UA43841C2 - Імідазопіридини та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Abstract

Винахід стосується нових сполук формули (1). Ці сполуки сприяють суттєвому пригніченню виділення соляної кислоти, за рахунок чого вони проявляють ефективну протекторну дію по відношенню до шлунково-кишкового тракту тварин.

Description

Настоящее изобретение относится к новьім имидазопиридинам, которье предназначень! для использования в фармацевтической промьішленности в качестве активньїх соединений при производстве лекарственньх препаратов.

Известнь! имидазо!|1, 2-а|пиридинь, с арильньім заместителем в положении 8 представляющий собой предпочтительно фенильньй, тиенильньїй или пиридильньїй радикаль! или фенильньй радикал, которьй замещен атомом хлора, фтора, метильной, трет-бутильной, трифторметильной группами, метокси- или циано-группами, которне описьіваются в Европейской патентной заявке ЕР-А-0 033 094. Указаннье вьіше арильнье радикальі, представляют собой фенильную, о- или п-фторфенильную, п-хлорфенильную или 2, 4, б-триметилфенильную группь, из которьїх найболее предпочтительньмми являются фенильная, о0о- или п-трифторфенильная и 2, 4, б-т-рифторфенильная группьї. Также известнь! (ЕРА-0204285, ЕР-А-О 228006,

ЕР-А-О 268989 и ЕР-А-О 308917) имидазо|1, 2-а|пиридиньії, замещеннье в положении З ненасьшщенньм алифатическим радикалом, в частности, алкинильньім радикалом. В Европейской патентной заявке ЕР-А-

О 226890 описьіваются имидазо|1,2-а|пиридиньї, замещенньсе в положений 8 алкенильной, алкильной или циклоалкилалкильной группой.

Задачей настоящего изобретения являєтся создание новьїх имидазопиридинов, обладающих ценньіми фармакологическими свойствами, а именно, способностью ингибировать желудочную секрецию, вьісокой селективностью, продолжительньї!м действием, отсутствием значительньїх побочньїх зффектов и широким интервалом терапевтического действия.

Поставленная задача достигается данньми новьми имидазо-пиридинами общей формуль! 1 с заместителями в З или 8 положением.

ІМ

У о

М

2 А сн,

МНСО-В, или 2,4,6-триметилфенильную группьі, из которьх найболее предпочтительньми являются где заместитель Но представляет собой метил или гидроксиметил, заместитель Ві представляет собой 1-4С- алкил, заместитель Но представляет собой 1-4С-алкил, заместитель Нз ставляет собой 1-4С-алкокси- группу, и фрагмент А представляеєт собой О (кислород) или Н, а также к их солям. 1-4С-Алкил представляет собой линейньй или разветвленньїй алкильньїй радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода. Примерами таких радикалов являются бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пропил, изо-пропил, зтил, и особенно метил. 1-4С-Алкокси-группа представляєт собой атом кислорода, которьй связан с упомянутьми вьіше 1-40- алкильньіми радикалами. Предпочтительной является метокси-группа.

Приемлемьми солями соединений формуль! 1 являются предпочтительно все кислотно-аддитивнье соли. Особенно предпочтительньї фармакологически совместимьсе соли неорганических и органических кислот, которне обьічно используются в фармакологии. Фармакологически несовместимье соли, которье могут бьїть, например, исходньми продуктами в процессе получения соединений настоящего изобретения в промьшленном масштабе, превращаются в фармакологически совместимье соли способами, которье известньї квалифицированньм специалистам. Приемлемьми солями являются водорастворимье и водонерастворимьсе кислотно-аддитивнье соли с такими кислотами; как, например, соляная кислота, бромная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, О-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил) бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, етропіс кислота, стеариновая кислота, то-луолсульфокислота, метансульфоновая кислота или З-гидрокси-2- нафтойная, причем кислоть! используются для приготовления солей в зквимолярь-лх количествах или в количествах, отличающихся от зквимолярньїх, в зависимости от того, является ли кислота моно- или полиосновной и в зависимости от солиг которую необходимо получить.

Примерами предпочтительньїх соединений являются следующие соединения:

З-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-2-метилимидазої|1,2-а|Іпиридин;

З-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-б-метилбензилокси)-2-метилимидазої1,2-а|пиридин; 8-(2-метоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазої|1,2-а|пиридин и 8-(2-метоксикарбониламино-б-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазо (|1,2-а пиридин, а также их соли.

