DE60124322T2

DE60124322T2 - Selektive modulatoren des androgenrezeptors und methoden zu deren verwendung

Info

Publication number: DE60124322T2
Application number: DE60124322T
Authority: DE
Inventors: James Columbus DALTON; D. Duane Germantown MILLER; Donghua Columbus YIN; Yali Florence HE
Original assignee: University of Tennessee Research Foundation
Current assignee: University of Tennessee Research Foundation
Priority date: 2000-08-24
Filing date: 2001-08-23
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2021-08-24
Also published as: HK1072243A1; DE60137728D1; EP1491524A2; HRP20030118A2; ATE344233T1; CN1736371A; CA2420279C; US20020099096A1; EP1401801A1; WO2002016310A9; GEP20053586B; EP1491524B1; EP1491524A3; EP1401801A4; WO2002016310A1; PT1491524E; EA014224B1; DK1491524T3; SI1401801T1; MXPA03001632A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von gewebeselektiven Androgenrezeptorgerichteten Wirkstoffen (ARTA; engl.: „androgen receptor targeting agents"), die eine androgene und eine anabole Aktivität eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor aufweisen. Die Wirkstoffe definieren eine neue Unterklasse von Verbindungen, bei denen es sich um gewebeselektive Androgenrezeptor-Modulatoren (SARM; engl.: „tissue-selective androgen receptor modulators") handelt, die bei der Hormontherapie des Mannes von Nutzen sind, wie z. B. bei der oralen Testosteronersatz-Therapie, der Empfängnisverhütung des Mannes und der Behandlung von Prostatakrebs. Diese Wirkstoffe werden auch zur Behandlung von Sarkopenie, fehlender sexueller Libido, Osteoporose, Erythropoese und Fertilität an Patienten verabreicht.
Hintergrund der Erfindung
Der Androgenrezeptor („AR") ist ein ligandenaktiviertes transkriptionsregulierendes Protein, das die Einleitung der männlichen Geschlechtsentwicklung vermittelt und durch seine Aktivität mit endogenen Androgenen wirkt. Androgene sind allgemein als die männlichen Geschlechtshormone bekannt. Androgene spielen jedoch auch bei der weiblichen Physiologie und der Fortpflanzung bei der Frau eine tragende Rolle. Bei den androgenen Hormonen handelt es sich um Steroide, die im Körper von den Hoden und der Nebennierenrinde erzeugt oder im Labor synthetisiert werden. Androgene Steroide spielen eine wichtige Rolle bei vielen physiologischen Vorgängen, einschließlich der Entwicklung und der Aufrechterhaltung von männlichen Geschlechtsmerkmalen, wie z. B. der Muskel- und Knochenmasse, dem Wachstum der Prostata, der Spermatogenese und dem Muster der männlichen Behaarung (Matsumoto, Endocrinol. Met. Clin. N. Am. 23: 857–75 (1994)). Die endogenen steroidalen Androgene umfassen Testosteron und Dihydrotestosteron („DHT"). Testosteron ist das Hauptsteroid, das von den Hoden sezerniert wird, und stellt das wichtigste zirkulierende Androgen im Plasma von Männern dar. Testosteron wird in vielen peripheren Geweben von dem Enzym 5-α-Reductase in DHT umgewandelt. Es wird daher angenommen, dass DHT als der intrazelluläre Vermittler für die meisten Androgenwirkungen dient (Zhou, et al., Molec. Endocrinol. 9: 208–18 (1995)). Andere steroidale Androgene umfassen Ester von Testosteron, wie z. B. die Cypionat-, Propionat-, Phenylpropionat-, Cyclopentylpropionat-, Isocarporat-, Enanthat- und Decanoatester, sowie andere synthetische Androgene, wie z. B. 7-Methylnortestosteron („MENT") und dessen Acetatester (Sundaram et al., „7-Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Ann. Med., 25: 199–205 (1993) („Sundaram")). Da der AR bei der männlichen Geschlechtsentwicklung und Geschlechtsfunktion beteiligt ist, stellt der AR ein naheliegendes Ziel zum Erzielen einer Empfängnisverhütung bei Männern oder für andere Arten der Hormonersatztherapie dar. Der AR steuert auch die Geschlechtsfunktion (d. h. die Libido), die Knochenbildung und die Erythropoese bei der Frau.
Das weltweite Bevölkerungswachstum und das soziale Bewusstsein hinsichtlich der Familienplanung haben umfangreiche Forschungsarbeiten über die Empfängnisverhütung angeregt. Die Empfängnisverhütung stellt ein unter allen Umständen schwieriges Gebiet dar. Sie ist mit kulturellen und sozialen Stigmata, religiösen Implikationen und zweifellos auch mit wesentlichen gesundheitlichen Bedenken behaftet. Diese Situation wird sogar verschärft, wenn sich der Gegenstand auf die Empfängnisverhütung des Mannes konzentriert. Trotz der Verfügbarkeit von geeigneten empfängnisverhütenden Vorrichtungen hat die Gesellschaft bisher die Frauen als für Entscheidungen über die Empfängnisverhütung und die Folgen davon verantwortlich angesehen. Obwohl gesundheitliche Bedenken hinsichtlich geschlechtlich übertragener Erkrankungen das Bewusstsein von Männern über den Bedarf an der Entwicklung von sicheren und verantwortlichen sexuellen Gewohnheiten gesteigert hat, tragen Frauen oft weiterhin die Hauptlast der Wahl der Empfängnisverhütung. Frauen verfügen über mehrere Wahlmöglichkeiten, von vorübergehenden mechanischen Hilfsmitteln, wie z. B. Schwämmen und Diaphragmen, bis zu vorübergehenden chemischen Hilfsmitteln, wie z. B. Spermiziden. Frauen verfügen auch über länger anhaltende Wahlmöglichkeiten, wie z. B. physikalische Hilfsmittel wie IUDs und Cervikalkappen, sowie länger anhaltende chemische Behandlungsformen, wie z. B. empfängnisverhütende Pillen und subkutane Implantate. Bisher umfassen die einzigen verfügbaren Wahlmöglichkeiten für Männer jedoch nur die Verwendung von Kondomen und die Vasektomie. Die Verwendung von Kondomen wird jedoch wegen der verringerten sexuellen Empfindung, dem Unterbrechen der sexuellen Spontaneität und der wesentlichen Wahrscheinlichkeit einer durch Reißen oder ungeeignete Anwendung verursachten Schwangerschaft von vielen Männern nicht bevorzugt. Vasektomien werden ebenfalls nicht bevorzugt. Falls bequemere Verfahren zur Geburtskontrolle für Männer verfügbar wären, insbesondere langwirkende Verfahren, die keine vorbereitende Tätigkeit unmittelbar vor einem Geschlechtsakt erfordern, könnten solche Verfahren die Wahrscheinlichkeit wesentlich erhöhen, dass Männer mehr Verantwortung für die Empfängnisverhütung tragen.
In dieser Hinsicht hat sich die Verabreichung von männlichen Sexualsteroiden (beispielsweise von Testosteron und seinen Derivaten) wegen der kombinierten Gonadotropin-unterdrückenden und Androgen-ersetzenden Eigenschaften dieser Verbindungen als besonders erfolgversprechend erwiesen (Steinberger et al., „Effect of Chronic Administration of Testosterone Enanthate on Sperm Production and Plasma Testosterone, Follicle Stimulating Hormone and Luteinizing Hormone Levels: A Preliminary Evaluation of a Possible Male Contraceptive", Fertility and Sterility 28: 1320–28 (1977)). Die chronische Verabreichung von hohen Dosen Testosteron unterbindet die Spermienproduktion vollständig (Azoospermie) oder verringert sie auf ein sehr niedriges Niveau (Oligospermie). Das Ausmaß der zum Erzielen einer Infertilität notwendigen Unterdrückung der Spermatogenese ist nicht genau bekannt. Ein kürzlich erschienener Bericht der World Health Organization hat jedoch gezeigt, dass wöchentliche intramuskuläre Injektionen von Testosteronenanthat bei 98% der behandelten Männer zu einer Azoospermie oder einer schweren Oligospermie (d. h. weniger als 3 Millionen Spermien pro ml) und Infertilität führen (World Health Organization Task Force on Methods for the Regulation of Male Fertility, „Contraceptive Efficacy of Testosterone-Induced Azoospermia and Oligospermia in Normal Men," Fertilily and Sterility 65: 821–29 (1996)).
Es ist eine Vielzahl von Testosteronestern entwickelt worden, die nach der intramuskulären Injektion langsamer absorbiert werden und daher zu einer stärkeren androgenen Wirkung führen. Testosteronenanthat ist der am häufigsten verwendete dieser Ester. Testosteronenanthat ist zwar zum Feststellen der Verwendbarkeit von Hormonwirkstoffen bei der Empfängnisverhütung des Mannes von Nutzen gewesen, es weist jedoch mehrere Nachteile auf, umfassend die Notwendigkeit von wöchentlichen Injektionen und das Auftreten von überphysiologischen Spitzenpegeln an Testosteron unmittelbar nach der intramuskulären Injektion (Wu, „Effects of Testosterone Enanthate in Normal Men: Experience From a Multicenter Contraceptive Efficacy Study," Fertility and Sterility 65: 626–36 (1996)).
Steroidliganden, die an den AR binden und als Androgene wirken (beispielsweise Testosteronenanthat) oder als Antiandrogene wirken (beispielsweise Cyproteronacetat) sind seit vielen Jahren bekannt und werden klinisch verwendet (Wu, 1988). Obwohl Nichtsteroid-Antiandrogene bei hormonabhängigem Prostatakrebs in der klinischen Verwendung stehen, sind Nichtsteroid-Androgene nicht beschrieben worden. Aus diesem Grund war die Forschung über die Empfängnisverhütung des Mannes ausschließlich auf Steroidverbindungen gerichtet.
WO 98/53826 beschreibt Nichtsteroid-Verbindungen zur Verwendung bei der Hormontherapie des Mannes, die an den Androgenrezeptor binden und in vitro die Transkription in einem Rezeptorsystem aktivieren.
