TWI816381B - 使用生長因子來治療肺纖維化 - Google Patents
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Abstract
本發明揭示表皮生長因子可被用來治療肺纖維化。
Description
本發明是有關於使用表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)來治療肺纖維化(pulmonary fibrosis, PF)，特別是有關於使用一含有表皮生長因子、多醣(polysaccharide)以及玻尿酸(hyaluronic acid, HA)的組成物。
肺纖維化(pulmonary fibrosis, PF)是肺臟組織在傷口癒合(wound healing)的過程中過量的細胞外基質(extracellular matrix, ECM)[特別是膠原蛋白(collagen)]沉積所引起的，而飲食、代謝、病毒、毒素、遺傳以及免疫疾病等皆可能是造成肺纖維化的因素。肺纖維化主要的症狀包括咳嗽、低血氧、呼吸急促以及呼吸困難，嚴重者可能會引發呼吸衰竭，甚至是死亡。
然而，臨床上尚未有藥物能有效治療或延緩肺纖維化，因此，本領域的相關研究人員皆致力於開發抗肺纖維化的藥物。
目前已有研究在探討表皮生長因子受體信號傳遞[epidermal growth factor receptor (EGFR) signaling]與肺纖維化的關聯性，例如，在Venkataraman T.
et al. (2017),
J. Virol., 91(12):e00182-17中，Venkataraman T.等人基於許多的先前研究指出在不同器官的纖維化過程中EGFR信號傳遞皆為關鍵信號傳遞途徑，而使用帶有嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)感染的小鼠作為病毒-誘導肺纖維化(virus-induced pulmonary fibrosis)的動物模型來研究EGFR所扮演的角色。結果發現，在SARS-CoV感染後EGFR持續活化的小鼠會具有提升的肺纖維化與肺病變，而認為EGFR信號傳遞是肺纖維化的關鍵因素。至於EGFR的配位子(ligands)則被認為可能在感染期間由受損的細胞中所釋放出以活化EGFR。據此，阻止EGFR的活化被認為是防止肺纖維化進展的可能方式。
此外，在Vagapova E.R
et al. (2021),
Sci. Rep., 11:11234中，Vagapova E.R等人鑑定出一群涉及嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2型(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)所引發的肺纖維化的基因，其中包括表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)及其可誘導的基因，並且進一步發現可藉由使用EGFR抑制劑[例如，達沙替尼(dasatinib)以及吉非替尼(gefitinib)]來阻止此病毒性纖維化的進展。
發明概要
雖然存在上述關於表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)及其受體的先前研究，在本發明中申請人意外地發現，直接使用EGF反而能夠有效地治療肺纖維化(pulmonary fibrosis, PF)並改善相關的組織病變，且進一步組合以多醣(polysaccharide)以及玻尿酸(hyaluronic acid, HA)更能提升其效用。
於是，在第一個方面，本發明提供一種表皮生長因子供應用於製備一用來治療肺纖維化之組成物的用途。較佳地，該組成物進一步包含有多醣與玻尿酸。
在第二個方面，本發明提供一種用於治療肺纖維化的方法，其包括對一有此需要的個體投予一如上所述的組成物。
發明的詳細說明
要被瞭解的是：若有任何一件前案刊物在此被引述，該前案刊物不構成一個下述承認：在台灣或任何其他國家之中，該前案刊物形成本技藝中的常見一般知識之一部分。
為了這本說明書之目的，將被清楚地瞭解的是：文字“包含有(comprising)”意指“包含但不限於”，以及文字“包括(comprises)”具有一對應的意義。
除非另外有所定義，在本文中所使用的所有技術性與科學術語具有熟悉本發明所屬技藝的人士所共同瞭解的意義。一熟悉本技藝者會認知到許多與那些被描述於本文中者相似或等效的方法和材料，它們可被用於實施本發明。當然，本發明決不受到所描述的方法和材料之限制。
本發明提供一種表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)供應用於製備一用來治療肺纖維化(pulmonary fibrosis, PF)之組成物的用途。