Указаннье соединения получают следующим образом: а) для получения соединений формуль !, в которьїх заместитель Цо представляет собой гидроксиметильную группу, проводят восстановление соединений формульі ІІ (см. прилагаемую страницу формул), где заместители Ні, Н»2, Нз и А принимают упомянутье вьіше значения; или: б) для получения соединений формульї І, в которьїх заместитель Но представляет собой метильную группу, проводят взаймодействие соединений формуль! ПП (см. прилагаемую страницу формул), где заместители Ні и А принимают упомянутьсе вьіше значения, с соединениями формул ІМ (см. прилагаемую стр. формул), где заместители Нг, Аз принимают упомянутье вьше значения, а заместитель Х представляет собой подходящую удаляемую группу; или в) для получения соединений формуль! І в которьїх заместитель Но представляет собой метильную группу, проводят взаймодействие соединений формульі М (см. прилагаемую страницу формул), где заместители Ні, Н2 и А принимают упомяну-тьен вьше значения, с соединениями формуль! МІ (см. прилагаемую стр. формул), где заместитель Аз принимают упомянутьсе вьіше значения, а заместитель У представляет собой подходящую удаляемую группу; и, если зто необходимо, последующее превращение полученньїх соединений формульі І в их соли, или,Беєсли зто необходимо, последующее вьісвобождение соединений 1 из получаємьх солей соединений |.

Восстановление соединений І проводят известньми способами. Его осуществляют в инертном растворителе, например, в низших алифатических спиртах, с использованием, например, подходящего гидрида, например, борогидрида натрия, с добавлением водь, если зто необходимо.

Взаимодействие соединений І с соединениями ІМ проводят по известньім методикам, например, по методикам, аналогичньмм методикам, описанньм в Европейских патентньїх заявках ЕР-А-О 033094 или

ЕР-А-О 308917. Подходящей уходящей группой является, например, атом галогена (предпочтительно атом хлора или брома) или метансульфонилокси-группа. Реакцию проводят с хорошими результатами в присутствий основания (например, неоргнического гидроксида, такого, как гидроксид натрия, или неорганического карбоната, например, карбоната калия, или органического азотного основания, такого, как три-зтиламин, пиридин, коллидин или 4-диметиламинопиридин), причем протеканию реакции можно содействовать путем добавления катализаторов, таких как йодид щелочного металла или тетра- бутиламмонийбромид.

Взаиймодействие соединений М с соединениями МІ также проводят по известньім методикам, которье обьчно используются для получения ароматических уретанов, предпочтительно при взаймодействий соединений М с галогенформиатами (У - галоген), например, с хлорформиатами, в инертньх растворителях. Реакцию успешно осуществляют в присутствий агента, связьивающего кислоту (акцептора протона). В качестве акцептора протона могут бьть использованьі, например, карбонать! щелочньх металлов (например, карбонат калия) или гидрокарбонать! (например, гидрокарбонат натрия) или третичньсе аминь! (например, тризтиламин).

Соединения настоящего изобретения вьіделяют и очищают в соответствии с методиками, которье сами по себе известньї, например, по таким методикам, в соответствии с которьмми растворитель удаляеєтся путем отгонки в вакууме, а получаемьй остаток перекристаллизовьівают из подходящего растворителя или очищают по одной из обьічньїх методик, например: колоночной хроматографии на подходящем носителе.

Кислотно-аддитивнье соли получают при растворении свобедного основания в приемлемом растворителе, например, в хлорированном углеводороде таком, как метиленхлорид или хлороформ, или низший алифатический спирт (зтанол, изопропанол) кетон (например, ацетон) или зфир (например, тетрагидрофуран или диизопропиловьй зфир), которьій содержит необходимую кислоту или к которому затем добавляют кислоту.

Получаємье соли вьделяют путем фильтрования, переосаждения, осаждения с помощью растворителя, нерастворяющего кислотно-аддитивную соль, или путем упаривания растворителя.

Получаємьсе соли с помощью щелочей, например, с помощью водного раствора аммиака, могут бьіть превращеньі в свободньюе основания, которье, в свою очередь, могут бьіть превращень! в кислотно- аддитивнье соли. В соответствии с такой методикой возможно превращение фармацевтически несовместимьїх солей в фармацевтически совместимье кислотно-аддитивнье соли.

Исходнье соединения ІІ могут бьть полученьій по методикам, которне сами по себе известнь,, например, при взаймодействии соединения МІ! с соединениями МІ (см. прилагаемую страниц формул), где заместители Ні, АН», Аз и А принимают указаннье ранее значения, а заместитель Х представляет собой приемлемую уходящую группу, например, атом галогена (предпочтительно атом хлора или брома), или по методикам, аналогичньім методикам, описанньім, например, в Европейских патентньїх заявках ЕР-

А-0033094 или ЕР-А-0308917.