US 4,636,505 beschreibt Acylanilin mit antiandrogen wirkenden Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Erfindung stellt eine neue Klasse von gewebeselektiven Androgenrezeptor-gerichteten Wirkstoffen (ARTA) bereit. Die Wirkstoffe definieren eine neue Unterklasse von Verbindungen, bei denen es sich um gewebeselektive Androgenrezeptor-Modulatoren (SARM) handelt, die bei der oralen Testosteronersatz-Therapie, der Empfängnisverhütung des Mannes, dem Aufrechterhalten des sexuellen Verlangens bei Frauen, Osteoporose, der Behandlung von Prostatakrebs und der Bildgebung von Prostatakrebs von Nutzens sind. Diese Wirkstoffe weisen eine unerwartete und gewebeselektive in vivo-Aktivität einer androgenen und anabolen Wirkung eines Nichtsteroid-Liganden am AR auf. Diese Wirkstoffe wirken selektiv als partielle Agonisten in manchen Geweben, während sie in anderen Geweben als vollständige Agonisten wirken, wodurch ein neues und unerwartetes Mittel zum Auslösen von gewebeselektiven androgenen oder anabolen Wirkungen bereitgestellt wird. Die Erfindung stellt ferner eine neue Klasse von Nichtsteroid-Agonistverbindungen bereit. Die Erfindung stellt ferner Zusammensetzungen bereit, welche die selektiven Androgenmodulator-Verbindungen oder die Nichtsteroid-Agonistverbindungen umfassen, Verfahren zum Binden an der AR, sowie die Verwendung der Verbindungen der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zum Unterdrücken der Spermatogenese, zur Hormontherapie, zur Behandlung eines verwandten Hormonzustands und zur Behandlung von Prostatakrebs.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung mit einer gewebeselektiven androgenen und anabolen in vivo-Aktivität eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor, wobei die selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung von der Struktur der Formel I dargestellt wird:
wobei X O ist,
Z NO₂, CN, COR oder CONHR ist;
Y I, CF₃, Br, Cl oder SnR₃ ist;
R ein Alkylrest, ein Arylrest oder OH ist; und
Q Acetamido oder Trifluoracetamido ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung mit einer gewebeselektiven androgenen und anabolen in vivo-Aktivität eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor, wobei die selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung von der Struktur der Formel VII dargestellt wird:
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum Binden einer selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung an einen Androgenrezeptor, umfassend das Kontaktieren des Androgenrezeptors mit der selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung unter Bedingungen, die zum Binden der selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung an den Androgenrezeptor wirkungsvoll sind. Bei einer Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung I. Bei einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung VII.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der SARM-Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zum Unterdrücken der Spermatogenese bei einem Patienten. Bei einer Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung I. Bei einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung VII.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der SARM-Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Hormontherapie und zum Bewirken einer Änderung eines androgenabhängigen Zustands. Bei einer Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung I. Bei einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung VII.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der SARM-Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines Patienten mit einem hormonverbundenen Zustand zum Bewirken einer Änderung eines androgenabhängigen Zustands.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der SARM-Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines Patienten mit Prostatakrebs. Bei einer Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung I. Bei einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung VII.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Zusammensetzungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die einen selektiven Androgenrezeptor-Modulator und einen geeigneten Träger, ein geeignetes Verdünnungsmittel oder ein geeignetes Salz umfassen. Bei einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung die Verbindung I. Bei einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung VII.
Die neuen selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindungen (SARM) der vorliegenden Erfindung sind sowohl für sich allein als auch als Zusammensetzung bei Männern und Frauen bei der Behandlung einer Vielzahl von mit Hormonen in Zusammenhang stehenden Zuständen, wie z. B. Hypogonadismus, Sarkopenie, Erythropoese, Erektionsfunktion, Mangel an Libido, Osteoporose und Fertilität von Nutzen. Ferner sind die selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindungen bei der oralen Testosteronersatz-Therapie und der Behandlung von Prostatakrebs von Nutzen. Bei einer Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung I. Bei einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung VII.
Die selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung bieten gegenüber der steroidalen Androgenbehandlung einen wesentlichen Vorteil, da von den selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindungen und den Nichtsteroid-Agonistverbindungen der vorliegenden Erfindung in vivo gezeigt wurde, dass sie eine gewebeselektive androgene und anabole Wirkung eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor aufweisen. Darüber hinaus werden die selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung nicht von ernsten Nebenwirkungen, einer Labilität gegenüber oxidativem Metabolismus, unbequemen Verabreichungsarten oder hohen Kosten begleitet, und verfügen dennoch über die Vorteile der oralen Bioverfügbarkeit, dem Fehlen einer Kreuzreaktivität mit anderen Steroidrezeptoren und von langen biologischen Halbwertszeiten. Bei einer Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung I. Bei einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung VII.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
Die vorliegende Erfindung wird aus der folgenden ausführlichen Beschreibung in Verbindung mit den anhängenden Abbildungen weiter verständlich und gewürdigt werden.
1: Androgene und anabole Wirkung von (S)-GTx-007 bei Ratten. Die Ratten blieben unbehandelt (intakte Kontrolle), wurden kastriert (kastrierte Kontrolle), mit Testosteronpropionat (TP) behandelt oder mit S-GTx-007 behandelt, wobei die Zunahme an Körpergewicht und das Gewicht von androgenabhängigen Geweben (Prostata, Samenblase und Levator ani-Muskel) bestimmt wurde.
2: Androgene und anabole Wirkung von (S)-GTx-007 bei Ratten. Die Ratten blieben unbehandelt (intakte Kontrolle), wurden kastriert (kastrierte Kontrolle), mit 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 und 1,0 mg/Tag Testosteronpropionat (TP) behandelt oder mit 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 und 1,0 mg/Tag S-GTx-007 behandelt, wobei das Gewicht von androgenabhängigen Geweben (Prostata, Samenblase und Levator ani-Muskel) bestimmt wurde.
3: Androgene und anabole Wirkung von (S)-GTx-014 bei Ratten. Die Ratten blieben unbehandelt (intakte Kontrolle), wurden kastriert (kastrierte Kontrolle), mit 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 und 1,0 mg/Tag Testosteronpropionat (TP) behandelt oder mit 0,1, 0,3, 0,5, 0,75 und 1,0 mg/Tag S-GTx-014 behandelt, wobei das Gewicht von androgenabhängigen Geweben (Prostata, Samenblase und Levator ani-Muskel) bestimmt wurde.
4: Mittlere Plasmakonzentrations/Zeit-Profile von S-GTx-007 bei Beaglehunden nach IV-Verabreichung von 3 und von 10 mg/kg.
5: Mittlere Plasmakonzentrations/Zeit-Profile von S-GTx-007 bei Beaglehunden nach PO-Verabreichung einer Lösung mit 10 mg/kg.
6: Mittlere Plasmakonzentrations/Zeit-Profile von S-GTx-007 bei Beaglehunden nach IV-Verabreichung von Kapseln mit mg/kg.
7: Wirkungen von GTx-014 und GTx-007 auf die LH-Pegel.
8: Wirkungen von GTx-014 und GTx-007 auf die FSH-Pegel.
9: Syntheseschema für GTx-007.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Diese Erfindung stellt eine neue Klasse von Androgenrezeptor-gerichteten Wirkstoffen (ARTA) bereit. Die Wirkstoffe definieren eine neue Unterklasse von Verbindungen, bei denen es sich um gewebeselektive Androgenrezeptor-Modulatoren (SARM) handelt, die bei der oralen Testosteronersatz-Therapie, der Empfängnisverhütung des Mannes und der Behandlung von Prostatakrebs von Nutzen sind. Diese Mittel weisen eine unerwartete gewebeselektive in vivo-Aktivität einer androgenen und anabolen Wirkung eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor auf. Die Erfindung stellt ferner Zusammensetzungen bereit, welche die selektiven Androgenmodulator-Verbindungen umfassen, Verfahren zum Binden an den Androgenrezeptor, sowie ihre Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zum Unterdrücken der Spermatogenese, zur Hormontherapie, zum Behandeln eines hormonverbundenen Zustands und zum Behandeln von Prostatakrebs.
Die hier beschriebenen Verbindungen definieren eine neue Klasse von selektiven Androgenrezeptor-Modulatoren (SARM), die starke anabole Wirkungen (beispielsweise Muskelwachstum) mit geringerer androgener Wirkung (beispielsweise Wachstum der Prostata) zeigen. Diese neue Klasse von Arzneimitteln weist mehrere Vorteile gegenüber nichtselektiven Androgenen auf, umfassend mögliche therapeutische Anwendungen bei Männern und Frauen hinsichtlich der Modulation der Fertilität, Erythropoese, Osteoporose, sexueller Libido und bei Männern mit Prostatakrebs oder einem hohen Risiko dafür. Bei einer Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung I. Bei einer anderen Ausführungsform ist die Verbindung die Verbindung VII.
Bei einer Ausführungsform weisen die Verbindungen ferner eine gewebespezifische pharmakologische Wirkung auf. Wie in den 7 und 8 gezeigt wird, unterdrückt die Verbindung VII bei Dosen, die eine maximale Anregung des Wachstums des Levator ani-Muskels auslösen können, die LH-Pegel nicht, und sie unterdrückt bei Dosen, die eine maximale Anregung des Wachstums des Levator ani-Muskels auslösen können, die FSH-Pegel nicht.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung mit einer gewebeselektiven androgenen und anabolen in vivo-Aktivität eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor, wobei die selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung durch die Struktur der Formel I dargestellt wird:
wobei X O ist,
Z NO₂, CN, COR oder CONHR ist;
Y I, CF₃, Br, Cl oder SnR₃ ist;
R ein Alkylrest, ein Arylrest oder OH ist; und
Q Acetamido oder Trifluoracetamido ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung mit einer gewebeselektiven androgenen und anabolen in vivo-Aktivität eines Nichtsteroid- Liganden für den Androgenrezeptor, wobei die selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung durch die Struktur der Formel VII dargestellt wird:
Die Substituenten Z und Y können an jeder Position des fünf- oder 6-gliedrigen Rings, der diese Substituenten trägt (nachstehend als „A-Ring" bezeichnet) vorliegen. In ähnlicher Weise kann der Substituent Q an jeder Position des fünf- oder 6-gliedrigen Rings, der diesen Substituenten trägt (nachstehend als „B-Ring" bezeichnet) vorliegen. Wenn eines der Ringglieder A₁-A₁₁ oder B₁-B₁₁ O oder S ist, sind diese Ringglieder selbstverständlich nicht substituiert. Wenn eines der Ringglieder A₁-A₁₁ oder B₁-B₁₁ O oder S ist, stellt ferner die gepunktete Linie zwischen den Ringgliedern und anderen Ringgliedern selbstverständlich eine Einfachbindung dar.
Bei einer Ausführungsform umfasst der A-Ring einen beliebigen Typ eines gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Rings. Bei einer Ausführungsform ist der A-Ring ein 6-gliedriger gesättigter carbocyclischer Ring, der unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer Ausführungsform ist der A-Ring ein 5-gliedriger gesättigter carbocyclischer Ring, der unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der A-Ring ein 6-gliedriger carbocyclischer Ring, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der A-Ring ein 5-gliedriger carbocyclischer Ring, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann.
Bei einer weiteren Ausführungsform umfasst der A-Ring einen beliebigen Typ eines gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rings. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der A-Ring ein 6-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring, der unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der A-Ring ein 5-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring, der unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der A-Ring ein 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der A-Ring ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der A-Ring ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der A-Ring ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, der unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann.
Auf ähnliche Weise umfasst der B-Ring einen beliebigen Typ eines gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Rings. Bei einer Ausführungsform ist der B-Ring ein 6-gliedriger gesättigter carbocyclischer Ring, der unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer Ausführungsform ist der B-Ring ein 5-gliedriger gesättigter carbocyclischer Ring, der unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der B-Ring ein 6-gliedriger carbocyclischer Ring, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der B-Ring ein 5-gliedriger carbocyclischer Ring, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann.
