RO117917B1 - Derivati de imidazopiridina, procedee de obtinere si produs medicamentos - Google Patents
Derivati de imidazopiridina, procedee de obtinere si produs medicamentos Download PDFInfo
- Publication number
- RO117917B1 RO117917B1 RO95-01468A RO9501468A RO117917B1 RO 117917 B1 RO117917 B1 RO 117917B1 RO 9501468 A RO9501468 A RO 9501468A RO 117917 B1 RO117917 B1 RO 117917B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- general formula
- pyridine
- derivatives
- dimethylimidazo
- methylbenzylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 11
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-ethoxycarbonylamino-6-methylbenzylamino Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- WWRSOVXBUFFYBM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C WWRSOVXBUFFYBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- VWPNBQDWERFBIM-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C VWPNBQDWERFBIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VECCOXCRIPYVJE-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[[[3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2CO VECCOXCRIPYVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNFLQNUNLQJDOI-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound CC(C)COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C JNFLQNUNLQJDOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- HJDYVEQSHXDWJY-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[[3-(hydroxymethyl)-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2CO HJDYVEQSHXDWJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DZPWPFBNWCELPZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C DZPWPFBNWCELPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Inorganic materials [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound NC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 RTUABNJRTRJMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGELEVVADVMARE-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=CN2C(C=O)=C(C)N=C21 PGELEVVADVMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGDXYOKSBKQFSP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-ol Chemical compound OC1=CC=CN2C(C)=C(C)N=C21 WGDXYOKSBKQFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 8-amino-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=CC=CN2C(C=O)=C(C)N=C21 UMCPUFWAETWATC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- UCEMDZZFZIWBPW-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(bromomethyl)-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CBr UCEMDZZFZIWBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZQTVUWEPPDOKK-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[[(2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C NZQTVUWEPPDOKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHWRJQJJSOOFHQ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CNC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C=O XHWRJQJJSOOFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSAAFXQLCANFOF-UHFFFAOYSA-N n-[(2-amino-6-methylphenyl)methyl]-2,3-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1N FSAAFXQLCANFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 2
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DASHHAJXFSJHIG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(chloromethyl)-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1CCl DASHHAJXFSJHIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXERDTFYCTWVQT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C VXERDTFYCTWVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZASAARKTXQHJG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)amino]methyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound C=1C=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1NC(=O)OC(C)(C)C HZASAARKTXQHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDBUUJWLSNGDMB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-n-[(2-methyl-6-nitrophenyl)methyl]imidazo[1,2-a]pyridin-8-amine Chemical compound C=1C=CN2C(C)=C(C)N=C2C=1NCC1=C(C)C=CC=C1[N+]([O-])=O KDBUUJWLSNGDMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCBNKPLHKEZOG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-methyl-3-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1CCl MNCBNKPLHKEZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethylamino]-2-phenylacetic acid 3-methylbutyl ester Chemical compound CCN(CC)CCNC(C(=O)OCCC(C)C)C1=CC=CC=C1 RYOOHIUJEJZCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 BWMDUDCGBRNUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTKFVVUIHSSBCW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-8-phenylmethoxyimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=CC=CC=C1 ZTKFVVUIHSSBCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAIRTVZAAFZBMR-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxyacetic acid Chemical compound CC(C)OCC(O)=O OAIRTVZAAFZBMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURWNVPUBBBGPY-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-amino-6-methylphenyl)methoxy]-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound C=1C=CN2C(C=O)=C(C)N=C2C=1OCC1=C(C)C=CC=C1N BURWNVPUBBBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000699 Bacterial toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021022 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010020601 Hyperchlorhydria Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZURDIGGQEBJLQG-UHFFFAOYSA-M [Cl+].[O-]C=O Chemical group [Cl+].[O-]C=O ZURDIGGQEBJLQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000688 bacterial toxin Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N bietamiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OCCN(CC)CC)N1CCCCC1 JGTJANXYSNVLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005242 camylofin Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N hexane-2,5-diol Chemical compound CC(O)CCC(C)O OHMBHFSEKCCCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052806 inorganic carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001853 inorganic hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDQNBWFURXUSAJ-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(chloromethyl)-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1CCl BDQNBWFURXUSAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOOFTPXDZIPRP-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[(3-formyl-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)oxymethyl]-3-methylphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1COC1=CC=CN2C1=NC(C)=C2C=O WUOOFTPXDZIPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] n,n-diphenylcarbamothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 BZGIPVGCJGXQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Inventia se refera la derivati de imidazopiridina cu formula generala I: in care R0 reprezinta metil sau hidroximetil, R1 este 1-4C-alchil, R2 este 1-4C-alchil, R3 reprezinta 1-4C-alcoxi, iar A este oxigen sau NH, precum si la sarurile acestor derivati. Derivatii se obtin prin doua variante de procedeu si pot fi folositi ca substante active in componenta unor produse medicamentoase destinate prevenirii si tratamentului bolilor gastrointestinale.
Description
Invenția se referă la derivați de imidazopiridină utilizați în industria farmaceutică ca substanțe active în componența unor preparate farmaceutice, precum și la procedee de obținere a acestor derivați.
Sunt cunoscuți derivați de imidazo (1,2-a) piridine, care au în poziția 8 un substituent arii, care este de preferință, un radical fenil, tionil sau piridil sau un radical fenil care este substituit cu clor, fluor, metil, tert-butil, trifluorometil, metoxi sau ciano (cerere de brevet european EP-A-0033094). Radicalii arii menționați, în mod special, prezentați în cererea de brevet european EP-A-0 033094 sunt radicali fenil, o- sau p-fluorofenil, p-cloro-fenil și 2,4,6trimetilfenil. Dintre acești radicali, radicalii fenil, o - sau p - fluorofenil și 2,4,6 - trimetilfenil sunt în mod particular preferați. în cererile de brevet european EP-A-0204285, EP-A0228006, EP-A-0268989 și EP-A- 0308917 se descriu imidazo (1,2-a)piridine care au în poziția 3 un radical alifatic nesaturat, în particular un radical alchinil (substituent). în cererea de brevet european EP- A-0226890 sunt descrise imidazo(1,2-a)piridine substituite în poziția 8 cu un radical alchenil, alchil sau cicloalchilalchil.
Derivații de piridină menționați se obțin prin procedee uzuale.
Derivații de imidazopiridină, conform invenției, prezintă structura generală corespunzătoare formulei generale I:
în care: RO reprezintă metil sau hidroximetil, R, este 1 - 4C - alchil, R2 este 1 - 4C - alchil, R3 reprezintă 1- 4C -alcoxi, iar A este oxigen sau NH și acești derivați se prezintă și sub formă de săruri.