如本文中所使用的，“治療(treating)”或“治療(treatment)”意指預防(preventing)、減少(reducing)、減輕(alleviating)、改善(ameliorating)、緩解(relieving)、或控制(controlling)一疾病(disease)或障礙(disorder)的一或多個臨床徵兆(clinical sign)，以及降低(lowering)、停止(stopping)或逆轉(reversing)一正在被治療中的病況(condition)或症狀(symptom)之嚴重性(severity)的進展(progression)。
依據本發明，該表皮生長因子可衍生自人類或各種不同的動物、植物與微生物，並且可以是商業上可購得的產品，或者藉由熟習此項技藝者所詳知且慣用的技術而被製得的產物，例如，從生物材料中所分離出的自然產物或經由基因工程所得到的重組型蛋白或其功能性片段(functional fragment)。在本發明的一個較佳具體例中，該表皮生長因子是重組型人類表皮生長因子(recombinant human epidermal growth factor, rhEGF)。
依據本發明，該組成物進一步包含有多醣(polysaccharide)與玻尿酸(hyaluronic acid, HA)。
較佳地，該多醣是選自於由下列所構成之群組：幾丁聚醣(chitosan)、幾丁質(chitin)、醣胺聚醣(glycosaminoglycan)、纖維素、澱粉、肽聚醣(peptidoglycan)，以及它們的組合。在本發明的一個較佳具體例中，該多醣是幾丁聚醣。
依據本發明，該表皮生長因子、該多醣以及玻尿酸可呈一範圍落在1：0.5：12.5至1：250：1250內的重量比。在本發明的一個較佳具體例中，該表皮生長因子、該多醣以及玻尿酸的重量比為1：5：125。
依據本發明，該組成物可以是一食品組成物(food composition)，例如，呈一食品添加物(food additive)的形式，其可以被添加至一可食性材料(edible material)中以製備一供人類或動物食用的食品產品。依據本發明，該食物產品的種類可包括，但不限於：奶粉(milk powder)、發酵乳(fermented milk)、優格(yogurt)、乳酪(butter)、飲料(beverages)(例如，茶、咖啡)、機能性飲料(functional beverages)、麵製品(flour product)、烘焙食品(baked foods)、甜點(confectionery)、糖果(candies)、發酵食品(fermented foods)、動物飼料(animal feeds)、保健食品(health foods)、嬰兒食品(infant food)，以及膳食補充品(dietary supplements)。
依據本發明，該組成物可以是一藥學組成物(pharmaceutical composition)。
依據本發明，該藥學組成物可呈一適合於非經腸道投藥(parenteral administration)、口服投藥(oral administration)、局部投藥(topical administration)或呼吸道投藥(respiratory tract administration)之劑型(dosage form)。
依據本發明，該藥學組成物可進一步包含有一被廣泛地使用於藥物製造技術之藥學上可接受的載劑(pharmaceutically acceptable carrier)。例如，該藥學上可接受的載劑可包含一或多種選自於下列的試劑：溶劑(solvent)、緩衝液(buffer)、乳化劑(emulsifier)、懸浮劑(suspending agent)、分解劑(decomposer)、崩解劑(disintegrating agent)、分散劑(dispersing agent)、黏結劑(binding agent)、賦形劑(excipient)、安定劑(stabilizing agent)、螯合劑(chelating agent)、稀釋劑(diluent)、膠凝劑(gelling agent)、防腐劑(preservative)、潤濕劑(wetting agent)、潤滑劑(lubricant)、吸收延遲劑(absorption delaying agent)、脂質體(liposome)以及類似之物。有關這些試劑的選用與數量是落在熟習此項技術之人士的專業素養與例行技術範疇內。