Bei einer weiteren Ausführungsform umfasst der B-Ring einen beliebigen Typ eines gesättigten, ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Rings. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der B-Ring ein 6-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring, der unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der B-Ring ein 5-gliedriger gesättigter heterocyclischer Ring, der unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der B-Ring ein 6-gliedriger heterocyclischer Ring, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der B-Ring ein 5-gliedriger heterocyclischer Ring, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, wobei der Ring unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der B-Ring ein 6-gliedriger heteroaromatischer Ring, der unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann. Bei einer weiteren Ausführungsform ist der B-Ring ein 5-gliedriger heteroaromatischer Ring, der unsubstituiert oder mit einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Substituenten monosubstituiert oder polysubstituiert sein kann.
Nichtbeschränkende Beispiele von geeigneten A-Ringen und/oder B-Ringen sind carbocyclische Ringe, wie z. B. Cyclopentan-, Cyclopenten-, Cyclohexan- und Cyclohexenringe, und heterocyclische Ringe, wie z. B. Pyran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Pyrrol, Dihydropyrrol, Tetrahydropyrrol, Pyrazin, Dihydropyrazin, Tetrahydropyrazin, Pyrimidin, Dihydropyrimidin, Tetrahydropyrimidon, Pyrazol, Dihydropyrazol, Tetrahydropyrazol, Piperidin, Piperazin, Pyridin, Dihydropyridin, Tetrahydropyridin, Morpholin, Thiomorpholin, Furan, Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, Thiophen, Dihydrothiophen, Tetrahydrothiophen, Thiazol, Imidazol, Isoxazol und dergleichen.
Wie hier verwendet, werden Rezeptoren für extrazelluläre Signalmoleküle kollektiv als „Zellsignalrezeptoren" bezeichnet. Bei vielen Zellsignalrezeptoren handelt es sich um Transmembranproteine an einer Zelloberfläche; wenn sie ein extrazelluläres Signalmolekül (d. h. einen Liganden) binden, werden sie aktiviert und erzeugen dabei eine Kaskade von intrazellulären Signalen, die das Verhalten der Zelle ändern. Im Gegensatz dazu befinden sich die Rezeptoren in manchen Fällen im Inneren der Zelle, wobei der signalgebende Ligand in die Zelle eindringen muss, um sie zu aktiveren; diese Signalmoleküle müssen daher ausreichend klein und hydrophob sein, um durch die Plasmamembran der Zelle zu diffundieren. Wie hier verwendet, werden diese Rezeptoren kollektiv als „intrazelluläre Zellsignalrezeptoren" bezeichnet.
Steroidhormone stellen ein Beispiel von kleinen hydrophoben Molekülen dar, die direkt durch die Plasmamembran von Zielzellen diffundieren oder durch sie transportiert werden und an intrazelluläre Zellsignalrezeptoren binden. Diese Rezeptoren sind strukturell verwandt und bilden die Überfamilie der intrazellulären Rezeptoren (oder die Familie der Steroidhormon-Rezeptoren). Die Steroidhormon-Rezeptoren umfassen Progesteronrezeptoren, Estrogenrezeptoren, Androgenrezeptoren, Glucocorticoidrezeptoren, Mineralcorticoidrezeptoren und zahlreiche „orphan Rezeptoren". Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Androgenrezeptoren und alle ihre Isoformen.
Neben der Ligandenbindung an die Rezeptoren können die Rezeptoren auch blockiert werden, um das Binden von Liganden zu verhindern. Wenn eine Substanz an einen Rezeptor bindet, fügt sich die dreidimensionale Struktur der Substanz mit einer Kugel-und-Pfanne-artigen Anordnung in einen von der dreidimensionalen Struktur des Rezeptors erzeugten Raum ein.
Je besser die Kugel in die Pfanne passt, umso stärker wird sie festgehalten. Dieses Phänomen wird Affinität genannt. Wenn die Affinität einer Substanz genügend hoch ist, wird sie mit dem Hormon konkurrieren und häufiger an die Bindungsstelle binden. Das Binden des Liganden kann auch ein gewebeselektives Einbeziehen von anderen Proteinen zum Weiterleiten des Signals bewirken. Diese Proteine sind als Koaktivatoren und Korepressoren bekannt, sie nehmen an der Signalweiterleitung teil und können durch Ligandenbindung selektiv angeregt oder gehemmt werden. Nach dem Binden können durch den Rezeptor Signale in die Zellen gesendet werden, wodurch eine Art von Antwort der Zelle verursacht wird. Dies wird Aktivierung genannt. Nach der Aktivierung steuert der aktivierte Rezeptor direkt die Transkription von spezifischen Genen. Die Substanz und der Rezeptor können jedoch bestimmte Eigenschaften außer der Affinität aufweisen, welche die Zelle aktivieren. So können chemische Bindungen zwischen Atomen der Substanz und Atomen des Rezeptors gebildet werden. In manchen Fällen führt dies zu einer Änderung der Konfiguration des Rezeptors, die ausreicht, um den Aktivierungsvorgang zu starten (Signalweiterleitung genannt). Daher können Substanzen hergestellt werden, die an Rezeptoren binden und sie aktivieren (Rezeptoragonisten genannt) oder sie inaktivieren (Rezeptorantagonisten genannt).
Die vorliegende Erfindung betrifft selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindungen, bei denen es sich um Agonistverbindungen handelt und die daher durch Binden an Steroidhormonrezeptoren und Aktivieren davon von Nutzen sind. Die Verbindungen sind nichtsteroidal. Vorzugsweise handelt es sich bei der Agonistverbindung der vorliegenden Erfindung um einen Agonisten, der an den Androgenrezeptor bindet. Vorzugsweise weist die Verbindung eine hohe Affinität für den Androgenrezeptor auf. Die Verbindung kann entweder reversibel oder irreversibel an den Androgenrezeptor binden. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung kann eine funktionelle Gruppe (ein Affinitätslabel) enthalten, die das Alkylieren des Androgenrezeptors (d. h. das Bilden einer kovalenten Bindung) ermöglicht. In diesem Fall bindet die Verbindung daher irreversibel an den Rezeptor und kann somit nicht durch ein Steroid, wie z. B. die endogenen Liganden Dihydrotestosteron und Testosteron, ersetzt werden. Vorzugsweise binden die Verbindungen der vorliegenden Erfindung jedoch reversibel an den Androgenrezeptor.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Binden der selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindungen der vorliegenden Erfindung an einen Androgenrezeptor durch Kontaktieren des Rezeptors mit einer selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung unter Bedingungen, bei denen ein Binden der selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung an den Androgenrezeptor verursacht wird, bereitgestellt. Das Binden der selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindungen an den Androgenrezeptor ermöglicht die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei etlichen Hormontherapien bei Männern und Frauen. Die Agonistverbindungen binden an den Androgenrezeptor und aktivieren ihn. Das Binden der Agonistverbindung ist entweder reversibel oder irreversibel, vorzugsweise reversibel.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung bei der Herstellung eines Medikaments zum Unterdrücken der Spermatogenese bereitgestellt, wobei die Spermatogenese durch Kontaktieren eines Androgenrezeptors eines Patienten mit einer selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung moduliert wird.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Hormontherapie eines Patienten, der an einem androgenabhängigen Zustand leidet, bereitgestellt. Androgenabhängige Zustände, die gemäß der vorliegenden Erfindung behandelt werden können, umfassen Zustände, die mit dem Altern verbunden sind, wie z. B. Hypogonadismus, Sarkopenie, Erythropoese, Osteoporose und viele andere Zustände, von denen später erkannt werden wird, dass sie von niedrigen Androgenpegeln (beispielsweise Testosteronpegeln) abhängig sind. Bei einer Ausführungsform wird die selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung für sich allein verabreicht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten mit Prostatakrebs bereitgestellt. Bei einer Ausführungsform ist die selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung Androgen- oder Testosteronrezeptor-selektiv.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Binden der Nichtsteroid-Agonistverbindungen der vorliegenden Erfindung an einen Androgenrezeptor durch Kontaktieren des Rezeptors mit einer Nichtsteroid-Agonistverbindung unter Bedingungen, bei denen das Binden der Nichtsteroid-Agonistverbindung an den Androgenrezeptor bewirkt wird, bereitgestellt. Das Binden der Nichtsteroid-Agonistverbindungen an den Androgenrezeptor ermöglicht die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei etlichen Hormontherapien bei Männern und Frauen. Die Agonistverbindungen binden an den Androgenrezeptor und aktivieren ihn. Das Binden der Agonistverbindung ist entweder reversibel oder irreversibel, vorzugsweise reversibel.
Gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zum Modulieren der Spermatogenese durch Kontaktieren eines Androgenrezeptors eines Patienten mit einer Nichtsteroid-Agonistverbindung unter Bedingungen, bei denen die selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung an den Androgenrezeptor bindet und die Spermaproduktion erhöht oder verringert, bereitgestellt.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Nichtsteroid-Agonistverbindung in Kombination mit Estrogen verabreicht.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten mit Prostatakrebs bereitgestellt. Das Verfahren umfasst das Verabreichen einer wirksamen Menge einer Nichtsteroid-Agonistverbindung an einen Patienten. Bei einer Ausführungsform ist die Nichtsteroid-Agonistverbindung Androgen- oder Testosteronrezeptor-selektiv.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen ein asymmetrisches Zentrum auf und können als R- oder S-Isomer oder als Gemisch der beiden vorliegen. Bei einer Ausführungsform liegen die Verbindungen als racemische Gemische der R- und S-Enantiomere vor. Bei einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen um im Wesentlichen reine R-Enantiomere. Bei einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei den Verbindungen um im Wesentlichen reine S-Enantiomere. „Im Wesentlichen rein" ist hier als das mehr als 95%-ige Überwiegen eines Isomers definiert. Wenn die vorstehend beschriebenen Verfahren zum Herstellen der Verbindungen zur Verwendung bei der Erfindung Gemische von Stereoisomeren ergeben, können diese Isomere durch herkömmliche Verfahren getrennt werden, wie z. B. durch präparative Chromatographie. Die Verbindungen können in racemischer Form hergestellt werden, oder es können einzelne Enantiomere entweder durch enantiospezifische Synthese oder durch Trennen hergestellt werden.