Procedeul de obținere a derivaților de imidazopiridină, conform invenției, în cazul, în care semnificația RO din formula generală I, reprezintă hidroximetil, constă în aceea că, compușii a căror structură este corespunzătoare formulei generale II:
(H) în care: R,, R2, R3 și A au semnificațiile din formula generală I, se supun unei reacții de reducere.
RO 117917 Β1
O variantă de procedeu de obținere a derivaților, conform invenției, în care semnificația RO din formula generală I reprezintă metil, constă în aceea că, compuși cu structura corespunzătoare formulei generale III: 50
(III) în care: R., și A au semnificațiile din formula generală I, reacționează cu compuși a căror structură este corespunzătoare formulei generale IV:
(IV) în care: R2 și R3 au semnificațiile din formula generală I și X reprezintă o grupă scindabilă. în cazul în care semnificația RO din formula generală I reprezintă metil, procedeul de obținere a derivaților, conform invenției, constă în aceeea că, compușii cu structura corespunzătoare formulei generale V:
(V) în care: Rn R2, și A au semnificațiile din formula generală I, reacționează cu compuși a căror structură este corespunzătoare formulei generale VI:
R3-CO-Y (VI) în care: R3 are semnificația din formula generală I, iar Y este o grupă scindabilă. 85
Produsul medicamentos, conform invenției, este constituit din 0,1...95% derivat cu formula generală I sau dintr-o sare a acestui derivat ca substanță activă în asociere cu substanțe adjuvante acceptabile din punct de vedere farmaceutic și este utilizat în prevenirea și tratamentul bolilor gastrointestinale.
Așa cum s-a specificat mai sus, invenția se referă la derivați cu formula generală I 90 în care, RO înseamnă metil sau hidroximetil, Ρή înseamnă 1- 4C- alchil, R2 înseamnă 1-4Calchil, R3 înseamnă 1-4C-alcoxi și A reprezintă O sau NH. De asemenea, invenția se referă și la sărurile acestor derivați.
-4C-alchil reprezintă radicali alchil cu catenă liniară sau ramificată. Exemple care pot fi menționate sunt radicalii butii, izo-butil, sec-butil, terț-butil, propil, izopropil, etil și, în 95 particular, radicalul metil.
RO 117917 Β1
1-4C-alcoxi reprezintă un atom de oxigen la care este legat unul dintre radicalii 1-4Calchil menționați mai sus. Radicalul metoxi este preferențial.
Sărurile corespunzătoare derivaților cu formula generală I sunt, de preferință, săruri de adiție acide. în particular pot fi menționate sărurile compatibile din punct de vedere farmaceutic ale acizilor organici și anorganici în mod obișnuit utilizate în tehnologia farmaceutică. Sărurile incompatibile din punct de vedere farmaceutic, care, de exemplu, pot fi, inițial obținute prin procedeele de preparare a derivaților, conform invenției, pe scară industrială, sunt transformate în săruri compatibile din punct de vedere farmaceutic prin metode cunoscute persoanelor de specialitate în domeniu. Sunt indicate sărurile acide de adiție solubile sau insolubile în apă, cu acizi aleși, de exemplu, dintre: acid clorhidric, acid bromhidric, acid fosforic, acid azotic, acid sulfuric, acid acetic,acid citric, acid D-gluconic, acid benzoic, acid 2-(4-hidroxibenzoil)benzoic, acid butiric, acid sulfosalicilic, acid maleic, acid lauric, acid malic, acid fumărie, acid succinic, acid oxalic, acid tartric, acid embonic, acid stearic, acid toluensulfonic, acid metan sulfonic și acid 3-hidroxi-2-naftoic, acizii fiind folosiți la prepararea sărurilor într-un raport cantitativ echimolar sau diferit după cum acidul este mono- sau polibazic și, în funcție, de sarea solicitată. Exemple de derivați preferați care pot fi menționați sunt: 3-hidroximetil-8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2-metilimidazo(1,2-
a)piridină;3-hidroximetil-8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenziloxi)-2-metilimidazo(1,2-
a)piridină; 8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină și 8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenziloxi)-2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină și sărurile acestora.
Procedeul de obținere a derivaților, conform invenției, cuprinde:
a) pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care, RO înseamnă hidroximetil, reducerea compușilor cu formula generală II, în care, R^ R2, R3 și A au semnificațiile mai sus menționate, sau cuprinde;
b) pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care, RO înseamnă metil, reacția compușilor cu formula generală III, în care R, și A au semnificațiile mai sus menționate, cu compuși cu formula generală IV, în care, R2 și R3 au semnificațiile mai sus menționate și X înseamnă o grupare scindabilă sau cuprinde:
c) pentru prepararea compușilor cu formula generală I, în care, RO înseamnă metil, reacția compușilor cu formula generală V, în care, Rv R2 și A au semnificațiile mai sus menționate, cu compuși cu formula generală VI, în care, R3 are aceeași semnificație mai sus precizată, iar y înseamnă o grupare scindabilă, adecvată.