依據本發明，該藥學組成物可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於非經腸道投藥的劑型[包括注射品(injection)，例如，無菌的水性溶液(sterile aqueous solution)或分散液(dispersion)]，且以一選自於由下列所構成的群組中的途徑來投藥：腹腔內注射(intraperitoneal injection)、胸膜內注射(intrapleural injection)、肌肉內注射(intramuscular injection)、靜脈內注射(intravenous injection)、動脈內注射(intraarterial injection)、關節內注射(intraarticular injection)、滑液內注射(intrasynovial injection)、椎管內注射(intrathecal injection)、顱內注射(intracranial injection)、表皮內注射(intraepidermal injection)、皮下注射(subcutaneous injection)、皮內注射(intradermal injection)、病灶內注射(intralesional injection)、以及舌下投藥(sublingual administration)。較佳地，該藥學組成物被製造成適於腹腔內注射、靜脈內注射或舌下投藥的劑型。
依據本發明，該藥學組成物可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於口服投藥的劑型，這包括，但不限於：無菌的粉末、錠劑(tablet)、片劑(troche)、口含錠(lozenge)、丸劑(pellet)、膠囊(capsule)、分散性粉末(dispersible powder)或細顆粒(granule)、溶液、懸浮液(suspension)、乳劑(emulsion)、糖漿(syrup)、酏劑(elixir)、濃漿(slurry)以及類似之物。
依據本發明，該藥學組成物可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於局部地施用於皮膚上的外部製劑(external preparation)，這包括，但不限於：乳劑(emulsion)、凝膠(gel)、軟膏(ointment)、乳霜(cream)、貼片(patch)、擦劑(liniment)、粉末(powder)、氣溶膠(aerosol)、噴霧(spray)、乳液(lotion)、乳漿(serum)、糊劑(paste)、泡沫(foam)、滴劑(drop)、懸浮液(suspension)、油膏(salve)以及繃帶(bandage)。
依據本發明，該藥學組成物亦可利用熟習此技藝者所詳知的技術而被製造成一適合於呼吸道投藥的劑型[包括噴霧劑(spray)，例如，鼻噴劑(nasal spray)、口腔噴劑(oral spray)]，且以一選自於由下列所構成的群組中的途徑來投藥：經口吸入(oral inhalation)以及經鼻吸入(nasal inhalation)。較佳地，該藥學組成物被製造成適於經鼻吸入而被投藥的劑型。
本發明亦提供一種用於治療肺纖維化的方法，其包括對一有此需要的個體投予(administering)一如上所述之含有表皮生長因子的組成物。
如本文中所使用的，術語“投予”以及“投藥(administration)”可被交換地使用，並且意指藉由任何合適的途徑來對一個體導入(introducing)、提供(providing)或遞送(delivering)一預定的活性成分以執行其預期的效用。
如本文中所使用的，術語“個體(subject)”意指任何感興趣的哺乳類，諸如人類(humans)、猴子(monkeys)、牛(cows)、綿羊(sheep)、馬(horses)、豬(pigs)、山羊(goats)、狗(dogs)、貓(cats)、小鼠(mice)以及大鼠(rats)。
依據本發明，該組成物的投藥劑量與投藥次數會視下列因素而變化：要被治療的疾病之嚴重性，投藥途徑，以及要被治療的個體之年齡、身體狀況與反應。一般而言，依據本發明的組成物可呈單一劑量或是分成數個劑量的形式，且可被口服地、非經腸道地、局部地或呼吸道地投藥。
較佳實施例之詳細說明
本發明將就下面的實施例來做進一步說明，但應瞭解的是，該等實施例僅是供例示說明用，而不應被解釋為本發明的實施上的限制。
實施例 一般實驗材料：
以下成分皆是購自於樂業生化科技有限公司：表皮生長因子(epidermal growth factor, EGF)(Cat. No. 02-108)；幾丁聚醣(chitosan)(Cat. No. 04-121)；以及玻尿酸(hyaluronic acid, HA)(Cat. No. 07-113)。
一般實驗方法： 1. 統計學分析(Statistical Analysis)：
在下面的實施例中，所得到的實驗數據是採用GraphPad Prism軟體第9版(v9)(GraphPad Software, San Diego, CA)來進行統計分析，並以“平均值(mean)±平均值的標準差(standard deviation, SD)”來表示。所有的數據是藉由雙因子變異數分析(two-way analysis of variance, ANOVA)，繼而以鄧奈特檢定(Dunnett's test)來作分析，俾以評估各組之間的差異性。若所得到的分析結果是
p＜0.05，代表有統計學顯著性(statistical significance)。
