TW293008B

TW293008B -

Info

Publication number: TW293008B
Application number: TW083100912A
Authority: TW
Inventors: Simon Wolfgang-Alexander
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1993-02-15
Filing date: 1994-02-03
Publication date: 1996-12-11
Also published as: US5665730A; PT683780E; CA2156078C; AU6039194A; NO953187L; CZ287313B6; SK280822B6; MY111201A; RU2136682C1; BG99855A; PL310171A1; ATE192151T1; KR960701051A; EP0683780B1; ES2148317T3; WO1994018199A1; AU678434B2; FI109537B; NO953187D0; CN1052005C

Description

233008 A6 _B6__ 五、發明説明（1 ) 發明醏_ : 本發明係Μ於意圓利用於《藥工業當做活性物質*以製造Β藥之新穎咪唑吡啶。 S_EJS_i_：歐洲專利申誚案ΕΡ-Α-0 033 094係說明咪唑[1,2-a]% 啶，其於第8位置具有一儷芳基取代基，較佳者係一髑苯基，嚐嗯基或烴氯，氟，甲基•三级丁基•三氟甲基•甲氣基或氰基取代之吡啶基或笨基。於ΕΡ-Α-0 033 094所提及之較佳芳基係苯基*鄰或對氟苯基，對氯苯基及 ' 2,4,6 -三甲基苯基•於此類苯基中，最佳者係鄰或對氟苯基及2,4,6 -三甲基苯基。歐洲專利申請案ΕΡ-Α-0 204 285， ΕΡ-Α-0 228 006， ΕΡ-Α-0 268 989及 ΕΡ-Α-0 308 917係說明咪唑[1,2-a]吡啶，其於第3位置具有一腼不胞和脂肪基，特別係一個（經取代）炔基。歃洲専利申謫案 ΕΡ-Α-0 226 890係說明咪唑[1,2-a]吡啶，其於第8位置經一僩烯基，烷基或環烷基烷基取代。洚細說明：經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 (請先《讀背面之注意事項再媾寫本頁) 已發現，將於下文說明，且不同於先前技蕕化合物之化合物，特別係於第3或8位置被取代者，具有令人訝異及非常有利之性霣。本發明係鼷於通式I之化合物（參閲附錄之化學式），其中 β 本紙張尺度遑用Ί»鼸鼴家樣準（CNS)甲4规格(210X297公釐） A6 B6 經濟部t央樣準局員工消费合作杜印製五、發明説明（2 ) R0 表示甲基或羥甲基 R1 表示1-4C烷基 R2 表示1-4C烷基 R3 表示1-4C烷氧基 A 表示0 (氧）或NH 及其鹽類。 1-4C烷基代表具1一 4届碳原子之直鍵或支鐽烷基。實例偽如丁基，異丁基•第二丁基.第三丁基，丙基•異丙基 *乙基及最佳之甲基。卜4C烷氧基代表一個氧原子雄结至上述提及之卜4C焼基。較佳者係甲氧基。通式I化合物之逋畨蘧類最好係所有酸加成鹽類。特別提及者可由習用於B藥技術之無櫬和有櫬Μ類之B蕖相容性鹽類製成。翳蕖不相容之鹽類，例如，於工業規棋下，用於製備根據本發明化合物方法之起始產物，可輻热練工作人員之習知方法•將其轉換成Β藥相容之邇類。逋當之類係水溶性或水不溶性酸加成鹽類與酸•例如氫氰酸，氫溴酸，磷酸•礴酸•硫酸，醋酸，檸檬酸，D-葡糖酸，苯甲酸· 2-(4-羥基苯甲豳）苯甲酸，丁酸，磺基水檯酸，順式丁烯二酸，十二酸，羥基丁二酸，反式丁烯二酸，丁二酸.，乙二酸，酒石酸，英邦酸（embonic acid) *十八酸，甲苯磺酸•甲垸磺酸或3-羥基-2-菜甲酸，為製傅鹽類而使用之酸類含量比例係等當量或根據此酸你單價或多價_ 性或依據所需鹽類而不同。 4 本紙張Λ度逋用t 鼸家樣準（CNS>甲4规格(210X 297公釐) 裝......................訂.....................線 {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁} A6 B6 經濟部申夹橒準局貝工消费合作社印製五、發明説明（5 ) 可提及之較佳化合物實例係如下之化合物：3 -羥甲基甲氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2-甲基咪唑[l,2-a]Pft ’ 3-羥甲基- 8-(2-甲氧羰胺基-6-甲苄基氧）_ 2-甲基咪吡啶· 8-(2-甲氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2,3-二甲ϋ咪唑[1,2-a]吡啶及8-(2-甲氧锇胺基-6-甲苄基氧二甲基咪唑[u-a]吡啶和其鹽類。 #發明進一步係Μ於一種製備通式I之化合物及其鹽類之方法。此製法包含：為了製備通式I之化合物•其中R0代表羥甲基，令通式 11之彳b合物堪原（參閲附錄之化學式>·其中R1.R2， R3及A具有上文提及之意義，或包含 b)為了製備通式I之化合物，其中R0代表甲基，令通式I t彳b合物（參閱附錄之化學式），其中R1及 A具有上文提及之惠義，與通式IV之化合物（參閲附錄之化學式）反應 *其中R2及R3具有上文提及之意義，且）(代表一個適當之離去*，或包含 c>為了製傅通式I之化合物，其中R〇代表甲綦，令通式V 之化合物（參閲附錄之化學式）·其中R1及R2具有上文提及之意義，與通式VI之化合物（參閲附錄之化學式）反應 ’其中R3具有上文捉及之意義，且γ代表一個通當之蘼去基，且如果須要，雄而將所得之化合物I轉換成其鹽類〖或包括，如果須要，接著自化合物I之所得蘧類釋放出化合物本紙張尺度遴用肀國鷉家檫準（CNS)T4规格（210X297公釐） ..................................