Dacă se consideră necesar, procedeul, conform invenției, cuprinde o transformare ulterioară a derivaților care rezultă, în sărurile acestora, sau cuprinde, dacă se dorește, scindarea derivaților cu formula generală I din sărurile rezultate ale acestor derivați cu formula generală I. Reducerea derivaților cu formula generală II se realizează într-un mod în sine cunoscut persoanelor de specialitate în domeniu. Procedeul are loc în solvenți inerți, de exemplu, în alcooli alifatici inferiori, prin utilizarea unor hidruri adecvate așa cum sunt, de exemplu, borohidrură de sodiu, și dacă se dorește cu adiție de apă. Reacția derivaților având formula generală III cu compușii având formula generală IV se efectuează în condiții prestabilite. O grupare adecvată de scindare este, de exemplu, un atom de halogen (de preferință, clor sau brom) sau o grupare metansulfoniloxi. Reacția este efectuată în mod avantajos în prezența unei baze (de exemplu, un hidroxid anorganic: hidroxid de sodiu) sau în prezența unui carbonat anorganic (carbonat de potasiu) sau în prezența unei baze azotată, organică, așa cum sunt: trietilamină, piridină, colidin sau 4-dimetilaminopiridină), desfășurarea reacției fiind favorizată de adiția unor catalizatori (iodura alcalină sau bromura de tetrabutilamoniu). Reacția compușilor cu formula generală VI este, de asemenea, realizată într-un mod prestabilit așa cum se procedează pentru prepararea uretanilor aromatici, de preferință, prin reacția
RO 117917 Β1 compușilor cu formula generală V cu formiați de halogen (y = halogen, formiați de clor), în solvenți inerți, reacția desfășurându-se în mod avantajos în prezența unui agent ce leagă acidul (acceptor de proton). Ca acceptori de proton pot fi menționați, de exemplu, carbonații metalelor alcaline (carbonat de potasiu) sau carbonații acizi (carbonatul acid de sodiu) sau pot fi menționate aminele terțiare (trietilamină). 150
Derivații, conform invenției, sunt izolați și purificați într-un mod în sine cunoscut, de exemplu, prin eliminarea solventului prin distilare în vid, reziduul rezultat fiind recristalizat dintr-un solvent corespunzător sau expus uneia dintre metodele de purificare convenționale, de exemplu, cromatografie de coloană pe material de suport corespunzător. Sărurile acide de adiție sunt obținute prin dizolvarea unei baze libere într-un solvent corespunzător, de 155 exemplu, o hidrocarbură clorurată, așa cum este clorura de metilen sau cloroformul, sau un alcool alifatic inferior (etanol, izopropanol), o cetonă (acetona) sau un eter (tetrahidrofuran sau diizopropileter care conține acidul solicitat ulterior adăugat). Sărurile sunt izolate prin filtrare, reprecipitare, precipitare fără solvent pentru sarea de adiție sau prin evaporarea solventului. Sărurile rezultate pot fi convertite prin transformare alcalină, de exemplu, cu o 160 soluție apoasă de amoniac în baze libere care pot să fie în schimb transformate în săruri de adiție acide. Este posibil pe această cale să se transforme sărurile de adiție acide incompatibile din punct de vedere farmaceutic în săruri de adiție compatibile din punct de vedere farmaceutic. Compușii de inițiere cu formula generală II pot fi preparați în mod în sine cunoscut, de exemplu, prin reacția dintre compușii cu formula generală VII menționați și compușii cu 165 formula generală VIII:
170 (VII) (VIII) în care: R1, R2, R3 și A au semnificațiile menționate și X este o grupare scindabilă, de 175 exemplu, un atom de halogen (de preferință, clor sau brom). Compușii de inițiere cu formula generală V menționați anterior pot fi preparați într-un mod în sine cunoscut din compușii nitro corespunzători prin reducere. Compușii nitro pot fi preparați din compușii cu formula generală III și compușii nitro asemănători care corespund compușilor cu formula generală
IV precizați mai sus. 180
Se dau, în continuare, mai multe exemple de realizare a invenției.
Exemplele servesc pentru a explica în detaliu prepararea derivaților, conform invenției. în particular, exemplele servesc pentru descrierea exemplificată a reacțiilor, conform variantelor de procedeu revendicate, precum și pentru prepararea compușilor de inițiere selectați. în același mod, în plus, compuși cu formula generală I precum și suplimentar, corn- 185 puși de inițiere a căror preparare nu este descrisă în mod explicit, pot fi preparați într-un mod analog sau într-un mod familiar pentru o persoană de specialitate în domeniu prin aplicarea tehnicilor de proces uzuale.
Exemplul 1. 3-formil-8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2-metilimidazo (1,2-a)piridină 190
O suspensie de 400 mg hidrură de sodiu comercială 80% în 10 ml tetrahidrofuran uscat este adăugată la o soluție de 2 g 8-amino-3-formil -2-metilimidazo (1,2-a)piridină în 40 ml tetrahidrofuran uscat, la temperatura camerei. încălzirea scurtă la 50°C este urmată de o degajare energică de gaze. După degajarea completă de gaze, amestecul este răcit la 0°C
RO 117917 Β1 și o soluție de 3,9 g bromură de 2-metoxicarbonilamino-6-metilbenzil în 40 ml tetrahidrofuran uscat este adăugată picătură cu picătură. Amestecul este din nou încălzit la 50°C și ținut la aceeași temperatură, timp de 3 h. Este apoi încălzit în apă cu gheață, neutralizat cu HCI (acid clorhidric) de diluție mică și extras de patru ori cu acetat de etil. Fazele organice colectate sunt spălate cu apă și uscate pe sulfat de sodiu. Solventul este îndepărtat în vid și reziduul vâscos maroniu închis este cromatografiat pe gel de silice (acetat de etil: eter de petrol = 1:1 ca eluent). Prin recristalizare din izopropanol rezultă 2,5 g compus din titlu, cu punct de topire: 188 -190°C (descompunere).
Exemplul 2. 3-hidroximetil-8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2-metilimidazo( 1,2-a)piridină
2g de 3-formil-8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2-metilimidazo(1,2a)piridină sunt dizolvate în 30 ml metanol, la temperatura camerei. Se adaugă 0,2 g borohidrură sodică în porțiuni. Amestecul este agitat, la temperatura camerei, timp de o oră. Ulterior, jumătate din solvent este îndepărtat în vid, iar reziduul este turnat în apă cu gheață, se neutralizează apoi amestecul cu câteva picături de HCI (acid clorhidric) diluat și se extrage de patru ori cu acetat de etil. Fazele organice colectate sunt spălate cu apă și uscate pe sulfat de sodiu. Solventul este îndepărtat în vid. Reziduul gălbui rămas cristalizează complet după un timp. Prin recristalizare din acetat de etil rezultă 1,3 g compus din titlu,cu punct de topire: 170-172°C.
Exemplul 3. 3-formil-8-(2-metoxicarbonilamino-6-metîlbenziloxi-2-metilimidazo( 1,2a)piridină
2,6 g 3-formil-8-hidroxi-2-metilimidazo(1,2-a)piridină sunt dizolvate în 50 ml nitril acetat uscat cu eliminarea umidității la 50°C și după răcirea la temperatura camerei se adaugă 2,8 g fluorură de potasiu comercială (50% în greutate), pe kiselgur (de exemplu, Celită4). O soluție de 3,6 g bromură 2-metoxicarbonilamino-6-metilbenzil în 50 ml nitrilacetat uscat este adăugată picătură cu picătură. Amestecul se încălzește, la 70°C, timp de 6 h. După răcire la temperatura camerei amestecul este turnat în apă cu gheață, se reglează la un pH=9 cu câteva picături de soluție de hidroxid de sodiu 6N și se extrage cu acetat de etil. Fazele organice colectate sunt spălate cu apă și uscate pe sulfat de sodiu. Prin îndepărtarea solventului în vid și agitarea în puțin metanol rece rezultă 3,2 g compus din titlu, cu punct de topire: 196-198°C.
Exemp\u\4.3-hidroximetil-8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenziloxi)-2-metilimidazo (1,2-a)piridină în mod analog exemplului 2, compus din titlu în cantitate de 2,1 g, cu punct de topire= 185 - 187°C, se obține din 3-formil-8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenziloxi)-2metilimidazo(1,2-a) piridină în cantitate de 3 g la care se adaugă 400 mg borohidrură de sodiu.