Wie hier verwendet, bedeutet „pharmazeutische Zusammensetzung" therapeutisch wirksame Mengen der SARM-Verbindung der vorliegenden Erfindung zusammen mit geeigneten Verdünnungsmitteln, Konservierungsmitteln, Solubilisierungsmitteln, Emulgierungsmitteln, Hilfsmitteln und/oder Trägern. Eine „therapeutisch wirksame Menge" bedeutet hier eine Menge, die eine therapeutische Wirkung bei einem gegebenen Zustand und Verabreichungsschema liefert. Bei solchen Zusammensetzungen handelt es sich um Flüssigkeiten oder um gefriergetrocknete oder auf andere Weise getrocknete Formulierungen, und sie umfassen Verdünnungsmittel mit verschiedenen Puffergehalten (beispielsweise Tris-HCl, Acetat, Phosphat), pH-Werten und Ionenstärken, Zusatzstoffe wie Albumin oder Gelatine zum Verhindern der Absorption an Oberflächen, Detergenzien (beispielsweise Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, Gallensäuresalze), Solubilisierungsmittel (beispielsweise Glycerin, Polyethylenglycerin), Antioxidationsmittel (beispielsweise Ascorbinsäure, Natriummetabisulfit), Konservierungsmittel (beispielsweise Thimerosal, Benzylalkohol, Parabene), Füllmittel oder Tonizitätsmodifikatoren (beispielsweise Lactose, Mannitol), kovalente Verbindung von Polymeren, wie z. B. Polyethylenglycol, an das Protein, Komplexierung mit Metallionen, Inkorporieren des Materials in oder auf partikuläre Präparate von polymeren Verbindungen, wie z. B. Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Hydrogele usw., oder auf Liposomen, Mikroemulsionen, Micellen, unilamellare oder multilamellare Vesikel, hämoglobinfreie Erythrozyten („Geister") oder Spheroplasten. Solche Zusammensetzungen werden den physikalischen Zustand, die Löslichkeit, die Stabilität, die Geschwindigkeit der in vivo-Freisetzung und die Geschwindigkeit der in vivo-Beseitigung beeinflussen. Zusammensetzungen mit kontrollierter oder verlängerter Freisetzung umfassen Formulierungen in lipophilen Depots (beispielsweise Fettsäuren, Wachse, Öle).
Von der Erfindung werden auch partikuläre Zusammensetzungen, die mit Polymeren (beispielsweise Poloxamere oder Poloxamine) beschichtet sind, umfasst. Andere Ausführungsformen der Zusammensetzungen der Erfindung umfassen partikuläre Formen, Schutzbeschichtungen, Proteaseinhibitoren oder Permeationsverstärker für verschiedene Verabreichungswege, umfassend parenterale, pulmonare, nasale und orale. Bei einer Ausführungsform wird die pharmazeutische Zusammensetzung parenteral, paracanceral, transmucosal, transdermal, intramuskulär, intravenös, intradermal, subkutan, intraperitoneal, intraventrikulär, intrakranial und intratumoral verabreicht.
Weiterhin sind „Pharmazeutisch verträgliche Träger", wie hier verwendet, dem Fachmann bekannt und umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, 0,01–0,1 M, vorzugsweise 0,05 M, Phospatpuffer oder 0,8%-ige Kochsalzlösung. Außerdem kann es sich bei solchen pharmazeutisch verträglichen Trägern um wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen handeln. Beispiele von nichtwässrigen Lösungsmitteln sind Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, wie z. B. Olivenöl, und injizierbare organische Ester, wie z. B. Ethyloleat. Wässrige Träger umfassen Wasser, alkoholische/wässrige Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, einschließlich Kochsalzlösung und gepufferte Medien.
Parenterale Vehikel umfassen Natriumchloridlösung, Ringer-Dextrose-Lösung, Dextrose und Natriumchlorid, Ringer-Lactat-Lösung und fette Öle. Intravenöse Vehikel umfassen Flüssigkeits- und Nährstoffergänzungsmittel, Elektrolytergänzungsmittel, wie z. B. solche auf der Grundlage der Ringer-Dextrose-Lösung, und dergleichen. Es können auch Konservierungsmittel und andere Zusatzstoffe vorhanden sein, wie z. B. antimikrobielle Mittel, Antioxidationsmittel, Kollationierungsmittel, inerte Gase und dergleichen.
Zusammensetzungen mit kontrollierter oder anhaltender Freisetzung umfassen Formulierungen in lipophilen Depots (beispielsweise Fettsäuren, Wachse, Öle). Die Erfindung umfasst auch partikuläre Zusammensetzungen, die mit Polymeren (beispielsweise Poloxamere oder Poloxamine) beschichtet sind, und die Verbindung, die an Antikörper, die auf gewebespezifische Rezeptoren, Liganden oder Antigene zielen, gekoppelt ist oder an Liganden von gewebespezifischen Rezeptoren gekoppelt ist.
Andere Ausführungsformen der Zusammensetzungen der Erfindung umfassen partikuläre Formen, Schutzbeschichtungen, Proteaseinhibitoren und Permeationsverstärker für verschiedene Verabreichungswege, umfassend parenterale, pulmonare, nasale und orale.
Verbindungen, die durch das kovalente Verbinden an wasserlösliche Polymere modifiziert sind, wie z. B. von Polyethylenglycol, Copolymeren von Polyethylenglycol und Polypropylenglycol, Carboxymethylcellulose, Dextran, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon oder Polyprolin, weisen bekanntlich wesentlich längere Halbwertszeiten im Blut nach einer intravenösen Injektion als die entsprechenden unmodifizierten Verbindungen auf (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; und Katre et al., 1987). Solche Modifikationen können auch die Löslichkeit der Verbindung in wässriger Lösung verbessern, Aggregation unterbinden, die physikalische und chemische Stabilität der Verbindung verbessern sowie die Immunogenität und Reaktivität der Verbindung stark verrringern. Daher kann die gewünschte biologische in vivo-Aktivität durch weniger häufige oder niedriger dosierte Verabreichung solcher Polymer/Verbindungs-Addukte im Vergleich zu der unmodifizierten Verbindung erzielt werden.
Bei einer weiteren Ausführungsform kann die pharmazeutische Zusammensetzung in einem System mit kontrollierter Freisetzung verabreicht werden. Beispielsweise kann der Wirkstoff unter Verwendung einer intravenösen Infusion, einer implantierbaren osmotischen Pumpe, eines transdermalen Pflasters, von Liposomen oder anderen Verabreichungswegen verabreicht werden. Bei einer Ausführungsform kann eine Pumpe verwendet werden (siehe Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14: 201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88: 507 (1980); Saudek et al., N. Engl. J. Med. 321: 574 (1989)). Bei einer weiteren Ausführungsform können polymere Materialien verwendet werden. Bei einer weiteren Ausführungsform kann ein System zur kontrollierten Freisetzung in der Nähe des therapeutischen Ziels platziert werden, d. h. des Hirns, wobei nur ein Bruchteil der systemischen Dosis benötigt wird (siehe beispielsweise Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, Band 2, Seiten 115–138 (1984)). Vorzugsweise wird eine Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung einem Patienten in der Nähe des Ortes mit ungeeigneter Immunaktivierung oder eines Tumors eingeführt. Andere Systeme zur kontrollierten Freisetzung werden in dem Übersichtsartikel von Langer beschrieben (Science 249: 1527–1533 (1990)).
Das pharmazeutische Präparat kann den selektiven Androgenrezeptor-Modulator allein umfassen, oder es kann außerdem einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen, wobei es in fester oder flüssiger Form vorliegen kann, wie z. B. als Tabletten, Pulver, Kapseln, Pellets, Lösungen, Suspensionen, Elixiere, Emulsionen, Gele, Cremes oder Zäpfchen, umfassend rektale und urethrale Zäpfchen. Pharmazeutisch verträgliche Träger umfassen Gummen, Stärke, Zucker, celluloseartige Materialien und Gemische davon. Das pharmazeutische Präparat, das den selektiven Androgenrezeptor-Modulator enthält, kann an einen Patienten beispielsweise durch subkutane Implantation eines Pellets verabreicht werden; bei einer weiteren Ausführungsform liefert das Pellet über eine bestimmten Zeitspanne eine kontrollierte Feisetzung eines selektiven Androgenrezeptor-Modulators. Das Präparat kann auch durch intravenöse, intraarterielle oder intramuskuläre Injektion eines Flüssigpräparats, orale Verabreichung eines flüssigen oder festen Präparats oder durch topische Anwendung verabreicht werden. Die Verabreichung kann auch durch Verwendung eines Rektalzäpfchens oder eines Uretherzäpfchens durchgeführt werden.
Die pharmazeutischen Präparate der Erfindung können durch bekannte Verfahren des Lösens, Mischens, Granulierens oder der Tablettierverfahren hergestellt werden. Zur oralen Verabreichung werden die selektiven Androgenrezeptor-Modulatoren oder ihre physiologisch tolerierten Derivate, wie z. B. Salze, Ester, N-Oxide und dergleichen, mit für diesen Zweck gebräuchlichen Zusatzstoffen gemischt, wie z. B. mit Vehikeln, Stabilisatoren oder inerten Verdünnungsmitteln, und durch gebräuchliche Verfahren in eine zur Verabreichung geeignete Form gebracht, wie z. B. in Tabletten, beschichtete Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, wässrige, alkoholische oder ölige Lösungen. Beispiele von geeigneten inerten Vehikeln sind herkömmliche Tablettengrundlagen, wie z. B. Lactose, Saccharose oder Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie z. B. Gummi arabicum, Maisstärke, Gelatine, oder mit Sprengmitteln, wie z. B. Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure, oder mit einem Gleitmittel, wie z. B. Stearinsäure oder Magnesiumstearat.
Beispiele von geeigneten öligen Vehikeln oder Lösungsmitteln sind pflanzliche oder tierische Öle, wie z. B. Sonnenblumenöl oder Öl aus Fischleber. Präparate können auch als Trocken- oder Feuchtgranulatkörner hergestellt werden. Zur parenteralen Verabreichung (subkutane, intravenöse, intraarterielle oder intramuskuläre Injektion) werden die SARM-Wirkstoffe oder die Nichtsteroid-Agonistwirkstoffe oder ihre physiologisch tolerierten Derivate, wie z. B. Salze, Ester, N-Oxide und dergleichen, in eine Lösung, Suspension oder Emulsion umgewandelt, wenn gewünscht zusammen mit Stoffen, die für diesen Zweck gebräuchlich und geeignet sind, beispielsweise mit Solubilisierungsmitteln oder anderen Zusatzstoffen. Beispiele dafür sind: sterile Flüssigkeiten, wie z. B. Wasser und Öle, mit oder ohne Zusatz eines oberflächenaktiven Mittels und anderen pharmazeutisch verträglichen Zusatzstoffen. Beispielhafte Öle sind solche mit Mineralöl-, tierischem, pflanzlichem oder synthetischem Ursprung, beispielsweise Erdnussöl, Sojabohnenöl oder Mineralöl. Im Allgemeinen sind Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose und verwandte Zuckerlösungen, sowie Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.
Die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen die einen Wirkstoff enthalten ist im Stand der Technik bekannt. Typischerweise werden solche Zusammensetzungen als Aerosole des an den Nasopharynx gelieferten Polypeptids oder als injizierbare Zusammensetzungen, entweder als flüssige Lösungen oder Suspensionen, hergestellt, es können jedoch auch feste Formen hergestellt werden, die zum Lösen oder Suspendieren in einer Flüssigkeit vor der Injektion geeignet sind. Das Präparat kann auch emulgiert werden. Der therapeutische Wirkstoff wird oft mit Exzipienten gemischt, die pharmazeutisch verträglich und mit dem Wirkstoff vereinbar sind. Geeignete Exzipienten sind beispielsweise Wasser, Kochsalzlösung, Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergleichen, sowie Kombinationen davon.
Wenn gewünscht, kann die Zusammensetzung außerdem geringe Mengen an Hilfsstoffen umfassen, wie z. B. Netzmittel, Emulgierungsmittel oder Puffermittel für den pH-Wert, welche die Wirksamkeit des Wirkstoffs verbessern.
Ein Wirkstoff kann als neutralisierte pharmazeutisch verträgliche Salzform in die Zusammensetzung formuliert werden. Pharmazeutisch verträgliche Salze umfassen Säureadditionssalze (gebildet mit den freien Aminogruppen des Polypeptid- oder Antikörpermoleküls), die mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Mandelsäure und dergleichen, gebildet werden. Ferner können Salze, die mit den freien Carbonsäuregruppen gebildet werden, mit anorganischen Basen, wie z. B. Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium- oder Eisenhydroxiden, und mit organischen Basen wie Isopropylamin, Trimethylamin, 2-Ethylaminoethanol, Histidin, Procain und dergleichen abgeleitet werden.
Zur topischen Verabreichung an Körperoberflächen unter Verwendung von beispielsweise Cremes, Gelen, Tropfen und dergleichen werden die SARM-Wirkstoffe oder ihre physiologisch tolerierten Derivate, wie z. B. Salze, Ester, N-Oxide und dergleichen, als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen in einem physiologisch verträglichen Verdünnungsmittel mit oder ohne einen pharmazeutischen Träger hergestellt und angewendet.
Bei einer weiteren Ausführungsform kann der Wirkstoff in einem Vesikel verabreicht werden, insbesondere in einem Liposom (siehe Langer, Science 249: 1527–1533 (1990); Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein und Fidler (Ed.), Liss, New York, Seiten 353–365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., Seiten 317–327; siehe allgemein ibid.).
Zur Verwendung in der Medizin wird es sich bei den Salzen der SARM-Verbindung um pharmazeutisch verträgliche Salze handeln. Andere Salze können jedoch bei der Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze von Nutzen sein. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen Säureadditionssalze, die beispielsweise durch Mischen einer Lösung der Verbindung gemäß der Erfindung mit einer Lösung einer pharmazeutisch verträglichen Säure, wie z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Mehansulfonsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Citronensäure, Weinsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, hergestellt werden können.
Wie hier definiert, bedeutet „Kontaktieren", dass das bindende Protein in einem Probenröhrchen, einem Kolben, einer Gewebekultur, einem Chip, einem Array, einer Platte, einer Mikroplatte, einer Kapillare oder dergleichen in die Probe eingebracht und bei einer Temperatur und über einen Zeitraum inkubiert wird, die genügen, um die bindende Komponente an eine Zelle oder einen Teil davon oder ein Plasma/Serum oder einen Teil davon, die das Ziel enthalten, binden zu lassen. Verfahren zum Kontaktieren der Proben mit den bindenden Proteinen oder anderen spezifischen bindenden Komponenten sind dem Fachmann bekannt und können in Abhängigkeit der Art des durchzuführenden Testprotokolls ausgewählt werden. Die Inkubationsverfahren sind ebenfalls geläufig und dem Fachmann bekannt.
Die folgenden Beispiele werden gezeigt, um die bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ausführlicher zu veranschaulichen. Sie dürfen jedoch auf keine Weise als den breiten Umfang der Erfindung beschränkend ausgelegt werden.
Experimentelle Einzelheiten
Beispiel 1
Nichtsteroid-Liganden mit androgener und anaboler Wirkung
Die hier beschriebenen SARM-Verbindungen wurden entworfen, synthetisiert und bezüglich ihrer in vitro- und in vivo-pharmakologischen Wirkung untersucht. Es wurden die in vitro-Androgenrezeptor-Bindungsaffinität und die Fähigkeit, androgenabhängiges Gewebewachstum in kastrierten Tieren aufrechtzuerhalten, untersucht. Die androgene Wirkung wurde als die Fähigkeit der SARM-Verbindungen, das Wachstum der Prostata und der Samenblase aufrechtzuerhalten und/oder anzuregen, durch Gewichtsmessungen bestimmt. Die anabole Wirkung wurde als die Fähigkeit der SARM-Verbindungen, das Wachstum des Levator ani-Muskels aufrechtzuerhalten und/oder anzuregen, durch Gewichtsmessungen bestimmt.
Synthetische Verfahren für die Verbindungen I–VIII
(2R)-1-Methacryloylpyrrolidin-2-carbonsäure (R-129). D-Prolin (R-128, 14,93 g, 0,13 mol) wurde in 71 ml 2 N NaOH gelöst und in einem Eisbad gekühlt; die so erhaltene alkalische Lösung wurde mit Aceton (71 ml) verdünnt. Eine Acetonlösung (71 ml) von Methacryloylchlorid 127 (13,56 g, 0,13 mol) und eine 2 N NaOH-Lösung (71 ml) wurden der wässrigen Lösung von D-Prolin in einem Eisbad gleichzeitig über einen Zeitraum von 40 min zugesetzt. Während des Zusetzens des Methacryloylchlorids wurde der pH-Wert des Gemischs bei 10–11°C gehalten. Nach dem Rühren (3 h, Raumtemperatur) wurde das Gemisch in vacuo bei einer Temperatur von 35–45°C eingedampft, um das Aceton zu entfernen. Die so erhaltene Lösung wurde mit Ethylether gewaschen und mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Das saure Gemisch wurde mit NaCl gesättigt und mit EtOAc (100 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über Na₂SO₄ getrocknet, durch Celite filtriert und in vacuo eingedampft, um das Rohprodukt als ein farbloses Öl zu ergeben. Rekristallisation des Öls aus Ethylether und Hexan ergab 16,2 g (68%) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 102–103°C (Literatur [214] Schmelzpunkt 102,5–103,5°C); das NMR-Spektrum dieser Verbindung zeigte das Vorhandensein von zwei Rotameren der Titelverbindung. ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 5,28 (s) und 5,15 (s) für das erste Rotamer, 5,15 (s) und 5,03 (s) für das zweite Rotamer (insgesamt 2H für beide Rotamere, Vinyl-CH₂), 4,48–4,44 für das erste Rotamer, 4,24–4,20 (m) für das zweite Rotamer (insgesamt 1H für beide Rotamere, CH am chiralen Zentrum), 3,57–3,38 (m, 2H, CH₂), 2,27–2,12 (1H, CH), 1,97–1,72 (m, 6H, CH₂, CH, Me); ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ für das Hauptrotamer 173,3, 169,1, 140,9, 116,4, 58,3, 48,7, 28,9, 24,7, 19,5; für das Nebenrotamer 174,0, 170,0, 141,6, 115,2, 60,3, 45,9, 31,0, 22,3, 19,7; IR (KBr) 3437 (OH), 1737 (C=O), 1647 (CO, COOH), 1584, 1508, 1459, 1369, 1348, 1178 cm^–1; [α]_D ²⁶ +80,8° (c = 1, MeOH); Analyse berechnet für C₉H₁₃NO₃: C 59,00, H 7,15, N 7,65. Gefunden: C 59,13, H 7,19, N 7,61.
(3R,8aR)-3-Brommethyl-3-methyltetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-1,4-dion (R, R-130). Eine Lösung von NBS (23,5 g, 0,132 mol) in 100 ml DMF wurde einer gerührten Lösung von Verbindung R-129 (16,1 g, 88 mmol) in 70 ml DMF unter Argon bei Raumtemperatur tropfenweise zugesetzt, anschließend wurde das so erhaltene Gemisch 3 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wodurch ein gelber Feststoff präzipitiert wurde. Der Feststoff wurde in Wasser suspendiert, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und getrocknet, um 18,6 g (81%) (geringeres Gewicht nach dem Trocknen ~34%) der Titelverbindung als einen gelben Feststoff zu ergeben. Schmelzpunkt 152–154°C (Literatur [214] Schmelzpunkt 107–109°C für das S-Isomer); ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 4,69 (dd, J = 9,6 Hz, J = 6,7 Hz, 1H, CH am chiralen Zentrum), 4,02 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHH_a), 3,86 (d, J = 11,4 Hz, 1H, CHH_b), 3,53–3,24 (m, 4H, CH₂) 2,30–2,20 (m, 1H, CH), 2,04–1,72 (m, 3H, CH₂ und CH), 1,56 (s, 2H, Me); ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 167,3, 163,1, 83,9, 57,2, 45,4, 37,8, 29,0, 22,9, 21,6; IR (KBr) 3474, 1745 (C=O), 1687 (C=O), 1448, 1377, 1360, 1308, 1227, 1159, 1062 cm^–1; [α]_D ²⁶ +124,5° (c = 1,3, Chloroform); Analyse berechnet für C₉H₁₂BrNO₃: C 41,24, H 4,61, N 5,34. Gefunden: C 41,46, H 4,64, N 5,32.
(2R)-3-Brom-2-hydrogy-2-methylpropansäure (R-131). Ein Gemisch des Bromlactons R-130 (18,5 g, 71 mmol) in 300 ml 24%-iger HBr wurde 1 h unter Rückfluss gewärmt. Die so erhaltene Lösung wurde mit Kochsalzlösung (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (100 ml × 4) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit gesättigtem NaHCO₃ (100 ml × 4) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und anschließend mit Ethylacetat (100 ml × 4) extrahiert. Die kombinierte organische Lösung wurde über Na₂SO₄ getrocknet, durch Celite filtriert und in vacuo zur Trockne eingedampft. Rekristallisation aus Toluol ergab 10,2 g (86%) der gewünschten Verbindung als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 107–109°C (Literatur [214] Schmelzpunkt 109–113°C für das S-Isomer); ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) 3,63 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CHH_a), 3,52 (d, J = 10,1 Hz, 1H, CHH_b), 1,35 (s, 3H, Me); IR (KBr) 3434 (OH), 3300–2500 (COOH), 1730 (C=O), 1449, 1421, 1380, 1292, 1193, 1085 cm^–1; [α]_D ²⁶ +10,5° (c = 2,6, MeOH); Analyse berechnet für C₄H₇BrO₃: C 26,25, H 3,86. Gefunden: C 26,28, H 3,75.
N-[4-Nitro-3-(trifluormethyl)phenyl]-(2R)-3-brom-2-hydroxy-2-methylpropanamid (R-132). Thionylchlorid (8,6 g, 72 mmol) wurde einer Lösung der Bromsäure R-131 (11,0 g, 60 mmol) in 70 ml DMA bei –5 bis –10°C unter Argon tropfenweise zugesetzt. Das so erhaltene Gemisch wurde 2 h unter den gleichen Bedingungen gerührt. Der vorstehend beschriebenen Lösung wurde eine Lösung von 4-Nitro-3-trifluormethylanilin (12,4 g, 60 mmol) in 80 ml DMA tropfenweise zugesetzt, anschließend wurde das so erhaltene Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde mittels eines Rotavapors unter Verwendung einer Hochvakuum-Ölpumpe entfernt; der Rückstand wurde mit einer gesättigten NaHCO₃-Lösung verdünnt und mit Ethylether (100 ml × 3) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet, durch Celite filtriert und durch Flashchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei Methylenchlorid als Eluens verwendet wurde, um 18,0 g (80%) der gewünschten Verbindung zu ergeben. Schmelzpunkt 98–100°C (R_f = 0,2, Silicagel, CH₂Cl₂); ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,54 (s, 1H, NH), 8,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 8,34 (dd, J = 9,0 Hz, J = 2,1 Hz, 1H, ArH), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H, ArH), 6,37 (s, 1H, OH), 3,82 (d, J = 10,4 Hz, 1H, CHH_a), 3,58 (d, J = 10,4 Hz, 1H, CHH_b), 1,48 (s, 3H, Me); ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 173.6 (C=O), 143,0, 127,2, 123,2, 122,6 (q, J = 33,0 Hz), 122,0 (q, J = 271,5 Hz), 118,3 (q, J = 6,0 Hz), 74,4, 41,4, 24,9; IR (KBr) 3344 (OH), 1680 (C=O), 1599, 1548 (C=C, Ar), 1427, 1363, 1161 cm^–1; MS (ESI): m/z 370,8 (M)⁺; Analyse berechnet für C₁₁H₁₀BrN₂O₄: C 35,60, H 2,72, N 7,55. Gefunden: C 35,68, H 2,72, N 7,49.
N-[4-Nitro-3-trifluormethyl)phenyl]-(2S)-3-[4-(acetylamino)phenoxy]-2-hydroxy-2-methylpropanamid (S-147). Die Titelverbindung wurde aus der Verbindung R-132 (0,37 g, 1,0 mmol), 4-Acetamidophenol (0,23 g, 1,5 mmol), K₂CO₃ (0,28 g, 2,0 mmol) und 10% Benzyltributylammoniumchlorid als Phasentransfer-Katalysator in 20 ml Methylethylketon hergestellt, welche unter Argon und unter Rückfluss über Nacht gewärmt wurden. Die Umsetzung wurde durch TLC verfolgt, das so erhaltene Gemisch wurde durch Celite filtriert und in vacuo zur Trockne konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel (Hexan/Ethylacetat, 3:1) ergab 0,38 g (86%) (R_f = 0,18 Hexan/Ethylacetat, 3:1) der gewünschten Verbindung als ein hellgelbes Pulver. Schmelzpunkt 70–74°C (der Feststoff kann aus Ethylacetat und Hexan rekristallisiert werden); ¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10,62 (s, 1H, NH), 9,75 (s, 1H, NH), 8,56 (d, J = 1,9 Hz, 1H, ArH), 8,36 (dd, J = 9,1 Hz, J = 1,9 Hz, 1H, ArH), 8,18 (d, J = 9,1 Hz, 1H, ArH), 7,45–7,42 (m, 2H, ArH), 6,85–6,82 (m, 2H, ArH), 6,25 (s, 1H, OH), 4,17 (d, J = 9,5 Hz, 1H, CHH_a), 3,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H, CHH_b), 1,98 (s, 3H, Me), 1,43 (s, 3H, Me); ¹³C-NMR (75 MHz, DMSO-d₆) δ 174,6 (C=O), 167,7, 154,2, 143,3, 141,6, 132,8, 127,4, 123,0, 122,7 (q, J = 33,0 Hz), 122,1 (q, J = 271,5 Hz), 120,1, 118,3 (q, J = 6,0 Hz), 114,6, 74,9, 73,8, 23,8, 23,0; IR (KBr) 3364 (OH), 1668 (C=O), 1599, 1512 (C=C, Ar), 1457, 1415, 1351, 1323, 1239, 1150, 1046 cm^–1; MS (ESI): m/z 464,1 (M + Na)⁺; Analyse berechnet für C₁₉H₁₈F₃N₃O₆: C 51,71, H 4,11, N 9,52. Gefunden: C 52,33, H 4,40, N 9,01.
Die in vitro-Aktivität der SARM-Verbindungen, insbesondere der Verbindung VII, zeigte eine hohe Androgenrezeptor-Bindungsaffinität (Ki = 7,5 nM). Tieruntersuchungen mit den SARM-Verbindungen, insbesondere mit der Verbindung V, zeigten, dass es sich dabei um einen starken androgenen und anabolen Nichtsteroid-Wirkstoff handelt. Bei diesen Untersuchungen wurden vier Gruppen von Ratten verwendet: (1) intakte Kontrolltiere, (2) kastrierte Kontrolltiere, (3) kastrierte Tiere, die mit Testosteronpropionat behandelt wurden (100 μg/Tag) und (4) kastrierte Tiere, die mit Verbindung V behandelt wurden (1000 μg/Tag). Testosteron und die Verbindung VII wurden über einen Zeitraum von 14 Tagen über subkutane osmotische Pumpen mit einer konstanten Geschwindigkeit verabreicht.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in 1 gezeigt. Die Kastration verringerte das Gewicht der androgenen (beispielsweise Prostata und Samenblase) und anabolen (beispielsweise Levator ani-Muskel) Gewebe wesentlich, zeigte jedoch nur wenig Wirkung auf das Körpergewicht (BW) der Tiere. Die Behandlung der kastrierten Tiere mit Testosteronpropionat oder mit der Verbindung VII hielt das Gewicht der androgenen Gewebe gleichermaßen aufrecht. Die Verbindung VII wies eine ähnliche androgene Wirkung wie Testosteronpropionat auf (d. h. das Gewicht der Prostata und der Samenblase waren gleich) aber eine viel größere Wirksamkeit als anaboler Wirkstoff. Die Verbindung VII zeigte bei den untersuchten Dosen eine größere anabole Wirkung als Testosteronpropionat (d. h. der Levator ani-Muskel behielt das gleiche Gewicht wie bei intakten Kontrolltieren und war größer als bei Testosteron beobachtet). Die hier gezeigten Experimente stellen die ersten in vivo-Ergebnisse dar, die eine gewebeselektive androgene und anabole Wirkung (d. h. verschiedene androgene und anabole Wirkungsstärken) eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor zeigen.
Beispiel 2
Nichtsteroid-Liganden mit androgener und anaboler Wirkung
Die in vivo-Wirksamkeit und die akute Toxizität von vier neuen Nichtsteroid-Androgenen (Verbindungen IV, V, VI und VII) wurden an Ratten untersucht. In vitro-Tests zeigten, dass diese Verbindungen mit einer sehr hohen Affinität an den Androgenrezeptor binden. Die Strukturen und Namen der vier Verbindungen sind nachstehend gezeigt.

Verbindung IV R = F *

Verbindung V R = COCH₃ *

Verbindung VI R = COC₂H₅ *

Verbindung VII R = NHCOCH₃

* nicht vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfaßt

Experimentelle Verfahren
Materialien. Die S-Isomere der Verbindungen (Verbindung IV), (Verbindung V), (Verbindung VI) und (Verbindung VII, bei der R für NHCOCH₃ steht) und das R-Isomer von GTx-014 wurden gemäß dem in 9 gezeigten Schema synthetisiert. Testosteronpropionat (TP), Polyethylenglycol 300 (PEG300, Laborqualität) und neutral gepuffertes Formalin (10%, Gew./Vol.) wurden von der Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) erworben. Alzet osmotische Pumpen (Modell 2002) wurden von der Alza Corp. (Palo Alto, CA) erworben.
Tiere. Unreife männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 90 bis 100 g wurden von Harlan Biosciences (Indianapolis, IN) erworben. Die Tiere wurden bei einem 12-Stunden hell/dunkel-Zyklus mit Nahrung und Wasser, die ad libitum verfügbar waren, gehalten. Das Tierversuchsprotokoll wurde von dem Institutional Laboratory Animal Care and Use Committee begutachtet und bewilligt.
Versuchsplanung. Die Ratten wurden nach Zufall auf neunundzwanzig (29) Gruppen mit jeweils 5 Tieren pro Gruppe verteilt. Die Behandlung der Gruppen ist in Tabelle 1 gezeigt. Einen Tag vor Beginn der Wirkstoffbehandlung wurden die Tiere der Gruppen 2 bis 29 einzeln aus dem Käfig genommen, gewogen und mit einer intraperitonealen Dosis Ketamin/Xylazin (87/13 mg/kg; etwa 1 ml pro kg) anästhesiert. Nach dem geeigneten Anästhesieren (d. h. keine Antwort auf Kneifen der Zehen) wurden die Ohren der Tiere zum Zweck der Identifizierung markiert. Anschließend wurden die Tiere auf einem sterilen Kissen platziert und ihr Abdomen und Skrotum mit Betadin und 70%-igem Alkohol gewaschen. Die Hoden wurden über einen Mittellinien-Skrotalschnitt entfernt, wobei vor dem chirurgischen Entfernen jedes Hodens ein steriler Faden zum Abbinden des supratestikulären Gewebes verwendet wurde. Die chirurgische Wunde wurde mit Edelstahl-Wundklammern geschlossen, anschließend wurde der Ort mit Betadin gereinigt. Den Tieren wurde eine Erholung auf einem sterilen Kissen ermöglicht (bis sie stehen konnten), anschließend wurden sie in ihren Käfig zurückgebracht.
Vierundzwanzig Stunden später wurden die Tiere der Gruppen 2 bis 29 erneut mit Ketamin/Xylazin anästhisiert, anschließend wurde jeweils eine Alzet osmotische Pumpe (Modell 2002) im Bereich der Skapula subkutan platziert. Dabei wurde der Bereich der Skapula rasiert und gereinigt (Betadin und Alkohol), anschließend wurde ein kleiner Schnitt (1 cm) unter Verwendung eines sterilen Skalpells durchgeführt. Die osmotische Pumpe wurde eingesetzt und die Wunde mit einer sterilen Edelstahl-Wundklammer geschlossen. Man ließ die Tiere sich erholen und sie wurden in ihren Käfig zurückgebracht. Die osmotischen Pumpen enthielten die in Polyethylenglycol 300 (PEG300) gelöste entsprechende Behandlung (in Tabelle 1 gezeigt). Die osmotischen Pumpen waren einen Tag vor der Implantation mit der entsprechenden Lösung gefüllt worden. Die Tiere wurden täglich auf Zeichen von akuter Toxizität auf Grund der Wirkstoffbehandlung (beispielsweise Lethargie, raues Fell) überwacht.
Nach 14 Tagen Wirkstoffbehandlung wurden die Ratten mit Ketamin/Xylazin anästhesiert. Anschließend wurden die Tiere unter Anästhesie durch Ausbluten getötet. Eine Blutprobe wurde durch Venenpunktion der Abdominalaorta genommen und einer vollständigen Blutzellenanalyse zugeführt. Ein Teil des Bluts wurde in ein getrenntes Röhrchen gegeben und 1 Minute mit 32.000 g zentrifugiert, anschließend wurde die Plasmaschicht entfernt und bei –20°C eingefroren. Die ventrale Prostata, die Samenblase, der Levator ani-Muskel, die Leber, die Nieren, die Milz, die Lungen und das Herz wurden entfernt, von externem Gewebe befreit, gewogen und in Fläschchen mit 10%-igem neutral gepuffertem Formalin gegeben. Die konservierten Gewebe wurden der GTx, Inc. zur histopathologischen Analyse zugesandt.