裝......................訂..................…線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 293008 A6 B6 經濟部中央棵準局貝工消费合作杜印製五、發明説明（4 ) 化合物I之堪原係Μ热練工作人員热悉之一棰方式進行。其係發生於如較低脂肪酵類之鈍化溶劑中，例如鞴利用缠當之氫化物，如班S化納，如果須要，亦可加入水。化合物1輿化合物IV之反應係Μ热練工作人員热悉之方式進行，例如，賴 European Patent Applications ΕΡ-Α -0 033 094或ΕΡ-Α-0 308 917等相似文獻所說明之方法進行。埋當之難去基係如一僩鹵素原子（較佳者係氯或溴）或一儸甲烷磺釀氧基。該反應利於一種觭存在下進行（亦即，一種無櫬氬氧化物，如S氧化納，或一種無機碳酸鹽 •如碳酸鉀，或一種有機氮驗，如三乙基胺，吡啶，可力丁（collidin)或4 -二甲基胺基吡啶），其中反應之遇程可藉肋於加入觸媒，如驗性碘化物或溴化四丁基銨。化合物V與化合物VI之反應亦係以热練工作人員热悉之方式進行，即如習於製備芳族氨基甲酸乙酷類.較佳者係賴於鈍化溶.劑中，令化合物V與鹵素甲酸酯類（Y =鹵素） ’如氣甲酸酯類等反應。該反應利於一種酸黏合劑（質子接受者）存在下進行。霣子接受者提及之*例係如《I金饜礙酸鹽類（如碳酸鉀）或碳氫酸鹽類（如碳氫酸納）·或三级胺類（如三乙基胺）。热練之工作人員可由其専業知識而明瞭進行此方法所須之特定反應條件。根據本發明之物質偽依習知方法而分鐮及纯化*例如Μ —種方法，即於真空中*薄蒸皤而去除溶劑•所得之殘留物以一種適當之溶劑或令其進行習用之純化方法，如於通 - 6 - 本紙張尺度遴用中國鼸家檫m(CNS)f4规格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝訂 A6 B6 經濟部t夬標準局貝工消费合作杜印製五、發明説明（5 ) 當載體材料上之層析分維法，而再结晶。酸加成醴類之獲取係《將該自由鹼溶解於一棰適嘗溶劑中•例如一種經氰化碳氬化物，如二氯甲烷或氯仿，或一種較低之脂肪酵（乙酵*異丙酵）* 一種_，如丙釅•或一棰81，如四S呋喃或二異丙基®，其中含有所須之酸或繼而加入所須之酸。該蘧類係薄過濾•再沉激·與一種用於該加成鹽之非溶劑一起沉激或藉蒸發該溶01而分_。所得之類可«_(化 ♦例如以氛水溶液*而轉換成自由鐮類，換言之·其可轉換成酸加成鹽類。其可以此種方法將B蕖不相容之酸加成鼸類轉換成翳蕖相容之酸加成蘧類。起始化合物I[可依一種習知方式製備•例如•令化合物 VI與化合物VBI (參閱附錄之化學式）反應，其中R1，R2· R3及A具有上文提及之意義，X係一個適當之離去基，例如一個鹵素原子（較佳者涤氰或溴），或賴於European P a t e n t A p ί> 1 ί c a t i ο n s E P - A - 0 0 3 3 0 9 4 或 E P - A - 0 3 0 8 917等說明之相似懕用方法。起始化合物 Μ 係由 European Patent Application ΕΡ-Α-0 299 47 0得知，起始化合物IV係由European Patent Application EP-A-0 308 917得知。起始化合物V可由一種習知方法•自相f之硝基化合物，韉還原而得。該硝基化合物本身可由化合物I及與化合物IV相當之通當硝基化合物製備。提供下列實例係為詳细解釋根據本發明化合物之製備。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} .装 .訂 .線本紙張尺度遑用t··家榣準（CH8)甲4规格(210X297公釐) A6 B6 經濟部t央標準局w工消费合作社印製五、發明説明（6 ) 持別地，該些實例係舉例說明根據製程赛數a· b及c之反應和經選擇起始化合物之製備。相似地，未明確說明其製儀之通式I之進一步化合物和進一步之起化合物，可以一種相似之方法或以一棰热練工作人員热知之方法•賴平常之製程技術而製備。縮寫RT代表室溫· h代表小時， ».P.代表溶黏· dec.代表分解。β_ffiL L 田》申氬糖防某-ft-田笮某瞄蠤田某眯映Π . ? - a 1吡唯於室溫下，將一種l〇n丨乾烯四氫呋喃中之400ng商業化 80!C氬化納懸浮液加人至於40ml乾嫌四氫呋喃中之2g 8-胺基-3-甲鼸-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶溶液中。於50T短暫加热，繼而激烈放出氣體。於氣體完全釋放後•冷卻該混合物至0=·並逐滴加人一種於40 ml乾缲四氫呋喃中之 3.9g 2-甲氧羰胺基-6-甲苄基溴。再將該混合物加热至 50 υ，並保持於此溫度3h。然後將其倒入冰水中，Μ —些稀》酸中和，並Κ醋酸乙酯萃取四次。以水清洗該經收集之有櫬相，並於硫酸納之上乾缲。於真空中去除該溶劑，並於氧化矽膠上（酷酸乙酯：石油醚=1:1為洗提液），將該暗棕色黏稠殘留物曆析分離。自異丙酵中再结晶，獲得 2.5g 之檷题化合物，π.ρ. 188 — 190Ό (dec.)。 2 禪田蠤- -田藴羝肱某-fi -田竿某胺某）-9 -田其