Exemplul 5. 8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo (1,2a)piridină g iodură de sodiu și 6,63 g carbonat de sodiu uscat se adaugă într-o soluție de 4,03 g 8-amino-2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină și 6,41 g clorură de 2-metoxicarbonilamino-
6-metil-benzil în 40 ml acetonă uscată. Amestecul se încălzește sub reflux, timp de 6 h. După răcire, la temperatura camerei se adaugă 400 ml apă. Acetona este distilată în vid sub jet de apă. Reziduul apos este apoi extras de trei ori cu câte 200 ml acetat de etil de fiecare dată. Extractele organice combinate sunt spălate cu 300 ml apă, uscate pe sulfat de magneziu și, apoi, concentrate. Reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice (toluen/dioxan = 9:1 ca eluent). Fracțiunile cu Rf = 0,2 sunt concentrate și apoi recristalizate din eter diizopropilic. Sunt izolate 4,71 g (56%) compus din titlu, cu punct de topire: 136138°C.
RO 117917 Β1
245
a) Prin reacția compusului din titlu, dizolvat în acetonă, cu acid clorhidric 12 N se obține clorură compusului din titlu, cu punct de topire: 211-212°C (descompunere).
b) Prin reacția compusului din titlu, dizolvat în tetrahidrofuran, cu acid metansulfonic se obține metansulfonatul compusului din titlu, cu punct de topire: 181-182°C (descompunere).
c) Prin reacția compusului din titlu, dizolvat în acetonă, cu acid fumărie, se obține hemifumaratul compusului din titlu, cu punct de topire: 191-192°C (descompunere).
Exemplul 6. 8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenziloxi)-2,3-dimetilimidazo (1,2-a) piridină
O soluție de 9,5g clorură de 2-metoxicarbonilamino-6-metilbenzil în 150 ml nitril acetat este adăugată picătură cu picătură, la temperatura camerei într-o suspensie de 7,2 g 8-hidroxi-2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină în 130 ml nitril acetat uscat la care se adaugă 8 g fluorură de potasiu comercială (50% în greutate) pe kiselgur (de exemplu, Celit&). Amestecul este încălzit, la 70°C, timp de 9h. După răcire, la temperatura camerei, amestecul este turnat într-un litru (1 I) apă cu gheață și extras de trei ori cu acetat de etil. Fazele organice colectate sunt spălate cu apă distilată și uscate pe sulfat de sodiu. După îndepărtarea solventului organic în vid, reziduul precipitat este filtrat, spălat cu puțin acetat de etil și eter și uscat. După recristalizare din diizopropanol se obțin 2,2 g compus din titlu, cu punct de topire: 176-177°C.
Exemplul 7. 8-6-metil-2-nitrobenzilamino)-2,3-dimetilimidazo (1,2-a)piridină
Sunt adăugate iodură de sodiu (15,0 g) și carbonat de sodiu (31,0 g) într-o soluție de 8-amino-2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină (14,7 g) și clorură de 6-metil-2-nitrobenzil (18,6 g) în acetonă (100 ml), la temperatura camerei și sunt încălzite la reflux, timp de 6 h. După răcire, la temperatura camerei și după evaporarea solventului, reziduul este dizolvat într-un amestec de acetat de etil (200 ml) și apă (200 ml), după care se separă faza organică. După încă trei extracții cu acetat de etil (100 ml), straturile organice combinate sunt uscate pe sulfat de magneziu și concentrate la un volum de 80 ml. 12,1 g compus din titlu cristalizează ca solid slab gălbui. Lichidul mamă este evaporat, iar reziduul este purificat prin cromatografie pe gel de silice (toluen/dioxan=6:1 ca eluent) producându-se suplimentar 14 g material cristalin. După recristalizarea ambelor fracțiuni din acetat de etil sunt izolate 21,5 g (76%) compus din titlu, cu punct de topire: 160-162°C.
Exemplul 8. 8-(2-terț-butoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo (1,2-a)piridină
Compusul din titlu este preparat conform modului descris în exemplul 1 plecând de la 8-amino-2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină (4,8 g), clorură de 2-terț-butoxicarbonilamino-6metilbenzil (9,2 g), iodură de sodiu (5,5 g) și carbonat de sodiu (8,0 g) în acetonă (250 ml). Purificând prin cromatografie pe gel de silice (toluen/dioxan 20:1 ca eluent) și cristalizând din eter diizopropilic se produc 7,1 g (62%), compus din titlu, cu punct de topire: 149-152°C.
Exem pI u I 9. 8-(2-tert-butoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo (1,2-a)piridină
Compusul din titlu este preparat conform modului descris în exemplul 7, pornind de la 2,3-dimeti-8-hidroxi-imidazo(1,2-a)piridină (1,6 g), clorură de 2-tert-butoxicarbonilamino-6metilbenzil (3,1 g), iodură de sodiu (1,8 g)și carbonat de sodiu (2,7 g) în acetonă (350 ml).
Purificând prin cromatografie pe gel de silice (toluen/dioxan 5:1 ca eluent) și cristalizând din ciclohexan se produc 3,0 g (78%), produs din titlu, cu punct de topire: 128-131 °C.
250
255
260
265
270
275
280
285
RO 117917 Β1
Exemplul 10. 8-(2-terț-butoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-3-formil-2-metilimidazo (1,2-a)piridină
Compusul din titlu este preparat conform modului descris în exemplul 7, pornind de la 8-amino-3-formil-2-metilimidazo(1,2-a) piridină (4,0 g) clorură de 2-fert-butoxicarbonilamino-6-metilbenzil (7,0 g), iodură de sodiu (4,1 g) și carbonat de sodiu (6,1 g) în acetonă (250 ml). Purificând prin cromatografie pe gel de silice (toluen/dioxan 9:1 ca eluent) și cristalizând din eter diizopropilic se produc 7,3 g (81%), compus din titlu, cu punct de topire: 210-212°C.
