TWI664177B - 晶形 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之晶形、其製備方法、含有該等晶形之醫藥組合物、自該等晶形製備之醫藥組合物，及其作為藥劑、尤其作為食慾素受體拮抗劑之用途。
Description
本發明係關於一種(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮(下文亦稱作「化合物」)之新穎晶形、其製備方法、包含該等晶形之醫藥組合物、製備自該等晶形之醫藥組合物及其在治療或預防睡眠障礙、焦慮症、成癮症、認知功能障礙、情緒障礙或食慾障礙中作為食慾素受體拮抗劑之用途。
食慾素(食慾素A或OX-A及食慾素B或OX-B)為1998年由兩個研究組發現的神經肽，食慾素A為33胺基酸肽，且食慾素B為28胺基酸肽(Sakurai T等人，Cell,1998,92,573-585)。食慾素產生於外側下丘腦之離散神經元中，且結合至G蛋白偶聯受體(OX1及OX2受體)。食慾素-1受體(OX1)對OX-A具有選擇性，且食慾素-2受體(OX2)能夠結合OX-A以及OX-B。食慾素受體拮抗劑為新型神經系統或精神藥物。其在動物及人類中之作用方式涉及在大腦中阻斷食慾素-1與食慾素-2受體(雙重拮抗劑)，或個別及選擇性阻斷食慾素-1或食慾素-2受體(選擇性拮抗劑)。最初發現食慾素刺激大鼠中之食物消耗，表明此等肽在調節攝食行為之中心回饋機制中作為介體之生理作用(Sakurai T.等人，Cell,1998,92,573-585)。
另一方面，食慾素神經肽及食慾素受體在調節晝夜失眠症病況中起基本及主要作用。在大腦中，食慾素神經元收集關於內部及外部狀
態之感官輸入，且將短下丘腦內軸突突起以及長突起傳送至許多其他大腦區域。食慾素纖維及受體在基底前腦、邊緣結構及腦幹區域(與調節喚醒、睡眠及情緒反應相關的區域)中之特定分佈表明食慾素發揮作為行為喚起調節劑之基本功能；藉由活化喚醒促進細胞啟動，食慾素有助於安排調節晝夜活動、能量平衡及情緒反應之所有大腦喚起系統。此作用為以醫療方式解決可能與食慾素激導性功能障礙相關的大量精神健康病症提供大量治療機會[參見例如：Tsujino N及Sakurai T,「Orexin/hypocretin：a neuropeptide at the interface of sleep,energy homeostasis,and reward systems.」,Pharmacol Rev.2009,61：162-176；及Carter ME等人，「The brain hypocretins and their receptors：mediators of allostatic arousal.」,Curr Op Pharmacol.2009,9：39-45]，其描述於以下部分。亦觀察到食慾素調節睡眠及覺醒狀態，為失眠及其他睡眠障礙提供潛在新穎治療方法(Chemelli R.M.等人，Cell,1999,98,437-451)。
人類記憶包含具有不同操作原理及不同底層神經元基質之多種系統。主要區別在於有意識陳述性記憶能力與一組無意識非陳述性記憶能力之間。陳述性記憶進一步再分為語義記憶及情節記憶。非陳述性記憶進一步再分為啟動及知覺學習、技能及習慣之過程式記憶、聯合及非聯合學習及其他。而語義記憶係指關於世界之常識，情節記憶為事件之自傳體記憶。過程式記憶係指進行基於技能之操作(例如運動技能)的能力。由學習或記憶獲取或形成開始，在多階段過程中經由涉及不同大腦結構之逐步變化建立長期記憶。隨後，鞏固所學可使記憶穩定。當追溯檢索長期記憶時，其可能返回至不穩定狀態，其中初始內容可得以更新、調整或破壞。隨後，再鞏固可調整再次穩定。在晚期，長期記憶可為耐破壞的。長期記憶在概念上及解剖學上不同於工作記憶，後者為在頭腦中臨時維持有限量資訊之能力。行為研究已
表明人類大腦隔某些關鍵時間間隔即會鞏固長期記憶。記憶鞏固之初始階段可能出現在吾人暴露於新想法或學習經歷後的前幾分鐘。下一可能最重要的階段可能在較長時間段內出現，諸如在睡眠期間；實際上，已表明某些鞏固過程與相關睡眠[R.Stickgold等人，Sleep-dependent memory consolidation；Nature 2005,437,1272-1278]。咸信學習及記憶過程在多種神經及精神病症(諸如智力遲鈍、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)或抑鬱)中受根本影響。實際上，記憶損失或記憶獲取障礙係該等疾病之顯著特徵，且尚未出現預防此不利方法之有效療法。
另外，來自活體外及活體內研究之解剖與功能證據表明內源食慾素系統與大腦獎賞路徑之重要陽性相互作用[Aston-Jones G等人，Brain Res 2010,1314,74-90；Sharf R等人，Brain Res 2010,1314,130-138]。選擇性藥理學OXR-1阻斷減小可卡因(cocaine)尋求之暗示及壓力誘發之復發[Boutrel B，等人，「Role for hypocretin in mediating stress-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior.」Proc Natl Acad Sci 2005,102(52),19168-19173；Smith RJ等人,「Orexin/hypocretin signaling at the orexin 1 receptor regulates cue-elicited cocaine-seeking.」Eur J Neurosci 2009,30(3),493-503；Smith RJ等人，「Orexin/hypocretin is necessary for context-driven cocaine-seeking.」Neuropharmacology 2010,58(1),179-184]，酒精尋求之暗示誘發之復發[Lawrence AJ等人，Br J Pharmacol 2006,148(6),752-759]，及菸鹼自我投與[Hollander JA等人，Proc Natl Acad Sci 2008,105(49),19480-19485；LeSage MG等人，Psychopharmacology 2010,209(2),203-212]。食慾素-1受體拮抗作用亦減弱安非他明(amphetamine)及可卡因誘發之CPP的表現[Gozzi A等人，PLoS One 2011,6(1),e16406；Hutcheson DM等人，Behav Pharmacol 2011,22(2),
173-181]，且減小安非他明及可卡因之行動敏感化表現或顯現[Borgland SL等人，Neuron 2006,49(4),589-601；Quarta D等人，「The orexin-1 receptor antagonist SB-334867 reduces amphetamine-evoked dopamine outflow in the shell of the nucleus accumbens and decreases the expression of amphetamine sensitization.」Neurochem Int 2010,56(1),11-15]。
藥物減輕成癮之效應可在用作動物模型之正常或尤其敏感哺乳動物中模仿[參見例如Spealman等人，Pharmacol.Biochem.Behav.1999,64,327-336；或T.S.Shippenberg,G.F.Koob,「Recent advances in animal models of drug addiction」,Neuropsychopharmacology：The fifth generation of progress；K.L.Davis,D.Charney,J.T.Doyle,C.Nemeroff(編)2002；第97章，第1381-1397頁]。
若干條彙聚證據進一步表明食慾素系統作為急性壓力反應之調節劑的直接作用。舉例而言，壓力(亦即，心理壓力或生理壓力)與增加喚起及失眠症相關，其又受食慾素控制[Sutcliffe,JG等人，Nat Rev Neurosci 2002 ,3(5),339-349]。食慾素神經元很可能涉及壓力環境中之行為及生理反應協同調節[Y.Kayaba等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.2003,285：R581-593]。下丘泌素/食慾素有助於一些但並非所有壓力及喚起形式之表現[Furlong T M等人，Eur J Neurosci 2009,30(8),1603-1614]。壓力反應可導致引人注目、通常時間有限的生理、心理及行為變化，其可影響食慾、代謝及攝食行為[Chrousos,GP等人，JAMA 1992 ,267(9),1244-1252]。急性壓力反應可包括行為、自主及內分泌變化，諸如促進失眠症加強、性慾降低、心跳速率及血壓增加、或重導引血流量以燃料肌肉、心臟及大腦[Majzoub,JA等人，European Journal of Endocrinology 2006 ,155(suppl_1)S71-S76]。
如上文所概述，食慾素系統調節體內恆定功能，諸如睡眠-喚醒循環、能量平衡、情緒及獎賞。食慾素亦涉及調節對於壓力之急性行為及自主神經系統回應[Zhang W等人，「Multiple components of the defense response depend on orexin：evidence from orexin knockout mice and orexin neuron-ablated mice.」Auton Neurosci 2006,126-127,139-145]。包括所有類型之抑鬱及躁鬱症之情緒障礙的特徵在於干擾「情緒」及情感、以及睡眠問題(失眠以及睡眠過度)、食慾或體重變化及愉悅減少及對日常或曾經喜愛的活動失去興趣[Liu X等人，Sleep 2007,30(1)：83-90]。因此，存在較強基本原理：食慾素系統中之干擾可造成情緒障礙症狀。舉例而言，人類中之證據表明抑鬱患者展示CSF食慾素含量中之日變化減弱[Salomon RM等人，Biol Psychiatry 2003,54(2),96-104]。在患有抑鬱之嚙齒動物模型中，亦展示涉及食慾素。舉例而言，大鼠中之抑鬱行為狀態之藥理學誘發顯露與下丘腦食慾素含量增加相關[Feng P等人，J Psychopharmacol 2008,22(7)：784-791]。小鼠抑鬱之慢性壓力模型亦表明分子食慾素系統干擾與抑鬱行為狀態及藉由抗抑鬱劑治療之此等分子變化之逆轉相關[Nollet等人，NeuroPharm 2011,61(1-2)：336-46]。
食慾素系統亦涉及壓力相關食慾/獎賞尋求行為(Berridge CW等人，Brain Res 2009,1314,91-102)。在某些情況下，對於壓力之調節效應可與本身對於食慾/獎賞尋求行為之效應互補。舉例而言，OX1選擇性食慾素受體拮抗劑能夠預防可卡因尋求行為之足底電擊壓力誘發之復發[Boutrel,B等人，Proc Natl Acad Sci 2005,102(52),19168-19173]。另外，亦已知壓力在出現於停止藥物服用期間之戒斷中起主要作用(Koob,GF等人，Curr Opin Investig Drugs 2010,11(1),63-71)。
已發現食慾素增加食物攝入及食慾[Tsujino,N,Sakurai,T,Pharmacol Rev 2009 ,61(2)162-176]。作為額外環境因素，壓力可造
成暴食症行為，且導致肥胖[Adam,TC等人.Physiol Behav 2007 ,91(4)449-458]。動物模型(作為人類暴食症之臨床相關模型)描述於例如W.Foulds Mathes等人；Appetite 2009,52,545-553。
許多近期研究報導食慾素可在與喚起相關的若干其他重要功能中起作用，當生物體必須對環境中出人意料之應激源及攻擊起反應時尤其如此[Tsujino N及Sakurai T.Pharmacol Rev.2009,61：162-176；Carter ME,Borg JS及deLecea L.,Curr Op Pharmacol.2009,9：39-45；C Boss,C Brisbare-Roch,F Jenck,Journal of Medicinal Chemistry 2009,52：891-903]。食慾素系統與調節情緒、獎賞及能量恆定之神經網路相互作用以維持適當失眠症病況。其功能中之功能障礙因此可涉及許多心理健康病症，其中失眠症、喚起、覺醒或注意力受干擾。
當測試適應症原發性失眠時，在人類中化合物(2R)-2-{(1S)-6,7-二甲氧基-1-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基]-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基}-N-甲基-2-苯基-乙醯胺(WO2005/118548)，一種雙重食慾素受體拮抗劑，展示臨床功效。在大鼠中，已展示該化合物會減小機警性，其特徵在於使活躍喚醒與運動減小；且使REM與NREM睡眠中耗費的時間劑量依賴性地增加[Brisbare等人，Nature Medicine 2007,13,150-155]。該化合物進一步減弱對大鼠中之條件性恐懼及新穎暴露之心臟血管反應[Furlong T M等人，Eur J Neurosci 2009,30(8),1603-1614]。其在條件性恐懼之動物模型中亦為活性的：大鼠恐懼增強驚嚇範例(WO2009/047723)，其涉及恐懼及焦慮疾病之情緒狀態，諸如包括恐懼症及創傷後壓力症(PTSD)之焦慮。另外，完整陳述性及非陳述性學習及記憶已在經此化合物治療之大鼠中得以證實[WO2007/105177,H Dietrich,F Jenck,Psychopharmacology 2010,212,145-154]。該化合物在類澱粉前驅蛋白質轉殖基因小鼠中急性睡眠限制之後進一步降低澱粉狀蛋白-β(Aβ)以及Aβ斑塊沈積之大腦含量[JE Kang等人，
「Amyloid-beta dynamics are regulated by orexin and the sleep-wake cycle.」，Science 2009,326(5955)：1005-1007]。假設Aβ在大腦細胞外空間中之積累為阿耳滋海默症之發病機制中重要事件。所謂且一般已知的「澱粉狀蛋白級聯假設」使Aβ與阿茲海默氏症有關，且因此與表述為學習及記憶障礙的認知功能不全有關。亦已展示該化合物在抑鬱小鼠模型中在長期投與時誘發抗抑鬱樣活性[Nollet等人，NeuroPharm 2011,61(1-2)：336-46]。另外，已展示該化合物在暴露於食物氣味之空腹饑餓大鼠中減弱由食慾素A誘發的天然活動[MJ Prud'homme等人，Neuroscience 2009,162(4),1287-1298]。該化合物在菸鹼自投與之大鼠模型中亦顯示藥理學活性[LeSage MG等人，Psychopharmacology 2010,209(2),203-212]。另一雙重食慾素受體拮抗劑，N-聯二苯-2-基-1-{[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)硫基]乙醯基}-L-脯胺醯胺抑制條件性增強物之菸鹼復發，且在嚙齒動物中減小由重複安非他明投與誘發之行為(行動敏感化)及分子(轉錄反應)變化[Winrow等人，Neuropharmacology 2009,58(1),185-94]。
包含2-取代飽和環醯胺衍生物(諸如2-取代吡咯啶-1-甲醯胺)之食慾素受體拮抗劑例如自以下已知：WO2008/020405、WO2008/038251、WO2008/081399、WO2008/087611、WO2008/117241、WO2008/139416、WO2009/004584、WO2009/016560、WO2009/016564、WO2009/040730、WO2009/104155、WO2010/004507、WO2010/038200、WO2001/096302、WO2002/044172、WO2002/089800、WO2002/090355、WO2003/002559、WO2003/032991、WO2003/041711、WO2003/051368、WO2003/051873、WO2004/026866、WO2004/041791、WO2004/041807、WO2004/041816、WO2009/003993、WO2009/003997、
WO2009/124956、WO2010/060470、WO2010/060471、WO2010/060472、WO2010/063662、WO2010/063663、WO2010/072722、WO2010/122151及WO2008/150364。高食慾素-1選擇性的特定吡咯啶衍生化合物揭示於Langmead等人，Brit.J.Pharmacol.2004,141,340-346中。WO2003/002561揭示某些N-芳醯基環胺衍生物(包涵經苯并咪唑-2-基-甲基取代之吡咯啶衍生物)，其作為食慾素受體拮抗劑。儘管大量先前技術化合物及其高結構變化，但所有化合物共用常見結構特徵，亦即在飽和環醯胺之位置2中有連接基團諸如至少一個亞甲基(或諸如-CH2-NH-CO-、-CH2-NH-、-CH2-O-、-CH2-S-等較長基團)之連接基團將環醯胺連接至對應芳環系統取代基。儘管存在可自移除兩個剛性結構件之間的連接子預期實質上構形變化，但本發明晶形之化合物(在位置2具有直接附著至吡咯啶醯胺之苯并咪唑環)為食慾素1受體及食慾素2受體之雙重拮抗劑，且因此在治療與食慾素激導性功能障礙相關病症(尤其包含睡眠障礙、焦慮症、成癮症、認知功能障礙、情緒障礙或食慾障礙)，且尤其在治療睡眠障礙、焦慮症及成癮症中具有潛在用途。
現已發現可在某些條件下獲得化合物之某些晶形。鑒於化合物作為活性醫藥成分之潛在用途，化合物之該等晶形為新穎的且可具有有利特性。該等優勢可包括較佳流動特性；較差吸濕性；較佳製造再現性(例如較佳過濾參數、較佳形成再現性及/或較佳沈降)；及/或規定之形態。化合物之該等晶形可尤其適用於製造某些醫藥組合物、尤其基於脂質之醫藥組合物的方法。
圖1展示如獲自參考實例1之呈非晶形式之化合物的X射線粉末繞射圖。X射線繞射圖展示非晶物質。
圖2展示如獲自實例1之呈晶形1之化合物的X射線粉末繞射圖。X
射線繞射圖展示與圖中最密集峰相比在指定折射角2θ具有以下百分比之相對強度(相對峰強度示於括弧中)的峰(報導2θ範圍為3°至40°，相對強度大於10%之所選峰)：8.6°(84%)、11.5°(45%)、13.4°(44%)、14.6°(43%)、15.2°(100%)、15.5°(72%)、17.1°(36%)、18.4°(22%)、19.3°(42%)、19.8°(27%)、21.3°(62%)、21.9°(14%)、22.4°(36%)、23.1°(13%)、23.5°(25%)、25.7°(27%)、26.4°(36%)、26.8°(22%)、27.9°(22%)及29.7°(17%)
圖3展示如獲自實例2之呈晶形2之化合物的X射線粉末繞射圖。用方法2量測之X射線繞射圖展示與圖中最密集峰相比在指定折射角2θ具有以下百分比之相對強度(相對峰強度示於括弧中)的峰(報導2θ範圍為3°至40°，相對強度大於10%之所選峰)：7.2°(38%)、10.9°(69%)、13.4°(83%)、14.3°(70%)、14.5°(70%)、14.9°(71%)、16.1°(14%)、17.2°(47%)、18.3°(82%)、19.8°(14%)、20.0°(11%)、20.6°(15%)、20.9°(85%)、21.1°(100%)、21.8°(44%)、22.3°(14%)、22.9°(27%)、24.0°(71%)、27.7°(13%)、25.0°(17%)、25.2°(30%)、27.0°(16%)、27.3°(32%)、28.9°(13%)、30.1°(45%)、30.4°(13%)、32.7°(11%)及36.0°(16%)
為避免任何懷疑，以上列舉之峰描述圖2、圖3中分別展示之X射線粉末繞射的實驗結果。應理解，與上文峰清單相比，僅需要選擇特徵峰以充分且明確表徵本發明之呈對應晶形之化合物。
在圖1至圖3之X射線繞射圖中，在橫軸上繪製折射角2θ，且在縱軸上繪製計數。
圖4展示如獲自參考實例1之呈非晶游離鹼形式之化合物的重力蒸氣吸附圖。
圖5展示如獲自實例1之呈晶形1之化合物的重力蒸氣吸附圖。
圖6展示如獲自實例2之呈晶形2之化合物的重力蒸氣吸附圖。
在圖4及圖6之重力蒸氣吸附圖中，在橫軸繪製相對濕度(RH%)，且在縱軸繪製質量變化(dm%)。
1)本發明之第一實施例係關於化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之晶形；其特徵為：a)在X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：8.6°、15.2°及21.3°；或b)在X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：13.4°、18.3°及24.0°。
應理解，根據實施例1)之晶形包含呈游離鹼之晶形(亦即不呈鹽形式)之化合物。此外，該等晶形可包含非配位及/或配位溶劑。配位溶劑在本文中用作結晶溶合物之術語。同樣，非配位溶劑在本文中用作物理吸附或物理包覆溶劑之術語(根據Polymorphism in the Pharmaceutical Industry(Ed.R.Hilfiker,VCH,2006)，第8章：U.J.Griesser：The Importance of Solvates)之定義)。晶形1尤其為半水合物，亦即其包含約0.5當量配位水，且可包含另外非配位溶劑，諸如異丙醇、乙醇及/或水，尤其水。晶形2尤其不包含配位水，但可包含諸如異丙醇、乙醇及/或水之非配位溶劑。
2)另一實施例係關於一種根據實施例1)之化合物之晶形，其特徵在於在X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：8.6°、15.2°及21.3°。
3)另一實施例係關於一種根據實施例1)之化合物的晶形，其特徵為在X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：8.6°、15.2°及21.3°；或關於該根據實施例2)之晶形，其特徵為在X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：8.6°、11.5°、13.4°、14.6°、15.2°、
15.5°、19.3°、21.3°、22.4°及26.4°。
4)另一實施例係關於一種根據實施例1)之化合物的晶形，其特徵為在X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：8.6°、15.2°及21.3°；或關於該根據實施例2)或3)之晶形，其基本上展示如圖2中所描繪之X射線粉末繞射圖。
5)另一實施例係關於一種根據實施例1)之化合物的晶形，其特徵在於X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：8.6°、15.2°及21.3°；或關於根據實施例2)至4)中任一項之晶形，如藉由差示掃描熱量測定法使用本文所述之方法測定，在約50℃至160℃範圍內具有寬峰吸熱事件。
6)在另一實施例中，本發明係關於一種根據實施例1)之化合物的晶形，其特徵在於X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：8.6°、15.2°及21.3°，或關於根據實施例2)至5)中任一項之晶形，其中該形式可由以下獲得：a)混合2g呈非晶物質之化合物與8mL之體積/體積比率為1/4之乙醇/水混合物；b)添加約0.05g呈晶形1(例如可由使用下文實例1之程序獲得)之化合物之晶種；c)在室溫以300rpm振盪約16小時；d)過濾且用2mL乙醇/水1/4(v/v)洗濾餅，且在室溫及約10毫巴減壓乾燥產物4小時；及e)在室溫及約60%相對濕度下開放平衡2小時。
7)另一實施例係關於一種根據實施例1)之化合物的晶形，其特徵在於X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：8.6°、15.2°及21.3°；或關於根據實施例2)至6)中任一項之晶形，其中該晶形為半水合物(亦即每當量化合物含有約0.5當量配位水；其中應理解該約0.5當
量配位水對應於含水量為約1.96%之晶形)。
8)另一實施例係關於一種根據實施例1之化合物之晶形，其特徵在於X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：13.4°、18.3°及24.0°。
9)另一實施例係關於一種根據實施例1)之化合物的晶形，其特徵在於X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：13.4°、18.3°及24.0°；或關於根據實施例8)之晶形，其特徵在於X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：10.9°、13.4°、14.3°、14.9°、18.3°、20.9°、21.1°、21.8°、24.0°及30.1°。