實施例 1. 表皮生長因子在治療肺纖維化 (pulmonary fibrosis, PF) 上的效用評估 實驗材料： 1. 含有 EGF 、 幾丁聚醣 以及 HA 的組成物：
在本實施例中所使用之含有EGF、幾丁聚醣以及HA的組成物是藉由將上面“一般實驗材料”的EGF、幾丁聚醣以及HA以一為1：5：125的重量比來予以混合並配於無菌水中而製得，其中含有20 µg/g的EGF。
2. 實驗動物：
在本實施例中所使用的雄性C57BL/6小鼠(6週大，體重約為16至20 g)是購自於國家實驗動物中心(National Laboratory Animal Center, R.O.C.)。所有的實驗動物個別地被飼養於一個光照與黑暗各為12小時、室溫維持在21-24℃以及相對濕度維持在45-70%的動物房中，而且被任意採食地(
ad libitum)餵食以水分與飼料。有關實驗動物的一切實驗程序是由國立中興大學的實驗動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee of National Chung Hsing University)所認可，並依據美國國家衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)的實驗動物飼養管理及使用規範(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)來進行。
實驗方法： A、 肺纖維化的誘發與表皮生長因子的投藥：
首先，將雄性C57BL/6小鼠隨機地分為1個正常對照組、1個病理對照組以及4個實驗組(亦即，實驗組1至4)(每組n=8)。接著，將上面“一般實驗材料”的EGF以及上面“實驗材料”的第1項當中所得到之含有EGF、幾丁聚醣以及HA的組成物分別配於磷酸鹽緩衝生理鹽水(phosphate buffered saline, PBS)中。
然後藉由使用一霧化器(nebulizer)(PARI, BOY N)而以經鼻吸入(nasal inhalation)的方式分別對實驗組1與2的小鼠投予EGF (劑量為330 µg/kg體重)以及含有EGF、幾丁聚醣以及HA的組成物(其中EGF的劑量為330 µg/kg體重)歷時30分鐘。而實驗組3與4的小鼠是分別藉由腹腔內注射(intraperitoneal injection)的方式被投予EGF (劑量為30 µg/kg體重)以及含有EGF、幾丁聚醣以及HA的組成物(其中EGF的劑量為30 µg/kg體重)。而病理對照組的小鼠是藉由經鼻吸入的方式被投予等體積的PBS。至於正常對照組的小鼠則不作任何處理。各組小鼠每天被投藥一次，投藥時間總共歷時19天。
在第1天進行投藥之後，病理對照組以及各個實驗組的小鼠隨即經由氣管內滴注(intratracheal instillation)而被處理以博萊黴素(bleomycin, BLM)(劑量為2 mg/kg體重)，俾以誘發肺纖維化的產生。至於正常對照組的小鼠則不作任何處理。
B、 肺功能的檢測：
在第15天進行投藥之後，藉由Buxco FinePointe全體腔體積描記器(Buxco FinePointe whole body plethysmography)(DSI Buxco)來測量各組小鼠在乙醯甲膽鹼-誘發的氣流阻塞(methacholine-induced airflow obstruction)下的呼吸道反應性(airway responsiveness)。簡言之，使小鼠吸入氣溶膠化(aerosolized)的PBS來測量Penh並作為基準值，接著將氣溶膠化的PBS置換為濃度漸增(0 mg/mL、6.25 mg/mL、12.5 mg/mL、25 mg/mL以及50 mg/mL)之氣溶膠化的乙醯甲膽鹼(Sigma-Aldrich, A2251-25G)並測量Penh的提升，亦即Penh指數。若所測得的Penh指數越低，代表呼吸道功能越佳。
之後，依照上面“一般實驗方法”的第1項當中所述的方法來分析所得到的實驗數據。
C、 組織病理學評估：
在開始投藥之後的第19天結束之時，犧牲各組小鼠並取出牠們的肺臟組織，接著在室溫下以10%中性緩衝福馬林(neutral buffered formalin)(BiOTnA Biotech, Cat No. TABS06-4000)來進行固定(fixation)歷時24小時，繼而將經固定的組織樣品以石蠟(paraffin)予以包埋(embedding)，然後進行切片處理，藉此而得到具有一厚度為5 μm的組織切片(tissue sections)。
之後，依據熟習此項技藝者所詳知且慣用的技術對所得到的組織切片分別進行蘇木精-伊紅染色(hematoxylin-eosin staining)以及馬森三色染色(Masson's trichrome staining)，繼而使用Olympus CKX41顯微鏡並在一為400倍的放大倍率下進行觀察，繼而分別參考Schniering J.