Exemplul 11. 8-(2-terț-butoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-3-formil-2-metilimidazo (1,2-a)piridină
a) O cantitate de 4,77 g 8-benziloxi-2-metilimidazo(1,2-a) piridină este agitată într-un amestecător de tip Vilsmeier cu un volum de 20 ml dimetilformamidă și 2,3 ml clorură de fosforică, timp de 2,5 h, la 60° C. Se continuă agitarea cu apă și gheață și carbonat acid de potasiu într-un mod obișnuit. Se obține 8-benziloxi-2-metilimidazo(1,2-a)piridină-3-carboxaldehidă, cu punct de topire=105-106°C (din eter diizopropilic), care se debenzilează (conform unei metode H. Kaminski și alții, J.Med.Chem. 28, 876 (1985), pentru a se produce 3formil-8-hidroxi-2-metilimidazo(1,2-a)piridină, cu punct de topire: 251-252°C.
b) Compusul din titlu se prepară conform procedurii descrise din exemplul 7 pornind de la 3-formil-8-hidroxi-2-metilimidazo(1,2-a)piridină(2,4 g), clorură de 2-te/î-butoxicarbonilamino-6-metilbenzil(4,2 g), iodură de sodiu (2,5 g)și carbonat de sodiu (3,7 g) în acetonă (400 ml). Purificând prin cristalizare din eter diizopropilic/acetat de etil se produc 4,4 g (80%) compus din titlu, cu punct de topire: 189-191°C.
Exemplul 12. 8-(2-amino-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo (1,2-a)piridină Metoda A
O soluție de 8-(6-metil-2-nitrobenzilamino)-2,3-dimetilimidazo(1,2-a) piridină (61 g) în metanol (5,51), este tratată cu 15 g paladiu pe catalizator de cărbune (5%) și hidrogenată, la presiune atmosferică, timp de 1,5 h, la temperatura camerei. Catalizatorul este filtrat și solventul este evaporat. Reziduul este dizolvat în acetat de etil fierbinte (2,7 I). După răcire, la temperatura camerei sunt izolate 51 g (82%) compus din titlu, cu punct de topire: 206208°C.
Metoda B
8-(2-terf-butoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină (6,7 g) este adăugată porțiune cu porțiune unui amestec de acid trifluoracetic (30 ml)și anisol (3 ml), la 25-30°C. După agitare, timp de 30 min, la temperatura camerei soluția este adăugată în apă cu gheață (100 ml)și apoi, tratată cu soluție de hidroxid de sodiu 6N (75 ml). Precipitatul este filtrat și purificat prin cromatografie pe gel de silice (toluen/dioxan=8:1 ca eluent). După cristalizare din acetat de etil sunt izolate 3,1 g (62%) compus din titlu, cu punct de topire: 206-208°C.
Exemplul 13. 8-(2-amino-6-metilbenziloxi)-3-formil-2-metilimidazo( 1,2-a)piridină
Pornind de la 8-(2-tert-butoxi-carbonilamino-6-metilbenziloxi)-3-formil-2-metilimidazo (1,2-a)piridină (5 g)și acid trifluoracetic (40 ml) și prin utilizarea modului descris în exemplul 12 (metoda B), sunt obținute 3,57 g (96%) compus din titlu, cu punct de topire: 144-150°C (descompunere).
Exemplul 14. 8-(2-etoxicarbonilamino)-6-metilmetilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo (1,2-a)piridină
Cloroformiat de etil (0,65 g) dizolvat în diclormetan (10 ml) este adăugat picătură cu picătură într-o soluție de 8-(2-amino-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină (0,98 g) în diclormetan 50 ml) și agitat, timp de 18 h, la temperatura camerei. Soluția este
RO 117917 Β1 apoi extrasă cu soluție de bicarbonat de sodiu apoasă (40 ml), spălată cu apă (40 ml) și evaporată. Reziduul este recristalizat din acetat de etil/eter diizopropilic. Sunt izolate 0,32 g (26%) compus din titlu, cu punct de topire: 208-210°C (descompunere).
Exemplul 15.8-(2-izobutilcarbonilamino)-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo (1,2a) piridină
Compusul din titlu este preparat conform modului descris pentru exemplul 14, pornind de la cloroformiat de izobutil (0,3 g) și 8-(2-amino-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazol(1,2-a)piridină (0,56 g) dizolvat în diclormetan (50 ml). Sunt izolate 0,22 g (29%) compus din titlu, cu punct de topire:144-146°C.
Exemplul 16. 8-(2-izopropoxicait>onHamino)-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo (1,2-a)piridină
Compusul din titlu se prepară conform procedurii descrise în exemplul 14, pornind de la cloroformiat izopropilic (1,5g) și 8-(2-amino-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo(1,2a)piridină (0,98 g) dizolvat în diclormetan (50 ml). Sunt izolate 0,32 g (25%) compus din titlu.
Exemplul 17. 8-(2-terț-butoxicarbonilamino)-6-metilbenzilamino)-3-hidroximetil-2metilimidazo (1,2-a)piridină
Compusul din titlu este preparat conform procedurii descrise pentru exemplul 2, pornind de la 8-(2-fert-butoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-3-formil-2-metilimidazo(1,2a)piridină (0,15 g) și hidrură de bor sodică (15 mg) în metanol. Sunt izolate 0,12 g compus din titlu, cu punct de topire (p.t.): 102-104°C.
Exempl u 118. 8-(2-tert-butoxicarbonilamino)-6-metilbenziloxi)-3-hidroximetil-2-metilimidazo (1,2-a)piridină
Compusul din titlu este preparat conform procedurii descrise în exemplul 2, pornind de la 8-(2-terț-butoxicarbonilamino-6-metilbenziloxi)-3-formil-2-metilimidazo(1,2-a)piridină (0,2 g) și borohidrură de sodiu (19 mg) în metanol. Sunt izolate 0,17 g compus din titlu, cu punct de topire (p.t.): 140-142°C.
Compușii cu formula generală I și sărurile lor au proprietăți farmacologice valoroase care îi fac utilizabili industrial. Ei manifestă, în particular, o inhibiție pronunțată a secreției gastrice acide și o acțiune de protecție excelentă a stomacului și intestinelor la speciile cu sânge cald. Din acest punct de vedere compușii, conform invenției, se disting printr-o mare selectivitate a acțiunii, o durată de acțiune relativ lungă, o bună eficacitate intestinală, absența efectelor secundare semnificative și o largă aplicație terapeutică. Prin protecția stomacului și intestinelor se înțelege în această conexiune prevenirea și tratamentul dereglărilor gastrointestinale, în special, a celor inflamatorii și a leziunilor (cum ar fi, de exemplu, ulcer gastric, ulcer duodenal, gastrită, gastropatie funcțională datorată hiperacidității sau medicamentelor) care pot fi cauzate, de exemplu, de microorganisme (de exemplu, Helicobacter pylori), toxine bacteriene, medicamente (de exemplu, anumiți agenți antiinflamatori și antireumatici), preparate chimice (de exemplu, etanol), acid gastric sau situații de stres. Prin proprietățile lor excelente compușii, conform invenției, demonstrează în mod surprinzător a fi net superiori față de compușii cunoscuți prin variatele moduri în care proprietățile lor antiulcerogenice sunt determinate. Datorită acestor proprietăți compușii cu formula generală I și sărurile lor compatibile din punct de vedere farmaceutic sunt în mod remarcabil utilizate în medicina umană și veterinară, unde sunt, în special, utilizate pentru tratamentul și/sau profilaxia bolilor de stomac și/sau intestinale. Deci, invenția se referă la compuși, conform invenției, pentru utilizarea în tratamentul și/sau profilaxia bolilor mai sus menționate.