(請先閲讀背面之注意事項再墣窝本頁I 裝訂 .線本紙»尺度遴用t 國家棵準（CNS1T4规格(210X297公*) 293008 經濟部中央櫟準局貝工消费合作社印製 A6 B6_ 五、發明説明（7 ) 眯啤f 1 . 丨Bf晾於室溫下，令2s之3-甲醯-8-(2-甲氧捩胺*-6-甲苄基胺基>-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶懸浮於30ml甲酵中•將〇.2g之硼fi化納分成數部分加入，並於室溫下攪拌該混合物lh。接著於興空中去除半數溶劑，將該殘留物到入冰水中，Μ數滴稀鹽酸中和該混合物，並K酗酸乙酯萃取四次。以水濟洗該經收集之有機相·並於硫酸納之上乾嫌。於興空中去除該溶劑。剌餘之淡黄色残留物經一段時間後即完全结晶。自黼酸乙酯中再结晶•獲得1.3g之禰Η化合物 • m . p . 170-172 t：- 3. 3-甲醣- «- (2 -甲氬錐肱某-fi -甲笮某氬-申某眯啤「1 · 2-a 1 flf 晾令2.6s之3-甲醚-8-羥基-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶溶解於50m丨之丙烯•並於50 1C排除濕氣，络冷卻至室溫後•加入於矽薄土（例如Cel iteR)上之2. 8s商業化氣化鉀（ 50»重量比）。逐滴加入一棰於5〇1«1乾煉丙烯騎中之3.68 2-甲氧羰胺基-6-甲苄基溴溶液•將該混合物加熱至70 1C * 6h.於冷卻至室溫後，將該混合物倒入冰水中，K數滴 6N氳氧化納調整至出9，並Μ醆酸乙醅萃取。以水清洗該經收集之有櫬相，並於硫酸納之上乾堍。於興空中去除溶 _，並Κ些許冷甲酵播拌，獲得3.2s之榑題化合物， n . p . 1 9 6 - 1 9 8 1C ° ....................................................................................¥......................,ΤΓ....................^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遴用中鷗家樣準（CNS)甲4规格(210X297公藿) A6 B6 經濟部中夬樣準局貝工消费合作杜印裂五、發明説明（8 ) ‘· 3 -羥甲某- 8- (2 -田氬羝腌某- fi -申笮某氩）-2 -甲基眯皡「1. 1 Bf 啶相似於買例2，由3S之3-甲鼸-8-(2-甲氧羰胺基-6-甲笮基氧）-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶及400Bg之硼氫化納獲得 2.U之標題化合物，π.ρ, 185 — 187 C。 5. 8-(2 -珥氬羝防某-ft -田笮某防某1--二田某眯啤 Γ 1 . 9 - a 1 DH：睡將4.5g之碘化納及6.63s之碳酸納加人至一種於40 0nl乾嫌丙嗣中之4.038 8-胺基-2,3-二甲基咪唑[1,2-3]吡啶及 6.4U 2-甲氣羰胺基-6-甲笮基氬溶液中，於回流下，加热該混合物6h。纆冷卻至室溫後，加入400 ml水，並於水注真空中蒸除丙酮。然後，以每次200m 1_酸乙酯萃取該殘留物水溶液三次。Μ 300Π1水清洗該經混合之有機萃取液*於疏酸鎂之上乾然後濃縮。於氧化矽膠（甲笨：二薷烷= 9:1為洗提液）上之層析分離法纯化該殘留物。瀟縮Rf =0.2之部分，然後，自二異丙醚中再结晶。分離出 4.7U (56»)之檷囲化合物，n.p. 136- 1381C。 a) 令溶解於丙酮中之此檷題化合物與12N之氫氯酸反應，獲得此檷题化合物之氛化氫，m.P. 2 11 — 212¾ (dec)。 b) 令溶解於四氫呋喃中之此棟趙化合物與甲烷磺酸反應，獲得此檷題化合物之甲烷磺酸鹽，m.p. 181-1821 (dec) Ο c) 令溶解於丙酮中之此檷纽化合物與反式丁烯二酸反懕，裝......................訂.....................線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} - 10 - 本紙張尺度遑用t _家標準（CNS)甲4规格(210X297公釐)"" 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印«. A6 B6_ 五、發明説明（9 ) 獲得此襦題化合物之半反式丁烯二酸鹽，m.p. 191-192 V (dec) & 8-(?-田《»脐某-{^珥笮某氬1-2.3-二印某味皞「1 . 2-a 1 af aft 於室漘下•將一種於150 nl乾嫌丙烯臃中之9.5s 2-甲氧獷胺基-6-甲苄基氛溶液逐滴加入至一種於130b1乾嫌丙烯臃中之7.288-羥基-2,3-二甲基畔唑[1,2-3]吡啶懸浮液中•於此已先行加入於矽藻土（例如Celite〉上之 8g商業化氰化鉀（50X重量比）。將該混合物加熱至70 t · 9h.經冷卻至室溫後•將該混合物倒入至1公升之冰水中 ♦並以醋酸乙酯萃取三次。以蒸皤水清洗該經收集之有櫬相，並於硫酸納之上乾埭。娌於真空中去除有櫬溶劑之後，《出該沉澱殘留物· Μ些許_酸乙酯及醚清洗，乾爍，於異丙酵中再结晶之後，獲得2. 2s之檷S化合物，m. ρ. 176 - 177 Ό 〇 7. 8-(6 -甲某某笮某胺蓽）-2. 