DE69823493T2

DE69823493T2 - Tetrahydropyridoverbindungen

Info

Publication number: DE69823493T2
Application number: DE69823493T
Authority: DE
Inventors: Wolfgang-Alexander Simon; Stefan Postius; Richard Riedel; Jörg Senn-Bilfinger; Gerhard Grundler
Original assignee: Nycomed GmbH
Current assignee: Takeda GmbH
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1998-03-19
Publication date: 2009-09-24
Anticipated expiration: 2018-03-20
Also published as: AU740578B2; CZ339799A3; CN1251102A; EE9900450A; CY2538B1; CU23088A3; ES2219890T3; IL131407A0; SK283288B6; TR199902257T2; SI0971922T1; NO994584D0; ID22718A; JP4138022B2; EA002402B1; BR9807883A; US6197783B1; NO994584L; JP2001518098A; RS49617B

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die in der pharmazeutischen Industrie als Wirkstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Bekannter technischer Hintergrund
Im U.S. Patent 4,468,400 werden tricyclische Imidazo[1,2-a]pyridine mit verschiedenen, an den Imidazopyridin-Grundkörper ankondensierten Ringsystemen beschrieben, die sich zur Behandlung peptischer Ulcuserkrankungen eignen sollen.
Beschreibung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder 1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeutet, oder worin R4a und R4b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder 1-4CAlkylcarbonyloxy bedeutet, oder worin R5a und R5b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen,
oder worin
einer der Substituenten R4a und R4b einerseits und einer der Substituenten R5a und R5b andererseits jeweils Wasserstoff bedeutet, und die jeweils anderen Substituenten gemeinsam einen Methylendioxyrest (-O-CH₂-O-) oder einen Ethylendioxyrest (-O-CH₂-CH₂-O-) bilden,
wobei R4a, R4b, R5a und R5b nicht gleichzeitig die Bedeutung Wasserstoff haben,
R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Trifluormethyl bedeutet und
R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
und ihre Salze.
1-4C-Alkyl steht für geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt der Butyl-, iso-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und der Methylrest. Bevorzugt ist der Methylrest.
Hydroxy-1-4C-alkyl steht für vorstehend genannte 1-4C-Alkylreste, die durch eine Hydroxygruppe substituiert sind. Beispielsweise seien der Hydroxymethyl-, der 2-Hydroxyethyl- und der 3-Hydroxypropylrest genannt. Bevorzugt ist der Hydroxymethylrest.
Halogen im Sinne der Erfindung ist Brom, Chlor und Fluor.
1-4C-Alkoxy steht für Reste, die neben dem Sauerstoffatom einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthalten. Beispielsweise seien genannt der Butoxy-, iso-Butoxy-, sec.-Butoxy-, tert.-Butoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- und bevorzugt der Ethoxy- und Methoxyrest.
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy steht für einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste, der durch einen weiteren 1-4C-Alkoxyrest substituiert ist. Beispielsweise genannt seien die Reste 2-(Methoxy)ethoxy (CH₃-O-CH₂-CH₂-O-) und 2-(Ethoxy)ethoxy (CH₃-CH₂-O-CH₂-CH₂-O-).
1-4C-Alkylcarbonyloxy steht für eine Carbonyloxygruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkylreste gebunden ist. Beispielsweise sei der Acetoxyrest (CH₃CO-O-) genannt.
1-4C-Alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der Methoxycarbonyl- (CH₃O-C(O)-) und der Ethoxycarbonylrest (CH₃CH₂O-C(O)-) genannt.
1-4C-Alkoxycarbonylamino steht für einen Aminorest, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxycarbonylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der Ethoxycarbonylamino- und der Meth-oxycarbonylaminorest genannt.
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonyl steht für eine Carbonylgruppe, an die einer der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxyreste gebunden ist. Beispielsweise seien der 2-(Methoxy)ethoxycarbonyl- (CH₃-O-CH₂CH₂-O-CO-) und der 2-(Ethoxy)ethoxycarbonylrest (CH₃CH₂-O-CH₂CH₂-O-CO-) genannt.
1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino steht für einen Aminorest, der durch einen der vorstehend genannten 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylreste substituiert ist. Beispielsweise seien der 2-(Methoxy)ethoxycarbonylamino- und der 2-(Ethoxy)ethoxycarbonylaminorest genannt.
Als Salze kommen für Verbindungen der Formel I – je nach Substitution – vor allem alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Als solche eignen sich wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze mit Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, D-Gluconsäure, Benzoesäure, 2-(4-Hydroxybenzoyl)-benzoesäure, Buttersäure, Sulfosalicylsäure, Maleinsäure, Laurinsäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Oxasäure, Weinsäure, Embonsäure, Stearinsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder 3-Hydroxy-2-naphthoesäure, wobei die Säuren bei der Salzherstellung – je nachdem, ob es sich um eine ein- oder mehrbasige Säure handelt und je nachdem, welches Salz gewünscht wird – im äquimolaren oder einem davon abweichenden Mengenverhältnis eingesetzt werden.
Pharmakologisch unverträgliche Salze, die beispielsweise bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen im industriellen Maßstab als Verfahrensprodukte zunächst anfallen können, werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.