Așa cum s-a precizat, invenția include utilizarea derivaților, conform invenției, pentru producția de produse farmaceutice care sunt folosite pentru tratamentul și/sau profilaxia bolilor mai sus menționate. în plus, invenția include utilizarea compușilor, conform invenției,
340
345
350
355
360
365
370
375
380
RO 117917 Β1 pentru tratamentul și/sau profilaxia bolilor mai sus menționate. Suplimentar, invenția se referă la produse farmaceutice care conțin unul sau mai mulți compuși cu formula generală I și/sau sărurile lor compatibile din punct de vedere farmaceutic. Produsele farmaceutice se obțin prin procese care sunt în sine cunoscute și familiare pentru o persoană de specialitate în domeniu. Ca produse farmaceutice, compușii activi din punct de vedere farmaceutic (substanțele active), conform invenției, sunt folosiți fiecare ca atare sau, de preferință, în combinație cu substanțe sau mijloace farmaceutice adjuvante corespunzătoare în formă de tablete, drajeuri, capsule, supozitoare, plasture (de exemplu, ca TTS), emulsii, suspensii sau soluții, în care conținutul în substanță activă este în mod avantajos cuprins, între 0,1 și 95%, și în care printr-o alegere potrivită a mijloacelor și substanțelor adjuvante se poate obține o formulare farmaceutică (de exemplu, formulare de eliberare susținută sau o formulă enterică) care se potrivește exact cu substanța activă și/sau cu debutul efectelor dorite.
Persoanele de specialitate în domeniu sunt avizate, prin cunoștințele lor speciale asupra mijloacelor și substanțelor adjuvante care sunt potrivite pentru formulările farmaceutice solicitate. De altfel, există posibilitatea de utilizare a solvenților formatori de gel, bazelor supozitoare, substanțelor adjuvante sub formă de tablete și a altor mijloace de substanță activă, de exemplu, a antioxidanților, dispersanților, emulsificatorilor, agenților antispumanți, corectorilor de aromă, a agenților de conservare, dizolvanților, coloranților, sau, în particular, a promotorilor de permeabilitate și agenților de complexare (ciclodextrine). Substanța activă poate fi administrată oral, parenteral sau percutanat. în general, s-a dovedit avantajos în medicina umană de a se administra substanțele active prin administrație orală într-o doză zilnică de circa 0,01 până la circa 20, de preferință 0,05 până la 5, în particular 0,1 până la 1,5 mg/kg corp, administrarea find însușită în forme multiple (de preferință, 1 până la 4 administrații individuale pentru a se dobândi rezultatul cerut. în cazul tratamentului parenteral este posibil să se utilizeze în mod similar sau (în special, pentru administrații intravenoase a substanțelor active) de regulă la dozajul inferior. Persoanele de specialitate în domeniu sunt capabile să stabilească cu ușurință dozajul optim și modul de administrare a substanțelor active solicitate în fiecare caz. Dacă compușii și/sau sărurile conform invenției sunt destinate folosirii în tratamentul bolilor mai sus menționate, preparatele farmaceutice pot, de asemenea, conține unul sau mai mulți constituenți activi din punct de vedere farmaceutic din alte grupe ale produselor farmaceutice așa cum sunt; substanțe antiacide, de exemplu, hidroxid de aluminiu, aluminat de magneziu, tranchilizante așa cum sunt benzodiazepine, de exemplu, diazepam; spasmolitice așa cum sunt, de exemplu, bietamiverin, camilofin, anticolinergice așa cum sunt, de exemplu, oxifenciclimin, fencarbamid; anestezice locale așa cum sunt, de exemplu, tetracaina, procaina; vitamine sau amînoacizi. în particular, remarcabilă în această conexiune este combinația compușilor, conform invenției, cu medicamente care inhibă secreția acidă, așa cum sunt, de exemplu, acceptori de H2 (cimetidină, ranitidină), inhibitori H7K+ ATP-azei (de exemplu: omeprazol, pantoprazol) sau, în plus cu așa-numitele anticolinergice periferice (de exemplu, pirenzepină, telenzepin) și cu antagoniști ai gastrinei cu scopul de spori acțiunea principală în sens cumulativ și/sau eliminând sau reducând efectele secundare.Și mai mult, este remarcabilă combinarea cu substanțe ce prezintă activitate antibacteriană (cum sunt, de exemplu, cefalosporine, tetracicline, acid nalidixic, peniciline sau alte săruri de bismut) pentru a controla Helicobacter pylori. Excelenta acțiune de protecție asupra stomacului și acțiunea de inhibare a secreției acide gastrice prin compușii, conform invenției, poate fi probată în investigații pe modele experimentale de animal. Compușii, conform invenției, cercetați în modelul detaliat mai jos au fost notați cu numere care corespund numerelor acestor compuși din exemple.
RO 117917 Β1 în continuare, este redată examinarea acțiunii de inhibare a secreției pe stomac de șobolan perfuzat. Efectul compușilor, conform invenției, după administrarea intraduodenală peste secreția acidă stimulată de pentagastrină în stomacul șobolanului perfuzat in vivo este reprezentat în următorul tabel.
435
| Nr. | Doză, μΐϊΐ/kg | Inhibarea secreției acide, % |
| 2 | 6 | 100 |
| 4 | 10 | 100 |
| 5 | 3 | 100 |
| 6 | 3 | 100 |
440
Șobolani anesteziați (șobolan CD, femele, 200-250 g; 1,5 g/kg i.m. uretan) sunt supuși unei operații de traheotomie și, apoi, deschiderii abdomenului prin incizie epigastrică mediană, fixării unui cateter PVC transoral în esofag și a unui alt cateter prin pilor într-un asemenea mod, încât capetele tubului să fie proiectate direct în lumenul stomacului. Cateterul după ce a trecut de orificiul piloric este condus lateral și iese printr-o deschizătură în peretele abdominal drept. După o irigație profundă (circa 50-100 ml) a stomacului, o soluție de NaCI (ser fizilogic), la 37°C este trecută în mod continuu (0,5 ml/min, pH=6,8-6,9; Brun Unita I). Se colectează efluentul (25 ml măsurați cilindric) la intervale de 15 min, după care se trece la determinarea pH-ului (pH-metru 632, electrod de sticlă SA 147; Diametrul = 5 mm, Metrohm) prin titrare cu HCI izolat în NaOH 0,01 N preparat proaspăt la un pH=7 (Dozimetru 655 Metrohm).