10)另一實施例係關於一種根據實施例1)之化合物的晶形，其特徵為在X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：13.4°、18.3°及24.0°；或關於該根據實施例8)或9)之晶形，其基本上展示如圖3中所描繪之X射線粉末繞射圖。
11)另一實施例係關於一種根據實施例1)之化合物的晶形，其特徵為在X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：13.4°、18.3°及24.0°；或關於該根據實施例8)至10)中任一項之晶形，如藉由差示掃描熱量測定(使用如本文所描述方法)測定其熔點為約152℃。
12)在另一實施例中，本發明係關於一種根據實施例1)之化合物的晶形，其特徵為在X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：13.4°、18.3°及24.0°；或關於該根據實施例8)至11)中任一項之晶形，其中該形式藉由以下可獲得：a)在0.05mL乙腈中混合10mg呈晶形1化合物；b)在封閉4mL小瓶中攪拌長達三天；c)分離；且在減壓(2毫巴)及室溫下乾燥2小時。
13)另一實施例係關於一種根據實施例1)之化合物的晶形，其特徵為在X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：13.4°、18.3°及
24.0°；或關於該根據實施例8)至12)中任一項之晶形，其中該晶形為無水物(亦即其不含配位水)。
為避免任何懷疑，只要上文實施例中之一者提及「X射線粉末繞射圖中以下折射角2θ之峰」，該X射線粉末繞射圖為藉由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射(無Kα2剝除)獲得；且應理解本文所提供之2θ值之精確度在+/-0.1°至0.2°範圍內。值得注意地，當在本發明實施例及申請專利範圍中指定峰之折射角2θ時，給定2θ理解為該值減0.2°至該值加0.2°之區間(2θ +/-0.2°)；且較佳地該值減0.1°至該值加0.1°之區間(2θ +/-0.1°)。
當複數形式用於化合物、固體、醫藥組合物、疾病及其類似物時，此亦欲意謂單個化合物、固體或其類似者。
術語「對映異構性增濃」在本發明之情形下理解為意謂尤其至少90wt%，較佳至少95wt%，且最佳至少99wt%化合物以該化合物之對映異構體形成存在。應理解化合物以對映異構性增濃之絕對(S)-組態存在。
術語「基本上純」在本發明之情形下理解為意謂尤其至少90wt%，較佳至少95wt%，且最佳至少99wt%化合物之晶體以根據本發明之結晶形成存在，尤其以本發明之單一結晶形成存在。
當定義峰存在於例如X射線粉末繞射圖中時，常見方法在S/N比(S=訊號，N=雜訊)方面進行此定義。根據此定義，當陳述峰必須存在於X射線粉末繞射圖時，應理解X射線粉末繞射圖中之峰係藉由具有大於x(x數值大於1)，通常大於2，尤其大於3之S/N比(S=訊號，N=雜訊)定義。
在陳述晶形基本上展示如圖2或圖3中分別所描繪之X射線粉末繞射圖之情形下，術語「基本上」意謂該等圖中描繪之圖式之至少主要峰(亦即在該圖式中之最密集峰相比相對強度大於10%，尤其大於20%
之峰)必須存在。然而，熟習X射線粉末繞射之技術者將認識到X射線粉末繞射圖中之相對強度因較佳定向效應可經受較強強度變化。
除非關於溫度使用，否則位於數值「X」前之術語「約」在本申請案中係指一X減10% X延伸至X加10% X之區間，且較佳X減5% X延伸至X加5% X之區間。在特定溫度情況下，位於溫度「Y」前之術語「約」在本申請案中係指溫度Y減10℃延伸至Y加10℃之區間，較佳Y減5℃延伸至Y加5℃之區間，特別為Y減3℃延伸至Y加3℃之區間。室溫意謂約25℃之溫度。當在本申請案中使用術語n當量(其中n為數字)時，此意謂且在本申請案之範疇內：n係指約數字n，較佳n係指準確數字n。
每當使用詞語「之間」或「至」描述數值範圍時，應理解指定範圍之端點明確包括在範圍內。舉例而言：若溫度範圍描述為在40℃與80℃(或40℃至80℃)之間，則此意謂端點40℃及80℃包括在範圍內；或若變數定義為1與4(或1至4)之間的整數，則此意謂該變數為整數1、2、3或4。
表述%w/w係指與考慮組合物之總重量相比之重量百分比。同樣，表述v/v係指所考慮兩種組份之體積比。表述「vol」表示每重量(kg，例如反應物)之體積(L，例如溶劑)。舉例而言，7vol表示每kg(反應物)7公升(溶劑)。
根據實施例1)至13)中任一項之化合物之晶形，尤其基本上純晶形可用作藥劑，例如呈用於經腸或非經腸投與之醫藥組合物形式。
12)因此，另一實施例係關於一種根據實施例1)至13)中任一項之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之晶形，其用作藥劑。
根據實施例1)至13)中任一項之化合物之結晶固體，尤其基本上純的晶固體可用作單一組分或用作與化合物之其他晶形或非晶形式之
混合物。
醫藥組合物之製造可以任何熟習此項技術者將熟悉之方式實現(參見例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])，其藉由將本發明之晶形(視情況與其他治療上有價值的物質組合)以及適合之無毒、惰性、醫藥學上可接受之固體或液體載劑物質及(必要時)常見醫藥佐劑引入蓋倫投藥劑型中。
14)本發明之另一實施例係關於包含作為活性成分之根據實施例1)至13)中任一項之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之晶形的醫藥組合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑物質。
該等根據實施例14)之醫藥組合物尤其適用於預防或治療與食慾素系統相關的疾病或病症，諸如尤其睡眠障礙、焦慮症、成癮症、認知功能障礙、情緒障礙或食慾障礙。
15)本發明之另一實施例係關於一種根據實施例14)之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈錠劑形式。
16)本發明之另一實施例係關於一種根據實施例14)之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈膠囊形式。
17)本發明之另一實施例係關於一種根據實施例1)至13)中任一項之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之晶形[尤其根據實施例2)至7)中任一項之晶形]，其用於製造醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含作為活性成分之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，及至少一種醫藥學上可接受之載劑物質。
為避免任何懷疑，實施例17)係指根據實施例1)至13)中任一項之
晶形[尤其根據實施例2)至7)中任一項之晶形]，其適用於/用作化合物之最終分離步驟(例如以符合醫藥製造之純度要求)，而根據實施例17)之最終醫藥組合物可含有或可不含有該晶形(例如由於化合物之最初晶形在製造過程期間進一步轉化及/或溶解於醫藥學上可接受之載劑物質中；因此在最終醫藥組合物中，化合物可呈非晶形、呈另一晶形或呈溶解形式或其類似形式存在)。
18)因此，本發明之另一實施例係關於包含作為活性成分之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係使用根據實施例1)至13)中任一項之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之晶形[尤其根據實施例2)至7)中任一項之晶形]及至少一種醫藥學上可接受之載劑物質製造。
19)本發明之另一實施例係關於一種根據實施例18)之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈膠囊形式。
20)本發明之另一實施例係關於一種根據實施例18)或19)之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為基於脂質之調配物(參考參見例如C.W.Pouton,C.J.H.Porter,Advanced Drug Delivery Reviews 60(2008)625-637，其揭示內容完全併入本文)。