Мсходнье соединения І описаньй в Европейской патентной заявке ЕР-А-0299470, а исходнье соединения ІМ - в Европейской патентной заявке ЕР-А-О 308917.

Приведеннье ниже примерь служат для подробного обьяснения способов получения соединений настоящего изобретения. В частности, указанньєе примерь! служат для описания реакций в соответствий с вариантами процесса а, б и в, а также для описания получение вьібранньїх исходньїх соединений.

Аналогично другие соединения формульі 1, а также другие исходнье соединения, получение которьх не включено в примерь, могут бьіть синтезировань! по аналогичной методике или по методикам, известньм квалифицированньм в данной области специалистам при использовании обьічньїх технологий.

Сокращение ч. - чась, т.пл. - температура плавления, разл. - разложение.

ПРИМЕРЬ

1. 3-Формил-8-(2-метоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-2-метилимидазої/1,2-а| пиридин

Суспензию 400мг промьішленного 8096-ного гидрида натрия в 1Омл сухого тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют к раствору 2г 8-амино-3-формил-2-метилимидазо|1,2-а|пиридин в 40мл сухого тетрагидрофурана. Небольшое нагревание до 50"С сопровождаєтся бурньім вьіделением газа. После окончания вьіделения газа реакционную смесь охлаждают до 0"С и по каплям добавляют раствор 3.9г 2-метоксикарбонила-мино-б-метилбензилбромида в 40мл сухого тетрагидрофурана. Смесь снова нагревают до 50"С и вьідерживают при зтой температуре в течение Зч, а затем вьіливают в воду со льдом, нейтрализуют небольшим количеством разбавленной соляной кислотьі и зкстрагируют четьре раза зтилацетатом. Обьединеннье органические фазьії промьівают водой и сушат сульфатом натрия.

Растворитель упаривают в вакууме, а полученньй темно-коричневьй вязкий остаток хроматографируют на силикагеле (злюент зтилацетат: петролейньй зфир, 1:1). После перекристаллизации из изопропанола получают 2,5г названного соединения, т.пл. 188-1907С (разл.). 2. З-Гидроксметил-8-(2-метоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-2-метилимидазої1 2-а|пиридин

В Збмл метанола при комнатной температуре суспенди-руют 2г З-формил-8-(2- метоксикарбониламино-б-метилбензила-мино)-2-метилимидазо|1!,2-а)їпиридина и порциями добавляют 0,2г боргидрида натрия, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1ч.

Затем упаривают половину растворителя в вакууме, остаток вьіливают в воду со льдом, полученную смесь нейтрализуют несколькими каплями разбавленной соляной кислоть! и зкстрагируют четьіре раза зтилацетатом. Обьединеннье органические фазьї промьвают водой и сушат сульфатом натрия.

Растворитель упаривают в вакууме. Полученньій желтоватьй остаток через некоторое время полностью кристаллизуется. После перекристаллизации из зтилацетата получают 1,3г названного соединения, т.пл. 170-17276. 3. 3-формил-8-(2-метоксикарбониламино-б-метилбензилокси)-2-метилимидазо!/1,2-а|пиридин

В 5Омл сухого ацетонитрила при 507"С растворяют 2,6бг З3-формил-8-гидрокси-2-метилимидазо!|1,2- а|Іпиридина с отделением влаги. После охлаждения до комнатной температурьй добавляют 2,8г промьішленного фторида калия (5095мас.) на кизельгуре (например, Сеїйе). Затем по каплям добавляют раствор 3,6г 2-метоксикарбониламино-б-метилбензилбромида в 50мл ацетонитрила и полученную смесь вьідерживают при 70"С в течение бч. После охлаждения до комнатной температурь! смесь вьіливают в воду со льдом, доводят рН до 9 с помощью нескольких капель 6 н.раствора гидроксида натрия и зкстрагируют зтилацетатом. Обьединенньюе органические фазьії промьівают водой и сушат сульфатом натрия. После отгонки в вакууме растворителя и перемешиваниий в небольшом количестве холодного метанола получают 3,2г названного соединения, т.пл. 196-19870. 4. 3-Гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-б-метилбензилокси)-2-метилимидазої/1,2-а| пиридин

По ометодике Примера 2 из Зг 3-формил-8-(2-метоксикар-бониламино-б-метилбензилокси)-2- метилимидазої|1,2-а| пиридина и 400мг боргидрида натрия получают 2,1г названного соединения, т.пл. 185-18776. 5. 8-(2-Метоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазої| 1, 2-а|пиридин

К раствору 4,03г 8-амино-2,3-диметилимидазої1,2-а| пиридина и 6,41г 2-метоксикарбониламино-6- метилбензилхлорида в 400мл сухого ацетона добавляют 4,5г иодида натрия и 6,63г сухого карбоната натрия. Полученную смесь кипятят в течение б ч. После о хлаждения до комнатной температурь добавляют 400мл водь и ацетон упаривают в вакууме с использованием водоструйного насоса. Водньй остаток затем зкстрагируют три раза зтилацетатом (по 200мл). Обьединеннье органические зкстракть промьшвают З0Омл водь), сушат сульфатом магния и концентрируют. Полученньійй остаток очищают хроматографией на силикагеле (злюент толуолгдиоксан, 9:1). Фракции, имеющие В; - 0.2 концентрируют и затем перекристаллизовьвшвают из диизо-пропилового зфира. Получают 4,71г (вніход 5695) названного соединения, т.пл. 136-13870. а) При взаймодействиий названного соединения, растворенного в ацетоне, с 12 н.соляной кислотой получают хлоргидрат названного соединения, т.пл. 211-2127С (разл.). б) При взаймодействий названного соединения, растворенного в тетрагидрофуране, с метансульфокислотой получают метансульфо-нат названного соединения, т.пл. 181-1827С (разл.). в) При взаймодействии названного соединения, растворенного в ацетоне, с фумаровой кислотой получают полуфумарат названного соединения, т.пл. 191-1927С (разл.) 6. 8-(-2-Метоксикарбониламиноб-метилбензилокси)-2.3-диметилимидазої 1 .2-а|іпиридин

К суспензии 7,2г 8-гидрокси-2,3-диметилимидазо(1,2-аїіпиридина в 13О0мл сухого ацетонитрила, к которой добавлено 8г промьішленного фторида калия (5090мас.) на кизельгуре (например, Сейе") по каплям при комнатной температуре добавляют раствор 9,5г 2-метоксикарбониламино-6- метилбензилхлорида в 150мл сухого ацетонитрала. Полученную смесь вьідерживают при 70"С в течение 9ч. После охлаждения до комнатной температурьї смесь вьіливают в Тл водьі со льдом и триждь зкстрагируют зтилацетатом. Обьединеннье органические зкстракть! промьівают дистиллированной водой и сушат сульфатом натрия. После отгонки органического растворителя в вакууме вьшшавший осадок отфильтровьшвают, промьвают небольшим количеством зтилацетата и зфира и сушат. После перекристаллизации из изопропанола получают 2,2г названного соединения, т.пл. 176-17776. 7. 8-(6-Метил-2-нитробензиламино)-2,3-диметилимидазо|1,2-а|пиридин

К раствору 14,7г 8-амино-2,3-диметилимидазої|1,2-а|Іпиридина и 18,6г б6-метил-2-нитробензилхлорида в 100мл ацетона при комнатной температуре добавляют 15,0г иодида натрия и 31,0г карбоната натрия.

Полученную смесь кипятят в течение бч. После охлаждения до КТ растворитель упаривают и полученньй остаток растворяют в смеси 200мл зтилацетата и 200мл водьі, органический слой отделяют. После трехкратной зкстракции зтилацетатом (по 100мл) обьединенньюе оорганические озкстрактьї сушат сульфатом магния и концентрируют до обьема 8Омл, в результате чего вьікристаллизовьваеєтся 12,1г названного соединения в виде слабо-желтого твердого вещества. Маточньй раствор упаривают и полученньій остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (злюент толуол:диоксан, 6:1), получают дополнительно 14г кристаллического продукта. После перекристаллизации обеих порций продукта из зтилацетата получают 21,5г (вьіход 7695) названного соединения, т.пл. 160-16270. 8. 8-(2-трет.-Бутоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазої1,2-а|пиридин

Названное соединение получают по методике, описанной в примере 1, с использованием 8-амино- 2,3-диметилимидазої|1,2-а|пиридина (4,8г), 2-трет.-бутоксикарбониламино-б-метилбензилхлорида (9 2г), иодида натрия (5,5г) и карбоната натрия (8,0г) в ацетоне (250мл). Очистка хросматографированием на силикагеле (злюент толуол:диоксан, 20:1) и кристаллизация из диизопропилового зфира дает 7,1г (6295) названного соединения, т.пл. 149-15276. 9. 8-(2-трет.-Бутоксикарбониламино-б-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазої|1,2-а|ипиридин

Названное соединение получают по методике, описанной в примере 7, с использованием 2,3-

диметил-8-гидроксиимидазо|1,2-а|Іпиридина (1,6г), 2-трет.-бутоксикарбониламино-б6-метилбензилхлорида (3.1), иодида натрия (1.8г) и карбоната натрия (2.7 г) в ацетоне (350 мл). Очистка хроматографированием на силикагеле (злю-ент толуол:диоксан, 5:11) и кристаллизация из циклогексана дает 3.0 г (78 9б) названного соединения, т.пл. 128-131 76. 10. 8-(2-трет.-Бутоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-3-формил-2-метилимидазої| 1 2-а| пиридин

Названное соединение получают по методике, описанной в примере 7, с использованием 8-амино-3- формил-2-метилимидазої|1,2-а|пиридина (4,0г), 2-трет.-бутоксикарбониламино-б6-метилбензилхлори" да (7,0г), иодида натрия (4,1г) и карбоната натрия (6,1г) в ацетоне (250мл). Очистка хроматографированием на силикагеле (злюент толуол:диоксан, 9:1) и кристаллизация из диизопропилово-го зфира дает 7,З3г (8195) названного соединения, т.пл. 210-21276. 11. 8-(2-трет.-Бутоксикарбониламино-б-метилбензилокси)-3-формил-2-метилимидазої|1,2-а|пиридин а) В смеси Вильсмейера, содержащей 20мл диметилформамида и 2,3мл фосфорилхлорида, при 607 в течение 2,5ч перемешивают 4,77г 8-бензилокси-2-метилимидазо|1,2-а|пиридина, а затем по обьічной методике обрабатьвшают смесью лед/вода и гидрокарбонатом калия. Получают 8-бензилокси-2- метилимидазо|1,2-а|пиридин-З-карбоксальдегид, т.пл. 105-1067С (из изопропилового зфира), которьй подвергают дебензилкрованию по методике, описанной в работе Катіпе5кКі єї аї..Меа.Спет.-28, 876 (1985), способ Н, получают З-формил-8-гидрокси-2-метилимидазої|1,2-а|Іпиридин, т.пл. 251-252". б) Названное соединениє получают по методике, описанной в примере 7, с использованием 3- формил-8-гидрокси-2-метилимидазої|1,2-а|пиридина (2,4г), 2-трет.-бутоксикарбониламино-б-метил- бензилхлорида (4,2г), иодида натрия (2,5г) и карбоната натрия (3,7г) в ацетоне (400мл). Кристаллизация из смеси диизопропилового зфира с зтилацетатом дает 4,4г (8095) названного соединения, т.пл. 189- 19126. 12. 8--2-Амино-б6-метилбензиламино)-2.3-диметилимидазої|1 2-а|пиридин

Метод А:

Раствор 8-(б-метил-2-нитробензиламино)-2,3-диметилимидазої|1,2-а|пиридина (61г) в метаноле (5,5л) обрабатьввают катализатором, 15г палладия на угле (595), и гидрируют при атмосферном давлений при комнатной температуре в течение 1,54. Катализатор отфильтровьшают и упаривают растворитель.

Остаток растворяют в кипящем зтилацетате (2,7л). После охлажединя до комнатной температурь вьіделяют 51г (8295) названного соединения, т.пл. 206-20870.

Метод В:

К смеси трифторуксусной кислоть! (ЗОмл) и анизола (Змл) при 25-30"С по каплям добавляют 8-(2- трет.-бутоксикарбониламино-б6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазої|1 ,2-а|пиридин (6,7г). После перемешивания в течение ЗОмин при комнатной температуре полученньій раствор добавляют к воде со льдом (100мл) и затем ообрабатьшвшают 6 он. раствором гидроксида натрия (75мл). Осадок отфильтровьивают и очищают хроматографией на силикагеле (злюент толуол:диоксан, 8:1). После кристаллизации из зтилацетата получают 3,1г (6295) названного соединения, т.пл. 206-20870. 13. 8-(2-Амино-6-метилбензилокси)-3-формил-2-метилимидазої!1 ,2-а| пиридин

По методике, описанной в примере 12 (метод В), при использований 8-(2-трет.бутоксикарбониламино- б-метилбензилокси)-3-формил-2-метилимидазої|1 2-аїіпиридин (5,0г) и трифторуксусную кислоту (40мл) получают 3,57г (9695) названного соединения, т.пл. 144-1507С (разл.). 14. 8--2-Зтоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-2.3-диметилимидазо!/1,2-а|іпиридин

К раствору /8-(2-амино-6-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазої|1 2-а|пиридина (0,98г) в метиленхлориде (50мл) добавляют зтилхлорформиат (0,65г), растворенньій в метиленхлориде (10мл) и перемешивают в тесчение 18ч при комнатной температуре. Затем полученньій раствор зкстрагируют насььщенньм водньм раствором бикарбоната натрия (40мл), промьувают водой (40мл) и упаривают.

Остаток перекристаллизовьивают из смеси зтилацетат/изопропиловьій зфир. Получают 0,32г (2695) названного соединения, т.пл. 208-2107С (разл.). 15. 8-(-2-Изобутоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазої|1,2-а|пиридин

Названное соединение получают по методике, описанной в примере 14, с использованием изобутилхлорформиата (0,3г) и 8-(2-ами-но-б-метилбензиламино-2,3-диметилимидазо|1,2-а|пиридина (0,56г) в метиленхлориде (5Омл.). Получают 0,22г (2995) названного соединения, т.пл. 144-14670. 16. 8--2-Изопропоксикарбониламино-б-метилбензиламино-2.3-диметилимидазої/1 2-а|пиридин

Названное соединение получают по методике, описанной в примере 14, с использованием изопропилхлорформиата (1,5г) и 8-(2-амино-б-метилбензиламино-2,3-диметилимидазо|1,2-а|пиридина (0,98г) в метиленхлориде (5Омл.). Получают 0,32г (2595) названного соединения. 17. 8-(2-трет.-Бутоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-З-гидроксиметил-2-метилимидазої|1,2- а|Іпиридин

Названное соединениє получают по методике, описанной в примере 2, с использованием 8-(2- трет.бутоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-3-формил-2-метилимидазо|1,2-а)їіпиридина (0,15г) и боргидрида натрия (15мг) в метаноле (15мл). Получают 0,12г названного соединения, т.пл. 102-104. 18. 8-(2-трет.-Бутоксикарбониламино-б-метилбензилокси)-З-гидроксиметил-2-метилимидазої/1,2- а|пиридин

Названное соединение получают по методике, описанной в примере 2 с использованием 8-(2-трет.- бутоксикарбониламино-б-метилбензилокси)-3-формил-2-метилимидазо П,2-а|пиридина (0,20г) и боргидрида натрия (19мг) в метаноле. Получают 0,17г названного соединения, т.пл. 140-142.

Соединения формуль 1 и их соли обладают значительньми фармакологическими свойствами, которне определяют возможность их промьшленного применения. В частности, они обладают способностью ингибировать желудочную секрецию и прекрасньм защитньм действием на желудок и кишечник теплокровньх. Кроме того, соединения настоящего изобретения отличаются вьсокой селективностью, сравнительно продолжительньм действием, хорошей зффективностью в тонком кишечнике, отсутствием значительньх побочньїх зффектов и широким интервалом терапевтического действия.

Под термином "защитное действие на желудок и кишечник" понимают предупреждение и лечение желудочно-кишечньїх расстройств, в частности, желудочно-кишечньїх воспалительньхх заболеваний и повреждений (например, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастритьї, функциональная гастропатия, виізванная повьішенной кислотностью или лекарствами), которье могут бьіть обусловлень, например, микроорганизмами (например Неїїсобасієг руїогї) бактериальньми токсинами, лекарствами (например, некоторьми противовоспалительньми и противоревматическими агентами), химикатами (например, зтанолом), желудочной кислотой или стрессовьми ситуациями.

По зтим свойствам соединения настоящего изобретения, как неожиданно оказалось, заметно превосходят известнье соединения предшествующего уровня в различньїх моделях, по которьм определяют противоязвенньюе и противосекреторнье свойства. Благодаря зтим свойствам соединения настоящего изобретения формульй 1 и их фармацевтически совместимье соли могут широко использоваться при лечении человека и животньїх. В особенности их рекомендуют для лечения и/или профилактики заболеваний желудка и/или кишечника.

Таким образом, изобретение таюже относится к соединениям настоящего изобретения для использования при лечениий и/или профилактике указанньїх вьіше заболеваний.

Изобретение также включает использование соединений настоящего изобретения для производства лекарств, которне применяются для лечения и/или профилактики вьиішеуказанньїх заболеваний.

Кроме того, изобретение также включаєт использование соеєдинений настоящего изобретения для лечения и/или профилактики вьішеуказанньїх заболеваний.

Помимо зтого, изобретение относится к фармацевтическим препаратам, которне содержат одно или более соединений формуль! 1 и/или их фармацевтически приемлемьсе соли.