Dem Fachmann ist bekannt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen als auch ihre Salze, wenn sie zum Beispiel in kristalliner Form isoliert werden, verschiedene Mengen an Lösungsmitteln enthalten können. Die Erfindung umfaßt daher auch alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Verbindungen der Formel I, sowie alle Solvate und insbesondere alle Hydrate der Salze der Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formel I besitzen drei Chiralitätszentren. Gegenstand der Erfindung sind alle acht denkbaren Stereoisomeren in jedem beliebigen Mischungsverhältnis zueinander, einschließlich der reinen Enantiomeren, die bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind.
Wenn einer der Substituenten R4a und R4b einerseits und einer der Substituenten R5a und R5b andererseits gemeinsam einen Methylendioxy- oder Ethylendioxyrest bilden, so stehen die beiden Substituenten, die den Methylen- oder Ethylendioxyrest bilden, bevorzugt cis-ständig zueinander.
Hervorzuhebende Verbindungen sind solche der Formel I, worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder worin R4a und R4b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder worin R5a und R5b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen,
wobei R4a, R4b, R5a und R5b nicht gleichzeitig die Bedeutung Wasserstoff haben,
R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet
und ihre Salze.
Eine hervorzuhebende Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel I*
worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
wobei R4a, R4b, R5a und R5b nicht gleichzeitig die Bedeutung Wasserstoff haben,
R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet
und ihre Salze.
Eine besonders hervorzuhebende Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel I*, worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4a Wasserstoff bedeutet,
R4b Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R5a Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet,
R5b Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet
und ihre Salze.
Eine bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung sind Verbindungen der Formel I*, worin
R1 1-4C-Alkyl bedeutet,
R2 1-4C-Alkyl bedeutet,
R3 Wasserstoff bedeutet,
R4a Wasserstoff bedeutet,
R4b Hydroxy bedeutet,
R5a Hydroxy bedeutet,
R5b Wasserstoff bedeutet,
R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und
R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet
und ihre Salze.
Folgende beispielhafte erfindungsgemäße Verbindungen seien anhand der allgemeinen Formel I* durch die Substituentenbedeutungen und durch die angegebenen Positionen für die Substituenten R3, R6 und R7 in der folgenden Tabelle 1 (Tab. 1) konkret genannt: Tab. 1
Fortsetzung Tab. 1
sowie die Salze der in Tabelle 1 genannten Verbindungen, wobei der Buchstabe ”0” (=Sauerstoff) zwischen R4a und R4b in Tabelle 1 für eine 7-Oxo-Verbindung steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können so, wie in den nachfolgenden Beispielen exemplarisch beschrieben, oder unter Anwendung analoger Verfahrensschritte ausgehend von entsprechenden Ausgangsverbindungen hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen sind bekannt oder sie können in analoger Weise wie die bekannten Verbindungen hergestellt werden.
Je nach Substitutionsmuster an den Positionen 7 und 8 (R4a/R4b bzw. R5a/R5b) können die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgehend von bekannten oder auf bekannte Weise herstellbaren (siehe z. B. EP-A-0 299 470 bzw. Kaminski et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892) N-geschützten 8-Amino-imidazo[1,2-a]pyridinen gemäß den folgenden Reaktionsschemata hergestellt werden: Schema 1:
Das N-geschützte (Piv steht hier wie in den folgenden Schemata für eine übliche Schutzgruppe, bevorzugt für die Pivaloylgruppe), in 7-Position deprotonierte 8-Amino-imidazo[1,2-a]pyridin wird mit Zimtaldehyd umgesetzt. Das Additionsprodukt wird zunächst oxydiert (z. B. mit Mangandioxid) und anschließend epoxidiert (z. B. mit Wasserstoffperoxid). Unter stark basischen und anschließend stark sauren Bedingungen erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppe und der Ringschluß. Die sich gewünschtenfalls anschließende Reduktion der Ketogruppe kann beispielsweise mit Natriumborhydrid vorgenommen werden.
Schema 2:
Anstelle der Epoxidierung gemäß Schema 1 wird unter stark sauren Bedingungen die Schutzgruppe abgespalten und der Ring geschlossen. Die sich gewünschtenfalls anschließende Reduktion zum Alkohol wird mittels Natriumborhydrid vorgenommen.
Schema 3:
Das vorstehende Schema steht beispielhaft für eine enantioselektive Synthese, wobei von den gleichen N-geschützten Imidazo[1,2-a]pyridinen wie in Schema 1 ausgegangen wird. Die Umsetzung dieser Imidazo[1,2-a]pyridine in deprotonierter Form mit enantiomerenreinen Dioxolanen führt zunächst zu einem Kondensationsprodukt, das unter stark sauren Bedingungen unter Abspaltung der Schutzgruppen cyclisiert werden kann. Die anschließende Reduktion der Ketogruppe mit Natriumborhydrid (siehe auch Schema 1) führt in über 90% Enantiomerenreinheit zu dem angegebenen Endprodukt.
Schema 4:
Ausgehend von den oben genannten 8-Amino-imidazo[1.2-a]pyridinen, werden die an der 8-Aminogruppe substituierten Verbindungen entweder durch Alkylierung mit geeigneten, Substituenten tragenden Alkylierungsmitteln (z. B. R8a = Wasserstoff, R8b = Halogen), oder durch reduktive Alkylierungen mit entsprechend substituierten Ketonen [R8a und R8b stehen gemeinsam für O (Sauerstoff)] unter Zuhilfenahme von Reduktionsmittel wie Natriumcyanoborhydrid erhalten und diese unter Basen- oder Säurekatalyse zu den cyclischen Ketonen ringgeschlossen, die ihrerseits durch geeignete chemische Transformationen (siehe z. B. Schemata 1 und 2) in die gewünschten Zielverbindungen überführt werden können. Nötigenfalls kann die Gruppe CO₂R vor der Cyclisierung auch zunächst reduziert (Aldehyd-Stufe) werden, wobei dann 7-Hydroxy-substituierte Derivate gebildet werden, die ihrerseits durch Oxidation/Reduktion in geeignete Zielverbindungen überführt werden können.