21)本發明之另一實施例係關於一種根據實施例18)之醫藥組合物，其中該醫藥組合物為固體非晶分散液。
22)本發明之另一實施例係關於一種根據實施例21)之醫藥組合物，其中該醫藥組合物呈錠劑形式或呈膠囊形式。
該等根據實施例18)至22)之醫藥組合物尤其適用於預防或治療與食慾素系統相關的疾病或病症(諸如睡眠障礙、焦慮症、成癮症、認知功能障礙、情緒障礙或食慾障礙)；尤其適用於預防或治療其中需
要較短起始作用時間之上述疾病或病症(尤其睡眠障礙或焦慮症)。
23)本發明之另一實施例係關於一種根據實施例1)至13)中任一項之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之晶形，其用於預防或治療與食慾素系統相關的疾病或病症，特別為與食慾素能功能障礙相關的心理健康疾病或病症。
24)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)至13)中任一項之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之晶形，其用於製備供預防或治療與食慾素系統相關的疾病或病症，特別與食慾素能功能障礙相關的精神健康疾病或病症用之藥劑。
25)本發明之另一實施例係關於根據實施例14)至16)或18)至22)中任一項之醫藥組合物，其用於預防或治療與食慾素系統相關的疾病或病症，特別與食慾素能功能障礙相關的心理健康疾病或病症。
26)本發明之另一實施例係關於實施例23)至25)中之任一者，其中與食慾素系統相關的該等疾病或病症為與食慾素能功能障礙相關的心理健康疾病或病症，該等心理健康疾病或病症選自由以下組成之群：睡眠障礙、焦慮症、成癮症、認知功能障礙、情緒障礙及食慾障礙(尤其睡眠障礙、焦慮症及成癮症)。
25)本發明之另一實施例係關於實施例22)至25)中之任一者，其中與食慾素系統相關的該等疾病或病症為與選自由以下組成之群之食慾素能功能障礙相關的心理健康疾病或病症：睡眠障礙，其選自由睡眠異常(dyssomnias)、類睡症、與一般醫學病狀及物質誘發睡眠障礙相關的睡眠障礙組成之群；焦慮症；及成癮症。
與食慾素能功能障礙相關的該等病症為其中需要人類食慾素受體之拮抗劑的疾病或病症，特別與食慾素能功能障礙相關的心理健康
病症。特定言之，上述病症可定義為包含睡眠障礙、焦慮症、成癮症、認知功能障礙、情緒障礙或食慾障礙。在一個子實施例中，上述病症尤其包含焦慮症、成癮症及情緒障礙，特別為焦慮症及成癮症。在另一子實施例中，上述病症尤其包含睡眠障礙。
另外，與食慾素能功能障礙相關的其他病症係選自治療、控制、改善或降低癲癇症之風險，包括失神癲癇症；治療或控制疼痛，包括神經痛；治療或控制帕金森氏症(Parkinson's disease)；治療或控制包括急性躁症及躁鬱症之精神病；治療或控制中風，尤其缺血性或出血性中風；阻斷催吐反應，亦即噁心及嘔吐；且治療或控制單獨或與另一醫學病況併發之躁動。
焦慮症之區別可為威脅之主要目標或特異性，範圍廣至廣泛性焦慮症至侷限於如恐懼焦慮症(PHOB)或創傷後壓力症(PTSD)中遇到的。因此，焦慮症可定義為包含廣泛性焦慮症(GAD)、強迫症(OCD)、急性壓力症、創傷後壓力症(PTSD)、包括恐慌發作之恐慌性焦慮症(PAD)、恐懼焦慮症(PHOB)、特異恐懼症、社交恐懼症(社交焦慮症)、回避、包括疑病症之類軀體化症精神障礙、分離焦慮症、歸因於一般醫學病狀之焦慮症及物質誘發之焦慮症。在一子實施例中，侷限性威脅誘發之焦慮症之特定實例為恐懼焦慮症或創傷後壓力症。焦慮症尤其包括創傷後壓力症、強迫症、恐慌發作、恐懼焦慮症及回避。
成癮症可定義為對一或多種獎勵刺激，特別對一種獎勵刺激成癮。該等獎勵刺激可為天然或合成來源。該等獎勵刺激之實例為物質/藥物{天然或合成來源之物質/藥物；諸如可卡因、安非他明、鴉片劑[天然或(半)合成來源之鴉片劑，諸如嗎啡鹼(morphine)或海洛因(heroin)]、大麻、酒精、麥司卡林(mescaline)、菸鹼及其類似物}，其物質/藥物可單獨或組合消耗；或其他獎勵刺激{天然來源(諸如食
物、糖果、脂肪或性及其類似物)，或合成來源之其他獎勵刺激[諸如賭博或網際網路/IT(諸如過度遊戲或不當參與聯機社交網路連接位點或部落格(blogging))及其類似物之其他獎勵刺激]}。在一子實施例中，與作用於精神的物質使用、濫用、尋求及復發相關的成癮症定義為所有類型心理或生理及其相關容許成癮及相關性組分。物質相關成癮症尤其包括物質使用障礙，諸如物質依賴性、物質渴求及物質濫用；物質誘發之病症，諸如物質中毒、物質戒斷及物質誘發之譫妄。
表述「預防或治療成癮」(亦即，預防性或治癒性治療已經診斷為患有成癮或有顯現成癮風險之患者)係指減少成癮，特別減少成癮發作以弱化其維持，促進戒斷，促進禁慾或緩解、減小或預防成癮復發出現(尤其減少成癮發作，促進戒斷或緩解、減小或預防成癮復發出現)。
情緒障礙包括重度抑鬱發作、躁狂發作、混合發作及輕度躁狂發作；抑鬱症包括重度抑鬱症、心境惡劣障礙；躁郁症包括躁鬱症I型、躁鬱症II型(復發性重度抑鬱發作併發輕度躁狂發作)、循環情感性精神障礙；情緒障礙，包括歸因於一般醫學病狀(包括併發有抑鬱特徵、併發重度抑鬱樣發作、併發躁狂特徵且併發混合特徵之次型)之情緒障礙、物質誘發之情緒障礙(包括併發抑鬱特徵、併發躁狂特徵且併發混合特徵之亞型)。該等情緒障礙尤其為重度抑鬱發作；重度抑鬱症；歸因於一般醫學病狀之情緒障礙；及物質誘發之情緒障礙。
食慾障礙包含飲食障礙及飲用障礙。飲食障礙可定義為包含與過量食物攝入相關之飲食障礙及與其相關之併發症；厭食症；強迫飲食障礙；肥胖(歸因於任何原因，無論基因或環境原因)；肥胖相關病症，包括飲食過量及2型(非胰島素依賴型)糖尿病患者中觀察到的肥胖；貪食症，包括神經性貪食症；惡病體質；及暴食症。特定飲食障
礙包含代謝功能障礙；食慾控制失調：強迫肥胖；貪食症或神經性厭食症。在一子實施例中，飲食障礙可定義為尤其包含神經性厭食症、貪食症、惡病體質、暴食症或強迫肥胖。飲用障礙包括精神病症中之煩渴及所有其他類型之過量液體攝入。病理上變化之食物攝入可由受干擾的食慾(被食物吸引或對食物排斥)；變化的能量平衡(攝入對消耗)；受干擾的食物品質感知(高脂肪或碳水化合物，高可口性)；受干擾的食物可用性(無限制膳食或缺乏)或破壞的水平衡產生。
認知功能障礙包括在精神、神經、神經退化性、心臟血管及免疫病症中短暫或長期出現，以及在正常、健康、年輕、成年、或尤其老年人口中短暫或長期出現的注意力、學習及尤其記憶功能不足。認知功能障礙尤其係關於在已經診斷為患有疾病或病症或具有發生疾病或病症風險之患者中強化或維持記憶，該等疾病或病症中記憶(特別為陳述性或程序性記憶)降低為症狀[特定言之癡呆，諸如額顳葉型癡呆或路易體癡呆(dementia with Lewy body)或(尤其)阿茲海默氏症]。
特別言之，術語「預防或治療認知功能障礙」係關於在具有與諸如額顳葉型癡呆或路易體癡呆或(尤其)阿茲海默氏症之癡呆有關的認知功能障礙之臨床表現(尤其表現為陳述性記憶不足)，之患者中強化或維持記憶。此外，術語「預防或治療認知功能障礙」亦關於改良上述患者群體中之任一者之記憶鞏固。
睡眠障礙包含睡眠異常、類睡症、與一般醫學病狀相關的睡眠障礙及物質誘發之睡眠障礙。特別地，睡眠異常包括內因性睡眠障礙(尤其失眠、呼吸相關睡眠障礙、週期性肢體運動病症及腿不寧症候群)、外因性睡眠障礙及晝夜節律睡眠障礙。睡眠異常特別包括失眠、原發性失眠、特發性失眠，與抑鬱、情緒/情感障礙、衰老、阿茲海默氏症或認知障礙相關的失眠；REM睡眠干擾；呼吸相關睡眠障礙；睡眠呼吸暫停；週期性肢體運動病症(夜間肌陣攣)、腿不寧症候
群、晝夜節律睡眠障礙；輪班工作睡眠障礙；及時差症候群。類睡症包括喚起障礙及睡眠-喚醒過渡障礙；類睡症特別包括夢魘症、睡眠驚恐症及夢遊症。與一般醫學病狀相關之睡眠障礙尤其為與諸如精神障礙、神經障礙、神經痛及心臟病及肺病之疾病相關的睡眠障礙。物質誘發之睡眠障礙尤其包括以下亞型：失眠型、類睡症型及混合型，且特別包括歸因於藥物引起REM睡眠減少作為副作用之病況。睡眠障礙尤其包括所有類型失眠、睡眠相關肌張力障礙；腿不寧症候群；睡眠呼吸暫停；時差症候群；輪班工作睡眠障礙，睡眠期延遲或提前症候群或與精神病症相關的失眠。另外，睡眠障礙進一步包括與衰老相關的睡眠障礙；慢性失眠之間歇治療；情境性短暫失眠(新環境、噪音)或歸因於壓力之短期失眠；哀傷；疼痛或疾病。
在本發明中，應理解若某些環境條件，諸如壓力或恐懼(其中壓力可為社交來源(例如社交壓力)或生理來源(例如生理壓力)，包括由恐懼造成的壓力)，促進或促成先前所定義之病症或疾病中任一者，本發明化合物尤其可用於治療該等環境條件病症或疾病。
