雌激素剂 | |
| MXPA97002866A (en) | Estrogeni agents | |
| CA2203074A1 (en) | Estrogenic agents | |
| CA2331631A1 (en) | Benzocarbazoles and indenoindoles as estrogenic agents | |
| CA2558821A1 (en) | 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]indoles as estrogenic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent |