TWI419701B - 包覆生長因子之多醣體微粒子 - Google Patents
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Description
本發明係關於一種多醣體微粒子，尤指一種適用於包覆生長因子之多醣體微粒子，透過控制多醣體構形變化過程及靜電作用，使多醣體直接包覆生長因子，以達到穩定生長因子之活性，延長生長因子保存時間，並提高生長因子治療傷口之功效。
生長因子存在於血小板、巨噬細胞、及單核球中係體內不可缺少的多胜肽，其種類繁多，如表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、神經生長因子等，可刺激細胞生長、分化、增殖、甚至可誘導幹細胞分化為成熟組織，故頗具有醫療價值。隨著科技的發達，目前有廠商採用克隆(clone)技術大量生產高純度之特定生長因子，大幅降低生長因子成本，以應用於組織再生之治療，如糖尿病慢性傷口、黏膜潰瘍、燒燙傷、角膜修復、護膚、或除皺等多項用途。
然而生長因子在水溶液中極不穩定，經常係製作成凍晶狀態保存於-20℃環境中，以維持其活性、並避免其降解，待使用時，才將生長因子凍晶粉由-20℃環境中取出，並調配溶液成所需之濃度，方便臨床使用。生長因子在水溶液中受到氫鍵作用，易脫去結構中的胺基酸，致使三維構型變化，而失去與其接受體的結合能力。實際上，將凍晶製成各項製劑後，於常溫下生長因子活性僅能保存7天，若將此溶液製劑保存於冷凍狀況下，最長也只能保存3個月，然而，由製造廠出品至消費者購買使用，往往超過數月甚至1年以上，因此，在溶液製劑中失去活性是目前將生長因子商品化的最大問題之一。
目前技術中，US 7901711B1專利一案係提到以帶負電之PGA核心連結帶正電之胰島素、或生長因子，再以幾丁聚醣包覆該核心，以形成包覆胰島素、或生長因子之醫藥載體，其保存期限為6個月。然而，此前案之備製方法複雜，亦增加成本，且PGA並不具有酵素功能，可能對使用者造成負擔或引發過敏，此外，此前案之保存期限亦相較一般藥物之保存期限短，仍不足以滿足消費者對商品化的要求。再則，於先前技術中，亦有關於以二氧化矽及幾丁聚醣包覆魚苗萃取之生長因子，然，不但未進一步說明該生長因子之保存時間，且二氧化矽亦可能引發過敏。
有鑑於此，提供一種低成本且低生物排斥性之載體備製可長期保存之生長因子，是生長因子商品化與普及化的重要條件，對於須長期使用生長因子之慢性傷口患者而言，實為一大福音。
本發明之主要目的係在提供一種包覆生長因子之多醣體微粒子，俾能透過多醣體之包覆，以穩定生長因子之活性，延長生長因子之保存時間，並提昇生長因子治療傷口的功效。
本發明之另一目的係在提供一種製備包覆生長因子之多醣體微粒子之方法，俾能在維持生長因子活性情況下，透過調整酸鹼值，控制多醣體微粒構形、電荷、及粒徑分佈，使多醣體利用靜電作用包覆生長因子。此外，多醣體可包覆一或多種之生長因子，如此可針對不同程度的創傷進行最佳的治療。
為達成上述目的，本發明係提供一種包覆生長因子之多醣體微粒子，包括：一或多種生長因子；以及一多醣體殼層，其中，多醣體殼層係可形成一空間，以包覆生長因子。由於，於中性條件下，多醣體係帶正電，而生長因子係帶負電，因此，多醣體殼層係可透過靜電作用達到包覆生長因子之目的。