本發明亦關於一種用於預防或治療本文提及之疾病或病症的方法，其包含向個體投與醫藥活性量之根據實施例1)至13)中任一項之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之晶形，或根據實施例14)至16)或18)至20)中任一項之醫藥組合物。
本發明亦係關於一種用於製備呈對映異構性增濃形式之化合物的方法，及用於製備及表徵根據實施例中1)至13)任一項之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之晶形的方法。該等方法描述於實施例6)及12)以及下文實驗部分之程序。
Ac 乙醯基(諸如在OAc=乙酸酯，AcOH=乙酸中)
AcOH 乙酸
anh. 無水
aq. 水溶液
atm 大氣壓
tBME 第三丁基甲醚
Boc 第三丁氧羰基
Boc2O 二碳酸二第三丁酯
BSA 牛血清白蛋白
Bu 丁基，諸如在tBu=第三丁基(tert-butyl/tertiary butyl)中
CC 矽膠管柱層析
CHO 中國倉鼠卵巢
conc. 濃縮
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA 二異丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
EDC
ELSD 蒸發光散射偵測
eq 當量
ES 電子噴霧
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Ex. 實例
FC 矽膠急驟層析法
FCS 胎牛血清
Fig 圖
FLIPR 螢光成像板讀取器
h 小時
HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化六氟磷酸鹽
HBSS 漢克氏平衡鹽溶液(Hank's balanced salt solution)
HBTU N,N,N'N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)六氟磷酸鹽
HEPES 4-(2-羥乙基)-哌嗪-1-乙磺酸
1H-NMR 質子核磁共振
HPLC 高效液相層析法
LC-MS 液相層析質譜分析
Lit. 文獻
M 準確質量(如用於LC-MS)
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
MeI 碘代甲烷
MHz 兆赫茲
μl 微升
min 分鐘
MS 質譜分析
N 常態
Pd(OAc)2 二乙酸鈀
Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)鈀(0)
PL-HCO3 以聚合物為載體之碳酸氫鹽
Ph 苯基
PPh3 三苯膦
prep. 製備型
RT 室溫
sat. 飽和
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四氟硼酸四甲
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
Tf 三氟甲烷磺醯基
THF 四氫呋喃
tR 滯留時間
UV 紫外線
所有溫度以℃進行陳述。市售起始物質未進一步純化按原樣使用。化合物藉由矽膠急驟管柱層析法(FC)或藉由製備型HPLC純化。本發明中所述之化合物藉由LC-MS表徵(以min給定滯留時間tR；獲自質譜之分子量以g/mol給定，使用列於以下之條件)。若質量為不可偵測，則化合物亦藉由1H-NMR表徵(400MHz：Bruker；化學位移以相對於所用溶劑之ppm給定；多峰性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰；p=五重峰，hex=六重峰，hept=七重峰，m=多重峰，br=寬峰，耦合常數以Hz給定)。
管柱：Waters XBridge(10μm，75×30mm)。條件：MeCN[溶離劑A]；水+0.5% NH4OH(25% aq.)[溶離劑B]；梯度：經6.5min 90% B→5% B。(流速：75ml/min)。偵測：UV+ELSD。
管柱：Waters Atlantis T3 OBD(10μm，75×30mm)。條件：MeCN[溶離劑A]；水+0.5% HCOOH[溶離劑B]；梯度：經6.4min 90% B→5% B。(流速：75ml/min)。偵測：UV+ELSD。
裝置：具有質譜分析偵測之Agilent 1100系列(MS：Finnigan單四極)。管柱：Agilent Zorbax SB-Aq，(3.5μm，4.6×50mm)。條件：MeCN[溶離劑A]；水+0.04% TFA[溶離劑B]。梯度：經1.5min 95% B→5% B。(流速：4.5ml/min)。偵測：UV+MS。
在具有在CuKa-輻射下以反射方式操作之Lynxeye偵測器之Bruker D8 AdvanceX射線繞射儀上收集X射線粉末繞射圖(偶合2θ/θ)。通常，在40kV/40 mA下操作X射線管。在3°至50°之2θ掃描範圍內應用0.02°(2θ)之步長及76.8秒之步驟時間。將發散狹縫設定成固定0.3。將粉末略微以0.5mm深度壓入矽單晶試樣固持器中，且在量測期間使樣本在其自身平面中旋轉。使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射(無Kα2剝除)報導繞射資料。如本文所提供之2θ值之精確度在+/- 0.1°至0.2°範圍內，其一般如習知記錄之X射線粉末繞射圖之情況。
在25℃下，在以步進模式操作之多樣本儀器SPS-100n(Projekt Messtechnik,Ulm,Germany)上同步進行化合物非晶游離鹼及化合物晶形1及晶形2之量測。開始預定義濕度程序(40-0-95-0-95-40% RH，5% △RH步驟)之前，使樣本在40% RH下平衡，且每步驟應用24小時之最
大平衡時間。使用約20mg至30mg各樣本。根據the European Pharmacopeia Technical Guide(1999，第86頁)進行吸濕分類，例如略微吸濕：質量增加小於2質量%且等於或大於0.2質量%；吸濕：質量增加小於15質量%且等於或大於2質量%。考慮首先吸附掃描中之40%相對濕度與80%相對濕度之間質量變化。
在裝備有34位置自身取樣器之Mettler Toledo STARe System(DSC822e模組，具有陶瓷感測器及9.20版STAR軟體之量測單元)上收集DSC資料使用經鑑定之銦校準儀器之能量及溫度。除非另外說明，否則在自動刺穿鋁盤中通常以10℃ min-1由-20℃至280℃加熱1mg至5mg克各樣本。以20ml min-1在樣本上維持氮氣沖洗。峰值溫度以熔點報導。
在裝備34位置自身取樣器之Mettler Toledo STARe System(TGA851e模組及9.20版STAR軟體)上收集TGA資料。除非另外說明，否則在自動刺穿鋁盤中通常以10℃min-1由30℃至250℃加熱約5mg樣本。以10mlmin-1在樣本上維持氮氣沖洗。
使2-碘-5-甲氧基苯甲酸(15.0g；53.9mmol)溶解於無水DMF(45ml)中，之後添加1H-1,2,3-三唑(7.452g；108mmol)及碳酸銫(35.155g；108mmol)。藉由添加碳酸銫，反應混合物之溫度增加至40℃，且氣體自反應混合物釋放。添加碘化銅(I)(514mg；2.7mmol)。由此觸
發強烈發熱反應，且反應混合物之溫度在幾秒內達至70℃。持續攪拌30分鐘。隨後，減壓蒸發DMF，之後添加水(170ml)及EtOAc(90ml)。劇烈攪拌該混合物，且藉由添加檸檬酸單水合物將pH調節至3-4。濾出沈澱，且用水及EtOAc洗滌，並丟棄。將濾液倒入中分離漏斗，分離各相。再次用EtOAc萃取水相。用MgSO4乾燥合併之有機層，過濾且蒸發溶劑以提供7.1g呈白色粉末狀之94%純度之5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(6%雜質為區域專一性N1-連接三唑并衍生物)；tR[min]=0.60：[M+H]+=220.21
使2-甲基-L-脯胺酸鹽酸鹽(99.7g；602mmol)溶解於MeCN與水之1/1混合物(800ml)中，添加三乙胺(254ml；1810mmol)。反應混合物之溫度略微升高。冷卻反應混合物至10℃至15℃，之後謹慎添加Boc2O(145g；662mmol)於MeCN(200ml)中之溶液10分鐘。在RT下持續攪拌2小時。減壓蒸發MeCN，且將NaOH水溶液(2M；250ml)添加至反應混合物之剩餘水溶液部分。用Et2O(2×300ml)洗滌水層，隨後冷卻至0℃，之後緩慢且謹慎添加HCl水溶液(25%)以將pH調節至2。在此程序期間懸浮液形成。濾出沈澱且在HV下乾燥以提供呈米色粉末狀之110.9g標題化合物；tR[min]=0.68；[M+H]+=230.14
使(S)-1-(第三丁氧羰基)-2-甲基吡咯啶-2-甲酸(60g；262mmol)及HATU(100g；264mmol懸浮於DCM(600ml)中，之後添加DIPEA(84.6g；654mmol)及6-氯-2,3-二胺甲苯(41g；262mmol)。在rt下攪拌反應混合物14小時，隨後減壓濃縮，且向殘餘物中添加水，之後用EtOAc(3次)萃取產物。用鹽水洗滌合併之有機層，用MgSO4乾燥，過濾且減壓蒸發溶劑以提供185g呈深棕色油狀物之標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中；tR[min]=0.89；[M+H]+=368.01
使(S)-2-((2-胺基-4-氯-3-甲基苯基)胺甲醯基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(185g；427mmol)溶解於AcOH(100%；611ml)中，加熱至100℃且持續攪拌90分鐘。減壓蒸發AcOH，且使殘餘物溶解於DCM中，之後謹慎添加飽和碳酸氫鈉溶液。分離各相，用DCM再次萃取水相，用MgSO4乾燥合併之水相，過濾且減壓蒸發溶劑以提供142.92g呈深褐色油狀之標題化合物，其經進一步純化即用於下一步驟中；tR[min]=0.69；[M+H]+=350.04
使(S)-2-(5-氯-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(355.53g；1.02mol)溶解於二噁烷(750ml)中，之後謹慎添加HCl於二噁烷中之溶液(4M；750ml；3.05mol)。攪拌反應混合物3小時，之後添加Et2O(800ml)，觸發產物沈澱。濾出固體並在高真空下乾燥以提供298.84g呈微紅色粉末之標題化合物；tR[min]=0.59；[M+H]+=250.23
使(S)-5-氯-4-甲基-2-(2-甲基吡咯啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑鹽酸鹽(62.8g；121mmol)溶解於DCM(750ml)中，之後添加5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸(62.8g；121mmol)及DIPEA(103ml；603mmol)。持續攪拌10分鐘，之後添加HATU(47g；124mmol)。在RT下攪拌反應混合物16小時。減壓蒸發溶劑，且使殘餘物溶解於EtOAc(1000ml)中且用水(3×750ml)洗滌。用MgSO4乾燥有機相，過濾且減壓蒸發溶劑。藉由CC用EtOAc/己烷=2/1純化殘餘物以提供36.68g呈非晶白色粉末狀之標題化合物。tR[min]=0.73；[M+H]+=450.96
在7mL小瓶中，使0.2g呈非晶物質之化合物溶解於2mL MeOH中。使樣本在環境下保持開放且蒸發過週末。如在正交偏光器下所觀察，獲得具有一些晶體之非晶塊狀物。添加0.05mL MeOH，封閉小瓶且音波處理樣本1分鐘並加熱至40℃。重複該程序3至4次致使進一步結晶，且在約15min之後在25℃下進一步震盪樣本1h。其後分離固體，減壓(2毫巴，室溫)乾燥4小時且允許在室溫及58%相對濕度下平衡開放2小時。獲得灰白色粉末，其為呈晶形1之化合物。可能需要重複該程序若干次以獲得足以用於接種之物質。
或者，可將0.4mL體積/體積比為1/4之乙醇/水混合物添加至0.1g呈非晶物質之化合物。使該混合物封閉長達三天。如上文所描述之分離、乾燥及平衡產生呈晶形1之化合物。
使2g化合物與8mL體積/體積比為1/4之乙醇/水混合物混合，且用如上文所描述之程序獲得約0.05g晶種。在室溫下震盪樣本隔夜，且分離固體，減壓(2毫巴，室溫)乾燥4小時且允許在室溫及58%相對濕度下平衡開放2小時。獲得灰白色粉末，其為呈晶形1之化合物。
在室溫下，在4mL玻璃中用電磁攪拌器混合0.05mL乙腈與0.01g呈晶形1之化合物長達3天。分離固體且減壓(2毫巴下30min)乾燥，且固體為呈晶形2之化合物。
或者，在室溫下，在4mL玻璃中用電磁攪拌器混合0.1mL甲基-異丁基酮與0.015g呈晶形1之化合物長達3天。分離固體且減壓(2毫巴下2小時)乾燥，且固體為呈晶形2之化合物。
為進一步表徵化合物之生物活性，已使用以下程序量測食慾素受體上之拮抗活性：
使表現人類食慾素-1受體及人類食慾素-2受體之中國倉鼠卵巢(CHO)細胞分別在含有300μg/ml G418、100U/ml青黴素、100μg/ml鏈黴素及10%加熱不活化胎牛血清(FCS)之培養基(具有L-麩醯胺酸之Ham F-12)中生長。將細胞以20,000細胞/孔接種至384孔黑色透明底無菌板(Greiner)中。在37℃，5% CO2下，培育接種板隔夜。
將作為促效劑之人類食慾素-A製備成於MeOH：水(1：1)中之1mM
儲備溶液，用含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/l及20mM HEPES之HBSS稀釋以用於3nM最終濃度下之分析。
將拮抗劑製備成於DMSO中之10mM儲備溶液，隨後使用DMSO在384孔板中稀釋，之後將稀釋液轉移至含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/l及20mM HEPES之HBSS中。在分析當天，將50μl染色緩衝液(含有1% FCS、20mM HEPES、NaHCO3：0.375g/l、5mM丙磺舒(Sigma)之HBSS)及3μM螢光鈣指示劑fluo-4AM(於DMSO中之1mM儲備溶液，含有10%普洛尼克(pluronic))添加至各孔中。在37℃下，在5% CO2中培育384孔細胞板50min，之後在量測之前在RT下平衡30min。
在螢光成像板讀取器(FLIPR Tetra,Molecular Devices)內，以10微升/孔體積將拮抗劑添加至板中，培育120min，且最後添加10微升/孔促效劑。以1秒間隔量測各孔之螢光，使各螢光峰高度與近似EC70(例如5nM)之具有媒劑而非拮抗劑之食慾素-A誘發之螢光峰高度相當。測定IC50值(抑制50%促效反應所需之化合物濃度)，且可使用所得板上參考化合物之IC50值校正。藉由調節吸液速度及細胞分裂方案達成最佳化條件。所計算之IC50值可視日常細胞分析效能而波動。此類波動為熟習此項技術者所已知。來自若干量測之平均IC50值以平均值給定。
已在食慾素-1受體上量測化合物，其中IC50值為2nM。
已在食慾素-2受體上量測化合物，其中IC50值為3nM。
為了評定大腦穿透率，在血漿([P])及大腦([B])中量測化合物濃度，在向雄性威斯塔大鼠(wistar rat)經口投藥(例如100mg/kg)之後3h(或在不同時間點)取樣。在例如100% PEG 400中調配化合物。在相同時間點(+/-5min)，在相同動物上收集樣本。自尾側腔靜脈取樣血液
至具有EDTA作為抗凝血劑之容器，且離心以產生血漿。在心臟灌注10mL NaCl 0.9%之後取樣大腦，且將其均質化至一體積冷磷酸緩衝液(pH 7.4)。用MeOH萃取所有樣本並藉由LC-MS/MS分析。藉助於校準曲線測定濃度。
獲得化合物之結果：經口投藥(100mg/kg，n=3)之後3h：[P]=1280ng/ml；[B]=1808ng/g。
使用具有兩對差動線(differential lead)之TL11M2-F20-EET微型生物遙測學植入物(Data Science Int.)，藉由遙測量測腦電描記術(EEG)及肌電描記術(EMG)信號。
在用氯胺酮/賽拉嗪(Ketamin/Xylazin)全身麻醉下進行手術植入，一對差動EEG電極用於顱腦位置，且一對EMG線插入脖子肌肉之二側。術後，在溫度已調節之腔室中使大鼠恢復，且使其接受一日兩次皮下丁基原啡因之鎮痛劑治療2天。隨後，將其個別圈養且使其恢復最少2週。其後，將處於飼養籠中之大鼠置放於通風降噪盒中，在連續EEG/EMG記錄開始之前使其適應12-h光照/12-h黑暗循環。吾人用於此研究之遙測技術允許精確及無壓力地獲取置放於熟悉飼養籠環境中之大鼠的生物信號，其中無限制其移動之記錄線(recording lead)。分析之變量包括四個不同階段之失眠症及睡眠、在飼養籠中之自發活動性及體溫。使用在10s相鄰時期內直接處理電學生物信號之嚙齒動物評分軟體(Somnologica Science)評估睡眠及喚醒階段。評分基於EEG之頻率評估及EMG及自主活動之振幅辨別。使用此等量測，軟體確定在各時期內所有組分最佳表示活躍喚醒(AW)、安靜喚醒(QW)、無REM睡眠(NREM)或REM睡眠(REM)之機率。每12h光照或黑暗時
間計算AW、QW、NREM睡眠及REM睡眠中之總時間耗費百分比。亦計算第一顯著NREM睡眠及REM睡眠發作發生之潛伏期及彼等發作之頻率及持續時間。在投與測試化合物之前，在至少一個總晝夜循環(12h黑夜，12h白天)之基礎下量測AW、QW、NREM睡眠及REM睡眠、飼養籠活動性及體溫。若基礎量測表示動物穩定，則在即將發生夜間大鼠食慾素及活性升高之前，在夜晚在12-h白天時段的結尾以口服管飼給予測試化合物或媒劑。隨後，在投與食慾素受體拮抗劑之後記錄所有變量12h。
化合物已在此分析中進行測試(口服劑量：30mg/kg經口；經6小時分析效應)：結果為：當與媒劑對照相比時，活躍喚醒為-24%，飼養籠活動性為-31%，NREM睡眠為+27%，REM睡眠為+53%。
Claims (16)
- 一種呈晶形之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其中該晶形之特徵為：在X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：8.6°、15.2°及21.3°；或在X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：13.4°、18.3°及24.0°；其中該X射線粉末繞射圖係由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射，無Kα2剝除(stripping)而獲得；且該等2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°範圍內。
- 如請求項1之呈晶形之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其中在該X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：8.6°、15.2°及21.3°；其中該X射線粉末繞射圖係由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射，無Kα2剝除而獲得；且該等2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°範圍內。
- 如請求項1之呈晶形之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其中在該X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：8.6°、11.5°、13.4°、14.6°、15.2°、15.5°、19.3°、21.3°、22.4°及26.4°；其中該X射線粉末繞射圖係由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射，無Kα2剝除而獲得；且該等2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°範圍內。
- 如請求項2之呈晶形之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其基本上展示如圖2中所描繪之X射線粉末繞射圖。
- 如請求項3之呈晶形之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其中該晶形為半水合物。
- 如請求項5之呈晶形之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其可由以下獲得：a)混合2g呈非晶物質之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮與8mL之體積/體積比率為1/4之乙醇/水混合物；b)添加約0.05g呈晶形1之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮之晶種；c)在室溫以300rpm振盪約16小時；d)過濾且用2mL乙醇/水1/4(v/v)洗濾餅，且在室溫及約10毫巴(mbar)減壓下乾燥產物4小時；及e)在室溫及約60%相對濕度下開放平衡2小時。
- 如請求項1之呈晶形之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其中在該X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：13.4°、18.3°及24.0°；其中該X射線粉末繞射圖係由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射，無Kα2剝除而獲得；且該等2θ值之精確度在2θ +/- 0.2°範圍內。
- 如請求項1之呈晶形之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其中在該X射線粉末繞射圖中存在以下折射角2θ之峰：10.9°、13.4°、14.3°、14.9°、18.3°、20.9°、21.1°、21.8°、24.0°及30.1°，其中該X射線粉末繞射圖係由使用組合之Cu Kα1及Kα2輻射，無Kα2剝除而獲得；且該等2θ值之精確度在2θ +/- 0.2範圍內。
- 如請求項8之呈晶形之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其基本上展示如圖3中所描繪之X射線粉末繞射圖。
- 如請求項8之呈晶形之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其中該晶形為無水物。
- 如請求項10之呈晶形之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其可由以下獲得：a)在0.05mL乙腈中混合10mg呈晶形1之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；b)在封閉之4mL小瓶中攪拌多達三天；c)分離；且在減壓及室溫下乾燥2小時。
- 如請求項1至11中任一項之呈晶形之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其係用於製備藥劑。
- 一種醫藥組合物，其包含作為活性成分之如請求項1至11中任一項之呈晶形之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
- 如請求項1至11中任一項之呈晶形之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其用於製造醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含作為活性成分之該化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，及至少一種醫藥學上可接受之載劑物質。
- 如請求項1至11中任一項之呈晶形之化合物(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮，其用於治療或預防選自由以下組成之群的疾病或病症：睡眠障礙，其選自由睡眠異常(dyssomnias)、類睡症、與一般醫學病狀相關的睡眠障礙及物質誘發之睡眠障礙組成之群；焦慮症；及成癮症。
- 一種如請求項1至11中任一項之呈晶形之(S)-(2-(6-氯-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-甲基吡咯啶-1-基)(5-甲氧基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮的用途，其用於製備供治療或預防選自由睡眠障礙、焦慮症、成癮症、認知功能障礙、情緒障礙及食慾障礙組成之群的疾病或病症之藥劑。
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