Фармацевтические препаратьї получают известньми способами, В качестве фармацевтических препаратов фармакологически активнье соединения ( - активнье вещества) настоящего изобретения используются сами по себе или, предпочтительно, в сочетаний с приемлемьми фармацевтическими веществами или наполнителями в форме таблеток, таблеток с покрьтием, капсул, свечей, пластьірей (например, таких как ТТ5 ), змульсий, суспензий или растворов, где содержание активного соединения находится в интервале от 0,1 до 95905, и где путем соответствующего подбора вспомогательньїх веществ и носителей может бьіть получена фармацевтическая рецептура (например, рецептура с длительньім вьїіделением активного соединения или рецептура для тонкого кишечника), которая точно соответствуеєт активному соединению и/или желаемому началу действия .

Специалистам известно какие из вспомогательньх веществ и наполнителей могут бьіть использовань! для требуемьїх фармацевтических рецептур. Кроме растворителей, гелеобразователей, свечевьїх основ, вспомогательньїх веществ для таблеток и других наполнителей для активньїх соединений, возможно использование, например, антиоксидантов, дисперсантов, змульгаторов, противопенньїх агентов, вкусовьіх добавок, консервантов, солюбилизаторов, красителей или, в особенности, промоторов проникновения и комплексообразующих агентов (например, циклодекстринов).

Активнье соединения могут применяться орально, парентерально или подкожно.

В общем случає, при лечении человека положительньй зффект достигается при оральном применениий активного вещества или веществ в дневной дозе приблизительно от 0,01 до 20, предпочтительно от 0,05 до 5, и, особенно предпочтительно, от 0,1 до 1,5мг/кг веса тела, когда при приеме за несколько раз, предпочтительно за 1-4 раза, достигается желаемьй результат. При парентеральном применениий возможно использование таких же доз или, как правило (особенно при внутривенном введений активньїх веществ), более низких доз. Квалифицированньій специалист может легко определить оптимальную дозировку и способ применения активньхх веществ, необходимьмх в каждом конкретном случаеє.

Если соединения и/или соли в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться для лечения вьішеуказанньїх заболеваний, фармацевтические препарать! могут также содержать один или несколько фармакологически активньїх компонентов из другой группь! лекарств, таких как антациднье средства, например, гидроокись алюминия, оалюминат магния, транквилизаторь), например, бензодиазепинь, например, диазепам; спазмолитические средства, такие как, например, биетамиверин, камилофин; антихолинергические агенть!, такие как, например, оксифенциклин, фенкарбамид; местнье обезболивающие средства, такие как, например, тетракаин, прокаийн; также в рецептуру могут входить ферменть, витаминь или аминокислоть!.

Найиболее предпочтительно сочетание соединений настоящего изобретения с лекарствами, которье ингибируют вьіделение кислоть, такие как, например, Но-блокаторь! (например, циметидин, ранитидин), ингибиторьї /НУК"-АТф-азьі (например, омепразол, пантопразол)у или с так назьваемьми периферическими антихолинерги-ч-ескими агентами (например, пирензепин, телензепин), а также с атагонистами гастрина с целью усиления основного действия в соответствий с аддитивной или сверхаддитивной схемой и/или исключения или уменьшения побочньхх зффектов, или, кроме того, сочетание с веществами, обладающими противобактериальной активностью (такими как, например, цефалоспоринь, тетрациклиньі, налидиксовая кислота, пенициллиньі или, кроме того, соли висмута) с целью Неїїсобасіег руогі.

Фармакология

Прекрасноеє защитное действие на желудок и ингибирующее действие на желудочную секрецию соединений настоящего изобретения может бьть показано в исследованиях на животньїх в качестве зкспериментальньх моделей. Соединения настоящего изобретения, исследованнье на модели, описанной ниже, имеют номера, которне соответствуют номерам примеров, по которьім получали зти соединения.

Исследование ингибирующего секрецию действия на перфузированном желудке крьсь!

Влияние соединений настоящего изобретения после введения в двенадцатиперстную кишку на кислотную секрецию, стимулированную с помощью пентагастрина, в перфувированном желудке крьсь! іп мімо представлено в табл. 1.

Таблица 1.