Schema 5:
In einer Variante des vorstehend in Schema 4 skizzierten Verfahrens mit R5a und R8a = H (Wasserstoff) und R5b und R8b = gemeinsam O (Sauerstoff) wird das 8-Amino-imidazo[1,2-a]pyridin zunächst mit Epoxyzimtsäureester-Derivaten unter regioselektiver Epoxidöffnung umgesetzt (A). Die Produkte werden unter aprotischen basischen Bedingungen cyclisiert (C). Alternativ dazu kann verseift und das freie Carbonsäurederivat sauer cyclisiert werden (D). In beiden Fällen kann man anschließend die Ketogruppe, wie in Schema 1 skizziert, beispielsweise mit Natriumborhydrid, zum Alkohol reduzieren (G). Setzt man das 8-Amino-imidazo[1,2-a]pyridin mit geschützten Epoxyzimtaldehyd-Derivaten um (B), lassen sich die Produkte nach Abspaltung der Acetalschutzgruppe sauer ringschließen (F). Ebenfalls ist eine Reduktion der Esterfunktion zum Aldehyd und eine saure Cyclisierung möglich (E). Sowohl die Reduktion der Ketofunktion als auch der Ringschluß auf der Aldehydstufe können enantioselektiv geführt werden, sodaß bei Verwendung der entsprechenden enantiomerenreinen Epoxyderivate eine enantioselektive Synthese möglich ist.
Schema 6:
In einer weiteren Variante des Schemas 4 ist vorstehend eine enantioselektive Synthese skizziert. Das Dihydroxyzimtsäurederivat wird an der benzylischen Position entweder direkt oder nach Einführung einer Schutzgruppe an der zweiten Hydroxygruppe aktiviert. Die so erhaltenen Produkte werden mit dem 8-Amino-imidazo[1,2-a]pyridin umgesetzt. Anschließend erfolgt der Ringschluß z. B. unter basischen Bedingungen. Der sich gewünschtenfalls anschließende Schritt (Reduktion) erfolgt analog Schema 3.
Schema 7:
8-Halo-imidazo[1,2-a]pyridine (X = Halogen) werden mit geeignet substituierten β-Phenyl-β-aminosäuren unter Schwermetallkatalyse (Pd bevorzugt) zu den substituierten Aminen umgesetzt, die ihrerseits gemäß Schema 4 cyclisiert werden. Anstelle der COOR-Gruppe kann (wie schon in Schema 4 erwähnt) auch die Aldehydgruppe, gewünschtenfalls in Form des Acetals zum Einsatz kommen. Y steht für H (Wasserstoff) bzw. für eine vor oder nach Ringschluß abspaltbare Schutzgruppe.
Schema 8:
Ausgehend von dem bekannten oder auf analoge Weise herstellbaren Imidazol wird der (gegebenenfalls unter Schutz der Hydroxygruppe) erfolgende Ringschluß durch das Vorliegen einer Enaminstruktur (Gleichgewicht!) begünstigt. Nach der Einführung der Doppelbindung durch Oxidation kann die Reduktion der Ketogruppe zum Alkohol wie in Schema 1 skizziert vorgenommen werden.
In den vorstehenden Schemata steht ”R” für 1-4C-Alkyl. Bei den beispielhaft erwähnten Estergruppen (-COOR bzw. -CO₂R) kann anstelle des Restes -OR auch eine andere Abgangsgruppe stehen bzw. anstelle der Estergruppe kann auch eine andere Gruppe stehen, die von ihrer Funktionalität her analog verwendet werden kann.
Verbindungen der Formel I, in denen R4a/R4b bzw. R5a/R5b 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder 1-4C-Alkylcarbonyloxy bedeuten, können durch übliche Derivatisierungsmaßnahmen, wie sie dem Fachmann vertraut sind (z. B. durch Alkylierung bzw. durch Acylierung) aus den entsprechenden Verbindungen, in denen R4a/R4b bzw. R5a/R5b die Bedeutung Hydroxy haben, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I, in denen R2 Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet bzw. die entsprechenden Ausgangsverbindungen der Schemata 1 bis 8 können aus den korrespondierenden Estern bzw. Aldehyden durch Reduktion, beispielsweise mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, in bekannter Weise hergestellt werden (siehe z. B. WO 94/18199 ). Gewünschtenfalls kann die Reduktion zur Hydroxy-1-4C-alkylgruppe gleichzeitig mit der Reduktion der Ketogruppe in Position 8 und insbesondere in Position 7 (R4a und R4b stehen gemeinsam für 0) erfolgen.
Die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Substanzen erfolgt in an sich bekannter Weise z. B. derart, daß man das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und den erhaltenen Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel umkristallisiert oder einer der üblichen Reinigungsmethoden, wie beispielsweise der Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial, unterwirft.
Salze erhält man durch Auflösen der freien Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschließend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Erhaltene Salze können durch Alkalisierung bzw. durch Ansäuern in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.