Secreția gastrică se stimulează prin infuzia continuă a 1 mg/kg, 1 ^g/kg (1,65 ml/h) i.v. pentagastrin circa 30 min, după terminarea operației (după determinarea a două fracțiuni preliminare). Substanțele pentru a fi testate se administrează intraduodenal într-un volum lichid de 1 ml/kg 60 min, după începerea infuziei în mod continuu cu pangastrin. Temperatura corpului animalelor se menține constantă la 37,8-38°C prin iradiere în infraroșu și cu ajutorul unei perne încălzite (control automat prin intermediul unui senzor de temperatură intrarectal). Doza care a condus la o maximă inhibiție a secreției acide de 100% este indicată în tabel.
Claims (10)
- Revendicări4454504554601. Derivați de imidazopiridină, caracterizați prin aceea că, prezintă structura generală corespunzătoare formulei generale I:465470 în care: RO reprezintă metil sau hidroximetil, R! este 1-4C-alchil, R2 este 1-4C-alchil, R3 reprezintă 1-4C-alcoxi, iar A este oxigen sau NH, și sărurile acestor derivați.475RO 117917 Β1480485490495500505510515520
- 2. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în structura corespunzătoare formulei generale I, RO reprezintă metil.
- 3. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că, în structura corespunzătoare formulei generale I, RO reprezintă hidroximetil.
- 4. Derivați, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt selectați din grupa care cuprinde:3-hidroximetil-8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2-metilimidazo(1,2-a)piridină, 3-hidroximetil-8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenziloxi)-2-metilimidazo(1,2-a)piridină, 8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenziloxi)-2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină, 8-(2-tert-butoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină, 8-(2-te/ț-butoxicarbonilamino-6-metilbenziloxi)-2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină, 8-(2-etoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină, 8-(2-izobutoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină, 8-(2-izopropoxiicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo(1,2-a)piridină, 8-(2-te/Ț-butoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-3-hidroximetil-2-metilimidazo(1,2a)piridină,8-(2-ferț-butoxicarbonilamino-6-metilbenziloxi)-3-hidroximetil-2-metilimidazo(1,2-a)piridină,și o sare a acestor derivați.
- 5. Derivat, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că este reprezentat de 8-(2-metoxicarbonilamino-6-metilbenzilamino)-2,3-dimetilimidazo)-2,3-dimetilimidazo[1,2ajpiridină sau o sare a acestui derivat.
- 6. Derivat, conform revendicărilor 1...5, caracterizat prin aceea că sunt utilizați pentru prevenirea și tratamentul bolilor gastrointestinale.
- 7. Procedeu de obținere a derivaților definiți la revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, în cazul în care semnificația RO din formula generală I reprezintă hidroximetil, compuși a căror structură este corespunzătoare formulei generale II:(II] în care: R1; R2, R3 și A au semnificațiile din formula generală I, se supun unei reacții de reducere.
- 8. Procedeu de obținere a derivaților, definiți la revendicarea 1, caracterizați prin aceea că, în cazul în care semnificația RO din formula generală I reprezintă metil, compuși cu structura corespunzătoare formulei generale III:(UDRO 117917 Β1 în care: și A au semnificațiile din formula generală I, reacționează cu compuși a căror structură este corespunzătoare formulei generale IV:525530 (IV) în care: R2 și R3 au semnificațiile din formula generală I și X reprezintă o grupă scindabilă.
- 9. Procedeu de obținere a derivaților, definiți la revendicarea 1, caracterizat prin aceea că, în cazul în care semnificația RO din formula generală I reprezintă metil, compuși cu structura corespunzătoare formulei generale V:535540 (V)545 în care: Rn R2 și A au semnificațiile din formula generală I, reacționează cu compuși a căror structură este corespunzătoare formulei generale VI:R3-CO-Y (VI) în care: R3 are semnificația din formula generală I, iar Y este o grupă scindabilă.
- 10. Produs medicamentos, caracterizat prin aceea că este constituit din 0,1...95% derivat cu formula generală I sau dintr-o sare a acestui derivat ca substanță activă în asociere cu substanțe adjuvante acceptabile din punct de vedere farmaceutic și este utilizat în prevenirea și tratamentul bolilor gastrointestinale.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH45393 | 1993-02-15 | ||
| CH194593 | 1993-06-29 | ||
| PCT/EP1994/000335 WO1994018199A1 (de) | 1993-02-15 | 1994-02-07 | Imidazopyridine und ihre anwendung zur behandlung von magen-darm krankheiten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO117917B1 true RO117917B1 (ro) | 2002-09-30 |
Family
ID=25684624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO95-01468A RO117917B1 (ro) | 1993-02-15 | 1994-02-07 | Derivati de imidazopiridina, procedee de obtinere si produs medicamentos |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5665730A (ro) |
| EP (1) | EP0683780B1 (ro) |
| JP (1) | JP3447292B2 (ro) |
| KR (1) | KR100297057B1 (ro) |
| CN (1) | CN1052005C (ro) |
| AT (1) | ATE192151T1 (ro) |
| AU (1) | AU678434B2 (ro) |
| BG (1) | BG62773B1 (ro) |
| CA (1) | CA2156078C (ro) |
| CZ (1) | CZ287313B6 (ro) |
| DE (1) | DE59409312D1 (ro) |
| DK (1) | DK0683780T3 (ro) |
| ES (1) | ES2148317T3 (ro) |
| FI (1) | FI109537B (ro) |
| GR (1) | GR3033846T3 (ro) |
| HU (1) | HU219395B (ro) |
| IL (1) | IL108520A (ro) |
| MY (1) | MY111201A (ro) |
| NO (1) | NO304889B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ261579A (ro) |
| PL (1) | PL175932B1 (ro) |
| PT (1) | PT683780E (ro) |
| RO (1) | RO117917B1 (ro) |
| RU (1) | RU2136682C1 (ro) |
| SG (1) | SG55184A1 (ro) |
| SK (1) | SK280822B6 (ro) |
| TW (1) | TW293008B (ro) |
| UA (1) | UA43841C2 (ro) |
| WO (1) | WO1994018199A1 (ro) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2191979A1 (en) * | 1994-06-20 | 1995-12-28 | Muneo Takatani | Condensed imidazole compounds, their production and use |
| EP0773944A1 (de) * | 1994-07-28 | 1997-05-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Benzylimidazopyridine |
| CN1046726C (zh) * | 1994-07-28 | 1999-11-24 | 比克·古尔顿·劳姆贝尔格化学公司 | 咪唑并吡啶－吡咯烷酮、其制法和药用 |
| WO1996005199A1 (de) * | 1994-08-12 | 1996-02-22 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazopyridinsalz |
| US6132768A (en) * | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
| JP2949474B2 (ja) * | 1995-08-28 | 1999-09-13 | 隆久 古田 | ペプシノーゲンｉ／ｉｉ比の変化率を基礎としたヘリコバクター・ピロリ除菌判定方法 |
| CA2244770A1 (en) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 3-methylimidazopyridines |