Доза Ингибирование кислотной секреции, 95 (внутрь двенадцатиперстной кишки) г мкмоль/кг

ВО ПОП ПО ПОН

ВОлИ ПО ПО ПО сх

Метод

Анестезированньїх крьіс (криісьії СО, самки, 200-250г, 1,5г/кг уретана внутримьішечно) подвергают трахеотомии и затем вскрьвают брюшную полость путем срединного зпигастрального рассечения и фиксируют ПВХ катетер через ротовую полость в пищевод, а другой - через привратник, таким образом, чтобьі! концьі трубок только вьіступали в полость желудка. Катетер, вніХходящий из привратника, ведет наружу через скрьтое отверстие в правой стенке брюшной полости. После полного промьівания (приблизительно 50-100мл) желудка непрерьшвно пропускают физиологический раствор Масії температурой 37"С (0,5мл/мин, рН 6,8-6,9; Вгип-Опію 1). Витекающий поток собирают (в мерньй цилиндр на 25мл) с интервалами по 15мин каждьй и определяют величину рН (рН-метр 632, стеклянньйй злектрод

ЕА 147; диаметр -5мм, МеймоНйт) и путем титрования вьіделившейся НСіІ относительно свежеприготовленного 0,01 н. раствора Маон до рн 7 (бозітаї 655 Меїопт).

Желудочную секрецию стимулируют путем непрерьівного внутривенного вливания пентагастрина из расчета мкг/кг (їх 1.65мл/ч)(Левая бедренная вена) приблизительно через ЗОмин после окончания операции (то есть, после определения 2 предварительньхх фракций) . Вещества, которье должнь! бьть проанализированьї, вводятся в двенадцатиперстную кишку в обьеме жидкости из расчета мл/кг через бомин после непрерьівного вливания пентагастрина.

Температуру тела поддерживают постоянной 37,8-38"С с помощью инфракрасного облучения и нагретьїх подушек (автоматический ступенчатьй контроль через ректальньйй температурньй датчик).

Доза, которая приводит к максимальному ингибированию кислотной секреции на 10095, показана в таблице.подушек (автоматический ступенчатьй контроль через ректальньйй температурньй датчик).

Доза, которая приводит к максимальному ингибированию кислотной секреции на 10095, показана в таблице.

ФОРМУЛЬ:

Бо сно

М щі В. ФІ; В.

М

Кк, М / я сн, кв

МАСО-К» МНСО-В. () (11)

СН.

Кк; щі, МУЖИК 1

М

АН МНСО-Вь (11) (М)

сна

СКУ» в. М

А та-СО-У - -сн,

Мн, (М) (М) сно

Кк,

Со»

М сНнА-хХ

АН МНСО-В. (Ми) (МТ)

Claims (7)

1. Имидазопиридиньі формульі І 0 дО 5. ВІ Ж и ух СНО Мн В | Ф где Но представляет собой метил или гидроксиметил, Ві представляєт собой Сі-4-алкил, Аг представляєт собой Сі-4-алкил, Аз представляет собой Сі-4-алюоксигруппу и фрагмент А представляеєт собой О (кислород) или Н, а также их соли.

2. МИмидазопиридинь!ї формульі І по пункту 1, отличающиеся тем, что Ко представляєт собой метал.

3. Имидазопиридинь! формуль; І по пункту 1, отличающиеся тем, что Ко представляет собой гидроксиметил.

4. Имидазопиридиньі! по пункту 1, отличающиеся тем, что их внібирают из группьї, включающей: З-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-2-метилимидазої|1, 2-а|пиридин, З-гидроксиметил-8-(2-метоксикарбониламино-б-метилбензилокси)-2-метилимидазо|1, 2 а|пиридин, 8-(2-метоксикарбониламино-б-метилбензилокси)-2, З-диметилимидазої1, 2-а| пиридин, 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-2,3-диметилимидазої|1,2-а|пиридин, 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-б-метилбензилокси)-2,3-диметилимидазої|1 2-а|пиридин, 8-(2-зтоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-2, З-диметилимидазої1, 2 а|пиридин, 8-(2-изобутилоксикарбониламино-б6-метилбензиламино)-2, З-диметилимидазої|1, 2-а|пиридин, 8-(2-изопропилоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-2, З-диметилимидазої 1, 2 ВІ пиридин, 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-3-гидроксиметил-2-метилимидазої|1, 2-а| пиридин и 8-(2-трет-бутоксикарбониламино-б-метилбензилокси)-З-гидроксиметил-2-метилимидазо|!, 2-афдпиридин, или их соли.

5. Имидазопиридинь! формульі І по пункту 1, отличающиеся тем, что их вьібирают из группьї, включающей: 8-(2-метоксикарбониламино-б-метилбензиламино)-2, З-диметилимидазої|1, 2-а| пиридин или его соль.

6. Фармацевтическая композиция, включающая активньй ингредиент и фармацевтически приемлемьїй носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит зффективное количество имидазопиридина формуль; І или его фармацевтически совместимую соль.

7. Соединение по пункту 1 и его фармакологически совместимье соли для использования при профилактике и лечений желудочно-кишечньх расстройств.