Die reinen Enantiomeren, insbesondere die reinen Enantiomeren der Formel I*, die bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind, können auf eine dem Fachmann vertraute Weise erhalten werden, beispielsweise durch enantioselektive Synthese (siehe z. B. Schema 3), durch chromatografische Auftrennung an chiralen Trennsäulen, durch Derivatisierung mit chiralen Hilfsreagenzien, anschließende Diastereomerentrennung und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppe, durch Salzbildung mit chiralen Säuren, anschließende Auftrennung der Salze und Freisetzung der gewünschten Verbindung aus dem Salz, oder durch (fraktionierte) Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel.
Weiterer Gegenstand der Erfindung sind die in den vorstehenden Schemata beschriebenen Verfahren sowie die Verfahrenszwischenprodukte, insbesondere jene Verfahrenszwischenprodukte der Schemata 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7, die vor dem Cyclisierungsschritt isoliert werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung ohne sie einzuschränken. Ebenso können weitere Verbindungen der Formel I, deren Herstellung nicht explizit beschrieben ist, in analoger oder in einer dem Fachmann an sich vertrauten Weise unter Anwendung üblicher Verfahrenstechniken hergestellt werden. Die Abkürzung min steht für Minute(n), h für Stunde(n) und ee für ”enantiomeric excess” (Enantiomeren-Überschuß).
Beispiele
Endprodukte
1. 2,3-Dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
Eine Lösung von 4,5 g 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylaminoimida-zo[1,2-a]pyridin in 30 ml Dioxan wird mit 20 ml konz. Salzsäure versetzt, 8 h unter Rückfluß gekocht, unter Kühlen mit 2N-Natronlauge auf pH 7,0 gestellt und dreimal mit 50 ml Essigester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Das verbleibende zähe Öl wird an Kieselgel mit Essigester/Petrolether (1:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden 2,6 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 138–40°C erhalten.
2. 9-(2-Chlorphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 80–2°C wird in 73%iger Ausbeute analog Beispiel 1 aus 7-[3-(2-Chlorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin erhalten.
3. 9-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 248–9°C wird in 41%iger Ausbeute analog Beispiel 1 aus 7-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin erhalten.
4. 9-(2-Trifluormethylphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 184–5°C wird in 41%iger Ausbeute analog Beispiel 1 aus 7-[3-(2-Trifluormethylphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin erhalten.
5. 7-Hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
Eine Suspension von 1 g 2,3-Dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on in 15 ml Methanol wird in kleinen Portionen mit 450 mg Natriumborhydrid bei Raumtemperatur versetzt. Die entstandene gelbliche Lösung wird 2 h gerührt und anschließend mit Eiswasser verdünnt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig kaltem 2-Propanol gewaschen. Es werden 800 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 210–12°C erhalten.
6. 9-(2-Chlorphenyl-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 150–2°C wird in 73%iger Ausbeute analog Beispiel 5 aus 9-(2-Chlorphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on erhalten.
7. 9-(2.6-Dichlorphenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 155–7°C wird in 72%iger Ausbeute analog Beispiel 5 aus 9-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on erhalten.
8. 9-(2-Trifluormethylphenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 145–7°C wird in 72%iger Ausbeute analog Beispiel 5 aus 9-(2-Trifluormethylphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on erhalten.
9. 8-Hydroxy-2.3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
Eine Lösung von 500 mg 2,3-Dimethyl-7-(2,3-epoxy-1-oxo-3-phenylpropyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin in 5 ml trockenem Ethanol wird unter kräftigem Rühren mit 95 mg Lithiumhydroxid versetzt und nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur im Eisbad auf 0°C gekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und mit wenig kaltem Ethanol gewaschen. Nach Trocknung im Hochvakuum wird der Feststoff in 5 ml 90%ige Schwefelsäure bei Raumtemperatur eingetragen und 1 h gerührt. Danach wird unter Eiskühlung mit 40%iger gekühlter Natronlauge neutralisiert. Der hierbei ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es werden 145 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 232–4°C erhalten.
10. 7,8-Dihydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
700 mg 8-Hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on werden in 15 ml Methanol suspendiert und unter Rühren portionsweise bei Raumtemperatur mit 200 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 2-stündigem Rühren wird auf 100 ml Eiswasser gegossen. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, kurz im Vakuum getrocknet und aus wenig 2-Propanol umkristallisiert. Es werden 500 mg der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 150–2°C erhalten.
11. (8R,9R)-2,3-Dimethyl-8-hydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on
10,8 g (24 mmol) 2,3-Dimethyl-7-[(2S,3R)-2,3-O-isopropyliden-phenyl-(3)-propanon-(1)-yl-(1)]-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin (ee > 95%, Daicel Chiralcel HPLC) werden in 50 ml 70%ige Schwefelsaure unter Eiskühlung während 4 min eingetragen. Dabei bildet sich eine Suspension, die nach 30 min in eine orange Lösung übergeht. Nach vollständiger Zugabe wird das Eisbad entfernt und bei Raumtemperatur weiter gerührt. Die Reaktionslösung wird nach 50 h auf Eiswasser gegeben und Dichlormethan zugesetzt, anschließend mit 6 N Natronlauge und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 8 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und mit wenig destilliertem Wasser gewaschen. Anschließend wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Vakuum-Rotationsverdampfer eingeengt. Der eingeengte Rückstand wird an Kieselgel (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 100/1) chromatographiert. Die Hauptfraktion wird eingeengt und mit Essigester versetzt, dabei kristallisiert die Titelverbindung als gelber Feststoff aus. Dieser Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum-Trockenschrank bei 50°C bis zur Massenkonstanz getrocknet. Es werden 4,22 g (57%, ee > 95%, Daicel Chiralcel HPLC) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 231–4°C erhalten.