3-二甲某眯睞 n . υΐΗ：晾於室溫下*將碘化納（15.0g)及碳酸納（31,0g)加入至一種於丙酮（100*1)中之8-胺基-2,3-二甲基咪唑[1,2-a]吡啶（14.7g)及6-甲基-2-硝基苄基氛（18.6g)溶液中•並於回流下，加熱6h。於冷卻至室溫及蒸發溶劑後，令此殘留物溶解於一種釀酸乙酷（200nl>及水（200ml)之混合物中· - 11 -本紙張尺度遑用t國圖家«準（CNS>T4/)t格（210X297公釐> <-—S.................................................................................装......................訂....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} A6 B6 經濟部中夹櫟準局員工消费合作社印製五、發明説明（) 分離有機相。再M_酸乙酯（100®丨）萃取三次之後*令娌琨合物之有櫬層於硫酸鎂之上乾嫌•並澹鏞至80ml之體稹。12.1s之檷題化合物结晶成淡黄色固《。蒸發母液•並 K氧化矽膠（甲苯：二萼垸= 6:1為洗提液）上之層析分離法鈍化該殘留物，而獲得額外之14g结晶物質。於自酷酸乙酯中，將二部分再结晶之後·分離出21. 5g (76!«)之標理化合物，·. Ρ. 160- 162*0。 a 8-(?.-笛=_丁氬甚嫌防某-6-甲笮基胺基）-2.3，二田甚眯啤Π . 2 - a 1吡啶此檷题化合物係根據實例1說明之步《製備，其係起始自於丙酮（250ml)中之8-胺基-2,3-二甲基咪唑[1,2-a]吡啶（4.8g>，2-第三丁氧基薄I胺基-6-甲苄基氛（9.2d·碘化納（5.5g)及碳酸納（8.Og)。纯化係藉於氧化矽膠上（甲苯/二雩烷= 20:1為洗提液）之層析分離法而進行，並自二異丙醚中结晶而得7.1s (62X)之檷S化合物，m.p. 149 - 152t： ° a 只-(?-箪=丁氬某羝昉某-6-甲笮某氬）-2.3-二田甚眯 Kit Γ 1 . 9. - a 1W: ng 此檷鼷化合物係根據實例7說明之步驟製備•其係起始自於丙鼷（35〇1«1)中之2,3-二甲基-8-羥基-咪唑[1,2-3]吡啶（1.6g)，2-第三丁氧基羰胺基-6-甲苄基》(3.1g)，碘化納（1. «g)及碳酸納（2.7g)。純化係箱於氧化矽膠上（甲 ................................................... .....................裝......................訂....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) - 12 本纸張尺度遑用中家檫準（CNS)甲4规格(h〇><297公釐) 293008 經濟部t夹搮準局貝工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（11 ) 苯/二萼垸=5: 1為洗提液）之層析分離法而進行•並自環己烷中结晶而得3.Os (78%)之禰醺化合物’ *.p. 128-1311： ° ia 抒_〇-箪三丁氬某薄防某-fi_田笮某昉某）_3_頃 _9_ 田蠤睐睥Μ . 2 - a 1 PH·.晾此檷®化合物係根據實例7說明之步骤製備，其係起始自於丙酮（250nl)中之8-胺基-3-甲醢-2-甲基咪唑 [1.2-a 1吡啶（4. Og)，2·第三丁氣基羰胺基-6-甲笮基氯 (7.〇g)，碘化納（4. U)及碳酸納（6. lg)。純化係藉於氧化矽膠上（甲苯/二萼烷=9: 1為洗捉液）之曆析分離法而進行，並自二異丙醚中结晶而得7.3g (8U)之禰題化合物 ,b . p . 2 1 0 - 2 1 2 C。 11 只-(2-箪芏丁氬某锥脓某- fi -田书某氪申牖-2-甲某眯睞「1 . - a 1吡晾 a)於60t：，令4.77g之8-苄基氧-2-甲基咪唑[1,2-a] 吡啶於一種20ial之二甲基甲醮胺和2.3m丨磷醢f[之威斯梅爾（Vils«eier>混合物中攪拌2.5h，然後·依平常之方式加入冰/水和碳酸氫鉀。即可獲得8 -苄基氧-2 -甲基眯唑 [1,2-a]% 陡-3-後醒，b.p. 105 — 106Ό (自二異丙链），由此•根據Kaiiinski 等 J. Med. Che·. 876 (1985)之方法Η*將其去苄基化，則可獾得3-甲釀-8-羥基-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶，in.p. 251 - 252 C。 { (.............................................................................................裝......................訂....................線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 _ 13 - 本纸張尺度遑用家檬準（CNS)<f4规格(210x297公复)—" 經濟部中央櫺準局貝工消费合作杜印製 A6 B6 五、發明説明（12 ) b)此禰题化合物係根據實例7說明之步驟製備•其係起始自於丙緬（400ml)中之8 -理基-3 -甲釀-2-甲基味哩 [1,2-a]吡啶（2.4s)，2-第三丁氧基羰胺基-6-甲苄基氯 (4.2g)，醮化納（2.5g)及碳酸納（3.7g)。