上述多醣體所包覆之生長因子並無限制，可為等電點落於酸性範圍之酸性生長因子，或等電點落於鹼性範圍之鹼性生長因子，較佳之生長因子係至少一選自由：表皮生長因子(Epidermal growth factor,EGF)、重組人類表皮生長因子(Recombinant human epidermal growth factor,rhEGF)、成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factors,FGF)、血小板衍生生長因子(platelet-derived growth factor,PDGF)所組成之群組。更佳之生長因子為成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factor,FGF)、重組人類表皮生長因子(Recombinant human epidermal growth factor,rhEGF)、或其組合。
再則，上述多醣體殼層之材料亦無特別限制，凡為多醣體者皆可為本發明多醣體殼層所適用。較佳之多醣體殼層材料係至少一選自由：幾丁質、幾丁聚醣、芝聚醣、胺基聚醣、纖維素、澱粉、及肽聚醣所組成之群組。而更佳之多醣體材料係為幾丁聚醣、胺基聚醣、或其組合。
此外，本發明包覆生長因子之多醣微粒子粒徑並無特別限制，較佳係小於3000 nm，更佳之粒徑係界於1 nm-1000 nm間，再更佳係界於1 nm-500 nm間，最佳之粒徑係界於30 nm-200 nm間，以達到治療傷口的最佳功效。
由於生長因子的等電點之分布範圍可橫跨酸性範圍以及鹼性範圍，於此，本發明分別就等電點落於酸性範圍以及鹼性範圍的生長因子提供個別的包覆生長因子之多醣體微粒製備方法，而此製備方法屬於溶膠凝膠法。針對等電點落於酸性範圍的生長因子來說，提供一種包覆生長因子之多醣體微粒子之製備方法包括以下步驟：(A)提供一多醣體溶液以及一或多種生長因子，其中多醣體溶液之酸鹼值係界於pH 4.6-6間；以及(B)將生長因子加入至多醣體溶液中，並調整多醣體溶液之酸鹼值至pH 6-8間，較佳係pH 6.5-7.4間，以形成本發明包覆生長因子之多醣體微粒子。由於等電點若於酸性範圍的生長因子(如EGF等電點為4.6，酸性FGF的等電點為5.6)，於pH 4.6-6之多醣體溶液中係帶負電，而其中之多醣體係帶正電。隨著將多醣體溶液之酸鹼值由酸性調整為中性或微鹼性之過程中，多醣體係會透過靜電作用，且進行構形變化來包覆生長因子，以形成本發明包覆生長因子之多醣體微粒子。
由於多醣體大多為長鏈水難溶大分子，難以包覆生長因子，故需將多醣體處理為水溶小分子之多醣體才容易進行生長因子之包覆。處理方法係可採用酸處理法或酵素處理法。於酸處理法部分，係可將多醣體溶於2%-30%之任意酸性溶液中，如乳酸、果酸、檸檬酸、醋酸、鹽酸、維生素C等，攪拌此含有多醣體之酸性溶液，並使其酸鹼值範圍界於pH 2.7-3.5間，以使長鏈大分子之多醣體形成水溶多醣體。此外，亦可利用纖維素酶將長鏈大分子多醣體處理為水溶性之多醣體。因此，本發明處理長鏈大分子多醣體之方法可為酸處理法或酵素處理法，而本發明提供之pH 4.6-6多醣體溶液(水溶小分子)係可為一經酸處理或酵素處理之小分子多醣體溶液，且此多醣體溶液之重量百分濃度界於0.001%-3%之間。
於上述步驟(B)中，多醣體溶液之酸鹼值係以一鹼性溶液進行調整，而鹼性溶液可為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氨水、磷酸鹽類或其組合，較佳係為氫氧化鈉溶液，且鹼性溶液之體積百分濃度係界於1%-5%間。另外，調整多醣體溶液之酸鹼值之方法係可為滴定法，且鹼性溶液係透過10-15 ml/min之滴定速率調整多醣體溶液之酸鹼值。再則，於步驟(B)加入生長因子時，係先以轉速450 rpm-650 rpm，較佳係以轉速500 rpm使生長因子以及多醣體充分混合15分鐘，再將轉速改為150 rpm-250 rpm，較佳係200 rpm，一方面進行滴定並調整多醣體溶液之酸鹼值，另一方面使多醣體充分包覆生長因子，以形成本發明包覆生長因子之多醣體微粒子，並控制微粒子在一均勻的粒徑分佈範圍。