12. (7R,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2h][1,7]naphthyridin
6 g (19,52 mmol) (8R,9R)-2,3-Dimethyl-8-hydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on (ee: > 90%, Daicel Chiralcel HPLC) werden in 60 ml Methanol suspendiert und im Methanol-Eis-Bad auf –5° bis 0°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird während 0,5 h Natriumborhydrid (0,81 g, 21,47 mmol) spatelweise zugesetzt (Gasentwicklung). Nach vollständiger Zugabe wird weitere 10 min gerührt und anschließend am Vakuum-rotationsverdampfer bei Badtemperatur 40°C eingeengt. Der erhaltene ölige Rückstand wird in destilliertem Wasser aufgenommen und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und mit wenig Wasser gewaschen, anschließend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird am Vakuum-Rotationsverdampfer eingeengt mit Aceton koevaporiert, dabei kristallisiert die Titelverbindung aus. Der Niederschlag wird filtriert, mit Aceton gewaschen und bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Massenkonstanz getrocknet. Man erhält 5,15 g (85,3%, ee > 90%, Daicel Chiralcel HPLC) der Titelverbindung als farbloses Kristallisat vom Schmelzpunkt 206–9°C.
13. (7S,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
2 g der Mutterlauge des Beispiels 12 werden an Kieselgel chromatografiert (Fließmittel: Essigester/Methanol 19/1) und ergeben 0,35 g der Titelverbindung als Öl, das nach Zugabe von Essigester kristallisiert. Schmelzpunkt: 199–200°C (Essigester).
14. (8R,9R)-3-Formyl-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
1 g (8R,9R)-8-Hydroxy-2,3-dimethyl-7-oxo-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin wird in 20 ml getrocknetem Chloroform gelöst, und 5 g Kaliumpermanganat werden zugefügt. Nach 40tägigem Rühren der Reaktionsmischung bei Raumtemperatur werden die Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal an Kieselgel chromatografiert (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 13/1) und ergibt 0,07 g der Titelverbindung als halbfesten Stoff.
15. (7R,8R,9R)-3-Hydroxymethyl-7,8-dihydroxy-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
0,07 g (8R,9R)-3-Formyl-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin werden in 5 ml trockenem Methanol gelöst, und 0,1 g Natriumborhydrid wird zugefügt. Die Mischung wird 30 min gerührt und im Vakuum eingeengt. Der ölige Rückstand wird zwischen Wasser und Chloroform verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird durch flash-Chromatografie an Kieselgel gereinigt (Fließmittel: Dichlormethan/Methanol 9/1) und ergibt 0,05 g der Titelverbindung als halbfesten Stoff.
1H-NMR (CD3OH, 400 MHz) δ = 1.90 (s, 3H, 2-CH3), 3.87 (dd, J8,9 = 9.5 Hz, J8,7 = 8.0 Hz, 1H, 8-H), 4.45 (d, J9,8 = 9.4 Hz, 1H, 9-H), 4.79 (bs, 2H, 3-CH2), 5.42 (d, J7,8 = 8.0 Hz, 1H, 7-H), 7.03 (d, J6,5 = 6.9 Hz, 1H, 6-H), 7.35 – 7.42 (m, 3H 9-Ph), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H, 9-Ph), 7.77 (d, J5,6 = 7.0 Hz, 1H, 5-H).
16. (7S,8R,9R)-7,8-Isopropylidenedioxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin
0,3 g (7S,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin werden in 5 ml trockenem Aceton und 10 ml trockenem N,N-Dimethylformamid gelöst. 2,2-Dimethoxypropan (20 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,68 g) werden zugesetzt, und die Mischung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel chromatografiert (Fließmittel: Essigester/Methanol 20/1) und ergibt 0,2 g der Titelverbindung als farblose Nadeln. Schmelzpunkt: 231–232°C (Zersetzung, Diethylether).
Ausgangsverbindungen
A. 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
Methode A
a) 7-Tributylstannyl-2,3-dimethyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
Eine Lösung von 1 g 2,3-Dimethyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin in 40 ml Diethylether wird bei –78°C tropfenweise mit 8 ml einer 1,5 molaren Lösung von t-Butyllithium in n-Pentan versetzt. Das Gemisch wird 15 min gerührt und anschließend mit 3,3 ml Tri-n-butylzinnchlorid versetzt. Danach läßt man die Innentemperatur auf Raumtemperatur ansteigen, gießt auf Eiswasser, extrahiert dreimal mit Essigester, wäscht die vereinigten Extrakte mit wenig Wasser, trocknet über Kaliumcarbonat, zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und chromatographiert das erhaltene Öl an Kieselgel mit Essigester/Petrolether (1:3) als Elutionsmittel. Es werden 1,3 g 7-Tributylstannyl-2,3-dimethyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin als zähes Öl erhalten.
b) 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
Eine Lösung von 1 g 7-Tributylstannyl-2,3-dimethyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin in 15 ml Tetrahydrofuran wird nacheinander mit 85 mg Lithiumchlorid, 60 mg Bis-(acetonitril)-palladium-(II)-chlorid und 340 mg Zimtsäurechlorid versetzt. Das Gemisch wird 3 h bei 60°C gerührt. Der gelbliche Niederschlag wird nach dem Abkühlen auf 0°C abgesaugt und mit wenig Tetrahydrofuran und Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 720 mg der Titelverbindung als Hydrochloridsalz vom Schmelzpunkt 263–5°C (unter Zersetzung) erhalten.