鈍化係藉於氧化矽膠上（甲苯/二萼烷=9: 1為洗搌液）之層析分離法而進行，並自二異丙醚酸乙酯中结晶而得4.4g (80S!)之檷匾化合物，i«.p. 189-191C。 12.只-(?-防某-6-甲笮基胺基）-2.3-二甲某眯唑「1.2-31 吡唯方法A : K 15 g之P d / C (5 X)觸媒處理一棰於甲酵（5 . 5 I >中之 8-(6-甲基-2-硝基苄基胺基）-2,3-二甲基咪唑[1,2-3]吡啶（61g)溶液，並於RT，大氣壓力下，令其氫化1.5h。濾除該觸媒·並將溶劑蒸發。令該殘留物溶解於沸騰之醋酸乙酯（2.7 1)中。經冷卻至室溫後，分離出51g (82¾)之棵題化合物，m.P. 206-2081C。方法B : 於25-30=，將8-(2-第三丁氧基羰胺基-6-甲基苄基胺基>-2,3-二甲基咪唑[1,2-a]吡啶（6.7g)分成數部分加入至一種三氟醋酸（30b1)及苯甲醚（3ml)之混合物中。於室溫下攪拌30分鏟之後*將該溶液加入至冰水ΠΟΟηΙ)中，然後，以6Η之氬氧化納溶液（75b丨）處理。濉出該沉澱物，並Μ氧化矽膠（甲苯/二萼烷=8: 1為洗提液）上之屬 .................................................................................裝......................訂.................…線 ~請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁一 - 14 - 本紙張尺度遴用中蘭國家檫率（CNS)甲4现格(210X297公*) A6 B6 經濟部t夹揉準局Λ工消费合作杜印製五、發明說明（15 ) 析分離法純化之。自醋酸乙酯中结晶之後，獲得3.Is (62*)之禰題化合物，通-p. 206 - 2081。 ia 8_-(2 -防甚-fi -田某笮某氬）-·? -甲静-9 -申某随1 Γ1.2-» 1 m ife 利用實例12(方法B)說明之步驟，起始自8-(2-第三丁氧基羰胺基-6-甲基苄基氧）-3-甲釀-2-甲基邮唑 [1.2-a]吡啶（5.0g)及三氣醏酸（4〇ml)，獲得3.57g (96¾)之檷題化合物，B.P. 144 - 150 C。 H. 8-(2 -7,氬某薄肱甚-fi -田某笮葚防其）-9.-3-二甲某眯啤「1 . a 1 赃 PS 將溶解於二氣甲烷（10ml)中之氰甲酸乙酸（0.65g)逐滴加人至一種於二氰甲烷（50·1)中之8-(2-胺基-6-甲基苄基胺基）-2,3-二甲基咪唑[1,2-a]吡啶（0.98g)溶液中，並於室溫下攪拌18h。然後，Μ飽和重碳酸纳水溶液（40 ·1) 萃取該溶液· Μ水（40·1)濟洗及蒸發。令該殘留物自Μ酸乙酯/二異丙醚中再结晶析出。離析出〇.32g (26Χ)之櫟 β 化合物，h.p. 208 — 210C (dec)。 ia 8-(2-君T氬某禳粧某- fi-田甚笮某防某）-2.3-二田蠤眯唑Μ . 2 - a 1 «：啶此欏躧化合物係根據實例14說明之步驟製備，其係起始自於二«甲烷（50·1)中之氯甲酸異丁酯（0.3g)及8-(2- - 15 - 本紙張尺度遑用+ 家樣準（CNS>甲4现格(210X297公釐> ia·先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 -訂線 g^30ii8 經濟部t央櫺準局Λ工消费合作社印襞 A6 B6_ 五、發明説明（14 ) 胺基-6-甲基苄基胺基）-2,3-二甲基咪唑[1,2-a]吡啶 (0.56g>。離析出 0.22g (29S!)之檷題化合物，b.p. 144- 146¾。 ia 8-(2 -里丙氬某羝肱某-fi -甲某苄某防某）-八二甲某眯睐r m肝_晾此檷》化合物係根據霣例14說明之步驟製備*其係起始自於二氯甲烷（50»1)中之氯甲酸異丙酯（1.5g>及8-(2-胺基-6-甲基苄基胺基）-2.3-二甲基咪唑[1.2-a]吡啶 (0.98g)。離析出0.32g (25ϋί)之檷S化合物。 17. 8-(2 -箪二丁斑甚抽眩甚-R-珥某芊某防某）-.1-搏甲基 -2 -申某眯睐啶此檷题化合物係根據實例2說明之步驟製備·其係起始自於甲酵中之8-(2-第三丁氧羰胺基-6 -甲基苄基胺基 )-3 -甲醚-2-甲基咪唑[1,2-a]吡啶（〇.15g)及礓籯化納 (15ns),。離析出0· 12g之檷題化合物，H.P. 102 - 104Ό。 ia 8-(2-第三丁《某镅防蠤- fi-ff某笮某氬）-3-挥甲基_ -2-甲某眯睞啶此禰题化合物係根據霣例2說明之步驟製備*其係起始自於甲酵中之8-(2-第三丁氧羰胺基-6-甲基苄基氧）_ 3-甲醣-2-甲基眯唑[1,2-a]吡啶（0.20g)及硼氫化納 (19«^)〜離析出0.178之禰鼸化合物，1*1.140—,142：〇.。 .................................................................................^.......................玎..................... (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁一 - 16 - 本紙張尺度適Λ t ·函家掭承(CNS)f4现格(210X297公釐）— 五、發明説明（15 ) Α6 Β6 經濟部+夹樣準局貝工消费合作社印製 τ聿歷用通式I之化合物及其鹽類具有價值之’此使其可利用於工乘上。