Bei der Datenanalyse wurde das Gewicht aller Organe bezogen auf das Körpergewicht normalisiert und durch Einfaktor-ANOVA bezüglich statistisch signifikanter Unterschiede untersucht. Das Gewicht der Prostata und der Samenblase wurden als Maß für die Erhöhung der Androgenwirkung verwendet, das Gewicht des Levator ani-Muskels wurde zur Auswertung der anabolen Wirkung verwendet.
Ergebnisse
Die androgenen und anabolen Wirkungen der S-Isomere der Verbindungen IV, V, VI und VII sowie des R-Isomers der Verbindung IV wurden bei einem Modell von kastrierten Ratten nach Verabreichung über einen Zeitraum von 14 Tagen untersucht. Als Positivkontrolle von anabolen und androgenen Wirkungen wurde Testosteronpropionat mit zunehmenden Dosen verwendet.
Wie in den 2 und 3 gezeigt ist, nahm das Gewicht der Prostata, der Samenblase und des Levator ani-Muskels bei kastrierten und mit Vehikel behandelten Ratten auf Grund der Entfernung der endogenen Androgenproduktion signifikant ab. Die exogene Verabreichung von Testosteronpropionat, einem androgenen und anabolen Steroid, erhöhte das Gewicht der Prostata, der Samenblase und des Levator ani-Muskels bei kastrierten Ratten auf eine dosisabhängige Weise. Das R-Isoner von IV und die S-Isomere von V und VI zeigten keine Wirkung auf das Gewicht der Prostata, der Samenblase und des Lervator ani-Muskels bei kastrierten Tieren (Daten nicht gezeigt). Die S-Isomere von VII (2: VII) und IV (3: IV) bewirkten eine dosisabhängige Zunahme des Gewichts der Prostata, der Samenblase und des Levator ani-Muskels. Im Vergleich zu Testosteronpropionat zeigte VII eine geringere Wirkungsstärke und intrinsische Wirkung beim Steigern des Gewichts der Prostata und der Samenblase, jedoch eine größere Wirkungsstärke und intrinsische Wirkung beim Steigern des Gewichts des Levator ani-Muskels. Insbesondere konnte VII bei einer niedrigen Dosis von 0,3 mg/Tag das Gewicht des Levator ani-Muskels von kastrierten Tieren auf dem gleichen Niveau wie bei intakten Tieren halten. Somit handelt es sich bei VII um einen wirkungsstarken nichtsteroidalen anabolen Wirkstoff mit einer geringeren androgenen Wirkung aber einer stärkeren anabolen Wirkung als Testosteronpropionat. Dies stellt eine wesentliche Verbesserung gegenüber früheren Ansprüchen dar, da diese Verbindung das Muskelwachstum und andere anabole Wirkungen selektiv anregt, während sie geringere Wirkungen auf die Prostata und die Samenblase ausübt. Dies kann bei alternden Männern mit Bedenken bezüglich der Entwicklung oder dem Fortschreiten von Prostatakrebs von besonderer Bedeutung sein.
IV war weniger wirkungsstark als VII, zeigte jedoch eine höhere Gewebeselektivität (vergleiche die Wirkungen auf die Prostata und die Samenblase in den 2 und 3). IV erhöhte das Gewicht des Levator ani-Muskels signifikant, zeigte jedoch wenig bis gar keine Fähigkeit, das Wachstum der Prostata und der Samenblase anzuregen (d. h. das Gewicht der Prostata und der Samenblase betrugen weniger als 20% des bei intakten Tieren oder bei mit Testosteronpropionat behandelten Tieren beobachteten Gewichts).
Die Ergebnisse zeigten, dass keine der untersuchten Verbindungen eine signifikante Wirkung auf das Körpergewicht oder das Gewicht von anderen Organen ausübte (d. h. der Leber, der Nieren, der Milz, der Lungen und des Herzens). Außerdem verursachte keine der Verbindungen Zeichen einer akuten Toxizität, wie durch diagnostischen-hämatologische Tests und visuelle Untersuchung der behandelten Tiere beurteilt wurde. Es ist wichtig, dass VII bei einer Dosis von 0,3 mg/Tag (d. h. einer Dosis, die maximale anabole Wirkungen zeigte) die Produktion des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) nicht unterdrückte.
Zusammengefasst zeigte VII eine außerordentliche anabole Wirkung bei Tieren durch Erhalten des Gewichts des Levator ani-Muskels nach dem Entfernen von endogenem Androgen. Diese Entdeckung stellt einen großen Fortschritt bei der Entwicklung von therapeutisch verwendbaren Nichtsteroid-Androgenen und einen große Verbesserung (d. h. bezüglich der Gewebeselektivität und der Wirkungsstärke) gegenüber früheren Arzneimitteln dieser Klasse dar. IV und VII zeigten eine selektive anabole Wirkung im Vergleich zu Testosteronpropionat, einem androgenen und anabolen Steroid. Die gewebeselektive Wirkung stellt einen der Vorteile von Nichtsteroid-Androgenen hinsichtlich anabolbezogener Anwendungen dar.
Trotz Ähnlichkeiten der Struktur und der funktionellen Wirkung in vitro zeigten die S-Isomere der Verbindungen IV, V, VI und VII wesentliche Unterschiede hinsichtlich ihrer Wirkung in vivo. VII zeigte die stärkste androgene und anabole Wirkung bei Tieren, wobei die anabole Wirkung stärker als die von Testosteronpropionat war. IV zeigte ein geringes Maß an androgener Wirkung, jedoch eine mit Testosteronpropionat vergleichbare anabole Wirkung. Im Gegensatz dazu zeigten V und VI keine androgene oder anabole Wirkung in vivo.
Diese Untersuchungen zeigen die Entdeckung von zwei Mitgliedern (Verbindungen IV und VII bzw. Verbindungen II und V) einer neuen Klasse von selektiven Androgenrezeptor-Modulatoren (SARM), die starke anabole Wirkungen (beispielsweise Muskelwachstum) mit einer geringeren androgenen Wirkung (beispielsweise Wachstum der Prostata) zeigen. Diese neue Klasse von Arzneistoffen weist mehrere Vorteile gegenüber nichtselektiven Androgenen auf, umfassend mögliche therapeutische Anwendungen bei Männern und Frauen bezüglich der Modulation der Fertilität, Erythropoese, Osteoporose, sexueller Libido und bei Männern mit Prostatakrebs oder einem hohen Risiko dafür.
Ferner zeigen die 7 und 8 die Wirkungen von IV und VII auf die LH- und FSH-Pegel von Ratten. Auch diese Ergebnisse zeigen die Neuheit dieser SARM, da sie differenzierte Wirkungen auf diese Fortpflanzungshormone aufweisen, wodurch die gewebespezifische pharmakologische Wirkung gezeigt wird. In 7 sind die LH-Pegel von kastrierten Tieren, die mit TP und IV mit Dosen von mehr als oder gleich 0,3 mg/Tag behandelt worden sind, signifikant niedriger als bei unbehandelten Tieren (d. h. bei kastrierten Kontrolltieren). Bei VII waren jedoch höhere Dosen notwendig (d. h. 0,5 mg/Tag oder höher), um wesentlich erniedrigte LH-Pegel zu beobachten. Somit unterdrückt VII die LH-Pegel bei Dosen, die eine maximale Anregung des Wachstums des Levator ani-Muskels bewirken können, nicht. In 8 sind die FSH-Pegel von kastrierten Tieren, die mit IV mit Dosen von 0,5 mg/Tag oder mehr behandelt worden sind, wesentlich niedriger als bei unbehandelten Tieren (d. h. bei kastrierten Kontrolltieren). Auf ähnliche Weise wurden bei mit TP behandelten Tieren niedrigere FSH-Pegel beobachtet. Dieser Unterschied war jedoch nur bei einer Dosis von 0,75 mg/Tag signifikant. Die FSH-Pegel von mit VII behandelten Tieren waren bei keinem untersuchten Dosispegel von unbehandelten Tieren signifikant verschieden. Somit unterdrückt VII die FSH-Pegel bei Dosen, die eine maximale Anregung des Wachstums des Levator ani-Muskels bewirken können, nicht.
Tabelle 1. Tiergruppen und Versuchsplan
Beispiel 3
Pharmakokinetik von GTx-007 in Hunden
Die Pharmakokinetik von VII, einem neuen selektiven Androgenrezeptor-Modulator (SARM), wurde in Beaglehunde charakterisiert. Bei der Untersuchung wurde ein Überkreuz-Plan mit vier Behandlungen und vier Zeiträumen verwendet, bei dem insgesamt sechs Beaglehunde eingesetzt waren, drei von jedem Geschlecht. Jedes Tier erhielt mit einer zufällig gewählten Reihenfolge eine Dosis von 3 mg/kg IV, eine Dosis von 10 mg/kg IV, eine Dosis von 10 mg/kg PO in Lösung und eine Dosis von 10 mg/kg PO in einer Kapsel. Zwischen den Behandlungen fand ein einwöchiger Auswaschzeitraum statt. Plasmaproben wurden bis 72 h nach der Arzneistoffverabreichung entnommen. Die Plasmakonzentrationen von VII wurden mittels eines validierten HPLC-Verfahrens analysiert. Die Clearance (CL), die Volumenverteilung (Vss), die Halbwertszeit (T_1/2) und andere pharmakokinetische Parameter wurden durch nicht kompertimentierte Verfahren bestimmt. Die Ergebnisse zeigten, dass VII aus Hundeplasma mit einer abschließenden T_1/2 von etwa 4 h und einer CL von 4,4 ml/min/kg nach IV-Verabreichungen beseitigt wurde. Die 4, 5 und 6 zeigen die Plasmakonzentrationsprofile von S-VII nach der Verabreichung einer intravenösen Lösung, einer oralen Lösung bzw. einer oralen Kapsel. Die Pharmakokinetik war dosis- und geschlechtsunabhängig. Die orale Bioverfügbarkeit von VII variierte mit der Dosierungsform und wies Mittelwerte von 38% und 19% für Lösungen bzw. Kapseln auf. Somit zeigt VII eine moderate Halbwertszeit, eine langsame Clearance und eine moderate Bioverfügbarkeit bei Beaglehunden, wodurch es als die erste aus einer neuen Klasse von oral bioverfügbaren gewebeselektiven Androgenrezeptor-Modulatoren ausgezeichnet wird.