et al.(2018),
Arthritis Res. Ther.20:183以及Ruscitti F.
et al.(2020),
Front. Pharmacol.11:1117來對組織病變與纖維化程度進行評分，並且以0至5分來作表示，數值越高表示組織病變與纖維化程度越嚴重。
之後，依照上面“一般實驗方法”的第1項當中所述的方法來分析所得到的實驗數據。
結果： A、 肺功能的檢測：
圖1顯示在開始投藥之後的第15天結束之時，各組小鼠在不同濃度的乙醯甲膽鹼下所測得的Penh指數。從圖1可見，與正常對照組相較之下，病理對照組的Penh指數會隨著乙醯甲膽鹼濃度的增加而快速地升高，這表示BLM成功地誘發肺纖維化並對肺功能產生負面影響。而與病理對照組相較之下，各個實驗組的Penh指數的上升幅度皆有顯著的降低，其中實驗組2與實驗組4分別有比實驗組1與實驗組3呈現出更為明顯的降低。特別地，實驗組2可觀察到最為顯著的降低。這個實驗結果顯示：無論以經鼻吸入或腹腔內注射的投藥方式，EGF皆能夠有效地改善小鼠的肺功能，並且在與幾丁聚醣以及HA組合使用下更能提升此改善效用。
B、 組織病理學評估：
圖2與圖3分別顯示在開始投藥之後的第19天結束之時藉由蘇木精-伊紅染色與馬森三色染色來評估組織病變與纖維化程度的結果。由圖2與圖3可見，與正常對照組相較之下，病理對照組的組織病變與肺纖維化程度皆有顯著的升高，這表示BLM成功地誘發肺纖維化並造成相關的組織病變。而與病理對照組相較之下，各個實驗組的組織病變與肺纖維化程度皆有顯著的降低，其中實驗組2與實驗組4分別有比實驗組1與實驗組3呈現出更為明顯的降低。特別地，實驗組4可觀察到最為顯著的降低。這個實驗結果顯示：無論以經鼻吸入或腹腔內注射的投藥方式，EGF皆能夠有效地改善肺纖維化與相關的組織病變，並且在與幾丁聚醣以及HA組合使用下更能提升此改善效用。
綜合以上的實驗結果，申請人認為：表皮生長因子可供用於治療肺纖維化並改善其所導致之相關的肺功能減低與組織病變，且可進一步組合以多醣(特別是幾丁聚醣)以及玻尿酸來提升其效用。
於本說明書中被引述之所有專利和文獻以其整體被併入本案作為參考資料。若有所衝突時，本案詳細說明(包含界定在內)將佔上風。
雖然本發明已參考上述特定的具體例被描述，明顯地在不背離本發明之範圍和精神之下可作出很多的修改和變化。因此意欲的是，本發明僅受如隨文檢附之申請專利範圍所示者之限制。
本發明的上述以及其它目的、特徵與優點，在參照以下的詳細說明與較佳實施例和隨文檢附的圖式後，將變得明顯，其中：
圖1顯示在開始投藥之後的第15天結束之時，各組小鼠在不同濃度的乙醯甲膽鹼下所測得的Penh指數，其中“**”、“***”與“****”分別表示當與病理對照組作比較，
p＜0.01、
p＜0.001與
p＜0.0001；以及
圖2與圖3分別顯示在開始投藥之後的第19天結束之時，各組小鼠的肺部組織樣品針對組織病變與纖維化程度進行評分的結果，其中“*”、“**”與“****”分別表示當與病理對照組作比較，
p＜0.05、
p＜0.01與
p＜0.0001。
Claims (8)
- 一種表皮生長因子供應用於製備一用來治療肺纖維化之組成物的用途。
- 如請求項1的用途，其中該組成物進一步包含有多醣與玻尿酸，該多醣是選自於由下列所構成之群組：幾丁聚醣、幾丁質、醣胺聚醣、纖維素、澱粉、肽聚醣，以及它們的組合。
- 如請求項2的用途，其中該表皮生長因子、該多醣以及玻尿酸是呈一範圍落在1：0.5：12.5至1：250：1250內的重量比。
- 如請求項3的用途，其中該表皮生長因子、該多醣以及玻尿酸的重量比為1：5：125。
- 如請求項2的用途，其中該多醣是幾丁聚醣。
- 如請求項1的用途，其中該組成物是食品組成物或藥學組成物。
- 如請求項6的用途，其中該藥學組成物進一步包含有一藥學上可接受的載劑。
- 如請求項6的用途，其中該藥學組成物是呈一供非經腸道投藥、口服投藥、局部投藥或呼吸道投藥的劑型。
Priority Applications (1)
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| TW111116178A TWI816381B (zh) | 2022-04-28 | 2022-04-28 | 使用生長因子來治療肺纖維化 |