其特別顯現一種經發表之M酸分泌抑制作用及對溫血動物之费及腸之極佳保_作用。於此親點’ 根據本發明之化合物可由多選揮性之作用’ 長期之作用，優異之腾内效用C無明顯之副作用及廣泛之治療範園等而區別。，’爾腸保謂作用，，偽表示避免及處理费腸失調*尤其偽腸爾炎失調及》害（如胃潰瘍，十二指腰’爾炎*由於酸過多或藥物引起之功能性罱病）•其起因可能係如微機賴（例如幽門螺旋稈菌），妞菌毒素，藥物（例如某些抗炎及抗風瀰劑），化學物（例如乙酵），胃酸或緊張吠態。於其優異之性霣中*經涠f定抗炎及抗分泌性霣之不同典型，根據本發明之化合物令人訝異地證明其顯著儍於先前技β習知之化合物。因為該些性霣•通式I之化合物及其 β蕖相容性鹽類顯然遘用為人類及動物蕖•其中，尤其利用於處理和/或預防霣和/或腸之疾病。因此，本發明進一步係Μ於利用根據本發明之化合物於處理或預防上述提及之失序。相似地，本發明包括利用根據本發明之化合物於製造處理或預防上述提及之失序之Β藥。本發明進一步包括使用根據本發明之化合物於處理或預 17 各紙張尺度遙用中鷗家*準(CKS>甲4洗格(210X297公釐) {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) .裝訂線五、發明説明（16 ) A6 B6 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製防上文提及之失序。本發明進一步係闢於含一或多種通式I之化合物和/或其醫藥相容性類之《蕖。該B蕖係鞴热練工作人員習知及热悉之方法製造。當做 B綦時，該根據本發明之B藥活性化合物（=活性物質）可依此方式使用或較佳之方式係與通當之翳藥輔助物霣或載體结合.形成錠劑，纆塗佈之錠劑，膠囊，栓劑，硬膏 _ (例如TTS) •乳爾，懸浮液或溶液之形式•其中，活性物霣含量最好係於〇.1及95!«之間，且其中》由選擇逋當之_助物質及載體，可搜得一種Β槩S方（亦即，一種維持放鬆之配方或一棰腸配方），此正通於該活性物霣和/ 或逋於整體所須之效用。 > 由於热練工作人員之専業知識•所Μ其可瞭解逋用於所須Β藥配方之輔肋物質及載體。除了溶劑*膠形成爾•栓劑基底•錠劑輔助物質及其它活性物霣載體Μ外·亦可使用如抗氧化劑，分敗劑，乳化劑.消泡劑，口味調整劑· 防腐劑•溶解繭，色素或特別係滲透促進劑及複合劑（例如環糊精）。腌用該活性物質可薄由口眼•腸霣外施藥或皮下施蕖。一般言之，已證明施用該活性物質或口服施用物質之曰用量約0.01至約20，較佳者0.05至5，最佳者0.1至 1.5mg/kg (基於艚簠），係有利於人類藥物之施用，其通於Μ複式，最好係1至4次，個別施用，Μ達到所須之结果。於腸S外處理之例中*可Μ相似之方法使用或（尤Μ皮裝......................訂.........................線 <請先聞讀背面之注意事項再蜞窝本頁) - 18 - 本纸張尺度遴用中家揲準（CN8)T4规格(210X297公釐] A6 B6 嫌濟部中央搮準局Λ工消费合作社印裂五、發明説明（17 ) 下施蕖該活性物霣而言）照規定較低之用簠。因為热練工作人員之專業知識，其可易於設定每屆實例所須之活性物質適當施用量及方式。如果使用根據本發明之化合物和/或其邇類於處理上述搌及之失調•該醫藥製備亦可含有一或多種取自其它族群 B蕖之B蕖活性组份，如制酸蕖，例如，氳氧化鋁•鋁酸鎂；鎮定劑如苯並二氮雜卓類，例如戴哲潘（diazepan) ;解理藥如拜塔默威林（bietaraiverine) ’卡米落芬（ ca»ylofU);抗副交感神經劑如氧酚赛落民（ oxyphencyclimine) ， 88 卡巴邁（phencarbamide);局部麻醉藥如四卡因（tetracaine)，普卡因（procaine) ;其它理宜者亦包括酵素•維生素或胺基酸。此方面特別值得注意者係根據本發明之化合物與抑制酸分泌作用之藥物之混合，該藥物如H2阻斷劑（例如西默太丁（cUetidine)，倫那太丁（ranitidine)) HViTATPase 抑制爾（例如歐默普卓（omeprazole)，潘托普卓 (pantoprazole)) *或更甚者包括稱為末梢抗副交感神經劑（例如派倫哲姘（Pirenzepine)*泰倫哲姘 (telenzepine))及霣酸對抗爾*其目地係為增強添加或 «添加覼念和/或消除或降低副作用為基礎之主要作用· 或更進一步與具有抗菌活性之物霣混合（例如頭孢菌素 (cephalosporins)，四環素（tetracyclines) ·蔡陡酮酸 (nalidixic acid)，盤尼西林（penicillins)，或其它秘鹽類），•以控制幽門蠼旋稈菌>。 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 .訂 .線 - 19 - 本紙張尺度遑用中家樣準（CNS)甲4规格(210X297公釐) A6 B6 五、發明説明（18 ) as珅果由根據本發明之化合物所提供對於宵之優異保護作用及胄酸分泌抑制作用，可由動物實驗棋型之研究而說明。已提供數個將於其後詳细說明•於此撗型中所研究之根據本發明之化合物•其係相當於該些霄例中，該些化合物之目0 對於铒充滿之老鼠甭夕分泌拙制作用牖試 * % 表1所列係表示，由活體之經充滿五價贾酸之棋裝老鼠胃之酸分泌作用，經十二指腸施藥後，根據本發明之化合物之效果。