| WO1997027193A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Halogenimidazopyridine |
| DE19602855A1 (de) * | 1996-01-26 | 1997-07-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue 3-Methylimidazopyridine |
| EA002402B1 (ru) | 1997-03-24 | 2002-04-25 | Бык Гульден Ломберг Хемише Фабрик Гмбх | Тетрагидропиридо-соединения |
| EP0971922B1 (en) * | 1997-03-24 | 2004-04-28 | ALTANA Pharma AG | Tetrahydropyrido compounds |
| SE9802794D0 (sv) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| US6852739B1 (en) | 1999-02-26 | 2005-02-08 | Nitromed Inc. | Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors |
| US6503923B1 (en) | 1999-04-17 | 2003-01-07 | Altana Pharma Ag | Haloalkoxy imidazonaphthyridines |
| US6312712B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Method of improving bioavailability |
| US6780880B1 (en) | 1999-08-26 | 2004-08-24 | Robert R. Whittle | FT-Raman spectroscopic measurement |
| US6262085B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted Benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| US6312723B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-06 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6268385B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-31 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical formulations |
| US6262086B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-07-17 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical unit dosage form |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US6326384B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-12-04 | Robert R. Whittle | Dry blend pharmaceutical unit dosage form |
| US6369087B1 (en) * | 1999-08-26 | 2002-04-09 | Robert R. Whittle | Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same |
| DE10019714A1 (de) * | 2000-04-20 | 2002-01-10 | Gruenenthal Gmbh | Salze von bicyclischen, N-acylierten Imidazo-3-aminen und Imidazo-5-aminen |
| SE0003186D0 (sv) * | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Astrazeneca Ab | New process |
| UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| SE0102808D0 (sv) * | 2001-08-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| DE10145457A1 (de) * | 2001-09-14 | 2003-04-03 | Basf Ag | Substituierte Imidazo[1,2-a]-5,6,7,8-tetrahydropyridin-8-one, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Imidazo[1,2,-a]pyridinen |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| WO2004012659A2 (en) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Nitromed, Inc. | Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use |
| AR043063A1 (es) * | 2002-12-13 | 2005-07-13 | Altana Pharma Ag | Bencimidazoles 6-sustituidos y su uso como inhibidores de secreciones gastricas |
| MXPA04008070A (es) | 2003-03-10 | 2004-11-26 | Altana Pharma Ag | Novedoso proceso para la preparacion de roflumilasto. |
| RU2241710C1 (ru) * | 2003-04-24 | 2004-12-10 | Ярославский государственный технический университет | Способ получения замещенных пиридо[1,2-а][1,3]бензимидазолов |
| AU2004285394B2 (en) | 2003-11-03 | 2009-01-08 | Astrazeneca Ab | Imidazo (1,2-A) pyridine derivatives for the treatment of silent gastro-esophageal reflux |
| AR049168A1 (es) * | 2004-05-18 | 2006-07-05 | Altana Pharma Ag | Derivados de benzimidazol |
| EP1861074B1 (en) * | 2005-03-16 | 2013-04-24 | Takeda GmbH | Taste masked dosage form containing roflumilast |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA81219B (en) * | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0204785A1 (de) * | 1984-12-14 | 1986-12-17 | Ulrich Möbius | Halterung für skier |
| EP0228006A1 (en) * | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| US4831041A (en) * | 1986-11-26 | 1989-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| GB8722488D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
-
1994
- 1994-02-02 IL IL108520A patent/IL108520A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-02-03 TW TW083100912A patent/TW293008B/zh active
- 1994-02-07 CZ CZ19952088A patent/CZ287313B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 AT AT94906909T patent/ATE192151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 CA CA002156078A patent/CA2156078C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 RU RU95118439A patent/RU2136682C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 WO PCT/EP1994/000335 patent/WO1994018199A1/de not_active Ceased
- 1994-02-07 SG SG1996009096A patent/SG55184A1/en unknown
- 1994-02-07 AU AU60391/94A patent/AU678434B2/en not_active Ceased
- 1994-02-07 HU HU9502386A patent/HU219395B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 EP EP94906909A patent/EP0683780B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-07 PT PT94906909T patent/PT683780E/pt unknown
- 1994-02-07 DE DE59409312T patent/DE59409312D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 KR KR1019950703389A patent/KR100297057B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 SK SK997-95A patent/SK280822B6/sk unknown
- 1994-02-07 JP JP51764594A patent/JP3447292B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 RO RO95-01468A patent/RO117917B1/ro unknown
- 1994-02-07 DK DK94906909T patent/DK0683780T3/da active
- 1994-02-07 ES ES94906909T patent/ES2148317T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-02-07 PL PL94310171A patent/PL175932B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-02-07 US US08/505,271 patent/US5665730A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-07 NZ NZ261579A patent/NZ261579A/en unknown
- 1994-02-07 CN CN94191603A patent/CN1052005C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-02-08 MY MYPI94000281A patent/MY111201A/en unknown
- 1994-07-02 UA UA95083786A patent/UA43841C2/uk unknown
-
1995
- 1995-08-09 BG BG99855A patent/BG62773B1/bg unknown
- 1995-08-14 NO NO953187A patent/NO304889B1/no unknown
- 1995-08-14 FI FI953838A patent/FI109537B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-30 GR GR20000401547T patent/GR3033846T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RO117917B1 (ro) | Derivati de imidazopiridina, procedee de obtinere si produs medicamentos | |
| AU763463B2 (en) | Tetrahydropyridoethers | |
| CA2173876C (en) | Alkoxy alkyl carbamates from imidazo(1,2-a)pyridines | |
| ES2199810T3 (es) | Haloalcoxi-imidazonaftiridinas. | |
| EA005215B1 (ru) | Алкилированные производные имидазопиридина | |
| AU700730B2 (en) | Imidazopyridine-azolidinones | |
| AU702166B2 (en) | Acylimidazopyridines | |
| AU700737B2 (en) | Benzylimidazopyridines | |
| US20070244154A1 (en) | Substituted Tricyclic Benzimidazoles | |
| JPH10505330A (ja) | ハロゲンイミダゾピリジン | |
| HK1011681B (en) | Alkoxy alkyl carbamates of imidazo (1,2-a) pyridines |