於上述方法中，多醣體溶液並無特別限制，凡為多醣體溶液者皆可為本發明所適用，較佳之多醣體溶液係至少一選自由：幾丁聚醣溶液、胺基聚糖溶液、纖維素溶液、澱粉溶液、及肽聚醣溶液所組成之群組。更佳之多醣體溶液係係幾丁聚醣溶液、胺基聚醣溶液、或其組合。
此外，上述方法中，生長因子亦無特別限制較佳之生長因子係至少一選自由：表皮生長因子(Epidermal growth factor,EGF)、重組人類表皮生長因子(Recombinant human epidermal growth factor,rhEGF)、成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factors,FGF)、及其他酸性生長因子所組成之群組，其中，酸性生長因子係指等電點落於酸性範圍之酸性生長因子。更佳之生長因子為成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factor,EGF)、重組人類表皮生長因子(Recombinant human epidermal growth factor,rhEGF)、或其組合。
由上述方法所形成之包覆生長因子之多醣微粒子，其粒徑並無特別限制。該粒徑係可小於3000 nm，較佳係界於1 nm-1000 nm間，更佳係係界於1 nm-500 nm間，最佳係界於30 nm-200 nm間，以達到最佳的治療創傷療效。
反之，針對等電點落於鹼性範圍的生長因子來說，本發明另提供一種包覆生長因子之多醣體微粒子之製備方法，概念上與上述方法相同，同樣透過靜電作用使多醣體包覆生長因子，包括以下步驟：(A)提供一多醣體溶液以及包含一或多種生長因子的鹼性溶液，其中含生長因子的鹼性溶液之酸鹼值係介於pH 9-12間，且多醣體溶液之酸鹼值係界於pH 2-4間；以及(B)加入多醣體溶液至生長因子溶液中，並調整該生長因子溶液之酸鹼值至pH 6-8間，較佳係pH 6.5-7.5間，使該多醣體透過靜電作用包覆生長因子，以得到包覆生長因子之多醣體微粒子。其中，多醣體溶液之重量百分濃度係界於0.1%-3%之間。
於上述另提供之方法中，步驟(B)係為：將多醣體溶液，以10-15 ml/min之速率加入生長因子溶液，以調整該生長因子溶液之酸鹼值。由於生長因子溶液係為鹼性溶液，因此多醣體溶液在緩慢加入生長因子溶液過程中即可達到調整溶液酸鹼值功效，此外，以150 rpm-250 rpm轉速，較佳係200 rpm轉速，使生長因子以及多醣體充分混合，使多醣體擁有足夠的時間透過靜電作用包覆生長因子，以形成本發明包覆生長因子之多醣體微粒子。
再則，本方法之生長因子之選擇、鹼性溶液的選擇，及多醣體溶液之選擇、包覆生長因子之多醣體微粒子粒徑等特徵皆與上述所提供之包覆等電點落於酸性範圍之生長因子的方法相同，於此不再贅述。
除此之外，本發明更另提供一種治療傷口之醫藥組成物包含：一包覆生長因子之多醣體微粒子以及一醫藥可接受之載體。其中，包覆生長因子之多醣體微粒子係包含：一或多種生長因子；以及一多醣體殼層。其中，多醣體殼層係可形成一空間，以包覆生長因子，且多醣體殼層係透過構形變化及靜電作用，以包覆生長因子。由於本發明生長因子具有促進細胞分裂、活化、增殖之功能，因此可有效應用於傷口治療，如糖尿病傷口、燒燙傷、黏膜及角膜潰瘍等。重要的是，由於多醣體微粒子具有促進細胞增殖功能，並可減少生長因子遭傷口或皮膚內蛋白酶分解失效，且多醣體之正電荷性質，更能增加生長因子與目標細胞接近，增加與生長因子接受體接觸機會。因此，本發明之包覆生長因子之多醣體微粒子之功效於生物體(in vivo)以及生物體外(in vitro)測試皆較未包覆者更佳。此外，更重要的是，本發明包覆多醣體後之生長因子能有效延長生長因子在溶液製劑中的活性達2年之久，不但降低成本，更有助於商品化，因此，本發明大幅突破以往生長因子無法商品化之限制。
由於，本發明所提供之治療傷口之醫藥組成物中，包覆生長因子之多醣體微粒子與上述本發明之包覆生長因子之多醣體微粒子相同，於此亦不再贅述。而本發明所提供之治療傷口之醫藥組成物中，其醫藥可接受之載體係無特別限制，較佳係至少一選自：活性劑、輔劑、分散劑、潤濕劑、及懸浮劑所組成之群組。例如：水、膠體、玻尿酸、天然油類、葡萄糖等。
透過本發明之方法所形成之包覆生長因子之多醣體微粒子，其製作方法簡單且成本低廉，此外，由於多醣體沒有毒性(nontoxic)，具有生物相容性(biocompatible)，可被生物所分解(biodegradable)，因此大幅提昇本發明包覆生長因子之多醣體微粒子之生物可接受性。再則，以本發明之方法所製做之包覆生長因子之多醣體微粒子，可改善皮膚及微小血管之穿透性；加上可以防止傷口蛋白酶分解失效，因而增加與成纖維母細胞(fibroblast)的作用機會。另外，其生長因子製劑之保存時間可長達至少兩年，且於室溫下放置兩年後，仍保有87%之活性，不但突破以往需於-20℃下保存之限制，亦大幅突破先前技術之保存期限，使生長因子可於室溫達到長期保存之功效。
以下係藉由具體實施例說明本發明之實施方式，熟習此技藝之人士可由本說明書所揭示之內容輕易地了解本發明之其他優點與功效。此外，本發明亦可藉由其他不同具體實施例加以施行或應用，在不悖離本發明之精神下進行各種修飾與變更。
首先，本實施例係先提供一幾丁聚醣粉末，以重量百分濃度為2%之條件下，將幾丁聚醣加入水中，並以200 rpm之轉速攪拌5-10分鐘。接著，將此2%之幾丁聚醣水溶液加入體積百分濃度為10%-30%之鹽酸溶液中，攪拌均勻再過濾灰質與雜質，並使該溶液之pH值範圍界於2.7-3.5間，形成酸性之幾丁聚醣溶液。
以體積百分濃度為1.5%-10%之氫氧化鈉溶液作為本實施例之鹼性溶液，用以調整上述酸性處理後之酸性幾丁聚醣溶液酸鹼值。於此，本實施例係以20 ml/min之滴定速度，滴定上述酸性之幾丁聚醣溶液至pH大於4.6，接著，加入重組人類表皮生長因子(recombinant human Epidermal growth factor,rhEGF)，使其最終濃度於1ug-100ug/ml；最佳濃度於4-10 ug/ml間，其中，重組人類表皮生長因子於pH大於4.6之幾丁聚醣溶液中帶負電，而水溶小分子幾丁聚醣係帶正電。之後，調整轉速為500 rpm，攪拌15分鐘，以使重組人類表皮生長因子均勻混合於pH大於4.6之幾丁聚醣溶液中。
接著，再將轉速調整為200 rpm，並以體積百分濃度1.5-10%之氫氧化鈉溶液，於12 ml/min滴定速度下，調整混合有生長因子之幾丁聚醣溶液酸鹼值，使其酸鹼值達pH 7.0間。於滴定過程中，帶正電之短鏈小分子幾丁聚醣係會透過靜電作用包覆帶負電之生長因子，並隨著鹼度提高改變幾丁聚醣構形，以形成本實施例包覆表皮生長因子之幾丁聚醣微粒子。最後，將轉速改為500 rpm，攪拌15分鐘，再以高速離心12000 rpm-15000 rpm離心20分鐘，並倒去上清液，以得到水膠狀之包覆重組人類表皮生長因子之幾丁聚醣微粒子，依此法製得之微粒子，如圖1本發明實施例1之TEM結果圖所示，電子顯微鏡顯示本實施例之包覆重組人類表皮生長因子之幾丁聚醣微粒子為球體包覆，由粒徑分析指出粒徑分佈係在30 nm-200 nm之間，而主要微粒子大小為50 nm-100 nm之間。
於本實施例中，檢測包覆重組人類表皮生長因子之多醣體微粒子之穩定性方法，主要包括比活性檢測法以及無菌試驗。比活性檢測法採用Balb/c3T3細胞及EGF國際參考品作為檢測系統，用四甲基偶氮唑鹽(MTT)比色法進行測定，得出測試品的生物學活性(IU/ml)，再除以用Lowry法測得的蛋白含量(mg/ml)，計算出測試品的比活性(IU/mg)。而無菌試驗係根據藥典「無菌檢查法」進行。
首先，將實施例1包覆重組人類表皮生長因子之多醣體微粒子分成三組樣品，分別為第一組(0.109 mg/ml)、第二組(0.103 mg/ml)、以及第三組(0.118 mg/ml)。將此三組樣品皆各自存放於三種溫度下，分別為2-8℃冰箱、25℃恒溫箱、以及37℃恒溫箱。接著，再將以上樣品留樣觀察24個月，於0個月、6個月、12個月、18個月、24個月取樣進行檢測。其結果如表1至表3。
由表1至表3之結果中可發現，三組樣品之無菌試驗皆符合規定，因此排除了可能影響試驗結果之誤差值。再則，三組試驗樣品於2-8℃和25℃條件下可保存24個月，其比活性沒有明顯下降；於37℃條件下可保存18個月，其比活性沒有明顯下降；而保存24個月後，比活性有些許下降，但結果仍在合格範圍內。由此結果可證實實施例1之包覆重組人類表皮生長因子之多醣體微粒子，於2-8℃、25℃(室溫)、以及37℃條件下皆至少可保存兩年。由此，本實施例之包覆重組人類表皮生長因子之多醣體微粒子保存期限已大幅超越習知技術生長因子之保存期限，此外，更突破習知之保存溫度，於25℃(室溫)、以及37℃條件下達到長時間保存。
除了以上溫度條件外，本實施例另將包覆重組人類表皮生長因子之多醣體微粒子置於100℃下，加熱30分鐘，以酵素免疫分析法(ELISA)偵測其活性。其結果如表4所示，其中樣品1為不加熱的樣品，而樣品2係置於100℃下加熱30分鐘的樣品。實驗方法係將樣品1、以及於100℃加熱過的樣品2各取0.1 g，與10 ml的試劑(包含1%BSA的PBS緩衝液，pH7.2-7.4)混合，形成一混合液，再取25 μl混合液與試劑(包含1%BSA的PBS緩衝液，pH7.2-7.4)混合，最後，取上清液100 μl進行ELISA分析。由表4結果發現，以100℃加熱30分鐘的樣品2，仍保有至少60%。由此可發現，多醣體係可有效保護生長因子減少其受到高溫的破壞。
纖維母細胞遍佈於整個生物體，其可分泌膠原蛋白，是創傷癒合的的重要因子。本實施例採用NIH 3T3纖維母細胞證實本發明醫藥組成物治療創傷之功效。
首先，將本實施例實驗分成三組，分別為第一組、第二組、以及第三組，其中，每一組中，再分空白組(C)、對照組(B)、以及實驗組，實驗組為50 ng/ml、100 ng/ml、200 ng/ml之包覆重組人類表皮生長因子之多醣體微粒子。將NIH 3T3細胞培養於96孔盤中，以DMEM培養液於37℃，5% CO2
條件下培養。接著，將DMEM培養液抽離後，僅加入無血清的DMEM溶劑，其中，空白組(C)係不加入任何試劑，對照組(B)係加入配製生長因子的溶劑，而實驗組則係各加入50 ng/ml、100 ng/ml、200 ng/ml不同濃度之重組人類表皮生長因子之多醣體微粒子。培養於37℃，5% CO2
後，進行MTT細胞存活試驗，其結果如圖2所示。圖2A係本發明實施例3之包覆重組人類表皮生長因子之多醣體微粒子NIH 3T3細胞存活試驗結果圖；圖2B係未包覆多醣體之生長因子之NIH 3T3細胞存活試驗結果圖；圖2C係另一未包覆多醣體之生長因子之NIH3T3細胞存活試驗結果圖，且此未包覆多醣體之生長因子係於配置後1個月進行細胞測試。於圖2A可明顯發現，包覆重組生長因子之多醣體微粒子所培養的NIH 3T3細胞，其細胞存活率相較於空白組(C)以及對照組(B)多出40%，且具劑量相關性(dose dependent)。因此，本實施例包覆重組人類表皮生長因子之多醣體微粒子可明顯刺激纖維母細胞增生。反之，相較於圖2B以及2C，未包覆幾丁聚醣的生長因子在配製1個月後並無法有效刺激纖維母細胞增生。若將本實施例之包覆重組人類表皮生長因子之多醣體微粒子施於燒燙傷處，僅7天即可明顯觀察傷口癒合且減少疤痕增生，減少住院天數；對於糖尿病患者慢性經年不癒合的傷口，平均約6週可明顯觀察到傷口的完全癒合。由此可證實，本實施例包覆重組生長因子之多醣體微粒子具有絕佳治療創傷的功效，且相較於未包覆多醣體的生長因子更具有明顯治療創傷之療效。
上述實施例僅係為了方便說明而舉例而已，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範圍所述為準，而非僅限於上述實施例。
圖1本發明實施例1之TEM結果圖。
圖2A係本發明實施例3之包覆重組生長因子之多醣體微粒子NIH 3T3細胞存活試驗結果圖。
圖2B係本發明實施例3之未包覆多醣體之生長因子之NIH 3T3細胞存活試驗結果圖。
圖2C係本發明實施例3之另一未包覆多醣體之生長因子之NIH 3T3細胞存活試驗結果圖。
Claims (8)
- 一種包覆生長因子之多醣體微粒子之製備方法，係包括下列步驟：(A)提供一多醣體溶液以及一生長因子，其中該多醣體溶液之酸鹼值係界於pH 4.6-6間，該多醣體溶液為幾丁聚醣溶液，該生長因子為重組人類表皮生長因子；以及(B)加入該生長因子至該多醣體溶液，並調整該多醣體溶液之酸鹼值至pH 6-8間，使該多醣體透過靜電作用包覆該生長因子，以得到一包覆生長因子之多醣體微粒子。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中該多醣體溶液之重量百分濃度係界於0.1%-3%之間。
- 如申請專利範圍第1項所述之製備方法，其中步驟(B)係以一鹼性溶液調整該多醣體溶液之酸鹼值，其中，該鹼性溶液係為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、氨水、磷酸鹽類、或其組合，且該鹼性溶液之體積百分濃度係界於1%-15%間。
- 如申請專利範圍第3項所述之製備方法，其中步驟(B)係以該鹼性溶液，透過10-15ml/min之滴定速率調整該多醣體溶液之酸鹼值。
- 一種依據申請專利範圍第1至4項中任一項所述之製備方法而製成之包覆生長因子之多醣體微粒子，包括：一生長因子，該生長因子為重組人類表皮生長因子；以及 一多醣體殼層，該多醣體殼層為幾丁聚醣，其中該多醣體殼層係形成一空間，以包覆該生長因子，且該多醣體殼層係透過靜電作用包覆該生長因子。
- 如申請專利範圍第5項所述之包覆生長因子之多醣體微粒子，其中該包覆生長因子之多醣體微粒子粒徑係界於30nm-3000nm間。
- 一種治療傷口之醫藥組成物，包含：一包覆生長因子之多醣體微粒子，係依據申請專利範圍第1至4項中任一項所述之製備方法而製成，其中該包覆生長因子之多醣體微粒子係包括：一生長因子，該生長因子為重組人類表皮生長因子；以及一多醣體殼層，該多醣體殼層為幾丁聚醣，其中該多醣體殼層係形成一空間，以包覆該生長因子，且該多醣體殼層係透過靜電作用包覆該生長因子；以及一醫藥可接受之載體。
- 如申請專利範圍第7項所述之治療傷口之醫藥組成物，其中該包覆生長因子之多醣體微粒子之粒徑係界於30nm-3000nm間。
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