B_L

Ho. 用董酸分泌抑制作用 (« m ο 1 / k g ) (% ) 5Γ ...............................裝......................訂.............-:…線 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁} 經濟部t央標準局貝工消#合作社印製 2 6 100 4 10 100 5 3 100 6 3 100 - 20 本紙張足度遄用中家欉举（CNS)甲4蚬格(210X297公*) 8930U8 A6 B6 五、發明説明（19 ) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製方法將經麻醉之老鼠（CD老鼠’母性’ 200-250g; 1.5g/U ί.a.氨基甲酸豳）進行氣管造口術，然後，由一種中間上腹切開術將腹部開口 •並固定—條PVC辱管由口經食道’ 而另一條刖經由幽門•以此方式*導管末端正好伸人甭之内腔。引導出幽門之導管經由於右腹部壁之横向開口而導出外面。該爾經完全刺激（約50-100ml)之後·連續通M37t：之生理 NaCl 溶液（〇.5nl/min，出 6.8— 6.9; Brun-Unita I)。每間隔15分嫌收集此流出液（25nl]l苘），並進行 pH測定（出632.玻瑰竃極圧六417;直徑=5 mi»， Metroh»)，並Μ新配製之0.01N NaOH滴定該經分泌之 H C 1 至 pH 7 ( D 〇 s i m a t 6 5 5 M e t r 〇 h )。溥酸分泌之横擬係於操作结束之後（亦即，於測定2個初期部分之後），連鑛注人lug/kg( = 1.65al/h) i.v. 五價霣》t(左大賊靜K)約30分鐘。於連績注入五價甭酸開始之後，以1 ml/kg 60分鐘之液«體積•纆十二指腸拖用受澜試物霣。 Μ紅外埭照射及纆加熱之垫子（經由口眼溫度感懕器自動無段控制），保持動物之體溫固定於37.8—38t：° 導致酸分泌作用之100Χ最大抑制作用係於表中指出。 <婧先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁} - 21 本紙張尺度遴用中鷗钃家樣準<CNS)甲4规格(210X297公*)