Methode B
a) 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-hydroxy-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
Eine stark gerührte Lösung von 41 g 8-Pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin wird bei –78°C unter Argon-Schutzgas mit 320 ml einer käuflichen, 1,5 molaren Lösung von t-Butyllithium in n-Pentan tropfenweise so versetzt, daß die Temperatur nicht über –70°C steigt. Nach weiteren 15 min Rührens bei –78°C wird eine Lösung von 61 g Zimtaldehyd in 50 ml trockenem Diethyl-ether eingetropft (Innentemperatur < –68°C). Anschließend läßt man auf Raumtemperatur erwärmen, gießt vorsichtig auf Eiswasser, extrahiert dreimal mit insgesamt 500 ml Essigester, wäscht die rötlich gefärbte, organische Phase mit destilliertem Wasser, trocknet über Natriumsulfat und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Die verbleibende, gelbliche Suspension wird mit Diethylether versetzt. Die anfallenden Kristalle werden abgesaugt. Man erhält 30 g 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-hydroxy-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin vom Schmelzpunkt 194–5°C.
b) 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
Eine Lösung von 35,5 g 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-hydroxy-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin in 900 ml Trichlormethan wird mit 60 g Mangandioxid versetzt und 20 h kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird filtriert, das Filtrat im Vakuum bis zur Trockene eingeengt und das erhaltene Öl mit wenig Diisopropylether versetzt. Die hierbei erhaltenen Kristalle werden abgesaugt. Man erhält 31,5 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 108–10°C.
B. 7-[3-(2-Chlorphenyl)-1-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 158–60°C wird in 42%iger Ausbeute als Hydrochlorid analog Beispiel A, Methode A, durch entsprechende Umsetzung mit 2-Chlorzimtsäurechlorid erhalten.
C. 7-[3-(2,6-Dichlorphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 218–19°C wird in 51%iger Ausbeute als Hydrochlorid analog Beispiel A, Methode A, durch entsprechende Umsetzung mit 2,6-Dichlorzimtsäurechlorid erhalten.
D. 7-[3-(2-Trifluormethylphenyl)-1-oxo-2-propenyl]-8-pivaloylamino-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridin
Die Titelverbindung vom Schmelzpunkt 206–8°C wird in 12%iger Ausbeute als Hydrochlorid analog Beispiel A, Methode A, durch entsprechende Umsetzung mit 2-Trifluormethylzimtsäurechlorid erhalten.
E. 2,3-Dimethyl-7-(2,3-epoxy-1-oxo-3-phenylpropyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
Ein Gemisch aus 4 g 2,3-Dimethyl-7-(3-phenyl-1-oxo-2-propenyl)-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin in 60 ml Aceton und 400 mg Natriumhydroxid in 12 ml Wasser wird unter kräftigem Rühren bei 30°C tropfenweise mit 5,6 ml käuflichem, 30%igem wäßrigem Wasserstoffperoxid versetzt (20 min). Nach weiterem 30-minütigen Rühren bei 30°C wird auf 0°C abgekühlt und mit einer Mischung aus 60 ml Wasser, 13 g Natriumthiosulfat und 30 ml Essigester versetzt. Nach Phasentrennung wird die wäßrige Phase mit 20 ml Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit wenig Wasser gewaschen und über Kaliumkarbonat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird das verbleibende Öl im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 4 g der Titelverbindung als amorphe Masse.
F. 2,3-Dimethyl-7-[(2S,3R)-2,3-O-isopropyliden-phenyl-(3)-propanon-(1)-yl-(1)]-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin
60 g (0,245 mol) 2,3-Dimethyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridin werden unter Feuchtigkeitsauschluß und unter einer Argonathmospäre in 1,5 l wasserfreiem Diethylether gelöst und auf –75°C abgekühlt. Mittels flex-needle werden 408 ml (0,612 mol) tert.-Buthyllithium Lösung (1,5 M in n-Pentan) so zugetropft, daß die Temperatur –65°C nicht übersteigt (30 min). Es bildet sich eine rote Suspension. Nach vollständiger Zugabe wird die Suspension bei –75°C weitere 30 min gerührt. Dann wird während 30 min 1/3 einer Lösung aus 145 g (2S,3R)-2,3-O-Isopropyliden-phenyl-(3)-propionsäuremethylester (ee: 99,05%, Daicel Chiralcel HPLC) in 150 ml absolutem THF langsam bei einer Temperatur unterhalb –65°C zugetropft. Anschließend wird die Restmenge zügig zugetropft (5 min), wobei ein Temperaturanstieg auf –60°C erfolgt. Nach beendeter Zugabe wird das Kältebad entfernt. Bei Erreichen einer Innentemperatur von –30°C werden 20 ml Methanol zugegeben und bei einer Innentemperatur von 0°C werden 200 ml destilliertes Wasser hinzugefügt. Die wässrige Phase wird im Scheidetrichter abgetrennt, die organische Phase fünfmal mit je 100 ml destilliertem Wasser gewaschen, anschließend die organische Phase dreimal mit 10%iger Schwefelsäure (200 ml, 50 ml, 50 ml) extrahiert. Die schwefelsauren Phasen werden vereint, mit 200 ml Dichlormethan versetzt und mit 10 N Natronlauge unter Eiskühlung und kräftigem Rühren auf pH 2,3 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Phasen werden zweimal mit wenig destilliertem Wasser gewaschen. Anschließend wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum das Lösungsmittel vollständig abgezogen. Man erhält ein braunes Öl, welches mit 50 ml Diethylether versetzt wird. Nach Animpfen entstehen Kristalle, die nach Stehen über Nacht abfiltriert und mit Diethylether gewaschen werden. Man erhält nach Trocknen im Vakuum 57,7 g (52,5%, ee > 99%, Daicel Chiralcel HPLC) der Titelverbindung als hellgelbes Pulver vom Schmelzpunkt 76–80°C.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Sie weisen insbesondere eine ausgeprägte Magensäuresekretionshemmung und eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern, insbesondere Menschen, auf. Hierbei zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen durch eine hohe Wirkungsselektivität, eine vorteilhafte Wirkungsdauer, eine besonders gute enterale Wirksamkeit, das Fehlen wesentlicher Nebenwirkungen und eine große therapeutische Breite aus.