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| TW111116178A TWI816381B (zh) | 2022-04-28 | 2022-04-28 | 使用生長因子來治療肺纖維化 |
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Family Applications (1)
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| TW111116178A TWI816381B (zh) | 2022-04-28 | 2022-04-28 | 使用生長因子來治療肺纖維化 |
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Citations (4)
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|---|---|---|---|---|
| TWI405581B (zh) * | 2008-02-08 | 2013-08-21 | Qps Llc | 蛋白質或胜肽持續釋放給藥之組合物 |
| TWI419701B (zh) * | 2011-11-08 | 2013-12-21 | 包覆生長因子之多醣體微粒子 | |
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| CN114053305A (zh) * | 2020-08-03 | 2022-02-18 | 上海萨美细胞技术有限公司 | 无细胞脂肪提取液对肺部疾病的治疗用途 |
-
2022
- 2022-04-28 TW TW111116178A patent/TWI816381B/zh active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN114053305A (zh) * | 2020-08-03 | 2022-02-18 | 上海萨美细胞技术有限公司 | 无细胞脂肪提取液对肺部疾病的治疗用途 |
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| Title |
|---|
| 期刊 K F Chung, "Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease", European Respiratory Journal, Vol.18, Suppl. 34, 無, 2001, Pages 50s-59s; * |
| 期刊 Yanyu Li, et al., "HB-EGF-induced IL-8 secretion from airway epithelium leads to lung fibroblast proliferation and migration", BMC Pulmonary Medicine, Vol. 21, No.347, 無, 06 November 2021, https://doi.org/10.1186/s12890-021-01726-w; * |
| 期刊 Yoshiki Ishii, Sakae Fujimoto, and Takeshi Fukuda, "Gefitinib Prevents Bleomycin-induced Lung Fibrosisin Mice", American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, Vol. 174, Issue 5, 無, Sep 2006, Pages 487-617 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202342503A (zh) | 2023-11-01 |
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