B505X 八Μ 1 化学式

RO

R1 R2 :HZ 'NHC0-R3

CHO

R1 (11)- R2

(III)

CHO

(VII) R2

(VIII)

Claims

R0

NHCC-R3 第83100912號專利申請案 s Ο DO 中文申請專利範圍修正本（85年10月） C8 D8 六、申請專利範圍公告本 1. 一種如下所示通示I之化合物 R1 (I) 其中 R0 表示甲基或羥甲基 R1 表示卜4C烷基 R2 表示1 -4C烷基 R3 表示卜4C烷氧基 A 表示0 (氣）或N Η 及其鹽類。 2. 根揀申謫專利範園第1項之通式I之化合物》其中R0代表甲基。 3. 根揀申請專利範圍第1項之通式I之化合物，其中R0代表羥甲基。 4. 根撺申請專利範圍第1項之通式I化合物，係選自包括 3-羥甲基-8-(2-甲氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2-甲基咪啤[1 , 2 - a ]吡啶，本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x197公釐） ( 裝，1 {冰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C8 DS 六、申請專利範圍 3-羥甲基- 8-(2-甲氧羰胺基-6-甲苄基氧）-2-甲基眯唑〔1 , 2-a ] % 咱， 8-(2-甲氧羰胺基-6-甲苄基氧）-2,3-二甲基咪唑 [1,2-a]吡啶 8-(2-第三丁氧羰肢基-6-甲苄基胺基）-2,3-二甲基眯唑 [1 , 2-a]吡啶， 8-(2-第三丁氧羰胺基-6-甲苄基氧）-2,3-二甲基眯唑 [1,2-a]吡啶 8-(2-乙氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2,3-二甲基眯唑 [1 ,2-a]% 啶， 8-(2-異丁氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2,3-二甲基咪唑 [1，2 - a ]吡啶， 8-(2-異丙氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2,3-二甲基咪唑 [1，2-a]吡啶， · 8-(2-第三丁氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-3-羥甲基-2-甲基咪唑Π , 2-a]吡啶，及 8-(2-第三丁氧羰肢基-6-甲苄基氧）-3-羥甲基-2-甲基眯唑[1,2-a]%啶•或其鹽類。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5. 根撺申請專利範圍第1項之通式I化合物，其係8-(2-甲氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2,3-二甲基咪唑[1,2-a]吡啶或其_類。 6. —棰製備根據申請專利範圃第 1項之通式I化合物之方法，包括 a) 為了製備通式I之化合物•其中R0代表羥甲基，令通式I之化合物在惰性溶劑中·Μ適當之氫化物堪本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製々、申請專利範圍原， CHO

其中R1*R2，R3及 A具有申請專利範圃第 1項之意義*或包含 b) 為了製備通式I之化合物，其中R0代表甲基，令通式B之化合物，

其中R1及 A具有申請專利範圍第 1項之意義，與通式IV之化合物反應，本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） --------^裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 293008 ?8 D8 六、申請專利範圍 R2

其中R2及R3具有申請專利範圍第 1項之意義，且X 代表一個適當之離去基，或包含 c ) 為了製備通式I之化合物，其中R0代表甲基，令通式V之化合物，

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中R1及R2具有申謫專利範圍第1項之意義，與通式VI之化合物反懕， R3 - CO - Y ( VI ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中R3具有申請專利範圍第1項之意義*且Y代表一個適當之離去基* 且如果須要，通而將所得之化合物I轉換成其鹽類，或包括，如果須要*接著自化合物I之所得鹽類釋放出化合物I。 7. —棰用於預防及治療腸宵失調之酱藥姐合物，其含有根據申請專利範圍第1項之化合物和/或其一種B蕖相容性鹽類。 a 根據申請專利範圍第1項之化合物及其«蕖相容性豔類，其係用於預防及治療腸甭失調。 a 根揮申請專利範圍第1項之化合物，其係3 -羥甲基 -8- (2-甲氧羰胺基-6-甲苄基胺基）-2-甲基咪唑 [1,2-a]吡啶或其鹽類。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）