Beispiel 4
Analyse von VII durch HPLC
Eine Umkehrphasen-Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC)-Untersuchung wurde entwickelt, um die Konzentrationen von VII in Hundeplasma zu messen. Die Blutproben von Hunden wurden durch Venenpunktur erhalten und 15 Minuten mit 1000 g zentrifugiert. Die Proben wurden bis zur Analyse bei –20°C gefroren aufbewahrt. Die einzelnen Proben wurden rasch aufgetaut und ein Aliquot (0,5 ml) wurde mit einem internen Standard (20 μl einer wässrigen Lösung mit 200 μg/ml CM-II-87) versetzt. Den Proben wurde ein Aliquot von 1 ml Acetonitril zugesetzt, um die Plasmaproteine zu präzipitieren. Die Proben wurden verwirbelt und anschließend 15 Minuten mit 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wurde in Extraktionsröhrchen aus Glas dekantiert, anschließend wurde 7,5 ml Ethylacetat zugesetzt. Das Extraktionsgemisch wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur belassen, wobei es während dieses Zeitraums mehrmals verwirbelt wurde. Anschließend wurden die Proben 10 Minuten mit 1000 g zentrifugiert, die organische Phase wurde entfernt und in Glasröhrchen mit konischem Boden gegeben. Die organische Phase wurde unter Stickstoff eingedampft. Die Proben wurden in 200 μl einer mobilen Phase (35:65 Acetonitril:Wasser) rekonstituiert und in ein Autosampler-Fläschchen zur HPLC-Injektion überführt (Waters 717 plus Autosampler, Waters Corp., Milford, MA). Die isokratische mobile Phase mit 35% (Vol./Vol.) Acetonitril in Wasser wurde mit einer Flussrate von 1 ml/min gepumpt (Model 510, Waters Corp.). Bei der stationären Phase handelte es sich um eine C18-Umkehrphasensäule (Novapak C18, 3,9 × 150 mm). Die Analyten wurden durch UV-Detektion bei 270 nm (Model 485 Absorptionsdetektor, Waters Corp.) überwacht. Die Retentionszeiten für VII und CM-II-87 betrugen 11,1 bzw. 16,9 Minuten. Die chromatographischen Daten wurden unter Verwendung einer Millenium Software gesammelt und ausgewertet. Die Plasmakonzentrationen von VII in jeder Probe wurden durch Vergleichen mit Kalibrierkurven bestimmt. Die Kalibrierkurven wurden durch Zusetzen von bekannten Mengen an VII zu Hundplasma erstellt. Die für die Kalibrierkurven verwendeten Endkonzentrationen von VII in Proben von Hundplasma betrugen 0,08, 0,2, 0,4, 2, 4, 10 und 20 μg/ml. Die Kalibrierkurven waren über diesen Konzentrationsbereich linear und zeigten Korrelationskoeffizienten (r2) von 0,9935 oder mehr. Die Variationskoeffizienten der Standards innerhalb einzelner Tage bzw. zwischen einzelnen Tagen lagen im Bereich von 6,4% bei 0,08 μg/ml bis 7,9% bei 20 μg/ml.
Die Schmelzpunkte wurden mittels eines Thomas-Hoover-Kapillarschmelzpunktgeräts bestimmt, wobei sie nicht korrigiert wurden. Die Infrarotspektren wurden auf einem Perkin Elmer System 2000 FT-IR-Gerät aufgezeichnet. Die optischen Rotationen wurden auf einem Autopol^® III Automatic Polarimeter (Rudolph Research Model Ill-589-10, Fairfield, New Jersey) bestimmt. Die Protonen- und Kohlenstoff-13 Magnetresonanzspektren wurden auf einem Bruker AX 300-Spektrometer erhalten (300 und 75 MHz für ¹H bzw. ¹³C). Die Werte der chemischen Verschiebung wurden in Millionstelteilen (δ) bezogen auf Tetramethylsilan (TMS) ausgedrückt. Die Spektraldaten waren mit den zugeordneten Strukturen vereinbar. Die Massenspektren wurden auf einem Bruker-HP Esquire LC System bestimmt. Die Elementaranalysen wurden von Atlantic Microlab Inc. (Norcross, GA) durchgeführt, wobei die beobachteten Werte innerhalb von 0,4% der theoretischen Werte lagen. Die Routine-Dünnschichtchromatographie (DC) wurde auf Silicagel auf Aluminiumplatten durchgeführt (Silicagel 60 F 254, 20 × 20 cm, Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, WI). Die Flashchromatographie wurde auf Silicagel (Merck, Grad 60, 230–400 Maschenzahlen, 60) durchgeführt. Das Tetrahydrofuran (THF) wurde durch Destillation über Natriummetall getrocknet. Das Acetonitril (MeCN) und das Methylenchlorid (CH₂Cl₂) wurden durch Destillation aus P₂O₅ getrocknet.

Claims

Selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung mit androgener und anaboler in vivo-Aktivität eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor mit der Formel:
wobei X O ist, Z NO₂, CN, COR oder CONHR ist; Y I, CF₃, Br, Cl oder SnR₃ ist; R ein Alkylrest oder OH ist; und Q Acetamido oder Trifluoracetamido ist.
Selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z NO₂ ist.
Selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung gemäß Anspruch 1, wobei Y CF₃ ist.
Selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung gemäß Anspruch 1, wobei Q NHCOCH₃ ist.
Selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung gemäß Anspruch 1, wobei Z NO₂ ist, Y CF₃ ist und Q NHCOCH₃ ist.
Zusammensetzung, umfassend eine selektive Androgenrezeptor-Modulatorverbindung (SARM) mit androgener und anaboler in vivo-Aktivität eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor, wobei die Verbindung durch die Struktur der Formel (I) dargestellt ist:
wobei X O ist; Z NO₂, CN, COR oder CONHR ist; Y I, CF₃, Br, Cl oder SnR₃ ist; R ein Alkylrest oder OH ist; und Q Acetamido oder Trifluoracetamido ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei Z NO₂ ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei Y CF₃ ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei Q NHCOCH₃ ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, wobei Z NO₂ ist, Y CF₃ ist und Q NHCOCH₃ ist.
Arzneimittel, umfassend: eine wirksame Menge einer selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung (SARM) mit androgener und anaboler in vivo-Aktivität eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor, wobei die Verbindung durch die Struktur der Formel (I) dargestellt ist:
wobei X O ist; Z NO₂, CN, COR oder CONHR ist; Y I, CF₃, Br, Cl oder SnR₃ ist; R ein Alkylrest oder OH ist; Q Acetamido oder Trifluoracetamido ist; und einen pharmazeutisch verträglichen Träger, ein pharmazeutisch verträgliches Verdünnungsmittel oder Salz.
Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei Z NO₂ ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei Y CF₃ ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei Q NHCOCH₃ ist.
Arzneimittel gemäß Anspruch 11, wobei Z NO₂ ist, Y CF₃ ist und Q NHCOCH₃ ist.
Verfahren zum Binden einer selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung an einen Androgenrezeptor, umfassend den Schritt des in vitro-Kontaktierens des Androgenrezeptors mit einer selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung (SARM) mit androgener und anaboler in vivo-Aktivität eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor, in einer zum Binden der selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung an den Androgenrezeptor wirksamen Menge, wobei die Verbindung durch die Struktur der Formel (I) dargestellt ist:
wobei X O ist; Z NO₂, CN, COR oder CONHR ist; Y I, CF₃, Br, Cl oder SnR₃ ist; R ein Alkylrest oder OH ist; und Q Acetamido oder Trifluoracetamido ist.
Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei Z NO₂ ist.
Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei Y CF₃ ist.
Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei Q NHCOCH₃ ist.
Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei Z NO₂ ist, Y CF₃ ist und Q NHCOCH₃ ist.
Verwendung einer selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung (SARM) mit androgener und anaboler in vivo-Aktivität eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor, in einer zum Unterdrücken der Spermaproduktion wirksamen Menge, wobei die Verbindung durch die Struktur der Formel (I) dargestellt ist:
wobei X O ist; Z NO₂, CN, COR oder CONHR ist; Y I, CF₃, Br, Cl oder SnR₃ ist; R ein Alkylrest oder OH ist; und Q Acetamido oder Trifluoracetamido ist, für die Herstellung eines Medikaments zum Unterdrücken der Spermatogenese in einem Individuum.
Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei Z NO₂ ist.
Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei Y CF₃ ist.
Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei Q NHCOCH₃ ist.
Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei Z NO₂ ist, Y CF₃ ist und Q NHCOCH₃ ist.
Verwendung einer selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung (SARM) mit androgener und anaboler in vivo-Aktivität eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor in einer zum Binden der selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung an den Androgenrezeptor und zum Bewirken einer Änderung in einem androgenabhängigen Zustand ausreichenden Menge, wobei die Verbindung durch die Struktur der Formel (I) dargestellt ist:
wobei X O ist; Z NO₂, CN, COR oder CONHR ist; Y I, CF₃, Br, Cl oder SnR₃ ist; R ein Alkylrest oder OH ist; und Q Acetamido oder Trifluoracetamido ist, für die Herstellung eines Medikaments zur Hormontherapie.
Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei Z NO₂ ist.
Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei Y CF₃ ist.
Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei Q NHCOCH₃ ist.
Verwendung gemäß Anspruch 26, wobei Z NO₂ ist, Y CF₃ ist und Q NHCOCH₃ ist.
Verwendung einer selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung (SARM) mit androgener und anaboler in vivo-Aktivität eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor in einer zum Binden der selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung an den Androgenrezeptor und Bewirken einer Änderung in einem androgenabhängigen Zustand ausreichenden Menge, wobei die Verbindung durch die Struktur der Formel (I) dargestellt ist:
wobei X O ist; Z NO₂, CN, COR oder CONHR ist; Y I, CF₃, Br, Cl oder SnR₃ ist; R ein Alkylrest oder OH ist; und Q Acetamido oder Trifluoracetamido ist, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Individuums mit einem verwandten Hormonzustand.
Verwendung gemäß Anspruch 31, wobei Z NO₂ ist.
Verwendung gemäß Anspruch 31, wobei Y CF₃ ist.
Verwendung gemäß Anspruch 31, wobei Q NHCOCH₃ ist.
Verwendung gemäß Anspruch 31, wobei Z NO₂ ist, Y CF₃ ist und Q NHCOCH₃ ist.
Verwendung einer selektiven Androgenrezeptor-Modulatorverbindung (SARM) mit androgener und anaboler in vivo-Aktivität eines Nichtsteroid-Liganden für den Androgenrezeptor, wobei die Verbindung durch die Struktur der Formel (I) dargestellt ist:
wobei X O ist; Z NO₂, CN, COR oder CONHR ist; Y I, CF₃, Br, Cl oder SnR₃ ist; R ein Alkylrest oder OH ist; und Q Acetamido oder Trifluoracetamido ist, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Patienten mit Prostatakrebs.
Verwendung gemäß Anspruch 36, wobei Z NO₂ ist.
Verwendung gemäß Anspruch 36, wobei Y CF₃ ist.
Verwendung gemäß Anspruch 36, wobei Q NHCOCH₃ ist.
Verwendung gemäß Anspruch 36, wobei Z NO₂ ist, Y CF₃ ist und Q NHCOCH₃ ist.