Unter ”Magen- und Darmschutz” wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z. B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentös bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen (z. B. Helicobacter pylori), Bakterientoxine, Medikamente (z. B. bestimmte Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z. B. Ethanol), Magensäure oder Streßsituationen verursacht werden können.
In ihren ausgezeichneten Eigenschaften erweisen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen an verschiedenen Modellen, in denen die antiulcerogenen und die antisekretorischen Eigenschaften bestimmt werden, überraschenderweise den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen deutlich überlegen. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze für den Einsatz in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Magens und/oder Darms verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Anwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten eingesetzt werden.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehend genannten Krankheiten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder ihre pharmakologisch verträglichen Salze enthalten.
Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen pharmakologisch wirksamen Verbindungen (= Wirkstoffe) entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Pflastern (z. B. als TTS), Emul sionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 95% beträgt und wobei durch die entsprechende Wahl der Hilfs- und Trägerstoffe eine auf den Wirkstoff und/oder auf den gewünschten Wirkungseintritt genau angepaßte galenische Darreichungsform (z. B. eine Retardform oder eine magensaftresistente Form) erzielt werden kann.
Welche Hilfs- bzw. Trägerstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tablettenhilfsstoffen und anderen Wirkstoffträgern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder insbesondere Permeationspromotoren und Komplexbildner (z. B. Cyclodextrine) verwendet werden.
Die Wirkstoffe können oral, parenteral oder percutan appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von etwa 0,01 bis etwa 20, vorzugsweise 0,05 bis 5, insbesondere 0,1 bis 1,5 mg/kg Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Wirkstoffe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Sollen die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder ihre Salze zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen enthalten. Beispielsweise seien genannt: Tranquilizer (beispielsweise aus der Gruppe der Benzodiazepine, z. B. Diazepam), Spasmolytika (z. B. Bietamiverin oder Camylofin), Anticholinergica (z. B. Oxyphencyclimin oder Phencarbamid), Lokalanaesthetika (z. B. Tetracain oder Procain), gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosäuren.
Hervorzuheben ist in diesem Zusammenhang insbesondere die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit Pharmaka, die die Säuresekretion hemmen, wie beispielsweise H2-Blockern (z. B. Cimetidin, Ranitidin), H+/K+-ATPase-Hemmstoffen (z. B. Omeprazol, Pantoprazol), oder ferner mit sogenannten peripheren Anticholinergika (z. B. Pirenzepin, Telenzepin) sowie mit Gastrin-Antagonisten mit dem Ziel, die Hauptwirkung in additivem oder überadditivem Sinn zu verstärken und/oder die Nebenwirkungen zu eliminieren oder zu verringern, oder ferner die Kombination mit antibakteriell wirksamen Substanzen (wie z. B. Cephalosporinen, Tetracyclinen, Penicillinen, Makroliden, Nitroimidazolen oder auch Wismutsalzen) zur Bekämpfung von Helicobacter pylori. Als antibakteriell wirksame Kombinationspartner seien beispielsweise Mezlocillin, Ampicillin, Amoxicillin, Cefalothin, Cefoxitin, Cefotaxim, Imipenem, Gentamycin, Amikacin, Erythromycin, Ciprofloxacin, Metronidazol, Clarithromycin, Azithromycin sowie Kombinationen davon (z. B. Clarithromycin + Metronidazol) genannt.
Pharmakologie
Die ausgezeichnete Magenschutzwirkung und die magensäuresekretionshemmende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Untersuchungen an tierexperimentellen Modellen nachgewiesen werden. Die in dem nachstehend aufgeführten Modell untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen sind mit Nummern versehen worden, die den Nummern dieser Verbindungen in den Beispielen entsprechen.
Prüfung der sekretionshemmenden Wirkung am perfundierten Rattenmagen
In der folgenden Tabelle A ist der Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen nach intravenöser Gabe auf die durch Pentagastrin stimulierte Säuresekretion des perfundierten Rattenmagens in vivo dargestellt. Tabelle A

Nr. Dosis (μmol/kg) i. v. Hemmung der Säureausscheidung (%)

5 3 100

6 3 100

10 3 100

12 3 100

13 3 100
Methodik
Narkotisierten Ratten (CD-Ratte, weiblich, 200–250 g; 1,5 g/kg i. m. Urethan) wurde nach Tracheotomie das Abdomen durch einen medianen Oberbauchschnitt eröffnet und ein PVC-Katheter transoral im Ösophagus sowie ein weiterer via Pylorus derart fixiert, daß die Schlauchenden eben noch in das Magenlumen hineinragten. Der aus dem Pylorus führende Katheter führte über eine seitliche Öffnung in der rechten Bauchwand nach außen.
Nach gründlicher Spülung (ca. 50–100 ml) wurde der Magen mit 37°C warmer physiologischer NaCl-Lösung kontinuierlich durchströmt (0,5 ml/min, pH 6,8–6,9; Braun-Unita I). In dem jeweils im 15 Minutenabstand aufgefangenen Effluat wurde der pH-Wert (pH-Meter 632, Glaselektrode EA 147; ϕ = 5 mm, Metrohm) sowie durch Titration mit einer frisch zubereiteten 0,01 N NaOH-Lösung bis pH 7 (Dosimat 665 Metrohm) die sezernierte HCl bestimmt.
Die Stimulation der Magensekretion erfolgte durch Dauerinfusion von 1 μg/kg (= 1,65 ml/h) i. v. Pentagastrin (V. fern. sin.) ca. 30 min nach Operationsende (d. h. nach Bestimmung von 2 Vorfraktionen). Die zu prüfenden Substanzen wurden intravenös in 1 ml/kg Flüssigkeitsvolumen 60 min nach Beginn der Pentagastrin-Dauerinfusion verabreicht.
Die Körpertemperatur der Tiere wurde durch Infrarot-Bestrahlung und Heizkissen (automatische, stufenlose Regelung über rektalen Temperaturfühler) auf konstant 37,8–38°C gehalten.

Claims

Verbindung der Formel I
worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff oder Halogen bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder 1-4CAlkylcarbonyloxy bedeutet, oder worin R4a und R4b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxy oder 1-4CAlkylcarbonyloxy bedeutet, oder worin R5a und R5b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, oder worin einer der Substituenten R4a und R4b einerseits und einer der Substituenten R5a und R5b andererseits jeweils Wasserstoff bedeutet, und die jeweils anderen Substituenten gemeinsam einen Methylendioxyrest (-O-CH₂-O-) oder einen Ethylendioxyrest (-O-CH₂-CH₂-O-) bilden, wobei R4a, R4b, R5a und R5b nicht gleichzeitig die Bedeutung Wasserstoff haben, R6 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl, 1-4C-Alkoxy, 1-4C-Alkoxycarbonylamino, 1-4C-Alkoxy-1-4C-alkoxycarbonylamino oder Trifluormethyl bedeutet und R7 Wasserstoff, Halogen, 1-4C-Alkyl oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder ihre Salze.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder worin R4a und R4b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, oder worin R5a und R5b gemeinsam für O (Sauerstoff) stehen, wobei R4a, R4b, R5a und R5b nicht gleichzeitig die Bedeutung Wasserstoff haben, R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet oder ihre Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Formel I*
worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxy-1-4C-alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, einer der Substituenten R4a und R4b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, einer der Substituenten R5a und R5b Wasserstoff und der andere Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, wobei R4a, R4b, R5a und R5b nicht gleichzeitig die Bedeutung Wasserstoff haben, R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet oder ihre Salze.
Verbindung der Formel I* gemäß Anspruch 3, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl oder Hydroxymethyl bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4a Wasserstoff bedeutet, R4b Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R5a Wasserstoff, Hydroxy oder 1-4C-Alkoxy bedeutet, R5b Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet oder ihre Salze.
Verbindung der Formel I* gemäß Anspruch 3, worin R1 1-4C-Alkyl bedeutet, R2 1-4C-Alkyl bedeutet, R3 Wasserstoff bedeutet, R4a Wasserstoff bedeutet, R4b Hydroxy bedeutet, R5a Hydroxy bedeutet, R5b Wasserstoff bedeutet, R6 Wasserstoff, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet und R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet und ihre Salze.
Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 7,8-Dihydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin, 2,3-Dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on, 9-(2-Chlorphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on, 9-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on, 9-(2-Trifluormethylphenyl)-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on, 7-Hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin, 9-(2-Chlorphenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin, 9-(2,6-Dichlorphenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin, 9-(2-Trifluormethylphenyl)-7-hydroxy-2,3-dimethyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin 8-Hydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin-7-on, (7S,8R,9R)-2,3-Dimethyl-7,8-dihydroxy-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin, (8R,9R)-3-Formyl-8-hydroxy-2-methyl-7-oxo-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin, (7R,8R,9R)-3-Hydroxymethyl-7,8-dihydroxy-2-methyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin und (7S,8R,9R)-7,8-Isopropylidenedioxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin, oder ein Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 6 mit 9R-Konfiguration, oder ein Salz davon.
Verbindung nach Anspruch 1 mit der chemischen Bezeichnung (7R,8R,9R)-7,8-Dihydroxy-2,3-dimethyl-9-phenyl-7,8,9,10-tetrahydro-imidazo[1,2-h][1,7]naphthyridin, oder ein Salz davon.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und/oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 und ihren pharmakologisch verträglichen Salzen zur Herstellung von Arzneimitteln für die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten.